NO326086B1 - Nye spirotricykliske derivater, anvendelse og fremstilling derav samt farmasoytisk preparat - Google Patents

Nye spirotricykliske derivater, anvendelse og fremstilling derav samt farmasoytisk preparat Download PDF

Info

Publication number
NO326086B1
NO326086B1 NO20034187A NO20034187A NO326086B1 NO 326086 B1 NO326086 B1 NO 326086B1 NO 20034187 A NO20034187 A NO 20034187A NO 20034187 A NO20034187 A NO 20034187A NO 326086 B1 NO326086 B1 NO 326086B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
dihydro
chloro
cyclohexane
quinazolin
spiro
Prior art date
Application number
NO20034187A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20034187L (no
NO20034187D0 (no
Inventor
Patrick Bernardelli
Fabrice Vergne
Pierre Ducrot
Edwige Lorthiois
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8164349&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO326086(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of NO20034187D0 publication Critical patent/NO20034187D0/no
Publication of NO20034187L publication Critical patent/NO20034187L/no
Publication of NO326086B1 publication Critical patent/NO326086B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/80—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye spirotrisykliske derivater, anvendelse og fremstilling derav, samt farmasøytisk preparat.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Fosfodiesteraser (PDE) spiller en viktig rolle i forskjellige biologiske prosesser ved hydrolysering av hoved second messengers adenosin og guanosin 3',5'-sykliske monofosfater (henholdsvis cAMP og cGMP) til deres tilsvarende 5'-monofosfat nukleotider. Derfor produserer inhibisjon av PDE aktiviteten en økning av cAMP og cGMP intracellulære nivåer som aktiverer spesifikke protein fosforyleringsveier som er involvert i forskjellige funksjonelle responser.
Minst elleve izoenzymer av pattedyr syklisk nukleotid fosfodiesteraser, nummerert PDE 1 til og med PDE 11, er blitt identifisert på grunnlag av primærstrukturen, substrat spesifisitet eller sensitivitet overfor kofaktorer eller inhibitoriske medikamenter.
Blant disse fosfodiesteraser er PDE7 en cAMP-spesifikk PDE. Biokjemisk og farmakologisk karakterisering viste en høy-affinitet cAMP-spesifikk PDE (Km=0,2 (iM) som ikke ble påvirket av cGMP potente selektive PDE isozym inhibitorer.
PDE7 aktivitet eller protein er blitt detektert i T-celle linjer, B-cellelinjer, luftvei epitelial (AE) cellelinjer og flere føtale vev.
Økende cAMP nivåer med selektiv PDE7 inhibisjon ser ut til å være en potensielt lovende tilnærming til spesifikke blokk T-celle medierte immunresponser. Ytterligere studier har demonstrert at forhøyning av intracellulære cAMP nivåer kan modulere inflammatoriske og immunologiske prosesser. Denne selektive metoden mangler sannsynligvis bivirkningene assosiert med kjente selektive PDE inhibitorer (for eksempel PDE3 eller PDE4 selektive inhibitorer) og som begrenser deres anvendelse.
En funksjonell rolle til PDE7 i T-celle aktivering er også blitt beskrevet; og derfor er selektive PDE7 inhibitorer kandidater for behandling av T-celle relaterte sykdommer.
AE celler deltar aktivt i inflammatoriske luftveissykdommer ved å frigjøre mediatorer så som arachidonat metabolitter og cytokiner. Selektiv inhibisjon av PDE7 kan være en nyttig anti-inflammatorisk tilnærming for behandling av AE celle relaterte sykdommer.
Det er følgelig et behov for selektive PDE7 inhibitorer, som er aktive ved meget lave konsentrasjoner, dvs. fortrinnsvis nanomolare inhibitorer.
WO88/01508 beskriver forbindelser med formel
hvor R er hydrogen, alkyl, alkoksyalkyl, hydroksyalkyl, halogen, cyano, karbamoyl, alkyl karbamoyl, formyl, alkylamino eller amino;
X er-(CR4R5)a-NR6-(CR4R5)b-;
R1 ,R2,R3 og R5 er hydrogen eller alkyl;
R4 og R6 er hydrogen, alkyl eller aralkyl; a og b er 0,1 eller 2 og a + b = 0,1 eller 2; R4 og R5 grupper på ved siden av liggende karbonatomer kan sammen danne en karbon-karbon dobbeltbinding; og geminale R4 og R5 grupper kan sammen danne en spiro substituent, -(CH2)d-, hvor d er 2 til 5; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Disse forbindelsene er beskrevet som kardiotoniske midler.
WO 00/66560 beskriver forbindelser med formel
Disse forbindelsene er beskrevet som progesteron reseptor modulerende midler.
Oppsummering av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelse, kjennetegnet ved at den har følgende formel (I):
hvor:
Xi, X2 og X3 er like eller forskjellige og er valgt fra C-R<1>, hvor R<1> er valgt fra:
- Q1, eller
- lavere alkyl, lavere alkenyl eller lavere alkynyl, idet disse grupper er usubstituert eller substituert med 1, 2 eller 3 Q2 grupper;
- gruppen X5-R5 hvor,
- X<5> er valgt fra en enkeltbinding eller lavere alkylen, eventuelt avbrutt med 1 heteroatom valgt fra O, S eller N; og
R<5> er valgt fra aryl, heteroaryl, cykloalkyl eventuelt avbrutt med C(=0) eller med 1, 2 eller 3 heteroatomer valgt fra O, S, S(=0), S02 eller N, cykloalkenyl eventuelt avbrutt med C(=0) eller med 1, 2 eller 3 heteroatomer valgt fra O, S, S(=0), S02 eller N eller en bicyklisk
gruppe,
disse grupper er usubstituert eller substituert med 1, 2 eller 3 grupper valgt fra Q3, heteroaryl eller lavere alkyl eventuelt substituert med Q3;
hvor Q1, Q2, Q3 er like eller forskjellige og er valgt fra
- hydrogen, halogen, CN, N02, S03H,
- OR<2>, OC(=0)R<2>, C(=0)OR<2>, SR<2>, S(=0)R<2>, C(=0)-NH-S02-CH3, NR<3>R<4>, Q-R<2>, Q-NR<3>R<4>, NR<2->Q-NR<3>R<4> eller NR<3->Q-R<2> hvor Q er valgt fra C(=NR), C(=0), C(=S) eller S02, R er valgt fra hydrogen eller lavere alkyl og R<2>, R3 og R4 er like eller forskjellige og er valgt fra:
- hydrogen,
- lavere alkyl eventuelt avbrutt av C(=0), Q4-aryl, Q4-heteroaryl, Q4-cykloalkyl eventuelt avbrutt av C(=0) eller med 1 eller 2 heteroatomer valgt fra O, S, S(=0), S02 eller N eller Q4-cykloalkenyl eventuelt avbrutt av C(=0) eller med 1 eller 2 heteroatomer valgt fra O, S, S(=0), S02 eller N, hvor - Q4 er valgt fra (CH2)n, lavere alkyl avbrutt av ett heteroatom valgt fra O, S eller N, lavere alkenyl eller lavere alkynyl, idet disse gruppene er eventuelt substituert med lavere alkyl, OR' eller NR'R" hvor R' og R" er like eller forskjellige og er valgt fra hydrogen eller lavere alkyl; - n er et helt tall valgt fra 0,1, 2, 3 eller 4; disse gruppene er usubstituert eller substituert med 1 eller 2 grupper valgt fra lavere alkyl, halogen, CN, S03H, S02CH3, C(=0)-NH-S02-CH3, CF3, OR<6>, COOR<6>, C(=0)R<6>, NR<6>R<7>, C(=0)NR<6>R<7> eller S02NR6R<7>, hvor R<6> og R<7> er like eller forskjellige og er valgt fra hydrogen eller lavere alkyl eventuelt substituert med én eller to grupper valgt fra OR, COOR eller NRR<8> hvor R og R<8> er hydrogen eller lavere alkyl og, - R6 og R<7> og/eller R<3> og R<4>, sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, kan danne en 4- til 8-leddet heterocyklisk ring, som kan inneholde én eller to heteroatomer valgt fra O, S, S(=0), S02 eller N og som kan være substituert med, - (CH2)n-Q5, hvor n er et helt tall valgt fra 0, 1, 2 og 3 og Q5 er en 4- til 8-leddet heterocyklisk ring som kan inneholde én eller to heteroatomer valgt fra O, S eller N og som kan være substituert med en lavere alkyl, eller, - en lavere alkyl eventuelt substituert med OR', NR'R", C(=0)NR'R" eller COOR' hvor R' og R" er like eller forskjellige og er valgt fra,
- H, eller,
lavere alkyl eventuelt substituert med OR eller COOR hvor R er hydrogen eller lavere alkyl og,
R' og R" sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, kan danne en 4- til 8-leddet heterocyklisk ring, som kan inneholde én eller to heteroatomer valgt fra O, S eller N;
X4 er C-R<1>, hvor R<1> er valgt fra F, Cl, Br, CF3 og CH3;
Z er O eller N-CN; og
A er usubstituert cykloheksyl eller usubstituert cykloheptyl;
eller dens tautomere form eller dens racemiske form eller dens farmasøytisk akseptable salt, solvat, hydrat eller polymorf;
idet det skal forstås at:
lavere alkyl og lavere alkylen betyr lineære og forgrenede karbonkjeder som har fra 1 til 6 karbonatomer;
lavere alkenyl betyr lineære og forgrenede hydrokarbonrester som har fra 2 til 6 karbonatomer og minst én dobbeltbinding;
lavere alkynyl betyr lineære og forgrenede hydrokarbonrester som har fra 2 til
6 karbonatomer og minst én trippelbinding;
cykloalkyl betyr en mettet karbocyklisk ring inneholdende fra 3 til 8 ring karbonatomer;
cykloalkenyl betyr en umettet, ikke-aromatisk karbocyklisk ring inneholdende fra 3 til 10 ring karbonatomer og minst én dobbeltbinding;
aryl angir en aromatisk karbocykel inneholdende mellom 6 og 10 karbonatomer; heteroaryl betyr en aromatisk cyklus som har fra 5 til 10 ringatomer, idet fra 1 til 4 er uavhengig valgt fra gruppen bestående av O, S og N;
heterocyklisk ring omfatter heteroaryl som definert ovenfor og cykloalkyl eller cykloalkenyl avbrutt med 1, 2 eller 3 heteroatomer valgt fra O, S, S(=0), S02 eller N;
bicyklisk gruppe betyr to cykler, som er like eller forskjellige og som er valgt fra aryl, heterocyklisk ring, cykloalkyl eller cykloalkenyl, kondensert sammen for å danne nevnte bicykliske gruppe.
Oppfinnelsen vedrører også forbindelse ifølge krav 1, kjennetegnet ved at X1t X2 og X3 er like eller forskjellige og er C-R<1>, hvor R<1> er valgt fra: - hydrogen, halogen, CN, S03H, N02, CF3, OR<2>, SR<2>, COR<2>, COOR<2>, S02CH3, hvor R<2> er valgt fra hydrogen eller lavere alkyl eventuelt substituert med halogen, CN, OR<6>, COOR<6>, NR<6>R<7>, S02NR<6>R<7> eller C(=0)NR6R<7> hvor R<6> og R<7> er like eller forskjellige og er valgt fra hydrogen eller lavere alkyl og, R<6> og R<7>, sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, kan danne en 4- til 8-leddet heterocyklisk ring; - lavere alkyl, lavere alkenyl eller lavere alkynyl, idet disse grupper er usubstituert eller substituert med 1, 2 eller 3 grupper valgt fra halogen, CN, S03H, OR<2>, COOR<2>, NR<3>R<4>, S02NR<3>R<4> eller C(=0)NR3R4 hvor R<2>, R<3> og R4 er like eller forskjellige og er valgt fra hydrogen eller lavere alkyl og,
R3 og R<4>, sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, kan danne en 4- til 8-leddet heterocyklisk ring;
- gruppen X5-R5 hvor,
- X<5> er valgt fra en lavere alkylen eller en enkeltbinding og,
- R<5> er valgt fra fenyl, pyridyl eller indolyl,
disse grupper er usubstituert eller substituert med 1, 2 eller 3 grupper valgt fra Q3, heteroaryl eller lavere alkyl eventuelt substituert med Q3 hvor Q3 er valgt fra: - halogen, CN, S03H, N02, CF3, OR<2>, OC(=0)R<2>, C(=0)R<2>, C(=0)OR<2>, NH-C(=0)R<2>, NR3R4, S02NR3R4 eller C(=0)NR<3>R4 hvor R<2>, R<3> og R<4 >er like eller forskjellige og er valgt fra: - hydrogen, lavere alkyl usubstituert eller substituert med én eller to grupper valgt fra halogen, OR<6>, COOR<6> eller NR<6>R<7> hvor R<6> og R<7>
er like eller forskjellige og er valgt fra hydrogen eller lavere alkyl og, - R<6> og R7 og/eller, R<3> og R<4>, sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, kan danne en 4- til 8-leddet heterocyklisk ring, som kan inneholde én eller to heteroatomer valgt fra O, S eller N og som kan være substituert med, en 4- til 8-leddet heterocyklisk ring, som kan inneholde én eller to heteroatomer valgt fra O, S eller N og som kan være substituert med en lavere alkyl, eller, - en lavere alkyl eventuelt substituert med OR', NR'R", C(=0)NR'R" eller COOR' hvor R' og R" er like eller forskjellige og er valgt fra,
- H, eller,
lavere alkyl eventuelt substituert med OR eller COOR hvor R er hydrogen eller lavere alkyl og,
R' og R" sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, kan danne en 4- til 8-leddet heterocyklisk ring, som kan inneholde én eller
to heteroatomer valgt fra 0, S eller N;
eller dens tautomere form eller dens racemiske form eller dens farmasøytisk akseptable salt, solvat, hydrat eller polymorf.
Disse forbindelsene er selektive PDE7 inhibitorer. De kan bli anvendt for behandling av forskjellige sykdommer, så som T-celle-relaterte sykdommer, autoimmune sykdommer, osteoartritt, revmatoid artritt, multippel sklerose, osteoporose, kronisk obstruktiv lungesykdom (COPD), astma, cancer, ervervet immunsvikt syndrom (AIDS), allergi eller inflammatorisk tarmsykdom (IBD).
Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte for fremstilling av ovennevnte forbindelser.
Oppfinnelsen vedrører videre anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 12 eller en tautomer form eller en racemiske form eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat, hydrat eller polymorf derav, for fremstilling av et medikament for forebygging eller behandling av lidelser hvor terapi med en PDE7 inhibitor er relevant.
Oppfinnelsen vedrører også anvendelse ifølge krav 15 hvor nevnte lidelse er valgt fra T-celle-beslektede sykdommer, autoimmune sykdommer, osteoartritt, multippel sklerose, osteoporose, kronisk obstruktiv lungesykdom, astma, kreft, ervervet immunsvikt syndrom, allergi eller inflammatorisk tarmsykdom.
Oppfinnelsen vedrører også et farmasøytisk preparat, kjennetegnet ved at det omfatter forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 12 eller en tautomer form eller en racemisk form eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat, hydrat eller polymorf derav, i kombinasjon med en passende bærer.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig forbindelsne angitt ovenfor.
En foretrukket forbindelse ifølge krav 1, er kjennetegnet ved at X-i, X2 og X3 er like eller forskjellige og er C-R<1>, hvor R<1> er valgt fra:
- Q1, eller
- lavere alkyl eller lavere alkynyl, disse grupper er usubstituert eller substituert med 1, 2 eller 3 fluoratomer eller NR3R4 hvor R<3> og R<4> er like eller forskjellige og er valgt fra hydrogen eller lavere alkyl eller R<3> og R<4>, sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, kan også danne en 6-leddet heterocyklisk ring, som kan inneholde én eller to heteroatomer valgt fra O eller N; - gruppen X<5->R<5> hvor X<5> er en enkeltbinding og R<5> er valgt fra aryl, heteroaryl eller en bicyklisk gruppe, disse grupper er usubstituert eller substituert med 1, 2 eller 3 grupper valgt fra Q3,
hvor Q1 og Q3 er like eller forskjellige og er valgt fra
- hydrogen, halogen, CN,
- OR<2>, C(=0)OR<2>, NR<3>R<4>, C(=0)NR<3>R<4> eller S02NR3R4 hvor R<2>, R3 og R<4 >er like eller forskjellige og er valgt fra:
- hydrogen,
- lavere alkyl, Q4-heteroaryl hvor Q4 er valgt fra lavere alkyl avbrutt av ett heteroatom valgt fra 0, S eller N og (CH2)n hvor n er et helt tall valgt fra 0,1, 2 eller 3;
disse grupper er usubstituert eller substituert med 1 eller 2 grupper valgt fra lavere alkyl, CN, S03H, C(=0)-NH-S02-CH3, OR<6>, COOR<6 >eller NR6R<7>, hvor R<6> og R<7> er like eller forskjellige og er valgt fra hydrogen eller lavere alkyl eventuelt substituert med én eller to grupper valgt fra OR, COOR eller NRR<8> hvor R og R<8> er hydrogen eller lavere alkyl og
- R6 og R7 og/eller, R3 og R<4>, sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, kan danne en 4- til 6-leddet heterocyklisk ring, som kan inneholde én eller to heteroatomer valgt fra O eller N og som kan
være substituert med,
en 6-leddet heterocyklisk ring, som kan inneholde én eller to heteroatomer
valgt fra O eller N og som kan være substituert med en lavere alkyl, eller,
- en lavere alkyl eventuelt substituert med OR', NR'R", C(=0)NR'R" eller COOR' hvor R' og R" er like eller forskjellige og er valgt fra,
- H, eller,
lavere alkyl eventuelt substituert med OR eller COOR hvor R er hydrogen eller lavere alkyl og,
R' og R" sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, kan danne en 6-leddet heterocyklisk ring, som kan inneholde én eller to heteroatomer valgt fra O eller N;
eller dens tautomere form eller dens racemiske form eller dens farmasøytisk akseptable salt, solvat, hydrat eller polymorf.
En ytterligere foretrukket forbindelse ifølge krav 1, er kjennetegnet ved at Xi er C-R<1>, hvor R<1> er valgt fra hydrogen, halogen, OR<2>, COR<2> eller COOR<2> hvor R<2 >er valgt fra
- hydrogen,
- lavere alkyl, Q4-aryl, Q4-heteroaryl, Q4-cykloalkyl eventuelt avbrutt av C(=0) eller med 1 eller 2 heteroatomer valgt fra O, S eller N eller Q4-cykloalkenyl eventuelt avbrutt av C(=0) eller med 1 eller 2 heteroatomer valgt fra O, S eller N, hvor - Q4 er valgt fra (CH2)n, lavere alkyl avbrutt av ett heteroatom valgt fra O, S eller N, lavere alkenyl eller lavere alkynyl; - n er et helt tall valgt fra 0,1, 2 eller 3; disse grupper er usubstituert eller substituert med lavere alkyl, CN, OR<6>, S03H, C(=0)-NH-S02-CH3, CONR<6>R<7>, COOR<6>, COR<6> eller NR<6>R<7>, hvor R6 og R7 er like eller forskjellige og er valgt fra hydrogen eller lavere alkyl, eventuelt substituert med NH2, COOH eller OH; R6 og R<7> sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, kan danne en 4-til 8-leddet heterocyklisk ring, som kan inneholde én eller to heteroatomer valgt fra O, S eller N og som kan være substituert med - (CH2)n-Q5, hvor n er et helt tall valgt fra 0,1,2 og 3 og Q5 er en 4-til 8-leddet heterocyklisk ring som kan inneholde én eller to heteroatomer valgt fra O, S eller N og som kan være substituert med en lavere alkyl, eller, - lavere alkyl eventuelt substituert med OR', NR'R", C(=0)NR'R" eller COOR' hvor R' og R" er like eller forskjellige og er valgt fra hydrogen eller lavere alkyl; - lavere alkyl eventuelt substituert med CN, S03H, NR3R4 eller CONR<3>R<4> hvor R3 og R<4> er like eller forskjellige og er valgt fra hydrogen og lavere alkyl eventuelt substituert med OH, COOH eller NH2; - gruppen X<5->R<5> hvor X<5> er en lavere alkylen eventuelt avbrutt av et heteroatom valgt fra O og N og R<5> er valgt fra aryl, heteroaryl, cykloalkyl eventuelt avbrutt av C(=0) eller med 1, 2 eller 3 heteroatomer valgt fra O, S eller N og cykloalkenyl eventuelt avbrutt av C(=0) eller med 1, 2 eller 3 heteroatomer valgt fra O, S eller N;
R3 og R<4>, sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, kan danne en 4- til 6-leddet heterocyklisk ring, som kan inneholde én eller to heteroatomer valgt fra O eller N og som kan være substituert med,
- (CH2)n-Q5, hvor n er et helt tall valgt fra 0,1,2 og 3 og Q5 er en 4-til 8-leddet heterocyklisk ring som kan inneholde én eller to
heteroatomer valgt fra O, S eller N og som kan være substituert med en lavere alkyl, eller,
- en lavere alkyl eventuelt substituert med OR', NR'R", C(=0)NR'R" eller COOR' hvor R' og R" er like eller forskjellige og er valgt fra
hydrogen eller lavere alkyl;
eller dens tautomere form eller dens racemiske form eller dens farmasøytisk akseptable salt, solvat, hydrat eller polymorf.
En spesielt foretrukket forbindelse ifølge krav 1, er kjennetegnet ved at X1 er C-R<1>, hvor R<1> er valgt fra hydrogen, halogen eller OR<2> hvor R<2> er valgt fra - hydrogen, - lavere alkyl, usubstituert eller substituert med CN, C(=0)-NH-S02-CH3, OR<6>, S03H, COOR6 eller NR6R7; - Q4-oksadiazol, Q4-tetrazol, Q4-morfolin, Q4-furan, Q4-isoksazol, hvor Q4 er valgt fra lavere alkyl avbrutt av ett heteroatom valgt fra O, S eller N og
(CH2)n hvor n er et helt tall valgt fra 1 og 2;
disse grupper er usubstituert eller substituert med CH3, OR<6> eller COOR<6>, hvor R<6> og R<7> er like eller forskjellige og er valgt fra hydrogen eller lavere alkyl, eventuelt substituert med NH2 eller COOH;
eller dens tautomere form eller dens racemiske form eller dens farmasøytisk akseptable salt, solvat, hydrat eller polymorf.
En foretrukket forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1, 4 og 5, er kjennetegnet ved at X2 er C-R<1>, hvor R<1> er X<5>-R<5>, hvor
- X<5> er en enkeltbinding,
- R<5> er fenyl eller pyridyl,
- eventuelt substituert med en lavere alkyl og,
- substituert med C(=0)NR<3>R<4> hvor R<3> og R<4> sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, danner en 4- til 8-leddet heterocyklisk ring, som kan inneholde én eller to heteroatomer valgt fra O, S, S(=0), S02 eller N og som kan være substituert med, en 4- til 8-leddet heterocyklisk ring, som kan inneholde én eller to heteroatomer valgt fra O, S eller N og som kan være substituert med en
lavere alkyl, eller,
- en lavere alkyl eventuelt substituert med OR', NR'R", C(=0)NR'R" eller COOR' hvor R' og R" er like eller forskjellige og er valgt fra,
- H, eller,
lavere alkyl eventuelt substituert med OR eller COOR hvor R er hydrogen eller lavere alkyl og,
R' og R" sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, kan danne en 4- til 8-leddet heterocyklisk ring, som kan inneholde én eller
to heteroatomer valgt fra O, S eller N;
eller dens tautomere form eller dens racemiske form eller dens farmasøytisk akseptable salt, solvat, hydrat eller polymorf.
En foretrukket forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1, 3 til 6, er kjennetegnet ved at én av X1( X2 og X3 er C-R<1> hvor R<1> er hydrogen mens de andre er like eller forskjellige og er C-R<1> hvor R<1> er forskjellig fra hydrogen; eller dens tautomere form eller dens racemiske form eller dens farmasøytisk akseptable salt, solvat, hydrat eller polymorf.
En annen foretrukket forbindelse ifølge krav 7, er kjennetegnet ved at X3 er C-R<1 >hvor R<1> er hydrogen;
eller dens tautomere form eller dens racemiske form eller dens farmasøytisk akseptable salt, solvat, hydrat eller polymorf.
En foretrukket forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1, 4 til 7, er kjennetegnet ved at X3 er C-R<1>, hvor R<1> er valgt fra:
- hydrogen eller halogen, eller,
- X<5->R<5> hvor X<5> er en enkeltbinding og R<5> er aryl eller heteroaryl, eventuelt substituert med én, to eller tre grupper som er like eller forskjellige og som er valgt fra halogen, CN, CF3, S02Me, OR<2> og
COOR<2> og hvor R<2> er valgt fra hydrogen eller lavere alkyl;
eller dens tautomere form eller dens racemiske form eller dens farmasøytisk akseptable salt, solvat, hydrat eller polymorf.
En foretrukket forbindelse ifølge krav 9, er kjennetegnet ved at X3 er C-R<1>, hvor R<1> er valgt fra hydrogen eller halogen;
eller dens tautomere form eller dens racemiske form eller dens farmasøytisk akseptable salt, solvat, hydrat eller polymorf.
I det følgende og i teksten ovenfor innbefatter halogen fluor, klor, brom og jod. Foretrukne halogenatomer er F og Cl.
Lavere alkyl innbefatter lineære og forgrenede karbonkjeder med fra 1 til 6 karbonatomer. Eksempler på slike alkylgrupper innbefatter metyl, etyl, isopropyl, tert-butyl og lignende.
Lavere alkenyl innbefatter lineære og forgrenede hydrokarbonrester med fra 2 til 6 karbonatomer og minst en dobbeltbinding. Eksempler på slike alkenylgrupper er etenyl, 3-buten-1-yl, 2-etenylbutyl, 3-heksen-1-yl, og lignende.
Lavere alkenyl innbefatter lineære og forgrende hydrokarbonrester med fra 2 til 6 karbonatomer og minst en trippelbinding. Eksempler på slike alkenylgrupper er etynyl, 3-butyn-1-yl, propynyl, 2-butyn-1-yl, 3-pentyn-1-yl og lignende.
Lavere halogenalkyl innbefatter en lavere alkyl som definert ovenfor, substituert med en eller flere halogenatomer. En foretrukket halogenalkyl er trifluormetyl. Aryl skal referere til en aromatisk karbosyklisk gruppe inneholdende mellom 6 og 10, fortrinnsvis 6, karbonatomer. En foretrukket arylgruppe er fenyl. Heteroaryl innbefatter aromatiske sykliske grupper som har fra 5 til 10 ringatomer, fra 1 tii 4 derav er uavhengig valgt fra gruppen bestående av O, S og N. Foretrukne heteroarylgrupper har 1, 2, 3 eller 4 heteroatomer i en 5- eller 6-leddet aromatisk ring. Eksempler på slike grupper er tetrazol, pyridyl, tienyl og lignende. Foretrukket cykloalkyl inneholder fra 3 til 8 karbonatomer. Eksempler på slike grupper er cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl og cyklooktyl. Betegnelsen "avbrutt" betyr at en skjelettkjede er et karbonatom erstattet av et heteroatom eller en gruppe som definert heri. For eksempel, i "cykloalkyl eller cykloalkenyl eventuelt avbrutt med C(=0) eller med 1 heteroatom valgt fra O, S, S(=0), S02 eller N" betyr betegnelsen "avbrutt" at C(=0) eller et heteroatom kan erstatte et karbonatom i ringen. Eksempel på slike grupper er morfolin eller piperazin.
Cykloalkenyl innbefatter 3- til 10-leddet cykloalkyl inneholdende minst en dobbeltbinding.
Heterosyklisk ring innbefatter heteroaryl som definert ovenfor og cykloalkyl eller cykloalkenyl som definert ovenfor, avbrutt av 1, 2 eller 3 heteroatomer valgt fra O, S, S(=0), S02 eller N.
Bisykliske substituenter refererer til to sykluser, som er like eller forskjellige og som er valgt fra a ry I, heterosyklisk ring, cykloalkyl eller cykloalkenyl, kondensert sammen for å danne nevnte bisykliske substituenter. En foretrukket bisyklisk substituent er indolyl.
Sp<2> hybridiseringstilstand: karbonatomer i en sp<2> hybridiseringstilstand er trigonale i stedet for tetraedriske. Det betyr at karbonatomene i en sp<2 >hybridiseringstilstand er koblet til tre atomer og danner en dobbelt binding med en av disse tre atomene.
Foretrukne forbindelser er: S^klorspirotcykloheksan-l-^^^.^-dihydroJkinazolinj^^rHJ-on, 8'-metylspiro[cykloheksan-1-4,-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-bromspiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-on, S^fluorspirofcykloheksan-l-^^^.^-dihydroJkinazolinj^XVHJ-on, 5,,8,-diklorspiro[cykloheksan-1-4,-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1,H)-on, 8'-bromspiro[cykloheptan-1-4'-(3,,4'-dihydro)kinazolin]-2,(1'H)-on, 6,,8'-diklorspiro[cykloheksan-1-4,-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-on S^klor-e^jodspirotcykloheksan-l-^-C^.^-dihydroJkinazolinj^^rHJ-on, 8l<->klor-6,-metoksyspiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8,-klor-6,-fenylspiro[cykloheptan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8,-klor-6,-fenylspiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-6,-metylspiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2,(1'H)-on, 8'-klor-6,-(3-pyridyl)spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-6'-(4-pyridyl)sp^ 6'-(4-karboksyfenyl)-8'-klorspiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)-kinazolin]-2'(1'H)-on,
6'-(3-karboksyfenyl)-8'-klorspiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)-kinazolin]-2'(1'H)-on,
8'-klor-6'-(1 H-indol-5yl)spiro[cykloheksan-1 -443\4'-dihydro)-kinazolin]-2'(1 'H)-on, 8'-klor-642-pyridyl)spiro[cykloheksa^ 8'-klor-6,-(3-dimetylamino-prop-1-ynyl)spiro[cykloheksan-1-4'-(3\4'-dihydro)^ kinazolin]-2'(rH)-on,
8'-klor-6,-(3-metylamino-prop-1-ynyl)spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-on,
8'-klor-6'-[4-(4-metyl-piperazin-1-karbonyl)fenyl]spiro[cykloheksari-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-on,
S^klor-e^K^S-N-dimetylamino-propylkarboksamidJfenylJ-spiro-tcykloheksan-l^'-(^^'-dihydroJkinazolinJ^XrHJ-on,
8'-klor-6'-[4-(2-N-dimetylamino-etylkarboksamid)fenyl]-spiro-[cykloheksan-1-4'-(^^'-dihydroJkinazolinl^XVHJ-on,
8'-klor-6'-[3-(3-N-dimetylamino-propylkarboksamid)fenyl]-spiro-[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-on,
8'-klor -6'-[3-(4-metyl-piperazin-1 -karbonyl)-fenyl]spiro-[cykloheksan-1 -4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-on,
8'-klor-6'-[3-(2-N-dimetylamino-etylkarboksamid)fenyl]spirc—[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-on,
8'-klor-2'-cyanoiminospiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin 8'-klor-6,-[4-(4-pyrimidin-2-yl-piperazin-1-karbonyl)fenyl]spiro[-cykloheksan-1-4'-(^^'-dihydroJkinazolinj^^rHJ-on,
8'-klor-6'-[4-(4-(2-morfolin-4-yl-etyl)-piperazin-1-karbonyl)-fenyl]spiro[-cykloheksan-1 -4'-(3'I4'-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-on,
8'-klor-6'-[4-(4-(2-morfolin-4-yl-2-okso-etyl)-piperazin-1-karbonyl)-fenyl]spiro[-cykloheksan-1 -4X3\4'-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-on,
8'-klor-6'-[4-(4-(2-hydroksy-etoksy)-etyl)-piperazin-1-karbonyl)-fenyl]spiro[-cykloheksan-1 -4X3\4'-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-on,
8'-klor-5'-metoksyspiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-on,
5\8'-difluorspiro[cykloheksan-1-4'-(3\4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-on> 8'-klor-5'-metylspiro[cyklo^ 8'-klor-6'-(morfolin-4-yl)metylspiro[cykloheksan-1-4,-(3\4'-dihydro)k^ 2'(1,H)-on,
8'-klor-5'-hydroksyspiro[cykloheksan-1-4'-(3\4'-dihydro)kinazolin]-2,(1'H)-on, 8'-klor-5'-hydroksy-6'-jod-sp^ on,
8'-klor-6'-jod-5'-metoksy-spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'Hj-on,
8'-klor-6'-cyano-5'-metoksy-spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-on,
8'-klor-5'-[2-(4-morfolino)etoksy]spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2,(1'H)-on,
8'-klor-5'-[2-dimetylaminoetoksy]spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4,-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-on,
8'-klor-5'-(2-aminoetoksy)-spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-on,
8'-klor-5'-[2-(metylamino)etoksy]-spiro[cykloheksan-1-4'-(3,,4,-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-on,
8'-klor-5'-[2-(2-aminoetoksy)etoksy]spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-on,
8'-klor-5'-[3-dimetylaminopropoksy]spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-on,
8'-klor-5'-etoksykarbonylmetoksyspiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-on,
5'-karboksymetoksy-8'-klor-spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-on,
5'-karboksypropoksy-8'-klor-spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4,-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-on,
8'-klor-5'-(3-sulfopropoksy)-spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-on,
8'-klor-5'-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-etoksy]-spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-on,
8'-klor-5'-(2-hydroksy-etoksy)-spiro[cykloheksan-1-4'-(3\4'-dihydro)kinazolin]-2'{ VH)- on,
8'-klor-5'-(5-etoksykarbonyl-furan-2-ylmetoksy)-spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-on,
8'-klor-5'-(5-karboksy-furan-2-ylmetoksy)-spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-on,
8'-klor-5'-cyanometoksyspiro[cykloheksan-1-4'-(3\4'-dihydro)kinazolin]-2'(1,H)-on, 8'-klor-5'-(1H-tetrazol-5-ylmetoksy)-spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-on,
8'-klor-5'-(5-hydroksy-[1,2,4]oksadiazol-3-ylmetoksy)-spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro) kinazolin]-2'(1'H)-on,
8'-klor-6'-jod-5'-[2-dimetylamino-etoksy]spiro[cykloheksan-1-4'-(3,,4'-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-on,
6,-(4-karboksyfenyl)-8'-klor-5'-metoksyspiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-on,
6,-(3-karboksyfenyl)-8,-klor-5'-metoksyspiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-on,
8'-klor-6'-[2-(4-metyl-piperazin-1-karbonyl)fenyl]spiro[cykloheksan-1-4'-(3\ dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-on,
8'-klor-6'-[2-metyl-4-(4-metyl-piperazin-1-karbonyl)fenyl]spiro[cykloheksan-1-4'^
(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-on,
S^klor-e^K^piperazin-l-karbonyOfenynspirotcykloheksan-I^^S'^'-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-on,
8'-klor-6'-[4-karbamoyl-fenyl]spiro[cykloheksan-1-4'-(3,I4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-on(
8'-klor-6'-[4-((1-metyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-karbonyl)fenyl]spiro[cykloh 1 -443\4'-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-on,
8'-klor-5'-metoksy-6'-[4-(4-metyl-piperazin-1-karbonyl)fenyl]spiro[cykloheksan-^ ^-(^^'-dihydroJkinazolinl^XVHJ-on,
8'-trifluormetylspiro[cykloheksan-1-4,-(3\4'-dihydro)kinazolin]-2'(1,H)-on, 8'-klor-6'-cyanometylspiro[cyklote^ 8'-klor-5'-(3-dimetylamino-2-hydroksy-propoksy)-spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-on,
8'-klor-5,-(3-metylamino-2-hydroksy-propoksy)-spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-on,
8'-klor-5'-[2-(etoksykarbonylmetyl-amino)-etoksy]-spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-on,
8,-klor-5'-[2-(karboksymetyl-amino)-etoksy]-spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-on hydroklorid,
8'-klor-5'-(2-metansulfonylamino-2-okso-etoksy)-spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-on og
8'-klor-5'-(2-[(5-metyl-isoksazol-3-ylmetyl)-amino]etoksy)-spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(rH)-on;
S^bromspirotcykloheksan-l-^^^.^-dihydroJkinazolinJ^^rHJ-on, 5\8l-diklorspiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-on) 8'-bromspiro[cykloheptan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8,-klor-6'-metoksyspiro[cykloheksan-1-4'-(3\4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-on) 8'-klor-6l<->fenylspiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-6,-(3-pyridyl)spiro[cykloheksan-1-4'-(3^4,-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-6,-(4-pyridyl)spiro[cykloheksan-1-4'-(3'>4,-dihydro)kinazolin]-2'(VH)-on, 6'-(4-karboksyfenyl)-8'-klorspiro[cykloheksan-1-4'-(3,,4'-dihydro)-kinazolin]-2'(rH)-on,
6'-(3-karboksyfenyl)-8'-klorspiro[cykloheksan-1-4,-(3,,4'-dihydro)-kinazolin]-2'(1'H)-on,
8'-klor-6'-(1 H-indol-5yl)spiro[cykloheksan-1 -4'-(3',4,-dihydro)-kinazolin]-2'(1 'H)-on, 8'-klor-6,-(2-pyridyl)spiro[cykloheksan-1-4'-(3\4'-dihydro)kinazolin]-2,(1'H)-onI 8'-klor-6'-(3-dimetylamino-prop-1-ynyl)spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)-kinazolin]-2'(1'H)-on,
8'-klor-6,-(3-metylamino-prop-1-ynyl)spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-on,
8'-klor-6,-[4-(4-metyl-piperazin-1-karbonyl)fenyl]spiro[cykloheksan-1-4'-(3,,4'-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-on,
8'-klor-6'-[4-(3-N-dimetylamino-propylkarboksamid)fenyl]-spiro-[cykloheksan-1-4'-(3\4'-dihydro)kinazolin]-2X1'H)-on,
8'-klor-6'-[4-(2-N-dimetylamino-etylkarboksamid)fenyl]-spiro-[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(rH)-on,
8'-klor-6'-[3-(3-N-dimetylamino-p^
(^^'-dihydroJkinazolinJ^^rHJ-on,
8'-klor -6'-[3-(4-metyl-piperazin-1 -karbonyl)-fenyl]spiro-[cykloheksan-1 -4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-on,
8'-klor-6'-[3-(2-N-dimetylamino-etylkarboksamid)fenyl]spiro-[cykloheksan (3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(rH)-on,
8'-klor-6'-[4-(4-pyrimidin-2-yl-piperazin-1-karbonyl)fenyl]spiro[-cykloheksan-1-4'-(^^'-dihydroJkinazolinl^^rH)-^!,
8'-klor-6,-[4-(4-(2-morfolin-4-yl-etyl)-piperazin-1-karbonyl)-fenyl]spiro[-cykloheksan-1 -4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-on,
8'-klor-6'-[4-(4-(2-morfolin-4-yl-2-okso-etyl)-piperazin-1-karbonyl)-fenyl]spiro[-cykloheksan-1 -4X^4'-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-on,
8'-klor-6'-[4-(4-(2-hydroksy-etoksy)-etyl)-piperazin-1-karbonyl)-fenyl]spiro[-cykloheksan-1 -4X3\4'-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-on,
8'-klor-5'-metoksyspiro[cykloheksan-1-4'-(3\4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-5'-metylspiro[cykloheksan-1-4'-(3\4,-dihydro)kinazolin]-2X1'H)-on, ^-klor-S^hydroksyspirotcykloheksan-l-^^^.^-dihydroJkinazolinl^^VHJ-on, 8'-klor-6'-cyano-5'-metoksy-spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-on,
8'-klor-542-(4-morfolino)etoksy^ 2'(1'H)-on,
5'-karboksymetoksy-8'-klor-spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-on,
5'-karboksypropoksy-8'-klor-spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-on,
8'-klor-5'-(3-sulfopropoksy)-spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-on,
8'-klor-5'-(2-hydroksy-etoksy)-spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-on,
8'-klor-5'-(5-etoksykarbonyl-furan-2-ylmetoksy)-spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-on,
8'-klor-5'-(5-karboksy-furan-2-ylmetoksy)-spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-on,
8'-klor-5'-cyanometoksyspiro[cykloheksan-1-4'-(3\4'-dihydro)kinazolin]^ 8'-klor-5'-(1H-tetrazol-5-ylmetoksy)-spiro[cykloheksan-1-4,-(3'I4'-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-on,
8'-klor-5'-(5-hydroksy-[1I2,4]oksadiazol-3-ylmetoksy)-spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro) kinazolin]-2'(1'H)-on,
6,-(4-karboksyfenyl)-8'-klor-5'-metoksyspiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-on,
6'-(3-karboksyfenyl)-8'-klor-5'-metoksyspiro[cykloheksan-1-4'-(3'14'-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-on,
8'-klor-6'-[2-metyl-4-(4-metyl-piperazin-1-karbonyl)fenyl]spiro[cykloheksan (3',4,-dihydro)kinazolin]-2,(1'H)-on>
S^klor-e^^piperazin-l-karbonyOfenyllspiroIcykloheksan-I^^S',^-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-on,
8'-klor-6l<->[4-karbamoyl-fenyl]spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1,H)-on,
8'-klor-6'-[4-((1 -metyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -karbonyl)fenyl] spirofcykloheksan-1 -^-(^'-dihydrojkinazolinj^a 'H)-on,
S^klor-S^^^karboksymetyl-aminoJ-etoksyJ-spiroIcykloheksan-l-^^S',^-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-on hydroklorid,
8'-klor-5'-(2-metansulfonylamino-2-okso-etoksy)-spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-on og
8'-klor-5'-(2-[(5-metyl-isoksazol-3-ylmetyl)-amino]etoksy)-spiro[cykloheksan-1-4'-(^'-dihydroJkinazolinj^ri-O-on;
eller en tautomer form eller en racemisk form eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat, hydrat eller polymorf derav.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 12 eller en tautomer form eller en racemisk form eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat, hydrat eller polymorf derav, kjennetegnet
ved at den er for anvendelse som et medikament.
5
Foreliggende oppfinnelse vedrører også fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, kjennetegnet ved at Z er O omfattende omsetning av et substituert urinstoff med formel hvor Xi, X2, X3og X4, er som definert i krav 1, med et cyklisk keton med formel
hvor A er som definert i krav 1, for å oppnå nevnte forbindelse med formel (I) og isolering av nevnte forbindelse med formel (I).
Oppfinnelsen omfatter videre fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, hvor Xi, X2, X3, X4og A er som definert i krav 1, kjennetegnet ved at nevnte fremgangsmåte omfatter
(1) omsetning av en forbindelse (2a)
hvor Xi, X2, X3og X4 er som definert i krav 1 med en gruppe P-LG hvor P er en beskyttelsesgruppe og LG er en utgående gruppe for å oppnå forbindelse (2b) (2) omsetning av forbindelse (2b) med R-Li hvor R er lavere alkyl og deretter med et keton med formel hvor A er som definert i krav 1 for å oppnå forbindelse (2c) (3) fjerning av beskyttelsesgruppen P enten under reduktive betingelser, sure betingelser eller basiske betingelser for å oppnå forbindelse (2d) (4) omsetning av forbindelse (2d) med en gruppe 0=C=N-H for å oppnå forbindelse (2e) (5) omsetning av forbindelse (2e) med en syre for å oppnå nevnte forbindelse med formel (I),
(6) isolering av nevnte forbindelse med formel (I).
Forbindelser anvendt i foreliggende oppfinnelse innbefatter farmasøytisk akseptable derivater av forbindelser ifølge formel (I) så som solvater, hydrater, farmasøytisk akseptable salter og polymorfer (forskjellige krystallinske skjelettbeskrivelser).
Farmasøytisk akseptable salter av en forbindelse ifølge formel (I) innbefatter salter som har en basisk del og salter med en sur del.
Uttrykket farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse ifølge formel (I) med en basisk del skal referere til addisjonssalter av forbindelser ifølge formel (I) som kan bli dannet fra ikke-toksiske uorganiske eller organiske syrer så som, for eksempel, hydrobromsyre, saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, eddiksyre, ravsyre, vinsyre, sitronsyre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre, benzosyre, fumarsyre og toluensulfonsyresalter, og lignende. De forskjellige kvaternære ammoniumsaltene av derivatene (I) er også inkludert i denne kategorien av forbindelser ifølge oppfinnelsen. I tillegg skal uttrykket farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse ifølge formel (I) med en sur del forstås å referere til vanlige salter av forbindelser ifølge formel (I) som kan bli dannet fra ikke-toksiske uorganiske eller organiske baser så som, for eksempel, hydroksider av alkalimetaller og jordalkaliske metaller (natrium, kalium, magnesium og kalsium), aminer (dibenzyletylendiamin, trimetylamin, piperidin, pyrrolidin, benzylamin og lignende) eller alternativt kvaternære ammoniumhydroksider så som tetrametylammoniumhydroksider. (Se også "Pharmaceutical salts" av Berge S. M. et al. (1997) J. Pharm. Sei. 66:1-19, som er innkorporert heri som referanse).
Farmasøytiske sammensetninger
Produkter ifølge oppfinnelsen blir administrert i form av sammensetninger, som er hensiktsmessig for naturen og hvor alvorlig plagene som skal bli behandlet er. Den daglige dosen i mennesker er vanligvis mellom 1 mg og 1 g av produktet som kan bli inntatt i en eller flere individuelle doser. Sammensetningene blir fremstilt i former som er kompatible med den antatte administreringsveien, så som, for eksempel, tabletter, belagte tabletter, kapsler, munnvask, aerosoler, pulvere for inhalering, suppositorier, enemaer, skum (så som rektale skum) geler eller suspensjoner. Disse sammensetningene blir fremstilt ved metoder som er kjente for fagfolk innenfor dette området og omfatter fra 0,5 til 60 vekt-% av det aktive prinsippet (forbindelsen ifølge oppfinnelsen) og 40 til 99,5 vekt-% av en farmasøytisk bærer som er hensiktsmessig og kompatibel med det aktive prinsippet og den fysiske formen av antatte sammensetning.
Preparater i fast form innbefatter pulvere, tabletter, dispergerbare granuler, kapsler, puter og suppositorier. En fast bærer kan være en eller flere substanser som også virker som fortynningsmidler, smaksmidler, oppløsningsmidler, smøremidler, suspenderingsmidler, bindemidler eller tablett oppløsende midler; men kan også være et innkapslingsmateriale. I pulvrene er bæreren finfordelt faststoff, som er i en blanding med finfordelt aktiv komponent. I tabletter blir den aktive komponenten blandet med bæreren som har de nødvendige bindingsegenskapene i egnede andeler og komprimert i form og størrelse som er ønsket. Pulvere, tabletter, puter eller innkapslede former av kapsler inneholder fortrinnsvis 5% til omtrent 70% av den aktive komponenten. Egnede bærere er magnesiumkarbonat, magnesiumstearat, talk, laktose, sukker, pektin, dekstrin, stivelse, tragakanth, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, en lavt-smeltende voks, kakaosmør og lignende.
Tabletter, pulvere, puter og kapsler kan bli anvendt som faste doseringsformer egnede for oral administrering. Medikamenter kan bli levert som en spray (enten i en trykkbelastet beholder utstyrt med en hensiktsmessig ventil eller i en ikke-trykkbelastet beholder utstyrt med en oppmålingsventil). Preparater i flytende form innbefatter løsninger, suspensjoner og emulsjoner.
Sterilt vann eller vann-propylen glykol løsninger av de aktive forbindelsene kan bli nevnt som et eksempel på flytende preparater egnede for parenteral administrering. De flytende preparatene kan også bli formulert i løsning i vandig polyetylenglykol løsning.
De vandige løsningene for oral administrering kan bli fremstilt ved oppløsning av den aktive komponenten i vann og tilsetning av egnede fargemidler, smaksstoffer, stabiliseringsmidler og fortykningsmidler etter behov. De vandige suspensjonene for oral anvendelse kan bli dannet ved dispergering av den finfordelte aktive komponenten i vann sammen med et viskøst materiale så som naturlig syntetiske gummier, harpikser, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og andre suspenderingsmidler kjent innen det farmasøytiske formuleringsområdet.
For fremstilling av suppositoriepreparater blir en lavtsmeltende voks så som en blanding av fettsyreglycerider og kakaosmør først smeltet og det aktive ingredienset blir dispergert deri ved for eksempel omrøring. Den smeltede homogene blandingen blir deretter helt inn i former med hensiktsmessig størrelse og latt bli avkjølt og stivnet. Enemas blir oppnådd ifølge kjente prosedyrer for å fremstille løsninger tilpasset for rektal administrering. Skum blir fremstilt ifølge kjente metoder (disse skumformene kan være like de som blir anvendt for å administrere et medikament så som 5-ASA for behanling av rektokolitt).
Det er foretrukket at det farmasøytiske preparatet er i enhetsdoseringsform. I slik form blir preparatet delt inn i enhetsdoser inneholdende hensiktsmessige mengder av medikament. Enhetsdoseringsform kan være et pakket preparat, i det pakken inneholder diskrete mengder av prepareringen, for eksempel, pakkede tabletter, kapsler og pulvere i beholdere eller ampuller. Enhetsdoseringsformen kan også være en kapsel, pute eller selve tabletten, eller kan være hensiktsmessig antall av hvilke som helst av disse pakkede formene.
Fremgangsmåter for behandling
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er PDE inhibitorer, og spesielt PDE7 inhibitorer. Disse forbindelsene har lave IC50 verdier, typisk opptil 5 u,M, fortrinnsvis under 1 \ M, og selv under 100 nM.
Det er blitt vist ifølge oppfinnelsen at forbindelser ifølge oppfinnelsen er selektive PDE7 inhibitorer. "Selektive PDE7 inhibitorer" refererer til en forbindelse som har en IC50 for PDE7 som er minst fem ganger lavere enn IC50 for en PDE forskjellige fra PDE7, og fortrinnsvis minst ti ganger, 15 ganger, 20 ganger, 30 ganger, 40 ganger, 50 ganger eller 100 ganger lavere enn IC50 verdien for PDE forskjellig ("distinct") fra PDE7.
En PDE forskjellig fra PDE7 refererer fortrinnsvis til en PDE valgt fra PDE1, PDE3, PDE4 eller PDE5.
Det er spesielt blitt vist ifølge oppfinnelsen at forbindelser ifølge oppfinnelsen, og mer spesielt familien av forbindelser gitt som eksempler i foreliggende beskrivelse, har en IC5o for enzymet PDE7 som ofte er 100 ganger lavere enn verdien for deres IC5o for en PDE forskjellig fra PDE7, spesielt PDE1, PDE3, PDE4 eller PDE5.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan bli anvendt for behandling av forskjellige sykdommer i det de kan modulere inflammatoriske og immunologiske prosesser grunnet økning av intracellulære cAMP nivåer.
Sykdommer som kan bli behandlet er T-celle-relaterte sykdommer, AE-celle-relaterte sykdommer og immunforstyrrelse, så som autoimmune sykdommer, osteo artritt, revmatoid artritt, multippel sklerose, osteoporose, astma, COPD, cancer, AIDS, inflammasjon, allergi og forskjellige inflammatoriske forstyrrelser så som for eksempel inflammatorisk tarmsykdom (IBD).
Fremgangsmåter for syntetisering av forbindelser ifølge generell formel ( I) Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan bli oppnådd ved å utføre flere synteseprosesser. Noen av disse synteseprosessene (protokollene A-L) er beskrevet nedenfor.
Løsningsmiddel, reaksjonstid, temperatur, katalysator om noen, kan bli variert i alle trinnene beskrevet nedenfor i alle veiene som kjent for fagfolk innenfor dette området.
Protokoll A
Utgangsmaterialer er enten kommersielt tilgjengelige eller kan bli fremstilt ifølge veier kjent for fagfolk. Dersom utgangsurea i trinn 3 ikke er kommersielt tilgjengelig kan den bli fremstilt ved behandling av tilsvarende isocyanat med et primært amin i et løsningsmiddel så som tetrahydrofuran (trinn 1) eller behandling av tilsvarende anilin med et substituert isocyanat i et organisk løsningsmiddel så som diklormetan eller acetonitril (trinn 2).
I trinn 3 blir urea omdannet til ønsket kinazolinon ved omsetning av denne med et syklisk keton i polyfosforsyre ved 80-130°C.
Protokoll B:
I skjema 2 kan Y være O, S eller NH og LG er en avspaltbar gruppe og R er lavere alkyl. Utgangsforbindelsene er enten kommersielt tilgjengelige eller kan bli fremstilt ifølge veier kjent for fagfolk innenfor dette området.
I trinn 1 blir forbindelsen (2a) omsatt med dialkyl-karbamoylklorid for å danne ønsket N,N dialkyl-karbamat eller tiokarbamat ifølge veier kjent for fagfolk innenfor dette området. Se Poirier, M.; Simard, M.; Wuest, J. D.; Organometallics, 1996,15(4), 1296-1300.
Andre beskyttelsesgrupper kan bli anvendt som oksygen-basere direkte metalleringsgrupper så som OMe, OMOM, OP(OR2), OPO(NMe)2. Se Snieckus, Chem. Rev., 1990, 90, 879-933.
Anilin derivatet blir beskyttet som et t-butyl karbamat eller som et pivaloylamid ifølge veier kjent for fagfolk innenfor dette området. Se Tet. Lett., 1994, 35(48), 9003-9006.
I trinn 2 blir forbindelsen (2b) omdannet til et litiumsalt (hvor Y er 0 eller S) eller til et dilitiumsalt derav ved omsetning med et overskudd av litiumforbindelse-dannende middel så som t-butyllitium i et blandet løsningsmiddel av vannfri eter (for eksempel dietyleter og tetrahydrofuran) og alkan (for eksempel pentan) og omsatt med et hensiktsmessig keton. Reaksjonen blir utført ved lav temperatur (-78°C og 0°C) for å gi ventet tertiært alkohol. Organolitium mellomproduktet kan også bli dannet ved halogen-metallutveksling. Organolitium kan også bli transmetallert til et annet organometallisk reagens så som et cerat (med vannfri cerium triklorid for eksempel) før behandlingen med ketonet. I trinn 3 blir beskyttelsesgruppen fjernet ifølge veier kjent for fagfolk enten under reduktive betingelser (når Y = O-P eller S-P), under sure betingelser eller under basiske betingelser for å gi forbindelsen (2d). I trinn 4 blir forbindelsen (2d) omsatt med et hensiktsmessig substituert isocycanat for å oppnå forbindelsen (2e).
I trinn 5 aktiveres behandlede forbindelse (2e) med en syre (mineral syre eller Lewis syre) syklisering for å oppnå forbindelsen (2f).
Protokoll B' :
I skjema 2' kan Y være O, S eller NR12, X kan være O, S, NR9 og LG er en avspaltbar gruppe, Z' kan være OR, SR, NR<16>R<17> eller NR<13>, Hal er halogen, Z<2>
r-
kan være O eller S og R er alkyl eller benzyl.
I trinn 1 blir mellomproduktet 2d oppnådd ifølge protokoll B omsatt enten med et karbonylderivat så som karbonat, et klorformat, et isocyanat; et tiokarbonylderivat så som et isotiocyanat, et tionoklorformat, eller andre så som cyanamid, 3,5-dimetyl-1H-pyrazol-1-karboksimidamid nitrat, S-metylisotiourea eller tilsvarende. Alternativt, som vist i trinn 1', kan mellomproduktet 2'e bli fremstilt i to trinn ved behandling av 2d med enten cyanogenbromid eller et karbonyl (eller tiokarbonyl) derivat aktivert av to avspaltende grupper så som fosgen (eller tiofosgen), 1,1'-karbonyldiimidazol (eller 1,1'-tiokarbonyldiimidazol), nitrofenylklorformat eller karbondisulfid, etterfulgt av tilsetning av en nukleofil så som et amin, en alkohol eller en tiol for å introdusere Z'. De hensiktsmessige reaksjonsbetingelsene for hver vei kan lett bli bestemt av fagfolk. Når ønskelig kan visse mellomprodukter 2'e som blir oppnådd bli derivatisert til andre mellomprodukter 2'e ifølge veier kjent for fagfolk innenfor dette området. Blant annet kan et mellomprodukt tiourea 2'e hvor Y-NH, X=S og Z'=NH2 bli behandlet med et alkylhalid R-X ifølge reaksjonsbetingelser kjent for fagfolk for å tilveiebringe et mellomprodukt 2'e hvor Y=NH, X=NH og Z'=SR.
I trinn 2, blir mellomprodukt 2'e behandlet med en kilde av halonium så som jod, N-jodsuksinimid, brom eller N-bromsuksinimid for å tilveiebringe mellomproduktet 2'f. I likhet med 2'e kan mellomprodukt 2'f bli derivatisert til forskjellige mellomprodukter 2'f ifølge veier kjent for fagfolk. Halidet 2'f kan bli redusert til 2'g som vist i trinn 3 i reaksjonsbetingelser kjent for fagfolk, så som behandling med trialkyltinnhydrid og en rest initiator som azobisisobutyronitril (AIBN) i et inert organisk løsningsmiddel. Alternativt, som vist i trinn 2', kan mellomprodukt 2'e bli direkte overført til 2'g under sur behandling ifølge betingelser som kan bli bestemt av fagfolk. Om nødvendig kan mellomprodukt 2'g også bli derivatisert til annen 2'g ifølge veier kjent for fagfolk. Når Z' er OR eller SR kan mellomproduktet 2'g bli omdannet til 2'h som vist i trinn 4. Dette kan bli utført ifølge betingelser kjent for fagfolk ved hydrolyse under vandig surt medium eller ved hydrogenolyse når R er benzyl.
Protokoll C:
LG = avspaltbar gruppe
Z<1>= H eller CH3
I skjema 3 er R<9> alkyl, aryl, alkylsulfonyl eller arylsulfonyl, R er lavere alkyl og Y kan være O, S eller NH.
En alternativ metode for fremstilling av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse er vist nedenfor og forløper gjennom omsetning av organolitium mellomproduktet med et imin.
I trinn 1 blir forbindelsen (3a) omdannet til et litiumsalt (når Y er 0 eller S) eller til et dilitiumsalt (når Y er NH) derav ved omsetning med et overskudd av litium forbindelse-dannende middel så som t-butyllitium i et blandet oppløsningsmiddel av vannfri eter (for eksempel dietyleter og tetrahydrofuran) og alkan (for eksempel pentan). Resulterende organolitium blir omsatt med et hensiktsmessig imin ved lav temperatur for å gi ventet tertiær amin (3b). Organolitium kan også bli transmetallert til et annet organometallisk reagens så som et cerat (med vannfri cerium triklorid for eksempel) før behandling med ketonet. I trinn 2 blir beskyttelsesgruppen fjernet ifølge veier kjent for fagfolk innenfor dette området under reduktive betingelser (når Y = O-P eller S-P), under sure betingelser eller under basiske betingelser for å gi forbindelsen (3c). Når R<9> er alkyl eller arylsulfonyl kan denne gruppen bli avbeskyttet til NH derivatet ved reduktive metoder eller hydrolyse ifølge metoder kjent for fagfolk innenfor dette området. I trinn 3 blir forbindelsen (3c) omsatt med en forbindelse valgt fra et karbonsyrehalid så som fosgen eller en karbonsyrediester, 1,1'-karbonyldiimidazol og så videre for å oppnå forbindelsen (3d).
I trinn 4 blir forbindelsen (3c) omsatt med en ortoester, i nærvær av en syre for å oppnå forbindelsen (3e) eller dets tautomere former.
Protokoll D:
I skjema 4 er Z 0 eller S.
Utgangsmaterialene er enten kommersielt tilgjengelig eller kan bli fremstilt ifølge veier kjent for fagfolk innenfor dette området. I trinn 1 blir utgangsantralinsyren behandlet med fosgen eller en tilsvarende kilde av karbonyl så som trifosgen eller karbonyldiimidazol. Forskjellige løsningsmidler og reaksjonsbetingelser kan bli anvendt og kan lett bli bestemt av fagfolk. Resulterende isatoinsyreanhydrid blir behandlet med Grignard reagens oppnådd fra et dihalid og magnesium i et løsningsmiddel så som tetrahydrofuran eller eter (trinn 2). I trinn 3 blir anilinet omdannet til en urea ved behandling med en substituert isocyanat. Forskjellige løsningsmidler og reaksjonsbetingelser kan bli anvendt og vil lett kunne bli bestemt av fagfolk. For eksempel kan reaksjonen bli utført ved romtemperatur eller tilbakeløp i et inert løsningsmiddel så som diklormetan, acetonitril eller tetrahydrofuran i nærvær eller ikke av en base så som trietylamin eller pyridin. I trinn 4 blir resulterende hydroksy-urea utsatt for en syre med eller uten et organisk løsningsmiddel. For eksempel kan reaksjonen bli utført ved 76-90°C i svovelsyre. Et løsningsmiddel så som toluen eller eddiksyre kan bli tilsatt.
I trinn 3' blir forbindelsen 4c omdannet til forbindelsen 4f ved behandling med et karbonyl (eller tiokarbonyl) derivat aktivert av to avspaltbare grupper så som fosgen (eller tiofosgen), 1,1'-karbonyldiimidazol (eller 1,1'-tiokarbonyldiimidazol).
Protokoll E:
Utgangstrisyklisk forbindelse blir omsatt med en elektrofil E<+> så som halonium eller acylium i nærvær eller ikke av et aktiveringsmiddel i et organisk løsningsmiddel. Forskjellige løsningsmidler og reaksjonsbetingelser for denne aromatiske elektrofile substitusjonen kan bli anvendt avhengig av elektrofilen og vil lett kunne bli bestemt av fagfolk. Blant annet kan utgangsmaterialet bli behandlet med en kilde av halonium så som N-jod eller N-bromsuksinimid i dimetylformamid ved 60-70°C for å gi korresponderende halid. I et annet eksempel kan utgangsmaterialet bli omsatt med et acylhalid og aluminiumtriklorid, som Lewis syre, i et løsningsmiddel så som dikloretan ved 80°C.
Protokoll F:
I skjema 6 er Xi, X3 og A som definert i oppsummeringen av oppfinnelsen og X2 er ikke CH.
Utgangstrisyklisk forbindelse blir omsatt med en elektrofil E<+> i nærvær eller ikke av et aktiveringsmiddel i et organisk løsningsmiddel. Denne aromatiske elektrofile substitusjonen er lik protokoll E med unntagelse av at i dette tilfellet, siden X2 er forskjellig fra CH, er substitusjonen orientert i posisjon 8.1 likhet med protokollen E kan forskjellige løsningsmidler og reaksjonsbetingelser for denne aromatiske elektrofile substitusjonen bli anvendt avhengig av elektrofilen og vil lett bli bestemt av fagfolk.
Protokoll G:
I skjema 7 er Xi, X2, X3 og X4, Z og A som definert i oppsummeringen av oppfinnelsen, R er alkenyl, alkynyl, aryl eller heteroaryl og R' er H eller alkyl. Utgangsaryl eller heteroaryliodid eller bromid blir utsatt for en palladium-katalysert kryss-koblingsreaksjon med en organometallisk form, så som en boronatester, en boronsyre en organosink (Hal= halogen) eller en trialkylstannan i nærvær av base når dette er nødvendig. Organometalliske arter kan bli erstattet med en terminal alken eller alkyn i koblingsreaksjonen. Når alkynet blir anvendt kan en kilde for kobber(l), så som kobberiodid bli tilsatt. Forskjellige palladiumkatalysatorer, løsningsmidler og reaksjonsbetingelser kan bli anvendt i disse koblingsreaksjonene og vil lett kunne bli bestemt av fagfolk. For eksempel kan utgangsaryl eller heteroaryliodid eller bromid bli omsatt med en boronsyre i dimetylformamid ved 80°C i nærvær av tetrakis(trifenylfosfin)palladium som katalysator og en vandig løsning av kaliumkarbonat som en base.
Protokoll H:
I skjema 8 er X-i, X2, X3, X4, Z, R2, R<3>, R4 og A som definert i oppsummeringen av oppfinnelsen og R er valgt fra aryl, alkenyl, alkynyl eller heteroaryl.
I trinn 1, blir utgangsaryl eller heteroaryliodid eller bromid behandlet med bis(pinakolato)diboron under palladium katalyse for å gi tilsvarende boronat ester. Forskjellige palladiumkatalysatorer, løsningsmidler og reaksjonsbetingelser kan bli anvendt og vil lett kunne bli bestemt av fagfolk. For eksempel kan utgangsheteroaryliodid eller bromid bli omsatt med bis(pinakolato)diboron i dimetylformamid ved 80°C i nærvær av tetrakis(trifenylfosfin)palladium som katalysator. Resulterende boronat ester blir deretter koblet til en a ry I, alkenyl, alkynyl eller heteroaryliodid, bromid eller triflat katalysert av en palladium art (trinn 2). Igjen kan forskjellige palladium katalysatorer, løsningsmidler og reaksjonsbetingelser bli anvendt for disse koblingsreaksjonene og vil lett kunne bli bestemt av fagfolk. Blant annet blir boronat esteren omsatt med en aryl, alkenyl, alkynyl eller heteroaryliodid i dimetylformamid ved 80°C i nærvær av natriumacetat som base og tetrakis (trifenylfosfin)palladium som katalysator for å gi det koblede produktet.
I trinn 3 blir boronat esteren hydrolysert tii tilsvarende boronsyre. Dette kan bli utført ved behandling av denne med syre, for eksempel en vandig løsning av saltsyre, et organisk løsningsmiddel, for eksempel metanol. Resulterende boronsyre blir koblet, (trinn 4) under luft med en fenol eller heteroarylalkohol, eller (trinn 5) med et primært eller sekundært amin, heteroarylamin, anilin, amid, sulfonamid, urea, karbamat eller imid,
i nærvær av en base så som trietylamin eller pyridin og en kilde for kobber(ll) så som kobber(ll)acetat i et løsningsmiddel som diklormetan. Molekylærsikter, 4Å eller 3Å, kan bli tilsatt til reaksjonsblandingen.
Protokoll I:
I skjema 9 er X-i, X2, X3 og X4og A definert i oppsummeringen av oppfinnelsen.
I trinn 1 blir urea, karbamat eller tiokarbamat innledningsvis omdannet til et halogenimin via et klorineringsmiddel så som POCI3 som deretter blir ytterligere omsatt (trinn 2) med et egnet amin for å danne den endelige forbindelsen. Reaksjonen kan bli utført uten løsningsmiddel eller i et løsningsmiddel, for eksempel en alkohol så som etanol, ved en temperatur mellom 40° og 80°C eller under trykk for flyktig amin, for eksempel.
I trinn 3 blir halogen-imin omdannet til tioderivatet med tiourea. Fremgangsmåten ifølge skjema 9 ovenfor kan også bli anvendt for forbindelser med formel (I) hvor Y er NH og X er N-R<9>.
Protokoll J:
I skjema 10 er Xi, X2, X3, X46g A som definert i oppsummeringen av oppfinnelsen og LG er en avspaltbar gruppe så som trifluormetansulfonat, mesylat eller halogen.
I trinn 1 blir kinazolinon omsatt med R<12->LG for å oppnå N-substituert kinazolin.
I trinn 2 blir N-substituert kinazolin omsatt med R<9->LG.
Forskjellige løsningsmidler, driftsbetingelser og baser kan bli anvendt og vil lett kunne bli bestemt av fagfolk. For eksempel, og uten noen begrensning, anvendes for reaksjonen natriumhydrid eller cesiumkarbonat som base i dimetylformamid som løsningsmiddel.
Trinn 2 i ovennevnte fremgangsmåte kan også bli anvendt på forbindelser med formel (I) hvor Y er O eller S.
I trinn 1 i ovennevnte fremgangsmåte kan også bli anvendt på forbindelser med formel (I) hvor X er O eller S.
Protokoll K:
I skjema 11 er Xi, X2, X3) X4 og A som definert i oppsummeringen av oppfinnelsen og LG er en avspaltbar gruppe så som trifluormetansulfonat, mesylat eller halogen.
I trinn 1 blir kinazolinon omsatt med parametoksy-benzylklorid (PMB). Annen beskyttelsesgruppe kan bli anvendt. Forskjellige løsningsmidler, driftsbetingelser, baser, kan bli anvendt og vil lett kunne bli bestemt av fagfolk. For eksempel, og uten noen begrensning, kan man anvende for reaksjonen cesiumkarbonat som base i dimetylformamid som løsningsmiddel.
I trinn 2 blir beskyttet kinazolinon omsatt med R<9->LG. Forskjellige løsningsmidler, driftsbetingelser, baser, kan bli anvendt og vil lett kunne bli bestemt av fagfolk. For eksempel, og uten noen begrensning, kan man anvende i reaksjonen natriumhydrid som base i dimetylformamid som løsningsmiddel.
I trinn 3 førte behandling av N1-PMB beskyttet kinazolinon med TFA til fjerning av beskyttelsesgruppen. Andre beskyttelsesgrupper og
avbeskyttelsesbetingelser kan bli anvendt.
Protokoll L:
I skjema 12 er X2, X3, X4 og A som definert i oppsummeringen av oppfinnelsen, R er alkyl eller C(=0)-alkyl og LG er en avspaltbar gruppe.
I trinn 1 blir utgangsmetoksyderivatet demetylert med bortribromid i et løsningsmiddel så som diklormetan. Resulterende fenolmellomprodukt blir behandlet i trinn 2 med en elektrofil så som et alkylhalid, en acylhalid eller lignende i nærvær av en base så som kalium karbonat, cesiumkarbonat eller natriumhydrid i et løsningsmiddel som dimetylformamid.
Svnteseeksempler
Eksemplene 1 til 100 er illustrerende, uten begrensning derav, syntesen av spesielle aktive forbindelser med formel (I) ifølge oppfinnelsen.
I følgende eksperimentelle protokoller ble proton NM R data oppnådd med en 400 MHz NMR apparatur dersom ikke annet er angitt.
Eksempel 1
Spiro[cykloheksan-1 -4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-one
Xi=CH, X2=CH, X3=CH, X4=CH, A=cykloheksyl, X=NH, Z=0, Y=NH.
Tittelforbindelsen bie fremstilt ifølge protokoll A. Fenylurea (13,6 g, 0,1 mol) ble tilsatt porsjonsvis til en løsning av polyfosforsyre (100 g) omrørt ved 100°C. Etter fullstendig oppløsning av urea ble cykloheksanon (10,3 ml, 0,1 mol) dråpevis tilsatt til den varme blandingen. Blandingen ble omrørt ved 100-120°C helt til den var fullført og helt i kaldt vann. Presipitatet ble filtrert, vasket med kaldt vann, tatt opp i varm metanol og nøytralisert med NH4OH løsning. Vann ble tilsatt for å danne en 50% etanol/vann løsning og presipitatet ble filtrert, vasket med vann og tørket. Det rå materialet ble renset ved krystallisering i etanol. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt pulver. Smeltepunkt (smp.) = 224-226°C.
<1>H NMR [(CD3)2SO] 8 9,11 (br s, 1H, NH), 7,24 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,88 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,74 (br s, 1H, NH), 1,79-1,63 (m, 7H), 1,50 (m, 2H), 1,20 (m, 1H).
Eksempel 2
6'-metoksyspiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-one X1=CH, X2=C-0-CH3, X3=CH, X4=CH, A=cykloheksyl, X=NH, Z=0, Y=NH.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge protokoll A ved anvendelse av 4-metoksyfenylurea (30 g, 0,18 mol) og cykloheksanon (18,6 ml, 0,18 mol) i polyfosforsyre (200 ml). Presipitatet ble filtrert, vasket med kaldt vann, tatt opp i varm metanol og nøytralisert med NH4OH løsning. Vann ble tilsatt for å danne en 50% etanol/vann løsning og presipitatet ble filtrert, vasket med vann og tørket. Råmaterialet ble renset ved krystallisering i etanol. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt pulver (8,2 g, 18% utbytte). Smp. = 233-235°C.
<1>H-NMR [(CD3)2SO] 8 8,94 (br s, 1H, NH), 6,80 (br s, 1H), 6,72 (m, 2H), 6,61 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 1,76-1,47 (m, 9H), 1,23 (m, 1H).
Eksempel 3
Spiro[cykloheptan-1 -4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-one Xi=CH, X2=CH, X3=CH, X4=CH, A=cykloheptyl, X=NH, Z=0, Y=NH. Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge protokoll A ved anvendelse av fenylrurea (27,2 g, 0,2 mol) og cykloheptanon (23,5 ml, 0,2 mol) i polyfosforsyre (200 ml). Presipitatet ble filtrert, vasket med kaldt vann, tatt opp i varm metanol og nøytralisert med NH4OH løsning. Vann ble tilsatt for å danne en 50% etanol/vann løsning og presipitatet ble filtrert, vasket med vann og tørket. Råmaterialet ble renset ved krystallisering i etanol. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt pulver (14,7 g, 32% utbytte) smp. = 198-200°C. <1>H-NMR [(CD3)2SO] 8 9,11 (br s, 1H, NH), 7,21 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,88 (m, 2H), 6,78 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 1,94-1,72 (m, 6H), 1,54 (m, 4H).
Eksempel 4
7'-metoksyspiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-one X1=CH, X2=CH, X3=C-0-CH3, X4=CH, A=cykloheksyl, X=NH, Z=0, Y=NH.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge protokoll A ved anvendelse av 3-metoksyfenylurea (33,2 g, 0,2 mol) og cykloheksanon (20,7 ml, 0,2 mol) i polyfosforsyre (200 ml). Presipitatet ble filtrert, vasket med kaldt vann, tatt opp i varm metanol og nøytralisert med NH4OH løsning. Vann ble tilsatt for å danne en 50% etanol/vann løsning og presipitatet ble filtrert, vasket med vann og tørket. Råmaterialet ble renset ved krystallisering i etanol. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt pulver (9,8 g, 20% utbytte) smp. = 228-230°C.
<1>H-NMR [(CD3)2SO] 8 9,03 (br s, 1H, NH), 7,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,74 (br s, 1H, NH), 6,45 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 1,78-1,59 (m, 7H), 1,47 (m, 2H), 1,20 (m, 1H).
Eksempel 5
6'-fenylspiro[cykloheptan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2,(1'H)-one Xi=CH, X2=C-fenyl, X3=CH, X4=CH, A=cykloheptyl, X=NH, Z=0, Y=NH.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge protokoll A ved anvendelse av 4-fenyl-fenylurea (42,4 g, 0,2 mol) og cykloheptanon (23,5 ml, 0,2 mol) i polyfosforsyre (400 g). Presipitatet ble filtrert, vasket med kaldt vann, tatt opp i varm metanol og nøytralisert med NH4OH løsning. Vann ble tilsatt for å danne en 50% etanol/vann løsning og presipitatet ble filtrert, vasket med vann og tørket. Råmaterialet ble renset ved krystallisering i etanol. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt pulver (23,3 g, 38% utbytte) smp. = 180-182°C. <1>H-NMR [(CD3)2SO] 8 9,28 (br s, 1H, NH), 7,59 (m, 2H), 7,43 (m, 4H), 7,30 (m, 1H), 7,0 (br s, 1H, NH), 6,88 (m, 1H), 2,01 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,58 (m,6H).
Eksempel 6
8'-metoksyspiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2,(1'H)-one X^CH, X2=CH, X3=CH, X4=C-0-CH3, A=cykloheksyl, X=NH, Z=0, Y=NH.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge protokoll A ved anvendelse av 2-metoksyfenylurea (49,8 g, 0,3 mol) og cykloheksanon (31 ml, 0,3 mol) i polyfosforsyre (600 g). Presipitatet ble filtrert, vasket med kaldt vann, tatt opp i varm metanol og nøytralisert med NH4OH løsning. Vann ble tilsatt for å danne en 50% etanol/vann løsning og presipitatet ble filtrert, vasket med vann og tørket. Råmaterialet ble renset ved krystallisering i isopropanol. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt pulver (48,1 g, 65% utbytte) smp. = 209-211°C.
<1>H-NMR [(CD3)2SO] 8 7,79 (br s, 1H, NH), 6,87 (m, 4H), 3,79 (s, 3H), 1,79-1,60 (m, 7H), 1,48 (m, 2H), 1,22 (m, 1H).
Eksempel 7
8'-klorspiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-one X1=CH, X2=CH, X3=CH, X4=C-CI, A=cykloheksyl, X=NH, Z=0, Y=NH.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge protokoll A ved anvendelse av 2-klorfenylurea (51,15 g, 0,3 mol) og cykloheksanon (29,4 g, 0,3 mol) i polyfosforsyre (600 g). Presipitatet ble filtrert, vasket med kaldt vann og omkrystallisert fra etylacetat. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et orangefarget faststoff (21% utbytte) smp. 209-211°C <1>H-NMR [(CD3)2SO] 5 8,42 (br s, 1H, NH), 7,29 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,16 (br s, 1H, NH), 6,95 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 1,81 -1,61 (m, 7H), 1,52-1,39 (m, 2H), 1,25-1,22 (m, 1H).
Eksempel 8 og eksempel 9
7'-klorspiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-one X1=CH, X2=CH, X3=C-CI, X4=CH, A=cykloheksyl, X=NH, Z=0, Y=NH.
og 5'-klorspiro[cykloheksan-1 -4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-one
(Eksempel 9)
Xi=C-CI, X2=CH, X3=CH, X4=CH, A=cykloheksyl, X=NH, Z=0, Y=NH.
Tittelforbindelsene ble fremstilt ifølge protokoll A ved anvendelse av 3-klorfenylurea (0,51 g, 3 mmol) og cykloheksanon (0,5 ml, 4,8 mmol, 1,6 ekv.) i polyfosforsyre (11 g). Kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved flashkromatografi på silikagel (CH2CI2/CH3CN : 90/10 til 60/40) etterfulgt av omkrystallisering i toluen for å gi 7'-klorspiro[cykloheksan-1-4'-(3\4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-one som et hvitt fast stoff (110 mg, 15% utbytte) smp. = 254°C.
<1>H-NMR [(CD3)2SO] 8 9,28 (br s, 1H, NH), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,91 -6,89 (m, 2H), 6,82 (s, 1H, NH), 1,83-1,61 (m, 7H), 1,49 (m, 2H), 1,24 (m, 1H) og 5'-klorspiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-one som et hvitt fast stoff (101 mg, 14% utbytte) smp. 229°C 1 H-NMR [(CD3)2SO] 8 9,34 (br s, 1H, NH), 7,11 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,84 (br s, 1H, NH), 6,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 2,60 (td, J = 13,0, 4,0 Hz, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,64-1,49 (m, 5H), 1,22 (m, 1H).
Eksempel 10
8'-metylspiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-one X1=CH, X2=CH, X3=CH, X4=C-CH3, A=cykloheksyl, X=NH, Z=0, Y=NH.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge protokoll A ved anvendelse av o-tolylurea (551 mg, 3,66 mmol) og cykloheksanon (430 ul, 4,15 mmol, 1,1 ekv.) i polyfosforsyre (5 g). Det vandige laget ble ekstrahert med CH2CI2/MeOH (2/1). Kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved flashkromatografi på silikagel (CH2CI2/MeOH : 99/1 til 90/10) etterfulgt av omkrystallisering i toluen for å gi 290 mg (34% utbytte) av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. smp. 204°C. <1>H-NMR[(CD3)2SO]S8,32 (brs, 1H, NH), 7,10 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,10 (m, 2H), 1,82-1,61 (m, 7H), 1,50 (m, 2H), 1,23 (m, 1H).
Eksempel 11
6'-klorspiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2,(1'H)-one Xi=CH, X2=C-CI, X3=CH, X4=CH, A=cykloheksyl, X=NH, Z=0, Y=NH.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge protokoll A ved anvendelse av 4-klorfenylurea (0,85 g, 5 mmol) og cykloheksanon (0,55 ml, 5,5 mmol, 1,1 ekv.) i polyfosforsyre (29 g). Det vandige laget ble ekstrahert med CH2CI2/MeOH (2/1). Kombinerte organiske ektrakter ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved flashkromatografi på silikagel (CH2CI2/MeOH : 99/1 til 90/10) etterfulgt av omkrystallisering i toluen for å gi 79 mg (6% utbytte) av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff smp. = 241 °C 1H-NMR[(CD3)2SO]8 9,28 (brs, 1H, NH), 7,29 (d, J = 2,0Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 6,87 (br s, 1H, NH), 6,81 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 1,76-1,60 (m, 7H), 1,49 (m,2H), 1,25 (m, 1H).
Eksempel 12
8'-bromspiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-one X^CH, X2=CH, X3=CH, X4=C-Br, A=cykloheksyl, X=NH, Z=0, Y=NH.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge protokoll A ved anvendelse av 2-bromfenylurea (1,075 g, 5 mmol) og cykloheksanon (0,6 ml, 5,8 mmol, 1,2 ekv.) i polyfosforsyre (39 g). Det vandige laget ble ekstrahert med CH2CI2/MeOH (2/1). Kombinerte organiske ektrakter ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved flashkromatografi på silikagel (CH2CI2/MeOH : 99/1 til 90/10) etterfulgt av omkrystallisering i toluen for å gi 415 mg (28% utbytte) av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff smp. = 213°C 1 H-NMR [(CD3)2SO] 8 7,86 (br s, 1H, NH), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17 (brs, 1H, NH), 6,90 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 1,81-1,49 (m, 9H), 1,23 (m, 1H).
Eksempel 13
8'-fluorspiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2,(1'H)-one X1=CH, X2=CH, X3=CH, X4=C-F, A=cykloheksyl, X=NH, Z=0, Y=NH.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge protokoll A ved anvendelse av 2-fluorfenylurea (0,77 g, 5 mmol) og cykloheksanon (0,55 ml, 5,5 mmol, 1,1 ekv.) i polyfosforsyre (20 g). Det vandige laget ble ekstrahert med CH2CI2/MeOH (2/1). Kombinerte organiske ektrakter ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved flashkromatografi på silikagel (CH2CI2/MeOH : 99/1 til 95/5) etterfulgt av omkrystallisering i toluen for å gi 272 mg (23% utbytte) av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff smp. = 221 °C 1 H-NMR [(CD3)2SO]8 9,12(brs, 1H, NH), 7,11 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,94 (br s, 1H, NH), 6,90 (m, 1H), 1,81 -1,61 (m, 7H), 1,50 (m, 2H), 1,25 (m, 1H).
Eksempel 14
6'-metylspiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2,(1'H)-one Xi=CH, X2=C-CH3, X3=CH, X4=CH, A=cykloheksyl, X=NH, Z=0, Y=NH.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge protokoll A ved anvendelse av 4-metylfenylurea (1,5 g, 10 mmol) og cykloheksanon (1,1 ml, 11 mmol, 1,1 ekv.) i polyfosforsyre (38 g). Det vandige laget ble ekstrahert med CH2CI2/MeOH (2/1). Kombinerte organiske ektrakter ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved flashkromatografi på silikagel (CH2CI2/MeOH : 99/1 til 90/10) etterfulgt av omkrystallisering i toluen for å gi 405 mg (18% utbytte) av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff smp. = 229°C
1 H-NMR [(CD3)2SO] 59,01 (brs, 1H, NH), 7,05 (s, 1H), 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,68-6,66 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,76-1,61 (m, 7H), 1,50 (m, 2H), 1,23 (m, 1H). Eksempel 15 5',8'-diklorspiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-one Xi=C-CI, X2=CH, X3=CH, X4=C-CI, A=cykloheksyl, X=NH, Z=0, Y=NH. Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge protokoll A ved anvendelse av 2,5-diklorfenylurea (0,615 g, 3 mmol) og cykloheksanon (0,50 ml, 5,5 mmol, 1,6 ekv.) i polyfosforsyre (15 g). Det vandige laget ble ekstrahert med CH2CI2/MeOH (2/1). De kombinerte organiske ektraktene ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved flashkromatografi på silikagel (CH2CI2/MeOH : 99/1 til 92/8) etterfulgt av omkrystallisering i toluen for å gi 56 mg (7% utbytte) av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff smp. = 243°C 1 H-NMR [(CD3)2SO] 8 8,35 (br s, 1H, NH), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,21 (br s, 1H, NH), 7,01 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,50 (ddd, J = 13,5, 13,5, 4,5 Hz, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,68-1,51 (m, 5H), 1,24 (m, 1H).
Eksempel 16 og eksempel 17
6S7'-diklorspiro[cykloheksan-1-4'-(3,,4'-dihydro)kinazolin]-2,(1'H)-one
(eksempel 16)
Xi=CH, X2=C-CI, X3=C-CI, X4=CH, A=cykloheksyl, X=NH, Z=0, Y=NH.
og 5',6'-diklorspiro[cykloheksan-1 -4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-one
(eksempel 17)
Xi=C-CI, X2=C-CI, X3=CH, X4=CH, A=cykloheksyl, X-NH, Z=0, Y=NH.
Tittelforbindelsene ble fremstilt ifølge protokoll A ved anvendelse av 3,4-diklorfenylurea (0,61 g, 3 mmol) og cykloheksanon (0,50 ml, 5,5 mmol, 1,6 ekv.) i polyfosforsyre (16 g). Det vandige laget ble ekstrahert med CH2CI2/MeOH (2/1). Kombinerte organiske ektrakter ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved flashkromatografi på silikagel (CH2CI2/CH3CN : 90/10 til 60/40) etterfulgt av omkrystallisering i toluen for å gi 6\7'-diklorspiro[cykloheksan-1-4'-(3\4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-one som et hvitt faststoff (55 mg, 6% utbytte), smp. = 269°C 1 H-NMR [(CD3)2SO] 5 9,40 (br s, 1H, NH), 7,51 (s, 1H), 7,03 (br s, 1H, NH), 6,98 (s, 1H), 1,75-1,59 (m, 7H), 1,48 (m, 2H), 1,24 (m, 1H).
og 5',6'-diklorspiro[cykloheksan-1-4,-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-one som et hvitt fast stoff (26 mg, 3% utbytte), smp. 240°C
<1>H NMR [(CD3)2SO] 8 9,47 (br s, 1H, NH), 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,91 (br s, 1H, NH), 6,81 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,64 (ddd, J = 13,4, 13,4, 4,4 Hz, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,65-1,53 (m, 5H), 1,26 (m, 1H).
Eksempel 18
6'-fenylspiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-one Xi=CH, X2=C-fenyl, X3=CH, X4=CH, A=cykloheksyl, X=NH, Z=0, Y=NH.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge protokoll A ved anvendelse av 4-fenyl-fenylurea (0,67 g, 3,15 mmol) og cykloheksanon (0,50 ml, 5 mmol, 1,6 ekv.) i polyfosforsyre (16 g). Det vandige laget ble ekstrahert med CH2CI2/MeOH (2/1). Kombinerte organiske ektrakter ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved flashkromatografi på silikagel (CH2CI2/MeOH : 99/1 til 90/10) etterfulgt av omkrystallisering i toluen for å gi 410 mg (13% utbytte) av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff smp. = 213°C 1 H-NMR [(CD3)2SO] 8 9,25 (br s, 1H, NH), 7,62 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,42 (m, 3H), 7,30 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,83 (br s, 1H, NH), 1,84-1,79 (m, 6H), 1,63 (m, 1H), 1,53 (m, 2H), 1,30 (m, 1H).
Eksempel 19
8'-iodspiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-one X^CH, X2=CH, X3=CH, X4=C-I, A=cykloheksyl, X=NH, Z=0, Y=NH.
Tittelforbindelsen bie fremstilt ifølge protokoll A ved anvendelse av 2-iodfenylurea (2 g, 7,6 mmol) og cykloheksanon (1 ml, 9,6 mmol, 1,25 ekv.) i polyfosforsyre (25 g). Det vandige laget ble ekstrahert med CH2CI2/MeOH (2/1). De kombinerte organiske ektraktene ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved flashkromatografi på silikagel (CH2CI2/MeOH : 99/1 til 90/10) etterfulgt av omkrystallisering i toluen for å gi 80 mg (3% utbytte) av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff smp. = 256°C
1 H-NMR [(CD3)2SO] 8 9,26 (br s, 1H, NH), 7,52 (m, 1H), 7,44 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 6,87 (br s, 1H, NH), 6,62 (d, J =8,3 Hz, 1H), 1,78-1,62 (m, 7H), 1,54 (m,2H), 1,26 (m, 1H). Eksempel 20 8'-bromspiro[cyklobutan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-one X^CH, X2=CH, X3=CH, X4=C-Br, A=cyklobutyl, X=NH, Z=0, Y=NH. Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge protokoll A ved anvendelse av 2-bromfenylurea (0,6 g, 2,8 mmol) og cyklobutanon (0,25 ml, 3,35 mmol, 1,2 ekv.) i polyfosforsyre (22 g). Det vandige laget ble ekstrahert med CH2CI2/MeOH (2/1). De organiske ektraktene ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert. Råmaterialet ble renset ved flashkromatografi på silikagel (CH2CI2/MeOH : 99/1 til 90/10) og resulterende pulver ble vasket med diisopropyleter. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt pulver (0,03 g, 4% utbytte) smp. 203-205°C 1 H-NMR [(CD3)2SO] 8 7,93 (br s, 1H, NH), 7,80 (br s, 1H, NH), 7,50 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,95 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 2,46-2,39 (m, 4H), 1,86 (m, 2H). Eksempel 21 8'-bromspiro[cykloheptan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2,(1'H)-one X1=CH, X2=CH, X3=CH, X4=C-Br, A=cyklobutyl, X=NH, Z=0, Y=NH. Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge protokoll A ved anvendelse av 2-bromfenylurea (0,6 g, 2,8 mmol) og cykloheptanon (0,5 ml, 4,2 mmol, 1,5 ekv.) i polyfosforsyre (22 g). Det vandige laget ble ekstrahert med CH2Cl2/MeOH (2/1). De organiske ektraktene ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert. Råmaterialet ble renset ved flashkromatografi på silikagel (CH2CI2/MeOH : 99/1 til 90/10) og det resulterende pulveret ble vasket med diisopropyleter. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt pulver (0,12 g, 14% utbytte) smp. 215-217°C 1 H-NMR [(CD3)2SO] 8 7,87 (br s, 1H, NH), 7,44 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,31 (br s, 1H, NH), 7,28 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 1,96-1,84 (m, 4H), 1,76-1,71 (m,2H), 1,56 (m, 6H).
Eksempel 22
8'-brom-4-metylspiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2,(1'H)-one X1=CH, X2=CH, X3=CH, X4=C-Br, A=4-metyl-cykloheksyl, X=NH, Z=0, Y=NH.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge protokoll A ved anvendelse av 2-bromfenylurea (0,6 g, 2,8 mmol) og 4-metylcykloheksanon (0,41 ml, 3,35 mmol, 1,2 ekv.) i polyfosforsyre (22 g). Det vandige laget ble ekstrahert med CH2CI2/MeOH (2/1). De organiske ektraktene ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert. Råmaterialet ble renset ved flashkromatografi på silikagel (CH2CI2/MeOH : 99/1 til 90/10) og resulterende pulver ble vasket med diisopropyleter. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt pulver (0,11 g, 11% utbytte) smp. 187-189°C
<1>H-NMR [(CD3)2SO] 8 7,85 (br s, 1H, NH), 7,44 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,14 (brs, 1H, NH), 6,89 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 1,75 (m, 4H), 1,56-1,43 (m, 5H),), 1,85 (d, J = 6,2 Hz, 3H).
Eksempel 23
S^bromspiroEbicykloCS^.Iloktan^^tSSa^dihydroikinazolinl^^rH^one X1=CH, X2=CH, X3=CH, X4=C-Br, A=bicyklo[3,2,1]oktan, X=NH, Z=0, Y=NH.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge protokoll A ved anvendelse av 2-bromfenylurea (0,6 g, 2,8 mmol) og bicyklo[3,2,1]oktan-2-one (0,55 g, 4,47 mmol, 1,6 ekv.) i polyfosforsyre (22 g). Det vandige laget ble ekstrahert med CH2Cl2/MeOH (2/1). De organiske ektraktene ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert. Råmaterialet ble renset ved flashkromatografi på silikagel (CH2CI2/MeOH : 99/1 til 90/10) og det resulterende pulveret ble vasket med diisopropyleter. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt pulver (0,003 g, 1% utbytte) smp. 276-278°C 1 H-NMR [(CD3)2SO] 8 7,92 (br s, 1H, NH), 7,48 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,42 (br s, 1H, NH), 7,39 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 2,33 (td, J = 13,8, 5,7 Hz, 1H), 2,15-2,10 (m, 3H), 1,98 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 1,58-1,52 (m, 2H), 1,37-1,28 (m, 4H), 1,18 (m, 1H).
Eksempel 24
6',8'-diklorspiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2,(1'H)-one X^CH, X2=C-CI, X3=CH, X4=C-CI, A=cykloheksyl, X=NH, Z=0, Y=NH.
En løsning av eksempel 7 (100,2 mg, 0,4 mmol) i dimetylformamid (2 ml) ble behandlet med N-klorsuksinimid (80 mg, 0,6 mmol, 1,5 ekv.) ved 60° over natt. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og deretter renset ved flashkromatografi på silikagel CH2CI2/MeOH : 100/0 til 90/10) og revers fase HPLC (C18 kolonne, gradient av acetonitril i vann : 50/50 til 95:5) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (48% utbytte). Smp. = 245°C
<1>H-NMR [(CDCI3) 87,26 (m, 1H), 7,19 (brs, 1H, NH), 7,10 (m, 1H), 5,80 (brs, 1H, NH), 1,97 (m, 2H), 1,82-1,57 (m, 7H), 1,29 (m, 1H).
Eksempel 25
8'-klor-6'-iodspiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-one X1=CH, X2=C-I, X3=CH, X4=C-CI, A=cykloheksyl, X=NH, Z=0, Y=NH.
En løsning av eksempel 7 (5 g, 20 mmol) i trifluoreddiksyre (25 ml) ble det påfølgende tilsatt N-iodsuksinimid (6 g, 22 mmol, 1,1 ekv.) og svovelsyre (4 ml). Den resulterende løsningen ble oppvarmet til 55°C over natt, konsentrert under redusert trykk, tatt inn i diklormetan og vasket to ganger med vann. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og renset ved flashkromatografi på silikagel CH2CI2/MeOH : 97/3) for å gi 4,5 g (73% utbytte) av tittelforbindelsen som et gulaktig fast stoff. Smp. = 261 °C.
<1>H-NMR [(CD3)2SO] 5 8,64 (br s, 1H, NH), 7,64 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,22 (br s, 1H, NH), 1,76-1,59 (m, 7H), 1,49 (m, 2H), 1,25 (m, 1H).
Eksempel 26
8'-klor-6'-fenylspiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2,(1'H)-one Xi=CH, X2=C-fenyl, X3=CH, X4=C-CI, A=cykloheksyl, X=NH, Z=0, Y=NH.
En løsning av eksempel 18 (232 mg, 0,79 mmol) i dimetylformamid (4 ml) ble behandlet med N-klorsuksinimid (80 mg, 0,6 mmol, 1,5 ekv.) ved 60° over natt. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og deretter renset ved flashkromatografi på silikagel CH2CI2/MeOH : 99/1 til 90/10) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (41% utbytte). Smp. = 226°C
<1>H-NMR [(CD3)2SO] 8 8,50 (br s, 1H, NH), 7,68 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,44 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,15 (brs, 1H, NH), 1,88-1,22 (m, 10H).
Eksempel 27
8'-klor-6'-metoksyspiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2,(1'H)-one
X1=CH, X2=C-0-CH3, X3=CH, X4=C-CI, A=cykloheksyl, X=NH, Z=0, Y=NH.
En løsning av eksempel 2 (500 mg, 2,03 mmol) i dimetylformamid (10 ml) ble behandlet med N-klorsuksinimid (300 mg, 2,24 mmol, 1,1 ekv.) ved 60° over natt. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og deretter renset ved flashkromatografi på silikagel CH2CI2/MeOH : 99/1 til 90/10) etterfulgt av omkrystallisering i toluen for å gi 76 mg (13% utbytte) av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. Smp. = 226°C 1 H-NMR [(CD3)2SO] 5 8,20 (br s, 1H, NH), 6,96 (br s, 1H, NH), 6,92 (m, 1H), 6,87 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 1,72-1,61 (m, 7H), 1,62 (m, 2H), 1,26 (m, 1H). Eksempel 28 8'-klor-6'-fenylspiro[cykloheptan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-one Xi=CH, X2=C-fenyl, X3=CH, X4=C-CI, A=cykloheptyl, X=NH, Z=0, Y=NH. En løsning av eksempel 5 (150 mg, 0,49 mmol) i dimetylformamid (2 ml) ble behandlet med N-klorsuksinimid (75 mg, 0,56 mmol, 1,1 ekv.) ved 60° over natt. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og deretter renset ved flashkromatografi på silikagel CH2CI2/MeOH : 99/1 til 90/10) for å gi 158 mg (95% utbytte) av tittelforbindelsen som et gulaktig faststoff. Smp. = 201 °C <1>H-NMR [(CDCI3) 8 7,51 -7,41 (m, 6H), 7,36 (m, 2H), 5,90 (br s, 1H, NH), 2,75-2,01 (m, 4H), 1,77-1,43 (m, 8H). Eksempel 29 8,-klor-6,-metylspiro[cykloheksan-1-4,-(3,,4'-dihydro)kinazolin]-2,(1'H)-one X1=CH, X2=C-CH3, X3=CH, X4=C-CI, A=cykloheksyl, X=NH, Z=0, Y=NH. En løsning av eksempel 14 (350 mg, 1,51 mmol) i dimetylformamid (7 ml) ble behandlet med N-klorsuksinimid (305 mg, 2,3 mmol, 1,5 ekv.) ved 60° over natt. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og renset ved flashkromatografi på silikagel CH2CI2/MeOH : 99/1 til 90/10). Det resulterende faststoffet ble triturert med metanol for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (28% utbytte). Smp. =266°C 1 H-NMR [(CD3)2SO] 8 8,23 (br s, 1H, NH), 7,11 (m, 2H), 7,03 (br s, 1H, NH), 2,23 (s, 3H), 1,77-1,61 (m, 7H), 1,51 (m, 2H), 1,25 (m, 1H).
Eksempel 30
8'-klor-6'-(3-pyridyl)spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-one
Xi=CH, X2=C-(3-pyridyl), X3=CH, X4=C-CI, A=cykloheksyl, X=NH, Z=0, Y=NH.
Til en suspensjon av eksempel 25 (0,5 g, 1,4 mmol) i dimetylformamid (5 ml) ble det deretter tilsatt 3-pyridylboronsyre (0,22 g, 1,7 mmol, 1,2 ekv.) og en 2M vandig løsning av kaliumkarbonat (1,5 ml). Blandingen ble avgasset ved bobling av nitrogen i 30 minutter og tetrakisfenylfosfin palladium (60 mg, 0,05 mmol, 0,04 ekv.) ble tilsatt. Etter oppvarming til 90°C over natt ble blandingen konsentrert under redusert trykk, triturert med vann og filtrert. Det resulterende faststoffet ble triturert med etylacetat, filtrert og renset ved flashkromatografi på silikagel (CH2CI2/EtOAc : 80/20 til 50/50) for å gi 140 mg (30% utbytte) av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. Smp. = 246°C
<1>H-NMR [(CD3)2SO] 8 8,93 (br s, 1H, NH), 8,55 (m, 2H), 8,10 (m, 1H), 7,71 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,0, 5,0 Hz, 1H), 7,19 (br s, 1H, NH), 1,91 -1,77 (m, 6H), 1,63 (m, 1H), 1,54 (m, 2H), 1,32 (m, 1H).
Eksempel 31
8'-klor-6'-(4-pyridyl)spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-one
Xi=CH, X2=C-(4-pyridyl), X3=CH, X4=C-CI, A=cykloheksyl, X=NH, Z=0, Y=NH.
Til en suspensjon av eksempel 25 (0,5 g, 1,4 mmol) i dimetylformamid (5 ml) ble det deretter tilsatt 4-pyridylboronsyre (0,22 g, 1,7 mmol, 1,2 ekv.) og en 2M vandig løsning av kaliumkarbonat (1,5 ml). Blandingen ble avgasset ved bobling av nitrogen i 30 minutter og tetrakisfenylfosfin palladium (60 mg, 0,05 mmol, 0,04 ekv.) ble tilsatt. Etter oppvarming til 90°C over natt ble blandingen konsentrert under redusert trykk, vasket med vann og etylacetat og deretter renset ved flashkromatografi på silikagel (CH2CI2/EtOAc : 80/20 til CH2CI2/MeOH : 97/3) for å gi 40 mg (10% utbytte) av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. Smp. = 320-321 °C 1 H-NMR [(CD3)2SO] 8 8,64 (br s, 1H, NH), 8,59 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,80-7,72 (m, 4H), 7,22 (br s, 1H, NH), 1,99-1,77 (m, 6H), 1,65 (m, 1H), 1,54 (m, 2H), 1,31 (m, 1H).
Eksempel 32
6'-(4-karboksyfenyl)-8'-klorspiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-one
X^CH, X2=C-(4-karboksyfenyl), X3=CH, X4=C-CI, A=cykloheksyl, X=NH, Z=0,
Y=NH.
Til en suspensjon av eksempel 25 (1 g, 2,8 mmol) i dimetylformamid (10 ml) ble det deretter tilsatt 4-karboksyfenylboronsyre (0,55 g, 3,35 mmol, 1,2 ekv.) og en 2M vandig løsning av kaliumkarbonat (3 ml). Blandingen ble avgasset ved bobling av nitrogen i 30 minutter og tetrakisfenylfosfin palladium (120 mg, 0,1 mmol, 0,04 ekv.) ble tilsatt. Etter oppvarming til 90°C i 4 timer ble blandingen konsentrert under redusert trykk, tatt inn i etylacetat og vasket med vann. Det vandige laget ble surgjort til pH 2 og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble konsentrert under redusert trykk til en tredjedel av dets volum og filtrert. Det resulterende faststoffet ble renset ved flashkromatografi på silikagel (CH2CI2/MeOH : 97/3 til 95/5) for å gi 250 mg (40% utbytte) av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. Smp. = 309°C 1 H-NMR [(CD3)2SO] 8 12,95 (brs, 1H, OH), 8,58 (brs, 1H, NH), 7,98 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,20 (br s, 1H, NH), 1,93-1,78 (m, 6H), 1,64 (m, 1H), 1,54 (m, 2H), 1,32 (m, 1H).
Eksempel 33
6'-(3-karboksyfenyl)-8'-klorspiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-one
Xi=CH, X2=C-(3-karboksyfenyl), X3=CH, X4=C-CI, A=cykloheksyl, X=NH, Z=0,
Y=NH.
Til en suspensjon av eksempel 25 (1 g, 2,8 mmol) i dimetylformamid (10 ml) ble det deretter tilsatt 3-karboksyfenylboronsyre (0,55 g, 3,35 mmol, 1,2 ekv.) og en 2M vandig løsning av kaliumkarbonat (3 ml). Blandingen ble avgasset ved bobling av nitrogen i 30 minutter og tetrakisfenylfosfin palladium (120 mg, 0,1 mmol, 0,04 ekv.) ble tilsatt. Etter oppvarming til tilbakeløp over natt ble blandingen konsentrert under redusert trykk, tatt inn i diklormetan og vasket med vann. Det vandige laget ble surgjort til pH 1 og filtrert for å gi 330 mg (58% utbytte) av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. Smp. = 300°C.
<1>H NMR[(CD3)2SO]813,10(brs, 1H, OH), 8,54 (brs, 1H, NH), 8,14 (s, 1H), 7,92 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,59-7,55 (m, 2H), 7,17 (br s, 1H, NH), 1,89-1 -78 (m, 6H), 1,64 (m, 1H), 1,55 (m, 2H), 1,32 (m, 1H).
Eksempel 34
8'-klor-6'-(1H-indol-5-yl)spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-one
Xi=CH, X2=C-indol-5-yl, X3=CH, X4=C-CI, A=cykloheksyl, X=NH, Z=0, Y=NH.
Til en suspensjon av eksempel 25 (0,5 g, 1,4 mmol) i dimetylformamid (5 ml) ble det deretter tilsatt 5-indolylboronsyre (0,26 g, 1,6 mmol, 1,2 ekv.) og en 2M vandig løsning av kaliumkarbonat (1,5 ml). Blandingen ble avgasset ved bobling av nitrogen i 30 minutter og tetrakisfenylfosfin palladium (60 mg, 0,05 mmol, 0,04 ekv.) ble tilsatt. Etter oppvarming til 80°C over natt ble blandingen konsentrert under redusert trykk og tatt inn i etylacetat og vasket tre ganger med vann. Resten ble deretter renset ved flashkromatografi på silikagel (CH2CI2/EtOAc : 80/20) for å gi 210 mg (44% utbytte) av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. Smp. = 257°C
<1>H NMR [(CD3)2SO] 8 11,12 (br s, 1H, NH), 8,40 (br s, 1H, NH), 7,83 (s, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39-7,36 (m, 2H), 7,11 (s, 1H), 6,47 (br s, 1H, NH), 1,89-1,78 (m, 6H), 1,64 (m, 1H), 1,55 (m, 2H), 1,32 (m, 1H).
Eksempel 35
8'-klor-6'-(2-pyridyl)spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-one
Xi=CH, X2=C-(2-pyridyl), X3=CH, X4=C-CI, A=cykloheksyl, X=NH, Z=0, Y=NH
Til en løsning av eksempel 25 (0,5 g, 1,3 mmol) i tetrahydrofuran (5 ml) ble det tilsatt en 0,5 M løsning av 2-pyridyl sinkbromid i tetrahydrofuran (60 30 mmol, 23 ekv.). Blandingen ble avgasset ved bobling av nitrogen i 30 minutter og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (60 mg, 0,05 mmol, 0,04 ekv.) ble tilsatt. Etter tilbakestrømning i 4 timer ble ytterligere tetrakis(trifenylfosfin)palladium (100 mg) og toluen (5 ml) tilsatt. Etter oppvarming til 90°C over natt ble blandingen fortynnet med diklormetan og vasket tre ganger med vann. Det organiske laget ble konsentrert under redusert trykk og renset ved flashkromatografi på silikagel (CH2CI2/EtOAc : 90/10) for å gi 50 mg (2% utbytte) av tittelforbindelsen som et faststoff. Smp. = 251 °C
<1>H NMR [(CD3)2SO] 8 8,64 (br s, 1H, NH), 7,45 (dd, J = 5,0, 1,0 Hz, 1H), 8,04-8,01 (m, 3H), 7,85 (td, J = 7,5, 2,0 Hz, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,21 (brs, 1H, NH), 1,89-1,83 (m, 6H), 1,66 (m, 1H), 1,56 (m, 2H), 1,32 (m, 1H).
Eksempel 36
8'-klor-6'-(3-dimetylamino-prop-1-ynyl)spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-one
Xi=CH, X2=C-(3-dimetylaminoprop-1-ynyl), X3=CH, X4=C-CI, A=cykloheksyl,
X=NH, Z=0, Y=NH.
Til en suspensjon av eksempel 25 (0,5 g, 1,4 mmol) i pyrrolidin (10 ml) ble det deretter tilsatt 1-dimetylamino-2-propyn (0,170 ml, 1,6 mmol, 1,2 ekv.), toluen (10 ml) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (80 mg, 0,07 mmol, 0,05 ekv.). Etter oppvarming til 45°C over natt ble blandingen filtrert, fortynnet med etylacetat og vasket to ganger med en 1M vandig løsning av saltsyre. Det vandige laget ble gjort basisk til pH 9 og ekstrahert to ganger med etylacetat. De kombinerte ekstraktene ble deretter tørket over natriumsulfat, konsentrert under redusert trykk for å gi 60 mg (13% utbytte) av tittelforbindelsen som et gulaktig faststoff. Smp. = 208°C.
<1>H NMR [(CD3)2SO] 8 8,63 (br s, 1H, NH), 7,37 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,19 (brs, 1H, NH), 3,43 (s, 2H), 2,24 (s, 6H), 1,81-1,72 (m, 6H), 1,62 (m, 1H), 1,50 (m,2H), 1,27 (m, 1H).
Eksempel 37
8'-klor-6'-(3-metylamino-prop-1-ynyl)spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-one
X^CH, X2=C-(3-metylaminoprop-1-ynyl), X3=CH, X4=C-CI, A=cykloheksyl,
X=NH, Z=0, Y=NH.
Til en løsning av eksempel 25 (0,2 g, 0,5 mmol) i dimetylformamid (3 ml) ble det deretter tilsatt N-metylpropargylamin (0,1 ml, 1 mmol, 2 ekv.) og trietylamin (1 ml, 7 mmol, 14 ekv.). Blandingen ble avgasset ved bobling av nitrogen i 30 minutter og deretter ble tetrakis(trifenylfosfin)palladium (20 mg, 0,025 mmol, 0,05 ekv.) og kobber(l) iodid (20 mg, 0,1 mmol, 0,02 ekv.) tilsatt. Etter oppvarming til 80°C over natt ble blandingen fortynnet med diklormetan og vasket tre ganger med vann. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat, filtrert, konsentrert under redusert trykk og renset ved flashkromatografi på silikagel (CH2CI2/MeOH : 98/2 til CH2CI2/MeOH/NH4OH : 96/3/1) for å gi 40 mg (25% utbytte) av tittelforbindelsen som et fast stoff. Smp. = 188°C
<1>H NMR [(CD3)2SO] 8 8,62 (br s, 1H, NH), 7,33 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,19 (br s, 1H, NH), 3,50 (br s, 2H), 2,35 (br s, 3H), 1,76-1,73 (m, 6H), 1,61 (m, 1H), 1,50 (m, 2H), 1,26 (m, 1H).
Eksempel 38
8'-klor-6'[4-(4-metyl-piperazin-1-karbonyl)fenyl]spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-one
X1=CH, X2=C-(4-(4-metyl-piperazin-1-karbonyl)fenyl), X3=CH, X4=C-CI, A=cykloheksyl, X=NH, Z=0, Y=NH.
Til en suspensjon av eksempel 32 (100 mg, 0,27 mmol) i toluen (3 ml) ble det tilsatt tionylklorid (0,03 ml, 0,4 mmol, 1,5 ekv.). Den resulterende blandingen ble deretter oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer og vasket to ganger og konsentrert under redusert trykk og tatt inn i toluen. Til det resulterende faststoffet i toluen (2 ml) ble det tilsatt trietylamin (0,1 ml, 0,54 mmol, 2 ekv.) og 1 -metylpiperazin (0,04 ml, 0,32 mmol, 1,2 ekv.). Etter omrøring over natt ble blandingen fortynnet med diklormetan og vasket to ganger med vann. Det organiske laget ble konsentrert under redusert trykk og renset ved flashkromatografi på silikagel (CH2CI2/MeOH : 97/3) for å gi 20 mg (16% utbytte) av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. Smp. = 277°C <1>H NMR [(CD3)2SO] 8 8,55 (br s, 1H, NH), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,18 (brs, 1H, NH), 3,60 (brm,4H), 3,08 (br m, 4H), 2,67 (br s, 3H), 1,91 -1,72 (m, 6H), 1,65 (m, 1H), 1,54 (m, 2H), 1,31 (m, 1H).
Eksempel 39
8'-klor-6'[4-(3-N-dimetylamino-propylkarboksamid)fenyl]-spiro[cykloheksan-1 -4'-(3\4'-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-one X1=CH, X2=C-[4-(3-N-dimetylamino-propylkarboksamid)fenyl], X3=CH, X4=C-CI, A=cykloheksyl, X=NH, Z=0, Y=NH.
Til en suspensjon av eksempel 32 (122 mg, 0,33 mmol) i toluen (3 ml) ble det tilsatt tionylklorid (0,04 ml, 0,5 mmol, 1,5 ekv.). Den resulterende blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp over natt og deretter konsentrert under redusert trykk. Til det resulterende faststoffet i toluen (2 ml) ble det tilsatt trietylamin (0,1 ml, 0,54 mmol, 1,6 ekv.) og 3-dimetylaminopropylamin (0,037 ml, 0,26 mmol, 0,8 ekv.). Etter omrøring i 4 timer ble blandingen fortynnet med diklormetan og vasket to ganger med vann og en 1 N vandig løsning av saltsyre. Det vandige laget ble gjort basisk til pH 9 og ekstrahert to ganger med diklormetan. De kombinerte organiske ekstraktene ble konsentrert under redusert trykk for å gi 40 mg (34% utbytte) av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. Smp. 232°C.
<1>H NMR [(CD3)2SO] 8 8,59-8,55 (m, 2H), 7,90 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,18 (br s, 1H, NH), 3,29 (m, 2H), 2,26 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,14 (s, 6H), 1,92-1,77 (m, 6H), 1,67 (m, 3H), 1,54 (m, 2H), 1,32 (m, 1H).
Eksempel 40
8'-klor-6'[4-(2-N-dimetylamino-etylkarboksamid)fenyl]spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-one
X1=CH, X2=C-[4-(2-N-dimetylamino-etylkarboksamid)fenyl], X3=CH, X4=C-CI, A=cykloheksyl, X=NH, Z=0, Y=NH.
Til en suspensjon av eksempel 32 (150 mg, 0,4 mmol) i toluen (3 ml) ble det tilsatt tionylklorid (0,03 ml, 0,41 mmol, 1,0 ekv.). Den resulterende blandingen ble deretter oppvarmet til tilbakeløp i 3 timer og deretter konsentrert under redusert trykk. Til det resulterende faststoffet i toluen (3 ml) ble det tilsatt trietylamin (0,14 ml, 0,8 mmol, 2 ekv.) og 2-dimetylaminoetylamin (0,04 ml, 0,32 mmol, 0,8 ekv.). Etter omrøring over natt ble blandingen konsentrert og fortynnet med diklormetan og vasket to ganger med vann og en 1N vandig løsning av saltsyre. Det vandige laget ble gjort basisk til pH 9 og ekstrahert to ganger med diklormetan. De kombinerte organiske ekstraktene ble konsentrert under redusert trykk for å gi 100 mg (56% utbytte) av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. Smp. = 234°C.
<1>H NMR [(CD3)2SO] 8 8,54 (br s, 1H, NH), 8,44 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,18 (br s, 1H, NH), 3,37 (q, J = 6,5 Hz, 2H), 2,45 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,22 (s, 6H), 1,90-1,74 (m, 6H), 1,65 (m, 1H), 1,54 (m, 2H), 1,32 (m, 1H).
Eksempel 41
8'-klor-6'-[3-(3-N-dimetylamino-propylkarboksamid)fenyl]spiro[-cykloheksan-1 -4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-one
Xi=CH, X2=C-[3-(3-N-dimetylamino-propylkarboksamid)fenyl], X3=CH, X4=C-CI, A=cykloheksyl, X=NH, Z=0, Y=NH.
Til en suspensjon av eksempel 32 (100 mg, 0,27 mmol) i toluen (10 ml) ble det tilsatt tionylklorid (0,1 ml, 1,3 mmol, 5 ekv.). Den resulterende blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer og konsentrert under redusert trykk. Til det resulterende faststoffet i toluen (10 ml) ble det tilsatt trietylamin (0,1 ml, 0,54 mmol, 2 ekv.) og 3-dimetylaminopropylamin (0,03 ml, 0,21 mmol, 0,8 ekv.). Etter omrøring i 3 timer ble blandingen konsentrert og fortynnet med diklormetan og vasket to ganger med vann og en 1N vandig løsning av saltsyre. Det vandige laget ble vasket med etylacetat, gjort basisk til pH 9 og ekstrahert to ganger med diklormetan. De kombinerte organiske ekstraktene ble konsentrert under redusert trykk for å gi 30 mg (30% utbytte) av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. Smp. = 208°C.
<1>H NMR [(CD3)2SO] 8 8,60 (m, 1H), 8,54 (brs, 1H, NH), 8,03 (brs, 1H, NH), 7,83 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,52 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,17 (brs, 1H, NH), 3,29 (m, 2H), 2,27 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,14 (s, 6H), 1,85-1,78 (m, 6H), 1,67 (m, 3H), 1,55 (m, 2H), 1,30 (m, 1H).
Eksempel 42
8'-klor-6'-[3-(4-metyl-piperazin-1-karbonyl)-fenyl]spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-one
Xi=CH, X2=C-[3-(4-metyl-piperazin-1-karbonyl)-fenyl], X3=CH, X4=C-CI, A=cykloheksyl, X=NH, Z=0, Y=NH.
Til en suspensjon av eksempel 33 (100 mg, 0,27 mmol) i toluen (5 ml) ble det tilsatt tionylklorid (0,03 ml, 0,4 mmol, 1,5 ekv.). Den resulterende blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 3 timer og deretter konsentrert to ganger under redusert trykk og tatt inn i toluen. Til det resulterende faststoffet i toluen (5 ml) ble det tilsatt trietylamin (0,1 ml, 0,54 mmol, 2 ekv.) og 1 -metylpiperazin (0,024 ml, 0,21 mmol, 0,8 ekv.). Etter omrøring over natt ble blandingen fortynnet med diklormetan og vasket to ganger med vann. Det organiske laget ble konsentrert under redusert trykk, tatt inn i etylacetat og vasket med en 1N vandig løsning av saltsyre. Det vandige laget ble vasket med etylacetat, gjort basisk til pH 9 og ekstrahert to ganger med diklormetan. De kombinerte organiske ekstraktene ble konsentrert under redusert trykk for å gi 60 mg (61% utbytte) av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. Smp. = 270°C.
<1>H NMR [(CD3)2SO] 8 8,52 (br s, 1H, NH), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,65 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,16 (br s, 1H, NH), 3,64 (br m, 4H), 2,32 (br m, 4H), 2,20 (s, 3H), 1,89-1,77 (m, 6H), 1,64 (m, 1H), 1,53 (m, 2H), 1,32 (m, 1H).
Eksempel 43
8'-klor-6'-[3-(2-N-dimetylamino-etylkarboksamid)fenyl]spiro[-cykloheksan-1 -4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-one
X^CH, X2=C-[3-(2-N-dimetylamino-propylkarboksamicl)fenyl], X3=CH, X4=C-CI, A=cykloheksyl, X=NH, Z=0, Y=NH.
Til en suspensjon av eksempel 33 (100 mg, 0,27 mmol) i toluen (10 ml) ble det tilsatt tionylklorid (0,1 ml, 1,3 mmol, 5 ekv.). Den resulterende blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer og konsentrert under redusert trykk. Til det resulterende faststoffet i toluen (10 ml) ble det tilsatt trietylamin (0,1 ml, 0,54 mmol, 2 ekv.) og 2-dimetylaminopropylamin (0,024 ml, 0,21 mmol, 0,8 ekv.). Etter omrøring i 3 timer ble blandingen konsentrert, fortynnet med diklormetan og vasket to ganger med vann og en 1N vandig løsning av saltsyre. Det vandige laget ble vasket med etylacetat, gjort basisk til pH 9 og ekstrahert to ganger med diklormetan. De kombinerte organiske ekstraktene ble konsentrert under redusert trykk for å gi 40 mg (40% utbytte) av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. Smp. = 225°C.
<1>H NMR [(CD3)2SO] 8 8,55 (br s, 1H, NH), 8,51 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,05 (br s, 1H, NH), 7,84 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 2,0 Hz, 1H),7,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,18 (brs, 1H, NH), 3,39 (q, J = 6,5 Hz, 2H), 2,42 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,19 (s, 6H), 1,89-1,78 (m, 6H), 1,65 (m, 1H), 1,54 (m, 2H), 1,31 (m, 1H).
Eksempel 44
8'-klorspiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-one X1=CH, X2=CH, X3=CH, X4=C-CI, A=cykloheksyl, X=NH, Z=0, Y=NH.
a) Fremstilling av 2'. 8'- diklorspirorcvkloheksan- 1- 4'-( 3'. 4'- dihvdro) kinazolinl
( mellomprodukt 1)
En løsning av eksempel 7 (51 mg, 2 mmol) i fosforokcyklorid (10 ml) inneholdende Na2C03 (32 mg, 3 mmol) ble oppvarmet ved 95°C i 5 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble fosforholdig okcyklorid fjernet under redusert trykk. Råproduktet ble anvendt uten rensing i neste trinn.
<1>H NMR [(CD3)2SO] 8 8,31 (br s, 1H, NH), 7,28 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 1,89-1,61 (m, 7H), 1,51 -1,48 (m, 2H), 1,28-1,24 (m, 1H).
b) Fremstilling av eksempel 44
En løsning av 2',8'-diklorspiro[cykloheksan-1-4'(3',4'-dihydro)kinazoline] (2
mmol) og tiourea (88 mg, 10,4 mmol) ble oppvarmet til tilbakeløp over natt og avkjølt til romtemperatur og konsentrert. Materialet ble løst opp i EtOAc og vasket sekvensielt med mettet vandig NaHC03 og mettet vandig NaCI. De organiske ekstraktene ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Råmaterialet ble renset ved flashkromatografi på silikagel (cykloheksan/EtOAc:95/5) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (288 mg, 54%). Smp. 209-211°C.
<1>H NMR [(CD3)2SO] 8 9,15 (br s, 1H, NH), 8,69 (br s, 1H, NH), 7,39 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 1,85-1,51 (m, 9H), 1,26 (m, 1H).
Eksempel 45
8'-klor-2'-cyanoiminospiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin] X1=CH, X2=CH, X3=CH, X4=C-CI, A=cykloheksyl, X=NH, Z<1>=NH-CN, Y=N.
2',8'-diklorspiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazoline] (2 mmol) og cyanamid (3 g) ble oppvarmet til 60°C over natt. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og vann ble tilsatt. Den vandige løsningen ble esktrahert med CH2CI2. De organiske ekstraktene ble vasket med mettet vandig NaCI og tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Det rå materialet ble renset ved flashkromatografi på silikagel (cykloheksan/EtOAc : 90/10) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (260 mg, 23%). Smp. 193-195°C.
<1>H NMR [(CD3)2SO] 8 9,45 (br s, 1H, NH), 8,05 (br s, 1H, NH), 7,42 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 1,81-1,57 (m, 9H), 1,28 (m, 1H).
Eksempel 46
8'-klor-2'-metoksyiminospiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin] X1=CH, X2=CH, X3=CH, X4=C-CI, A=cykloheksyl, X=NH, Z<1>=N-0-CH3, Y=NH
En løsning av2',8'-diklorspiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazoline] (2 mmol) i EtOH (10 ml) ble tilsatt til en løsning av metoksylamin hydroklorid (1 mg, 11,9 mmol) og trietylamin (1,67 ml, 11,9 mmol) i EtOH (3 ml) og oppvarmet til tilbakeløp over natt, avkjølt til romtemperatur og konsentrert. Materialet ble oppløst i EtOAc og vasket sekvensielt med mettet vandig NaHC03 og mettet vandig NaCI. De organiske ekstraktene ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert. Råmaterialet ble renset ved flashkromatografi på silikagel (cykloheksan/EtOAc:80/20 til cykloheksan/EtOAc/MeOH:80/20/1) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (120 mg, 22%). Smp. = 113-115°C
<1>H NMR [(CD3)2SO] 8 8,17 (br s, 0,4H, NH), 7,64 (br s, 0.6H, NH), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 0.6H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 0,6H), 7,25 (d, J = 7,5 Hz, 0,4H), 7,22 (d, J = 7,5 Hz, 0,4H), 6,94 (t, J = 8,0 Hz, 0,6H), 6,87 (t, J = 7,5 Hz, 0,4H), 6,17 (br s, 0,6H, NH), 5,77 (br s, 0.4H, NH), 1,70 (m, 7H), 1,48 (m, 2H), 1,28 (m, 1H).
Eksempel 47
8'-klor-2'-dimetylaminospiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin] X1=CH, X2=CH, X3=CH, X4=C-CI, A=cykloheksyl, X=NH, Z<1>=N(CH3)2, Y=N
En løsning av 2',8'-diklorspiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazoline] (2 mmol) og dimetylamin (2M i etanol) (3 ml, 6 mmol) ble oppvarmet til 140°C i et forseglet rør over natt, avkjølt til romtemperatur og konsentrert. Materialet ble løst opp i CH2CI2 og vasket sekvensielt med mettet vandig NaHC03 og mettet vandig NaCI. De organiske ekstraktene ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert. Råmaterialet ble renset ved flashkromatografi på silikagel (cykloheksan/EtOAc/NH3 (28% i vann):70/30/1) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (95 mg, 17%). Smp. = 173-175°C.
<1>H NMR [(CD3)2SO] 8 7,14 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,73 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,84 (br s, 1H, NH), 3,0 (s, 6H), 1,73-1,53-(m, 9H), 1,29-1,17 (m, 1H).
Eksempel 48
8'-klor-1 '-metylspiro[cykloheksan-1 -4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-one X^CH, X2=CH, X3=CH, X4=C-CI, A=cykloheksyl, X=NH, Z=0, Y=N-CH3
Til en omrørt løsning av eksempel 7 (150 mg, 0,59 mmol) i dimetylformamid (10 ml) ble det tilsatt natriumhydrid (50% i fett, 35,4 mg, 0,73 mmol) under N2. Blandingen ble omrørt helt til hydrogenutviklingen opphørte og metyliodid (40 |il, 0,65 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt over natt ved romtemperatur. Etter fjerning av løsningsmidlet ble materialet oppløst i CH2CI2, vasket med mettet vandig NaCI løsning og tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Råmaterialet ble renset ved flashkromatografi på silikagel (cykloheksan/EtOAc 90/10) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (55 mg, 43%). Smp. 163-165°C.
<1>H NMR [(CD3)2SO] 5 7,34 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,94 (br s, 1H, NH), 3,37 (s, 3H), 1,80-1,62 (m, 7H), 1,53 (m, 2H), 1,19 (m, 1H).
Eksempel 49
8'-klor-1 '-(etoksykarbonylmetyl)spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-one
X1=CH, X2=CH, X3=CH, X4=C-CI, A=cykloheksyl, X=NH, Z=0, Y=N-(etoksykarbonylmetyl)
Til omrørt eksempel 7 (500 mg, 2 mmol) i dimetylformamid (10 ml) ble det tilsatt natriumhydrid (50% i fett, 96 mg, 2 mmol) under N2. Blandingen ble omrørt helt til hydrogenutviklingen opphørte og etylbromacetat (0,77 ml, 7 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 80°C. Etter fjerning av løsningsmidlet under redusert trykk ble materialet oppløst i CH2CI2, vasket med mettet vandig NaCI løsning, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Råmaterialet ble renset ved flashkromatografi på silikagel (cykloheksan/EtOAc/toluen : 70/30/100) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (50 mg, 7%). Smp. 140-142°C.
<1>H NMR [(CD3)2SO] 8 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 (br s, 1H, NH), 7,07 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,09 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,95-1,92 (m, 2H), 1,78-1,62 (m, 5H), 1,54-1,51 (m, 2H), 1,23 (m, 1H), 1,15 (t,J = 7,5 Hz, 3H).
Eksempel 50
8'-klor-3'-metylspiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-one X1=CH, X2=CH, X3=CH, X4=C-CI, A=cykloheksyl, X=N-CH3, Z=0, Y=NH
Fremstilling av 8'- klor- 1 '-( 4- metoksvbenzvl) spirorcvkloheksan- 1 - 4'-( 3'. 4'-dihvdro) kinazolin1- 2'( 1' H)- one ( mellomprodukt 2 )
En løsning av eksempel 7 (5 g, 19,9 mmol), cesiumkarbonat (7,8 g, 23,9 mmol) og 4-metoksybenzylklorid (2,9 ml, 21,93 mmol) i dimetylformamid (250 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager. Blandingen ble konsentrert, resten ble løst opp i CH2CI2, vasket med mettet vandig NaCI løsning, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. AcOEt ble tilsatt og presipitatet ble filtrert ut for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (6,33 g, 86%).
<1>H NMR [(CD3)2SO] 8 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,06 (m, 3H), 6,77 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,25 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 1,67-1,47 (m, 5H), 1,40-1,27 (m, 4H), 1,13 (m, 1H).
Fremstilling av 8'- klor- 3'- metvl- 1 '-( 4- metoksvbenzvl) spirorcvkloheksan- 1 - 4'-( 3'. 4'- dihvdro) kinazolin1- 2'( 1' H)- one ( mellomprodukt 3)
Til en omrørt løsning av 8'-klor-1'-(4-metoksybenzyl)spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(rH)-one (260 mg, 0,7 mmol) i dimetylformamid (15 ml) ble det tilsatt natriumhydrid (50% i fett, 48 mg, 1 mmol) under N2. Blandingen ble omrørt helt til hydrogenutviklingen opphørte og metyliodid (60 (il, 0,96 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt over natt ved romtemperatur. Etter fjerning av løsningsmidlet ble materialet oppløst i CH2CI2 og vasket med mettet vandig NaCI, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Råmaterialet ble renset ved flashkromatografi på silikagel (cykloheksan/EtOAc/28% vandig NH3 : 90/10/1) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (190 mg, 70%).
<1>H NMR [(CD3)2SO] 8 7,45 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 5,25 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 1,66-1,35 (m, 10H).
Fremstilling av eksempel 50
Til en løsning av 8'-klor-3'-metyl-1'-(4-metoksybenzyl)spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydri)kinazolin]-2'(1'H)-one (180 mg, 047 mmol) i CH2CI2 (4 ml) avkjølt ved -10°C ble det dråpevis tilsatt trifluoreddiksyre (4 ml). Blandingen ble omrørt ved -10°C i 1 time og ved romtemperatur i 20 minutter. Blandingen ble helt inn i en mettet vandig NaHC03 løsning og ekstraheryt med CH2CI2. De organiske ekstraktene ble vasket med mettet vandig NaCI løsning, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert. Råmaterialet ble renset ved flashkromatografi på silikagel (cykloheksan/EtOAc/NH3 (28% i vann): 90/10/1 til 70/30/1) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (21 mg, 17%). Smp. = 135-137°
<1>H NMR [(CD3)2SO] 8 8,80 (br s, 1H, NH), 7,46 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,00 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 2,96 (s, 3H), 1,96 (m, 4H), 1,66 (m, 2H), 1,56-1,39 (m, 4H).
Eksempel 51
8'-klor-6'-[4-(4-pyrimidin-2-yl-piperazin-1-karbonyl)fenyl]spiro[-cykloheksan-1 -4'-(3\4'-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-one
X^CH, X2=C-[4-(4-pyrimidin-2-yl-piperazin-1-karbonyl)fenyl], X3=CH, X4=C-CI, A=cykloheksyl, X=NH, Z=0, Y=NH
Til en suspensjon av eksempel 32 (185 mg, 0,5 mmol) i toluen (10 ml) ble det tilsatt tionylklorid (0,19 ml, 1,9 mmol, 5 ekv.). Den resulterende blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer og deretter konsentrert under redusert trykk. Til det resulterende faststoffet i toluen (4 ml) ble det tilsatt trietylamin (0,15 ml, 1 mmol, 2 ekv.) og 2-(1-piperazinyl)pyrimidin (100 mg, 0,6 mmol, 1,2 ekv.). Etter oppvarming til 80°C i 1 time ble blandingen fortynnet med diklormetan og vasket med vann. Det organiske laget ble konsentrert under redusert trykk og resulterende faststoff ble renset ved flashkromatografi på silikagel (CH2CI2/MeOH : 97/3) for å gi 210 mg (81% utbytte) av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. Smp. = 271 °C.
<1>H NMR [(CD3)2SO] 8 8,30 (br s, 1H, NH), 8,15 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,27 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,94 (br s, 1H,
NH), 6,43 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 3,57-3,27 (m, 8H), 1,69-1,54 (m, 6H), 1,41 (m, 1H), 1,30 (m,2H), 1,07 (m, 1H).
Eksempel 52
8'-klor-6'-[4-(4-morfolin-4-yl-etyl)-piperazin-1-karbonyl)fenyl]spiro[-cykloheksan-1 -4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-one
X^CH, X2=C-[4-(4-(2-morfolin-4-yl-etyl)-piperazin-1 -karbonyl)-fenyl], X3=CH, X4=C-CI, A=cykloheksyl, X=NH, Z=0, Y=NH
Til en suspensjon av eksempel 32 (150 mg, 0,4 mmol) i toluen (2 ml) ble det tilsatt tionylklorid (0,06 ml, 0,8 mmol, 2 ekv.). Den resulterende blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer og deretter konsentrert under redusert trykk. Til det resulterende faststoffet i toluen (2 ml) ble det tilsatt trietylamin (0,11 ml, 0,8 mmol, 2 ekv.) og 1-[2-(morfolin-4-yl)-etyl]-piperazin (64 mg, 0,3 mmol, 0,8 ekv.). Etter omrøring i 2 timer ble blandingen fortynnet med diklormetan og vasket med vann og vasket med 1M vandig løsning av natriumhydroksid. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat, konsentrert under redusert trykk og det resulterende faststoffet ble triturert med etylacetat/metanol for å gi 106 mg (50% utbytte) av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. Smp. = 264°C
<1>H NMR [(CD3)2SO] 8 8,53 (brs, 1H, NH), 7,75 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,17 (brs, 1H, NH), 3,53 (m, 8H), 2,50-2,36 (m, 12H), 1,84-1,78 (m, 6H), 1,63 (m, 1H), 1,56 (m, 2H), 1,29 (m, 1H).
Eksempel 53
8'-klor-6'-[4-(4-(2-morfolin-4-yl-2-okso-etyl)-piperazin-1-karbonyl)fenyl]spiro[-cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-one X^CH, X2=C-[4-(4-(2-morfolin-4-yl-2-okso-etyl)-piperazin-1-karbonyl)-fenyl], X3=CH, X4=C-CI, A=cykloheksyl, X=NH, Z=0, Y=NH
Til en suspensjon av eksempel 32 (150 mg, 0,4 mmol) i toluen (2 ml) ble det tilsatt tionylklorid (0,06 ml, 0,8 mmol, 2 ekv.). Den resulterende blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 3 timer og deretter konsentrert under redusert trykk. Til det resulterende faststoffet i toluen (2 ml) ble det tilsatt trietylamin (0,11 ml, 0,8 mmol, 2 ekv.) og 4-[2-(piperazin-1-yl)-acetyl]-morfolin (130 mg, 0,6 mmol, 1,5 ekv.). Etter omrøring i over natt ble blandingen fortynnet med diklormetan og vasket med vann og deretter vasket med en mettet vandig løsning av natriumbikarbonat. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat, konsentrert under redusert trykk og det resulterende faststoffet ble triturert med etylacetat/metanol for å gi 0,1 g (45% utbytte) av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. Smp. = 239°C
<1>H NMR [(CD3)2SO] 8 8,53 (br s, 1H, NH), 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,17 (brs, 1H, NH), 3,58-3,22 (m, 14H), 2,50 (m, 4H), 1,88-1,79 (m, 6H), 1,64 (m, 1H), 1,55 (m, 2H), 1,30 (m, 1H).
Eksempel 54
8'-klor-6'-[4-(4-(2-hydroksy-etoksy)-etyl)-piperazin-1-karbonyl)fenyl]spiro[-cykloheksan-1 -4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-one
X^CH, X2=C-[4-(4-(2-hydroksy-etoksy)-etyl)-piperazin-1-karbonyl)-fenyl], X3=CH, X4=C-CI, A=cykloheksyl, X=NH, Z=0, Y=NH
Til en suspensjon av eksempel 32 (150 mg, 0,4 mmol) i toluen (2 ml) ble det tilsatt tionylklorid (0,06 ml, 0,8 mmol, 2 ekv.). Den resulterende blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 3 timer og konsentrert under redusert trykk. Til det resulterende faststoffet i toluen (2 ml) ble det tilsatt trietylamin (0,11 ml, 0,8 mmol, 2 ekv.) og 1-hydroksyetyletoksypiperazin (77 mg, 0,4 mmol, 1,1 ekv.). Etter omrøring i 2 timer ble blandingen fortynnet med diklormetan og vasket med vann og vasket med en 1M vandig løsning av natriumhydroksid. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat, konsentrert under redusert trykk for å gi 0,06 g (29% utbytte) av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. Smp. = 100°C.
<1>H NMR [(CD3)2SO] 8 8,53 (br s, 1H, NH), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,17 (brs, 1H, NH), 4,58 (brs, 1H), 3,59-3,39 (m, 10H), 2,45 (m, 6H), 1,88-1,77 (m, 6H), 1,64 (m, 1H), 1,54 (m, 2H), 1,30 (m, 1H).
Eksempel 55
9'-klorspiro[cykloheksan-1 -5'-(5',10'-dihydro)-imidazo[2,1 -b]kinazolin] formel (I) X1=CH, X2=CH, X3=CH, X4=C-CI, A=cykloheksyl, X=Z=NCH=CHNH,
Y=NH
Fremstilling av 8'- klor- 2'-( 2. 2- dimetoksv- etvlamino) spirorcvkloheksan- 1 - 4'-( 3'. 4'-dihvdro) kinazolin1 ( mellomprodukt 4)
En løsning av eksempel 7 (1,34 mmol, 0,5 g) i fosforholdig okcyklorid (7 ml) inneholdende Na2C03 (21 mg, 2 mmol) blir oppvarmet til 95°C i 4 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble fosforholdig okcyklorid fjernet under redusert trykk. Resten ble tatt inn i EtOH (10 ml) og aminoacetaldehyd dimetylacetal (1 ml, 8,05 mmol) ble tilsatt og den resulterende blandingen ble tiibakestrømmet over natt. CH2CI2 og en mettet vandig løsning av NaHC03 ble tilsatt. Lagene ble separert, det vandige ble ekstrahert tre ganger med CH2CI2. De kombinerte organiske lagene ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04 og konsentrert. Råmaterialet ble renset ved flashkromatografi på silikagel (cykloheksan/EtOAc/MeOH:80/20/5) for å gi 0,43 g (96%) av mellomprodukt 4. <1>H NMR [(CD3)2SO] 8 7,12 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,70 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,46 (br s, 1H), 6,08 (br s, 1H), 4,48 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 3,41 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,32 (m, 6H), 1,72-1,56 (m, 9H), 1,22 (m, 1H).
Fremstilling av eksempel 55
En løsning av mellomprodukt 4 (0,436 g, 1,29 mmol) i en blanding av isopropylalkohol (10 ml) og 3M vandig HCI (4 ml) ble tiibakestrømmet over natt. Reaksjonsblandingen ble latt bli avkjølt til romtemperatur og ble konsentrert under redusert trykk og tatt inn i CH2CI2 og en vandig mettet løsning av NaHC03. Lagene ble separert og det vandige ble ekstrahert tre ganger med CH2CI2. Kombinerte organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04 og konsentrert. Råmaterialet ble omkrystallisert i EtOAc for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (0,07 g, 23%) (renhet = 95,4%) smp = 197-199°C.
<1>H NMR [(CD3)2SO] 8 9,58 (br s, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,34 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 2,03 (m,4H), 1,37-1,45 (m,6H).
Eksempel 56
9'-klorspiro[cykloheksan-1 -5'-(5',10'-dihydro)-[1,2,4]triazolo[3,4-b] kinazolin
formel (I) X1=CH, X2=CH, X3=CH, X4=C-CI, A=cykloheksyl, X=Z=NCH=NN,
Y=NH
Fremstilling av 8'-klorspiro[cykloheksan-1 -4'-(3',4'-dihydro)-kinazolin-2'-yl]-hydrazin
En løsning av eksempel 7 (1,8 mmol, 0,45 g) i fosforholdig okcyklorid (9 ml) inneholdende Na2C03 (0,28 g, 2,7 mmol) blir oppvarmet ved 95°C i 4 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble fosforholdig okcyklorid fjernet under redusert trykk. Resten ble tatt inn i EtOH (10 ml), hydrazin (35 vekt-% løsning i vann, 2 ml) og tilsatt og den resulterende blandingen ble tilbakestrømmet over natt. CH2CI2 og en mettet vandig løsning av NaHC03 ble tilsatt. Lagene ble separert og det vandige ble ekstrahert tre ganger med CH2CI2. De kombinerte organiske lagene ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04 og konsentrert. Råmaterialet (0,43 g, 91%) ble anvendt uten ytterligere rensing i neste trinn. 1HNMR [(CD3)2SO]8 7,12(d, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,75 (t, 1H), 1,83-1,60 (m, 7H), 1,47 (m,2H), 1,25 (m, 1H).
Fremstilling av eksempel 56
En løsning av 8'-klorspiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)-kinazolin-2'-yl]-hydrazin (0,58 g, 2,19 mmol), trietylortoformat (1,82 ml, 10,95 mmol) og H2S04 (0,05 ml) i butanol (20 ml) ble tilbakestrømmet i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble latt bli avkjølt til romtemperatur og ble konsentrert under redusert trykk og tatt inn i en blanding av CH2CI2 og en vandig mettet løsning av NaHC03. Lagene ble separert, det vandige laget ble ekstrahert tre ganger med CH2CI2. De kombinerte organiske lagene ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04 og konsentrert. Råmaterialet ble omkrystallisert i EtOAc for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (0,13 g, 21%).
(renhet = 96,6%) smp. = 237-239°C.
1H NMR [(CD3)2SO] 8 9,99 (br s, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,55 (dd, J = 7,9, 1,0 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 7,9, 1,0 Hz, 1H), 6,97 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 2,07 (m, 4H), 1,72 (m, 5H), 1,53 (m, 1H).
Eksempel 57
9'-klorspiro[cykloheksan-1 -5'-(4',5'-dihydro)-[1,2,4]triazolo[4,3-a] kinazolin formel (I) X^CH, X2=CH, X3=CH, X4=C-CI, A=cykloheksyl, X=NH, Y-Z:
NCH=NN
Til en løsning av 8'-klorspiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)-kinazolin-2,-yl]-hydrazin (0,35 g, 1,32 mmol) og trietylortoformat (1,2 ml, 7,22 mmol) i CHCI3 (16 ml) ble det tilsatt H2S04 (0,04 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og konsentrert under redusert trykk og tatt i en blanding av CH2CI2 og en vandig mettet løsning av NaHC03. Lagene ble separert og det vandige laget ble ekstrahert tre ganger med CH2CI2. De kombinerte organiske lagene ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04 og konsentrert. Resten ble tatt inn i butanol (10 ml) og tilbakestrømmet over natt. Etter fullføring ble løsningsmidlet avdampet under redusert trykk for å gi en blanding av 9'-klorspiro[cykloheksan-1-5'-(4',5'-dihydro)]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]kinazolin og 9'-klorspiro[cykloheksan-1,5'-(5',10'-dihydro)]-[1,2,4]triazolo[3,4-b]kinazolin som et 88/12 forhold. Krystallisering i CH2CI2 ga tittelforbindelsen som et hvitt pulver (0,045 g, 43%).
(renhet = 97,2%) smp. = 285-287°C.
1H NMR [(CD3)2SO] 8 9,14 (s, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,35 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 1,85-1,64 (m, 7H), 1,50 (m, 2H), 1,23 (m, 1H).
Eksempel 58
Spiro[cykloheksan-1-9'-(8',9'-dihydro)-pyrazolo[4',3'-f]kinazolin]-7'(6'H)-one
Formel (I): XrX2=C-CH; NHC-C, X3=CH, X4=CH, A=cykloheksyl, X-NH, Z=0,
Y=NH
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge protokoll A ved anvendelse av (N-(1 H-indazol-5-yl)urea (1 g, 5,67 mmol), polyfosforsyre (20 g) og cykloheksanon (0,9 ml, 1,5 ekv.). Råproduktet ble renset ved flashkromatografi på silikagel (CH2CI2/MeOH : 99/01 til 97/3) etterfulgt av omkrystallisering i toluen for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (14 mg, 1% utbytte) (renhet 98,8%).
<1>H NMR [(CD3)2SO] 5 12,97 (brs, 1H, NH), 8,98 (brs, 1H, NH), 8,16 (s, 1H), 7,33 (d, J ) 8,5 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,70 (br s, 1H, NH), 2,33-2,20 (m, 2H), 1,89-1,78 (m, 4H), 1,68-1,41 (m, 4H).
Eksempel 59
8'-klor-5'-metoksyspiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)-kinazolin]-2'(1'H)-one
Formel (I): XrOCHg; X2=CH, X3=CH, X4=C-CI, A=cykloheksyl, X-NH, Z=0,
Y=NH
Fremstilling av ( 2- klor- 5- metoksv- fenvl)- urea ( mellomprodukt 5)
En løsning av 2-klor-5-metoksyanilin (5 g, 25,76 mmol) og kaliumcyanat (5,22 g, 64,41 mmol) i en blanding av eddiksyre (125 ml) og vann (12,5 ml) ble omrørt ved romtemperatur over natt. Løsningsmidlet ble avdampet og resten tatt inn i en blanding av CH2CI2 og en vandig mettet løsning av NaHC03. Lagene ble separert og det vandige laget ble ekstrahert tre ganger med CH2CI2. De kombinerte organiske lagene ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04 og konsentrert. Den rå blandingen ble renset ved flashkromatografi på silikagel (cykloheksan/EtOAc/MeOH: 80/20/2) for å gi 2,06 g (40%) av mellomprodukt 5. <1>H NMR [(CD3)2SO] 8 7,97 (br s, 1H, NH), 7,85 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H), 6,4 (br s, 2H), 3,71 (s, 3H).
Fremstilling av eksempel 59
Eksempel 59 ble fremstilt ifølge protokoll A ved anvendelse av mellomprodukt 5 (1 g, 4,98 mmol), polyfosforsyre (15 g) og cykloheksanon (0,88 ml, 7,47 mmol). Når fullført ble is tilsatt og presipitatet ble filtrert og vasket med kaldt vann. Resten ble omkrystallisert i etanol for å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver (0,6 g, 78% utbytte) (renhet 99,54%) smp. = 228,5-230,5°C.
<1>H NMR [(CD3)2SO] 8 7,93 (br s, 1H, NH), 7,27 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,00 (br s, 1H, NH), 6,65 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,45-2,38 (m, 2H), 1,84-1,74 (m, 2H), 1,63-1,56 (m, 3H), 1,46 (m, 2H), 1,23-1,13 (m, 1H).
Eksempel 60
5',8'-difluorspiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)-kinazolin]-2'(1'H)-one Formel (I): XrC-F, X2=CH, X3=CH, X4=C-F, A=cykloheksyl, X-NH, Z=0, Y=NH
Fremstilling av 2. 5- difluorfenvlurea ( mellomprodukt 6)
Til en løsning av 2,5-difluorfenyl isocyanat (1 g, 6,45 mmol) i tetrahydrofuran (50 ml) ved 0°C ble det tilsatt en 28% vandig løsning av ammoniakk (30 ml). Blandingen ble omrørt i 1 time ved å muliggjøre at temperaturen ble oppvarmet til romtemperatur og deretter konsentrert under redusert trykk og tatt inn i vann og filtrert. Faststoffet ble vasket to ganger med vann og med eter, og deretter tørket ved 65°C under redusert trykk for å gi 740 mg (67%) av mellomprodukt 6. <1>H NMR [(CD3)2SO] 8 8,53 (br s, 1H, NH), 8,02 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 6,72 (m, 1H), 6,29 (brs, 2H, NH2).
Fremstilling av eksempel 60
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge protokoll A ved anvendelse av mellomprodukt 6 (740 mg, 4,3 mmol), polyfosforsyre (20 g) og cykloheksanon (0,70 ml, 6,75 mmol). Råproduktet ble renset ved flashkromatografi på silikagel (CH2CI2/MeOH : 100/0 til 95/5) etterfulgt av omkrystallisering i toluen for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (28 mg, 3% utbytte) (renhet 99%) smp. = 194-195°C.
<1>H NMR [(CD3)2SO] 89,26 (brs, 1H, NH), 7,13 (m, 1H), 7,05 (brs, 1H, NH), 6,71 (m, 1H), 2,01 (m, 2H), 1,86-1,75 (m, 4H), 1,64 (m, 1H), 1,49 (m, 2H), 1,18 (m, 1H).
Eksempel 61
8'-klor-5'-metylspiro[cykloheksan-1-4'-(3\4'-dihydro)-kinazolin]-2'(1'H)-one Formel (I): XrC-CH3, X2=CH, X3=CH, X4=C-CI, A=cykloheksyl, X-NH, Z=0,
Y=NH
Fremstilling av ( 2- klor- 5- metvl- fenvl) urea ( mellomprodukt 7)
En løsning av 2-klor-5-metylanilin (10 g, 70,6 mmol) og kaliumcyanat (14,3 g, 176 mmol) i en blanding av eddiksyre (340 ml) og vann (34 ml) ble omrørt ved romtemperatur i løpet av 4 timer. Løsningsmidlet ble avdampet og resten tatt opp i en blanding av CH2CI2 og en vandig mettet løsning av NaHC03. Presipitatet ble filtrert, vasket med diklormetan og tørket under vakuum for å gi 12,6 g (97%) av mellomprodukt 7.
<1>H NMR [(CD3)2SO] 8 8,05 (s, 1H, NH), 7,96 (s, 1H), 7,23 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,37 (br s, 2H), 2,24 (s, 3H).
Fremstilling av eksempel 61
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge protokoll A ved anvendelse av mellomprodukt 7 (12,6 g, 68,2 mmol), polyfosforsyre (150 g) og cykloheksanon (8,5 ml, 81,9 mmol). Når fullført ble blandingen helt i is og vann og omrørt i 45 minutter. Presipitatet ble filtrert og vasket med kaldt vann, med dietyleter og tørket under vakuum for å gi 3,1 g av tittelproduktet. Resten (100 mg) ble omkrystallisert i etanol for å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver (0,06 g, 17% utbytte) (renhet med HPLC: 99,9%).
<1>H NMR [(CD3)2SO] 8 8,02 (br s, 1H, NH), 7,20 (d, J = 8,04 Hz, 1H), 6,89 (br s, 1H, NH), 6,57 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,02-2,18 (m, 2H), 1,70-1,90 (m, 4H), 1,62-1,70 (m, 1H), 1,1,48-1,60 (m, 2H), 1,20-1,35 (m, 1H).
Eksempel 62
8'-klor-6'-(morfolin-4-yl)metylspiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)-kinazolin]-2'(1'H)-one
Formel (I): XrCH, X2=C-CH2-morfolinyl, X3=CH, X4=C-CI, A=cykloheksyl, X-NH, Z=0, Y=NH
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge protokoll E. Til en omrørt løsning av eksempel 7 (1 g, 4 mmol) i iseddiksyre (15 ml) ble det deretter tilsatt trioksan (0,55 g, 6 mmol, 1,5 ekv.) og en 48% vandig løsning av hydrobromsyre (5 ml). Blandingen ble oppvarmet til 95°C over natt og helt på is. Presipitatet ble filtrert og vasket to ganger med vann og deretter med eter for å gi 1,39 g 8'-klor-6'-brommetylspiro[cykloheksan-1 -4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-one som et hvitt fast stoff. Rå brommetyl derivat (150 mg, 0,43 mmol) ble behandlet med morfolin (0,100 ml, 1,1 mmol, 2,6 ekv.) i DMF (3 ml) over natt. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og tatt inn i etylacetat og ekstrahert med 1N HCI. Det vandige laget ble vasket to ganger med etylacetat og gjort basisk til pH 9 og ekstrahert tre ganger med etylacetat. De kombinerte organiske lagene ble vasket tre ganger med vann og saltvann og konsentrert under redusert trykk. Råmaterialet ble renset ved omkrystallisering i toluen for å gi tittelforbindelsen (102 mg, 68%) (renhet 97%) som et hvitt fast stoff. Smp. = 223°C.
<1>H NMR [(CD3)2SO] 8 8,33 (br s, 1H, NH), 7,21 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,08 (br s, 1H, NH), 3,56 (m, 4H), 3,39 (s, 2H), 2,32 (m, 4H), 1,84-1,49 (m, 9H), 1,25 (m, 1H).
Eksempel 63
8'-klor-5'-hydroksyspiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)-kinazolin]-2'(1'H)-one
Formel (I): X1=C-OH, X2=CH,X3=CH, X4=C-CI, A=cykloheksyl, X-NH, Z=0,
Y=NH
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge protokoll L. Til en omrørt løsning av eksempel 59 (0,83 g, 2,95 mmol) i CH2CI2 (100 ml) bortribromid (1 N i CH2CI2, 21,8 ml, 21,8 mmol) ble tilsatt ved 0°C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer og helt inn i en mettet vandig løsning av NaHC03 og ekstrahert med CH2CI2. De kombinerte organiske lagene ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04 og filtrert og konsentrert. Råmaterialet ble renset ved presipitering i Et20 for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (0,25 g, 32%). (Renhet 97,6%) smp. 252-254°C.
<1>H NMR [(CD3)2SO] 8 9,90 (br s, 1H), 7,75 (br s, 1H), 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,97 (br s, 1H, NH), 6,43 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 2,58-2,54 (m, 2H), 1,83-1,72 (m, 2H), 1,62-1,53 (m, 3H), 1,46 (m, 2H), 1,24-1,07 (m, 1H).
Eksempel 64
8'-klor-5'-hydroksy-6'-jod-spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)-kinazolin]-2'(1'H)-one
XrC-OH, X2=C-I, X3=CH, X4=C-CI, A=cykloheksyl, X-NH, Z=0, Y=NH
Til en omrørt suspensjon av eksempel 63 (10 g, 37,5 mmol) i trifluoreddiksyre (150 ml) ved 0 til 5°C ble det tilsatt N-jodsuksinimid (9,47 g, 41,2 mmol) i porsjoner over 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0-5°C i 2 timer. Blandingen ble helt i en blanding av vann (700 ml) og is (300 ml). Det resulterende brune faststoffet ble filtrert og vasket med vann (250 ml) og etterfulgt av heptan (4 x 40 ml). Faststoffet ble tørket på filtersjiktet i 2 timer og deretter oppslemmet i en blanding av diklormetan (30 ml) og metanol (5 ml). Det mørk rosa presipitatet ble filtrert og vasket med diklormetan (3 x 20 ml) for å gi tittelforbindelsen (12,2 g, 31,0 mmol, 83%).
<1>H NMR [(CD3)2SO]8 9,10(S, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 2,70 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,75 (m, 3H), 1,60 (m, 2H), 1,28 (m, 1H).
Eksempel 65
8'-klor-6'-jod-5'-metoksy-spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)-kinazolin]-2'(1'H)-one
Formel (I): XrC-OCH3, X2=C-I, X3=CH, X4=C-CI, A=cykloheksyl, X-NH, Z=0,
Y=NH
Til en omrørt suspensjon av eksempel 64 (16,27 g, 41,4 mmol) i DMF (325 ml) ble tilsatt DBU (7,5 ml, 50,1 mmol) etterfulgt av metyliodid (6,8 ml, 109 mmol) ved 20 til 25°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer. Blandingen ble helt i vann (1625 ml) og resulterende faststoff ble filtrert og vasket med vann (500 ml) og etterfulgt av heptan (2 x 150 ml). Faststoffet ble omrørt i etylacetat inneholdende 10% metanol (100 ml) i 10 minutter. Presipitatet ble filtrert og vasket med EtOAc (25 ml), TBME (10 ml) og tørket i vakuum ved 50°C for å gi tittelforbindelsen som et lysebrunt fast stoff (14,4 g, 35,5 mmol, 86%).
<1>H NMR [CDCI3) 8 7,67 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 5,68 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,23 (td, J = 13,6, 4,5, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,70 (m, 3H), 1,51 (m, 2H), 1,25 (m, 1H).
Eksempel 66
8'-klor-6'-cyano-5'-metoksy-spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)-kinazolin]-2'(1'H)-one
Formel (I): XrC-OCHa, X2=C-CN, X3=CH, X4=C-CI, A=cykloheksyl, X-NH, Z=0,
Y=NH
Til en omrørt løsning av eksempel 66 (3 g, 7,38 mmol) i NMP (60 ml) ved 18 til 20°C ble det tilsatt kobber (I) cyanid (555 mg, 6,2 mmol). Blandingen ble oppvarmet til 150°C i 4 dager og stoppet ved tilsetning av is/vann (300 ml) og råproduktet ble filtrert ut. Råproduktet ble oppløst i EtOAc (500 ml) og vasket med 33% NH3(aq.) løsning (2x200 ml). Det organiske laget ble ytterligere vasket med saltvann (2 x 100 ml) og vann (2 x 100 ml) og tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum ved 40°C for å gi råproduktet (1,2 g, 3,92 mmol). Råproduktet (650 mg, 2,12 mmol) ble renset ved preparativ HPLC for å gi tittelforbindelsen som et svakt gult fast stoff (97 mg, 3,27 mmol, 4%) (renhet 96%).
<1>H NMR (360MHz, d<6->DMSO) 8 1,29-1,43 (m, 1H), 1,50-1,70 (m, 2H), 1,73-1,95 (m, 5H), 2,25 (ddd, J = 4,5, 13,5 & 13,5 Hz, 2H), 4,17 (s, 3H), 5,62-5,68 (br s, 1H), 7,25-7,29 (br s, 1H), 7,54 (s, 1H).
Eksempel 67
8'-klor-5'-[2-(4-morfolino)etoksy]spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)-kinazolin]-2'(1'H)-one
Formel (I): XrC-OCH2CH2-(4-morfolinyl), X2=CH, X3=CH, X4=C-CI, A=cykloheksyl, X-NH, Z=0, Y=NH
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge protokoll L. Til en omrørt løsning av eksempel 63 (1 g, 3,93 mmol) i DMF (30 ml) under nitrogen ved 18 til 20°C ble det tilsatt 60% natriumhydrid dispersjon (0,16 g, 3,93 mmol). Blandingen ble omrørt i 15 minutter før 4-(2-kloretyl)morfolin (0,59 g, 3,93 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble deretter oppvarmet til 100°C i 1,5 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen tilsatt til vann (300 ml). Det resulterende faststoffet ble filtrert og vasket med vann (50 ml). Det rå faststoffet ble tørket i vakuum ved 45°C og deretter renset ved kolonnekromatografi (silika 60 g, ved eluering med 5% metanol i diklormetan) for å gi tittelforbindelsen (0,48 g, 1,23 mmol, 32%) som et kremfarget fast stoff etter tørking i vakuum ved 50°C. (renhet 96,9%).
<1>H NMR (360 MHz, CDCI3) 8 7,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,50 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,65 (s, 1H), 4,10 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,73 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 2,84 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,68 (td, J = 13,5, 4,5 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 1,74 (m, 5H), 1,56 (m, 2H), 1,32 (m, 1H).
Eksempel 68
8'-klor-5'-[2-dimetylaminoetoksy]spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)-kinazolin]-2'(1'H)-one
Formel (I): X1=C-OCH2CH2N(CH3)2I X2=CH, X3=CH, X4=C-CI, A=cykloheksyl,
X-NH, Z=0, Y=NH
Til en omrørt løsning av eksempel 63 (6 g, 22,5 mmol) i DMF (20 ml) ved 18 til 20°C ble det tilsatt en løsning av kaliumkarbonat (2M, 9,42 ml, 18,84 mmol) etterfulgt av 2-dimetyl-aminoetylkloridhydroklorid (2M, 37,7 ml, 75,4 mmol). Blandingen ble oppvarmet til 100°C i 18 timer og deretter latt bli avkjølt til 18 til 20°C. Reaksjonsblandingen ble tilsatt til vann (1,5 ml) og ekstrahert med EtOAc (2x1 I). Det kombinerte organiske laget ble tilbakevasket med vann (1 I) og separert. De kombinerte organiske fraksjonene ble tørket med MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum ved 40°C for å gi råmaterialet (4,7 g, 13,9 mmol). Råproduktet ble renset ved TBME vask (60 ml) og trekull (5 g) behandling i DCM (200 ml) og kolonnekromatografi (silika; gradient eluering, 100% EtOAc til 50% i DCM til EtOAc:DCM:MeOH; 2:10:1) for å gi tittelforbindelsen som et svakt gult fast stoff (2,34 g, 6,93 mmol, 31%) (renhet 99%).
<1>H NMR (360 MHz, d<6->DMSO) 81,21-1,33 (m, 1H), 1,40-1,55 (m, 2H), 1,60-1,72 (m, 5H), 2,29 (s, 6H), 2,57 (ddd, J = 4,5, 13,5, 13,5 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,02 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 5,48-5,54 (br s, 1H), 6,45 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,92-6,97 (brs, 1H), 7,14 (d, J = 9,0 Hz, 1H);
Eksempel 69
8'-klor-5'-(2-aminoetoksy)-spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)-kinazolin]-2'(1'H)-one
Formel (I): XrC-OCHzCHzNHz, X2=CH, X3=CH, X4=C-CI, A=cykloheksyl, X-NH, Z=0, Y=NH
Fremstilling av 8'- klor- 5'-( 2- metansulfonvletoksv)- spirorcvkloheksan- 1. 4'-( 3'. 4'-dihvdro) kinazolinl- 2'( 1' H)- one ( mellomprodukt 8)
Til en omrørt løsning av eksempel 78 (5 g, 1,61 mmol) og trietylamin (1,95 g, 1,93 mmol) i diklormetan (200 ml) ved 0 til 5°C blir det tilsatt en løsning av metansulfonylklorid (2,21 g, 1,93 mmol) i diklormetan (10 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 20-25°C i 5 timer. Blandingen ble vasket med vann (2 x 100 ml) og den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat. Filtrering og konsentrering i vakuum ved 40°C ga mellomprodukt 8 som et off-white fast stoff (5,4 g, 1,39 mmol, 86%).
<1>H NMR [CDCI3] 8 7,13 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,38 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 5,60 (s, 1H), 4,53 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,47 (td, J = 13,6, 4,5 Hz, 2H),1,59-1,78 (m, 5H), 1,48 (m, 2H), 1,28 (m, 1H).
Fremstilling av eksempel 69
Mellomprodukt 8 (1,0 g, 2,57 mmol) ble omrørt med en løsning av ammoniakk i etanol (40 ml) ved 70°C i en forseglet trykkbeholder i 21 timer. Etanol ble fjernet ved avdampning i vakuum ved 40°C for å gi en lysebrun fast residie (0,81 g). 2N-saltsyre (40 ml) ble tilsatt (ingen oppløsning oppsto), og den syre vandige suspensjonen ble behandlet med 2N-natriumhydroksid til pH 12. Den vandige blandingen ble ekstrahert to ganger med etylacetat inneholdende 10% metanol (45 ml og 80 ml). Kombinert etylacetat ble vasket en gang med vann (50 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum ved 40°C til lavt volum (10 ml). Et off-white faststoff ble filtrert ut og vasket med etylacetat (5 ml). Rå amin ble renset ved kolonnekromatografi (silika 20 g, eluering med 20% metanol i diklormetan) for å gi tittelforbindelsen som et off-white fast stoff etter tørking i vakuum ved 50°C (0,30 g, 0,97 mmol, 38%) (renhet 98,7%).
<1>H NMR [CD3)2SO] 87,80 (brs, 1H), 7,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,48 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,78 (t, J = 5,6, 2H), 2,78 (t, J = 5,6, 2H), 2,40 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,25 til 1,51 (m, 7H), 1,01 (m, 1H);
Eksempel 70
8'-klor-5'-[2-(metylamino)etoksy]-spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)-kinazolin]-2'(1'H)-one
Formel (I): XrC-OCH2CH2NHCH3, X2=CH, X3=CH, X4=C-CI, A=cykloheksyl, X-NH, Z=0, Y=NH
Mellomprodukt 8 (0,4 g, 1,03 mmol) ble omrørt med en løsning av metylamin i etanol (27 ml) ved 70°C i 7 timer. Etanol ble fjernet ved avdampning i vakuum ved 40°C og resten ble fordelt mellom vann (25 ml) og etylacetat (50 ml), ved tilsetning av 2M-natriumhydroksid (2 ml) for å forsikre at pH var > 12. Etylacetat ble vasket en gang med vann (15 ml), tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum ved 40°C for å gi en rosafarget faststoff rest. Råaminet ble renset ved kolonnekromatografi (silika 20 g, eluering med 4% trietylamin og 16% metanol i etylacetat) for å gi tittelforbindelsen (0,23 g, 0,71 mmol, 69%) som et off-white fast stoff etter tørking i vakuum ved 50°C. (Renhet 99%).
<1>H NMR (d6 DMSO) 8 1,21 (m, 1H), 1,54 (m, 2H), 1,68 (m, 3H), 1,85 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,58 (m, 2H), 2,95 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,08 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 6,70 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H).
Eksempel 71
8'-klor-5'-[2-(2-aminoetoksy)etoksy]spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)-kinazolin]-2'(1'H)-one
Formel (I): XrC-OCH2CH2OCH2CH2NH2, X2=CH, X3=CH, X4=C-CI, A=cykloheksyl, X-NH, Z=0, Y=NH
Til en omrørt løsning av eksempel 63 (1,07 g, 4,0 mmol) i DMF (20 ml) ved romtemperatur ble det tilsatt kaliumkarbonat (1,22 g, 8,8 mmol) og 2-[2-(2-kloretoksy)etyl]-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion (1,22 g, 4,8 mmol). Blandingen ble oppvarmet ved 100°C i 8 timer. Mer kaliumkarbonat (1,22 g) og 2-[2-(2-kloretoksy)etyl]-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion (1,22 g) ble tilsatt og den omrørte blandingen ble oppvarmet ved 100°C i ytterligere 9 timer. Etter avkjøling til 18 til 20°C ble reaksjonsblandingen tilsat til vann (200 ml). Det resulterende faststoffet ble filtrert og vasket med vann (50 ml). Faststoffet ble renset ved kolonnekromarografi (silika 50 g, eluering med 5% metanol i diklormetan) for å gi ftalimid mellomproduktet (1,0 g, 2,06 mmol, 52%) som et rosafarget glassaktig faststoff. Til en omrørt suspensjon av ftalimid mellomproduktet (0,9 g, 1,86 mmol) i etanol (23 ml) ble det tilsatt hydrazin hydrat (0,28 ml, 5,64 mmol). Blandingen ble oppvarmet ved 60°C i 4 timer. 2M saltsyre (36 ml) ble tilsatt og reaksjonen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 1,25 timer. Avkjøling til 18 til 20°C ga et faststoff som ble isolert ved filtrering og vasket med vann (10 ml). pH av filtratet ble justert til 14 ved tilsetning av 2M natriumhydroksid (2 ml) og rå amin presipiterte og ble filtrert og vasket med vann (10 ml) og TBME (10 ml). Aminet ble renset ved kolonnekromatografi (silika 20 g, eluering med 4% trietylamin og 16% metanol i etylacetat) for å gi tittelforbindelsen (0,43 g, 1,21 mmol, 65%) som et hvitt fast stoff etter tørking i vakuum ved 50°C. (Renhet 98%).
<1>H NMR (360 MHz, d6 DMSO) 5 1,40 (m, 1H), 1,65 (m, 2H), 1,75 (m, 3H), 2,00 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,87 (t, J = 5,9Hz, 2H), 3,65 (t, J = 5,9Hz, 2H), 3,95 (m, 2H), 4,29 (m, 2H), 6,81 (d, J = 9,0Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,44 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H).
Eksempel 72
8'-klor-5'-[3-dimetylaminopropoksy]spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)-kinazolin]-2'(1'H)-one
Formel (I): Xi-C-OCH2CH2CH2N(CH3)2, X2=CH, X3=CH, X4=C-CI, A=cykloheksyl, X-NH, Z=0, Y=NH
Til en omrørt løsning av eksempel 63 (1,5 g, 5,63 mmol) i DMF (20 ml) ved 18 til 20°C ble ble det tilsatt en løsning av kaliumkarbonat (2M, 9,42 mi, 18,84 mmol) etterfulgt av 3-dimetyl-aminopropyl kloridhydroklorid (1,02 g, 6,45 mmol). Blandingen ble oppvarmet til 100°C i 18 timer. Det ble deretter tilsatt til vann (400 ml) og ekstrahert med EtOAc (2x400 ml). De kombinerte organiske laget ble tilbakevasket med vann (300 ml) og separert. Tørket med MgS04, konsentrert i vakuum ved 40°C for å gi råmaterialet (1,27 g, 3,61 mmol). Råproduktet ble renset ved trekull (1 g) behandlet i DCM (120 ml) og kolonnekromatografi (silika; gradient eluering, 100% EtOAc til 50% i DCM til EtOAc:DCM:MeOH; 2:10:1) for å gi ønsket produkt som offwhite fast stoff (305 mg, 0,87 mmol, 15%) (renhet 99%).
<1>H NMR (360 MHz, d6 DMSO) 8 1,40-1,53 (m, 1H), 1,65-1,78 (m, 2H), 1,85-2,0 (m, 5H), 2,2 (m, J = 7,3, 6,3 Hz, 2H), 2,45 (s, 6H), 2,67 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,75 (ddd, J = 4,6,13,6 & 13,6 Hz, 2H), 4,22 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 5,71 -5,75 (br s, 1H), 6,68 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,16-7,20 (br s, 1H), 7,35 (d, J = 9,1 Hz, 1H).
Eksempel 73
8'-klor-5'-etoksykarbonylmetoksyspiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)-kinazolin]-2'(1'H)-one
Formel (I): XrC-OCHzCOzCHzCHg, X2=CH, X3=CH, X4=C-CI, A=cykloheksyl, X-NH, Z=0, Y=NH
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge protokoll L. Til en omrørt løsning av eksempel 63 (0,5 g, 1,96 mmol) i DMF (10 ml) ved 18 til 20°C ble det tilsatt kaliumkarbonat (0,6 g, 4,31 mmol) og etylbromacetat (0,36 g, 2,16 mmol). Blandingen ble oppvarmet ved 100°C i 1,5 timer og avkjølt til romtemperatur og deretter tilsatt til vann (100 ml). Det resulterende faststoffet ble filtrert og vasket med vann (50 ml) og heptan (20 ml). Tørking i vakuum ved 50°C ga tittelforbindelsen (0,6 g, 1,7 mmol, 87%) som et offwhite fast stoff.
<1>H NMR (360 MHz, CDCI3) 8 7,2 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,37 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 5,60 (s, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,30 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,70 (td, J = 13,2, 4,1 Hz, 2H), 1,80 (m, 4H), 1,55 (m, 3H), 1,45 (m, 1H), 1,35 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Eksempel 74
5'-karboksymetoksy-8'-klor-spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)-kinazolin]-2'(1'H)-one
Formel (I): X^C-OCHzCOzH, X2=CH, X3=CH, X4=C-CI, A=cykloheksyl, X-NH, Z=0, Y=NH
En løsning av kaliumhydroksid (0,32 g, 5,65 mmol) i vann (1,1 ml) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av rå eksempel 73 (0,4 g, 1,13 mmol) i THF (30 ml) ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt i 24 timer før THF ble fjernet ved avdampning i vakuum ved 40°C. Vann (20 I) ble tilsatt til resten og blandingen ble vasket en gang med etylacetat (10 ml). Den vandige løsningen ble surgjort til pH 1 med konsentrert saltsyre for å gi et offwhite fast stoff. Faststoffet ble filtrert og vasket med vann (10 ml) og heptan (5 ml). Faststoffet ble renset ved kolonnekromatografi (silika 10 g, eluering med 10% eddiksyre i etylacetat) for å gi tittelforbindelsen (0,15 g, 0,46 mmol, 41%) som et offwhite fast stoff etter tørking i vakuum ved 50°C.
Renhet 98,9%) smp. = 284-286°C.
<1>H NMR [(CD3)2SO]813,05 (brs, 1H), 7,95 (brs, 1H), 7,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,99 (br s, 1H, NH), 6,54 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,69 (s, 2H), 2,61 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,55 (m, 3H), 1,45 (m, 2H), 1,30 (m, 1H).
Eksempel 75
5'-karboksypropoksy-8'-klor-spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)-kinazolin]-2'(1'H)-one
Formel (I): X^OCHzCHzCHzCOzH, X2=CH, X3=CH, X4=C-CI, A=cykloheksyl, X-NH, Z=0, Y=NH
Til en ømrørt løsning av eksempel 63 (1,07 g, 4 mmol) i DMF (20 ml) ved 18 til 20°C ble det tilsatt kaliumkarbonat (1,22 g, 8,8 mmol) og etyl 4-brombutyrat (0,82 g, 4,2 mmol). Blandingen ble oppvarmet ved 100°C i 2 timer, avkjølt til romtemperatur og tilsatt til vann (200 ml). Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (2 x 200 ml). De kombinerte ekstraktene ble vasket med vann (100 ml), tørket over magnesiumsulfat og avdampet i vakuum ved 50°C for å gi en fast rest. Triturering av resten med heptan (10 ml) ga mellomproduktet etylester (1,27 g, 3,33 mmol, 84%) som et rosa fast stoff etter tørking i vakuum ved 50°C. <1>H NMR (360 MHz, CDCI3) 81,11 (t+m, 4H), 1,38 (m, 2H), 1,58 (m, 5H), 2,01 (m, 2H), 2,38 (m, 4H), 3,87 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,01 (q, J = 6,3 Hz, 2H), 5,46 (s, 1H), 6,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H).
6N saltsyre (10 ml) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av etylester (0,9 g, 2,36 mmol) i dioksan (6 ml) ved 18 til 20°C. Blandingn ble omrørt under tilbakeløp i 2,5 timer. Etter avkjøling til 18 til 20°C ble faststoffet filtrert og vasket med vann (50 ml) og TBME (5 ml). Faststoffet ble triturert med TBME (30 ml) for å gi tittelforbindelsen (0,64 g, 1,79 mmol, 76%) som et off-white faststoff etter tørking i vakuum ved 50°C. (Renhet 98%).
<1>H NMR (360 MHz, d6 DMSO) 8 1,03 (m, 1H), 1,34 (m, 2H), 1,47 (m, 3H), 1,68 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,30 (m, 4H), 3,87 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 6,40 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,11 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 12,05 (brs, 1H).
Eksempel 76
8'-klor-5'-(3-sulfopropoksy)-spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)-kinazolin]-2'(1'H)-one
Formel (I): Xi-C-OCH2CH2CH2SO3H, X2=CH, X3=CH, X4=C-CI, A=cykloheksyl,
X-NH, Z=0, Y=NH
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge protokoll L. Til en omrørt løsning av eksempel 63 (1 g, 3,93 mmol) i DMF (20 ml) ved 18 til 20°C ble det tilsatt kaliumkarbonat (1,19 g, 8,65 mmol) etterfulgt av natrium 3-brompropansulfonat (0,97 g, 4,32 mmol). Blandingen ble oppvarmet ved 100°C i 6 timer og avkjølt til romtemperatur og deretter tilsatt til vann (300 ml). Den resulterende løsningen ble surgjort til pH 1 med konsentrert saltsyre. Den vandige blandingen ble vasket med etylacetat (200 ml) og avdampet i vakuum til tørrhet ved 70°C. Resten ble behandlet med TBME (200 ml) og en liten mengde av et hvitt fast stoff ble filtrert og kastet. Ved dekantering av TBME fra filtratet ble en lysegul uoppløselig olje isolert. Gjenværende DMF ble fjernet fra oljen ved ytterligere avdampning i vakuum ved 70°C. Den resulterende gummien ble triturert med acetonitril (10 ml) for å gi tittelforbindelsen (0,11 g, 0,28 mmol, 7%) som et hvitt fast stoff etter tørking i vakuum ved 50°C.
(Renhet = 99,7%)
<1>H NMR (360 MHz, (CD3)2SO) 8 8,27 (br s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,25 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,63 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,09 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,80 (br m, 2H), 1,60 (br m, 3H), 1,38 (br d, J = 12,6 Hz, 2H), 1,22 (m, 1H).
Eksempel 77
8'-klor-5'-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-etoksy]-spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)-kinazolin]-2'(1'H)-one
Formel (I): XrC-OCH2CH20-tetrahydro-pyran-2-yl, X2=CH, X3=CH, X4=C-CI, A=cykloheksyl, X-NH, Z=0, Y=NH
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge protokoll L. Til en omrørt løsning av eksempel 63 (0,5 g, 1,96 mmol) i DMF (10 ml) ved 18 til 20°C ble det tilsatt kaliumkarbonat (0,6 g, 4,31 mmol) etterfulgt av 2-(2-brometoksy)tetrahydro-2H-pyran (0,45 g, 2,16 mmol). Blandingen ble oppvarmet ved 100°C i 3,2 timer og avkjølt til romtemperatur og deretter tilsatt til vann (100 ml). Det resulterende faststoffet ble filtrert og vasket med vann (50 ml) etterfulgt av heptan (20 ml).Tørking i vakuum ved 50°C ga tittelforbindelsen (0,69 g, 1,75 mmol, 90%) som et off-white fast stoff.
<1>H NMR (360 MHz, (CD3)2SO) 8 7,94 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,59 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,68 (m, 1H), 4,08 (m, 2H), 3,92 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,41 (m, 1H), 2,56 (td, J = 13,6, 4,1 Hz, 2H), 1,33-1,84 (m, 13H), 1,19 (m, 1H).
Eksempel 78
8'-klor-5'-(2-hydroksy-etoksy)-spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)-kinazolin]-2'(1'H)-one
Formel (I): XrC-OCH2CH2OH, X2=CH, X3=CH, X4=C-CI, A=cykloheksyl, X-NH, Z=0, Y=NH
Eksempel 77 (0,69 g, 1,75 mmol) ble omrørt i en blanding av THF (20 ml) og vann (4 ml). Konsentrert saltsyre (0,4 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer og deretter oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. THF ble fjernet ved avdampning i vakuum ved 40°C og resten ble fordelt mellom vann (25 ml) og etylacetat (40 ml). Den vandige fasen ble separert og ekstrahert med etylacetat (20 ml). De kombinerte ekstraktene ble vasket med vann (20 ml) og tørket over MgS04 og konsentrert i vakuum ved 40°C for å gi tittelforbindelsen som et kremfarget faststoff etter tørking i vakuum ved 50°C.
(Renhet = 95,7%) smp. 176-178°C.
<1>H NMR [(CD3)2SO) 5 7,89 (br s, 1H), 7,23 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,98 (br s, 1H, NH), 6,63 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,81 (t, J = 5 Hz, 2H), 4,00 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,76 (q, J = 5 Hz, 2H), 2,58 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,53 (m, 3H), 1,45 (m, 2H), 1,30 (m, 1H).
Eksempel 79
8'-klor-5'-(5-etoksykarbonyl-furan-2-ylmetoksy)-spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)-kinazolin]-2'(1'H)-one
Formel (I): XrC-OCH2-(5-etoksykarbonyl-furan-2-yl), X2=CH, X3=CH, X4=C-CI, A=cykloheksyl, X-NH, Z=0, Y=NH
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge protokoll L. Til en omrørt løsning av eksempel 63 (0,5 g, 1,87 mmol) og natriumiodid (0,14 g, 1,87 mmol) i DMF (10 ml) ved 18 til 20°C ble det tilsatt kaliumkarbonat (0,258 g, 0,95 mmol) og 5-klormetyl-furan-2-karboksylsyre etylester (0,29 ml, 1,87 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Etter at det var fullført ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk og en blanding av vann og EtOAc ble tilsatt. Laget ble separert og det vandige laget ble ekstrahert tre ganger med EtOAc. De kombinerte organiske lagene ble vasket med saltvann og tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Faststoffet ble renset ved kolonnekromatografi (silika 10 g, eluering med CH2CI2/MeOH: 99/1 til 98/2) for å gi tittelforbindelsen (0,75 g, 96%) som et hvitt fast stoff etter tørking i vakuum ved 50°C.
<1>H NMR [(CD3)2SO) 5 7,98 (br s, 1H, NH), 7,30-7,28 (m, 2H), 7,01 (br s, 1H, NH), 6,80-6,76 (m, 2H), 5,2 (s, 2H), 4,28 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,43-2,4 (m, 2H),
1,75-1,72 (m, 2H), 1,56-1,53 (m, 3H), 1,40 (m, 2H), 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,97 (m, 1H).
Eksempel 80
8'-klor-5'-(5-karboksy-furan-2-ylmetoksy)-spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)-kinazolin]-2'(1 'H)-one
Formel (I): X1=C-OCH2-(5-karboksy-furan-2-yl), X2=CH, X3=CH, X4=C-CI, A=cykloheksyl, X-NH, Z=0, Y=NH
En løsning av litiumhydroksid monohydrid (0,85 g, 20 mmol) i vann (1,35 ml), EtOH (11 ml) og MeOH (67 ml) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av rå eksempel 79 (0,6 g, 1,43 mmol) i CH2CI2 (17 ml) ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt i 48 timer før løsningsmidlene ble fjernet ved avdampning i vakuum ved 40°C. Vann ble tilsatt til resten av blandingen ble surgjort med konsentrert vandig HCI og ekstrahert med CH2CI2. De kombinerte organiske lagene ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Faststoffet ble renset ved kolonnekromatografi (silika 5 g, eluering med CH2CI2/MeOH: 70/30) for å gi tittelforbindelsen (0,05 g, 9%) som et hvitt fast stoff etter tørking i
vakuum ved 50°C (renhet 98%).
<1>H NMR [(CD3)2SO] 5 13,10 (s, 1H), 7,96 (brs, 1H, NH), 7,29 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,12 (br s, 1H, NH), 6,99 (s, 1H), 6,79 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,70 (br s, 1H), 5,15 (s, 2H), 2,43-2,40 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,55-1,52 (m, 3H), 1,40 (m, 2H), 0,98-1,00 (m, 1H).
Eksempel 81
8'-klor-5'-cyanometoksyspiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)-kinazolin]-2'(1'H)-one
Formel (I): Xi=C-OCH2CN, X2=CH, X3=CH, X4=C-CI, A=cykloheksyl, X-NH, Z=0, Y=NH
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge protokoll L. Til en omrørt løsning av eksempel 63 (2 g, 7,85 mmol) i DMF (30 ml) ved 18 til 20°C ble det tilsatt kaliumkarbonat (2,39 g, 17,3 mmol) etterfulgt av bromacetonitril (1,04 g, 8,64 mmol). Blandingen ble oppvarmet ved 100°C i 2 timer, avkjølt til 18 til 20°C og tilsatt til vann (300 ml). Det resulterende faststoffet ble filtrert og vasket med vann (60 ml). Tørking i vakuum ved 50°C ga rå tittelforbindelse (2,35 g). Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi (silika 70 g eluering med 10% metanol i diklormetan) for å gi tittelforbindelsen (1,72 g, 5,6 mmol, 72%) som et lysebrunt faststoff etter tørking i vakuum ved 50°C.
(renhet = 97%) smp. 193-195°C.
<1>H NMR [(CD3)2SO] 8 8,12 (brs, 1H), 7,36 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,07 (brs, 1h, NH), 6,75 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 2,34 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,63 (m, 3H), 1,47 (m,2H), 1,20 (m, 1H).
Eksempel 82
8'-klor-5'-(1H-tetrazol-5-ylmetoksy)-spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)-kinazolin]-2'(1'H)-one
Formel (I): X^C-OCHs-O-tetrazol-S-yl), X2=CH, X3=CH, X4=C-CI, A=cykloheksyl, X-NH, Z=0, Y=NH
Eksempel 81 (0,05 g, 0,16 mmol), trimetyltinnazid (0,05 ml, 0,179 mmol) og toluen (2 ml) ble blandet og tilbakestrømmet under nitrogen i 15 timer. 10M NaOH (0,02 ml, 0,2 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natt. Det øvre laget ble fjernet, heksan ble tilsatt til resten og resulterende blanding ble omrørt i 30 minutter og heksan ble fjernet. Denne operasjonen ble gjentatt tre ganger og EtOAc ble tilsatt, presipitatet ble filtrert og vasket med EtOAc. Resten ble tatt inn i CH2CI2 og 1M HCI (1 ml, 1 mmol) og konsentrert under redusert trykk. Presipitatet ble vasket suksessivt med vann og MeOH for å gi tittelforbindelsen for å gi (0,04 g, 71%) som et hvitt pulver (renhet = 98,1%) smp. = 287-289°C.
<1>H NMR [(CD3)2SO] 8 8,02 (br s, 1H), 7,34 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,01 (br s, 1H) 6,82 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,47 (s, 2H), 2,35 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,50 (m, 3H), 1,36 (m, 2H), 0,88 (m, 1H).
Eksempel 83
8'-klor-5'-(5-hydroksy-[1,2,4]oksadiazol-3-ylmetoksy)-spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)-kinazolin]-2'(1'H)-one
Formel (I): X^C-OCHz-^-hydroksy-tl^^oksadiazol-S-yl, X2=CH, X3=CH, X4=C-CI, A=cykloheksyl, X-NH, Z=0, Y=NH
Fremstilling av 8'- klor- 5'-( N- hvdroksvkarbaimidovlmetoksvVspirorcvkloheksan-1- 4'-( 3'. 4'- dihvdro) kinazolinl- 2'( 1' H)- one ( mellomprodukt 9)
Til en blanding av eksempel 81 (0,6 g, 1,96 mmol) og hydroksylaminhydroklorid (0,186 g, 2,94 mmol) i etanol (7 ml) ble det tilsatt natriumhydroksid (0,114 g, 2,85 mmol) oppløst i minimum vann. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 24 timer med omrøring. Etter avkjøling ble løsningsmidlet konsentrert under redusert trykk. Resten ble tatt opp i CH2CI2 og presipitatet ble filtrert, vasket med CH2CI2 og tørket under vakuum ved 45°C for å gi mellomproduktet 9 i et kvantitativt utbytte.
<1>H NMR [(CD3)2SO] 8 9,34 (br s, 1H, OH), 7,94 (br s, 1H, NH), 7,73 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,98 (br s, 1H, NH), 6,70 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,61 (s, 2H), 4,40 (br s, 2H, NH2), 2,58-2,54 (m, 2H), 1,83-1,72 (m, 2H), 1,62-1,53 (m, 3H), 1,46 (m, 2H), 1,24-1,07 (m, 1H).
Fremstilling i eksempel 83
Til en blanding av mellomprodukt 9 (0,3 g, 0,885 mmol) og etylklorformat (0,13 ml, 1,3 mmol) i vannfri CHCI3 (4 ml) ble det tilsatt trietylamin (0,22 ml, 1,6 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Etter at det var fullført ble presipitatet filtrert for å gi (etoksykarbonyl)oksy]amino mellomprodukt (0,275 mg, 76%) som ble anvendt direkte i neste trinn uten ytterligere rensing.
<1>H NMR [(CD3)2SO] 8 7,98 (br s, 1H, NH), 7,30 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,98 (br s, 1H, NH), 6,78 (br s, 2H, NH2), 6,70 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,20 (q, J = 7,7 Hz, 2H), 2,58-2,54 (m, 2H), 1,83-1,72 (m, 2H), 1,62-1,53 (m, 3H), 1,46 (m, 2H), 1,28-1,20 (m, 1H), 1,23 (t, J = 7,7 Hz, 3H).
En blanding [(etoksykarbonyl)oksy]amino mellomprodukt (0,275 g, 0,67 mmol) og 1,8-diazabicyklo[5,4,0] undek-7-ene (0,4 ml, 2,67 mol) i CH2CN (4 ml) ble tilbakestrømmet i 24 timer med omrøring. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og tatt inn i en blanding av CH2CI2 og vandig 1 M HCI. Lagene ble separert og det vandig ble ekstrahert tre ganger med CH2CI2. De kombinerte organiske lagene ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert for å gi tittelforbindelsen (0,17 g, 70%) som et hvitt fast stoff etter tørking i vakuum ved 50°C.
<1>H NMR[(CD3)2SO]812,86 (brs, 1H), 8,04 (brs, 1H), 7,32 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,03 (brs, 1H), 6,72 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 2,42-2,36 (m, 2H), 1,78-1,74 (m, 2H), 1,59-1,56 (m, 3H), 1,44 (m, 2H), 1,11 (m, 1H).
Eksempel 84
8'-klor-6'-jod-5'-[2-dimetylamino-etoksy]spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)-kinazolin]-2'(1 'H)-one
Formel (I): X1=C-OCH2CH2N(CH3)2, X2=C-I, X3=CH, X4=C-CI, A=cykloheksyl, X-NH, Z=0, Y=NH
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge protokoll L. Til en omrørt løsning av eksempel 68 (1,5 g, 4,44 mmol) i trifluoreddiksyre (15 ml) ble det deretter tilsatt N-jodsuksinimid (1,1 g, 4,89 mmol, 1 ekv.) og svovelsyre (4 ml). Den resulterende løsningen ble omrørt i 4 timer og deretter ble etylacetat og vann tilsatt. Det organiske laget ble separert. Det vandige laget ble vasket to ganger med etyl, gjort basisk til pH 9 med 30% vandig natriumhydroksid og deretter ekstrahert tre ganger med etylacetat. De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med vann, saltvann og konsentrert under redusert trykk for å gi 1,95 g (95%) av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff, (renhet 99%)
<1>H NMR (CDCI3) 8 7,71 (s, 1H), 7,06 (br s, 1H), 5,43 (br s, 1H), 4,06 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,36 (s, 6H), 2,34 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,80-1,71 (m, 3H), 1,59-1,50 (m, 2H), 1,33 (m, 1H).
Eksempel 85
6'-(4-karboksyfenyl)-8'-klor-5'-metoksyspiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)-kinazolin]-2'(1 'H)-one
Formel (I): X^C-OCHa, X2=C-(4-karboksyfenyl), X3=CH, X4=C-CI, A=cykloheksyl, X-NH, Z=0, Y=NH
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge protokoll G. Til en omrørt løsning av eksempel 65 (7 g, 17,2 mmol) i DMF (84 ml) ved 18 til 20°C ble det tilsatt en løsning av 4-karboksyfenyl-boronsyre (343 mg, 20,64 mmol) og kaliumkarbonat (2M, 34 ml, 68 mmol) under N2. Etter avgassing ble blandingen boblet med N2 i 2 timer og tetrakis (trifenylfosfin) palladium (1,33 g, 1,147 mmol) ble tilsatt. Løsningen ble oppvarmet til 100°C i 18 timer. Den ble deretter tilsatt til vann (1 I) og EtOAc (1 I). Det ønskede produktet ble presipitert og samlet ved filtrering for å gi råproduktet (3,5 g, 51%). Det vandige filtratet ble separert og surgjort til pH 1 med konsentrert HCI (20 ml). Det hvite faststoffet ble samlet ved filtrering (2,7 g, 39%). Råproduktene ble kombinert og renset ved kolonnekromatografi (silika 80 g; gradient eluering, 20% DCM i EtOAc til 50% DCM i MeOH) for å gi tittelforbindelsen (1,77 g, 4,41 mmol, 18%) som et offwhite fast stoff, (renhet = 99,4%) smp. 309-311°C.
<1>H NMR [(CD3)2SO] 8 8,27 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,29 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,25 (m, 2H), 1,80 (m, 4H), 1,61 (m, 1H), 1,48 (m,2H), 1,19 (m, 1H).
Eksempel 86
6'-(3-karboksyfenyl)-8'-klor-5'-metoksyspiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)-kinazolin]-2'(1 'H)-one
Formel (I): X^C-OCHa, X2=C-(3-karboksyfenyl), X3=CH, X4=C-CI, A=cykloheksyl, X-NH, Z=0, Y=NH
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge protokoll G. Til en omrørt løsning av eksempel 65 (1,75 g, 4,30 mmol) i DMF (30 ml) ved 18 til 20°C ble det tilsatt en løsning av 3-karboksyfenyl-boronsyre (0,86 g, 5,18 mmol) og kaliumkarbonat (2M, 8,5 ml, 17 mmol) under N2. Blandingen ble avgasset ved bobling av N2 i 2 timer og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (331 mg, 0,286 mmol) ble tilsatt. Løsningen ble oppvarmet til 100°C i 24 timer og latt bli avkjølt til 18-20°C. Reaksjonsblandingen ble tilsatt til vann (200 ml) og EtOAc (300 ml). Det ønskede produktet ble presipitert og samlet ved filtrering, tørket i vakuum ved 40°C for å gi tittelforbindelsen (567 mg, 1,42 mmol, 33%) som et lysebrunt fast stoff.
(renhet = 96%)
<1>H NMR [(CD3)2SO] 8 13,06 (brs, 1H), 8,30 (br s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,01 (br s, 1H), 3,21 (s, 3H), 2,30 (m, 2H), 1,87-1,78 (m, 4H), 1,67-1,64 (m, 1H), 1,53-1,50 (m,2H), 1,24 (m, 1H).
Eksempel 87
8'-klor-6'-[2-(4-metyl-piperazin-1-karbonyl)fenyl]spiro[cykloheksan-1-4'-(3\4'-dihydro)-kinazolin]-2'(1'H)-one
Formel (I): X^CH, X2=C-(2-(4-metyl-piperazin-1-karbonyl)fenyl, X3=CH, X4=C-Cl, A=cykloheksyl, X-NH, Z=0, Y=NH
Fremstilling av ( 2- brom- fenyl)-( 4- metvl- piperazin- 1- vl)- metanon ( mellomprodukt
M
Til en løsning av 2-brombenzylklorid (2 g, 9 mmol) i toluen (30 ml) ble det tilsatt N-metylpiperazin (2 ml, 18 mmol, 2 ekv.). Den resulterende blandingen ble
omrørt over natt. Presipitatet ble filtrert og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble tatt inn i diklormetan, og vasket med vann. Det organiske laget ble konsentrert under redusert trykk for å gi 2 g (77% utbytte) av mellomprodukt 10.
<1>H NMR [CDCI3] 8 7,60 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 3,90-3,80 (m, 2H), 3,40-3,20 (m, 2H), 2,60-2,40 (m, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,30-2,25 (m, 1H).
Fremstilling av eksempel 87
Til en suspensjon av eksempel 25 (200 mg, 0,5 mmol) i dimetylformamid (6 ml) ble det deretter tilsatt natriumacetat (130 mg, 1,6 mmol, 3 ekv.) og bis(pinakolato)diboron (152 mg, 0,6 mmol). Blandingen ble avgasset ved bobling av nitrogen og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (30 mg, 0,026 mmol, 0,05 ekv.) ble tilsatt. Den resulterende blandingen ble oppvarmet til 45°C over natt og til 90°C i 2 timer og konsentrert under redusert trykk. Resten ble tatt opp i diklormetan og vasket en gang med vann. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat, konsentrert under redusert trykk og renset ved flashkromatografi på silikagel (heptan/etylacetat: 80/20), og det resulterende faststoffet ble hydrolysert av saltsyre (1N) i metanol og konsentrert under redusert trykk for å gi 400 mg (66% utbytte) av boronsyren. Til en suspensjon av rå boronsyre (40 mg, 0,14 mmol) i dimetylformamid (2 ml) ble det deretter tilsatt mellomprodukt 10 (46 mg, 0,16 mmol, 1,2 ekv.) og en 2M vandig løsning av kaliumkarbonat (0,2 ml, 0,4 mmol, 3 ekv.). Blandingen ble avgasset ved bobling av nitrogen og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (8 mg, 0,007 mmol, 0,05 ekv.) ble tilsatt. Etter oppvarming til 90°C i 3 timer ble blandingen konsentrert under redusert trykk og tatt opp i etylacetat og vasket med vann. Det organiske laget ble vasket tre ganger med HCI (1N). Det vandige laget ble gjort basisk til pH 9 og ekstrahert tre ganger med diklormetan. Det organiske laget ble konsentrert under redusert trykk og det resulterende faststoffet ble omkrystallisert i toluen/metanol for å gi 10 mg (16% utbytte) av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff. Smp. = 250°C. <1>H NMR [(CD3)2SO] 88,58 (brs, 1H, NH), 7,50-7,49 (m, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,33-7,28 (m, 3H), 7,18(br s, 1H, NH), 3,70 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,98 (s, 3H), 1,86-1,75 (m, 6H), 1,62-1,48 (m,4H), 1,24-1,16 (m,2H).
Eksempel 88
8'-klor-6'-[2-metyl-4-(4-metyl-pi perazi n-1 -
karbonyl)fenyl]spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)-kinazolin]-2'(1'H)-one Formel (I): Xi=CH, X2=C-(2-metyl-4-(4-metyl-piperazin-1-karbonyl)fenyl), X3=CH, X4=C-CI, A=cykloheksyl, X-NH, Z=0, Y=NH
Fremstilling av ( 4- brom- 3- metvl- fenvlH4- metvl- piperazin- 1 - vP- metanon
( mellomprodukt 11)
Til en løsning av 4-brom-3-metylbenzoylklorid (0,5 g, 2 mmol) i toluen (6 ml) ble det tilsatt N-metylpiperazin (0,5 ml, 4 mmol, 2 ekv.). Den resulterende blandingen ble omrørt over natt. Presipitatet ble filtrert og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble tatt inn i etylacetat og vasket med vann. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat, konsentrert under redusert trykk for å gi 0,2 g (34% utbytte) av mellomprodukt 11.
Fremstilling av eksempel 88
Til en suspensjon av eksempel 25 (1 g, 2,5 mmol) i dimetylformamid (25 ml) ble det deretter tilsatt natriumacetat (650 mg, 8 mmol, 3 ekv.) og bis(pinakolato)diboron (760 mg, 3 mmol, 1,2 ekv.). Blandingen ble avgasset ved bobling av nitrogen og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (150 mg, 0,13 mmol, 0,05 ekv.) ble tilsatt. Den resulterende blandingen ble oppvarmet til 45°C over natt og deretter ble ytterligere bis(pinakolato)diboron (635 mg, 2,5 mmol, 1 ekv.) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (100 mg, 0,087 mmol, 0,035 ekv.) tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til 90°C over natt og konsentrert under redusert trykk. Resten ble tatt inn i etylacetat og vasket en gang med vann. Det organiske laget ble konsentrert under redusert trykk og resulterende fast stoff ble vasket med etylacetat for å gi 0,7 g (78% utbytte) av boronat. Til en suspensjon av boronat (200 mg, 0,5 mmol) i dimetylformamid (3 ml) ble det deretter tilsatt mellomprodukt 11 (200 mg, 0,7 mmol, 1,4 ekv.) og natriumacetat (123 mg, 1,5 mmol, 3 ekv.). Blandingen ble avgasset ved bobling av nitrogen og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (29 mg, 0,025 mmol, 0,05 ekv.) ble tilsatt. Etter oppvarming til 90°C over natt ble blandingen konsentrert under redusert trykk og tatt inn i diklormetan og vasket med vann. Det organiske laget ble konsentrert under redusert trykk og renset ved flashkromatografi på silikagel (diklormetan/metanol: 97/3 til 95/5) og det resulterende faststoffet ble omkrystallisert i toluen/metanol for å gi 10 mg (6% utbytte) av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff. Smp. = 184°C.
<1>H NMR [(CD3)2SO] 88,50 (brs, 1H, NH), 7,30-7,23 (m, 5H), 7,15 (brs, 1H, NH), 3,60-3,37 (m, 4H), 2,33-2,27 (m, 7H), 2,20 (s, 3H), 1,78 (m, 6H), 1,62 (m, 1H), 1,5 (m,2H), 1,24 (m, 1H).
Eksempel 89
8'-klor-6'-[4-(piperazin-1-karbonyl)fenyl]spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)-kinazolin]-2'(1 'H)-one
Formel (I): X^CH, X2=C-(4-piperazin-1-karbonyl)fenyl), X3=CH, X4=C-CI, A=cykloheksyl, X-NH, Z=0, Y=NH
Til en suspensjon av eksempel 32 (400 mg, 1,08 mmol) i toluen (4 ml)
ble det tilsatt tionylklorid (0,2 ml, 2,16 mmol, 2 ekv.). Den resulterende blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 3 timer og deretter konsentrert under redusert trykk og tatt inn i THF (8 ml). Til en 0,135 M løsning av acylklorid i THF (4 ml, 0,54 mmol) ble det tilsatt trietylamin (0,1 ml, 0,15 mmol, 3 ekv.) og
piperazin (70 mg, 0,81 mmol, 1,5 ekv.). Etter omrøring i 2 dager ble blandingen konsentrert og tatt inn i diklormetan, vasket med vann og ekstrahert med en 1N vandig løsning av HCI. Det vandige laget ble vasket to ganger med diklormetan og gjort basisk til pH 9 og ekstrahert tre ganger med diklormetan. De kombinerte organiske ekstraktene ble konsentrert under redusert trykk og renset ved flahkromatografi på silikagel (CH2CI2/MeOH : 99/1 til 95/5) for å gi 181 mg (75% utbytte) av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff.
<1>H NMR [(CD3)2SO] 8 8,54 (br s, 1H, NH), 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,17 (brs, 1H, NH), 3,57 (brm,4H), 2,96 (br m, 4H), 1,88-1,77 (m, 6H), 1,64 (m, 1H), 1,54 (m, 2H), 1,28 (m, 1H).
Eksempel 90
8'-klor-6'-[4-karbamoyl-fenyl]spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)-kinazolin]-2'(1'H)-one
Formel (I): X1=CH, X2=C-(4-karbamoyl-fenyl), X3=CH, X4=C-CI, A=cykloheksyl,
X-NH, Z=0, Y=NH
Til en suspensjon av eksempel 32 (1 g, 2,7 mmol) i toluen (10 ml)
ble det tilsatt tionylklorid (0,4 ml, 5,4 mmol, 2 ekv.). Den resulterende blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp over natt. Presipitatet ble isolert ved filtrering og vasket med toluen og tørket under redusert trykk for å gi 0,9 g (90%) utbytte av acylklorid. Til en suspensjon av acylklorid (100 mg, 0,25 mmol) i toluen (2 ml) ble det tilsatt en 0,5 M løsning av ammoniakk i dioksan (1 ml, 0,5
mmol, 2 ekv.). Blandingen ble omrørt over natt og konsentrert under redusert trykk. Resten ble tatt inn i diklormetan og vasket med vann. Det organiske laget ble konsentrert under redusert trykk og det resulterende faststoffet ble renset ved flashkromatografi på silikagel (diklormetan/metanol: 97/3) for å gi 10 mg (66% utbytte) av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. Smp. = 327°C
<1>H NMR [(CD3)2SO] 8 8,55 (br s, 1H, NH), 8,02 (br s, 1H, NH), 7,95-7,93 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,80-7,77 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,36 (br s, 1H, NH), 7,17 (brs, 1H, NH), 1,92-1,77 (m, 6H), 1,66-1,63 (m, 1H), 1,55-1,53 (m, 2H), 1,32-1,23 (m, 1H).
Eksempel 91
8'-klor-6'-[4-((1-metyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-karbonyl)fenyl] spiro[cykloheksan-1 -4'-(3\4'-dihydro)-kinazolin]-2'(1 'H)-one Formel (I): Xi=CH, X2=C-(4-((1-metyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-karbonyl)fenyl), X3=CH, X4=C-CI, A=cykloheksyl, X-NH, Z=0, Y=NH
Til en suspensjon av eksempel 32 (150 g, 0,4 mmol) i toluen (2 ml)
ble det tilsatt tionylklorid (0,06 ml, 0,8 mmol, 2 ekv.). Den resulterende blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 3 timer og deretter konsentrert under redusert trykk. Det resulterende faststoffet ble tilsatt til en løsning av 1-(N-metyl-piperidin-4-yl) piperazin (100 mg, 0,6 mmol, 1,5 ekv.) og trietylamin (0,1 ml, 0,8 mmol, 2 ekv.) i toluen (2 ml). Etter omrøring over natt ble blandingen fortynnet med diklormetan og vasket med en mettet løsning av natriumbikarbonat. Det organiske laget ble konsentrert under redusert trykk. Det resulterende faststoffet ble vasket med etylacetat/metanol og krystallisert i etylacetat/metanol for å gi 70 mg (33% utbytte) av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. Smp. = 181°C.
<1>H NMR [(CD3)2SO] 8 8,53 (br s, 1H, NH), 7,75 (d, J = 8Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,17 (br s, 1H, NH), 3,59-3,31 (brm,7H), 2,78-2,75 (m, 2H), 2,16-2,12 (m, 4H), 1,88-1,29 (m, 17H).
Eksempel 92
8'-klor-5'-metoksy-6'-[4-(4-metyl-piperazin-1-karbonyl)fenyl] spiro[cykloheksan-1 -4'-(3',4'-dihydro)-kinazolin]-2'(1 'H)-one Formel (I): X^C-OCHs, X2=C-(4-(4-metyl-piperazin-1-karbonyl)fenyl), X3=CH, X4=C-CI, A=cykloheksyl, X-NH, Z=0, Y=NH
Til en omrørt løsning av eksempel 85 (1 g, 2,55 mmol) i DCM (15 ml) ved 18 til 20°C ble det tilsatt en løsning av tionylklorid (0,6 g, 5 mmol) og DMF (0,8 ml). Blandingen ble omrørt ved 18 til 20°C i 2 timer. Den resulterende blandingen ble konsentrert i vakuum ved 55°C. Toluen (10 ml) ble tilsatt til mellomproduktet og konsentrert i vakuum ved 55°C. (Denne prosedyren ble gjentatt for å forikre at all ureagert tionylklorid var blitt fjernet). Rå mellomprodukt ble oppløst i toluen (10 ml) og N-metyl-piperazin (0,5 g, 5 mmol) ble tilsatt. Reaksjonen ble omrørt i 15 timer ved 18 til 20°C og konsentrert i vakuum ved 55°C. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi (silika 35 g; 60% EtOAc i MeOH) for å gi tittelforbindelsen som et svakt brunt fast stoff (170 mg, 0,35 mmol, 14%) (renhet 95%).
<1>H NMR [(CD3)2SO] 8 1,25 (m, 1H), 1,54 (m, 2H), 1,68 (m, 1H), 1,83 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,32 (m, 6H), 3,25 (s, 3H), 3,36-3,40 (br s, 3H), 3,56-3,70 (br s, 2H), 7,05-7,09 (br s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,36-8,40 (brs, 1H).
Eksempel 93
8'-klor-5-metoksyspiro[4H-benzo[d][1,3]oksazin-2-ylamin-4-4'-(tetrahydro-pyran-4'-yl)]
Formel (III): X^C-OCHg, X2=CH, X3=CH, X4=C-CI, A=tetrahydro-pyran-4-yl, X=0, Z<1>= NH2, Y = N
Fremstilling av N-( 2- klor- 5- metoksv- fenvl)- 2. 2- dimetvl- propionamid
( mellomprodukt 12)
Til en løsning av 2-klor-5-metoksyanilin hydroklorid (8 g, 41,1 mmol) og trietylamin (12,6 ml, 90,42 mmol) i CH2CI2 (200 ml) under nitrogen pivaloylklorid (5,57 ml, 45,22 mmol) ble det tilsatt dråpevis ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natt. Blandingen ble helt inn i en mettet vandig NaHCOs løsning og ekstrahert med CH2CI2. De organiske ekstraktene ble vasket med mettet vandig NaCI løsning, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Råmaterialet ble renset ved flashkromatografi på silika gel (cykloheksan/EtOAc : 98/2) for å gi mellomproduktet 12 som en rosa olje (7,54 g, 76%).
<1>H NMR [CDCI3] 5 8,15 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,0 (br s, 1H), 7,17 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 1,33 (s, 9H).
Fremstilling av N- r6- klor- 2-( 4- hvdroksv- tetrahvdro- pvran- 4- vn- 3- metoksv- fenvll-2. 2- dimetvl- propionamid ( mellomprodukt 13)
Til en omrørt løsning av mellomprodukt 12 (1 g, 4,13 mmol) i THF (25 ml) under nitrogen ved -20°C ble det dråpevis tilsatt n-butyllitium (2,5 M i heksan, 4,13 ml, 10,34 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -10°C i 4 timer og n-butyllitium (2,5M i heksan, 4,13 ml, 10,34 mmol) ble tilsatt dråpvis ved -10°C. Blandingen ble ytterligere omrørt i 7 timer og tetrahydropyran-4-one ble tilsatt dråpevis ved 0°C. Blandingen ble omrørt over natt ved romtemperatur, helt inn i vann og ekstrahert med EtOAc. De organiske ekstraktene ble vasket med mettet vandig NaCI løsning og tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Råmaterialet ble renset ved presipitering i EtOAc for å gi mellomproduktet 13 som et hvitt pulver (0,25 g, 18%).
<1>H NMR [CDCI3] 8 8,08 (br s, 1H, NH), 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,95 (t, J = 11,5 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,79 (m, 2H), 3,35 (m, 1H, OH), 2,86 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 1,84 (m, 2H), 1,33 (s, 9H).
Fremstilling av 6- klor- 2-( 3. 6- dihvdro- 2H- pvran- 4- vl)- 3- metoksv- fenvlamin
( mellomprodukt 41)
En løsning av mellomprodukt 13 (0,365 g, 1,06 mmol) og kaliumhydroksid (0,24 g, 4,27 mmol) i glykol (0,5 ml) ble omrørt ved 100°C over natt. Reaksjonsblandingen ble helt inn i vann og ekstrahert tre ganger med CH2CI2. De kombinerte organiske lagene ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04 og konsentrert. Råproduktet ble renset ved flash kolonnekromatografi
(elueringsmiddel:cykloheksan/EtOAc:90/10) for å gi tittelforbindelsen (0,187 g, 73%) som et hvitt fast stoff.
<1>H NMR [CDCI3] 8 7,09 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,71 (m, 1H), 4,29 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,92 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,29 (m, 2H).
Fremstilling av r6- klor- 2-( 3. 6- dihvdro- 2H- pvran- 4- vl)- 3- metoksv- fenvn- urea
( mellomprodukt 15)
En løsning av mellomprodukt 14 (0,187 g, 0,78 mmol) og kaliumcyanat (0,15 g, 1,95 mmol) i en blanding av eddiksyre (5 ml) og vann (0,5 ml) ble omrørt ved romtemperatur over natt. Løsningsmidlet ble avdampet og resten tatt opp i en blanding av CH2CI2 og en vandig mettet løsning av NaHC03. Lagene ble separert og det vandige laget ble ekstrahert tre ganger med CH2CI2. De kombinerte organiske lagene ble vasket med saltvann og tørket over Na2S04 og konsentrert for å gi 0,15 g (68%) av rå mellomprodukt 15.
<1>H NMR [(CD3)2SO] 8 7,51 (br sm 1H), 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,75 (br s, 2H), 5,49 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,74 (m, 5H), 2,16 (m, 2H).
Fremstilling av 8- klor- 5- metoksvspirof4H- benzofd1[ 1. 31oksazin- 2- vlamin- 4-'.( 3'-iod- tetrahvdro- pvran- 4'- vl) l ( mellomprodukt 16)
En løsning av (0,23 g, 0,9 mmol) og natriumiodid (0,2 g, 1,35 mmol) i en vandig løsning av NaHC03 (10%) (3 ml) ble dråpevis tilsatt til en omrørt løsning av rå mellomprodukt 15 (0,128 g, 0,45 mmol) i CH2CI2 (5 ml) ved romtemperatur. Etter ytterligere 3 timer ble reaksjonsblandingen behandlet med en liten mengde Na2S203. Lagene ble separert og det vandige laget ble ekstrahert tre ganger med CH2CI2. De kombinerte organiske lagene ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Råmaterialet ble presipitert i Et20 for å gi mellomprodukt 16 (0,1 g, 56%) som et hvitt fast stoff etter tørking i vakuum ved 50°C.
<1>H NMR [(CD3)2SO] 8 7,26 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,17 (br s, 2H), 6,59 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,47 (m, 1H), 4,25 (dd, J = 10,3, 2,0 Hz, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,82-3,79 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,70-3,62 (m, 1H), 1,81 (d, J = 14,6 Hz, 1H).
Fremstilling av eksempel 93
Til en blanding av mellomprodukt 16 (100 mg, 0,24 mmol) og AIBN (0,02 g, 0,12 mmol) i toluen (4 ml) under argon ble det tilsatt tributyltinnhydrid (0,08 ml, 0,29 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80°C i 10 timer. Etter fullføring ble blandingen konsentrert under redusert trykk og resten ble tatt opp i CH3CN og vasket tre ganger med heksan. Råproduktet ble renset ved flash kolonnekromatografi (elueringsmiddel: CH2Cl2/MeOH : 95/5) for å gi tittelforbindelsen (31 mg, 46%) som et hvitt fast stoff.
<1>H NMR [CDCI3] 8 7,22 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,29 (br s, 2H), 3,88-3,85 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 2,81-2,73 (m, 2H), 1,81 (d, J = 14 Hz, 2H).
Eksempel 94
8'-trifluormetylspiro[cykloheksan-1,4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-one Formel (I): XrCH, X2=CH, X3=CH, X4=C-CF3, A=cykloheksyl, X=NH, Z=0,
Y=NH
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge protokoll A ved anvendelse av 2-trifluormetylfenylurea (500 mg, 2,45 mmol), polyfosforsyre (3 g) og cykloheksanon (0,3 ml, 2,89 mmol). Råproduktet ble renset ved flashkromatografi på siliagel (heksan/EtOAc: 100/0 til 50/50) etterfulgt av revers fase kromatografi på en C18 kolonne (vann/acetonitril: 90/10 til 0/100) for å gi tittelforbindelsen (13 mg, 2% utbytte).
<1>H NMR [CDCI3] 8 7,46 (m, 2H), 7,07 (m, 1H), 7,01 (brs, 1H, NH), 5,60 (brs, 1H, NH), 2,00 (m, 2H), 1,83-1,57 (m, 7H), 1,30 (m, 1H).
Eksempel 95
8'-klor-6'-cyanometylspiro[cykloheksan-1,4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-one
Formel (I): XrCH, X2=C-CH2CN, X3=CH, X4=C-CI, A=cykloheksyl, X=NH, Z=0,
Y=NH
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge protokoll E. Til en omrørt løsning av eksempel 7 (1 g, 4 mmol) i iseddiksyre (15 ml) ble sekvensielt tilsatt trioksan
(0,55 g, 6 mmol, 1,5 ekv.) og en 48% vandig løsning av hydrobromsyre (5 ml). Blandingen ble oppvarmet til 95°C over natt og helt på is. Presipitatet ble filtrert og vasket to ganger med vann og deretter med eter for å gi 1,39 g 8'-klor-6'-brommetylspiro[cykloheksan-1 -4'-(3',4,-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-one som et hvitt fast stoff. Rå brommetylderivat (256 mg, 74 mmol) ble behandlet med natriumcyanid (40 mg, 82 mmol, 1,1 ekv.) i DMF (10 ml) og ble oppvarmet til 60°C i 2 timer. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og tatt opp i vann, ekstrahert to ganger med CH2CI2 og tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Råmaterialet ble renset to ganger ved flashkromatografi på silikagel (CH2CI2/MeOH: 99/1 etterfulgt av cykloheksan/EtOAc : 60/40 + 2% NH4OH) for å gi tittelforbindelsen (60 mg, 28%) (renhet 95%) som et hvitt fast stoff. Smp. 239°C
<1>H NMR [(CD3)2SO] 58,50 (brs, 1H, NH), 7,30-7,29 (d, 2H), 7,15 (brs, 1H, NH), 3,94 (s, 2H), 1,81 -1,68 (m, 7H), 1,54-1,50 (m, 2H), 1,25 (m, 1H).
Eksempel 96
8'-klor-5'-(3-dimetylamino-2-hydroksy-propoksy)-spiro[cykloheksan-1,4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-one
X^C-OCH<g>CHfOHJCHzNtCH<g>):., X2=CH, X3=CH, X4=C-CI, A=cykloheksyl,
X=NH, Z=0, Y=NH
Fremstilling av 8'- klor- 5'-( oksiran- 2- vlmetoksv)- spirofcvkloheksan- 1 - 4'-( 3'. 4'-dihvdro) kinazolinl- 2'( 1' H)- one ( mellomprodukt 17)
Til en omrørt løsning av eksempel 63 (5 g, 18,75 mmol) i DMF (80 ml) ved 18 til 20°C ble det tilsatt vannfri kaliumkarbonat (6,5 g, 46,9 mmol) etterfulgt av epibromhydrin (2,83 g, 20,6 mmol) i en porsjon. Blandingen ble oppvarmet til 80°C i 2 timer og deretter 90°C i 2 timer. Den rå blandingen ble stoppet med vann (800 ml) og ekstrahert med EtOAc (2 x 1 I). Det organiske laget ble tørket over vannfri MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum ved 40°C for å gi råproduktet (3,4 g, 57% utbytte). Råproduktet ble utsatt for kolonnekromatografi (silika 100 g, eluering med 30% til 50% EtOAc i heptan) for å tilveiebringe mellomproduktet 17 (2,7 g, 45% utbytte) som et hvitt fast stoff etter tørking i vakuum ved 45°C (renhet 98,9%).
<1>H NMR [CDCI3] 5 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,76-6,79 (br s, 1H), 6,24 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,30-5,35 (br s, 1H), 4,09 (dd, J = 2,8, 10,9 Hz, 1H), 3,67 (dd, J = 6,3, 10,9 Hz, 1H), 3,16 (m, 1H), 2,73 (dd, J = 4,3, 4,8 Hz, 1H), 2,53 (dd, J = 2,5, 4,8 Hz, 1H), 2,28-2,38 (m, 2H), 1,45-1,61 (m, 5H), 1,23-1,36 (m, 2H), 1,04-1,15 (m, 1H).
Fremstilling av eksempel 96
Til en omrørt løsning av EtOH (17 ml, 5,6 M, 95,2 mmol) ved 18 til 20°C ble det tilsatt mellomprodukt 17 (730 mg, 2,26 mmol) i en porsjon. Blandingen ble oppvarmet til 40°C i 2,6 timer. Faststoffet ble filtrert, vasket med EtOH (40 ml) og tørket i vakuum ved 40°C for å gi det ønskede produktet som et hvitt fast stoff (515 mg, 1,40 mmol, 62%) (renhet 99%).
<1>H NMR [(CD3)2SO] 8 7,10 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,90-6,94 (brs, 1H), 6,42 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,44-5,50 (brs, 1h), 3,99 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,50-3,54 (brs, 1H), 2,52 (m, 3H), 2,33 (dd, J = 12,1, 3,5 Hz, 1H), 2,27 (s, 6H), 1,59-1,76 (m, 5H), 1,38-1,52 (m, 2H), 1,18-1,30 (m, 1H).
Eksempel 97
8'-klor-5'-(3-metylamino-2-hydroksy-propoksy)-spiro[cykloheksan-1,4'-(3\4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-one
X^C-OCHsCHtOHJCHzNHCHg, X2=CH, X3=CH, X4=C-CI, A=cykloheksyl,
X=NH, Z=0, Y=NH
Til en omrørt løsning av metylamin i EtOH (12 ml, 8M, 96 mmol) ved 18 til 20°C ble det tilsatt mellomprodukt 17 (500 mg, 1,55 mmol) i en porsjon. Blandingen ble oppvarmet til 40°C i 2 timer. En ytterligere del av metylamin i EtOH (10 ml, 8M, 80 mmol) ble tilsatt og reaksjonen ble oppvarmet ved 40°C i ytterligere 20 minutter. Blandingen ble konsentrert i vakuum ved 40°C og TBME (30 ml) ble tilsatt. Hvitt fast stoff (390 mg, 1,1 mmol) ble dannet og ble filtrert for å gi råproduktet (390 mg, 1,1 mmol). Materialet ble oppløst i DCM (20 ml) og oppvarmet til 35°C i ti minutter i nærvær av trekull (2 g). Suspensjonen ble filtrert gjennom et stykke celitt og vasket med DCM (20 ml) og konsentrert i vakuum ved 40°C for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (200 mg, 36% utbytte) (renhet 97,3%).
<1>H NMR [(CD3)2SO] 8 7,21 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,00-7,06 (br s, 1H), 6,54 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,55-5,59 (br s, 1H), 4,04 (m, 2H), 4,13 (m, 1H), 2,90 (dd, J = 3,8, 12,0 Hz, 1H), 2,80 (dd, J = 8,4, 12,0 Hz, 1H), 2,60 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,05-2,25 (br s, 2H), 1,70-1,88 (m, 5H), 1,48-1,63 (m, 2H), 1,25-1,38 (m, 1H).
Eksempel 98
8'-klor-5'-[2-(etoksykarbonylmetyl-amino)-etoksy]-spiro[cykloheksan-1,4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-one
X^C-OCHzCHsNHCHzCOOCHgCHg, X2=CH, X3=CH, X4=C-CI, A=cykloheksyl,
X=NH, Z=0, Y=NH
Til en omrørt suspensjon av mellomprodukt 8 (2,0 g, 5,14 mmol) i acetonitril (28 ml) ble det tilsatt en løsning av etylglycinat (3,72 g, 3,6 mmol) i acetonitril (12 ml). Blandingen ble omrørt under tilbakeløp i 24 timer. Konsentrering i vakuum ved 40°C ga en orange olje (5 g) som ble utsatt for kolonnekromatografi (silika 110 g, eluering med 50% til 100% EtOAc i heptan etterfulgt av 90% EtOAc i DCM) for å gi tittelforbindelsen (450 mg, 22% utbytte) som et hvitt fast stoff etter tørking i vakuum ved 45°C.
<1>H NMR [(CD3)2SO] 8 7,94-7,98 (brs, 1H), 7,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,01-7,05 (br s, 1H), 6,62 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,08 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 4,01 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,41 (s, 2H), 2,95 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,45-2,55 (m, 2H), 2,12 (br s, 1H), 1,70-1,85 (m, 2H), 1,52-1,63 (m, 3H), 1,40-1,49 (m, 2H), 1,21-1,25 (m, 1H), 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Eksempel 99
8'-klor-5'-[2-(karbonylmetyl-amino)-etoksy]-spiro[cykloheksan-1,4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-one hydroklorid
X^C-OCHzCHzNHCHzCOOH, X2=CH, X3=CH, X4=C-CI, A=cykloheksyl, X=NH, Z=0, Y=NH
Til en omrørt løsning av eksempel 98 (600 mg, 1,52 mmol) i 1,4-dioksan (8 ml) ble det tilsatt en løsning av HCI (6N, 10,5 ml) ved 18 til 20°C. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 90°C i 2 timer. Den ble deretter stoppet ved vann (100 ml) og vasket med DCM (200 ml). Det vandige laget ble konsentrert og tørket i vakuum ved 60°C for å gi tittelforbindelsen (614 mg, 99,9% utbytte) som et hvitt faststoff (renhet 95,9%).
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7,07 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,17 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,39 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,24-2,34 (m, 2H), 1,40-1,60 (m,7H), 1,15-1,26 (m, 1H).
Biologiske resultater
In vitro inhibisjon av fosfodiesterase 7 og av andre fosfodiesteraser
Kapasiteten til forbindelsene ifølge oppfinnelsen for inhibering av sykliske nukleotid fosfodiesteraser ble evaluert ved måling av deres IC50 (konsentrasjon nødvendig for å inhibere den enzymatiske aktiviteten med 50%).
PDE3A3, PDE4D3, PDE7A1 ble klonet og uttrykt i insektsceller Sf21 ved anvendelse av bakulovirus ekspresjonssystem og cellekultursupernatanten ble øyeblikkelig anvendt som enzymkilde. Kilden for PDE1 og PDE5 var humane cellelinjer (henholdsvis TPH1 human monocytter og MCF7 human kaukasian bryst adenokarsinomer. De ble oppnådd delvis renset på en anionbyttekolonne (Mono Q) ifølge en fremgangsmåte tilpasset fra Lavan B.E., Lakey T., Houslay M. D. Biochemical Pharmacology, 1989, 38 (22), 4123-4136.
Måling av den enzymatiske aktiviteten for forskjellige typer av PDE ble deretter gjort ifølge en fremgangsmåte tilpasset fra W. J. Thompson et al. 1979, Advances in Cyclic Nucleotide Research, Vol. 10:69-92, ed. G. Brooker et al. Raven Press, NY. Anvendt substrat var cGMP for PDE1 og PDE5 og cAMP for PDE 3, PDE 4 og PDE 7. Substratkonsentrasjonen var 0,2 \ jM for PDE1 , PDE3 og PDE5, 0,25 ^iM for PDE4 og 50 nM for PDE7.
Den enzymatiske reaksjonen ble stoppet etter 1 time for PDE1, PDE3 og PDE5 og 10 minutter for PDE4 og PDE7.
For å bestemme deres IC5o ble forbindelser ifølge oppfinnelsen analysert med opp til 11 konsentrasjoner som varierer fra 0,02 nM til 100 |iM for PDE4 og PDE7 og minst 6 konsentrasjoner varierende fra 0,1 jiM til 30 u.M for PDE1, 3 og 5.
IC50 (uM) ble bestemt for noen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen og IC50 for de fleste av forbindelsene i eksemplene 1 til 99 omfattet mellom 0,008 |xM og 18 u.M.
Aktiviteten til noen av de mest aktive forbindelsene er oppsummert i følgende tabell:
Disse resultatene viser at forbindelsene ifølge oppfinnelsen inhiberer PDE7 ved meget lave konsentrasjoner og noen IC5o verdier lavere enn 100 nM. Resultatene av analysene med andre PDE (1,3,4 og 5) viser IC50 verdier som ofte er over 1 |xM eller til og med 10 uM.
Den demonstrerer at forbindelsene ifølge oppfinnelsen er sterke og selektive PDE7 inhibitorer.

Claims (18)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har følgende formel (I): hvor: X1( X2 og X3 er like eller forskjellige og er valgt fra C-R<1>, hvor R<1> er valgt fra: - Q1, eller - lavere alkyl, lavere alkenyl eller lavere alkynyl, idet disse grupper er usubstituert eller substituert med 1, 2 eller 3 Q2 grupper; - gruppen X5-R5 hvor, - X<5> er valgt fra en enkeltbinding eller lavere alkylen, eventuelt avbrutt med 1 heteroatom valgt fra O, S eller N; og R<5> er valgt fra aryl, heteroaryl, cykloalkyl eventuelt avbrutt med C(=0) eller med 1, 2 eller 3 heteroatomer valgt fra O, S, S(=0), S02 eller N, cykloalkenyl eventuelt avbrutt med C(=0) eller med 1, 2 eller 3 heteroatomer valgt fra 0, S, S(=0), S02 eller N eller en bicyklisk gruppe, disse grupper er usubstituert eller substituert med 1, 2 eller 3 grupper valgt fra Q3, heteroaryl eller lavere alkyl eventuelt substituert med Q3; hvor Q1, Q2, Q3 er like eller forskjellige og er valgt fra - hydrogen, halogen, CN, N02, S03H, - OR<2>, OC(=0)R<2>, C(=0)OR<2>, SR<2>, S(=0)R<2>, C(=0)-NH-S02-CH3, NR<3>R<4>, Q-R<2>, Q-NR<3>R<4>, NR<2->Q-NR<3>R<4> eller NR3-Q-R<2> hvor Q er valgt fra C(=NR), C(=0), C(=S) eller S02, R er valgt fra hydrogen eller lavere alkyl og R<2>, R3 og R4 er like eller forskjellige og er valgt fra: - hydrogen, - lavere alkyl eventuelt avbrutt av C(=0), Q4-aryl, Q4-heteroaryl, Q4-cykloalkyl eventuelt avbrutt av C(=0) eller med 1 eller 2 heteroatomer valgt fra O, S, S(=0), S02 eller N eller Q4-cykloalkenyl eventuelt avbrutt av C(=0) eller med 1 eller 2 heteroatomer valgt fra O, S, S(=0), S02 eller N, hvor - Q4 er valgt fra (CH2)n, lavere alkyl avbrutt av ett heteroatom valgt fra O, S eller N, lavere alkenyl eller lavere alkynyl, idet disse gruppene er eventuelt substituert med lavere alkyl, OR' eller NR'R" hvor R' og R" er like eller forskjellige og er valgt fra hydrogen eller lavere alkyl; - n er et helt tall valgt fra 0,1,2,3 eller 4; disse gruppene er usubstituert eller substituert med 1 eller 2 grupper valgt fra lavere alkyl, halogen, CN, S03H, S02CH3, C(=0)-NH-S02-CH3, CF3, OR<6>, COOR<6>, C(=0)R<6>, NR<6>R<7>, C(=0)NR<6>R<7> eller S02NR6R<7>, hvor R<6> og R<7> er like eller forskjellige og er valgt fra hydrogen eller lavere alkyl eventuelt substituert med én eller to grupper valgt fra OR, COOR eller NRR<8> hvor R og R<8> er hydrogen eller lavere alkyl og, - R<6> og R<7>og/eller R<3> og R<4>, sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, kan danne en 4- til 8-leddet heterocyklisk ring, som kan inneholde én eller to heteroatomer valgt fra O, S, S(=0), S02 eller N og som kan være substituert med, (CH2)n-Q5, hvor n er et helt tall valgt fra 0, 1, 2 og 3 og Q5 er en 4- til 8-leddet heterocyklisk ring som kan inneholde én eller to heteroatomer valgt fra O, S eller N og som kan være substituert med en lavere alkyl, eller, - en lavere alkyl eventuelt substituert med OR', NR'R", C(=0)NR'R" eller COOR' hvor R' og R" er like eller forskjellige og er valgt fra, - H, eller, lavere alkyl eventuelt substituert med OR eller COOR hvor R er hydrogen eller lavere alkyl og, R' og R" sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, kan danne en 4- til 8-leddet heterocyklisk ring, som kan inneholde én eller to heteroatomer valgt fra O, S eller N; X4 er C-R<1>, hvor R<1> er valgt fra F, Cl, Br, CF3 og CH3; Z er O eller N-CN; og A er usubstituert cykloheksyl eller usubstituert cykloheptyl; eller dens tautomere form eller dens racemiske form eller dens farmasøytisk akseptable salt, solvat, hydrat eller polymorf; idet det skal forstås at: lavere alkyl og lavere alkylen betyr lineære og forgrenede karbonkjeder som har fra 1 til 6 karbonatomer; lavere alkenyl betyr lineære og forgrenede hydrokarbonrester som har fra 2 til 6 karbonatomer og minst én dobbeltbinding; lavere alkynyl betyr lineære og forgrenede hydrokarbonrester som har fra 2 til 6 karbonatomer og minst én trippelbinding; cykloalkyl betyr en mettet karbocyklisk ring inneholdende fra 3 til 8 ring karbonatomer; cykloalkenyl betyr en umettet, ikke-aromatisk karbocyklisk ring inneholdende fra 3 til 10 ring karbonatomer og minst én dobbeltbinding; aryl angir en aromatisk karbocykel inneholdende mellom 6 og 10 karbonatomer; heteroaryl betyr en aromatisk cyklus som har fra 5 til 10 ringatomer, idet fra 1 til 4 er uavhengig valgt fra gruppen bestående av O, S og N; heterocyklisk ring omfatter heteroaryl som definert ovenfor og cykloalkyl eller cykloalkenyl avbrutt med 1, 2 eller 3 heteroatomer valgt fra O, S, S(=0), S02 eller N; bicyklisk gruppe betyr to cykler, som er like eller forskjellige og som er valgt fra aryl, heterocyklisk ring, cykloalkyl eller cykloalkenyl, kondensert sammen for å danne nevnte bicykliske gruppe.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Xi,X2ogX3er like eller forskjellige og er C-R<1>, hvor R<1> er valgt fra: - hydrogen, halogen, CN, S03H, N02, CF3, OR<2>, SR<2>, COR<2>, COOR<2>, S02CH3, hvor R<2> er valgt fra hydrogen eller lavere alkyl eventuelt substituert med halogen, CN, OR<6>, COOR<6>, NR<6>R<7>, S02NR<6>R<7> eller C(=0)NR6R<7> hvor R<6> og R<7> er like eller forskjellige og er valgt fra hydrogen eller lavere alkyl og, R<6> og R<7>, sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, kan danne en 4- til 8-leddet heterocyklisk ring; - lavere alkyl, lavere alkenyl eller lavere alkynyl, idet disse grupper er usubstituert eller substituert med 1, 2 eller 3 grupper valgt fra halogen, CN, S03H, OR<2>, COOR<2>, NR<3>R<4>, S02NR<3>R<4> eller C(=0)NR<3>R4 hvor R<2>, R3 og R<4> er like eller forskjellige og er valgt fra hydrogen eller lavere alkyl og, R<3> og R<4>, sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, kan danne en 4- til 8-leddet heterocyklisk ring; - gruppen X5-R5 hvor, - X<5> er valgt fra en lavere alkylen eller en enkeltbinding og, - R<5> er valgt fra fenyl, pyridyl eller indolyl, disse grupper er usubstituert eller substituert med 1, 2 eller 3 grupper valgt fra Q3, heteroaryl eller lavere alkyl eventuelt substituert med Q3 hvor Q3 er valgt fra: - halogen, CN, S03H, N02, CF3, OR<2>, OC(=0)R<2>, C(=0)R<2>, C(=0)OR<2>, NH-C(=0)R<2>, NR<3>R<4>, S02NR<3>R<4> eller C(=0)NR<3>R4 hvor R<2>, R<3> og R<4 >er like eller forskjellige og er valgt fra: - hydrogen, lavere alkyl usubstituert eller substituert med én eller to grupper valgt fra halogen, OR<6>, COOR<6> eller NR<6>R<7> hvor R<6> og R<7 >er like eller forskjellige og er valgt fra hydrogen eller lavere alkyl og, - R<6> og R7 og/eller, R<3> og R<4>, sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, kan danne en 4- til 8-leddet heterocyklisk ring, som kan inneholde én eller to heteroatomer valgt fra O, S eller N og som kan være substituert med, en 4- til 8-leddet heterocyklisk ring, som kan inneholde én eller to heteroatomer valgt fra O, S eller N og som kan være substituert med en lavere alkyl, eller, en lavere alkyl eventuelt substituert med OR', NR'R", C(=0)NR'R" eller COOR' hvor R' og R" er like eller forskjellige og er valgt fra, - H, eller, - lavere alkyl eventuelt substituert med OR eller COOR hvor R er hydrogen eller lavere alkyl og, R' og R" sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, kan danne en 4- til 8-leddet heterocyklisk ring, som kan inneholde én eller to heteroatomer valgt fra O, S eller N; eller dens tautomere form eller dens racemiske form eller dens farmasøytisk akseptable salt, solvat, hydrat eller polymorf.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at X^X^gXaer like eller forskjellige og er C-R<1>, hvor R<1> er valgt fra: - Q1, eller - lavere alkyl eller lavere alkynyl, disse grupper er usubstituert eller substituert med 1, 2 eller 3 fluoratomer eller NR<3>R<4> hvor R<3> og R4 er like eller forskjellige og er valgt fra hydrogen eller lavere alkyl eller R<3> og R<4>, sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, kan også danne en 6-leddet heterocyklisk ring, som kan inneholde én eller to heteroatomer valgt fra O eller N; - gruppen X<5->R<5> hvor X<5> er en enkeltbinding og R<5> er valgt fra aryl, heteroaryl eller en bicyklisk gruppe, disse grupper er usubstituert eller substituert med 1, 2 eller 3 grupper valgt fra Q3, hvor Q1 og Q3 er like eller forskjellige og er valgt fra - hydrogen, halogen, CN, - OR<2>, C(=0)OR<2>, NR<3>R<4>, C(=0)NR<3>R<4> eller S02NR3R4 hvor R<2>, R<3> og R<4 >er like eller forskjellige og er valgt fra: - hydrogen, - lavere alkyl, Q4-heteroaryl hvor Q4 er valgt fra lavere alkyl avbrutt av ett heteroatom valgt fra O, S eller N og (CH2)n hvor n er et helt tall valgt fra 0,1, 2 eller 3; disse grupper er usubstituert eller substituert med 1 eller 2 grupper valgt fra lavere alkyl, CN, S03H, C(=0)-NH-S02-CH3, OR<6>, COOR<6 >eller NR6R<7>, hvor R<6> og R7 er like eller forskjellige og er valgt fra hydrogen eller lavere alkyl eventuelt substituert med én eller to grupper valgt fra OR, COOR eller NRR<8> hvor R og R<8> er hydrogen eller lavere alkyl og - R<6> og R7 og/eller, R<3> og R<4>, sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, kan danne en 4- til 6-leddet heterocyklisk ring, som kan inneholde én eller to heteroatomer valgt fra O eller N og som kan være substituert med, en 6-leddet heterocyklisk ring, som kan inneholde én eller to heteroatomer valgt fra O eller N og som kan være substituert med en lavere alkyl, eller, - en lavere alkyl eventuelt substituert med OR', NR'R", C(=0)NR'R" eller COOR' hvor R' og R" er like eller forskjellige og er valgt fra, - H, eller, lavere alkyl eventuelt substituert med OR eller COOR hvor R er hydrogen eller lavere alkyl og, R' og R" sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, kan danne en 6-leddet heterocyklisk ring, som kan inneholde én eller to heteroatomer valgt fra O eller N; eller dens tautomere form eller dens racemiske form eller dens farmasøytisk akseptable salt, solvat, hydrat eller polymorf.
4. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved atXier C-R<1>, hvor R<1> er valgt fra hydrogen, halogen, OR<2>, COR<2> eller COOR<2> hvor R<2> er valgt fra - hydrogen, - lavere alkyl, Q4-aryl, Q4-heteroaryl, Q4-cykloalkyl eventuelt avbrutt av C(=0) eller med 1 eller 2 heteroatomer valgt fra O, S eller N eller Q4-cykloalkenyl eventuelt avbrutt av C(=0) eller med 1 eller 2 heteroatomer valgt fra 0, S eller N, hvor - Q4 er valgt fra (CH2)n, lavere alkyl avbrutt av ett heteroatom valgt fra O, S eller N, lavere alkenyl eller lavere alkynyl; - n er et helt tall valgt fra 0,1, 2 eller 3; disse grupper er usubstituert eller substituert med lavere alkyl, CN, OR<6>, S03H, C(=0)-NH-S02-CH3, CONR6R7, COOR<6>, COR<6> eller NR<6>R<7>, hvor R6 og R7 er like eller forskjellige og er valgt fra hydrogen eller lavere alkyl, eventuelt substituert med NH2, COOH eller OH; R6 og R7 sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, kan danne en 4-til 8-leddet heterocyklisk ring, som kan inneholde én eller to heteroatomer valgt fra O, S eller N og som kan være substituert med - (CH2)n-Q5, hvor n er et helt tall valgt fra 0, 1, 2 og 3 og Q5 er en 4-til 8-leddet heterocyklisk ring som kan inneholde én eller to heteroatomer valgt fra O, S eller N og som kan være substituert med en lavere alkyl, eller, - lavere alkyl eventuelt substituert med OR', NR'R", C(=0)NR'R" eller COOR' hvor R' og R" er like eller forskjellige og er valgt fra hydrogen eller lavere alkyl; - lavere alkyl eventuelt substituert med CN, S03H, NR<3>R<4> eller CONR<3>R<4> hvor R3 og R4 er like eller forskjellige og er valgt fra hydrogen og lavere alkyl eventuelt substituert med OH, COOH eller NH2; - gruppen X<5->R<5> hvor X<5> er en lavere alkylen eventuelt avbrutt av et heteroatom valgt fra O og N og R<5> er valgt fra aryl, heteroaryl, cykloalkyl eventuelt avbrutt av C(=0) eller med 1, 2 eller 3 heteroatomer valgt fra O, S eller N og cykloalkenyl eventuelt avbrutt av C(=0) eller med 1, 2 eller 3 heteroatomer valgt fra O, S eller N; R<3> og R<4>, sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, kan danne en 4- til 6-leddet heterocyklisk ring, som kan inneholde én eller to heteroatomer valgt fra O eller N og som kan være substituert med, - (CH2)n-Q5, hvor n er et helt tall valgt fra 0,1, 2 og 3 og Q5 er en 4-til 8-leddet heterocyklisk ring som kan inneholde én eller to heteroatomer valgt fra O, S eller N og som kan være substituert med en lavere alkyl, eller, - en lavere alkyl eventuelt substituert med OR', NR'R", C(=0)NR'R" eller COOR' hvor R' og R" er like eller forskjellige og er valgt fra hydrogen eller lavere alkyl; eller dens tautomere form eller dens racemiske form eller dens farmasøytisk akseptable salt, solvat, hydrat eller polymorf.
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Xi er C-R1, hvor R<1> er valgt fra hydrogen, halogen eller OR2 hvor R<2> er valgt fra - hydrogen, - lavere alkyl, usubstituert eller substituert med CN, C(=0)-NH-S02-CH3, OR<6>, S03H, COOR<6> eller NR6R7;- Q4-oksadiazol, Q4-tetrazol, Q4-morfolin, Q4-furan, Q4-isoksazol, hvor Q4 er valgt fra lavere alkyl avbrutt av ett heteroatom valgt fra O, S eller N og (CH2)n hvor n er et helt tall valgt fra 1 og 2; disse grupper er usubstituert eller substituert med CH3, OR6 eller COOR<6>, hvor R<6> og R<7> er like eller forskjellige og er valgt fra hydrogen eller lavere alkyl, eventuelt substituert med NH2 eller COOH; eller dens tautomere form eller dens racemiske form eller dens farmasøytisk akseptable salt, solvat, hydrat eller polymorf.
6. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1,4 og 5, karakteriser t ved at X2 er C-R1, hvor R1 er X5-R<5>, hvor - X<5> er en enkeltbinding, - R<5> er fenyl eller pyridyl, - eventuelt substituert med en lavere alkyl og, - substituert med C(=0)NR<3>R<4> hvor R<3> og R<4> sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, danner en 4- til 8-leddet heterocyklisk ring, som kan inneholde én eller to heteroatomer valgt fra 0, S, S(=0), S02 eller N og som kan være substituert med, en 4- til 8-leddet heterocyklisk ring, som kan inneholde én eller to heteroatomer valgt fra O, S eller N og som kan være substituert med en lavere alkyl, eller, - en lavere alkyl eventuelt substituert med OR', NR'R", C(=0)NR'R" eller COOR' hvor R' og R" er like eller forskjellige og er valgt fra, - H, eller, lavere alkyl eventuelt substituert med OR eller COOR hvor R er hydrogen eller lavere alkyl og, R' og R" sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, kan danne en 4- til 8-leddet heterocyklisk ring, som kan inneholde én eller to heteroatomer valgt fra 0, S eller N; eller dens tautomere form eller dens racemiske form eller dens farmasøytisk akseptable salt, solvat, hydrat eller polymorf.
7. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1, 3 til 6, karakterisert ved at én av Xi, X2 og X3 er C-R<1> hvor R<1> er hydrogen mens de andre er like eller forskjellige og er C-R<1> hvor R<1> er forskjellig fra hydrogen; eller dens tautomere form eller dens racemiske form eller dens farmasøytisk akseptable salt, solvat, hydrat eller polymorf.
8. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved at X3er C-R<1> hvor R<1 >er hydrogen; eller dens tautomere form eller dens racemiske form eller dens farmasøytisk akseptable salt, solvat, hydrat eller polymorf.
9. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1, 4 til 7, karakterisert ved a t X3 er C-R<1>, hvor R<1> er valgt fra: - hydrogen eller halogen, eller, - X5-R5 hvor X<5> er en enkeltbinding og R<5> er aryl eller heteroaryl, eventuelt substituert med én, to eller tre grupper som er like eller forskjellige og som er valgt fra halogen, CN, CF3, S02Me, OR<2> og COOR<2> og hvor R<2> er valgt fra hydrogen eller lavere alkyl; eller dens tautomere form eller dens racemiske form eller dens farmasøytisk akseptable salt, solvat, hydrat eller polymorf.
10. Forbindelse ifølge krav 9, karakterisert ved at X3er C-R<1>, hvor R<1> er valgt fra hydrogen eller halogen; eller dens tautomere form eller dens racemiske form eller dens farmasøytisk akseptable salt, solvat, hydrat eller polymorf.
11. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av: 8'-klorspiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8,-metylspiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8,-bromspiro[cykloheksan-1-4,-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-on, S^fluorspirotcykloheksan-l-^^^.^-dihydroJkinazolinJ^XVHJ-on, 5,I8<l->diklorspiro[cykloheksan-1-4'-(3'>4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-bromspiro[cykloheptan-1-4'-(3',4,-dihydro)kinazolin]-2'(1,H)-onl ^^'-diklorspirotcykloheksan-l-^^^.^-dihydroJkinazolinl^^rHJ-on 8'-klor-6,-jodspiro[cykloheksan-1-4'-(3',4,-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-on, S^klor-e^metoksyspirotcykloheksan-l-^^^.^-dihydroJkinazolinJ^^VHJ-on, 8,-klor-6,-fenylspiro[cykloheptan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2,(1'H)-onI 8,-klor-6,-fenylspiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-onI 8,-klor-6,-metylspiro[cykloheksan-1-4'-(3'I4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-on> 8,-klor-6,-(3-pyridyl)spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-onI 8'-klor-6,-(4-pyridyl)spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 6,-(4-karboksyfenyl)-8'-klorspiro[cykloheksan-1-4'-(3',4,-dihydro)-kinazolin]-2'(1'H)-on, 6,-(3-karboksyfenyl)-8'-klorspiro[cykloheksan-1-4'-(3')4,-dihydro)-kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-6'-(1 H-indol-5yl)spiro[cykloheksan-1 -^^'-dihydroHdnazolin]^^ 'H)-on, 8'-klor-6,-(2-pyridyl)spiro[cykloheksan-1-4'-(3'I4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-6'-(3-dimetylamino-prop-1-ynyl)spiro[cykloheksan-1-4,-(3',4'-dihydro)-kinazolin]-2'(1'H)-on, S^klor-e^CS-metylamino-prop-l-ynyOspirotcykloheksan-I^^S',^-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-on, 8'-klor-6'-[4-(4-metyl-piperazin-1-karbonyl)fenyl]spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-on, 8'-klor-6'-[4-(3-N-dimetylamino-propylkarboksamid)fenyl]-spiro-[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1,H)-onI8'-klor-6'-[4-(2-N-dimetylamino-etylkarboksamid)fenyl]-spiro-[cykloheksan-1-4'-(3')4'-dihydro)kinazolin]-2'(1,H)-on, 8'-klor-6'-[3-(3-N-dimetylamino-propylkarboksamid)fenyl]-spiro-[cykloheksan (^'-dihydroJkinazolinh^rHJ-on, 8'-klor -6'-[3-(4-metyl-piperazin-1 -karbonyl)-fenyl]spiro-[cykloheksan-1 -4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-on, 8'-klor-643-(2-N-dimetylamino-etylkarboksam (3\4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-2'-cyanoiminospiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin 8'-klor-6,-[4-(4-pyrimidin-2-yl-piperazin-1-karbonyl)fenyl]spiro[-cykloheksan-1-4'-(3',4,-dihydro)kinazolin]-2,(1'H)-on, 8'-klor-6'-[4-(4-(2-morfolin-4-yl-etyl)-piperazin-1-karbonyl)-fenyl]spiro[-cykloheksan-1 -4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-on, 8'-klor-6'-[4-(4-(2-morfolin-4-yl-2-okso-etyl)-piperazin-1-kailDonyl)-fenyl]spi cykloheksan-1 -4'-(3'I4'-dihydro)kinazolin]-2,(1 'H)-on, 8'-klor-6'-[4-(4-(2-hydroksy-etoksy)-etyl)-piperazin-1-karbonyl)-fenyl]spiro[-cykloheksan-1 -^-(^'-dihydroJkinazolinl^O 'H)-on, 8'-klor-5'-metoksyspiro[cykloheksan-1-4'-(3\4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 5',8'-difluorspiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8,-klor-5'-metylspiro[cykloheksan-1-4,-(3\4'-dihydro)kinazolin]-2,(1'H)-on, 8'-klor-6'-(morfolin-4-yl)metylspiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-5'-hydroksyspiro[cykloheksan-1-4'-(3\4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-5'-hydroksy-6,-jod-spiro[cykloheksan-1-4,-(3\4,-dihydro)kinazolin]-2X1'^ on, 8'-klor-6'-jod-5'-metoksy-spiro[cykloheksan-1-4'-(3,,4,-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8,-klor-6'-cyano-5'-metoksy-spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-5'-[2-(4-morfolino)etoksy]spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-5'-[2-dimetylaminoetoksy]spiro[cykloheksan-1-4'-(3'l4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-5'-(2-aminoetoksy)-spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'Hj-on, 8'-klor-5'-[2-(metylamino)etoksy]-spirofc^ 2'(1'H)-on, 8'-klor-5'-[2-(2-aminoetoksy)etoksy]spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-on, 8,-klor-5'-[3-dimetylaminopropoksy]spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-on, S^klor-S^etoksykarbonylmetoksyspirotcykloheksan-l-^^^.^-dihydroJkinazolin]-^(VHJ-on, 5'-karboksymetoksy-8'-klor-spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'( VH)- on, 5'-karboksypropoksy-8'-klor-spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-5'-(3-sulfopropoksy)-spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-5'-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-etoksy]-spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-on, 8'-klor-5'-(2-hydroksy-etoksy)-spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-5'-(5-etoksykarbonyl-furan-2-ylmetoksy)-spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-on, 8'-klor-5,-(5-karboksy-furan-2-ylmetoksy)-spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-on, 8'-klor-5,-cyanometoksyspiro[cykloheksan-1-4'-(3\4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-on S^klor-S^llH-tetrazol-S-ylmetoksyJ-spiroIcykloheksan-l-^^S',^-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-on, 8,-klor-5'-(5-hydroksy-[1)2,4]oksadiazol-3-ylmetoksy)-spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro) kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-6'-jod-5'-[2-dimetylamino-etoksy]spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-on, 6'-(4-karboksyfenyl)-8'-klor-5'-metoksyspiro[cykloheksan-1-4,-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-on, 6,-(3-karboksyfenyl)-8'-klor-5,-metoksyspiro[cykloheksan-1-4'-(3,,4'-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-on, 8'-klor-6,-[2-(4-metyl-piperazin-1-karbonyl)fenyl]spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-on, 8,-klor-6'-[2-metyl-4-(4-metyl-piperazin-1-karbonyl)fenyl]spiro[cykloheksan-1-4'-(3\4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-on, S^klor-e^^^piperazin-l-karbonyOfenyllspirofcykloheksan-I^^S'^'-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-on, 8'-klor-6'-[4-karbamoyl-fenyl]spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2,(1'H)-on, 8'-klor-6'-[4-((1-metyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-karbonyl)fenyl]spiro[cykloheksan 1 -4'-(3\4'-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-on, 8'-klor-5'-metoksy-6'-[4-(4-metyl-piperazin-1-karbonyl)fenyl]spiro[cykloheksan-1-443\4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-trifluormetylspiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-6'-cyanometylspiro[cykloheksan-1-4'-(3\4'-dihydro)kinazolin]-2X1'H)-on, S^klor^^S-dimetylamino^-hydroksy-propoksyJ-spirotcykloheksan-l-^-CS',^-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-on, 8'-klor-5'-(3-metylamino-2-hydroksy-propoksy)-spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-on, S^klor-S^^^etoksykarbonylmetyl-aminoJ-etoksyl-spirotcykloheksan-l-^-CS'^'-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-on, 8'-klor-5'-[2-(karboksymetyl-amino)-etoksy]-spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-on hydroklorid, 8'-klor-5'-(2-metansulfonylamino-2-okso-etoksy)-spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-on og 8'-klor-5'-(2-[(5-metyl-isoksazol-3-ylmetyl)-amino]etoksy)-spiro[cykloheksan-1-4'-(3\4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-on; eller en tautomer form eller en racemiske form eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat, hydrat eller polymorf derav.
12. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av: 8'-bromspiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 5\8,-diklorspiro[cykloheksan-1-4'-(3\4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-bromspiro[cykloheptan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8,-klor-6,-metoksyspiro[cykloheksan-1-4'-(3\4'-dihydro)kinazolin]-2,(1,H)-onI 8,-klor-6l<->fenylspiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8,-klor-6,-(3-pyridyl)spiro[cykloheksan-1-4'-(3\4,-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-6,-(4-pyridyl)spir6[cykloheksan-1-4,-(3\4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 6,-(4-karboksyfenyl)-8'-klorspiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)-kinazolin]-2'(1'H)-on, 6'-(3-karboksyfenyl)-8'-klorspiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)-kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-6'-(1 H-indol-5yl)spiro[cykloheksan-1 -4X3\4'-dihydro)-kinazolin]-2'(1 'H)-on, 8'-klor-6,-(2-pyridyl)spiro[cykloheksan-1-4,-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-6'-(3-dimetylamino-prop-1-ynyl)spiro[cykloheksan-1-4'-(3')4,-dihydro)-kinazolin]-2'(rH)-on, 8'-klor-6,-(3-metylamino-prop-1-ynyl)spiro[cykloheksan-1-4'-(3'I4'-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-on, 8'-klor-6,-[4-(4-metyl-piperazin-1-karbonyl)fenyl]spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-on, S^klor-e^^^S-N-dimetylamino-propylkarboksamidJfenylJ-spiro-Icykloheksan-l-^-(3'I4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-6'-[4-(2-N-dimetylamino-etylkarboksamid)fenyl]-spiro-[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2,(1'H)-on, S^klor-e^tS-CS-N-dimetylamino-propylkarboksamidJfenyll-spiro-tcykloheksan-l-^-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2,(1'H)-on, 8'-klor -6'-[3-(4-metyl-piperazin-1 -karbonyl)-fenyl]spiro-[cykloheksan-1 -4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-on, 8'-klor-6'-[3-(2-N-dimetylamino-etylkarboksamid)fenyl]spiro-[cykloheksan-1-4'-(^^'-dihydroJkinazolinJ^^rHJ-on, 8'-klor-6'-[4-(4-pyrimidin-2-yl-piperazin-1-karbonyl)fenyl]spiro[-cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-6'-[4-(4-(2-morfolin-4-yl-etyl)-piperazin-1-karbonyl)-fenyl]spiro[-cykloheksan-1 -4X3\4'-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-on, 8'-klor-6'-[4-(4-(2-morfolin-4-yl-2-okso-etyl)-piperazin-1-karbonyl)-fenyl]spiro[-cykloheksan-1 -4X3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-on, 8'-klor-6'-[4-(4-(2-hydroksy-etoksy)-etyl)-piperazin-1-karbonyl)-fenyl]spiro[-cykloheksan-1 -4'-(3\4'-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-on, 8'-klor-5'-metoksyspiro[cykloheksan-1-4'-(3\4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-5'-metylspiro[cykloheksan-1-4'-(3\4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8,-klor-5'-hydroksyspiro[cykloheksan-1-4'-(3\4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-6'-cyano-5'-metoksy-spiro[cykloheksan-1-4,-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-onI8'-klor-5'-[2-(4-mofrolino)etoksy]spiro[cykloheksan-1-4'-(3\4'-dihydro)kinazolin^ 2'(1'H)-on, 5'-karboksymetoksy-8'-klor-spiro[cykloheksan-1-4,-(3,,4'-dihydro)kinazolin]-2'(1 'Hj-on, 5'-karboksypropoksy-8'-klor-spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-5'-(3-sulfopropoksy)-spiro[cykloheksan-1-4,-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1,H)-on, 8'-klor-5'-(2-hydroksy-etoksy)-spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-5'-(5-etoksykarbonyl-furan-2-ylmetoksy)-spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-on, 8'-klor-5'-(5-karboksy-furan-2-ylmetoksy)-spiro[cykloheksan-1-4'-(3,,4'-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-on, 8'-klor-5'-cyanometoksyspiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-5'-(1H-tetrazol-5-ylmetoksy)-spiro[cykloheksan-1-4,-(3,,4'-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-on, 8'-klor-5'-(5-hydroksy-[1,2,4]oksadiazol-3-ylmetoksy)-spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro) kinazolin]-2'(1'H)-on, 6,-(4-karboksyfenyl)-8'-klor-5'-metoksyspiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-on, 6,-(3-karboksyfenyl)-8'-klor-5'-metoksyspiro[cykloheksan-1-4'-(3,,4'-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-on, 8'-klor-642-metyl-4-(4-metyl-piperazin-1-karbonyl)fen (^4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-on, S^klor-e^K^piperazin-l-karbonyOfenylJspiroIcykloheksan-I^^S'^'-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-on, 8'-klor-6,-[4-karbamoyl-fenyl]spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(rH)-on, 8'-klor-6'-[4-((1 -metyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -karbonyl)fenyl] spirofcykloheksan-1 -4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-on, 8'-klor-5'-[2-(karboksymetyl-amino)-etoksy]-spiro[cykloheksan-1-4'-(3,,4'-dihydro)kinazolin]-2'(1 'H)-on hydroklorid, 8'-klor-5'-(2-metansulfonylamino-2-okso-etoksy)-spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-on og 8'-klor-5'-(2-[(5-metyl-isoksazol-3-ylmetyl)-amino]etoksy)-spiro[cykloheksan-1-4'-(3',4'-dihydro)kinazolin]-2'(1'H)-on; eller en tautomer form eller en racemisk form eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat, hydrat eller polymorf derav.
13. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 12 eller en tautomer form eller en racemisk form eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat, hydrat eller polymorf derav, karakterisert ved at den er for anvendelse som et medikament.
14. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 12 eller en tautomer form eller en racemisk form eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat, hydrat eller polymorf derav, i kombinasjon med en passende bærer.
15. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 12 eller en tautomer form eller en racemiske form eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat, hydrat eller polymorf derav, for fremstilling av et medikament for forebygging eller behandling av lidelser hvor terapi med en PDE7 inhibitor er relevant.
16. Anvendelse ifølge krav 15 hvor nevnte lidelse er valgt fra T-celle-beslektede sykdommer, autoimmune sykdommer, osteoartritt, multippel sklerose, osteoporose, kronisk obstruktiv lungesykdom, astma, kreft, ervervet immunsvikt syndrom, allergi eller inflammatorisk tarmsykdom.
17. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1,karakterisert ved atZerO omfattende omsetning av et substituert urinstoff med formel hvor Xi, X2, X3og X4, er som definert i krav 1, med et cyklisk keton med formel hvor A er som definert i krav 1, for å oppnå nevnte forbindelse med formel (I) og isolering av nevnte forbindelse med formel (I).
18. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, hvor Xl X2, X3, X4og A er som definert i krav 1,karakterisert ved a t nevnte fremgangsmåte omfatter
(1) omsetning av en forbindelse (2a) hvor Xl X2, X3og X4 er som definert i krav 1 med en gruppe P-LG hvor P er en beskyttelsesgruppe og LG er en utgående gruppe for å oppnå forbindelse (2b) (2) omsetning av forbindelse (2b) med R-Li hvor R er lavere alkyl og deretter med et keton med formel hvor A er som definert i krav 1 for å oppnå forbindelse (2c)
(3) fjerning av beskyttelsesgruppen P enten under reduktive betingelser, sure betingelser eller basiske betingelser for å oppnå forbindelse (2d)
(4) omsetning av forbindelse (2d) med en gruppe 0=C=N-H for å oppnå forbindelse (2e)
(5) omsetning av forbindelse (2e) med en syre for å oppnå nevnte forbindelse med formel (I),
(6) isolering av nevnte forbindelse med formel (I).
NO20034187A 2001-03-21 2003-09-19 Nye spirotricykliske derivater, anvendelse og fremstilling derav samt farmasoytisk preparat NO326086B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/EP2001/003355 WO2002076953A1 (en) 2001-03-21 2001-03-21 New spirotricyclic derivatives and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors
PCT/EP2002/003594 WO2002074754A1 (en) 2001-03-21 2002-03-18 New spirotricyclic derivatives and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20034187D0 NO20034187D0 (no) 2003-09-19
NO20034187L NO20034187L (no) 2003-10-15
NO326086B1 true NO326086B1 (no) 2008-09-15

Family

ID=8164349

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20034187A NO326086B1 (no) 2001-03-21 2003-09-19 Nye spirotricykliske derivater, anvendelse og fremstilling derav samt farmasoytisk preparat

Country Status (47)

Country Link
US (3) US20020198198A1 (no)
EP (2) EP1373224B1 (no)
JP (1) JP4086663B2 (no)
KR (1) KR100617435B1 (no)
CN (1) CN100447136C (no)
AP (1) AP1699A (no)
AR (1) AR033617A1 (no)
AT (1) ATE367381T1 (no)
AU (1) AU2002304800B2 (no)
BG (1) BG108181A (no)
BR (1) BR0208192A (no)
CA (1) CA2441313C (no)
CU (1) CU23218A3 (no)
CY (1) CY1106829T1 (no)
CZ (1) CZ20032451A3 (no)
DE (1) DE60221233T2 (no)
DK (1) DK1373224T3 (no)
EA (1) EA006815B1 (no)
EC (1) ECSP034750A (no)
EE (1) EE200300459A (no)
ES (1) ES2288552T3 (no)
GE (1) GEP20053631B (no)
GT (1) GT200200053A (no)
HK (1) HK1061854A1 (no)
HR (1) HRP20030740A2 (no)
HU (1) HUP0303637A3 (no)
IL (2) IL157659A0 (no)
IS (1) IS2529B (no)
MA (1) MA27001A1 (no)
MX (1) MXPA03008485A (no)
MY (1) MY142045A (no)
NO (1) NO326086B1 (no)
NZ (1) NZ527847A (no)
OA (1) OA12454A (no)
PA (1) PA8541601A1 (no)
PE (1) PE20021010A1 (no)
PL (1) PL367058A1 (no)
PT (1) PT1373224E (no)
RS (1) RS50429B (no)
SI (1) SI1373224T1 (no)
SK (1) SK11562003A3 (no)
SV (1) SV2003000925A (no)
TN (1) TNSN03076A1 (no)
TW (1) TWI267509B (no)
UA (1) UA74243C2 (no)
WO (2) WO2002076953A1 (no)
ZA (1) ZA200306601B (no)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1400244A1 (en) * 2002-09-17 2004-03-24 Warner-Lambert Company LLC New spirocondensed quinazolinones and their use as phosphodiesterase inhibitors
GB0230195D0 (en) * 2002-12-24 2003-02-05 Biofocus Plc Compound Libraries
US7723349B2 (en) 2003-04-24 2010-05-25 Incyte Corporation Aza spiro alkane derivatives as inhibitors of metalloproteases
JP2006219374A (ja) 2003-06-13 2006-08-24 Daiichi Asubio Pharma Co Ltd Ｐｄｅ７阻害作用を有するイミダゾトリアジノン誘導体
JP2006219373A (ja) 2003-06-13 2006-08-24 Daiichi Asubio Pharma Co Ltd Ｐｄｅ７阻害作用を有するピリジニルピラゾロピリミジノン誘導体
JP2007501822A (ja) * 2003-08-12 2007-02-01 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー コルチコトロピン放出性因子（ｃｒｆ）アンタゴニストとしてのスピロ置換テトラヒドロキナゾリン
DK1775298T3 (da) 2004-07-01 2013-05-21 Daiichi Sankyo Co Ltd Thienopyrazolderivat med PDE7-inhibitorisk aktivitet
CA2599662A1 (en) * 2005-03-01 2006-09-08 Pfizer Limited Use of pde7 inhibitors for the treatment of neuropathic pain
WO2006092692A1 (en) * 2005-03-01 2006-09-08 Pfizer Limited Use of combinations of pde7 inhibitors and alpha-2-delty ligands for the treatment of neuropathic pain
GB0504209D0 (en) * 2005-03-01 2005-04-06 Pfizer Ltd New use of PDE7 inhibitors
KR100680497B1 (ko) * 2005-07-25 2007-02-08 엘지전자 주식회사 근거리통신 시스템에서 단말기가 액세스 포인트에 접속하는방법
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
AU2006304787A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
NZ568694A (en) 2005-11-09 2011-09-30 Zalicus Inc Method, compositions, and kits for the treatment of medical conditions
EA200801145A1 (ru) 2005-12-02 2008-10-30 Пфайзер Лимитед Спироциклические производные хиназолина в качестве ингибиторов pde7
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
EP2026813A2 (en) 2006-05-09 2009-02-25 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
EP2377531A2 (en) 2006-05-09 2011-10-19 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US7998971B2 (en) * 2006-09-08 2011-08-16 Braincells Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
US8637528B2 (en) 2007-03-27 2014-01-28 Omeros Corporation Use of PDE7 inhibitors for the treatment of movement disorders
AU2008230710B2 (en) * 2007-03-27 2014-04-10 Omeros Corporation The use of PDE7 inhibitors for the treatment of movement disorders
WO2008142550A2 (en) * 2007-05-24 2008-11-27 Pfizer Limited Spirocyclic derivatives
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
US9220715B2 (en) 2010-11-08 2015-12-29 Omeros Corporation Treatment of addiction and impulse-control disorders using PDE7 inhibitors
CN103547267A (zh) 2010-11-08 2014-01-29 奥默罗斯公司 使用pde7抑制剂治疗成瘾和冲动控制障碍
US8754114B2 (en) 2010-12-22 2014-06-17 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
EP2804603A1 (en) 2012-01-10 2014-11-26 President and Fellows of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
ME03300B (me) 2012-06-13 2019-07-20 Incyte Holdings Corp Supsтituisana triciklična jedinjenja као inhibiтori fgfr
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
DK2986610T5 (en) 2013-04-19 2018-12-10 Incyte Holdings Corp BICYCLIC HETEROCYCLES AS FGFR INHIBITORS
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
EA038045B1 (ru) 2015-02-20 2021-06-28 Инсайт Корпорейшн Бициклические гетероциклы в качестве ингибиторов fgfr
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
KR20180095565A (ko) * 2015-12-16 2018-08-27 치아타이 티안큉 파마수티컬 그룹 주식회사 피리도[1,2-a]피리미돈 유사체, 이의 결정형, 이의 중간체 및 이의 제조방법
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
CN107382976A (zh) * 2017-07-04 2017-11-24 孙秀芹 一种治疗盆腔炎的化合物及制备方法和应用
MX2020000295A (es) * 2017-07-12 2020-07-22 Dart Neuroscience Llc Compuestos de benzoxazol y benzofurano sustituidos como inhibidores de pde7.
EA202092649A1 (ru) 2018-05-04 2021-06-21 Инсайт Корпорейшн Соли ингибитора fgfr
US11466004B2 (en) 2018-05-04 2022-10-11 Incyte Corporation Solid forms of an FGFR inhibitor and processes for preparing the same
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
IL291901A (en) 2019-10-14 2022-06-01 Incyte Corp Bicyclyl heterocycles as fgr suppressors
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
KR20220131900A (ko) 2019-12-04 2022-09-29 인사이트 코포레이션 Fgfr 억제제의 유도체
WO2021113479A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
AR126102A1 (es) 2021-06-09 2023-09-13 Incyte Corp Heterociclos tricíclicos como inhibidores de fgfr
WO2024038089A1 (en) 2022-08-18 2024-02-22 Mitodicure Gmbh Use of a therapeutic agent with phosphodiesterase-7 inhibitory activity for the treatment and prevention of diseases associated with chronic fatigue, exhaustion and/or exertional intolerance

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5815979A (ja) 1981-07-11 1983-01-29 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 新規なピペリジン誘導体およびその製造法
US4764512A (en) 1986-08-27 1988-08-16 Rorer Pharmaceutical Corporation Benzodiazinone-pyridone compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses
GR1000821B (el) * 1988-11-22 1993-01-25 Tanabe Seiyaku Co Μεθοδος παραγωγης παραγωγων κιναζολινονης.
US5578593A (en) * 1992-12-11 1996-11-26 Merck & Co., Inc. Spiro piperidines and homologs promote release of growth hormone
SK282166B6 (sk) 1992-12-11 2001-11-06 Merck & Co., Inc. Spiropiperidínové deriváty, spôsob ich výroby a farmaceutický prostriedok s ich obsahom
US5602143A (en) * 1994-12-08 1997-02-11 Allergan Method for reducing intraocular pressure in the mammalian eye by administration of guanylate cyclase inhibitors
EE9800116A (et) * 1995-10-17 1998-10-15 Astra Pharmaceuticals Limited Farmatseutiliselt aktiivsed kinasoliini ühendid
CN1205008A (zh) * 1996-08-30 1999-01-13 协和发酵工业株式会社 咪唑并喹唑啉衍生物
US6498154B1 (en) 1999-05-04 2002-12-24 Wyeth Cyclic regimens using quinazolinone and benzoxazine derivatives
WO2000066560A1 (en) * 1999-05-04 2000-11-09 American Home Products Corporation Quinazolinone and benzoxazine derivatives as progesterone receptor modulators
US6509334B1 (en) 1999-05-04 2003-01-21 American Home Products Corporation Cyclocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators
US6358948B1 (en) * 1999-05-04 2002-03-19 American Home Products Corporation Quinazolinone and benzoxazine derivatives as progesterone receptor modulators
JP2002543155A (ja) 1999-05-04 2002-12-17 ワイス 抗プロゲスチン及びプロゲスチンを含有する避妊組成物
WO2001045707A1 (en) 1999-12-21 2001-06-28 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
UA73119C2 (en) 2000-04-19 2005-06-15 American Home Products Corpoir Derivatives of cyclic thiocarbamates, pharmaceutical composition including noted derivatives of cyclic thiocarbamates and active ingredients of medicines as modulators of progesterone receptors

Also Published As

Publication number Publication date
EP1801106A3 (en) 2007-07-04
ATE367381T1 (de) 2007-08-15
CA2441313C (en) 2009-03-31
US20040214843A1 (en) 2004-10-28
PA8541601A1 (es) 2003-05-14
CU23218A3 (es) 2007-07-20
IS6934A (is) 2003-08-29
TWI267509B (en) 2006-12-01
CN1498212A (zh) 2004-05-19
CA2441313A1 (en) 2002-09-26
US7214676B2 (en) 2007-05-08
PL367058A1 (en) 2005-02-21
CN100447136C (zh) 2008-12-31
PT1373224E (pt) 2007-09-25
RS50429B (sr) 2009-12-31
MXPA03008485A (es) 2003-12-08
CY1106829T1 (el) 2012-05-23
HUP0303637A3 (en) 2004-07-28
AU2002304800B2 (en) 2007-08-30
GEP20053631B (en) 2005-10-10
ES2288552T3 (es) 2008-01-16
GT200200053A (es) 2003-02-12
EP1373224A1 (en) 2004-01-02
KR20030086315A (ko) 2003-11-07
EP1801106A2 (en) 2007-06-27
EE200300459A (et) 2004-02-16
NO20034187L (no) 2003-10-15
HUP0303637A2 (hu) 2004-03-01
SK11562003A3 (sk) 2005-01-03
IS2529B (is) 2009-07-15
HK1061854A1 (en) 2004-10-08
IL157659A0 (en) 2004-03-28
UA74243C2 (uk) 2005-11-15
BG108181A (en) 2004-09-30
BR0208192A (pt) 2004-03-02
EA200300906A1 (ru) 2004-02-26
ZA200306601B (en) 2004-08-25
WO2002076953A1 (en) 2002-10-03
SV2003000925A (es) 2003-05-20
US20020198198A1 (en) 2002-12-26
NZ527847A (en) 2005-06-24
AR033617A1 (es) 2003-12-26
JP4086663B2 (ja) 2008-05-14
AP1699A (en) 2006-12-26
EA006815B1 (ru) 2006-04-28
NO20034187D0 (no) 2003-09-19
US20070049558A1 (en) 2007-03-01
KR100617435B1 (ko) 2006-08-31
OA12454A (en) 2004-09-30
YU74003A (sh) 2006-05-25
DK1373224T3 (da) 2007-10-15
PE20021010A1 (es) 2003-02-01
WO2002074754A1 (en) 2002-09-26
TNSN03076A1 (en) 2005-12-23
SI1373224T1 (sl) 2007-10-31
IL157659A (en) 2008-08-07
CZ20032451A3 (cs) 2004-09-15
AP2003002857A0 (en) 2003-09-30
JP2004529123A (ja) 2004-09-24
HRP20030740A2 (en) 2005-06-30
MA27001A1 (fr) 2004-12-20
DE60221233D1 (de) 2007-08-30
EP1373224B1 (en) 2007-07-18
ECSP034750A (es) 2003-10-28
DE60221233T2 (de) 2008-04-03
MY142045A (en) 2010-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO326086B1 (no) Nye spirotricykliske derivater, anvendelse og fremstilling derav samt farmasoytisk preparat
AU2002304800A1 (en) New spirotricyclic derivatives and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors
CA2583737C (en) Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
JP6430512B2 (ja) リジン特異的デメチラーゼ−１の阻害剤
EP2303861B1 (en) Pyridine compounds
CA2956871A1 (en) Compounds active towards bromodomains
NO316564B1 (no) Fremgangsmåte til fremstilling av imidazokinolinaminer
AU2020240382B2 (en) Heteroaryl derivative, method for producing same, and pharmaceutical composition comprising same as effective component
BRPI0920966A2 (pt) derivado de piridina-3-carboxiamida
KR20050057371A (ko) 신규 스피로축합된 퀴나졸리논 및 포스포디에스테라제억제제로서의 그의 용도
KR19990087551A (ko) 피리미도[5,4-d]피리미딘, 이를 함유하는 약물, 이의 용도 및이의 제조방법
CA2693880A1 (en) Pyrimidine derivatives 934
ES2364864T3 (es) Acilaminopirazoles como inhibidores de fgfr.
RU2284325C2 (ru) Производные фенил-3-аминометил-хинолона-2 в качестве ингибиторов no-синтетазы, способ их получения, биологически активные соединения и фармацевтическая композиция на их основе
AU2004269034A1 (en) Substituted heterocyclic compounds and methods of use
AU2007240176A1 (en) New spirotricyclic derivatives and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors
CN117003734A (zh) 嘧啶并环类衍生物及其制备方法和用途
TW200536834A (en) New spirotricyclic derivatives and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors
Huo et al. Supporting Information Discovery of Novel Diarylpyrimidine Derivatives as Potent HIV-1

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees