TW202313033A - 組合療法 - Google Patents

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TW202313033A
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葛蘭 德蘭歐夫
沃富岡 海克
哈維爾 奧特羅
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瑞士商諾華公司
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Abstract

本揭露關於包含缺氧誘導因子-2α（HIF2α）抑制劑的藥物組合。組合療法可以用於治療或預防癌性病症和障礙。

Description

組合療法
本揭露關於包含缺氧誘導因子-2α（HIF2α）抑制劑之藥物組合。組合療法可以用於治療或預防癌性病症和障礙。
缺氧誘導因子（HIF）（如HIF1α和HIF2α）係眾所周知的作為氧穩態的主要調節因子的轉錄因子，該等轉錄因子控制對氧氣可用性減少（缺氧）的轉錄反應。HIF係由氧氣調節的HIF-α亞基（HIF1α和HIF2α）和組成型表現的HIF-1β亞基組成的異二聚體蛋白，也稱為ARNT。在充分充氧或常氧條件下，HIF-α與希佩爾-林道（von Hippel-Lindau）（VHL）蛋白結合，該蛋白募集靶向HIF-α的泛素連接酶用於蛋白酶體降解（Kaelin等人, Oxygen sensing by metazoans: the central role of the HIF hydroxylase pathway. [後生動物的氧敏性：HIF羥化酶途徑的核心作用] Mol Cell [分子細胞]; 30(4):393-402 (2008)）。VHL結合取決於脯胺醯基羥化酶PHD對HIF-α中特定脯胺酸殘基的羥基化，該等脯胺醯基羥化酶PHD使用氧氣作為底物，使得其在缺氧條件下的活性受到抑制。
HIF1α和HIF2α調節許多基因的表現，該等基因參與關鍵的生理功能，如發育、代謝、血管生成、細胞增殖及細胞存活。儘管HIF1α廣泛表現，但HIF2α轉錄物受限於特定的細胞類型，包括血管內皮細胞、神經脊細胞衍生物、肺II型肺細胞、肝實質和腎臟中的間質細胞。HIF2α被描述為細胞對缺氧（hypoxia）適應的關鍵介質，在生理過程（如紅血球生成和血管化）中起著重要作用。正常胚胎發育也需要HIF2α，而產後消融導致嚴重的貧血和紅系發育受損。
在許多晚期人類癌症（如腦癌、乳癌、大腸癌、肺癌和腎細胞癌）中報導了缺氧和HIF活化。與透明細胞腎細胞癌（ccRCC）中的氧水平無關，VHL基因中經常報導的遺傳改變（例如突變或緘默）在常氧條件下導致腫瘤中HIF-α的積累。雖然HIF2α在大多數ccRCC腫瘤樣本中表現，但只有子集會積累HIF1α（Gordan等人, HIF-alpha effects on c-Myc distinguish two subtypes of sporadic VHL-deficient clear cell renal carcinoma [HIF-α對c-Myc的作用區分散發性VHL缺陷型透明細胞腎癌的兩種亞型], Cancer Cell [癌細胞], 9;14(6):435-46 (2008)）。此外，在ccRCC中，HIF2α被描述為關鍵的致癌事件，而HIF1α展示出腫瘤抑制特性（Shen等人, The VHL/HIF axis in clear cell renal carcinoma [腎明亮細胞癌中的VHL/HIF軸], Semin Cancer Biol. [癌症生物學研討會], 23(1):18-25 (2013)）。例如，HIF2α的過表現導致VHL缺陷型786-0 RCC腫瘤異種移植的體內生長的增加。相比之下，在VHL缺陷型RCC腫瘤模型中，藉由誘導型shRNA或藥理學抑制下調HIF2α似乎足以抑制腫瘤生長（Kondo, 2002；Kondo, 2003；Zimmer, 2004；Cho, 2016；Chen 2016）。在ccRCC中使用HIF2α選擇性抑制劑的臨床數據進一步支持HIF2α作為抗癌療法的有吸引力的靶點。此外，HIF2α選擇性抑制劑似乎在已投與過包括TKI的先前療法的ccRCC患者中示出臨床益處（Courtney等人, Phase I Dose-Escalation Trial of PT2385, a First-in-Class Hypoxia-Inducible Factor-2α Antagonist in Patients With Previously Treated Advanced Clear Cell Renal Cell Carcinoma [同類首創的缺氧誘導因子2α拮抗劑PT2385在先前治療過晚期透明細胞腎細胞癌的患者中的I期劑量遞增試驗], J Clin Oncol [臨床腫瘤學雜誌], 36 (9), 867-874 (2018)）。
對晚期/轉移性RCC疾病的目前治療係基於用影響HIF下游靶標（VEGF、VEGFR、PDGFR）的酪胺酸激酶抑制劑（TKI）的抗血管生成治療或用免疫檢查點抑制劑之免疫療法。PD-1阻斷和TKI的組合正在成為RCC的護理標準。與舒尼替尼（Sunitinib）相比，派姆單抗（Pembrolizumab）加阿西替尼（Axitinib）（Keynote-426）的組合導致顯著更長的總生存期（OS），實現了59%的ORR及15.1個月的中位PFS（Rini等人, Pembrolizumab plus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma [派姆單抗加舒尼替尼用於晚期腎細胞癌], N Engl J Med [新英格蘭醫學雜誌]; 380:1116-1127 (2019)）。然而，RCC疾病在幾乎所有患者中都會進展。在復發性RCC中的結果很差，需要具有與腎細胞癌相關的新靶點和作用機制的新藥。
有臨床前數據支持HIF2α抑制與免疫療法藥劑的潛在協同效應。當用PT2977（也稱為HIF2α抑制劑MK-6482）治療ccRCC異種移植時，除了成熟樹突細胞的湧入外，腫瘤展現出免疫抑制性髓源性細胞的數量減少（Wong等人, PT2977, a novel HIF-2a antagonist, has potent antitumor activity and remodels the immunosuppressive tumor microenvironment in clear cell renal cell cancer [新型HIF-2a拮抗劑PT2977具有強大的抗腫瘤活性，並重塑透明細胞腎細胞癌中的免疫抑制腫瘤微環境] [摘要]. Mol Cancer Ther [分子癌症治療學];17(1增刊):nr B140A (2018)）。該等觀察表明HIF2α抑制除了對血管生成和直接腫瘤細胞增殖和凋亡的已知作用外，還有可能重塑免疫抑制性腫瘤微環境，並表明這種新機制可能是用於與其他藥劑組合以增強T細胞功能的有希望的候選者（Chiappori等人, A Phase I/II study of the A2AR antagonist NIR178 (PBF-509), an oral immunotherapy, in patients (pts) with advanced NSCLC [口服免疫療法A2AR拮抗劑NIR178（PBF-509）在患有晚期NSCLC的患者（pts）中的I/II期研究]，J Clin Oncol [臨床腫瘤學雜誌]； 36(15增刊):9089-9089 (2018)）。
此外，可以藉由HIF1α的誘導及其對腺苷途徑的活化部分地解釋對免疫抑制性腫瘤微環境的作用。HIF1α與CD73（胞外5'-核苷酸酶）的啟動子區域結合並增加CD73酶水平，其轉而增加腫瘤微環境中的腺苷水平。A2aR和A2bR也分別是HIF2α和HIF1α的直接轉錄靶點，這可能會進一步增加該等腫瘤上的腺苷免疫抑制途徑（Lee等人, Hypoxia signaling in human diseases and therapeutic targets [人類疾病和治療靶點中的缺氧傳訊], Exp Mol Med [實驗和分子醫學]; 51(6):1-13 (2019)）。A2aR拮抗劑昔福迪南（Ciforadenant）的首次人體研究表明，作為單一藥劑及與抗PD-L1療法組合，在難治性RCC患者中，在免疫療法初治和預治療環境中都具有抗腫瘤活性（Lawrence等人, Adenosine 2A Receptor Blockade as an Immunotherapy for Treatment-Refractory Renal Cell Cancer [腺苷2A受體阻斷作為用於治療難治性腎細胞癌的免疫療法], Cancer Discov [癌症探索], (10) (1) 40-53 (2020)）。然而，如果腫瘤受到HIF介導的免疫抑制活性的保護，這種組合免疫療法可能還不夠。除了HIF2α抑制劑在ccRCC細胞中的直接抗腫瘤活性外，添加HIF2α抑制劑可以藉由阻止HIF驅動的免疫抑制細胞外腺苷和其他免疫抑制分子的積累來補充組合免疫療法的抗腫瘤作用。
儘管癌症患者有許多治療選擇，但仍然需要有效和安全的治療劑，並且仍然需要在組合療法中優先使用它們。特別地，需要治療癌症、尤其是那些對當前療法具有抗性和/或難治性的癌症的有效方法。
本文至少部分揭露了包含缺氧誘導因子-2α（HIF2α）抑制劑和一種或多種治療劑的藥物組合。一種或多種治療劑可以選自以下中的一種或多種：抑制性分子的抑制劑（例如，檢查點抑制劑的抑制劑）、共刺激分子的活化劑、化學治療劑、靶向抗癌療法、溶瘤藥物、細胞毒素劑或本文揭露之任何治療劑。在一個實施方式中，藥物組合進一步包含人源化抗計劃性死亡-1（PD-1）IG4抗體抑制劑和腺苷受體-2a（A2aR）拮抗劑。還提供了關於本文描述的組合的藥物組成物和劑量配製物。本文描述的組合可用於治療或預防障礙，例如癌性障礙（例如，實體癌）。因此，本文揭露了使用組合治療各種障礙之方法，包括劑量方案。
在一個方面，本揭露之特徵在於在受試者中治療癌症（例如腎細胞癌（RCC））之方法，該方法包括向該受試者投與HIF2α抑制劑和一種或多種治療劑的藥物組合。
在另一方面，本揭露之特徵在於在受試者中治療具有一個或多個HIF穩定突變（例如，VHL、FH、SDHx、EPAS1/HIF2A或ELOC/TCEB1基因中的突變）的惡性腫瘤之方法，該方法包括向該受試者投與HIF2α抑制劑和一種或多種治療劑的藥物組合。
在另一方面，本揭露之特徵在於在受試者中治療癌症（例如腎細胞癌（RCC））之方法，該方法包括向該受試者投與HIF2α抑制劑、PD-1抑制劑以及視需要A2aR拮抗劑的藥物組合。
在另一方面，本揭露之特徵在於在受試者中治療具有一個或多個HIF穩定突變（例如，VHL、FH、SDHx、EPAS1/HIF2A或ELOC/TCEB1基因中的突變）的惡性腫瘤之方法，該方法包括向該受試者投與HIF2α抑制劑、PD-1抑制劑以及視需要A2aR拮抗劑的藥物組合。
在一些實施方式中，HIF2α抑制劑係化合物( S)-1'-氯-8-(二氟甲氧基)-8',8'-二氟-6-(三氟甲基)-7',8'-二氫-3H,6'H-螺[咪唑并[1,2-a]吡啶-2,5'-異喹啉]或其藥學上可接受的鹽，其具有式
Figure 02_image001
(I)的結構， 或化合物I，如最初在PCT/CN 2020/087831的實例31中所述。在一些實施方式中，每週以約25 mg、約50 mg、約100 mg、約200 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg的劑量投與化合物I。在一些實施方式中，每天一次以約12.5 mg、約25 mg、約50 mg、約75 mg、或約100 mg的劑量投與化合物I。在一些實施方式中，以約50 mg至約600 mg的劑量投與化合物I。在一些實施方式中，以約400 mg的劑量投與化合物I。在一些實施方式中，每四週一次投與化合物I。在一些實施方式中，每週以約50 mg的劑量投與化合物I。在一些實施方式中，每週以約600 mg的劑量投與化合物I。在一些實施方式中，每天以約100 mg的劑量投與化合物I。在一些實施方式中，口服投與化合物I。在一些實施方式中，HIF2α抑制劑係化合物I的延胡索酸鹽。
在一些實施方式中，PD-1抑制劑包含斯巴達珠單抗（spartalizumab）、納武單抗（nivolumab）、派姆單抗（pembrolizumab）、匹地利珠單抗（pidilizumab）、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、替雷利珠單抗（tislelizumab）（BGB-A317）、BGB-108、INCSHR1210、或AMP-224。在一些實施方式中，PD-1抑制劑包含斯巴達珠單抗。在一些實施方式中，PD-1抑制劑包含替雷利珠單抗。在一些實施方式中，每三週或四週以約200 mg至約400 mg的劑量投與PD-1抑制劑。在一些實施方式中，以約300 mg至約500 mg的劑量投與PD-1抑制劑。在一些實施方式中，以約200 mg的劑量投與PD-1抑制劑。在一些實施方式中，每三週一次投與PD-1抑制劑。在一些實施方式中，每三週以約200 mg的劑量投與PD-1抑制劑。在一些實施方式中，每三週以約300 mg的劑量投與PD-1抑制劑。在一些實施方式中，以約400 mg的劑量投與PD-1抑制劑。在一些實施方式中，每四週一次投與PD-1抑制劑。在一些實施方式中，每四週以約300 mg的劑量投與PD-1抑制劑。在一些實施方式中，每四週以約400 mg的劑量投與PD-1抑制劑。在一些實施方式中，靜脈內投與PD-1抑制劑。在一些實施方式中，經約20至約40分鐘的時間段來投與PD-1抑制劑。在一些實施方式中，經約30分鐘的時間段來投與PD-1抑制劑。
在一些實施方式中，A2aR拮抗劑選自伊曲茶鹼（istradefylline）、托紮迪南（tozadenant）、普瑞迪南（preladenant）、維帕迪南（vipadenan）、泰咪納迪南（taminadenant）（PBF-509）、ATL-444、MSX-3、SCH-58261、SCH-412,348、SCH-442,416、VER-6623、VER-6947、VER-7835、CGS-15943、ZM-241,385或MEDI9447。在一些實施方式中，A2aR拮抗劑係泰咪納迪南（taminadenant）。在一些實施方式中，每天兩次以約80 mg、約160 mg或約240 mg的劑量投與A2aR拮抗劑。在一些實施方式中，每天兩次以約80 mg的劑量投與A2aR拮抗劑。在一些實施方式中，每天兩次以約160 mg的劑量投與A2aR拮抗劑。在一些實施方式中，每天兩次以約240 mg的劑量投與A2aR拮抗劑。在一些實施方式中，口服投與A2aR拮抗劑。
在一些實施方式中，將HIF2α抑制劑與A2aR拮抗劑在同一天投與。在一些實施方式中，在A2aR拮抗劑之前投與HIF2α抑制劑。在一些實施方式中，在A2aR拮抗劑之後投與HIF2α抑制劑。在一些實施方式中，將HIF2α抑制劑與A2aR拮抗劑同時投與。在一些實施方式中，當將HIF2α抑制劑與A2aR拮抗劑在同一天投與時，在同一天投與PD-1抑制劑。在一些實施方式中，在將HIF2α抑制劑和A2aR拮抗劑投與後，投與PD-1抑制劑。
所描述之方法可用於治療增殖性疾病。在一些實施方式中，增殖性疾病係癌症（例如，實性瘤）。在一些實施方式中，癌症係腎上腺皮質癌、乳癌、透明細胞腎細胞癌（ccRCC）、大腸直腸癌、生殖細胞腫瘤、多形性神經膠質母細胞瘤（GBM）、神經膠質瘤、頭頸癌、肝細胞癌、腎癌、肺癌、惡性神經膠質瘤、眼癌、胰臟癌、副神經節瘤、嗜鉻細胞瘤、前列腺癌、或腎細胞癌。
在特定實施方式中，癌症係腎細胞癌，更特別地是透明細胞腎細胞癌（ccRCC）。
在特定實施方式中，癌症係成膠質細胞瘤。
在特定實施方式中，癌症係乳癌。
在特定實施方式中，癌症係大腸直腸癌。
在一些實施方式中，增殖性疾病係具有一個或多個HIF穩定突變（例如，VHL、FH、SDHx、EPAS1/HIF2A或ELOC/TCEB1基因中的突變）的惡性腫瘤。
在特定實施方式中，增殖性疾病係具有VHL突變的惡性腫瘤（例如希佩爾-林道病）。
在特定實施方式中，增殖性疾病係具有FH突變的惡性腫瘤（例如，遺傳性平滑肌瘤病和腎細胞癌）。
在特定實施方式中，增殖性疾病係具有SDHD、SDHAF2、SDHC、SDHB、SDHA中的突變的惡性腫瘤（例如，遺傳性副神經節瘤和嗜鉻細胞瘤綜合症）。
在特定實施方式中，增殖性疾病係具有EPAS1/HIF2A突變的惡性腫瘤。
在特定實施方式中，增殖性疾病係具有ELOC/TCEB1突變的惡性腫瘤。
在另一方面，本揭露之特徵在於包括如本文所描述的抗HIF2α抑制劑和一種或多種抗癌療法的組成物（例如一種或多種組成物或劑型）。在某些實施方式中，組成物包括HIF2α抑制劑、PD-1抑制劑及視需要A2aR拮抗劑。本文還描述了包括HIF2α抑制劑的配製物（例如，劑量配製物）和套組（kit）（例如，治療套組）。在某些實施方式中，套組包括HIF2α抑制劑、PD-1抑制劑及視需要A2aR拮抗劑。在某些實施方式中，組成物或套組用於治療腎細胞癌（RCC）。在某些實施方式中，組成物或套組用於治療具有一個或多個HIF穩定突變（例如，VHL、FH、SDHx、EPAS1/HIF2A或ELOC/TCEB1基因中的突變）的惡性腫瘤。
本文所提到的所有出版物、專利申請、專利和其他參考文獻均藉由引用以其全文併入。
根據說明書和附圖並且根據請求項，本發明之其他特徵、目標和優點將是顯而易見的。
本揭露提供了包含HIF2α抑制劑和一種或多種治療劑的藥物組合。本揭露進一步提供了治療疾病（例如癌症）的配製物、方法、給藥、給藥方案和時間表以及其他相關的臨床特徵。
根據本揭露，可以與HIF2α抑制劑組合使用的藥劑可以是但不限於抑制性分子的抑制劑（例如檢查點抑制劑）、共刺激分子的活化劑、化學治療劑、靶向抗癌療法、溶瘤藥物、細胞毒素劑或本文揭露的任何治療劑。在一些實施方式中，本文描述的HIF2α抑制劑與選自以下的一種或多種治療劑組合使用：PD-1抑制劑、LAG-3抑制劑、細胞介素、A2aR拮抗劑、GITR促效劑、TIM-3抑制劑、STING促效劑、和TLR7促效劑，用於治療患有癌症的患者。在一個實施方式中，本文描述的HIF2α抑制劑與PD-1抑制劑和A2aR拮抗劑組合使用，用於治療患有癌症的患者。
本揭露之細節闡述於下文所附的說明書中。雖然與本文描述的那些方法和材料類似或等效之方法和材料可以用於本揭露之實踐或測試，但是現在描述說明性方法和材料。根據說明書並且根據請求項，本揭露之其他特徵、目標和優點將是顯而易見的。在本說明書和所附請求項中，單數形式還包括複數，除非上下文另有明確地說明。除非另有定義，否則本文所用的全部技術和科學術語均具有與本揭露所屬領域的普通技術人員通常所理解的相同之含義。在本說明書中引證的所有專利以及公開物均藉由引用以其全文併入本文。 定義
下面描述本文中使用的某些術語。使用標準命名法描述化合物。除非另有定義，否則本文所用的全部技術和科學術語均具有本揭露所屬領域的技術人員通常理解的含義。在本文中未明確定義的術語應當被理解為具有熟悉該項技術者根據本揭露和上下文能得出的含義。
如本文所用，冠詞「一個」和「一種」係指一個或多於一個（例如，至少一個）該冠詞的語法賓語。
除非上下文另有明確指明，否則術語「或」在本文中意指術語「和/或」並且可與術語「和/或」互換地使用。
「約」和「大約」通常意指在給定測量的性質或精度的情況下測量的量的可接受的誤差度。示例性誤差度在給定值或值範圍的20%內，典型地在10%內，並且更典型地在5%內。 藥物投與和治療術語和慣例
如本文所用，術語「受試者」或「患者」包括易於患有癌症或任何障礙（直接或間接涉及癌症）或受其折磨的動物。受試者的實例包括哺乳動物，例如人、狗、乳牛、馬、豬、綿羊、山羊、貓、小鼠、兔、大鼠和轉基因非人動物。在較佳的實施方式中，受試者係人，例如患有癌症、具有患癌症的風險或可能易於患有癌症的人。
當與化合物一起使用時，「有效量」或「治療有效量」意指與第二治療劑組合的本揭露之化合物的如下量，該量 (i) 治療或預防特定疾病、病症或障礙，(ii) 減弱、減輕、或消除特定疾病、病症或障礙的一種或多種症狀，或 (iii) 預防或延遲本文描述的特定疾病、病症或障礙的一種或多種症狀的發作。
如本文所用，術語「藥物配製物」或「藥物組成物」係指包含一種或多種藥學上有活性的成分的組成物。特別地，藥物配製物包含 (a) 本揭露之HIF-2a抑制劑和 (b) 一種或多種另外的治療劑，較佳的是還包括至少一種藥學上可接受的賦形劑或載體，並且更較佳的是其中該藥學上可接受的賦形劑或載體不與藥學上有活性的成分反應。
「載體」涵蓋載體、賦形劑、和稀釋劑，並且意指涉及從一個器官或受試者的身體部分向另一個器官或受試者的身體部分攜帶或運輸藥物藥劑的材料、組成物或媒介物，例如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包封材料。
如果患者將在生物學上、在醫學上或在生活品質上從治療中獲益，則此類患者係「需要」這種治療的（較佳的是，人）。
如本文所用，術語「抑制（inhibit、inhibition或inhibiting）」係指降低或遏制給定病症、症狀或障礙、或疾病，或在生物學活性或過程的基線活性方面的顯著減少。
如本文所用，術語任何疾病或障礙的「治療（treat、treating或treatment）」係指緩解或改善疾病或障礙（即，減慢或阻止疾病或其至少一種臨床症狀的發展）；或者減輕或改善與該疾病或障礙相關的至少一種物理參數或生物標誌，包括針對患者可能無法辨別的那些物理參數或生物標誌。例如，治療可以是減弱障礙的一種或幾種症狀或者完全根除障礙（如癌症）。在本發明之含義範圍內，術語「治療」還表示阻止、延遲發作（即在疾病的臨床表現之前的時間段）和/或降低疾病發展或疾病惡化的風險。在特定實施方式中，術語「治療（treat、treatment和treating）」係指改善增殖性障礙的至少一種可測量的物理參數，如腫瘤的生長，這不一定係患者可辨別的。在其他實施方式中，術語「治療（treat、treatment和treating）」係指藉由例如穩定可辨別的症狀來物理地，或藉由例如穩定物理參數來生理地，或藉由兩者，抑制增殖性障礙的進展。在其他實施方式中，術語「治療（treat、treatment和treating）」係指減少或穩定腫瘤大小或癌細胞計數。
「藥學上可接受的」意指物質或組成物必須在化學和/或毒理學上與包含配製物的其他成分和/或正用其治療的哺乳動物相容。
除非另有指示，否則「障礙」意指術語疾病、病症、或病痛，並且可與該等術語互換地使用。
「投與（administer、administering或administration）」意指將所揭露的化合物、或所揭露的化合物的藥學上可接受的鹽或組成物直接投與於受試者，或將化合物或化合物的藥學上可接受的鹽的前驅藥衍生物或類似物、配製物、或包含化合物或配製物的組合投與於受試者，這可在受試者體內形成等量的活性化合物。
「前驅藥」意指如下化合物，該化合物藉由代謝方式（例如，藉由水解）在體內可轉化為所揭露的化合物。
「本揭露之HIF-2a抑制劑」指HIF2α抑制劑，其係化合物( S)-1'-氯-8-(二氟甲氧基)-8',8'-二氟-6-(三氟甲基)-7',8'-二氫-3H,6'H-螺[咪唑并[1,2-a]吡啶-2,5'-異喹啉]或其藥學上可接受的鹽，具有式
Figure 02_image001
(I)的結構， 或化合物I，如最初在PCT/CN 2020/087831的實例31中所述。
術語「組合療法」或「與……組合」係指投與兩種或更多種治療劑以治療在本揭露中描述的病症或障礙（例如癌症）。這種投與涵蓋以基本上同時的方式共同投與該等治療劑，如以具有固定比率的活性成分的單個膠囊投與。可替代地，這種投與涵蓋在多個容器中或在每種活性成分的獨立容器（例如，膠囊、粉末和液體）中共同投與。可以在投與之前將粉末和/或液體重構或稀釋至所希望的劑量。另外，這種投與也涵蓋在大致相同的時間或在不同的時間以依序方式使用每種類型的治療劑。在任何一種情況下，治療方案將在治療本文描述的病症或障礙方面提供藥物組合的有益效果。
組合療法可以提供「協同」並且證明係「協同的」，即，當活性成分一起使用時所實現的效應大於由分別使用該等化合物所產生的效應的總和。當將活性成分為下述情形時可以獲得協同效應：(1) 共同配製並以組合的單位劑量配製物的形式同時投與或遞送；(2) 以單獨的配製物的形式交替或平行遞送；或 (3) 藉由一些其他方案進行。當以交替療法遞送時，可以在順序地（例如藉由在單獨注射器中不同的注射）投與或遞送化合物時獲得協同效應。通常，在交替療法期間，將有效劑量的每種活性成分順序地即順次地投與，而在組合療法中，將有效劑量的兩種或更多種活性成分一起投與。可以例如使用合適之方法計算協同效應，該等合適之方法如Sigmoid-Emax方程（Holford, N. H. G.和Scheiner, L. B., Clin. Pharmacokinet. [臨床藥物動力學]6: 429-453 (1981)）、Loewe可加性方程（Loewe, S.和Muischnek, H., Arch. Exp. Pathol Pharmacol. [實驗病理學與藥理學檔案]114: 313-326 (1926)）以及中效方程（Chou, T. C.和Talalay, P., Adv.Enzyme Regul. [酶調控研究進展]22: 27-55 (1984)）。上面所指的每個方程都可以應用於實驗數據以生成相應的圖以説明評估藥物組合的效果。與上文提到的方程相關的相應的圖分別是濃度-效果曲線、等效線圖曲線和組合指數曲線。
如本文所用，術語「藥物組合」係指呈一個單位劑型的固定組合；或用於組合投與的非固定組合或套裝盒，其中兩種或更多種治療劑可以在同一時間獨立地投與或在時間間隔內分開地投與，尤其是其中該等時間間隔允許組合配偶物顯示協作（例如協同）效應的情況下。
如本文所用，術語「固定組合」和「固定劑量」和「單一配製物」係指配製的單一載體或媒介物或劑型，以向患者遞送一定量的兩種或更多種治療劑，該量對於癌症的治療具有聯合治療有效性。單一媒介物被設計為遞送一定量的每種藥劑連同任何藥學上可接受的載體或賦形劑。在一些實施方式中，媒介物係片劑、膠囊劑、丸劑或貼劑。在其他實施方式中，媒介物係溶液或懸浮液。
術語「非固定組合」、「套裝盒」和「單獨的配製物」意指將本揭露之活性成分（例如HIF-2a抑制劑）及第二藥劑作為單獨的實體同時地、並行地或順序地投與至患者（沒有特定的時間限制），其中這種投與在有需要的溫血動物體內提供治療有效水平的兩種化合物。後者也適用於混合物療法，例如三種或更多種活性成分的投與。
如本文所用，術語「單位劑量」係指將兩種或三種藥劑一起在一種劑型中同時投與於所治療的患者。在一些實施方式中，單位劑量係單一配製物。在某些實施方式中，單位劑量包括一種或多種媒介物，使得每種媒介物包括有效量的至少一種藥劑連同藥學上可接受的載體和賦形劑。在一些實施方式中，單位劑量係在相同時間投與於患者的一種或多種片劑、膠囊、丸劑、注射劑、輸注劑、貼劑等。
「口服劑型」包括開處方或意欲用於口服投與的單位劑型。
除非另有指明，否則術語「包含」和「包括」在本文中以其開放式和非限制性的含義使用。
「癌症」意指由不受控制的異常細胞增殖引起的任何癌症，如腫瘤、贅生物（neoplasm）、癌、肉瘤、白血病、淋巴瘤等。癌細胞可以局部或通過血流和淋巴系統擴散到身體的其他部位。例如，癌症包括但不限於間皮瘤、白血病、和淋巴瘤，例如皮膚T細胞淋巴瘤（CTCL）、非皮膚外周T細胞淋巴瘤、與人T細胞親淋巴性病毒（HTLV）相關的淋巴瘤（如成人T細胞白血病/淋巴瘤（ATLL））、B細胞淋巴瘤、急性非淋巴球性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、淋巴瘤和多發性骨髓瘤、非何杰金氏淋巴瘤、急性淋巴球性白血病（ALL）、慢性淋巴球性白血病（CLL）、何杰金氏淋巴瘤、柏基特氏淋巴瘤、成人T細胞白血病淋巴瘤、急性髓系白血病（AML）、慢性髓系白血病（CML）、或肝細胞癌。另外的實例包括骨髓發育不良症候群、兒童實性瘤（如腦腫瘤、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、威爾姆斯瘤（Wilms' tumor）、骨腫瘤、和軟組織肉瘤）、成人常見實性瘤如頭頸癌（例如,口腔、喉、和鼻咽的癌）、食管癌、泌尿生殖系統癌症（例如，前列腺、膀胱、腎、子宮、卵巢、睾丸的癌）、肺癌（例如，小細胞和非小細胞肺癌）、乳癌、胰臟癌、黑素瘤、和其他皮膚癌、胃癌、腦腫瘤、與戈林綜合症相關的腫瘤（例如，成神經管細胞瘤、腦膜瘤等）、肝癌、非小細胞肺癌（NSCLC）、黑素瘤、三陰性乳癌（TNBC）、鼻咽癌（NPC）、微衛星穩定大腸直腸癌（mssCRC）、胸腺瘤、類癌、和胃腸道間質瘤（GIST）。可以藉由本文描述的化合物和組成物治療的另外示例性形式的癌症包括但不限於：腎上腺皮質癌、乳癌、透明細胞腎細胞癌（ccRCC）、大腸直腸癌、生殖細胞腫瘤、多形性神經膠質母細胞瘤（GBM）、神經膠質瘤、頭頸癌、肝細胞癌、腎癌、肺癌、惡性神經膠質瘤、眼癌、胰臟癌、副神經節瘤、嗜鉻細胞瘤、前列腺癌、或腎細胞癌。術語「腫瘤」和「癌症」在本文中可互換地使用，例如，兩個術語涵蓋實體和液體，例如彌散或循環腫瘤。如本文所用，術語「癌症」或「腫瘤」包括惡化前以及惡性癌症和腫瘤。
「第二藥劑」、「一種或多種第二藥劑」或「一種或多種另外的治療劑」可以是抗癌劑。術語「抗癌」或「抗癌劑」涉及治療癌症的藥劑（即，可用於治療癌症的化合物、抗體等）。藉由一種或多種機制可能出現抗癌作用，包括但不限於調節細胞生長或增殖、抑制血管生成（新血管的形成）、抑制轉移（腫瘤從其原點擴散）、抑制侵襲（腫瘤細胞擴散到相鄰的正常結構中）、抑制檢查點分子、或促進細胞凋亡。
抗癌劑可以是抗增殖劑或免疫調節劑。在一個實施方式中，第二藥劑係免疫調節劑。
如本文所用，術語「抗增殖」或「抗增殖劑」涉及抑制細胞生長或細胞增殖的劑。抗增殖劑可以是細胞毒素劑（例如，烷化劑、抗體代謝物等）、靶向劑（例如，EGF抑制劑、酪胺酸蛋白激酶抑制劑、血管生成抑制劑等）或激素劑（例如，雌激素選擇性雌激素受體調節劑等）。抗增殖劑的實例包括烷化劑、抗代謝物、抗生素、解毒劑、EGFR抑制劑、HER2抑制劑、組蛋白脫乙醯酶抑制劑、激素、有絲分裂抑制劑、MTOR抑制劑、多激酶抑制劑、絲胺酸/蘇胺酸抑制劑、酪胺酸激酶抑制劑、VEGF/VEGFR抑制劑；紫杉烷或紫杉烷衍生物、芳香酶抑制劑、蒽環黴素、微管靶向藥物、拓撲異構酶毒藥、分子靶標或酶的抑制劑。
術語「免疫調節劑」係修飾免疫系統的免疫應答或功能的劑（如藉由刺激抗體形成或抑制白血球活性）。免疫調節劑可以是免疫調節劑、細胞介素、疫苗或抗體。
術語「免疫調節劑」係免疫檢查點分子的抑制劑。
當提及用具有本揭露之HIF-2a抑制劑以及一種或多種第二藥劑的組合的治療方法或治療性用途手段時，「同時地」或「同時的」意指藉由相同途徑和在相同時間投與化合物和該一種或多種第二藥劑。
當提及用具有本揭露之HIF-2a抑制劑以及一種或多種第二藥劑的組合的治療方法或治療性用途手段時，「單獨地」或「單獨的」意指藉由不同途徑和在大致相同時間投與化合物和該一種或多種第二藥劑。
當提及用具有本揭露之HIF-2a抑制劑以及一種或多種第二藥劑的組合的治療方法或治療性用途時，「在一段時間」的治療性投與意指藉由相同或不同途徑和在不同時間投與化合物和該一種或多種第二藥劑。在一些實施方式中，化合物或一種或多種第二藥劑的投與係在其他物質的投與開始之前發生。藉由這種方式，可以投與數月活性成分（即，本揭露之HIF-2a抑制劑或一種或多種第二藥劑）中的一種，然後再投與一種或多種其他活性成分。在這種情況下，不會發生同時的投與。在一段時間的另一種治療性投與由以下組成：隨時間投與組合的兩種或更多種活性成分（對於每種活性成分使用不同的投與頻率），由此在某些時間點同時投與所有活性成分，而在其他時間點可以僅投與組合的一部分活性成分（像例如，本揭露之HIF-2a抑制劑以及一種或多種第二藥劑，在一段時間的治療性投與可以使得將本揭露之HIF-2a抑制劑每天投與一次或每週投與一次，並將該一種或多種第二藥劑每四週投與一次）。
在實施方式中，另外的治療劑以治療劑量或低於治療劑量給予。在某些實施方式中，當第二治療劑與第一治療劑（例如HIF2α抑制劑）組合投與時，實現抑制（例如生長抑制）所需的第二治療劑的濃度比單獨投與第二治療劑時低。在某些實施方式中，當第一治療劑與第二治療劑組合投與時，實現抑制（例如生長抑制）所需的第一治療劑的濃度比單獨投與第一治療劑時低。在某些實施方式中，在組合療法中，實現抑制（例如，生長抑制）所需的第二治療劑的濃度比作為單一療法的第二治療劑的治療劑量低，例如低10%-20%、20%-30%、30%-40%、40%-50%、50%-60%、60%-70%、70%-80%、或80%-90%。在某些實施方式中，在組合療法中，實現抑制（例如，生長抑制）所需的第一治療劑的濃度比作為單一療法的第一治療劑的治療劑量低，例如低10%-20%、20%-30%、30%-40%、40%-50%、50%-60%、60%-70%、70%-80%、或80%-90%。
術語「抑制」、「抑制劑」或「拮抗劑」包括給定分子（例如，免疫檢查點抑制劑）的某些參數（例如，活性）的減小。例如，該術語包括至少5%、10%、20%、30%、40%或更多的活性（例如，PD-1或PD-L1活性）的抑制。因此，抑制不必是100%。
術語「活化」、「活化劑」或「促效劑」包括給定分子（例如共刺激分子）的某些參數（例如，活性）的增加。例如，該術語包括至少5%、10%、25%、50%、75%或更多的活性（例如共刺激活性）的增加。
術語「抗癌作用」係指可以藉由各種手段顯現的生物學作用，包括但不限於例如腫瘤體積減少、癌細胞數量減少、轉移數量減少、預期壽命延長、癌細胞增殖減少、癌細胞存活率降低、或改善與癌性病症相關的各種生理症狀。「抗癌作用」還可以藉由肽、多核苷酸、細胞和抗體首先預防癌症發生的能力來顯現。
術語「抗腫瘤作用」係指可以藉由各種手段顯現的生物學作用，包括但不限於例如腫瘤體積減少、腫瘤細胞數量減少、腫瘤細胞增殖減少、或腫瘤細胞存活率降低。
術語「抗原呈遞細胞」或「APC」係指免疫系統細胞如輔助細胞（例如，B細胞、樹突細胞等），該免疫系統細胞在其表面上展示與主要組織相容性複合物（MHC）複合的外來抗原。T細胞可以使用它們的T細胞受體（TCR）識別該等複合物。APC處理抗原並將它們呈遞給T細胞。
術語「共刺激分子」係指T細胞上的同源結合配偶體，該同源結合配偶體與共刺激配位基特異性地結合，從而介導T細胞的共刺激應答，如但不限於增殖。共刺激分子係有效免疫應答所需的除抗原受體或其配位基之外的細胞表面分子。共刺激分子包括但不限於MHC I類分子、TNF受體蛋白、免疫球蛋白樣蛋白、細胞介素受體、整聯蛋白、傳訊淋巴細胞活化分子（SLAM蛋白）、激活性NK細胞受體、BTLA、Toll配位基受體、OX40、CD2、CD7、CD27、CD28、CD30、CD40、CDS、ICAM-1、LFA-1（CD11a/CD18）、4-1BB（CD137）、B7-H3、CDS、ICAM-1、ICOS（CD278）、GITR、BAFFR、LIGHT、HVEM（LIGHTR）、KIRDS2、SLAMF7、NKp80（KLRF1）、NKp44、NKp30、NKp46、CD19、CD4、CD8α、CD8β、IL2Rβ、IL2Rγ、IL7Rα、ITGA4、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、CD11d、ITGAE、CD103、ITGAL、CD11a、LFA-1、ITGAM、CD11b、ITGAX、CD11c、ITGB1、CD29、ITGB2、CD18、LFA-1、ITGB7、NKG2D、NKG2C、TNFR2、TRANCE/RANKL、DNAM1（CD226）、SLAMF4（CD244、2B4）、CD84、CD96（Tactile）、CEACAM1、CRTAM、Ly9（CD229）、CD160（BY55）、PSGL1、CD100（SEMA4D）、CD69、SLAMF6（NTB-A、Ly108）、SLAM（SLAMF1、CD150、IPO-3）、BLAME（SLAMF8）、SELPLG（CD162）、LTBR、LAT、GADS、SLP-76、PAG/Cbp、CD19a和與CD83特異性結合的配位基。
當該術語在本文中使用時，「免疫效應細胞」或「效應細胞」係指參與免疫應答（例如促進免疫效應子應答）的細胞。免疫效應細胞的實例包括T細胞，例如α/β T細胞和γ/δ T細胞、B細胞、天然殺傷（NK）細胞、天然殺傷T（NKT）細胞、肥大細胞、和髓源性吞噬細胞。
如本文所用的術語「免疫效應子」或「效應子」「功能」或「應答」係指增強或促進靶細胞的免疫攻擊的功能或應答，例如免疫效應細胞的功能或應答。例如，免疫效應子功能或應答係指促進靶細胞的殺傷或抑制生長或增殖的T或NK細胞的特性。在T細胞的情況下，初級刺激和共刺激係免疫效應子功能或應答的實例。
術語「效應子功能」係指細胞的特化功能。例如，T細胞的效應子功能可以是細胞溶解活性或輔助活性（包括細胞介素的分泌）。
本發明之組成物、配製物和方法涵蓋具有指定序列，或與指定序列基本上相同或相似的序列（例如，與指定序列具有至少85%、90%、95%同一性或更高同一性的序列）的多肽和核酸。在胺基酸序列的語境中，術語「基本上相同」在本文中用於指這樣的第一胺基酸：它含有 i) 與第二胺基酸序列中的比對胺基酸殘基相同的，或 ii) 為第二胺基酸序列中的比對胺基酸殘基的保守置換的足夠或最小數量的胺基酸殘基，以使得第一胺基酸序列和第二胺基酸序列可以具有共同結構域和/或共同功能活性。例如，含有與參考序列（例如，本文提供的序列）具有至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的共同結構域的胺基酸序列。
在核苷酸序列的語境中，術語「基本上相同」在本文中用於指這樣的第一核酸序列：它含有與第二核酸序列中比對的核苷酸相同的足夠或最小數量的核苷酸，以使得第一核苷酸序列和第二核苷酸序列編碼具有共同功能活性的多肽，或編碼共同結構多肽結構域或具有共同功能多肽活性。例如與參考序列（例如，本文提供的序列）具有至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的核苷酸序列。
術語「功能性變體」係指與天然存在的序列具有基本上相同的胺基酸序列，或由基本上相同的核苷酸序列編碼，並且能夠具有天然存在的序列的一種或多種活性的多肽。
如下所述進行序列之間的同源性或序列同一性（該等術語在本文中可互換地使用）的計算。
為了確定兩個胺基酸序列或兩個核酸序列的百分比同一性，出於最佳比較目的對序列進行比對（例如，在第一胺基酸和第二胺基酸或第一核酸序列和第二核酸序列的一者或兩者中引入空位以用於最佳比對，並且出於比較目的，非同源序列可以忽略）。在較佳的實施方式中，出於比較目的而比對的參考序列的長度為參考序列的長度的至少30%、較佳的是至少40%、更較佳的是至少50%、60%、並且甚至更較佳的是至少70%、80%、90%、100%。然後比較對應的胺基酸位置或核苷酸位置處的胺基酸殘基或核苷酸。當第一序列中的位置被與第二序列中的對應位置相同的胺基酸殘基或核苷酸佔據時，則該等分子在該位置係相同的（如本文所用，胺基酸或核酸「同一性」等同於胺基酸或核酸「同源性」）。
將空位的數量和每個空位的長度考慮在內,兩個序列之間的同一性百分比係該等序列共有的相同位置的數量的函數，需要引入該等空位以進行兩個序列的最佳比對。
兩個序列之間的序列比較和百分比同一性確定可以使用數學演算法來完成。在較佳的實施方式中，使用Needleman和Wunsch（(1970) J. Mol. Biol.[分子生物學雜誌] 48:444-453）演算法（該演算法已併入GCG套裝軟體中的GAP程式中（可從gcg.com獲取）），使用Blossum 62矩陣或PAM250矩陣以及16、14、12、10、8、6、或4的空位權重和1、2、3、4、5、或6的長度權重來確定兩個胺基酸序列之間的同一性百分比。在又另一個較佳的實施方式中，使用GCG套裝軟體中的GAP程式（可從gcg.com獲取），使用NWSgapdna.CMP矩陣以及40、50、60、70、或80的空位權重和1、2、3、4、5、或6的長度權重來確定兩個核苷酸序列之間的同一性百分比。一組特別較佳的參數（以及除非另有指定否則應該使用的參數）係Blossum 62評分矩陣，其中空位罰分為12，空位延伸罰分為4，並且移碼空位罰分為5。
可以使用E. Meyers和W. Miller（(1989) CABIOS [生物科學中的電腦應用] 4:11-17）的演算法（該演算法已併入ALIGN程式（版本2.0）中），使用PAM120權重殘基表、12的空位長度罰分和4的空位罰分來確定兩個胺基酸序列或核苷酸序列之間的同一性百分比。
本文描述的核酸序列和蛋白序列可以用作「查詢序列」來對公共數據庫進行搜索，從而例如鑒定其他家族成員或相關序列。可以使用Altschul等人(1990) J. Mol. Biol. [分子生物學雜誌] 215:403-10的NBLAST和XBLAST程式（版本2.0）來進行該等搜索。可以用NBLAST程式（得分 = 100，字長 = 12）來進行BLAST核苷酸搜索，以獲得與本發明之核酸（SEQ ID NO: 1）分子同源的核苷酸序列。可以用XBLAST程式（得分 = 50，字長 = 3）來進行BLAST蛋白搜索，以獲得與本發明之蛋白分子同源的胺基酸序列。為了獲得用於比較目的的空位比對，可以如Altschul等人, (1997) Nucleic Acids Res. [核酸研究] 25:3389-3402中所述使用空位BLAST。當使用BLAST和空位BLAST程式時，可以使用相應程式（例如，XBLAST和NBLAST）的預設參數。參見ncbi.nlm.nih.gov。
如本文所用，術語「在低嚴格、中等嚴格、高嚴格或非常高嚴格條件下雜交」描述了雜交和洗滌的條件。用於進行雜交反應的指導可見於Current Protocols in Molecular Biology [目前分子生物學實驗大全], John Wiley & Sons, N.Y. [約翰•威立父子出版，紐約](1989), 6.3.1-6.3.6，其藉由引用併入本文。在該參考文獻中描述了水性和非水性方法，並且可以使用任一種。本文涉及的特定雜交條件如下：1) 低嚴格雜交條件：在6X氯化鈉/檸檬酸鈉（SSC）中約45°C下雜交，然後在0.2X SSC、0.1% SDS中至少50°C下洗滌兩次（對於低嚴格條件，洗滌的溫度可以增加至55°C）；2) 中等嚴格雜交條件：在6X SSC中約45°C下雜交，然後在0.2X SSC、0.1% SDS中60°C下洗滌一次或多次；3) 高嚴格雜交條件：在6X SSC中約45°C下雜交，然後在0.2X SSC、0.1% SDS中65°C下洗滌一次或多次；以及較佳的是，4) 非常高嚴格雜交條件係0.5M磷酸鈉、7% SDS，65°C下，然後在0.2X SSC、1% SDS中65°C下洗滌一次或多次。非常高嚴格條件 (4) 係較佳的條件以及除非另有指明否則應該使用的條件。
應當理解，本發明之分子可以具有另外的保守或非必需胺基酸取代，該等取代對分子的功能沒有實質性作用。
術語「胺基酸」旨在包括所有無論是天然的還是合成的分子，該等分子包括胺基官能基和酸官能基兩者，並且能夠包括在天然存在的胺基酸的聚合物中。示例性胺基酸包括天然存在的胺基酸；其類似物、衍生物和同類物；具有變體側鏈的胺基酸類似物；以及任何前述中的任一者的所有立體異構物。如本文所用，術語「胺基酸」包括D-光學異構物或L-光學異構物和肽模擬物。
「保守胺基酸取代」係其中胺基酸殘基被具有類似側鏈的胺基酸殘基替換的取代。具有相似側鏈的胺基酸殘基的家族已在本領域中進行了定義。該等家族包括具有以下側鏈的胺基酸：鹼性側鏈（例如，離胺酸、精胺酸、組胺酸）、酸性側鏈（例如，天冬胺酸、麩胺酸）、不帶電荷的極性側鏈（例如，甘胺酸、天冬醯胺、麩醯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、酪胺酸、半胱胺酸）、非極性側鏈（例如，丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、脯胺酸、苯丙胺酸、甲硫胺酸、色胺酸）、β分支側鏈（例如，蘇胺酸、纈胺酸、異白胺酸）以及芳香族側鏈（例如，酪胺酸、苯丙胺酸、色胺酸、組胺酸）。
術語「多肽」、「肽」和「蛋白質」（如果係單鏈的）在本文中可互換地使用，係指任何長度的胺基酸的聚合物。聚合物可以是直鏈或支鏈的，它可以包含經修飾的胺基酸，並且它可以被非胺基酸中斷。該等術語還涵蓋已經修飾的胺基酸聚合物；例如，二硫鍵形成、糖基化、脂質化、乙醯化、磷酸化或任何其他操作，例如與標記性組分軛合。多肽可以從天然來源分離，可以藉由重組技術從宿主真核或原核宿主產生，或者可以是合成程序的產物。
術語「核酸」、「核酸序列」、「核苷酸序列」或「多核苷酸序列」和「多核苷酸」可互換地使用。它們係指任何長度的聚合形式的核苷酸，即去氧核糖核苷酸或核糖核苷酸，或它們的類似物。多核苷酸可以是單股的或雙股的，如果係單股的，多核苷酸可以是編碼股或非編碼（反義）股。多核苷酸可以包括經修飾的核苷酸，例如甲基化的核苷酸和核苷酸的類似物。核苷酸的序列可以被非核苷酸組分中斷。多核苷酸可以在聚合後進一步修飾，例如藉由與標記性組分軛合來修飾。核酸可以是重組多核苷酸，或基因組、cDNA、半合成或合成來源的多核苷酸，它們在自然界中不存在或以非天然排列連接至另一個多核苷酸。
如本文所用，術語「分離的」係指從其原始或天然環境（例如其天然存在的天然環境）中移除的材料。例如，不分離存在於活動物中的天然存在的多核苷酸或多肽，而是分離藉由人為干預從天然系統中的一些或所有共存材料中分出的相同多核苷酸或多肽。此類多核苷酸可以是運載體的一部分和/或此類多核苷酸或多肽可以是組成物的一部分，並且仍然是分離的，因為此類運載體或組成物不是其天然存在的環境的一部分。
下面進一步詳細描述了本發明之各個方面。另外的定義在整個申請書中陳述。 組合療法
本揭露之HIF-2a抑制劑可以在與一種或多種治療劑（藥物組合）或方式（例如，非藥物療法）的組合療法中以治療有效量投與。例如，其他癌症藥劑可以發生協同效應。當本揭露之HIF-2a抑制劑與其他療法組合投與時，共同投與的HIF-2a抑制劑的劑量當然將根據所用的聯合藥物的類型、所用的特定藥物、所治療的病症等而變化。
HIF-2a抑制劑可以與其他藥物療法或治療方式同時地（作為單個製劑或單獨製劑）順序地、單獨地或在一段時間投與。通常，組合療法設想在單個週期或療程期間投與兩種或更多種藥物。治療劑係例如化學化合物、肽、抗體、抗體片段或核酸，當將該治療劑與本揭露之化合物組合投與至患者時，該治療劑具有治療活性或增強治療活性。
在一個方面，本揭露之HIF-2a抑制劑可與其他治療劑（如其他抗癌劑、抗過敏劑、抗噁心劑（或止吐劑）、止痛劑、細胞保護劑、及其組合）組合。
在一些實施方式中，將本揭露之HIF-2a抑制劑與一種或多種第二藥劑組合投與以治療疾病（例如癌症），該第二藥劑選自PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、LAG-3抑制劑、細胞介素、A2aR拮抗劑、GITR促效劑、TIM-3抑制劑、STING促效劑、CTLA-4抑制劑、TIGIT抑制劑、嵌合抗原受體、雌激素受體拮抗劑、CDK4/6抑制劑、CXCR2抑制劑、CSF-1/1R結合劑、IDO抑制劑、半乳凝素抑制劑、MEK抑制劑、c-MET抑制劑、TGF-b抑制劑、IL-1b抑制劑、MDM2抑制劑、和TLR7促效劑。
在一些實施方式中，將HIF-2a抑制劑與共刺激分子的促效劑組合使用，該共刺激分子選自OX40、CD2、CD27、CDS、ICAM-1、LFA-1（CD11a/CD18）、ICOS（CD278）、4-1BB（CD137）、GITR、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7-H3、或CD83配位基中的一個或多個。
在一些實施方式中，將HIF-2a抑制劑與免疫檢查點分子的抑制劑組合使用，該免疫檢查點分子選自PD-L1、PD-L2、CTLA-4、TIM-3、LAG-3、CEACAM-1、CEACAM-5、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4或TGFβ中的一個或多個。
在另一個實施方式中，將一種或多種化學治療劑與本揭露之HIF-2a抑制劑組合使用，以治療疾病（例如癌症），其中所述化學治療劑包括但不限於阿那曲唑（Arimidex®）、比卡魯胺（Casodex®）、硫酸博來黴素（Blenoxane®）、白消安（Myleran®）、白消安注射液（Busulfex®）、卡培他濱（Xeloda®）、N4-戊氧基羰基-5-去氧-5-氟胞苷、卡鉑（Paraplatin®）、卡莫司汀（BiCNU®）、苯丁酸氮芥（Leukeran®）、順鉑（Platinol®）、克拉屈濱（Leustatin®）、環磷醯胺（Cytoxan®或Neosar®）、阿糖胞苷、胞嘧啶阿拉伯糖苷（Cytosar-U®）、阿糖胞苷脂質體注射液（DepoCyt®）、達卡巴𠯤（DTIC-Dome®）、更生黴素（放線菌素D，Cosmegan）、鹽酸柔紅黴素（Cerubidine®）、檸檬酸柔紅黴素脂質體注射液（DaunoXome®）、地塞米松、多西他賽（Taxotere®）、鹽酸多柔比星（Adriamycin®，Rubex®）、依託泊苷（Vepesid®）、磷酸氟達拉濱（Fludara®）、5-氟尿嘧啶（Adrucil®，Efudex®）、氟他胺（Eulexin®）、替紮他濱（tezacitibine）、吉西他濱（二氟去氧胞苷（difluorodeoxycitidine））、羥基脲（Hydrea®）、伊達比星（Idamycin®）、異環磷醯胺（IFEX®）、伊立替康（Camptosar®）、L-天冬醯胺酶（ELSPAR®）、亞葉酸鈣、美法侖（Alkeran®）、6-巰基嘌呤（Purinethol®）、胺甲喋呤（Folex®）、米托蒽醌（Novantrone®）、吉妥珠單抗（mylotarg）、紫杉醇（Taxol®）、phoenix（Yttrium90/MX-DTPA）、噴司他汀、聚苯丙生（polifeprosan）20與卡莫司汀的植入物（Gliadel®）、檸檬酸他莫昔芬（Nolvadex®）、替尼泊苷（Vumon®）、6-硫鳥嘌呤、噻替哌、替拉紮明（Tirazone®）、注射用鹽酸拓撲替康（Hycamptin®）、長春鹼（Velban®）、長春新鹼（Oncovin®）、長春瑞濱（Navelbine®）、表柔比星（Ellence®）、奧沙利鉑（Eloxatin®）、依西美坦（Aromasin®）、來曲唑（Femara®）、和氟維司群（Faslodex®）。
在其他實施方式中，將本揭露之HIF-2a抑制劑與一種或多種其他抗HER2抗體（例如，上文所述之曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、瑪格妥昔單抗（margetuximab）、或HT-19）或與其他抗HER2軛合物（例如，ado-曲妥珠單抗-美坦新偶聯物（emtansine）（也稱為Kadcyla®，或T-DM1））組合使用。
在其他實施方式中，將本揭露之HIF-2a抑制劑與一種或多種酪胺酸激酶抑制劑（包括但不限於EGFR抑制劑、Her3抑制劑、IGFR抑制劑、和Met抑制劑）組合使用，以治療疾病（例如癌症）。
例如，酪胺酸激酶抑制劑包括但不限於鹽酸埃羅替尼（erlotinib）（Tarceva®）；利尼法尼（Linifanib）（N-[4-(3-胺基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N'-(2-氟-5-甲基苯基)脲，也稱為ABT 869，可購自基因泰克公司（Genentech））；蘋果酸舒尼替尼（Sutent®）；柏舒替尼（Bosutinib）（4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)胺基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌𠯤-1-基)丙氧基]喹啉-3-甲腈，也稱為SKI-606，並且描述於美國專利案號6,780,996中）；達沙替尼（Sprycel®）；帕唑帕尼（Votrient®）；索拉非尼（Nexavar®）；凡德他尼（ZD6474）；和伊馬替尼或甲磺酸伊馬替尼（Gilvec®和Gleevec®）。
表皮生長因子受體（EGFR）抑制劑包括但不限於鹽酸埃羅替尼（erlotinib）（Tarceva®）、吉非替尼（Iressa®）；N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-[[(3''S'')-四氫-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4(二甲基胺基)-2-丁烯醯胺，Tovok®)；凡德他尼（Vandetanib）（Caprelsa®）；拉帕替尼（Tykerb®）；(3R,4R)-4-胺基-1-((4-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-5-基)甲基)哌啶-3-醇（BMS690514）；二鹽酸卡奈替尼（CI-1033）；6-[4-[(4-乙基-1-哌𠯤基)甲基]苯基]-N-[(1R)-1-苯基乙基]- 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺（AEE788，CAS 497839-62-0）；木利替尼（Mubritinib）（TAK165）；培立替尼（EKB569）；阿法替尼（Afatinib）（Gilotrif®）；來那替尼（Neratinib）（HKI-272）；N-[4-[[1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲唑-5-基]胺基]-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-6-基]-胺基甲酸，(3S)-3-𠰌啉基甲酯（BMS599626）；N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-[[(3aα,5β,6aα)-八氫-2-甲基環戊[c]吡咯-5-基]甲氧基]-4-喹唑啉胺（XL647，CAS 781613-23-8）；和4-[4-[[(1R)-1-苯基乙基]胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-苯酚（PKI166，CAS187724-61-4）。
EGFR抗體包括但不限於西妥昔單抗（Erbitux®）；帕尼單抗（Vectibix®）；馬妥珠單抗（EMD-72000）；尼妥珠單抗（Nimotuzumab）（hR3）；紮妥木單抗（Zalutumumab）；TheraCIM h-R3；MDX0447（CAS 339151-96-1）；和ch806（mAb-806，CAS 946414-09-1）。
其他HER2抑制劑包括但不限於來那替尼（Neratinib）（HKI-272，(2E)-N-[4-[[3-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基]胺基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺，並且描述於PCT公開案號WO 05/028443）；拉帕替尼或二甲苯磺酸拉帕替尼（Tykerb®）；(3R,4R)-4-胺基-1-((4-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-5-基)甲基)哌啶-3-醇（BMS690514）；(2E)-N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-[[(3S)-四氫-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4-(二甲基胺基)-2-丁烯醯胺（BIBW-2992，CAS 850140-72-6）；N-[4-[[1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲唑-5-基]胺基]-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-6-基]-胺基甲酸、(3S)-3-𠰌啉基甲酯（BMS 599626，CAS 714971-09-2）；二鹽酸卡奈替尼（PD183805或CI-1033）；和N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-[[(3aα,5β,6aα)-八氫-2-甲基環戊[c]吡咯-5-基]甲氧基]-4-喹唑啉胺（XL647，CAS 781613-23-8）。
HER3抑制劑包括但不限於LJM716、MM-121、AMG-888、RG7116、REGN-1400、AV-203、MP-RM-1、MM-111、和MEHD-7945A。
MET抑制劑包括但不限於卡博替尼（Cabozantinib）（XL184，CAS 849217-68-1）；福瑞替尼（Foretinib）（GSK1363089，以前稱為XL880，CAS 849217-64-7）；替萬替尼（Tivantinib）（ARQ197，CAS 1000873-98-2）；1-(2-羥基-2-甲基丙基)- N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-5-甲基-3-側氧基-2-苯基-2,3-二氫-1 H-吡唑-4-甲醯胺（AMG 458）；克唑替尼（Xalkori®，PF-02341066）；(3Z)-5-(2,3-二氫-1H-吲哚-1-基磺醯基)-3-({3,5-二甲基-4-[(4-甲基哌𠯤-1-基)羰基]-1H-吡咯-2-基}亞甲基)-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮（SU11271）；(3Z)-N-(3-氯苯基)-3-({3,5-二甲基-4-[(4-甲基哌𠯤-1-基)羰基]-1H-吡咯-2-基}亞甲基)-N-甲基-2-側氧基吲哚啉-5-磺醯胺（SU11274）；(3Z)-N-(3-氯苯基)-3-{[3,5-二甲基-4-(3-𠰌啉-4-基丙基)-1H-吡咯-2-基]亞甲基}-N-甲基-2-側氧基吲哚啉-5-磺醯胺（SU11606）；6-[二氟[6-(1-甲基-1H吡唑-4-基)-1,2,4-三唑并[4,3-b]嗒𠯤-3-基]甲基]-喹啉（JNJ38877605，CAS 943540-75-8）；2-[4-[1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡𠯤-6-基]-1H-吡唑-1-基]乙醇（PF04217903，CAS 956905-27-4）；N-((2R)-1,4-二㗁𠮿-2-基甲基)-N-甲基-N'-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-側氧基-5H-苯并[4,5]環庚并[1,2-b]吡啶-7-基]磺醯胺（MK2461，CAS 917879-39-1）；6-[[6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1,2,4-三唑并[4,3- b]嗒𠯤 3-基]硫代]-喹啉（SGX523，CAS 1022150-57-7）；和 (3 Z)-5-[[(2,6-二氯苯基)甲基]磺醯基]-3-[[3,5-二甲基-4-[[(2 R)-2-(1-吡咯啶基甲基)-1-吡咯啶基]羰基]-1 H-吡咯-2-基]亞甲基]-1,3-二氫-2 H-吲哚-2-酮（PHA665752，CAS 477575-56-7）。
IGFR抑制劑包括但不限於BMS-754807、XL-228、OSI-906、GSK0904529A、A-928605、AXL1717、KW-2450、MK0646、AMG479、IMCA12、MEDI-573、和BI836845。參見例如，Yee, JNCI [國家癌症研究所雜誌], 104；975 (2012)的綜述。
在另一個實施方式中，將本揭露之HIF-2a抑制劑與一種或多種增殖傳訊途徑抑制劑（包括但不限於MEK抑制劑、BRAF抑制劑、PI3K/Akt抑制劑、SHP2抑制劑、以及還有mTOR抑制劑和CDK抑制劑）組合使用，以治療疾病（例如癌症）。
例如，促分裂原活化蛋白激酶（MEK）抑制劑包括但不限於XL-518（也稱為GDC-0973、CAS號1029872-29-4，可從ACC集團（ACC Corp.）獲得）；2-[(2-氯-4-碘苯基)胺基]-N-(環丙基甲氧基)-3,4-二氟-苯甲醯胺（也稱為CI-1040或PD184352，並描述於PCT公開案號WO 2000035436）；N-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)胺基]-苯甲醯胺（也稱為PD0325901，並描述於PCT公開案號WO 2002006213）；2,3-雙[胺基[(2-胺基苯基)硫代]亞甲基]-丁二腈（也稱為U0126，並描述於美國專利案號2,779,780）；N-[3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)胺基]-6-甲氧基苯基]-1-[(2R)-2,3-二羥基丙基]- 環丙烷磺醯胺（也稱為RDEA119或BAY869766，並描述於PCT公開案號WO 2007014011）；(3S,4R,5Z,8S,9S,11E)-14-(乙基胺基)-8,9,16-三羥基-3,4-二甲基-3,4,9, 19-四氫-1H-2-苯并氧雜環四癸炔-1,7(8H)-二酮]（也稱為E6201，並描述於PCT公開案號WO 2003076424）；2'-胺基-3'-甲氧基黃酮（也稱為PD98059，可從德國比亞芬股份有限公司（Biaffin GmbH & Co., KG）獲得）；(R)-3-(2,3-二羥基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基胺基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮（TAK-733，CAS 1035555-63-5）；匹瑪舍替（Pimasertib）（AS-703026，CAS 1204531-26-9）；和二甲亞碸曲美替尼（GSK-1120212，CAS 1204531-25-80）。
BRAF抑制劑包括但不限於維莫非尼（Vemurafenib）（或Zelboraf®，PLX-4032，CAS 918504-65-1）、GDC-0879、PLX-4720（可從賽門斯公司（Symansis）獲得）、達拉菲尼（或GSK2118436）、LGX 818、CEP-32496、UI-152、RAF 265、瑞戈非尼（Regorafenib）（BAY 73-4506）、CCT239065、或索拉非尼（或甲苯磺酸索拉非尼或Nexavar®）。
磷酸肌醇3-激酶（PI3K）抑制劑包括但不限於4-[2-(1H-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基]甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]𠰌啉（也稱為GDC0941、RG7321、GNE0941、皮特裡昔布（Pictrelisib）、或匹替利司（Pictilisib）；並描述於PCT公開案號WO 09/036082和WO 09/055730）；托紮舍替（Tozasertib）（VX680或MK-0457，CAS 639089-54-6）；(5Z)-5-[[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]亞甲基]-2,4-四氫噻唑二酮（GSK1059615，CAS 958852-01-2）；(1E,4S,4aR,5R,6aS,9aR)-5-(乙醯基氧基)-1-[(二-2-丙烯基胺基)亞甲基]-4,4a,5,6,6a,8,9,9a-八氫-11-羥基-4-(甲氧基甲基)-4a,6a-二甲基環戊[5,6]萘并[1,2-c]哌喃-2,7,10(1H)-三酮（PX866，CAS 502632-66-8）；8-苯基-2-(𠰌啉-4-基)-色原烯-4-酮（LY294002，CAS 154447-36-6）；(S)-N1-(4-甲基-5-(2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡啶-4-基)噻唑-2-基)吡咯啶-1,2-二甲醯胺（也稱為BYL719或阿培利司）；2-(4-(2-(1-異丙基-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-9-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙醯胺（也稱為GDC0032、RG7604、或他塞利司（Taselisib））。
mTOR抑制劑包括但不限於坦羅莫司（Torisel®）；地磷莫司（ridaforolimus）（正式地稱為deferolimus，(1 R,2 R,4 S)-4-[(2 R)-2 [(1 R,9 S,12 S,15 R,16 E,18 R,19 R,21 R,23 S,24 E,26 E,28 Z,30 S,32 S,35 R)-1,18-二羥基-19,30-二甲氧基-15,17,21,23, 29,35-六甲基-2,3,10,14,20-五側氧基-11,36-二氧雜-4-氮雜三環[30.3.1.04,9] 三十六-16,24,26,28-四烯-12-基]丙基]-2-甲氧基環己基二甲基次膦酸酯，也稱為AP23573和MK8669，並描述於PCT公開案號WO 03/064383）；依維莫司（Afinitor®或RAD001）；雷帕黴素（AY22989，Sirolimus®）；塞馬莫德（simapimod）（CAS 164301-51-3）；(5-{2,4-雙[(3S)-3-甲基𠰌啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-甲氧基苯基)甲醇（AZD8055）；2-胺基-8-[ 反式-4-(2-羥基乙氧基)環己基]-6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-4-甲基-吡啶并[2,3- d]嘧啶-7(8 H)-酮（PF04691502，CAS 1013101-36-4）；和 N 2 -[1,4-二側氧基-4-[[4-(4-側氧基-8-苯基-4 H-1-苯并哌喃-2-基)𠰌啉鎓-4-基]甲氧基]丁基]-L-精胺醯甘胺醯-L-α-天冬胺醯L-絲胺酸-，內鹽（SF1126，CAS 936487-67-1）。
CDK抑制劑包括但不限於帕柏西利（也稱為PD-0332991，Ibrance®，6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-{[5-(1-哌𠯤基)-2-吡啶基]胺基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8 H)-酮）。
在又另一個實施方式中，將本揭露之HIF-2a抑制劑與一種或多種促凋亡劑（pro-apoptotics）（包括但不限於IAP抑制劑、BCL2抑制劑、MCL1抑制劑、TRAIL藥劑、CHK抑制劑）組合使用，以治療疾病（例如癌症）。
例如，IAP抑制劑包括但不限於LCL161、GDC-0917、AEG-35156、AT406、和TL32711。IAP抑制劑的其他實例包括但不限於WO 04/005284、WO 04/007529、WO 05/097791、WO 05/069894、WO 05/069888、WO 05/094818、US 2006/0014700、US 2006/0025347、WO 06/069063、WO 06/010118、WO 06/017295、和WO 08/134679（所有該等文獻都藉由引用併入本文）中揭露的那些。
BCL-2抑制劑包括但不限於4-[4-[[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己烯-1-基]甲基]-1-哌𠯤基]-N-[[4-[[(1R)-3-(4-𠰌啉基)-1-[(苯硫基)甲基]丙基]胺基]-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基]磺醯基]苯甲醯胺（也稱為ABT-263，並描述於PCT公開案號WO 09/155386）；四制癌素A；抗黴素；棉酚（(-)BL-193）；奧巴妥拉（Obatoclax）；乙基-2-胺基-6-環戊基-4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧乙基)-4H色酮-3-甲酸酯（HA14 –1）；奧利默森（Oblimersen）（G3139，Genasense®）；Bak BH3肽；(-)-棉酚乙酸（AT-101）；4-[4-[(4'-氯[1,1'-聯苯基]-2-基)甲基]-1-哌𠯤基]-N-[[4-[[(1R)-3-(二甲基胺基)-1-[(苯硫基)甲基]丙基]胺基]-3-硝基苯基]磺醯基]-苯甲醯胺（ABT-737，CAS 852808-04-9）；和那維托克萊克斯（Navitoclax）（ABT-263，CAS 923564-51-6）。
促凋亡受體促效劑（PARA）包括DR4（TRAILR1）和DR5（TRAILR2），包括但不限於杜拉樂明（Dulanermin）（AMG-951，RhApo2L/TRAIL）；瑪帕妥木單抗（Mapatumumab）（HRS-ETR1，CAS 658052-09-6）；來沙木單抗（Lexatumumab）（HGS-ETR2，CAS 845816-02-6）；Apomab（Apomab®）；西他土珠（Conatumumab）（AMG655，CAS 896731-82-1）；和替加妥珠單抗（Tigatuzumab）（CS1008，CAS 946415-34-5，可從第一三共株式會社（Daiichi Sankyo）獲得）。
檢查點激酶（CHK）抑制劑包括但不限於7-羥基星形孢菌素（UCN-01）；6-溴-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-5-(3 R)-3-哌啶基吡唑并[1,5- a]嘧啶-7-胺（SCH900776，CAS 891494-63-6）；5-(3-氟苯基)-3-脲基噻吩-2-羧酸 N-[(S)-哌啶-3-基]醯胺（AZD7762，CAS 860352-01-8）；4-[((3S)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)胺基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯喹啉-2(1H)-酮（CHIR 124，CAS 405168-58-3）；7-胺基更生黴素（7-AAD）、Isogranulatimide、debromohymenialdisine；N-[5-溴-4-甲基-2-[(2S)-2-𠰌啉基甲氧基]-苯基]-N'-(5-甲基-2-吡𠯤基)脲（LY2603618，CAS 911222-45-2）；蘿蔔硫素（CAS 4478-93-7、4-甲基亞磺醯基丁基異硫氰酸鹽）；9,10,11,12-四氫- 9,12-環氧-1 H-二吲哚[1,2,3- fg: 3',2',1'- kl]吡咯并[3,4- i][1,6]苯并二氮芳辛-1,3(2 H)-二酮（SB-218078，CAS 135897-06-2）；和TAT-S216A（YGRKKRRQRRRLYRSPAMPENL（SEQ ID NO: 33））、和CBP501（(d-Bpa)sws(d-Phe-F5)(d-Cha)rrrqrr）。
在另外的實施方式中，將本揭露之HIF-2a抑制劑與一種或多種免疫調節劑（例如，共刺激分子的活化劑或免疫檢查點分子的抑制劑中的一種或多種）組合使用，以治療疾病（例如癌症）。
在某些實施方式中，免疫調節劑係共刺激分子的活化劑。在一個實施方式中，共刺激分子的促效劑選自OX40、CD2、CD27、CDS、ICAM-1、LFA-1（CD11a/CD18）、ICOS（CD278）、4-1BB（CD137）、GITR、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7-H3或CD83配位基的促效劑（例如，激動性抗體或其抗原結合片段、或可溶性融合物）。 GITR促效劑
在一些實施方式中，將GITR促效劑與本揭露之HIF-2a抑制劑組合使用，以治療疾病（例如癌症）。在一些實施方式中，GITR促效劑係GWN323（諾華股份有限公司（Novartis））、BMS-986156、MK-4166或MK-1248（默克公司（Merck））、TRX518（利普治療公司（Leap Therapeutics））、INCAGN1876（因賽特公司/艾吉納斯公司（Incyte/Agenus））、AMG 228（美商安進公司（Amgen））或INBRX-110（印希彼公司（Inhibrx））。 示例性 GITR 促效劑
在一個實施方式中，GITR促效劑係抗GITR抗體分子。在一個實施方式中，GITR促效劑係抗GITR抗體分子，如題為「Compositions and Methods of Use for Augmented Immune Response and Cancer Therapy [用於增強免疫應答和癌症療法的組成物和方法]」的2016年4月14日公開的WO 2016/057846（將其藉由引用以其全文併入）中所述之。
在一個實施方式中，抗GITR抗體分子包含來自重鏈和輕鏈可變區的至少一個、兩個、三個、四個、五個、或六個互補決定區（CDR）（或總體上全部CDR），該重鏈和輕鏈可變區包含表1（例如，來自表1中揭露的MAB7的重鏈和輕鏈可變區序列）中所示的胺基酸序列、或由表1中所示的核苷酸序列編碼的胺基酸序列。在一些實施方式中，CDR根據卡巴特定義（例如，如表1中所列出的）。在一些實施方式中，CDR根據喬西亞定義（例如，如表1中所列出的）。在一個實施方式中，相對於表1中所示的胺基酸序列，或由表1中所示的核苷酸序列編碼的胺基酸序列，CDR中的一種或多種（或總體上全部CDR）具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個或更多個變化，例如胺基酸取代（例如，保守胺基酸取代）或缺失。
在一個實施方式中，抗GITR抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 9a的VHCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO: 11a的VHCDR2胺基酸序列、和SEQ ID NO: 13a的VHCDR3胺基酸序列的重鏈可變區（VH）；以及含有SEQ ID NO: 14a的VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO: 16a的VLCDR2胺基酸序列、和SEQ ID NO: 18a的VLCDR3胺基酸序列的輕鏈可變區（VL），各自揭露於表1中。
在一個實施方式中，抗GITR抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 1a的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 1a具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的胺基酸序列的VH。在一個實施方式中，抗GITR抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 2a的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 2a具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的胺基酸序列的VL。在一個實施方式中，抗GITR抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 1a的胺基酸序列的VH和含有SEQ ID NO: 2a的胺基酸序列的VL。
在一個實施方式中，抗體分子包含：由SEQ ID NO: 5a的核苷酸序列，或與SEQ ID NO: 5a具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的核苷酸序列編碼的VH。在一個實施方式中，抗體分子包含：由SEQ ID NO: 6a的核苷酸序列，或與SEQ ID NO: 6a具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的核苷酸序列編碼的VL。在一個實施方式中，抗體分子包含：由SEQ ID NO: 5a的核苷酸序列編碼的VH和由SEQ ID NO: 6a的核苷酸序列編碼的VL。
在一個實施方式中，抗GITR抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 3a的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 3a具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的胺基酸序列的重鏈。在一個實施方式中，抗GITR抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 4a的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 4a具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的胺基酸序列的輕鏈。在一個實施方式中，抗GITR抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 3a的胺基酸序列的重鏈和含有SEQ ID NO: 4a的胺基酸序列的輕鏈。
在一個實施方式中，抗體分子包含：由SEQ ID NO: 7a的核苷酸序列，或與SEQ ID NO: 7a具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的核苷酸序列編碼的重鏈。在一個實施方式中，抗體分子包含：由SEQ ID NO: 8a的核苷酸序列，或與SEQ ID NO: 8a具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的核苷酸序列編碼的輕鏈。在一個實施方式中，抗體分子包含：由SEQ ID NO: 7a的核苷酸序列編碼的重鏈和由SEQ ID NO: 8a的核苷酸序列編碼的輕鏈。
本文描述的抗體分子可以藉由運載體、宿主細胞、和在WO 2016/057846（將其藉由引用以其全文併入）中描述之方法製得。 [ 表 1] ：示例性抗 GITR 抗體分子的胺基酸和核苷酸序列
MAB7      
SEQ ID NO: 1a VH EVQLVESGGGLVQSGGSLRLSCAASGFSLSSYGVDWVRQAPGKGLEWVGVIWGGGGTYYASSLMGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARHAYGHDGGFAMDYWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 2a VL EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASESVSSNVAWYQQRPGQAPRLLIYGASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCGQSYSYPFTFGQGTKLEIK
SEQ ID NO: 3a 重鏈 EVQLVESGGGLVQSGGSLRLSCAASGFSLSSYGVDWVRQAPGKGLEWVGVIWGGGGTYYASSLMGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARHAYGHDGGFAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO: 4a 輕鏈 EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASESVSSNVAWYQQRPGQAPRLLIYGASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCGQSYSYPFTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO: 5a DNA VH GAGGTGCAGCTGGTGGAATCTGGCGGCGGACTGGTGCAGTCCGGCGGCTCTCTGAGACTGTCTTGCGCTGCCTCCGGCTTCTCCCTGTCCTCTTACGGCGTGGACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGCAAGGGCCTGGAATGGGTGGGAGTGATCTGGGGCGGAGGCGGCACCTACTACGCCTCTTCCCTGATGGGCCGGTTCACCATCTCCCGGGACAACTCCAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGCGGGCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGACACGCCTACGGCCACGACGGCGGCTTCGCCATGGATTATTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACAGTGTCCTCC
SEQ ID NO: 6a DNA VL GAGATCGTGATGACCCAGTCCCCCGCCACCCTGTCTGTGTCTCCCGGCGAGAGAGCCACCCTGAGCTGCAGAGCCTCCGAGTCCGTGTCCTCCAACGTGGCCTGGTATCAGCAGAGACCTGGTCAGGCCCCTCGGCTGCTGATCTACGGCGCCTCTAACCGGGCCACCGGCATCCCTGCCAGATTCTCCGGCTCCGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCTCCCGGCTGGAACCCGAGGACTTCGCCGTGTACTACTGCGGCCAGTCCTACTCATACCCCTTCACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAAATCAAG
SEQ ID NO: 7a DNA重鏈 GAGGTGCAGCTGGTGGAATCTGGCGGCGGACTGGTGCAGTCCGGCGGCTCTCTGAGACTGTCTTGCGCTGCCTCCGGCTTCTCCCTGTCCTCTTACGGCGTGGACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGCAAGGGCCTGGAATGGGTGGGAGTGATCTGGGGCGGAGGCGGCACCTACTACGCCTCTTCCCTGATGGGCCGGTTCACCATCTCCCGGGACAACTCCAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGCGGGCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGACACGCCTACGGCCACGACGGCGGCTTCGCCATGGATTATTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACAGTGTCCTCCGCTAGCACCAAGGGCCCAAGTGTGTTTCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGTCTACTTCCGGCGGAACTGCTGCCCTGGGTTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACAGTGTCCTGGAACTCTGGGGCTCTGACTTCCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAGCCTGAGCAGCGTGGTGACAGTGCCCTCCAGCTCTCTGGGAACCCAGACCTATATCTGCAACGTGAACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTGGAGCCCAAGAGCTGCGACAAGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCAGCTCCAGAACTGCTGGGAGGGCCTTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCAGGACCCCCGAGGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGTCCCACGAGGACCCAGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAGCAGTACAACAGCACCTACAGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAATACAAGTGCAAAGTCTCCAACAAGGCCCTGCCAGCCCCAATCGAAAAGACAATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCACGGGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCCCCCAGCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGATATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCAGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACCGTGGACAAGTCCAGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCAGCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGAGCCTGAGCCCCGGCAAG
SEQ ID NO: 8a DNA輕鏈 GAGATCGTGATGACCCAGTCCCCCGCCACCCTGTCTGTGTCTCCCGGCGAGAGAGCCACCCTGAGCTGCAGAGCCTCCGAGTCCGTGTCCTCCAACGTGGCCTGGTATCAGCAGAGACCTGGTCAGGCCCCTCGGCTGCTGATCTACGGCGCCTCTAACCGGGCCACCGGCATCCCTGCCAGATTCTCCGGCTCCGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCTCCCGGCTGGAACCCGAGGACTTCGCCGTGTACTACTGCGGCCAGTCCTACTCATACCCCTTCACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAAATCAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCATAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC
SEQ ID NO: 9a（卡巴特） HCDR1 SYGVD
SEQ ID NO: 10a（喬西亞） HCDR1 GFSLSSY
SEQ ID NO: 11a（卡巴特） HCDR2 VIWGGGGTYYASSLMG
SEQ ID NO: 12a（喬西亞） HCDR2 WGGGG
SEQ ID NO: 13a（卡巴特） HCDR3 HAYGHDGGFAMDY
SEQ ID NO: 13a（喬西亞） HCDR3 HAYGHDGGFAMDY
SEQ ID NO: 14a（卡巴特） LCDR1 RASESVSSNVA
SEQ ID NO: 15a（喬西亞） LCDR1 SESVSSN
SEQ ID NO: 16a（卡巴特） LCDR2 GASNRAT
SEQ ID NO: 17a（喬西亞） LCDR2 GAS
SEQ ID NO: 18a（卡巴特） LCDR3 GQSYSYPFT
SEQ ID NO: 19a（喬西亞） LCDR3 SYSYPF
其他示例性 GITR 促效劑
在一個實施方式中，抗GITR抗體分子係BMS-986156（百時美施貴寶公司（Bristol-Myers Squibb）），也稱為BMS 986156或BMS986156。BMS-986156和其他抗GITR抗體揭露在例如US 9,228,016和WO 2016/196792中，該等申請藉由引用以其全文併入。在一個實施方式中，抗GITR抗體分子包含以下中的一種或多種：BMS-986156的CDR序列（或總體上全部CDR序列）、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列，例如，在表2中所揭露的。
在一個實施方式中，抗GITR抗體分子係MK-4166或MK-1248（默克公司）。MK-4166、MK-1248、和其他抗GITR抗體揭露於例如，US 8,709,424、WO 2011/028683、WO 2015/026684、和Mahne等人, Cancer Res.[癌症研究]2017；77(5):1108-1118中，該等申請藉由引用以其全文併入。在一個實施方式中，抗GITR抗體分子包含以下中的一種或多種：MK-4166或MK-1248的CDR序列（或總體上全部CDR序列）、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。
在一個實施方式中，抗GITR抗體分子係TRX518（利普治療公司）。TRX518和其他抗GITR抗體揭露在例如，US 7,812,135、US 8,388,967、US 9,028,823、WO 2006/105021、和Ponte J等人, (2010) Clinical Immunology[臨床免疫學]；135：S96中，將其藉由引用以其全文併入。在一個實施方式中，抗GITR抗體分子包含以下中的一種或多種：TRX518的CDR序列（或總體上全部CDR序列）、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。
在一個實施方式中，抗GITR抗體分子係INCAGN1876（因賽特公司/艾吉納斯公司）。INCAGN1876和其他抗GITR抗體揭露在例如US 2015/0368349和WO 2015/184099中，該等申請藉由引用以其全文併入。在一個實施方式中，抗GITR抗體分子包含以下中的一種或多種：INCAGN1876的CDR序列（或總體上全部CDR序列）、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。
在一個實施方式中，抗GITR抗體分子係AMG 228（美商安進公司）。AMG 228和其他抗GITR抗體揭露在例如US 9,464,139和WO 2015/031667中，該等申請藉由引用以其全文併入。在一個實施方式中，抗GITR抗體分子包含以下中的一種或多種：AMG 228的CDR序列（或總體上全部CDR序列）、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。
在一個實施方式中，抗GITR抗體分子係INBRX-110（印希彼公司）。INBRX-110和其他抗GITR抗體揭露在例如US 2017/0022284和WO 2017/015623中，該等申請藉由引用以其全文併入。在一個實施方式中，GITR促效劑包含以下中的一種或多種：INBRX-110的CDR序列（或總體上全部CDR序列）、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。
在一個實施方式中，GITR促效劑（例如，融合蛋白）係MEDI 1873（英商梅迪繆思有限公司（MedImmune）），也稱為MEDI1873。MEDI 1873和其他GITR促效劑揭露在例如 ，US 2017/0073386、WO 2017/025610、和Ross等人, Cancer Res[癌症研究] 2016；76(14增刊): 摘要 nr 561（將其藉由引用以其全文併入）中。在一個實施方式中，GITR促效劑包含MEDI 1873的IgG Fc結構域、功能性多聚化結構域、和糖皮質激素誘導的TNF受體配位基（GITRL）的受體結合結構域中的一種或多種。
另外的已知GITR促效劑（例如，抗GITR抗體）包括例如在WO 2016/054638（將其藉由引用以其全文併入）中描述的那些。
在一個實施方式中，抗GITR抗體係與本文描述的抗GITR抗體之一競爭與GITR上的相同表位結合和/或結合GITR上的相同表位的抗體。
在一個實施方式中，GITR促效劑係活化GITR傳訊途徑的肽。在一個實施方式中，GITR促效劑係與恒定區（例如，免疫球蛋白序列的Fc區）融合的免疫黏附素結合片段（例如，包含GITRL的細胞外或GITR的結合部分的免疫黏附素結合片段）。 [ 表 2] ：其他示例性抗 GITR 抗體分子的胺基酸序列
BMS-986156      
SEQ ID NO: 20a VH QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYEGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGSMVRGDYYYGMDVWGQGTTVTVSS
SEQ ID NO: 21a VL AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSALAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQFNSYPYTFGQGTKLEIK
在某些實施方式中，免疫調節劑係免疫檢查點分子的抑制劑。在一個實施方式中，免疫調節劑係PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA4、TIM3、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4和/或TGFRβ的抑制劑。在一個實施方式中，免疫檢查點分子的抑制劑抑制PD-1、PD-L1、LAG-3、TIM-3或CTLA4、或其任何組合。術語「抑制」或「抑制劑」包括給定分子（例如免疫檢查點抑制劑）的某些參數（例如活性）的降低。例如，該術語包括至少5%、10%、20%、30%、40%、50%或更多的活性（例如PD-1或PD-L1活性）的抑制。因此，抑制不必是100%。
抑制性分子的抑制可以在DNA、RNA或蛋白水平進行。在一些實施方式中，抑制性核酸（例如，dsRNA、siRNA或shRNA）可以用於對抑制性分子的表現進行抑制。在其他實施方式中，抑制信號的抑制劑係多肽，例如，可溶性配位基（例如，PD-1-Ig或CTLA-4 Ig）或與抑制性分子結合的抗體或其抗原結合片段；例如，與PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA4、TIM3、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4和/或TGFR β、或其組合結合的抗體或其片段（在本文中也稱為「抗體分子」）。
在一個實施方式中，抗體分子係完全抗體或其片段（例如，Fab、F(ab')2、Fv、或單鏈Fv片段（scFv））。在又其他實施方式中，抗體分子具有重鏈恒定區（Fc），該重鏈恒定區選自例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgD、和IgE的重鏈恒定區；特別地，選自例如IgG1、IgG2、IgG3、和IgG4的重鏈恒定區，更特別地，IgG1或IgG4（例如，人IgG1或IgG4）的重鏈恒定區。在一個實施方式中，重鏈恒定區係人IgG1或人IgG4。在一個實施方式中，將恒定區改變（例如突變）以修飾抗體分子的特性（例如，以增加或減少Fc受體結合、抗體糖基化、半胱胺酸殘基數目、效應細胞功能、或補體功能中的一種或多種）。
在某些實施方式中，抗體分子處於雙特異性或多特異性抗體分子的形式。在一個實施方式中，雙特異性抗體分子具有針對PD-1或PD-L1的第一結合特異性，和第二結合特異性，例如針對TIM-3、LAG-3、或PD-L2的第二結合特異性。在一個實施方式中，雙特異性抗體分子與PD-1或PD-L1和TIM-3結合。在另一個實施方式中，雙特異性抗體分子與PD-1或PD-L1和LAG-3結合。在另一個實施方式中，雙特異性抗體分子與PD-1和PD-L1結合。在又另一個實施方式中，雙特異性抗體分子與PD-1和PD-L2結合。在另一個實施方式中，雙特異性抗體分子與TIM-3和LAG-3結合。上述分子的任何組合可以在多特異性抗體分子（例如，包含針對PD-1或PD-1的第一結合特異性，以及針對TIM-3、LAG-3、或PD-L2中的兩種或更多種的第二和第三結合特異性的三特異性抗體）中製備。
在某些實施方式中，免疫調節劑係PD-1（例如，人PD-1）的抑制劑。在另一個實施方式中，免疫調節劑係PD-L1（例如，人PD-L1）的抑制劑。在一個實施方式中，PD-1或PD-L1的抑制劑係PD-1或PD-L1的抗體分子。PD-1或PD-L1抑制劑可以單獨投與、或與其他免疫調節劑組合投與，例如與LAG-3、TIM-3或CTLA4的抑制劑組合投與。在示例性實施方式中，將PD-1或PD-L1的抑制劑（例如，抗PD-1或PD-L1抗體分子）與LAG-3抑制劑（例如，抗LAG-3抗體分子）組合投與。在另一個實施方式中，將PD-1或PD-L1的抑制劑（例如，抗PD-1或PD-L1抗體分子）與TIM-3抑制劑（例如，抗TIM-3抗體分子）組合投與。在又其他實施方式中，將PD-1或PD-L1的抑制劑（例如，抗PD-1抗體分子）與LAG-3抑制劑（例如，抗LAG-3抗體分子）和TIM-3抑制劑（例如，抗TIM-3抗體分子）組合投與。
免疫調節劑與PD-1抑制劑（例如，PD-L2、CTLA4、TIM3、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4和/或TGFR中的一種或多種）的其他組合也包含在本揭露內。本領域已知的或本文揭露的任何抗體分子均可用於上述檢查點分子抑制劑的組合中。 CTLA-4 抑制劑
在一些實施方式中，將本揭露之HIF-2a抑制劑與CTLA-4抑制劑組合使用以治療疾病（例如，癌症）。在一些實施方式中，PD-1抑制劑選自伊匹單抗（MDX-010、MDX-101或Yervoy，百時美施貴寶公司）、曲美木單抗（tremelilumab）（替西木單抗（ticilimumab），輝瑞公司/阿斯利康公司（Pfizer/AstraZeneca））、AGEN1181（艾吉納斯公司）、澤弗利單抗（Zalifrelimab）（AGEN1884，艾吉納斯公司）、IBI310（信達生物公司（Innovent Biologics））。 PD-1 抑制劑
在一些實施方式中，將本揭露之HIF-2a抑制劑與PD-1抑制劑組合使用以治療疾病（例如，癌症）。在一些實施方式中，PD-1抑制劑選自PDR001（諾華股份有限公司）、納武單抗（百時美施貴寶公司）、派姆單抗（默克公司）、匹地利珠單抗（治療技術公司（CureTech））、MEDI0680（英商梅迪繆思有限公司）、西米普利單抗（REGN2810，再生元公司（Regeneron））、多塔利單抗（Dostarlimab）（TSR-042，泰薩羅公司（Tesaro））、PF-06801591（輝瑞公司）、替雷利珠單抗（BGB-A317，百濟神州公司（Beigene））、BGB-108（百濟神州公司）、INCSHR1210（因賽特公司）、巴替利單抗（Balstilimab（AGEN2035，艾吉納斯公司））、信迪利單抗（信達生物公司）、特瑞普利單抗（上海君實生物公司（Shanghai Junshi Bioscience））、卡瑞利珠單抗（江蘇恒瑞醫藥公司（Jiangsu Hengrui Medicine Co.））、或AMP-224（安普利公司（Amplimmune））。 示例性 PD-1 抑制劑
在一個實施方式中，PD-1抑制劑係抗PD-1抗體分子。在一個實施方式中，PD-1抑制劑係抗PD-1抗體分子，如題為「Antibody Molecules to PD-1 and Uses Thereof [PD-1的抗體分子及其用途]」的2015年7月30日公開的US 2015/0210769（將其藉由引用以其全文併入）中所述之。
在一個實施方式中，抗PD-1抗體分子包含來自重鏈和輕鏈可變區的至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個互補決定區（CDR）（或總體上全部CDR），該重鏈和輕鏈可變區包含表3（例如，來自表3中揭露的BAP049-植株-E或BAP049-植株-B的重鏈和輕鏈可變區序列）中所示的胺基酸序列，或由表3中所示的核苷酸序列編碼。在一些實施方式中，CDR根據卡巴特定義（例如，如表3中所列出的）。在一些實施方式中，CDR根據喬西亞定義（例如，如表3中所列出的）。在一些實施方式中，CDR根據卡巴特和喬西亞兩者的組合CDR定義（例如，如表3中所列出的）。在一個實施方式中，VH CDR1的卡巴特和喬西亞CDR的組合包含胺基酸序列GYTFTTYWMH（SEQ ID NO: 213）。在一個實施方式中，相對於表3中所示的胺基酸序列，或由表3中所示的核苷酸序列編碼的，CDR中的一個或多個（或總體上全部CDR）具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個或更多個變化，例如胺基酸取代（例如，保守胺基酸取代）或缺失。
在一個實施方式中，抗PD-1抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 22a的VHCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO: 23a的VHCDR2胺基酸序列、和SEQ ID NO: 24a的VHCDR3胺基酸序列的重鏈可變區（VH）；以及含有SEQ ID NO: 31a的VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO: 32a的VLCDR2胺基酸序列、和SEQ ID NO: 286a的VLCDR3胺基酸序列的輕鏈可變區（VL），各自揭露於表3中。
在一個實施方式中，抗體分子包含：含有由SEQ ID NO: 45a的核苷酸序列編碼的VHCDR1、由SEQ ID NO: 46a的核苷酸序列編碼的VHCDR2、和由SEQ ID NO: 47a的核苷酸序列編碼的VHCDR3的VH；以及含有由SEQ ID NO: 50a的核苷酸序列編碼的VLCDR1、由SEQ ID NO: 51a的核苷酸序列編碼的VLCDR2、和由SEQ ID NO: 52a的核苷酸序列編碼的VLCDR3的VL，各自揭露於表3中。
在一個實施方式中，抗PD-1抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 27a的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 27a具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的胺基酸序列的VH。在一個實施方式中，抗PD-1抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 41a的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 41a具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的胺基酸序列的VL。在一個實施方式中，抗PD-1抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 37a的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 37a具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的胺基酸序列的VL。在一個實施方式中，抗PD-1抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 27a的胺基酸序列的VH和含有SEQ ID NO: 41a的胺基酸序列的VL。在一個實施方式中，抗PD-1抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 27a的胺基酸序列的VH和含有SEQ ID NO: 37a的胺基酸序列的VL。
在一個實施方式中，抗體分子包含：由SEQ ID NO: 28a的核苷酸序列，或與SEQ ID NO: 28a具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的核苷酸序列編碼的VH。在一個實施方式中，抗體分子包含：由SEQ ID NO: 42a或38a的核苷酸序列，或與SEQ ID NO: 42a或38a具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的核苷酸序列編碼的VL。在一個實施方式中，抗體分子包含：由SEQ ID NO: 28a的核苷酸序列編碼的VH和由SEQ ID NO: 42a或38a的核苷酸序列編碼的VL。
在一個實施方式中，抗PD-1抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 29a的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 29a具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的胺基酸序列的重鏈。在一個實施方式中，抗PD-1抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 43a的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 43a具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的胺基酸序列的輕鏈。在一個實施方式中，抗PD-1抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 39a的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 39a具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的胺基酸序列的輕鏈。在一個實施方式中，抗PD-1抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 29a的胺基酸序列的重鏈和含有SEQ ID NO: 43a的胺基酸序列的輕鏈。在一個實施方式中，抗PD-1抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 29a的胺基酸序列的重鏈和含有SEQ ID NO: 39a的胺基酸序列的輕鏈。
在一個實施方式中，抗體分子包含：由SEQ ID NO: 30a的核苷酸序列，或與SEQ ID NO: 30a具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的核苷酸序列編碼的重鏈。在一個實施方式中，抗體分子包含：由SEQ ID NO: 44a或40a的核苷酸序列，或與SEQ ID NO: 44a或40a具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的核苷酸序列編碼的輕鏈。在一個實施方式中，抗體分子包含：由SEQ ID NO: 30a的核苷酸序列編碼的重鏈和由SEQ ID NO: 44a或40a的核苷酸序列編碼的輕鏈。
本文描述的抗體分子可以藉由運載體、宿主細胞、和在US 2015/0210769（將其藉由引用以其全文併入）中描述之方法製得。 [ 表 3] . 示例性抗 PD-1 抗體分子的胺基酸和核苷酸序列
BAP049- 植株 -B HC
SEQ ID NO: 22a（卡巴特） HCDR1 TYWMH
SEQ ID NO: 23a（卡巴特） HCDR2 NIYPGTGGSNFDEKFKN
SEQ ID NO: 24a（卡巴特） HCDR3 WTTGTGAY
SEQ ID NO: 25a（喬西亞） HCDR1 GYTFTTY
SEQ ID NO: 26a（喬西亞） HCDR2 YPGTGG
SEQ ID NO: 24a（喬西亞） HCDR3 WTTGTGAY
SEQ ID NO: 27a VH EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSS
SEQ ID NO: 28a DNA VH GAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAGCCCGGCGAGTCACTGAGAATTAGCTGTAAAGGTTCAGGCTACACCTTCACTACCTACTGGATGCACTGGGTCCGCCAGGCTACCGGTCAAGGCCTCGAGTGGATGGGTAATATCTACCCCGGCACCGGCGGCTCTAACTTCGACGAGAAGTTTAAGAATAGAGTGACTATCACCGCCGATAAGTCTACTAGCACCGCCTATATGGAACTGTCTAGCCTGAGATCAGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCACTAGGTGGACTACCGGCACAGGCGCCTACTGGGGTCAAGGCACTACCGTGACCGTGTCTAGC
SEQ ID NO: 29a 重鏈 EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG
SEQ ID NO: 30a DNA重鏈 GAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAGCCCGGCGAGTCACTGAGAATTAGCTGTAAAGGTTCAGGCTACACCTTCACTACCTACTGGATGCACTGGGTCCGCCAGGCTACCGGTCAAGGCCTCGAGTGGATGGGTAATATCTACCCCGGCACCGGCGGCTCTAACTTCGACGAGAAGTTTAAGAATAGAGTGACTATCACCGCCGATAAGTCTACTAGCACCGCCTATATGGAACTGTCTAGCCTGAGATCAGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCACTAGGTGGACTACCGGCACAGGCGCCTACTGGGGTCAAGGCACTACCGTGACCGTGTCTAGCGCTAGCACTAAGGGCCCGTCCGTGTTCCCCCTGGCACCTTGTAGCCGGAGCACTAGCGAATCCACCGCTGCCCTCGGCTGCCTGGTCAAGGATTACTTCCCGGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCTCCGGAGTGCACACCTTCCCCGCTGTGCTGCAGAGCTCCGGGCTGTACTCGCTGTCGTCGGTGGTCACGGTGCCTTCATCTAGCCTGGGTACCAAGACCTACACTTGCAACGTGGACCACAAGCCTTCCAACACTAAGGTGGACAAGCGCGTCGAATCGAAGTACGGCCCACCGTGCCCGCCTTGTCCCGCGCCGGAGTTCCTCGGCGGTCCCTCGGTCTTTCTGTTCCCACCGAAGCCCAAGGACACTTTGATGATTTCCCGCACCCCTGAAGTGACATGCGTGGTCGTGGACGTGTCACAGGAAGATCCGGAGGTGCAGTTCAATTGGTACGTGGATGGCGTCGAGGTGCACAACGCCAAAACCAAGCCGAGGGAGGAGCAGTTCAACTCCACTTACCGCGTCGTGTCCGTGCTGACGGTGCTGCATCAGGACTGGCTGAACGGGAAGGAGTACAAGTGCAAAGTGTCCAACAAGGGACTTCCTAGCTCAATCGAAAAGACCATCTCGAAAGCCAAGGGACAGCCCCGGGAACCCCAAGTGTATACCCTGCCACCGAGCCAGGAAGAAATGACTAAGAACCAAGTCTCATTGACTTGCCTTGTGAAGGGCTTCTACCCATCGGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCGGAAAACAACTACAAGACCACCCCTCCGGTGCTGGACTCAGACGGATCCTTCTTCCTCTACTCGCGGCTGACCGTGGATAAGAGCAGATGGCAGGAGGGAAATGTGTTCAGCTGTTCTGTGATGCATGAAGCCCTGCACAACCACTACACTCAGAAGTCCCTGTCCCTCTCCCTGGGA
BAP049- 植株 -B LC
SEQ ID NO: 31a（卡巴特） LCDR1 KSSQSLLDSGNQKNFLT
SEQ ID NO: 32a（卡巴特） LCDR2 WASTRES
SEQ ID NO: 286a（卡巴特） LCDR3 QNDYSYPYT
SEQ ID NO: 34a（喬西亞） LCDR1 SQSLLDSGNQKNF
SEQ ID NO: 35a（喬西亞） LCDR2 WAS
SEQ ID NO: 36a（喬西亞） LCDR3 DYSYPY
SEQ ID NO: 37a VL EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGKAPKLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIK
SEQ ID NO: 38a DNA VL GAGATCGTCCTGACTCAGTCACCCGCTACCCTGAGCCTGAGCCCTGGCGAGCGGGCTACACTGAGCTGTAAATCTAGTCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAATCAGAAGAACTTCCTGACCTGGTATCAGCAGAAGCCCGGTAAAGCCCCTAAGCTGCTGATCTACTGGGCCTCTACTAGAGAATCAGGCGTGCCCTCTAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGACTTCACCTTCACTATCTCTAGCCTGCAGCCCGAGGATATCGCTACCTACTACTGTCAGAACGACTATAGCTACCCCTACACCTTCGGTCAAGGCACTAAGGTCGAGATTAAG
SEQ ID NO: 39a 輕鏈 EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGKAPKLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO: 40a DNA輕鏈 GAGATCGTCCTGACTCAGTCACCCGCTACCCTGAGCCTGAGCCCTGGCGAGCGGGCTACACTGAGCTGTAAATCTAGTCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAATCAGAAGAACTTCCTGACCTGGTATCAGCAGAAGCCCGGTAAAGCCCCTAAGCTGCTGATCTACTGGGCCTCTACTAGAGAATCAGGCGTGCCCTCTAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGACTTCACCTTCACTATCTCTAGCCTGCAGCCCGAGGATATCGCTACCTACTACTGTCAGAACGACTATAGCTACCCCTACACCTTCGGTCAAGGCACTAAGGTCGAGATTAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCATAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC
BAP049- 植株 -E HC
SEQ ID NO: 22a（卡巴特） HCDR1 TYWMH
SEQ ID NO: 23a（卡巴特） HCDR2 NIYPGTGGSNFDEKFKN
SEQ ID NO: 24a（卡巴特） HCDR3 WTTGTGAY
SEQ ID NO: 25a（喬西亞） HCDR1 GYTFTTY
SEQ ID NO: 26a（喬西亞） HCDR2 YPGTGG
SEQ ID NO: 24a（喬西亞） HCDR3 WTTGTGAY
SEQ ID NO: 27a VH EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSS
SEQ ID NO: 28a DNA VH GAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAGCCCGGCGAGTCACTGAGAATTAGCTGTAAAGGTTCAGGCTACACCTTCACTACCTACTGGATGCACTGGGTCCGCCAGGCTACCGGTCAAGGCCTCGAGTGGATGGGTAATATCTACCCCGGCACCGGCGGCTCTAACTTCGACGAGAAGTTTAAGAATAGAGTGACTATCACCGCCGATAAGTCTACTAGCACCGCCTATATGGAACTGTCTAGCCTGAGATCAGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCACTAGGTGGACTACCGGCACAGGCGCCTACTGGGGTCAAGGCACTACCGTGACCGTGTCTAGC
SEQ ID NO: 29a 重鏈 EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG
SEQ ID NO: 30a DNA重鏈 GAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAGCCCGGCGAGTCACTGAGAATTAGCTGTAAAGGTTCAGGCTACACCTTCACTACCTACTGGATGCACTGGGTCCGCCAGGCTACCGGTCAAGGCCTCGAGTGGATGGGTAATATCTACCCCGGCACCGGCGGCTCTAACTTCGACGAGAAGTTTAAGAATAGAGTGACTATCACCGCCGATAAGTCTACTAGCACCGCCTATATGGAACTGTCTAGCCTGAGATCAGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCACTAGGTGGACTACCGGCACAGGCGCCTACTGGGGTCAAGGCACTACCGTGACCGTGTCTAGCGCTAGCACTAAGGGCCCGTCCGTGTTCCCCCTGGCACCTTGTAGCCGGAGCACTAGCGAATCCACCGCTGCCCTCGGCTGCCTGGTCAAGGATTACTTCCCGGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCTCCGGAGTGCACACCTTCCCCGCTGTGCTGCAGAGCTCCGGGCTGTACTCGCTGTCGTCGGTGGTCACGGTGCCTTCATCTAGCCTGGGTACCAAGACCTACACTTGCAACGTGGACCACAAGCCTTCCAACACTAAGGTGGACAAGCGCGTCGAATCGAAGTACGGCCCACCGTGCCCGCCTTGTCCCGCGCCGGAGTTCCTCGGCGGTCCCTCGGTCTTTCTGTTCCCACCGAAGCCCAAGGACACTTTGATGATTTCCCGCACCCCTGAAGTGACATGCGTGGTCGTGGACGTGTCACAGGAAGATCCGGAGGTGCAGTTCAATTGGTACGTGGATGGCGTCGAGGTGCACAACGCCAAAACCAAGCCGAGGGAGGAGCAGTTCAACTCCACTTACCGCGTCGTGTCCGTGCTGACGGTGCTGCATCAGGACTGGCTGAACGGGAAGGAGTACAAGTGCAAAGTGTCCAACAAGGGACTTCCTAGCTCAATCGAAAAGACCATCTCGAAAGCCAAGGGACAGCCCCGGGAACCCCAAGTGTATACCCTGCCACCGAGCCAGGAAGAAATGACTAAGAACCAAGTCTCATTGACTTGCCTTGTGAAGGGCTTCTACCCATCGGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCGGAAAACAACTACAAGACCACCCCTCCGGTGCTGGACTCAGACGGATCCTTCTTCCTCTACTCGCGGCTGACCGTGGATAAGAGCAGATGGCAGGAGGGAAATGTGTTCAGCTGTTCTGTGATGCATGAAGCCCTGCACAACCACTACACTCAGAAGTCCCTGTCCCTCTCCCTGGGA
BAP049- 植株 -E LC
SEQ ID NO: 31a（卡巴特） LCDR1 KSSQSLLDSGNQKNFLT
SEQ ID NO: 32a（卡巴特） LCDR2 WASTRES
SEQ ID NO: 286a（卡巴特） LCDR3 QNDYSYPYT
SEQ ID NO: 34a（喬西亞） LCDR1 SQSLLDSGNQKNF
SEQ ID NO: 35a（喬西亞） LCDR2 WAS
SEQ ID NO: 36a（喬西亞） LCDR3 DYSYPY
SEQ ID NO: 41a VL EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIK
SEQ ID NO: 42a DNA VL GAGATCGTCCTGACTCAGTCACCCGCTACCCTGAGCCTGAGCCCTGGCGAGCGGGCTACACTGAGCTGTAAATCTAGTCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAATCAGAAGAACTTCCTGACCTGGTATCAGCAGAAGCCCGGTCAAGCCCCTAGACTGCTGATCTACTGGGCCTCTACTAGAGAATCAGGCGTGCCCTCTAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGACTTCACCTTCACTATCTCTAGCCTGGAAGCCGAGGACGCCGCTACCTACTACTGTCAGAACGACTATAGCTACCCCTACACCTTCGGTCAAGGCACTAAGGTCGAGATTAAG
SEQ ID NO: 43a 輕鏈 EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO: 44a DNA輕鏈 GAGATCGTCCTGACTCAGTCACCCGCTACCCTGAGCCTGAGCCCTGGCGAGCGGGCTACACTGAGCTGTAAATCTAGTCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAATCAGAAGAACTTCCTGACCTGGTATCAGCAGAAGCCCGGTCAAGCCCCTAGACTGCTGATCTACTGGGCCTCTACTAGAGAATCAGGCGTGCCCTCTAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGACTTCACCTTCACTATCTCTAGCCTGGAAGCCGAGGACGCCGCTACCTACTACTGTCAGAACGACTATAGCTACCCCTACACCTTCGGTCAAGGCACTAAGGTCGAGATTAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCATAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC
BAP049- 植株 -B HC      
SEQ ID NO: 45a（卡巴特） HCDR1 ACCTACTGGATGCAC
SEQ ID NO: 46a（卡巴特） HCDR2 AATATCTACCCCGGCACCGGCGGCTCTAACTTCGACGAGAAGTTTAAGAAT
SEQ ID NO: 47a（卡巴特） HCDR3 TGGACTACCGGCACAGGCGCCTAC
SEQ ID NO: 48a（喬西亞） HCDR1 GGCTACACCTTCACTACCTAC
SEQ ID NO: 49a（喬西亞） HCDR2 TACCCCGGCACCGGCGGC
SEQ ID NO: 47a（喬西亞） HCDR3 TGGACTACCGGCACAGGCGCCTAC
BAP049- 植株 -B LC      
SEQ ID NO: 50a（卡巴特） LCDR1 AAATCTAGTCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAATCAGAAGAACTTCCTGACC
SEQ ID NO: 51a（卡巴特） LCDR2 TGGGCCTCTACTAGAGAATCA
SEQ ID NO: 52a（卡巴特） LCDR3 CAGAACGACTATAGCTACCCCTACACC
SEQ ID NO: 53a（喬西亞） LCDR1 AGTCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAATCAGAAGAACTTC
SEQ ID NO: 54a（喬西亞） LCDR2 TGGGCCTCT
SEQ ID NO: 55a（喬西亞） LCDR3 GACTATAGCTACCCCTAC
BAP049- 植株 -E HC      
SEQ ID NO: 45a（卡巴特） HCDR1 ACCTACTGGATGCAC
SEQ ID NO: 46a（卡巴特） HCDR2 AATATCTACCCCGGCACCGGCGGCTCTAACTTCGACGAGAAGTTTAAGAAT
SEQ ID NO: 47a（卡巴特） HCDR3 TGGACTACCGGCACAGGCGCCTAC
SEQ ID NO: 48a（喬西亞） HCDR1 GGCTACACCTTCACTACCTAC
SEQ ID NO: 49a（喬西亞） HCDR2 TACCCCGGCACCGGCGGC
SEQ ID NO: 47a（喬西亞） HCDR3 TGGACTACCGGCACAGGCGCCTAC
BAP049- 植株 -E LC      
SEQ ID NO: 50a（卡巴特） LCDR1 AAATCTAGTCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAATCAGAAGAACTTCCTGACC
SEQ ID NO: 51a（卡巴特） LCDR2 TGGGCCTCTACTAGAGAATCA
SEQ ID NO: 52a（卡巴特） LCDR3 CAGAACGACTATAGCTACCCCTACACC
SEQ ID NO: 53a（喬西亞） LCDR1 AGTCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAATCAGAAGAACTTC
SEQ ID NO: 54a（喬西亞） LCDR2 TGGGCCTCT
SEQ ID NO: 55a（喬西亞） LCDR3 GACTATAGCTACCCCTAC
其他示例性 PD-1 抑制劑
在一些實施方式中，抗PD-1抗體係納武單抗（CAS登記號：946414-94-4）。納武單抗的替代性名稱包括MDX-1106、MDX-1106-04、ONO-4538、BMS-936558或OPDIVO®。納武單抗係特異性阻斷PD1的完全人IgG4單株抗體。納武單抗（植株5C4）和特異性結合PD1的其他人單株抗體揭露於美國專利案號8,008,449和PCT公開案號WO 2006/121168（將其藉由引用以其全文併入）中。在一個實施方式中，抗PD-1抗體分子包含以下中的一種或多種：納武單抗的CDR序列（或總體上全部CDR序列）、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列，例如，如表4中所揭露的。
在其他實施方式中，抗PD-1抗體係派姆單抗。派姆單抗（商品名KEYTRUDA，以前稱為Lambrolizumab，也稱為Merck 3745、MK-3475或SCH-900475）係與PD1結合的人源化IgG4單株抗體。派姆單抗揭露於例如Hamid, O.等人 (2013) New England Journal of Medicine[新英格蘭醫學雜誌] 369 (2): 134–44, PCT公開案號WO 2009/114335，以及美國專利案號8,354,509（將其藉由引用以其全文併入）中。在一個實施方式中，抗PD-1抗體分子包含以下中的一種或多種：派姆單抗的CDR序列（或總體上全部CDR序列）、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列，例如，如表4中所揭露的。
在一些實施方式中，抗PD-1抗體係匹地利珠單抗。匹地利珠單抗（CT-011；治療科技公司（Cure Tech））係與PD1結合的人源化IgG1k單株抗體。匹地利珠單抗和其他人源化抗PD-1單株抗體揭露於PCT公開案號WO 2009/101611（將其藉由引用以其全文併入）中。在一個實施方式中，抗PD-1抗體分子包含以下中的一種或多種：匹地利珠單抗的CDR序列（或總體上全部CDR序列）、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列，例如，如表4中所揭露的。
其他抗PD1抗體揭露於美國專利案號8,609,089、美國公開案號2010028330、和/或美國公開案號20120114649（將其藉由引用以其全文併入）中。其他抗PD1抗體包括AMP 514（安普利公司）。
在一個實施方式中，抗PD-1抗體分子係MEDI0680（英商梅迪繆思有限公司），也稱為AMP-514。MEDI0680和其他抗PD-1抗體在US 9,205,148和WO 2012/145493中揭露，該等文獻藉由引用以其全文併入。在一個實施方式中，抗PD-1抗體分子包含以下中的一個或多個：MEDI0680的CDR序列（或總體上全部CDR序列）、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。
在一個實施方式中，抗PD-1抗體分子係西米普利單抗（再生元公司），也稱為REGN2810。在一個實施方式中，抗PD-1抗體分子包含以下中的一個或多個：REGN2810的CDR序列（或總體上全部CDR序列）、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。
在一個實施方式中，抗PD-1抗體分子係PF-06801591（輝瑞公司）。在一個實施方式中，抗PD-1抗體分子包含以下中的一個或多個：PF-06801591的CDR序列（或總體上全部CDR序列）、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。
在一個實施方式中，抗PD-1抗體分子係替雷利珠單抗（百濟神州公司），也稱為BGB-A317或BGB-108。在一個實施方式中，抗PD-1抗體分子包含以下中的一個或多個：BGB-A317或BGB-108的CDR序列（或總體上全部CDR序列）、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。
在一個實施方式中，抗PD-1抗體分子係INCSHR1210（因賽特公司），也稱為INCSHR01210或SHR-1210。在一個實施方式中，抗PD-1抗體分子包含以下中的一個或多個：INCSHR1210的CDR序列（或總體上全部CDR序列）、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。
在一個實施方式中，抗PD-1抗體分子係多塔利單抗（泰薩羅公司），也稱為TSR-042，也稱為ANB011。在一個實施方式中，抗PD-1抗體分子包含以下中的一個或多個：TSR-042的CDR序列（或總體上全部CDR序列）、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。
在一個實施方式中，抗PD-1抗體分子係巴替利單抗（艾吉納斯公司），也稱為AGEN2035。在一個實施方式中，抗PD-1抗體分子包含以下中的一個或多個：巴替利單抗的CDR序列（或總體上全部CDR序列）、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。
在一個實施方式中，抗PD-1抗體分子係信迪利單抗（信達生物公司）。在一個實施方式中，抗PD-1抗體分子包含以下中的一個或多個：信迪利單抗的CDR序列（或總體上全部CDR序列）、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。
在一個實施方式中，抗PD-1抗體分子係特瑞普利單抗（上海君實生物公司）。在一個實施方式中，抗PD-1抗體分子包含以下中的一個或多個：特瑞普利單抗的CDR序列（或總體上全部CDR序列）、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。
在一個實施方式中，抗PD-1抗體分子係卡瑞利珠單抗（江蘇恒瑞醫藥公司）。在一個實施方式中，抗PD-1抗體分子包含以下中的一個或多個：卡瑞利珠單抗的CDR序列（或總體上全部CDR序列）、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。
其他已知的抗PD-1抗體包括描述於例如以下中的那些：WO 2015/112800、WO 2016/092419、WO 2015/085847、WO 2014/179664、WO 2014/194302、WO 2014/209804、WO 2015/200119、US 8,735,553、US 7,488,802、US 8,927,697、US 8,993,731、和US 9,102,727，該等文獻藉由引用以其全文併入。
在一個實施方式中，抗PD-1抗體係與本文描述的抗PD-1抗體之一競爭與PD-1上的相同表位結合和/或結合PD-1上的相同表位的抗體。
在一個實施方式中，PD-1抑制劑係抑制PD-1傳訊途徑的肽，例如，如US 8,907,053（將其藉由引用以其全文併入）中所述之。在一些實施方式中，PD-1抑制劑係免疫黏附素（例如包含融合到恒定區（例如免疫球蛋白序列的Fc區）的PD-L1或PD-L2的細胞外或PD-1結合部分的免疫黏附素）。在一些實施方式中，PD-1抑制劑係AMP-224（B7-DCIg（安普利公司），例如，揭露於WO 2010/027827和WO 2011/066342，將其藉由引用以其全文併入）中。 [ 表 4] . 其他示例性抗 PD-1 抗體分子的胺基酸序列
納武單抗
SEQ ID NO: 56a 重鏈 QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSKRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
SEQ ID NO: 57a 輕鏈 EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
派姆單抗      
SEQ ID NO: 58a 重鏈 QVQLVQSGVEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMYWVRQAPGQGLEWMGGINPSNGGTNFNEKFKNRVTLTTDSSTTTAYMELKSLQFDDTAVYYCARRDYRFDMGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
SEQ ID NO: 59a 輕鏈 EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASKGVSTSGYSYLHWYQQKPGQAPRLLIYLASYLESGVPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQHSRDLPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
匹地利珠單抗      
SEQ ID NO: 60a 重鏈 QVQLVQSGSELKKPGASVKISCKASGYTFTNYGMNWVRQAPGQGLQWMGWINTDSGESTYAEEFKGRFVFSLDTSVNTAYLQITSLTAEDTGMYFCVRVGYDALDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO: 61a 輕鏈 EIVLTQSPSSLSASVGDRVTITCSARSSVSYMHWFQQKPGKAPKLWIYRTSNLASGVPSRFSGSGSGTSYCLTINSLQPEDFATYYCQQRSSFPLTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
PD-L1 抑制劑
在一些實施方式中，將本揭露之HIF-2a抑制劑與PD-L1抑制劑組合使用以治療疾病（例如，癌症）。在一些實施方式中，PD-L1抑制劑選自FAZ053（諾華股份有限公司）、阿特珠單抗（atezolizumab）（基因泰克公司/羅氏公司（Roche））、阿維魯單抗（默克雪蘭諾公司（Merck Serono）和輝瑞公司）、度伐魯單抗（英商梅迪繆思有限公司/阿斯利康公司）或BMS-936559（百時美施貴寶公司）。 示例性 PD-L1 抑制劑
在一個實施方式中，PD-L1抑制劑係抗PD-L1抗體分子。在一個實施方式中，PD-L1抑制劑係抗PD-L1抗體分子，如題為「Antibody Molecules to PD-L1 and Uses Thereof [PD-L1的抗體分子及其用途]」的2016年4月21日公開的US 2016/0108123（將其藉由引用以其全文併入）中所揭露的。
在一個實施方式中，抗PD-L1抗體分子包含來自重鏈和輕鏈可變區的至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個互補決定區（CDR）（或總體上全部CDR），該重鏈和輕鏈可變區包含表5（例如，來自表5中揭露的BAP058-植株O或BAP058-植株N的重鏈和輕鏈可變區序列）中所示的胺基酸序列，或由表5中所示的核苷酸序列編碼。在一些實施方式中，CDR根據卡巴特定義（例如，如表5中所列出的）。在一些實施方式中，CDR根據喬西亞定義（例如，如表5中所列出的）。在一些實施方式中，CDR根據卡巴特和喬西亞兩者的組合CDR定義（例如，如表5中所列出的）。在一個實施方式中，VH CDR1的卡巴特和喬西亞CDR的組合包含胺基酸序列GYTFTSYWMY（SEQ ID NO: 214）。在一個實施方式中，相對於表5中所示的胺基酸序列，或由表5中所示的核苷酸序列編碼的，CDR中的一個或多個（或總體上全部CDR）具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個或更多個變化，例如胺基酸取代（例如，保守胺基酸取代）或缺失。
在一個實施方式中，抗PD-L1抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 62a的VHCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO: 63a的VHCDR2胺基酸序列、和SEQ ID NO: 64a的VHCDR3胺基酸序列的重鏈可變區（VH）；以及含有SEQ ID NO: 70a的VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO: 71a的VLCDR2胺基酸序列、和SEQ ID NO: 72a的VLCDR3胺基酸序列的輕鏈可變區（VL），各自揭露於表5中。
在一個實施方式中，抗PD-L1抗體分子包含：含有由SEQ ID NO: 89a的核苷酸序列編碼的VHCDR1、由SEQ ID NO: 90a的核苷酸序列編碼的VHCDR2、和由SEQ ID NO: 91a的核苷酸序列編碼的VHCDR3的VH；以及含有由SEQ ID NO: 94a的核苷酸序列編碼的VLCDR1、由SEQ ID NO: 95a的核苷酸序列編碼的VLCDR2、和由SEQ ID NO: 96a的核苷酸序列編碼的VLCDR3的VL，各自揭露於表5中。
在一個實施方式中，抗PD-L1抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 67a的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 67a具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的胺基酸序列的VH。在一個實施方式中，抗PD-L1抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 77a的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 77a具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的胺基酸序列的VL。在一個實施方式中，抗PD-L1抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 81a的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 81a具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的胺基酸序列的VH。在一個實施方式中，抗PD-L1抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 85a的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 85a具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的胺基酸序列的VL。在一個實施方式中，抗PD-L1抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 67a的胺基酸序列的VH和含有SEQ ID NO: 77a的胺基酸序列的VL。在一個實施方式中，抗PD-L1抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 81a的胺基酸序列的VH和含有SEQ ID NO: 85a的胺基酸序列的VL。
在一個實施方式中，抗體分子包含：由SEQ ID NO: 68a的核苷酸序列，或與SEQ ID NO: 68a具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的核苷酸序列編碼的VH。在一個實施方式中，抗體分子包含：由SEQ ID NO: 78a的核苷酸序列，或與SEQ ID NO: 78a具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的核苷酸序列編碼的VL。在一個實施方式中，抗體分子包含：由SEQ ID NO: 82a的核苷酸序列，或與SEQ ID NO: 82a具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的核苷酸序列編碼的VH。在一個實施方式中，抗體分子包含：由SEQ ID NO: 86a的核苷酸序列，或與SEQ ID NO: 86a具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的核苷酸序列編碼的VL。在一個實施方式中，抗體分子包含：由SEQ ID NO: 68a的核苷酸序列編碼的VH和由SEQ ID NO: 78a的核苷酸序列編碼的VL。在一個實施方式中，抗體分子包含：由SEQ ID NO: 82a的核苷酸序列編碼的VH和由SEQ ID NO: 86a的核苷酸序列編碼的VL。
在一個實施方式中，抗PD-L1抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 69a的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 69a具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的胺基酸序列的重鏈。在一個實施方式中，抗PD-L1抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 79a的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 79a具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的胺基酸序列的輕鏈。在一個實施方式中，抗PD-L1抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 83a的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 83a具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的胺基酸序列的重鏈。在一個實施方式中，抗PD-L1抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 87a的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 87a具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的胺基酸序列的輕鏈。在一個實施方式中，抗PD-L1抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 69a的胺基酸序列的重鏈和含有SEQ ID NO: 79a的胺基酸序列的輕鏈。在一個實施方式中，抗PD-L1抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 83a的胺基酸序列的重鏈和含有SEQ ID NO: 87a的胺基酸序列的輕鏈。
在一個實施方式中，抗體分子包含：由SEQ ID NO: 76a的核苷酸序列，或與SEQ ID NO: 76a具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的核苷酸序列編碼的重鏈。在一個實施方式中，抗體分子包含：由SEQ ID NO: 80a的核苷酸序列，或與SEQ ID NO: 80a具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的核苷酸序列編碼的輕鏈。在一個實施方式中，抗體分子包含：由SEQ ID NO: 84a的核苷酸序列，或與SEQ ID NO: 84a具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的核苷酸序列編碼的重鏈。在一個實施方式中，抗體分子包含：由SEQ ID NO: 88a的核苷酸序列，或與SEQ ID NO: 88a具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的核苷酸序列編碼的輕鏈。在一個實施方式中，抗體分子包含：由SEQ ID NO: 76a的核苷酸序列編碼的重鏈和由SEQ ID NO: 80a的核苷酸序列編碼的輕鏈。在一個實施方式中，抗體分子包含：由SEQ ID NO: 84a的核苷酸序列編碼的重鏈和由SEQ ID NO: 88a的核苷酸序列編碼的輕鏈。
本文描述的抗體分子可以藉由運載體、宿主細胞、和在US 2016/0108123（將其藉由引用以其全文併入）中描述之方法製得。 [ 表 5] . 示例性抗 PD-L1 抗體分子的胺基酸和核苷酸序列
BAP058- 植株 O HC      
SEQ ID NO: 62a（卡巴特） HCDR1 SYWMY
SEQ ID NO: 63a（卡巴特） HCDR2 RIDPNSGSTKYNEKFKN
SEQ ID NO: 64a（卡巴特） HCDR3 DYRKGLYAMDY
SEQ ID NO: 65a（喬西亞） HCDR1 GYTFTSY
SEQ ID NO: 66a（喬西亞） HCDR2 DPNSGS
SEQ ID NO: 64a（喬西亞） HCDR3 DYRKGLYAMDY
SEQ ID NO: 67a VH EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTFTSYWMYWVRQARGQRLEWIGRIDPNSGSTKYNEKFKNRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYRKGLYAMDYWGQGTTVTVSS
SEQ ID NO: 68a DNA VH GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAACCCGGCGCTACCGTGAAGATTAGCTGTAAAGTCTCAGGCTACACCTTCACTAGCTACTGGATGTACTGGGTCCGACAGGCTAGAGGGCAAAGACTGGAGTGGATCGGTAGAATCGACCCTAATAGCGGCTCTACTAAGTATAACGAGAAGTTTAAGAATAGGTTCACTATTAGTAGGGATAACTCTAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAATAGCCTGAGAGCCGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGCTAGAGACTATAGAAAGGGCCTGTACGCTATGGACTACTGGGGTCAAGGCACTACCGTGACCGTGTCTTCA
SEQ ID NO: 69a 重鏈 EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTFTSYWMYWVRQARGQRLEWIGRIDPNSGSTKYNEKFKNRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYRKGLYAMDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG
SEQ ID NO: 76a DNA重鏈 GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAACCCGGCGCTACCGTGAAGATTAGCTGTAAAGTCTCAGGCTACACCTTCACTAGCTACTGGATGTACTGGGTCCGACAGGCTAGAGGGCAAAGACTGGAGTGGATCGGTAGAATCGACCCTAATAGCGGCTCTACTAAGTATAACGAGAAGTTTAAGAATAGGTTCACTATTAGTAGGGATAACTCTAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAATAGCCTGAGAGCCGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGCTAGAGACTATAGAAAGGGCCTGTACGCTATGGACTACTGGGGTCAAGGCACTACCGTGACCGTGTCTTCAGCTAGCACTAAGGGCCCGTCCGTGTTCCCCCTGGCACCTTGTAGCCGGAGCACTAGCGAATCCACCGCTGCCCTCGGCTGCCTGGTCAAGGATTACTTCCCGGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCTCCGGAGTGCACACCTTCCCCGCTGTGCTGCAGAGCTCCGGGCTGTACTCGCTGTCGTCGGTGGTCACGGTGCCTTCATCTAGCCTGGGTACCAAGACCTACACTTGCAACGTGGACCACAAGCCTTCCAACACTAAGGTGGACAAGCGCGTCGAATCGAAGTACGGCCCACCGTGCCCGCCTTGTCCCGCGCCGGAGTTCCTCGGCGGTCCCTCGGTCTTTCTGTTCCCACCGAAGCCCAAGGACACTTTGATGATTTCCCGCACCCCTGAAGTGACATGCGTGGTCGTGGACGTGTCACAGGAAGATCCGGAGGTGCAGTTCAATTGGTACGTGGATGGCGTCGAGGTGCACAACGCCAAAACCAAGCCGAGGGAGGAGCAGTTCAACTCCACTTACCGCGTCGTGTCCGTGCTGACGGTGCTGCATCAGGACTGGCTGAACGGGAAGGAGTACAAGTGCAAAGTGTCCAACAAGGGACTTCCTAGCTCAATCGAAAAGACCATCTCGAAAGCCAAGGGACAGCCCCGGGAACCCCAAGTGTATACCCTGCCACCGAGCCAGGAAGAAATGACTAAGAACCAAGTCTCATTGACTTGCCTTGTGAAGGGCTTCTACCCATCGGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCGGAAAACAACTACAAGACCACCCCTCCGGTGCTGGACTCAGACGGATCCTTCTTCCTCTACTCGCGGCTGACCGTGGATAAGAGCAGATGGCAGGAGGGAAATGTGTTCAGCTGTTCTGTGATGCATGAAGCCCTGCACAACCACTACACTCAGAAGTCCCTGTCCCTCTCCCTGGGA
BAP058- 植株 O LC      
SEQ ID NO: 70a（卡巴特） LCDR1 KASQDVGTAVA
SEQ ID NO: 71a（卡巴特） LCDR2 WASTRHT
SEQ ID NO: 72a（卡巴特） LCDR3 QQYNSYPLT
SEQ ID NO: 73a（喬西亞） LCDR1 SQDVGTA
SEQ ID NO: 74a（喬西亞） LCDR2 WAS
SEQ ID NO: 75a（喬西亞） LCDR3 YNSYPL
SEQ ID NO: 77a VL AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYLQKPGQSPQLLIYWASTRHTGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQQYNSYPLTFGQGTKVEIK
SEQ ID NO: 78a DNA VL GCTATTCAGCTGACTCAGTCACCTAGTAGCCTGAGCGCTAGTGTGGGCGATAGAGTGACTATCACCTGTAAAGCCTCTCAGGACGTGGGCACCGCCGTGGCCTGGTATCTGCAGAAGCCTGGTCAATCACCTCAGCTGCTGATCTACTGGGCCTCTACTAGACACACCGGCGTGCCCTCTAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGACTTCACCTTCACTATCTCTTCACTGGAAGCCGAGGACGCCGCTACCTACTACTGTCAGCAGTATAATAGCTACCCCCTGACCTTCGGTCAAGGCACTAAGGTCGAGATTAAG
SEQ ID NO: 79a 輕鏈 AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYLQKPGQSPQLLIYWASTRHTGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQQYNSYPLTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO: 80a DNA輕鏈 GCTATTCAGCTGACTCAGTCACCTAGTAGCCTGAGCGCTAGTGTGGGCGATAGAGTGACTATCACCTGTAAAGCCTCTCAGGACGTGGGCACCGCCGTGGCCTGGTATCTGCAGAAGCCTGGTCAATCACCTCAGCTGCTGATCTACTGGGCCTCTACTAGACACACCGGCGTGCCCTCTAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGACTTCACCTTCACTATCTCTTCACTGGAAGCCGAGGACGCCGCTACCTACTACTGTCAGCAGTATAATAGCTACCCCCTGACCTTCGGTCAAGGCACTAAGGTCGAGATTAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCATAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC
BAP058- 植株 N HC      
SEQ ID NO: 62a（卡巴特） HCDR1 SYWMY
SEQ ID NO: 63a（卡巴特） HCDR2 RIDPNSGSTKYNEKFKN
SEQ ID NO: 64a（卡巴特） HCDR3 DYRKGLYAMDY
SEQ ID NO: 65a（喬西亞） HCDR1 GYTFTSY
SEQ ID NO: 66a（喬西亞） HCDR2 DPNSGS
SEQ ID NO: 64a（喬西亞） HCDR3 DYRKGLYAMDY
SEQ ID NO: 81a VH EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTFTSYWMYWVRQATGQGLEWMGRIDPNSGSTKYNEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDYRKGLYAMDYWGQGTTVTVSS
SEQ ID NO: 82a DNA VH GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAACCCGGCGCTACCGTGAAGATTAGCTGTAAAGTCTCAGGCTACACCTTCACTAGCTACTGGATGTACTGGGTCCGACAGGCTACCGGTCAAGGCCTGGAGTGGATGGGTAGAATCGACCCTAATAGCGGCTCTACTAAGTATAACGAGAAGTTTAAGAATAGAGTGACTATCACCGCCGATAAGTCTACTAGCACCGCCTATATGGAACTGTCTAGCCTGAGATCAGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGCTAGAGACTATAGAAAGGGCCTGTACGCTATGGACTACTGGGGTCAAGGCACTACCGTGACCGTGTCTTCA
SEQ ID NO: 83a 重鏈 EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTFTSYWMYWVRQATGQGLEWMGRIDPNSGSTKYNEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDYRKGLYAMDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG
SEQ ID NO: 84a DNA重鏈 GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAACCCGGCGCTACCGTGAAGATTAGCTGTAAAGTCTCAGGCTACACCTTCACTAGCTACTGGATGTACTGGGTCCGACAGGCTACCGGTCAAGGCCTGGAGTGGATGGGTAGAATCGACCCTAATAGCGGCTCTACTAAGTATAACGAGAAGTTTAAGAATAGAGTGACTATCACCGCCGATAAGTCTACTAGCACCGCCTATATGGAACTGTCTAGCCTGAGATCAGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGCTAGAGACTATAGAAAGGGCCTGTACGCTATGGACTACTGGGGTCAAGGCACTACCGTGACCGTGTCTTCAGCTAGCACTAAGGGCCCGTCCGTGTTCCCCCTGGCACCTTGTAGCCGGAGCACTAGCGAATCCACCGCTGCCCTCGGCTGCCTGGTCAAGGATTACTTCCCGGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCTCCGGAGTGCACACCTTCCCCGCTGTGCTGCAGAGCTCCGGGCTGTACTCGCTGTCGTCGGTGGTCACGGTGCCTTCATCTAGCCTGGGTACCAAGACCTACACTTGCAACGTGGACCACAAGCCTTCCAACACTAAGGTGGACAAGCGCGTCGAATCGAAGTACGGCCCACCGTGCCCGCCTTGTCCCGCGCCGGAGTTCCTCGGCGGTCCCTCGGTCTTTCTGTTCCCACCGAAGCCCAAGGACACTTTGATGATTTCCCGCACCCCTGAAGTGACATGCGTGGTCGTGGACGTGTCACAGGAAGATCCGGAGGTGCAGTTCAATTGGTACGTGGATGGCGTCGAGGTGCACAACGCCAAAACCAAGCCGAGGGAGGAGCAGTTCAACTCCACTTACCGCGTCGTGTCCGTGCTGACGGTGCTGCATCAGGACTGGCTGAACGGGAAGGAGTACAAGTGCAAAGTGTCCAACAAGGGACTTCCTAGCTCAATCGAAAAGACCATCTCGAAAGCCAAGGGACAGCCCCGGGAACCCCAAGTGTATACCCTGCCACCGAGCCAGGAAGAAATGACTAAGAACCAAGTCTCATTGACTTGCCTTGTGAAGGGCTTCTACCCATCGGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCGGAAAACAACTACAAGACCACCCCTCCGGTGCTGGACTCAGACGGATCCTTCTTCCTCTACTCGCGGCTGACCGTGGATAAGAGCAGATGGCAGGAGGGAAATGTGTTCAGCTGTTCTGTGATGCATGAAGCCCTGCACAACCACTACACTCAGAAGTCCCTGTCCCTCTCCCTGGGA
BAP058- 植株 N LC      
SEQ ID NO: 70a（卡巴特） LCDR1 KASQDVGTAVA
SEQ ID NO: 71a（卡巴特） LCDR2 WASTRHT
SEQ ID NO: 72a（卡巴特） LCDR3 QQYNSYPLT
SEQ ID NO: 73a（喬西亞） LCDR1 SQDVGTA
SEQ ID NO: 74a（喬西亞） LCDR2 WAS
SEQ ID NO: 75a（喬西亞） LCDR3 YNSYPL
SEQ ID NO: 85a VL DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKASQDVGTAVAWYQQKPGQAPRLLIYWASTRHTGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYNSYPLTFGQGTKVEIK
SEQ ID NO: 86a DNA VL GACGTCGTGATGACTCAGTCACCCCTGAGCCTGCCCGTGACCCTGGGGCAGCCCGCCTCTATTAGCTGTAAAGCCTCTCAGGACGTGGGCACCGCCGTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCAGGGCAAGCCCCTAGACTGCTGATCTACTGGGCCTCTACTAGACACACCGGCGTGCCCTCTAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGAGTTCACCCTGACTATCTCTTCACTGCAGCCCGACGACTTCGCTACCTACTACTGTCAGCAGTATAATAGCTACCCCCTGACCTTCGGTCAAGGCACTAAGGTCGAGATTAAG
SEQ ID NO: 87a 輕鏈 DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKASQDVGTAVAWYQQKPGQAPRLLIYWASTRHTGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYNSYPLTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO: 88a DNA輕鏈 GACGTCGTGATGACTCAGTCACCCCTGAGCCTGCCCGTGACCCTGGGGCAGCCCGCCTCTATTAGCTGTAAAGCCTCTCAGGACGTGGGCACCGCCGTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCAGGGCAAGCCCCTAGACTGCTGATCTACTGGGCCTCTACTAGACACACCGGCGTGCCCTCTAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGAGTTCACCCTGACTATCTCTTCACTGCAGCCCGACGACTTCGCTACCTACTACTGTCAGCAGTATAATAGCTACCCCCTGACCTTCGGTCAAGGCACTAAGGTCGAGATTAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCATAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC
BAP058- 植株 O HC      
SEQ ID NO: 89a（卡巴特） HCDR1 agctactggatgtac
SEQ ID NO: 90a（卡巴特） HCDR2 agaatcgaccctaatagcggctctactaagtataacgagaagtttaagaat
SEQ ID NO: 91a（卡巴特） HCDR3 gactatagaaagggcctgtacgctatggactac
SEQ ID NO: 92a（喬西亞） HCDR1 ggctacaccttcactagctac
SEQ ID NO: 93a（喬西亞） HCDR2 gaccctaatagcggctct
SEQ ID NO: 91a（喬西亞） HCDR3 gactatagaaagggcctgtacgctatggactac
BAP058- 植株 O LC      
SEQ ID NO: 94a（卡巴特） LCDR1 aaagcctctcaggacgtgggcaccgccgtggcc
SEQ ID NO: 95a（卡巴特） LCDR2 tgggcctctactagacacacc
SEQ ID NO: 96a（卡巴特） LCDR3 cagcagtataatagctaccccctgacc
SEQ ID NO: 97a（喬西亞） LCDR1 tctcaggacgtgggcaccgcc
SEQ ID NO: 98a（喬西亞） LCDR2 tgggcctct
SEQ ID NO: 99a（喬西亞） LCDR3 tataatagctaccccctg
BAP058- 植株 N HC      
SEQ ID NO: 89a（卡巴特） HCDR1 agctactggatgtac
SEQ ID NO: 90a（卡巴特） HCDR2 agaatcgaccctaatagcggctctactaagtataacgagaagtttaagaat
SEQ ID NO: 91a（卡巴特） HCDR3 gactatagaaagggcctgtacgctatggactac
SEQ ID NO: 92a（喬西亞） HCDR1 ggctacaccttcactagctac
SEQ ID NO: 93a（喬西亞） HCDR2 gaccctaatagcggctct
SEQ ID NO: 91a（喬西亞） HCDR3 gactatagaaagggcctgtacgctatggactac
BAP058- 植株 N LC      
SEQ ID NO: 94a（卡巴特） LCDR1 aaagcctctcaggacgtgggcaccgccgtggcc
SEQ ID NO: 95a（卡巴特） LCDR2 tgggcctctactagacacacc
SEQ ID NO: 96a（卡巴特） LCDR3 cagcagtataatagctaccccctgacc
SEQ ID NO: 97a（喬西亞） LCDR1 tctcaggacgtgggcaccgcc
SEQ ID NO: 98a（喬西亞） LCDR2 tgggcctct
SEQ ID NO: 99a（喬西亞） LCDR3 tataatagctaccccctg
其他示例性 PD-L1 抑制劑
在一些實施方式中，PD-L1抑制劑係抗PD-L1抗體。在一些實施方式中，抗PD-L1抑制劑選自YW243.55.S70、MPDL3280A、MEDI-4736、或MDX-1105MSB-0010718C（也稱為A09-246-2），揭露於例如WO 2013/0179174中，並且具有本文揭露的序列（或與其基本上相同或相似的序列，例如與指定序列具有至少85%、90%、95%、或更高同一性的序列）。
在一個實施方式中，PD-L1抑制劑係MDX-1105。MDX-1105（也稱為BMS-936559）係抗PD-L1抗體，描述於PCT公開案號WO 2007/005874中。
在一個實施方式中，PD-L1抑制劑係YW243.55.S70。YW243.55.S70抗體係抗PD-L1，描述於PCT公開案號WO 2010/077634中。
在一個實施方式中，PD-L1抑制劑係MDPL3280A（基因泰克公司/羅氏公司），也稱為阿特珠單抗、RG7446、RO5541267、YW243.55.S70、或TECENTRIQ™。MDPL3280A係與PD-L1結合的人Fc優化的IgG1單株抗體。MDPL3280A和針對PD-L1的其他人單株抗體揭露於美國專利案號：7,943,743和美國公開案號：20120039906（將其藉由引用以其全文併入）。在一個實施方式中，抗PD-L1抗體分子包含以下中的一種或多種：阿特珠單抗的CDR序列（或總體上全部CDR序列）、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列，例如，如表6中所揭露的。
在其他實施方式中，PD-L2抑制劑係AMP-224。AMP-224係PD-L2 Fc融合可溶性受體，其阻斷PD1和B7-H1之間的相互作用（B7-DCIg；安普利公司；例如，揭露於PCT公開案號WO 2010/027827和WO 2011/066342中）。
在一個實施方式中，PD-L1抑制劑係抗PD-L1抗體分子。在一個實施方式中，抗PD-L1抗體分子係阿維魯單抗（默克雪蘭諾公司和輝瑞公司），也稱為MSB0010718C。阿維魯單抗和其他抗PD-L1抗體揭露在WO 2013/079174中，將其藉由引用以其全文併入。在一個實施方式中，抗PD-L1抗體分子包含以下中的一種或多種：阿維魯單抗的CDR序列（或總體上全部CDR序列）、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列，例如，如表6中所揭露的。
在一個實施方式中，抗PD-L1抗體分子係度伐魯單抗（英商梅迪繆思有限公司/阿斯利康公司），也稱為MEDI4736。度伐魯單抗和其他抗PD-L1抗體揭露在US 8,779,108中，將其藉由引用以其全文併入。在一個實施方式中，抗PD-L1抗體分子包含以下中的一種或多種：度伐魯單抗的CDR序列（或總體上全部CDR序列）、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列，例如，如表6中所揭露的。
在一個實施方式中，抗PD-L1抗體分子係BMS-936559（百時美施貴寶公司），也稱為MDX-1105或12A4。BMS-936559和其他抗PD-L1抗體揭露在US 7,943,743和WO 2015/081158中，該等申請藉由引起以其全文併入。在一個實施方式中，抗PD-L1抗體分子包含以下中的一種或多種：BMS-936559的CDR序列（或總體上全部CDR序列）、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列，例如，如表6中所揭露的。
其他已知的抗PD-L1抗體包括描述於例如以下中的那些：WO 2015/181342、WO 2014/100079、WO 2016/000619、WO 2014/022758、WO 2014/055897、WO 2015/061668、WO 2013/079174、WO 2012/145493、WO 2015/112805、WO 2015/109124、WO 2015/195163、US 8,168,179、US 8,552,154、US 8,460,927、和US 9,175,082，該等文獻藉由引用以其全文併入。
在一個實施方式中，抗PD-L1抗體係與本文描述的抗PD-L1抗體之一競爭與PD-L1上的相同表位結合和/或結合PD-L1上的相同表位的抗體。 [ 表 6] . 其他示例性抗 PD-L1 抗體分子的胺基酸序列
阿特珠單抗
SEQ ID NO: 100a 重鏈 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO: 101a 輕鏈 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
阿維魯單抗      
SEQ ID NO: 102a 重鏈 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYIMMWVRQAPGKGLEWVSSIYPSGGITFYADTVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARIKLGTVTTVDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO: 103 輕鏈 QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSNRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSSSTRVFGTGTKVTVLGQPKANPTVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADGSPVKAGVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
度伐魯單抗      
SEQ ID NO: 104a 重鏈 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRYWMSWVRQAPGKGLEWVANIKQDGSEKYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGGWFGELAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO: 105a 輕鏈 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQRVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSLPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
BMS-936559      
SEQ ID NO: 106a VH QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKTSGDTFSTYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGKAHYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYFCARKFHFVSGSPFGMDVWGQGTTVTVSS
SEQ ID NO: 107a VL EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPTFGQGTKVEIK
LAG-3 抑制劑
在一些實施方式中，將本揭露之HIF-2a抑制劑與LAG-3抑制劑組合使用以治療疾病（例如，癌症）。在一些實施方式中，LAG-3抑制劑選自LAG525（諾華股份有限公司）、BMS-986016（百時美施貴寶公司）或TSR-033（泰薩羅公司）。 示例性 LAG-3 抑制劑
在一個實施方式中，LAG-3抑制劑係抗LAG-3抗體分子。在一個實施方式中，LAG-3抑制劑係抗LAG-3抗體分子，如題為「Antibody Molecules to LAG-3 and Uses Thereof [LAG-3的抗體分子及其用途]」的2015年9月17日公開的US 2015/0259420（將其藉由引用以其全文併入）中所揭露的。
在一個實施方式中，抗LAG-3抗體分子包含來自重鏈和輕鏈可變區的至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個互補決定區（CDR）（或總體上全部CDR），該重鏈和輕鏈可變區包含表7（例如，來自表7中揭露的BAP050-植株I或BAP050-植株J的重鏈和輕鏈可變區序列）中所示的胺基酸序列，或由表7中所示的核苷酸序列編碼。在一些實施方式中，CDR根據卡巴特定義（例如，如表7中所列出的）。在一些實施方式中，CDR根據喬西亞定義（例如，如表7中所列出的）。在一些實施方式中，CDR根據卡巴特和喬西亞兩者的組合CDR定義（例如，如表7中所列出的）。在一個實施方式中，VH CDR1的卡巴特和喬西亞CDR的組合包含胺基酸序列GFTLTNYGMN（SEQ ID NO: 173）。在一個實施方式中，相對於表7中所示的胺基酸序列，或由表7中所示的核苷酸序列編碼的，CDR中的一個或多個（或總體上全部CDR）具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個或更多個變化，例如胺基酸取代（例如，保守胺基酸取代）或缺失。
在一個實施方式中，抗LAG-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 108a的VHCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO: 109a的VHCDR2胺基酸序列、和SEQ ID NO: 110a的VHCDR3胺基酸序列的重鏈可變區（VH）；以及含有SEQ ID NO: 117a的VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO: 118a的VLCDR2胺基酸序列、和SEQ ID NO: 119a的VLCDR3胺基酸序列的輕鏈可變區（VL），各自揭露於表7中。
在一個實施方式中，抗LAG-3抗體分子包含：含有由SEQ ID NO: 143a或144a的核苷酸序列編碼的VHCDR1、由SEQ ID NO: 145a或146a的核苷酸序列編碼的VHCDR2、和由SEQ ID NO: 147a或148a的核苷酸序列編碼的VHCDR3的VH；以及含有由SEQ ID NO: 153a或154a的核苷酸序列編碼的VLCDR1、由SEQ ID NO: 155a或156a的核苷酸序列編碼的VLCDR2、和由SEQ ID NO: 157a或158a的核苷酸序列編碼的VLCDR3的VL，各自揭露於表7中。在一個實施方式中，抗LAG-3抗體分子包含：含有由SEQ ID NO: 165a或144a的核苷酸序列編碼的VHCDR1、由SEQ ID NO: 166a或146a的核苷酸序列編碼的VHCDR2、和由SEQ ID NO: 167a或148a的核苷酸序列編碼的VHCDR3的VH；以及含有由SEQ ID NO: 153a或154a的核苷酸序列編碼的VLCDR1、由SEQ ID NO: 155a或156a的核苷酸序列編碼的VLCDR2、和由SEQ ID NO: 157a或158a的核苷酸序列編碼的VLCDR3的VL，各自揭露於表7中。
在一個實施方式中，抗LAG-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 113a的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 113a具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的胺基酸序列的VH。在一個實施方式中，抗LAG-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 125a的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 125a具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的胺基酸序列的VL。在一個實施方式中，抗LAG-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 131a的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 131a具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的胺基酸序列的VH。在一個實施方式中，抗LAG-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 137a的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 137a具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的胺基酸序列的VL。在一個實施方式中，抗LAG-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 113a的胺基酸序列的VH和含有SEQ ID NO: 125a的胺基酸序列的VL。在一個實施方式中，抗LAG-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 131a的胺基酸序列的VH和含有SEQ ID NO: 137a的胺基酸序列的VL。
在一個實施方式中，抗體分子包含：由SEQ ID NO: 114a或115a的核苷酸序列，或與SEQ ID NO: 114a或115a具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的核苷酸序列編碼的VH。在一個實施方式中，抗體分子包含：由SEQ ID NO: 126a或127a的核苷酸序列，或與SEQ ID NO: 126a或127a具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的核苷酸序列編碼的VL。在一個實施方式中，抗體分子包含：由SEQ ID NO: 132a或133a的核苷酸序列，或與SEQ ID NO: 132a或133a具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的核苷酸序列編碼的VH。在一個實施方式中，抗體分子包含：由SEQ ID NO: 138a或139a的核苷酸序列，或與SEQ ID NO: 138a或139a具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的核苷酸序列編碼的VL。在一個實施方式中，抗體分子包含：由SEQ ID NO: 114a或115a的核苷酸序列編碼的VH和由SEQ ID NO: 126a或127a的核苷酸序列編碼的VL。在一個實施方式中，抗體分子包含：由SEQ ID NO: 132a或133a的核苷酸序列編碼的VH和由SEQ ID NO: 138a或139a的核苷酸序列編碼的VL。
在一個實施方式中，抗LAG-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 116a的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 116a具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的胺基酸序列的重鏈。在一個實施方式中，抗LAG-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 128a的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 128a具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的胺基酸序列的輕鏈。在一個實施方式中，抗LAG-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 134a的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 134a具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的胺基酸序列的重鏈。在一個實施方式中，抗LAG-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 140a的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 140a具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的胺基酸序列的輕鏈。在一個實施方式中，抗LAG-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 116a的胺基酸序列的重鏈和含有SEQ ID NO: 128a的胺基酸序列的輕鏈。在一個實施方式中，抗LAG-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 134a的胺基酸序列的重鏈和含有SEQ ID NO: 140a的胺基酸序列的輕鏈。
在一個實施方式中，抗體分子包含：由SEQ ID NO: 123a或124a的核苷酸序列，或與SEQ ID NO: 123a或124a具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的核苷酸序列編碼的重鏈。在一個實施方式中，抗體分子包含：由SEQ ID NO: 129a或130a的核苷酸序列，或與SEQ ID NO: 129a或130a具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的核苷酸序列編碼的輕鏈。在一個實施方式中，抗體分子包含：由SEQ ID NO: 135a或136a的核苷酸序列，或與SEQ ID NO: 135a或136a具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的核苷酸序列編碼的重鏈。在一個實施方式中，抗體分子包含：由SEQ ID NO: 141a或142a的核苷酸序列，或與SEQ ID NO: 141a或142a具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的核苷酸序列編碼的輕鏈。在一個實施方式中，抗體分子包含：由SEQ ID NO: 123a或124a的核苷酸序列編碼的重鏈和由SEQ ID NO: 129a或130a的核苷酸序列編碼的輕鏈。在一個實施方式中，抗體分子包含：由SEQ ID NO: 135a或136a的核苷酸序列編碼的重鏈和由SEQ ID NO: 141a或142a的核苷酸序列編碼的輕鏈。
本文描述的抗體分子可以藉由運載體、宿主細胞、和在US 2015/0259420（將其藉由引用以其全文併入）中描述之方法製得。 [ 表 7] . 示例性抗 LAG-3 抗體分子的胺基酸和核苷酸序列
BAP050- 植株 I HC      
SEQ ID NO: 108a（卡巴特） HCDR1 NYGMN
SEQ ID NO: 109a（卡巴特） HCDR2 WINTDTGEPTYADDFKG
SEQ ID NO: 110a（卡巴特） HCDR3 NPPYYYGTNNAEAMDY
SEQ ID NO: 111a（喬西亞） HCDR1 GFTLTNY
SEQ ID NO: 112a（喬西亞） HCDR2 NTDTGE
SEQ ID NO: 110a（喬西亞） HCDR3 NPPYYYGTNNAEAMDY
SEQ ID NO: 113a VH QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTLTNYGMNWVRQARGQRLEWIGWINTDTGEPTYADDFKGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCARNPPYYYGTNNAEAMDYWGQGTTVTVSS
SEQ ID NO: 114a DNA VH CAAGTGCAGCTGGTGCAGTCGGGAGCCGAAGTGAAGAAGCCTGGAGCCTCGGTGAAGGTGTCGTGCAAGGCATCCGGATTCACCCTCACCAATTACGGGATGAACTGGGTCAGACAGGCCCGGGGTCAACGGCTGGAGTGGATCGGATGGATTAACACCGACACCGGGGAGCCTACCTACGCGGACGATTTCAAGGGACGGTTCGTGTTCTCCCTCGACACCTCCGTGTCCACCGCCTACCTCCAAATCTCCTCACTGAAAGCGGAGGACACCGCCGTGTACTATTGCGCGAGGAACCCGCCCTACTACTACGGAACCAACAACGCCGAAGCCATGGACTACTGGGGCCAGGGCACCACTGTGACTGTGTCCAGC
SEQ ID NO: 115a DNA VH CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGCGCCGAAGTGAAGAAACCTGGCGCCTCCGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCCTCTGGCTTCACCCTGACCAACTACGGCATGAACTGGGTGCGACAGGCCAGGGGCCAGCGGCTGGAATGGATCGGCTGGATCAACACCGACACCGGCGAGCCTACCTACGCCGACGACTTCAAGGGCAGATTCGTGTTCTCCCTGGACACCTCCGTGTCCACCGCCTACCTGCAGATCTCCAGCCTGAAGGCCGAGGATACCGCCGTGTACTACTGCGCCCGGAACCCCCCTTACTACTACGGCACCAACAACGCCGAGGCCATGGACTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCT
SEQ ID NO: 116a 重鏈 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTLTNYGMNWVRQARGQRLEWIGWINTDTGEPTYADDFKGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCARNPPYYYGTNNAEAMDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG
SEQ ID NO: 123a DNA重鏈 CAAGTGCAGCTGGTGCAGTCGGGAGCCGAAGTGAAGAAGCCTGGAGCCTCGGTGAAGGTGTCGTGCAAGGCATCCGGATTCACCCTCACCAATTACGGGATGAACTGGGTCAGACAGGCCCGGGGTCAACGGCTGGAGTGGATCGGATGGATTAACACCGACACCGGGGAGCCTACCTACGCGGACGATTTCAAGGGACGGTTCGTGTTCTCCCTCGACACCTCCGTGTCCACCGCCTACCTCCAAATCTCCTCACTGAAAGCGGAGGACACCGCCGTGTACTATTGCGCGAGGAACCCGCCCTACTACTACGGAACCAACAACGCCGAAGCCATGGACTACTGGGGCCAGGGCACCACTGTGACTGTGTCCAGCGCGTCCACTAAGGGCCCGTCCGTGTTCCCCCTGGCACCTTGTAGCCGGAGCACTAGCGAATCCACCGCTGCCCTCGGCTGCCTGGTCAAGGATTACTTCCCGGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCTCCGGAGTGCACACCTTCCCCGCTGTGCTGCAGAGCTCCGGGCTGTACTCGCTGTCGTCGGTGGTCACGGTGCCTTCATCTAGCCTGGGTACCAAGACCTACACTTGCAACGTGGACCACAAGCCTTCCAACACTAAGGTGGACAAGCGCGTCGAATCGAAGTACGGCCCACCGTGCCCGCCTTGTCCCGCGCCGGAGTTCCTCGGCGGTCCCTCGGTCTTTCTGTTCCCACCGAAGCCCAAGGACACTTTGATGATTTCCCGCACCCCTGAAGTGACATGCGTGGTCGTGGACGTGTCACAGGAAGATCCGGAGGTGCAGTTCAATTGGTACGTGGATGGCGTCGAGGTGCACAACGCCAAAACCAAGCCGAGGGAGGAGCAGTTCAACTCCACTTACCGCGTCGTGTCCGTGCTGACGGTGCTGCATCAGGACTGGCTGAACGGGAAGGAGTACAAGTGCAAAGTGTCCAACAAGGGACTTCCTAGCTCAATCGAAAAGACCATCTCGAAAGCCAAGGGACAGCCCCGGGAACCCCAAGTGTATACCCTGCCACCGAGCCAGGAAGAAATGACTAAGAACCAAGTCTCATTGACTTGCCTTGTGAAGGGCTTCTACCCATCGGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCGGAAAACAACTACAAGACCACCCCTCCGGTGCTGGACTCAGACGGATCCTTCTTCCTCTACTCGCGGCTGACCGTGGATAAGAGCAGATGGCAGGAGGGAAATGTGTTCAGCTGTTCTGTGATGCATGAAGCCCTGCACAACCACTACACTCAGAAGTCCCTGTCCCTCTCCCTGGGA
SEQ ID NO: 124a DNA重鏈 CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGCGCCGAAGTGAAGAAACCTGGCGCCTCCGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCCTCTGGCTTCACCCTGACCAACTACGGCATGAACTGGGTGCGACAGGCCAGGGGCCAGCGGCTGGAATGGATCGGCTGGATCAACACCGACACCGGCGAGCCTACCTACGCCGACGACTTCAAGGGCAGATTCGTGTTCTCCCTGGACACCTCCGTGTCCACCGCCTACCTGCAGATCTCCAGCCTGAAGGCCGAGGATACCGCCGTGTACTACTGCGCCCGGAACCCCCCTTACTACTACGGCACCAACAACGCCGAGGCCATGGACTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCTGCTTCTACCAAGGGGCCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCTGCTCCAGAAGCACCAGCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAGCCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCAAGACCTACACCTGTAACGTGGACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGGGTGGAGAGCAAGTACGGCCCACCCTGCCCCCCCTGCCCAGCCCCCGAGTTCCTGGGCGGACCCAGCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACCCCCGAGGTGACCTGTGTGGTGGTGGACGTGTCCCAGGAGGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAGCAGTTTAACAGCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGTAAGGTCTCCAACAAGGGCCTGCCAAGCAGCATCGAAAAGACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTAGAGAGCCCCAGGTCTACACCCTGCCACCCAGCCAAGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGAAGGGCTTCTACCCAAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCAGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAGGCTGACCGTGGACAAGTCCAGATGGCAGGAGGGCAACGTCTTTAGCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCTGGGC
BAP050- 植株 I LC      
SEQ ID NO: 117a（卡巴特） LCDR1 SSSQDISNYLN
SEQ ID NO: 118a（卡巴特） LCDR2 YTSTLHL
SEQ ID NO: 119a（卡巴特） LCDR3 QQYYNLPWT
SEQ ID NO: 120a（喬西亞） LCDR1 SQDISNY
SEQ ID NO: 121a（喬西亞） LCDR2 YTS
SEQ ID NO: 122a（喬西亞） LCDR3 YYNLPW
SEQ ID NO: 125a VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSSSQDISNYLNWYLQKPGQSPQLLIYYTSTLHLGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYYNLPWTFGQGTKVEIK
SEQ ID NO: 126a DNA VL GATATTCAGATGACTCAGTCACCTAGTAGCCTGAGCGCTAGTGTGGGCGATAGAGTGACTATCACCTGTAGCTCTAGTCAGGATATCTCTAACTACCTGAACTGGTATCTGCAGAAGCCCGGTCAATCACCTCAGCTGCTGATCTACTACACTAGCACCCTGCACCTGGGCGTGCCCTCTAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGAGTTCACCCTGACTATCTCTAGCCTGCAGCCCGACGACTTCGCTACCTACTACTGTCAGCAGTACTATAACCTGCCCTGGACCTTCGGTCAAGGCACTAAGGTCGAGATTAAG
SEQ ID NO: 127a DNA VL GACATCCAGATGACCCAGTCCCCCTCCAGCCTGTCTGCTTCCGTGGGCGACAGAGTGACCATCACCTGTTCCTCCAGCCAGGACATCTCCAACTACCTGAACTGGTATCTGCAGAAGCCCGGCCAGTCCCCTCAGCTGCTGATCTACTACACCTCCACCCTGCACCTGGGCGTGCCCTCCAGATTTTCCGGCTCTGGCTCTGGCACCGAGTTTACCCTGACCATCAGCTCCCTGCAGCCCGACGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGTACTACAACCTGCCCTGGACCTTCGGCCAGGGCACCAAGGTGGAAATCAAG
SEQ ID NO: 128a 輕鏈 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSSSQDISNYLNWYLQKPGQSPQLLIYYTSTLHLGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYYNLPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO: 129a DNA輕鏈 GATATTCAGATGACTCAGTCACCTAGTAGCCTGAGCGCTAGTGTGGGCGATAGAGTGACTATCACCTGTAGCTCTAGTCAGGATATCTCTAACTACCTGAACTGGTATCTGCAGAAGCCCGGTCAATCACCTCAGCTGCTGATCTACTACACTAGCACCCTGCACCTGGGCGTGCCCTCTAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGAGTTCACCCTGACTATCTCTAGCCTGCAGCCCGACGACTTCGCTACCTACTACTGTCAGCAGTACTATAACCTGCCCTGGACCTTCGGTCAAGGCACTAAGGTCGAGATTAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCATAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC
SEQ ID NO: 130a DNA輕鏈 GACATCCAGATGACCCAGTCCCCCTCCAGCCTGTCTGCTTCCGTGGGCGACAGAGTGACCATCACCTGTTCCTCCAGCCAGGACATCTCCAACTACCTGAACTGGTATCTGCAGAAGCCCGGCCAGTCCCCTCAGCTGCTGATCTACTACACCTCCACCCTGCACCTGGGCGTGCCCTCCAGATTTTCCGGCTCTGGCTCTGGCACCGAGTTTACCCTGACCATCAGCTCCCTGCAGCCCGACGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGTACTACAACCTGCCCTGGACCTTCGGCCAGGGCACCAAGGTGGAAATCAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCAAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGTCTGCTGAACAACTTCTACCCCAGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGTGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC
BAP050- 植株 J HC      
SEQ ID NO: 108a（卡巴特） HCDR1 NYGMN
SEQ ID NO: 109a（卡巴特） HCDR2 WINTDTGEPTYADDFKG
SEQ ID NO: 110a（卡巴特） HCDR3 NPPYYYGTNNAEAMDY
SEQ ID NO: 111a（喬西亞） HCDR1 GFTLTNY
SEQ ID NO: 112a（喬西亞） HCDR2 NTDTGE
SEQ ID NO: 110a（喬西亞） HCDR3 NPPYYYGTNNAEAMDY
SEQ ID NO: 131a VH QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTLTNYGMNWVRQAPGQGLEWMGWINTDTGEPTYADDFKGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCARNPPYYYGTNNAEAMDYWGQGTTVTVSS
SEQ ID NO: 132a DNA VH CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAACCCGGCGCTAGTGTGAAAGTCAGCTGTAAAGCTAGTGGCTTCACCCTGACTAACTACGGGATGAACTGGGTCCGCCAGGCCCCAGGTCAAGGCCTCGAGTGGATGGGCTGGATTAACACCGACACCGGCGAGCCTACCTACGCCGACGACTTTAAGGGCAGATTCGTGTTTAGCCTGGACACTAGTGTGTCTACCGCCTACCTGCAGATCTCTAGCCTGAAGGCCGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGCTAGAAACCCCCCCTACTACTACGGCACTAACAACGCCGAGGCTATGGACTACTGGGGTCAAGGCACTACCGTGACCGTGTCTAGC
SEQ ID NO: 133a DNA VH CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGCGCCGAAGTGAAGAAACCTGGCGCCTCCGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCCTCTGGCTTCACCCTGACCAACTACGGCATGAACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAGGGCCTGGAATGGATGGGCTGGATCAACACCGACACCGGCGAGCCTACCTACGCCGACGACTTCAAGGGCAGATTCGTGTTCTCCCTGGACACCTCCGTGTCCACCGCCTACCTGCAGATCTCCAGCCTGAAGGCCGAGGATACCGCCGTGTACTACTGCGCCCGGAACCCCCCTTACTACTACGGCACCAACAACGCCGAGGCCATGGACTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCT
SEQ ID NO: 134a 重鏈 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTLTNYGMNWVRQAPGQGLEWMGWINTDTGEPTYADDFKGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCARNPPYYYGTNNAEAMDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG
SEQ ID NO: 135a DNA重鏈 CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAACCCGGCGCTAGTGTGAAAGTCAGCTGTAAAGCTAGTGGCTTCACCCTGACTAACTACGGGATGAACTGGGTCCGCCAGGCCCCAGGTCAAGGCCTCGAGTGGATGGGCTGGATTAACACCGACACCGGCGAGCCTACCTACGCCGACGACTTTAAGGGCAGATTCGTGTTTAGCCTGGACACTAGTGTGTCTACCGCCTACCTGCAGATCTCTAGCCTGAAGGCCGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGCTAGAAACCCCCCCTACTACTACGGCACTAACAACGCCGAGGCTATGGACTACTGGGGTCAAGGCACTACCGTGACCGTGTCTAGCGCTAGCACTAAGGGCCCGTCCGTGTTCCCCCTGGCACCTTGTAGCCGGAGCACTAGCGAATCCACCGCTGCCCTCGGCTGCCTGGTCAAGGATTACTTCCCGGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCTCCGGAGTGCACACCTTCCCCGCTGTGCTGCAGAGCTCCGGGCTGTACTCGCTGTCGTCGGTGGTCACGGTGCCTTCATCTAGCCTGGGTACCAAGACCTACACTTGCAACGTGGACCACAAGCCTTCCAACACTAAGGTGGACAAGCGCGTCGAATCGAAGTACGGCCCACCGTGCCCGCCTTGTCCCGCGCCGGAGTTCCTCGGCGGTCCCTCGGTCTTTCTGTTCCCACCGAAGCCCAAGGACACTTTGATGATTTCCCGCACCCCTGAAGTGACATGCGTGGTCGTGGACGTGTCACAGGAAGATCCGGAGGTGCAGTTCAATTGGTACGTGGATGGCGTCGAGGTGCACAACGCCAAAACCAAGCCGAGGGAGGAGCAGTTCAACTCCACTTACCGCGTCGTGTCCGTGCTGACGGTGCTGCATCAGGACTGGCTGAACGGGAAGGAGTACAAGTGCAAAGTGTCCAACAAGGGACTTCCTAGCTCAATCGAAAAGACCATCTCGAAAGCCAAGGGACAGCCCCGGGAACCCCAAGTGTATACCCTGCCACCGAGCCAGGAAGAAATGACTAAGAACCAAGTCTCATTGACTTGCCTTGTGAAGGGCTTCTACCCATCGGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCGGAAAACAACTACAAGACCACCCCTCCGGTGCTGGACTCAGACGGATCCTTCTTCCTCTACTCGCGGCTGACCGTGGATAAGAGCAGATGGCAGGAGGGAAATGTGTTCAGCTGTTCTGTGATGCATGAAGCCCTGCACAACCACTACACTCAGAAGTCCCTGTCCCTCTCCCTGGGA
SEQ ID NO: 136a DNA重鏈 CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGCGCCGAAGTGAAGAAACCTGGCGCCTCCGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCCTCTGGCTTCACCCTGACCAACTACGGCATGAACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAGGGCCTGGAATGGATGGGCTGGATCAACACCGACACCGGCGAGCCTACCTACGCCGACGACTTCAAGGGCAGATTCGTGTTCTCCCTGGACACCTCCGTGTCCACCGCCTACCTGCAGATCTCCAGCCTGAAGGCCGAGGATACCGCCGTGTACTACTGCGCCCGGAACCCCCCTTACTACTACGGCACCAACAACGCCGAGGCCATGGACTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCTGCTTCTACCAAGGGGCCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCTGCTCCAGAAGCACCAGCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAGCCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCAAGACCTACACCTGTAACGTGGACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGGGTGGAGAGCAAGTACGGCCCACCCTGCCCCCCCTGCCCAGCCCCCGAGTTCCTGGGCGGACCCAGCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACCCCCGAGGTGACCTGTGTGGTGGTGGACGTGTCCCAGGAGGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAGCAGTTTAACAGCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGTAAGGTCTCCAACAAGGGCCTGCCAAGCAGCATCGAAAAGACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTAGAGAGCCCCAGGTCTACACCCTGCCACCCAGCCAAGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGAAGGGCTTCTACCCAAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCAGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAGGCTGACCGTGGACAAGTCCAGATGGCAGGAGGGCAACGTCTTTAGCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCTGGGC
BAP050- 植株 J LC      
SEQ ID NO: 117a（卡巴特） LCDR1 SSSQDISNYLN
SEQ ID NO: 118a（卡巴特） LCDR2 YTSTLHL
SEQ ID NO: 119a（卡巴特） LCDR3 QQYYNLPWT
SEQ ID NO: 120a（喬西亞） LCDR1 SQDISNY
SEQ ID NO: 121a（喬西亞） LCDR2 YTS
SEQ ID NO: 122a（喬西亞） LCDR3 YYNLPW
SEQ ID NO: 137a VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSSSQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSTLHLGIPPRFSGSGYGTDFTLTINNIESEDAAYYFCQQYYNLPWTFGQGTKVEIK
SEQ ID NO: 138a DNA VL GATATTCAGATGACTCAGTCACCTAGTAGCCTGAGCGCTAGTGTGGGCGATAGAGTGACTATCACCTGTAGCTCTAGTCAGGATATCTCTAACTACCTGAACTGGTATCAGCAGAAGCCCGGTAAAGCCCCTAAGCTGCTGATCTACTACACTAGCACCCTGCACCTGGGAATCCCCCCTAGGTTTAGCGGTAGCGGCTACGGCACCGACTTCACCCTGACTATTAACAATATCGAGTCAGAGGACGCCGCCTACTACTTCTGTCAGCAGTACTATAACCTGCCCTGGACCTTCGGTCAAGGCACTAAGGTCGAGATTAAG
SEQ ID NO: 139a DNA VL GACATCCAGATGACCCAGTCCCCCTCCAGCCTGTCTGCTTCCGTGGGCGACAGAGTGACCATCACCTGTTCCTCCAGCCAGGACATCTCCAACTACCTGAACTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGCTGCTGATCTACTACACCTCCACCCTGCACCTGGGCATCCCCCCTAGATTCTCCGGCTCTGGCTACGGCACCGACTTCACCCTGACCATCAACAACATCGAGTCCGAGGACGCCGCCTACTACTTCTGCCAGCAGTACTACAACCTGCCCTGGACCTTCGGCCAGGGCACCAAGGTGGAAATCAAG
SEQ ID NO: 140a 輕鏈 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSSSQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSTLHLGIPPRFSGSGYGTDFTLTINNIESEDAAYYFCQQYYNLPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO: 141a DNA輕鏈 GATATTCAGATGACTCAGTCACCTAGTAGCCTGAGCGCTAGTGTGGGCGATAGAGTGACTATCACCTGTAGCTCTAGTCAGGATATCTCTAACTACCTGAACTGGTATCAGCAGAAGCCCGGTAAAGCCCCTAAGCTGCTGATCTACTACACTAGCACCCTGCACCTGGGAATCCCCCCTAGGTTTAGCGGTAGCGGCTACGGCACCGACTTCACCCTGACTATTAACAATATCGAGTCAGAGGACGCCGCCTACTACTTCTGTCAGCAGTACTATAACCTGCCCTGGACCTTCGGTCAAGGCACTAAGGTCGAGATTAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCATAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC
SEQ ID NO: 142a DNA輕鏈 GACATCCAGATGACCCAGTCCCCCTCCAGCCTGTCTGCTTCCGTGGGCGACAGAGTGACCATCACCTGTTCCTCCAGCCAGGACATCTCCAACTACCTGAACTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGCTGCTGATCTACTACACCTCCACCCTGCACCTGGGCATCCCCCCTAGATTCTCCGGCTCTGGCTACGGCACCGACTTCACCCTGACCATCAACAACATCGAGTCCGAGGACGCCGCCTACTACTTCTGCCAGCAGTACTACAACCTGCCCTGGACCTTCGGCCAGGGCACCAAGGTGGAAATCAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCAAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGTCTGCTGAACAACTTCTACCCCAGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGTGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC
BAP050- 植株 I HC
SEQ ID NO: 143a（卡巴特） HCDR1 AATTACGGGATGAAC
SEQ ID NO: 144a（卡巴特） HCDR1 AACTACGGCATGAAC
SEQ ID NO: 145a（卡巴特） HCDR2 TGGATTAACACCGACACCGGGGAGCCTACCTACGCGGACGATTTCAAGGGA
SEQ ID NO: 146a（卡巴特） HCDR2 TGGATCAACACCGACACCGGCGAGCCTACCTACGCCGACGACTTCAAGGGC
SEQ ID NO: 147a（卡巴特） HCDR3 AACCCGCCCTACTACTACGGAACCAACAACGCCGAAGCCATGGACTAC
SEQ ID NO: 148a（卡巴特） HCDR3 AACCCCCCTTACTACTACGGCACCAACAACGCCGAGGCCATGGACTAT
SEQ ID NO: 149a（喬西亞） HCDR1 GGATTCACCCTCACCAATTAC
SEQ ID NO: 150a（喬西亞） HCDR1 GGCTTCACCCTGACCAACTAC
SEQ ID NO: 151a（喬西亞） HCDR2 AACACCGACACCGGGGAG
SEQ ID NO: 152a（喬西亞） HCDR2 AACACCGACACCGGCGAG
SEQ ID NO: 147a（喬西亞） HCDR3 AACCCGCCCTACTACTACGGAACCAACAACGCCGAAGCCATGGACTAC
SEQ ID NO: 148a（喬西亞） HCDR3 AACCCCCCTTACTACTACGGCACCAACAACGCCGAGGCCATGGACTAT
BAP050- 植株 I LC
SEQ ID NO: 153a（卡巴特） LCDR1 AGCTCTAGTCAGGATATCTCTAACTACCTGAAC
SEQ ID NO: 154a（卡巴特） LCDR1 TCCTCCAGCCAGGACATCTCCAACTACCTGAAC
SEQ ID NO: 155a（卡巴特） LCDR2 TACACTAGCACCCTGCACCTG
SEQ ID NO: 156a（卡巴特） LCDR2 TACACCTCCACCCTGCACCTG
SEQ ID NO: 157a（卡巴特） LCDR3 CAGCAGTACTATAACCTGCCCTGGACC
SEQ ID NO: 158a（卡巴特） LCDR3 CAGCAGTACTACAACCTGCCCTGGACC
SEQ ID NO: 159a（喬西亞） LCDR1 AGTCAGGATATCTCTAACTAC
SEQ ID NO: 160a（喬西亞） LCDR1 AGCCAGGACATCTCCAACTAC
SEQ ID NO: 161a（喬西亞） LCDR2 TACACTAGC
SEQ ID NO: 162a（喬西亞） LCDR2 TACACCTCC
SEQ ID NO: 163a（喬西亞） LCDR3 TACTATAACCTGCCCTGG
SEQ ID NO: 164a（喬西亞） LCDR3 TACTACAACCTGCCCTGG
BAP050- 植株 J HC
SEQ ID NO: 165a（卡巴特） HCDR1 AACTACGGGATGAAC
SEQ ID NO: 144a（卡巴特） HCDR1 AACTACGGCATGAAC
SEQ ID NO: 166a（卡巴特） HCDR2 TGGATTAACACCGACACCGGCGAGCCTACCTACGCCGACGACTTTAAGGGC
SEQ ID NO: 146a（卡巴特） HCDR2 TGGATCAACACCGACACCGGCGAGCCTACCTACGCCGACGACTTCAAGGGC
SEQ ID NO: 167a（卡巴特） HCDR3 AACCCCCCCTACTACTACGGCACTAACAACGCCGAGGCTATGGACTAC
SEQ ID NO: 148a（卡巴特） HCDR3 AACCCCCCTTACTACTACGGCACCAACAACGCCGAGGCCATGGACTAT
SEQ ID NO: 168a（喬西亞） HCDR1 GGCTTCACCCTGACTAACTAC
SEQ ID NO: 150a（喬西亞） HCDR1 GGCTTCACCCTGACCAACTAC
SEQ ID NO: 151a（喬西亞） HCDR2 AACACCGACACCGGGGAG
SEQ ID NO: 152a（喬西亞） HCDR2 AACACCGACACCGGCGAG
SEQ ID NO: 167a（喬西亞） HCDR3 AACCCCCCCTACTACTACGGCACTAACAACGCCGAGGCTATGGACTAC
SEQ ID NO: 148a（喬西亞） HCDR3 AACCCCCCTTACTACTACGGCACCAACAACGCCGAGGCCATGGACTAT
BAP050- 植株 J LC
SEQ ID NO: 153a（卡巴特） LCDR1 AGCTCTAGTCAGGATATCTCTAACTACCTGAAC
SEQ ID NO: 154a（卡巴特） LCDR1 TCCTCCAGCCAGGACATCTCCAACTACCTGAAC
SEQ ID NO: 155a（卡巴特） LCDR2 TACACTAGCACCCTGCACCTG
SEQ ID NO: 156a（卡巴特） LCDR2 TACACCTCCACCCTGCACCTG
SEQ ID NO: 157a（卡巴特） LCDR3 CAGCAGTACTATAACCTGCCCTGGACC
SEQ ID NO: 158a（卡巴特） LCDR3 CAGCAGTACTACAACCTGCCCTGGACC
SEQ ID NO: 159a（喬西亞） LCDR1 AGTCAGGATATCTCTAACTAC
SEQ ID NO: 160a（喬西亞） LCDR1 AGCCAGGACATCTCCAACTAC
SEQ ID NO: 161a（喬西亞） LCDR2 TACACTAGC
SEQ ID NO: 162a（喬西亞） LCDR2 TACACCTCC
SEQ ID NO: 163a（喬西亞） LCDR3 TACTATAACCTGCCCTGG
SEQ ID NO: 164a（喬西亞） LCDR3 TACTACAACCTGCCCTGG
其他示例性 LAG-3 抑制劑
在一個實施方式中，LAG-3抑制劑係抗LAG-3抗體分子。在一個實施方式中，LAG-3抑制劑係BMS-986016（百時美施貴寶公司），也稱為BMS986016。BMS-986016和其他抗LAG-3抗體揭露在WO 2015/116539和US 9,505,839中，該等申請藉由引用以其全文併入。在一個實施方式中，抗LAG-3抗體分子包含以下中的一種或多種：BMS-986016的CDR序列（或總體上全部CDR序列）、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列，例如，在表8中所揭露的。
在一個實施方式中，抗LAG-3抗體分子係TSR-033（泰薩羅公司）。在一個實施方式中，抗LAG-3抗體分子包含以下中的一種或多種：TSR-033的CDR序列（或總體上全部CDR序列）、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。
在一個實施方式中，抗LAG-3抗體分子係IMP731或GSK2831781（GSK公司和普瑞馬生物醫藥公司（Prima BioMed））。IMP731和其他抗LAG-3抗體揭露在WO 2008/132601和US 9,244,059中，該等文獻藉由引用以其全文併入。在一個實施方式中，抗LAG-3抗體分子包含以下中的一種或多種：IMP731的CDR序列（或總體上全部CDR序列）、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列，例如，在表8中所揭露的。在一個實施方式中，抗LAG-3抗體分子包含以下中的一種或多種：GSK2831781的CDR序列（或總體上全部CDR序列）、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。
在一個實施方式中，抗LAG-3抗體分子係IMP761（普瑞馬生物醫藥公司）。在一個實施方式中，抗LAG-3抗體分子包含以下中的一種或多種：IMP761的CDR序列（或總體上全部CDR序列）、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。
其他已知的抗LAG-3抗體可以在例如，WO 2008/132601、WO 2010/019570、WO 2014/140180、WO 2015/116539、WO 2015/200119、WO 2016/028672、US 9,244,059、US 9,505,839中描述的那些，該等文獻藉由引用以其全文併入。
在一個實施方式中，抗LAG-3抗體係與本文描述的抗LAG-3抗體之一競爭與LAG-3上的相同表位結合和/或結合LAG-3上的相同表位的抗體。
在一個實施方式中，抗LAG-3抑制劑係可溶性LAG-3蛋白質，例如，IMP321（普瑞馬生物醫藥公司），例如，如揭露於WO 2009/044273（將其藉由引用以其全文併入）中。 [ 表 8] . 其他示例性抗 LAG-3 抗體分子的胺基酸序列
BMS-986016
SEQ ID NO: 169a 重鏈 QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSDYYWNWIRQPPGKGLEWIGEINHRGSTNSNPSLKSRVTLSLDTSKNQFSLKLRSVTAADTAVYYCAFGYSDYEYNWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
SEQ ID NO: 170a 輕鏈 EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSISSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPLTFGQGTNLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
IMP731      
SEQ ID NO: 171a 重鏈 QVQLKESGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLTAYGVNWVRQPPGKGLEWLGMIWDDGSTDYNSALKSRLSISKDNSKSQVFLKMNSLQTDDTARYYCAREGDVAFDYWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO: 172a 輕鏈 DIVMTQSPSSLAVSVGQKVTMSCKSSQSLLNGSNQKNYLAWYQQKPGQSPKLLVYFASTRDSGVPDRFIGSGSGTDFTLTISSVQAEDLADYFCLQHFGTPPTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
TIM-3 抑制劑
在某些實施方式中，免疫檢查點分子的抑制劑係TIM-3的抑制劑。在一些實施方式中，將本揭露之HIF-2a抑制劑與TIM-3抑制劑組合使用以治療疾病（例如，癌症）。在一些實施方式中，TIM-3抑制劑係MGB453（諾華股份有限公司）、LY3321367（禮來公司（Eli Lilly））、Sym023（Symphogen公司）、BGB-A425（百濟神州公司）、INCAGN-2390（艾吉納斯公司/因賽特公司）、MBS-986258（BMS公司/五柱公司（Five Prime））、RO-7121661（羅氏公司）、LY-3415244（禮來公司）、或TSR-022（泰薩羅公司）。 示例性 TIM-3 抑制劑
在一個實施方式中，TIM-3抑制劑係抗TIM-3抗體分子。在一個實施方式中，TIM-3抑制劑係抗TIM-3抗體分子，如題為「Antibody Molecules to TIM-3 and Uses Thereof [TIM-3的抗體分子及其用途]」的2015年8月6日公開的US 2015/0218274（將其藉由引用以其全文併入）中所揭露的。
在一個實施方式中，抗TIM-3抗體分子包含來自重鏈和輕鏈可變區的至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個互補決定區（CDR）（或總體上全部CDR），該重鏈和輕鏈可變區包含表9（例如，來自表9中揭露的ABTIM3-hum11或ABTIM3-hum03的重鏈和輕鏈可變區序列）中所示的胺基酸序列，或由表9中所示的核苷酸序列編碼。在一些實施方式中，CDR根據卡巴特定義（例如，如表9中所列出的）。在一些實施方式中，CDR根據喬西亞定義（例如，如表9中所列出的）。在一個實施方式中，相對於表9中所示的胺基酸序列，或由表9中所示的核苷酸序列編碼的，CDR中的一個或多個（或總體上全部CDR）具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個或更多個變化，例如胺基酸取代（例如，保守胺基酸取代）或缺失。
在一個實施方式中，抗TIM-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 174a的VHCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO: 175a的VHCDR2胺基酸序列、和SEQ ID NO: 176a的VHCDR3胺基酸序列的重鏈可變區（VH）；以及含有SEQ ID NO: 183a的VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO: 184a的VLCDR2胺基酸序列、和SEQ ID NO: 185a的VLCDR3胺基酸序列的輕鏈可變區（VL），各自揭露於表9中。在一個實施方式中，抗TIM-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 174a的VHCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO: 193a的VHCDR2胺基酸序列、和SEQ ID NO: 176a的VHCDR3胺基酸序列的重鏈可變區（VH）；以及含有SEQ ID NO: 183a的VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO: 184a的VLCDR2胺基酸序列、和SEQ ID NO: 185a的VLCDR3胺基酸序列的輕鏈可變區（VL），各自揭露於表9中。
在一個實施方式中，抗TIM-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 179a的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 179a具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的胺基酸序列的VH。在一個實施方式中，抗TIM-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 189a的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 189a具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的胺基酸序列的VL。在一個實施方式中，抗TIM-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 195a的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 195a具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的胺基酸序列的VH。在一個實施方式中，抗TIM-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 199a的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 199a具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的胺基酸序列的VL。在一個實施方式中，抗TIM-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 179a的胺基酸序列的VH和含有SEQ ID NO: 189a的胺基酸序列的VL。在一個實施方式中，抗TIM-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 195a的胺基酸序列的VH和含有SEQ ID NO: 199a的胺基酸序列的VL。
在一個實施方式中，抗體分子包含：由SEQ ID NO: 180a的核苷酸序列，或與SEQ ID NO: 180a具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的核苷酸序列編碼的VH。在一個實施方式中，抗體分子包含：由SEQ ID NO: 190a的核苷酸序列，或與SEQ ID NO: 190a具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的核苷酸序列編碼的VL。在一個實施方式中，抗體分子包含：由SEQ ID NO: 196a的核苷酸序列，或與SEQ ID NO: 196a具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的核苷酸序列編碼的VH。在一個實施方式中，抗體分子包含：由SEQ ID NO: 200a的核苷酸序列，或與SEQ ID NO: 200a具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的核苷酸序列編碼的VL。在一個實施方式中，抗體分子包含：由SEQ ID NO: 180a的核苷酸序列編碼的VH和由SEQ ID NO: 190a的核苷酸序列編碼的VL。在一個實施方式中，抗體分子包含：由SEQ ID NO: 196a的核苷酸序列編碼的VH和由SEQ ID NO: 200a的核苷酸序列編碼的VL。
在一個實施方式中，抗TIM-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 181a的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 181a具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的胺基酸序列的重鏈。在一個實施方式中，抗TIM-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 191a的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 191a具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的胺基酸序列的輕鏈。在一個實施方式中，抗TIM-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 197a的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 197a具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的胺基酸序列的重鏈。在一個實施方式中，抗TIM-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 201a的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 201a具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的胺基酸序列的輕鏈。在一個實施方式中，抗TIM-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 181a的胺基酸序列的重鏈和含有SEQ ID NO: 191a的胺基酸序列的輕鏈。在一個實施方式中，抗TIM-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 197a的胺基酸序列的重鏈和含有SEQ ID NO: 201a的胺基酸序列的輕鏈。
在一個實施方式中，抗體分子包含：由SEQ ID NO: 182a的核苷酸序列，或與SEQ ID NO: 182a具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的核苷酸序列編碼的重鏈。在一個實施方式中，抗體分子包含：由SEQ ID NO: 192a的核苷酸序列，或與SEQ ID NO: 192a具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的核苷酸序列編碼的輕鏈。在一個實施方式中，抗體分子包含：由SEQ ID NO: 198a的核苷酸序列，或與SEQ ID NO: 198a具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的核苷酸序列編碼的重鏈。在一個實施方式中，抗體分子包含：由SEQ ID NO: 202a的核苷酸序列，或與SEQ ID NO: 202a具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的核苷酸序列編碼的輕鏈。在一個實施方式中，抗體分子包含：由SEQ ID NO: 182a的核苷酸序列編碼的重鏈和由SEQ ID NO: 192a的核苷酸序列編碼的輕鏈。在一個實施方式中，抗體分子包含：由SEQ ID NO: 198a的核苷酸序列編碼的重鏈和由SEQ ID NO: 202a的核苷酸序列編碼的輕鏈。
本文描述的抗體分子可以藉由運載體、宿主細胞、和在US 2015/0218274（將其藉由引用以其全文併入）中描述之方法製得。 [ 表 9] . 示例性抗 TIM-3 抗體分子的胺基酸和核苷酸序列
ABTIM3-hum11
SEQ ID NO: 174a（卡巴特） HCDR1 SYNMH
SEQ ID NO: 175a（卡巴特） HCDR2 DIYPGNGDTSYNQKFKG
SEQ ID NO: 176a（卡巴特） HCDR3 VGGAFPMDY
SEQ ID NO: 177a（喬西亞） HCDR1 GYTFTSY
SEQ ID NO: 178a（喬西亞） HCDR2 YPGNGD
SEQ ID NO: 176a（喬西亞） HCDR3 VGGAFPMDY
SEQ ID NO: 179a VH QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTSYNMHWVRQAPGQGLEWMGDIYPGNGDTSYNQKFKGRVTITADKSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARVGGAFPMDYWGQGTTVTVSS
SEQ ID NO: 180a DNA VH CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAACCCGGCTCTAGCGTGAAAGTTTCTTGTAAAGCTAGTGGCTACACCTTCACTAGCTATAATATGCACTGGGTTCGCCAGGCCCCAGGGCAAGGCCTCGAGTGGATGGGCGATATCTACCCCGGGAACGGCGACACTAGTTATAATCAGAAGTTTAAGGGTAGAGTCACTATCACCGCCGATAAGTCTACTAGCACCGTCTATATGGAACTGAGTTCCCTGAGGTCTGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGCTAGAGTGGGCGGAGCCTTCCCTATGGACTACTGGGGTCAAGGCACTACCGTGACCGTGTCTAGC
SEQ ID NO: 181a 重鏈 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTSYNMHWVRQAPGQGLEWMGDIYPGNGDTSYNQKFKGRVTITADKSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARVGGAFPMDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG
SEQ ID NO: 182a DNA重鏈 CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAACCCGGCTCTAGCGTGAAAGTTTCTTGTAAAGCTAGTGGCTACACCTTCACTAGCTATAATATGCACTGGGTTCGCCAGGCCCCAGGGCAAGGCCTCGAGTGGATGGGCGATATCTACCCCGGGAACGGCGACACTAGTTATAATCAGAAGTTTAAGGGTAGAGTCACTATCACCGCCGATAAGTCTACTAGCACCGTCTATATGGAACTGAGTTCCCTGAGGTCTGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGCTAGAGTGGGCGGAGCCTTCCCTATGGACTACTGGGGTCAAGGCACTACCGTGACCGTGTCTAGCGCTAGCACTAAGGGCCCGTCCGTGTTCCCCCTGGCACCTTGTAGCCGGAGCACTAGCGAATCCACCGCTGCCCTCGGCTGCCTGGTCAAGGATTACTTCCCGGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCTCCGGAGTGCACACCTTCCCCGCTGTGCTGCAGAGCTCCGGGCTGTACTCGCTGTCGTCGGTGGTCACGGTGCCTTCATCTAGCCTGGGTACCAAGACCTACACTTGCAACGTGGACCACAAGCCTTCCAACACTAAGGTGGACAAGCGCGTCGAATCGAAGTACGGCCCACCGTGCCCGCCTTGTCCCGCGCCGGAGTTCCTCGGCGGTCCCTCGGTCTTTCTGTTCCCACCGAAGCCCAAGGACACTTTGATGATTTCCCGCACCCCTGAAGTGACATGCGTGGTCGTGGACGTGTCACAGGAAGATCCGGAGGTGCAGTTCAATTGGTACGTGGATGGCGTCGAGGTGCACAACGCCAAAACCAAGCCGAGGGAGGAGCAGTTCAACTCCACTTACCGCGTCGTGTCCGTGCTGACGGTGCTGCATCAGGACTGGCTGAACGGGAAGGAGTACAAGTGCAAAGTGTCCAACAAGGGACTTCCTAGCTCAATCGAAAAGACCATCTCGAAAGCCAAGGGACAGCCCCGGGAACCCCAAGTGTATACCCTGCCACCGAGCCAGGAAGAAATGACTAAGAACCAAGTCTCATTGACTTGCCTTGTGAAGGGCTTCTACCCATCGGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCGGAAAACAACTACAAGACCACCCCTCCGGTGCTGGACTCAGACGGATCCTTCTTCCTCTACTCGCGGCTGACCGTGGATAAGAGCAGATGGCAGGAGGGAAATGTGTTCAGCTGTTCTGTGATGCATGAAGCCCTGCACAACCACTACACTCAGAAGTCCCTGTCCCTCTCCCTGGGA
SEQ ID NO: 183a（卡巴特） LCDR1 RASESVEYYGTSLMQ
SEQ ID NO: 184a（卡巴特） LCDR2 AASNVES
SEQ ID NO: 185a（卡巴特） LCDR3 QQSRKDPST
SEQ ID NO: 186a（喬西亞） LCDR1 SESVEYYGTSL
SEQ ID NO: 187a（喬西亞） LCDR2 AAS
SEQ ID NO: 188a（喬西亞） LCDR3 SRKDPS
SEQ ID NO: 189a VL AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVEYYGTSLMQWYQQKPGKAPKLLIYAASNVESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYFCQQSRKDPSTFGGGTKVEIK
SEQ ID NO: 190a DNA VL GCTATTCAGCTGACTCAGTCACCTAGTAGCCTGAGCGCTAGTGTGGGCGATAGAGTGACTATCACCTGTAGAGCTAGTGAATCAGTCGAGTACTACGGCACTAGCCTGATGCAGTGGTATCAGCAGAAGCCCGGGAAAGCCCCTAAGCTGCTGATCTACGCCGCCTCTAACGTGGAATCAGGCGTGCCCTCTAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGACTTCACCCTGACTATCTCTAGCCTGCAGCCCGAGGACTTCGCTACCTACTTCTGTCAGCAGTCTAGGAAGGACCCTAGCACCTTCGGCGGAGGCACTAAGGTCGAGATTAAG
SEQ ID NO: 191a 輕鏈 AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVEYYGTSLMQWYQQKPGKAPKLLIYAASNVESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYFCQQSRKDPSTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO: 192a DNA輕鏈 GCTATTCAGCTGACTCAGTCACCTAGTAGCCTGAGCGCTAGTGTGGGCGATAGAGTGACTATCACCTGTAGAGCTAGTGAATCAGTCGAGTACTACGGCACTAGCCTGATGCAGTGGTATCAGCAGAAGCCCGGGAAAGCCCCTAAGCTGCTGATCTACGCCGCCTCTAACGTGGAATCAGGCGTGCCCTCTAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGACTTCACCCTGACTATCTCTAGCCTGCAGCCCGAGGACTTCGCTACCTACTTCTGTCAGCAGTCTAGGAAGGACCCTAGCACCTTCGGCGGAGGCACTAAGGTCGAGATTAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCATAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC
ABTIM3-hum03
SEQ ID NO: 174a（卡巴特） HCDR1 SYNMH
SEQ ID NO: 193a（卡巴特） HCDR2 DIYPGQGDTSYNQKFKG
SEQ ID NO: 176a（卡巴特） HCDR3 VGGAFPMDY
SEQ ID NO: 177a（喬西亞） HCDR1 GYTFTSY
SEQ ID NO: 194a（喬西亞） HCDR2 YPGQGD
SEQ ID NO: 176a（喬西亞） HCDR3 VGGAFPMDY
SEQ ID NO: 195a VH QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYNMHWVRQAPGQGLEWIGDIYPGQGDTSYNQKFKGRATMTADKSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARVGGAFPMDYWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 196a DNA VH CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAACCCGGCGCTAGTGTGAAAGTTAGCTGTAAAGCTAGTGGCTATACTTTCACTTCTTATAATATGCACTGGGTCCGCCAGGCCCCAGGTCAAGGCCTCGAGTGGATCGGCGATATCTACCCCGGTCAAGGCGACACTTCCTATAATCAGAAGTTTAAGGGTAGAGCTACTATGACCGCCGATAAGTCTACTTCTACCGTCTATATGGAACTGAGTTCCCTGAGGTCTGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGCTAGAGTGGGCGGAGCCTTCCCAATGGACTACTGGGGTCAAGGCACCCTGGTCACCGTGTCTAGC
SEQ ID NO: 197a 重鏈 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYNMHWVRQAPGQGLEWIGDIYPGQGDTSYNQKFKGRATMTADKSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARVGGAFPMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG
SEQ ID NO: 198a DNA重鏈 CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAACCCGGCGCTAGTGTGAAAGTTAGCTGTAAAGCTAGTGGCTATACTTTCACTTCTTATAATATGCACTGGGTCCGCCAGGCCCCAGGTCAAGGCCTCGAGTGGATCGGCGATATCTACCCCGGTCAAGGCGACACTTCCTATAATCAGAAGTTTAAGGGTAGAGCTACTATGACCGCCGATAAGTCTACTTCTACCGTCTATATGGAACTGAGTTCCCTGAGGTCTGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGCTAGAGTGGGCGGAGCCTTCCCAATGGACTACTGGGGTCAAGGCACCCTGGTCACCGTGTCTAGCGCTAGCACTAAGGGCCCGTCCGTGTTCCCCCTGGCACCTTGTAGCCGGAGCACTAGCGAATCCACCGCTGCCCTCGGCTGCCTGGTCAAGGATTACTTCCCGGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCTCCGGAGTGCACACCTTCCCCGCTGTGCTGCAGAGCTCCGGGCTGTACTCGCTGTCGTCGGTGGTCACGGTGCCTTCATCTAGCCTGGGTACCAAGACCTACACTTGCAACGTGGACCACAAGCCTTCCAACACTAAGGTGGACAAGCGCGTCGAATCGAAGTACGGCCCACCGTGCCCGCCTTGTCCCGCGCCGGAGTTCCTCGGCGGTCCCTCGGTCTTTCTGTTCCCACCGAAGCCCAAGGACACTTTGATGATTTCCCGCACCCCTGAAGTGACATGCGTGGTCGTGGACGTGTCACAGGAAGATCCGGAGGTGCAGTTCAATTGGTACGTGGATGGCGTCGAGGTGCACAACGCCAAAACCAAGCCGAGGGAGGAGCAGTTCAACTCCACTTACCGCGTCGTGTCCGTGCTGACGGTGCTGCATCAGGACTGGCTGAACGGGAAGGAGTACAAGTGCAAAGTGTCCAACAAGGGACTTCCTAGCTCAATCGAAAAGACCATCTCGAAAGCCAAGGGACAGCCCCGGGAACCCCAAGTGTATACCCTGCCACCGAGCCAGGAAGAAATGACTAAGAACCAAGTCTCATTGACTTGCCTTGTGAAGGGCTTCTACCCATCGGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCGGAAAACAACTACAAGACCACCCCTCCGGTGCTGGACTCAGACGGATCCTTCTTCCTCTACTCGCGGCTGACCGTGGATAAGAGCAGATGGCAGGAGGGAAATGTGTTCAGCTGTTCTGTGATGCATGAAGCCCTGCACAACCACTACACTCAGAAGTCCCTGTCCCTCTCCCTGGGA
SEQ ID NO: 183a（卡巴特） LCDR1 RASESVEYYGTSLMQ
SEQ ID NO: 184a（卡巴特） LCDR2 AASNVES
SEQ ID NO: 185a（卡巴特） LCDR3 QQSRKDPST
SEQ ID NO: 186a（喬西亞） LCDR1 SESVEYYGTSL
SEQ ID NO: 187a（喬西亞） LCDR2 AAS
SEQ ID NO: 188a（喬西亞） LCDR3 SRKDPS
SEQ ID NO: 199a VL DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCRASESVEYYGTSLMQWYQQKPGQPPKLLIYAASNVESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQSRKDPSTFGGGTKVEIK
SEQ ID NO: 200a DNA VL GATATCGTCCTGACTCAGTCACCCGATAGCCTGGCCGTCAGCCTGGGCGAGCGGGCTACTATTAACTGTAGAGCTAGTGAATCAGTCGAGTACTACGGCACTAGCCTGATGCAGTGGTATCAGCAGAAGCCCGGTCAACCCCCTAAGCTGCTGATCTACGCCGCCTCTAACGTGGAATCAGGCGTGCCCGATAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGACTTCACCCTGACTATTAGTAGCCTGCAGGCCGAGGACGTGGCCGTCTACTACTGTCAGCAGTCTAGGAAGGACCCTAGCACCTTCGGCGGAGGCACTAAGGTCGAGATTAAG
SEQ ID NO: 201a 輕鏈 DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCRASESVEYYGTSLMQWYQQKPGQPPKLLIYAASNVESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQSRKDPSTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO: 202a DNA輕鏈 GATATCGTCCTGACTCAGTCACCCGATAGCCTGGCCGTCAGCCTGGGCGAGCGGGCTACTATTAACTGTAGAGCTAGTGAATCAGTCGAGTACTACGGCACTAGCCTGATGCAGTGGTATCAGCAGAAGCCCGGTCAACCCCCTAAGCTGCTGATCTACGCCGCCTCTAACGTGGAATCAGGCGTGCCCGATAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGACTTCACCCTGACTATTAGTAGCCTGCAGGCCGAGGACGTGGCCGTCTACTACTGTCAGCAGTCTAGGAAGGACCCTAGCACCTTCGGCGGAGGCACTAAGGTCGAGATTAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCATAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC
其他示例性 TIM-3 抑制劑
在一個實施方式中，抗TIM-3抗體分子係TSR-022（安奈普泰斯生物有限公司（AnaptysBio）/泰薩羅公司）。在一個實施方式中，抗TIM-3抗體分子包含以下中的一種或多種：TSR-022的CDR序列（或總體上全部CDR序列）、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。在一個實施方式中，抗TIM-3抗體分子包含以下中的一個或多個：APE5137或APE5121的CDR序列（或總體上全部CDR序列）、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列，例如，如表10中所揭露的。APE5137、APE5121和其他抗TIM-3抗體揭露於WO 2016/161270（將其藉由引用以其全文併入）中。
在一個實施方式中，抗TIM-3抗體分子係抗體植株F38-2E2。在一個實施方式中，抗TIM-3抗體分子包含以下中的一種或多種：F38-2E2的CDR序列（或總體上全部CDR序列）、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。
在一個實施方式中，抗TIM-3抗體分子係LY3321367（禮來公司）。在一個實施方式中，抗TIM-3抗體分子包含以下中的一種或多種：LY3321367的CDR序列（或總體上全部CDR序列）、重鏈可變區序列和/或輕鏈可變區序列、或重鏈序列和/或輕鏈序列。
在一個實施方式中，抗TIM-3抗體分子係Sym023（Symphogen公司）。在一個實施方式中，抗TIM-3抗體分子包含以下中的一種或多種：Sym023的CDR序列（或總體上全部CDR序列）、重鏈可變區序列和/或輕鏈可變區序列、或重鏈序列和/或輕鏈序列。
在一個實施方式中，抗TIM-3抗體分子係BGB-A425（百濟神州公司）。在一個實施方式中，抗TIM-3抗體分子包含以下中的一種或多種：BGB-A425的CDR序列（或總體上全部CDR序列）、重鏈可變區序列和/或輕鏈可變區序列、或重鏈序列和/或輕鏈序列。
在一個實施方式中，抗TIM-3抗體分子係INCAGN-2390（艾吉納斯公司/因賽特公司）。在一個實施方式中，抗TIM-3抗體分子包含以下中的一種或多種：INCAGN-2390的CDR序列（或總體上全部CDR序列）、重鏈可變區序列和/或輕鏈可變區序列、或重鏈序列和/或輕鏈序列。
在一個實施方式中，抗TIM-3抗體分子係BMS-986258（BMS公司/五柱公司）。在一個實施方式中，抗TIM-3抗體分子包含以下中的一種或多種：BMS-986258的CDR序列（或總體上全部CDR序列）、重鏈可變區序列和/或輕鏈可變區序列、或重鏈序列和/或輕鏈序列。
在一個實施方式中，抗TIM-3抗體或抑制劑分子係RO-7121661（羅氏公司）。在一個實施方式中，抗TIM-3抗體分子包含以下中的一種或多種：RO-7121661的TIM-3結合臂的CDR序列（或總體上全部CDR序列）、重鏈可變區序列和/或輕鏈可變區序列、或重鏈序列和/或輕鏈序列。
在一個實施方式中，抗TIM-3抗體或抑制劑分子係LY-3415244（禮來公司）。在一個實施方式中，抗TIM-3抗體分子包含以下中的一種或多種：LY-3415244的TIM-3結合臂的CDR序列（或總體上全部CDR序列）、重鏈可變區序列和/或輕鏈可變區序列、或重鏈序列和/或輕鏈序列。
其他已知的抗TIM-3抗體包括例如在WO 2016/111947、WO 2016/071448、WO 2016/144803、US 8,552,156、US 8,841,418、和US 9,163,087（將其藉由引用以其整體併入）中描述的那些。
在一個實施方式中，抗TIM-3抗體係與本文描述的抗TIM-3抗體之一競爭與TIM-3上的相同表位結合和/或結合TIM-3上的相同表位的抗體。 [ 表 10] . 其他示例性抗 TIM-3 抗體分子的胺基酸序列
APE5137
SEQ ID NO: 203a VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAAASGFTFSSYDMSWVRQAPGKGLDWVSTISGGGTYTYYQDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASMDYWGQGTTVTVSSA
SEQ ID NO: 204a VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSIRRYLNWYHQKPGKAPKLLIYGASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFAVYYCQQSHSAPLTFGGGTKVEIKR
APE5121      
SEQ ID NO: 205a VH EVQVLESGGGLVQPGGSLRLYCVASGFTFSGSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKKYYVGPADYWGQGTLVTVSSG
SEQ ID NO: 206a VL DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLYSSNNKNYLAWYQHKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYSSPLTFGGGTKIEVK
細胞介素
在又另一個實施方式中，將本揭露之HIF-2a抑制劑與一種或多種細胞介素（包括但不限於干擾素、IL-2、IL-15、IL-7、或IL21）組合使用。在某些實施方式中，將本揭露之HIF-2a抑制劑與IL-15/IL-15Ra複合物組合投與。在一些實施方式中，IL-15/IL-15Ra複合物選自NIZ985（諾華股份有限公司）、ATL-803（亞拉斯托公司（Altor））或CYP0150（賽騰製藥（Cytune））。 示例性 IL-15/IL-15Ra 複合物
在一個實施方式中，細胞介素係與可溶形式的IL-15受體α（IL-15Ra）複合的IL-15。IL-15/IL-15Ra複合物可以包含共價或非共價結合至IL-15Ra的可溶形式的IL-15。在特定實施方式中，人IL-15非共價地與可溶形式的IL-15Ra結合。在特定實施方式中，配製物的人IL-15包含表11中的SEQ ID NO: 207a的胺基酸序列或與SEQ ID NO: 207a具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的胺基酸序列，並且可溶形式的人IL-15Ra包含表11中的SEQ ID NO: 208a的胺基酸序列、或與SEQ ID NO: 208a具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的胺基酸序列，如WO 2014/066527（將其藉由引用以其全文併入）中所述。本文描述的分子可以藉由運載體、宿主細胞、和在WO 2007084342（將其藉由引用以其全文併入）中所述之方法製得。 [ 表 11] . 示例性 IL-15/IL-15Ra 複合物的示例性胺基酸和核苷酸序列
NIZ985
SEQ ID NO: 207a 人IL-15 NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS
SEQ ID NO: 208a 人可溶性IL-15Ra ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIRDPALVHQRPAPPSTVTTAGVTPQPESLSPSGKEPAASSPSSNNTAATTAAIVPGSQLMPSKSPSTGTTEISSHESSHGTPSQTTAKNWELTASASHQPPGVYPQG
其他示例性 IL-15/IL-15Ra 複合物
在一個實施方式中，IL-15/IL-15Ra複合物係ALT-803，IL-15/IL-15Ra Fc融合蛋白（IL-15N72D:IL-15RaSu/Fc可溶性複合物）。ALT-803描述於WO 2008/143794（將其藉由引用以其全文併入）中。在一個實施方式中，IL-15/IL-15Ra Fc融合蛋白包含如表12中揭露的序列。
在一個實施方式中，IL-15/IL-15Ra複合物包含與IL-15Ra的sushi結構域融合的IL-15（CYP0150，賽騰製藥）。IL-15Ra的sushi結構域係指在IL-15Ra的訊息肽之後的第一半胱胺酸殘基處開始並且在所述訊息肽之後的第四個半胱胺酸殘基處結束的結構域。與IL-15Ra的sushi結構域融合的IL-15的複合物描述於WO 2007/04606和WO 2012/175222（將其藉由引用以其全文併入）中。在一個實施方式中，IL-15/IL-15Ra sushi結構域融合物包含如在表12中揭露的序列。 [ 表 12] . 其他示例性 IL-15/IL-15Ra 複合物的示例性胺基酸序列
ALT-803
SEQ ID NO: 209a IL-15N72D NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANDSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS
SEQ ID NO: 210a IL-15RaSu/ Fc ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIREPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
IL-15/IL-15Ra sushi 結構域融合物（ CYP0150 ）
SEQ ID NO: 211a 人IL-15 NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEXKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS 其中X係E或K
SEQ ID NO: 212a 人IL-15Ra sushi和鉸鏈結構域 ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIRDPALVHQRPAPP
在又另一個實施方式中，將本揭露之HIF-2a抑制劑與一種或多種toll樣受體（TLR，例如TLR7、TLR8、TLR9）的促效劑組合使用以治療疾病（例如癌症）。在一些實施方式中，本揭露之化合物可以與TLR7促效劑或TLR7促效劑軛合物組合使用。
在一些實施方式中，TLR7促效劑包含國際申請公開案號WO 2011/049677（將其藉由引用以其全文特此併入）中所揭露的化合物。在一些實施方式中，TLR7促效劑包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]口奈啶-8-基)丙酸。在一些實施方式中，TLR7促效劑包含具有以下式的化合物：
Figure 02_image005
。
在另一個實施方式中，將本揭露之HIF-2a抑制劑與一種或多種血管生成抑制劑組合使用以治療癌症，例如貝伐珠單抗（Avastin®）、阿西替尼（Inlyta®）；丙胺酸布立尼布（Brivanib alaninate）（BMS-582664，( S)-(( R)-1-(4-(4-氟-2-甲基-1 H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2,1- f][1,2,4]三𠯤-6-基氧基)丙-2-基)2-胺基丙酸）；索拉非尼（Nexavar®）；帕唑帕尼（Votrient®）；蘋果酸舒尼替尼（Sutent®）；西地尼布（Cediranib）（AZD2171，CAS 288383-20-1）；維加特（Vargatef）（BIBF1120，CAS 928326-83-4）；福瑞替尼（GSK1363089）；替拉替尼（Telatinib）（BAY57-9352，CAS 332012-40-5）；阿帕替尼（Apatinib）（YN968D1，CAS 811803-05-1）；伊馬替尼（Gleevec®）；普納替尼（Ponatinib）（AP24534，CAS 943319-70-8）；替沃紮尼（Tivozanib）（AV951，CAS 475108-18-0）；瑞戈非尼（BAY73-4506，CAS 755037-03-7）；伐他拉尼二鹽酸鹽（PTK787，CAS 212141-51-0）；布立尼布（Brivanib）（BMS-540215，CAS 649735-46-6）；凡德他尼（Caprelsa®或AZD6474）；莫特塞尼二磷酸鹽（Motesanib diphosphate）（AMG706，CAS 857876-30-3，N-(2,3-二氫-3,3-二甲基-1H-吲哚-6-基)-2-[(4-吡啶基甲基)胺基]-3-吡啶甲醯胺，描述於PCT公開案號WO 02/066470中）；多韋替尼二乳酸（Dovitinib dilactic acid）（TKI258，CAS 852433-84-2）；林夫尼（Linfanib）（ABT869，CAS 796967-16-3）；卡博替尼（XL184，CAS 849217-68-1）；來他替尼（Lestaurtinib）（CAS 111358-88-4）；N-[5-[[[5-(1,1-二甲基乙基)-2-㗁唑基]甲基]硫代]-2-噻唑基]-4-哌啶甲醯胺（BMS38703，CAS 345627-80-7）；(3R,4R)-4-胺基-1-((4-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-5-基)甲基)哌啶-3-醇（BMS690514）； N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-[[(3aα,5β,6aα)-八氫-2-甲基環戊[ c]吡咯-5-基]甲氧基]-4-喹唑啉胺（XL647，CAS 781613-23-8）；4-甲基-3-[[1-甲基-6-(3-吡啶基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-4-基]胺基]- N-[3-(三氟甲基)苯基]-苯甲醯胺（BHG712，CAS 940310-85-0）；或阿蒲賽柏（Eylea®）。
在另一個實施方式中，將本揭露之HIF-2a抑制劑與一種或多種熱休克蛋白抑制劑組合使用以治療癌症，例如坦螺旋黴素（Tanespimycin）（17-烯丙胺基-17-去甲氧基格爾德黴素，也稱為KOS-953和17-AAG，可從西格瑪公司（SIGMA）獲得，並描述於美國專利案號4,261,989中）；瑞他黴素（Retaspimycin）（IPI504）、加特司匹（Ganetespib）（STA-9090）；[6-氯-9-(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-2-基]胺（BIIB021或-CNF2024，CAS 848695-25-0）； 反式-4-[[2-(胺基羰基)-5-[4,5,6,7-四氫-6,6-二甲基-4-側氧基-3-(三氟甲基)-1 H-吲唑-1-基]苯基]胺基]環己基甘胺酸酯（SNX5422或PF04929113，CAS 908115-27-5）；5-[2,4-二羥基-5-(1-甲基乙基)苯基]- N-乙基-4-[4-(4-𠰌啉基甲基)苯基]- 3-異㗁唑甲醯胺（AUY922，CAS 747412-49-3）；或17-二甲基胺基乙基胺基-17-去甲氧基格爾德黴素（17-DMAG）。
在又另一個實施方式中，將本揭露之HIF-2a抑制劑與一種或多種HDAC抑制劑或其他表觀遺傳修飾劑組合使用。示例性HDAC抑制劑包括但不限於伏立諾他（Voninostat）（Zolinza®）；洛米迪星（Romidepsin）（Istodax®）；曲古抑菌素A（Treichostatin A）（TSA）；Oxamflatin；伏立諾他（Vorinostat）（Zolinza®，辛二醯苯胺異羥肟酸）；Pyroxamide（syberoyl-3-胺基吡啶醯胺異羥肟酸）；Trapoxin A（RF-1023A）；Trapoxin B（RF-10238）；環[(α S,2 S)-α-胺基-η-側氧基-2-環氧乙烷辛醯基- O-甲基-D-酪胺醯-L-異亮胺醯基-L-脯胺醯]（Cyl-1）；環[(α S,2 S)-α-胺基-η-側氧基-2-環氧乙烷辛醯基- O-甲基-D-酪胺醯-L-異亮胺醯基-(2 S)-2-哌啶羰基]（Cyl-2）；環[L-丙胺醯-D-丙胺醯-(2S)-η-側氧基-L-α-胺基環氧乙烷辛醯基-D-脯胺醯]（HC-毒素）；環[(α S,2 S)-α-胺基-η-側氧基-2-環氧乙烷辛醯基-D-苯基丙胺醯-L-亮胺醯基-(2 S)-2-哌啶羰基]（WF-3161）；氯潔黴素（Chlamydocin）（(S)-環(2-甲基丙胺醯-L-苯基丙胺醯-D-脯胺醯-η-側氧基-L-α-胺基環氧乙烷辛醯基）；組蛋白脫乙醯酶抑制劑（Apicidin）（環(8-側氧基-L-2-胺基癸醯基-1-甲氧基-L-色胺醯基-L-異亮胺醯基-D-2-哌啶羰基）；洛米迪星（Istodax®，FR-901228）；4-苯基丁酸酯；Spiruchostatin A；Mylproin（丙戊酸）；恩諾司他（Entinostat）（MS-275，N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基-甲氧基羰基)-胺基-甲基]-苯甲醯胺）；Depudecin（4,5:8,9-雙酐-1,2,6,7,11-五去氧- D- 蘇式 -D- ido-十一-1,6-二烯醇）；4-(乙醯基胺基)-N-(2-胺基苯基)-苯甲醯胺（也稱為CI-994）；N1-(2-胺基苯基)-N8-苯基-辛二醯胺（也稱為BML-210）；4-(二甲基胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)苯甲醯胺（也稱為M344）；(E)-3-(4-(((2-(1H-吲哚-3-基)乙基)(2-羥基乙基)胺基)-甲基)苯基)-N-羥基丙烯醯胺；帕比司他（Farydak®）；莫諾司他（Mocetinostat）和貝利司他（也稱為PXD101、Beleodaq®、或(2 E)- N-羥基-3-[3-(苯基胺磺醯基)苯基]丙-2-烯醯胺）或西達本胺（chidamide）（也稱為CS055或HBI-8000，(E)-N-(2-胺基-5-氟苯基)-4-((3-(吡啶-3-基)丙烯醯胺基)甲基)苯甲醯胺）。其他表觀遺傳修飾劑包括但不限於EZH2的抑制劑（zeste同源物2的增強劑）、EED（胚胎外胚層發育）或LSD1（離胺酸特異性組蛋白去甲基化酶1A或KDM1A）。
在又另一個實施方式中，將本揭露之HIF-2a抑制劑與吲哚胺-吡咯 2,3-雙加氧酶（IDO）（例如，英多莫德（Indoximod）（也稱為NLG-8189）、α-環己基-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-乙醇（也稱為NLG919）或(4E)-4-[(3-氯-4-氟苯胺基)-亞硝基亞甲基]-1,2,5-㗁二唑-3-胺（也稱為INCB024360））的一種或多種抑制劑組合使用，以治療癌症。 嵌合抗原受體
本揭露提供如本文所描述的HIF-2a抑制劑、或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在與過繼免疫療法方法和試劑（例如嵌合抗原受體（CAR）免疫效應細胞（例如，T細胞）、或嵌合TCR轉導的免疫效應細胞（例如，T細胞））組合中使用。 雌激素受體拮抗劑
在一些實施方式中，將雌激素受體（ER）拮抗劑與本揭露之HIF-2a抑制劑組合使用，以治療疾病（例如癌症）。在一些實施方式中，雌激素受體拮抗劑係選擇性雌激素受體降解劑（SERD）。SERD係與受體結合並導致例如受體的降解或下調的雌激素受體拮抗劑（Boer K.等人, (2017) Therapeutic Advances in Medical Oncology [腫瘤醫學治療進展] 9(7): 465-479）。ER係激素活化的轉錄因子，其對於例如人生殖系統的生長、發育和生理學係重要的。ER被例如激素雌激素（17β雌二醇）活化。ER表現和傳訊涉及癌症（例如，乳癌），例如ER陽性（ER+）乳癌。在一些實施方式中，SERD選自LSZ102、氟維司群、布利司群（brilanestrant）、或依拉司群（elacestrant）。 示例性雌激素受體拮抗劑
在一些實施方式中，SERD包含國際申請公開案號WO 2014/130310（將其藉由引用以其全文特此併入）中所揭露的化合物。在一些實施方式中，SERD包含LSZ102。LSZ102具有化學名稱：(E)-3-(4-((2-(2-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-6-羥基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸。 其他示例性雌激素受體拮抗劑
在一些實施方式中，SERD包含氟維司群（CAS登記號：129453-61-8）或國際申請公開案號WO 2001/051056（將其藉由引用以其全文特此併入）中所揭露的化合物。氟維司群也稱為ICI 182780、ZM 182780、FASLODEX®、或(7α,17β)-7-{9-[(4,4,5,5,5-五氟戊基)亞磺醯基]壬基}雌-1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇。氟維司群係具有0.29 nM的IC50的高親和力的雌激素受體拮抗劑。
在一些實施方式中，SERD包含依拉司群（CAS登記號：722533-56-4）或美國專利案號7,612,114（將其藉由引用以其全文併入）中所揭露的化合物。依拉司群也稱為RAD1901、ER-306323或(6R)-6-{2-[乙基({4-[2-(乙基胺基)乙基]苯基}甲基)胺基]-4-甲氧基苯基}-5,6,7,8-四氫萘-2-醇。依拉司群係口服生物可利用的、非甾體結合選擇性雌激素受體調節劑（SERM）和SERD。依拉司群還揭露於例如Garner F等人, (2015) Anticancer Drugs [抗癌藥物] 26(9):948-56中。
在一些實施方式中，SERD係布利司群（CAS登記號：1365888-06-7）或國際申請公開案號WO 2015/136017（將其藉由引用以其全文併入）中所揭露的化合物。布利司群也稱為GDC-0810、ARN810、RG-6046、RO-7056118或(2E)-3-{4-[(1E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基]苯基}丙-2-烯酸。布利司群係具有0.7 nM的IC50的下一代口服生物可利用的選擇性SERD。布利司群係還揭露於例如Lai A.等人 (2015) Journal of Medicinal Chemistry [醫藥化學雜誌] 58 (12): 4888–4904中。
在一些實施方式中，SERD選自RU 58668、GW7604、AZD9496、巴多昔芬、哌噴昔芬（pipendoxifene）、阿佐昔芬、OP-1074、或阿考比芬，例如，如McDonell等人 (2015) Journal of Medicinal Chemistry [醫藥化學雜誌] 58(12) 4883-4887中所揭露的。其他示例性雌激素受體拮抗劑揭露於例如WO 2011/156518、WO 2011/159769、WO 2012/037410、WO 2012/037411、和US 2012/0071535（所有該等文獻都藉由引用以其全文特此併入）中。 CDK4/6 抑制劑
在一些實施方式中，將週期蛋白依賴性激酶4或6（CDK4/6）的抑制劑與本揭露之HIF-2a抑制劑組合使用，以治療疾病（例如癌症）。在一些實施方式中，CDK4/6抑制劑選自瑞博西尼（Ribociclib）、阿貝西利（abemaciclib）（禮來公司）或帕柏西利。 示例性 CDK4/6 抑制劑
在一些實施方式中，CDK4/6抑制劑包含瑞博西尼（CAS登記號：1211441-98-3）或美國專利案號8,415,355和8,685,980（將其藉由引用以其全文併入）中所揭露的化合物。
在一些實施方式中，CDK4/6抑制劑包含國際申請公開案號WO 2010/020675，以及美國專利案號8,415,355和8,685,980（將其藉由引用以其全文併入）中所揭露的化合物。
在一些實施方式中，CDK4/6抑制劑包含瑞博西尼（CAS登記號：1211441-98-3）。瑞博西尼也稱為LEE011、KISQALI®、或7-環戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲醯胺。 其他示例性 CDK4/6 抑制劑
在一些實施方式中，CDK4/6抑制劑包含阿貝西利（CAS登記號：1231929-97-7）。阿貝西利也稱為LY835219或N-[5-[(4-乙基-1-哌𠯤基)甲基]-2-吡啶基]-5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-6-基]-2-嘧啶胺。阿貝西利係對CDK4和CDK6具有選擇性的CDK抑制劑，並揭露於例如Torres-Guzman R等人(2017) Oncotarget[腫瘤靶標] 10.18632/oncotarget.17778中。
在一些實施方式中，CDK4/6抑制劑包含帕柏西利（CAS登記號：571190-30-2）。帕柏西利也稱為PD-0332991、IBRANCE®或6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-{[5-(1-哌𠯤基)-2-吡啶基]胺基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮。帕柏西利抑制CDK4（具有11 nM的IC50）和抑制CDK6（具有16 nM的IC50），並揭露於例如Finn等人(2009) Breast Cancer Research[乳癌研究] 11(5): R77。 CXCR2 抑制劑
在一些實施方式中，將趨化因子（C-X-C模體）受體2（CXCR2）的抑制劑與本揭露之HIF-2a抑制劑組合使用，以治療疾病（例如癌症）。在一些實施方式中，CXCR2抑制劑選自6-氯-3-((3,4-二側氧基-2-(戊烷-3-基胺基)環丁-1-烯-1-基)胺基)-2-羥基-N-甲氧基-N-甲基苯磺醯胺、達尼利星（danirixin）、瑞帕利星（reparixin）、或那伐利星（navarixin）。 示例性 CXCR2 抑制劑
在一些實施方式中，CXCR2抑制劑包含美國專利案號7989497、8288588、8329754、8722925、9115087，美國申請公開案號US 2010/0152205、US 2011/0251205和US 2011/0251206，以及國際申請公開案號WO 2008/061740、WO 2008/061741、WO 2008/062026、WO 2009/106539、WO 2010/063802、WO 2012/062713、WO 2013/168108、WO 2010/015613和WO 2013/030803中所揭露的化合物。在一些實施方式中，CXCR2抑制劑包含6-氯-3-((3,4-二側氧基-2-(戊烷-3-基胺基)環丁-1-烯-1-基)胺基)-2-羥基-N-甲氧基-N-甲基苯磺醯胺或其膽鹼鹽。在一些實施方式中，CXCR2抑制劑包含6-氯-3-((3,4-二側氧基-2-(戊烷-3-基胺基)環丁-1-烯-1-基)胺基)-2-羥基-N-甲氧基-N-甲基苯磺醯胺膽鹼鹽。在一些實施方式中，CXCR2抑制劑係2-羥基-N,N,N-三甲基乙-1-銨 3-氯-6-({3,4-二側氧基-2-[(戊烷-3-基)胺基]環丁-1-烯-1-基}胺基)-2-(N-甲氧基-N-甲基胺磺醯基)苯酚酯（即，6-氯-3-((3,4-二側氧基-2-(戊烷-3-基胺基)環丁-1-烯-1-基)胺基)-2-羥基-N-甲氧基-N-甲基苯磺醯胺膽鹼鹽）並具有以下化學結構：
Figure 02_image007
。 其他示例性 CXCR2 抑制劑
在一些實施方式中，CXCR2抑制劑包含達尼利星（CAS登記號：954126-98-8）。達尼利星也稱為GSK1325756或1-(4-氯-2-羥基-3-哌啶-3-基磺醯基苯基)-3-(3-氟-2-甲基苯基)脲。達尼利星揭露於例如Miller等人 Eur J Drug Metab Pharmacokinet[歐洲藥物代謝和藥物動力學雜誌] (2014) 39:173–181；和Miller等人 BMC Pharmacology and Toxicology[BMC藥理學和毒理學] (2015), 16:18。
在一些實施方式中，CXCR2抑制劑包含瑞帕利星（CAS登記號：266359-83-5）。瑞帕利星也稱為repertaxin或(2R)-2-[4-(2-甲基丙基)苯基]-N-甲基磺醯基丙醯胺。瑞帕利星係CXCR1/2的非競爭性變構抑制劑。瑞帕利星揭露於例如Zarbock等人 Br J Pharmacol.[英國藥理學雜誌]2008; 155(3):357-64。
在一些實施方式中，CXCR2抑制劑包含那伐利星。那伐利星也稱為MK-7123、SCH 527123、PS291822、或2-羥基-N,N-二甲基-3-[[2-[[(1R)-1-(5-甲基呋喃-2-基)丙基]胺基]-3,4-二側氧基環丁烯-1-基]胺基]苯甲醯胺。那伐利星揭露於例如Ning等人 Mol Cancer Ther.[分子癌症治療學]2012; 11(6):1353-64。 CSF-1/1R 結合劑
在一些實施方式中，將CSF-1/1R結合劑與本揭露之HIF-2a抑制劑組合使用，以治療疾病（例如癌症）。在一些實施方式中，CSF-1/1R結合劑選自巨噬細胞群落刺激因子（M-CSF）的抑制劑，例如，M-CSF的單株抗體或Fab（例如，MCS110），CSF-1R酪胺酸激酶抑制劑（例如，4-((2-(((1R,2R)-2-羥基環己基)胺基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-N-甲基吡啶醯胺或BLZ945），受體酪胺酸激酶抑制劑（RTK）（例如，培達替尼）或靶向CSF-1R的抗體（例如，依米妥珠單抗（emactuzumab）或FPA008）。在一些實施方式中，CSF-1/1R抑制劑係BLZ945。在一些實施方式中，CSF-1/1R結合劑係MCS110。在其他實施方式中，CSF-1/1R結合劑係培達替尼。 示例性 CSF-1 結合劑
在一些實施方式中，CSF-1/1R結合劑包含巨噬細胞群落刺激因子（M-CSF）的抑制劑。M-CSF有時也稱為CSF-1。在某些實施方式中，CSF-1/1R結合劑係CSF-1的抗體（例如，MCS110）。在其他實施方式中，CSF-1/1R結合劑係CSF-1R的抑制劑（例如，BLZ945）。
在一些實施方式中，CSF-1/1R結合劑包含M-CSF的單株抗體或Fab（例如，MCS110/H-RX1）或CSF-1的結合劑，揭露於國際申請公開案號WO 2004/045532和WO 2005/068503（包括H-RX1或5H4，例如，針對M-CSF的抗體分子或Fab片段）和US 9079956中，將該等申請和專利藉由引用以其全文併入。 [ 表 13] . 示例性抗 M-CSF 抗體分子（ MCS110 ）的胺基酸和核苷酸序列
(H-RX1) HC QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSDYSITSDYAWNWIRQFPGKGLEWMGYISYSGSTSYNPSLKSRITISRDTSKNQFSLQLNSVTAADTAVYYCASFDYAHAMDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK（SEQ ID NO: 271a）
(H-RX1) LC DIVLTQSPAFLSVTPGEKVTFTCQASQSIGTSIHWYQQKTDQAPKLLIKYASESISGIPSRFSGSGSGTDFTLTISSVEAEDAADYYCQQINSWPTTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC（SEQ ID NO: 272a）
重鏈 CDR1（卡巴特） SDYAWN（SEQ ID NO: 273a）
重鏈 CDR2（卡巴特） YISYSGSTSYNPSLKS（SEQ ID NO: 274a）
重鏈 CDR3（卡巴特） FDYAHAMDY（SEQ ID NO: 275a）
輕鏈 CDR1（卡巴特） QASQSIGTSIH（SEQ ID NO: 276a）
輕鏈 CDR2（卡巴特） YASESIS（SEQ ID NO: 277a）
輕鏈 CDR3（卡巴特） QQINSWPTT（SEQ ID NO: 278a）
在另一個實施方式中，CSF-1/1R結合劑包含CSF-1R酪胺酸激酶抑制劑，4-((2-(((1R,2R)-2-羥基環己基)胺基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-N-甲基吡啶醯胺（BLZ945），或國際申請公開案號WO 2007/121484和美國專利案號7,553,854、8,173,689和8,710,048（將其藉由引用以其全文併入）中所揭露的化合物。 其他示例性 CSF-1/1R 結合劑
在一些實施方式中，CSF-1/1R結合劑包含培達替尼（CAS登記號1029044-16-3）。培達替尼也稱為PLX3397或5-((5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)-N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-胺。培達替尼係KIT、CSF1R和FLT3的小分子受體酪胺酸激酶（RTK）抑制劑。FLT3、CSF1R和FLT3在許多癌細胞類型中過表現或突變，並且在腫瘤細胞增殖和轉移中起主要作用。PLX3397可以結合並抑制幹細胞因子受體（KIT）、群落刺激因子-1受體（CSF1R）和FMS樣酪胺酸激酶3（FLT3）的磷酸化，這可能導致抑制腫瘤細胞增殖和下調參與溶骨性轉移性疾病的巨噬細胞、破骨細胞和肥大細胞。
在一些實施方式中，CSF-1/1R結合劑係依米妥珠單抗。依米妥珠單抗也稱為RG7155或RO5509554。依米妥珠單抗係人源化IgG1 mAb靶向的CSF1R。在一些實施方式中，CSF-1/1R結合劑係FPA008。FPA008係抑制CSF1R的人源化mAb。 A2aR 拮抗劑
在一些實施方式中，將腺苷A2a受體（A2aR）拮抗劑（例如，A2aR途徑的抑制劑，例如腺苷抑制劑，例如A2aR或CD-73的抑制劑）與本揭露之HIF-2a抑制劑組合使用，以治療疾病（例如癌症）。在一些實施方式中，A2aR拮抗劑選自PBF509/NIR178（帕羅生物製藥公司（Palobiofarma）/諾華股份有限公司）、CPI444/V81444（卡沃斯公司（Corvus）/基因泰克公司）、AZD4635/HTL-1071（阿斯利康公司/海普泰公司（Heptares））、維帕迪南（Vipadenant）（雷達思公司/朱諾公司（Redox/Juno））、GBV-2034（Globavir公司）、AB928（阿克斯生物科學公司（Arcus Biosciences））、茶鹼、伊曲茶鹼（協和發酵工業株式會社（Kyowa Hakko Kogyo））、托紮迪南/SYN-115（阿索爾公司（Acorda））、KW-6356（協和發酵工業株式會社）、ST-4206（理地安生物科學公司（Leadiant Biosciences））、和普瑞迪南/SCH 420814（默克公司/謝林公司（Schering））。 示例性 A2aR 拮抗劑
在一些實施方式中，A2aR拮抗劑包含PBF509（NIR178）或美國專利案號8,796,284或國際申請公開案號WO 2017/025918（將其藉由引用以其全文併入本文）中所揭露的化合物。PBF509（NIR178）也稱為NIR178。 其他示例性 A2aR 拮抗劑
在某些實施方式中，A2aR拮抗劑包含CPI444/V81444。CPI-444和其他A2aR拮抗劑揭露於國際申請公開案號WO 2009/156737（將其藉由引用以其全文併入本文）中。在某些實施方式中，A2aR拮抗劑係(S)-7-(5-甲基呋喃-2-基)-3-((6-(((四氫呋喃-3-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺。在某些實施方式中，A2aR拮抗劑係(R)-7-(5-甲基呋喃-2-基)-3-((6-(((四氫呋喃-3-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺、或其外消旋物。在某些實施方式中，A2aR拮抗劑係7-(5-甲基呋喃-2-基)-3-((6-(((四氫呋喃-3-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺。
在某些實施方式中，A2aR拮抗劑係AZD4635/HTL-1071。A2aR拮抗劑揭露於國際申請公開案號WO 2011/095625（將其藉由引用以其全文併入本文）中。在某些實施方式中，A2aR拮抗劑係6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三𠯤-3-胺。
在某些實施方式中，A2aR拮抗劑係ST-4206（理地安生物科學公司）。在某些實施方式中，A2aR拮抗劑係描述於美國專利案號9,133,197（將其藉由引用以其全文併入本文）中的A2aR拮抗劑。
在某些實施方式中，A2aR拮抗劑係描述於美國專利案號8,114,845和9,029,393、美國申請公開案號2017/0015758和2016/0129108（將其藉由引用以其全文併入本文）中的A2aR拮抗劑。
在一些實施方式中，A2aR拮抗劑係伊曲茶鹼（CAS登記號：155270-99-8）。伊曲茶鹼也稱為KW-6002或8-[(E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1,3-二乙基-7-甲基-3,7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮。例如，在LeWitt等人, (2008) Annals of Neurology[神經病學年鑒] 63 (3): 295–302中揭露了伊曲茶鹼。
在一些實施方式中，A2aR拮抗劑係托紮迪南（Biotie公司）。托紮迪南也稱為SYN115或4-羥基-N-(4-甲氧基-7-𠰌啉-4-基-1,3-苯并噻唑-2-基)-4-甲基哌啶-1-甲醯胺。托紮迪南阻斷在A2a受體上的內源性腺苷的作用，導致多巴胺對D2受體的作用增強，並抑制mGluR5受體上的麩胺酸的作用。在一些實施方式中，A2aR拮抗劑係普瑞迪南（CAS登記號：377727-87-2）。普瑞迪南也稱為SCH 420814或2-(2-呋喃基)-7-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-哌𠯤基]乙基]7H-吡唑并[4,3-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺。普瑞迪南被開發為一種藥物，可作為腺苷A2A受體的有效和選擇性拮抗劑。
在一些實施方式中，A2aR拮抗劑係維帕迪南。維帕迪南也稱為BIIB014、V2006、或3-[(4-胺基-3-甲基苯基)甲基]-7-(呋喃-2-基)三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺。其他示例性A2aR拮抗劑包括，例如ATL-444、MSX-3、SCH-58261、SCH-412,348、SCH-442,416、VER-6623、VER-6947、VER-7835、CGS-15943、和ZM-241,385。
在一些實施方式中，A2aR拮抗劑係A2aR途徑拮抗劑（例如，CD-73抑制劑，例如抗CD73抗體）係MEDI9447。MEDI9447係對CD73具有特異性的單株抗體。藉由CD73靶向腺苷的細胞外產生可降低腺苷的免疫抑制作用。MEDI9447報導為具有一系列活性，例如，抑制CD73外核苷酸酶活性、減輕AMP介導的淋巴細胞遏制、以及抑制同基因腫瘤生長。MEDI9447可以驅動腫瘤微環境中骨髓和淋巴浸潤白血球群體兩者的變化。該等變化包括例如CD8效應細胞和活化的巨噬細胞的增加，以及髓源性抑制細胞（MDSC）和調節性T淋巴細胞的比例的減少。 IDO 抑制劑
在一些實施方式中，將吲哚胺2,3-雙加氧酶（IDO）和/或色胺酸2,3-雙加氧酶（TDO）的抑制劑與本揭露之HIF-2a抑制劑組合使用，以治療疾病（例如癌症）。在一些實施方式中，IDO抑制劑選自(4E)-4-[(3-氯-4-氟苯胺基)-亞硝基亞甲基]-1,2,5-㗁二唑-3-胺（也稱為依多司他（epacadostat）或INCB24360）、英多莫德（），（1-甲基-D-色胺酸）、α-環己基-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-乙醇（也稱為NLG919）、英多莫德、和BMS-986205（以前稱為F001287）。 示例性 IDO 抑制劑
在一些實施方式中，IDO/TDO抑制劑係英多莫德（紐琳基因公司（New Link Genetics））。英多莫德，1-甲基-色胺酸的D異構物，係一種口服投與的小分子吲哚胺2,3-雙加氧酶（IDO）途徑抑制劑，該抑制劑破壞了由腫瘤逃避免疫介導的破壞的機制。
在一些實施方式中，IDO/TDO抑制劑係NLG919（紐琳基因公司）。NLG919係有效的IDO（吲哚胺-(2,3)-雙加氧酶）途徑抑制劑，在無細胞測定中具有7 nM/75 nM的Ki/EC50。
在一些實施方式中，IDO/TDO抑制劑係依多司他（CAS登記號：1204669-58-8）。依多司他也稱為INCB24360或INCB024360（因賽特公司）。依多司他係有效的和選擇性的吲哚胺2,3-雙加氧酶（IDO1）抑制劑，具有10 nM的IC50，對其他相關酶（例如IDO2或色胺酸2,3-雙加氧酶（TDO））具有高選擇性。
在一些實施方式中，IDO/TDO抑制劑係F001287（福克斯公司（Flexus）/BMS公司）。F001287係吲哚胺2,3-雙加氧酶 1（IDO1）的小分子抑制劑。 STING 促效劑
在一些實施方式中，將STING促效劑與本揭露之HIF-2a抑制劑組合使用，以治療疾病（例如癌症）。在一些實施方式中，STING促效劑係環二核苷酸，例如包含嘌呤或嘧啶核鹼基（例如，腺苷、鳥嘌呤、尿嘧啶、胸腺嘧啶、或胞嘧啶核鹼基）的環二核苷酸。在一些實施方式中，環二核苷酸的核鹼基包含相同核鹼基或不同核鹼基。
在一些實施方式中，STING促效劑包含腺苷或鳥苷核鹼基。在一些實施方式中，STING促效劑包含一個腺苷核鹼基和一個鳥苷核鹼基。在一些實施方式中，STING促效劑包含兩個腺苷核鹼基或兩個鳥苷核鹼基。
在一些實施方式中，STING促效劑包含修飾的環二核苷酸，例如包含修飾的核鹼基、修飾的核糖、或修飾的磷酸酯鍵。在一些實施方式中，修飾的環二核苷酸包含修飾的磷酸酯鍵，例如硫代磷酸鍵。
在一些實施方式中，STING促效劑包含具有2’,5’或3’,5’磷酸酯鍵的環二核苷酸（例如，修飾的環二核苷酸）。在一些實施方式中，STING促效劑包含在磷酸酯鍵周圍具有Rp或Sp立體化學的環二核苷酸（例如，修飾的環二核苷酸）。
在一些實施方式中，STING促效劑係MK-1454（默克公司）。MK-1454係活化STING途徑的干擾素基因（STING）促效劑的環二核苷酸刺激劑。示例性STING促效劑揭露於例如PCT公開案號WO 2017/027645中。 半乳凝素抑制劑
在一些實施方式中，將半乳凝素（例如，半乳凝素-1或半乳凝素-3）抑制劑與本揭露之HIF-2a抑制劑組合使用，以治療疾病（例如癌症）。在一些實施方式中，組合包含半乳凝素-1抑制劑和半乳凝素-3抑制劑。在一些實施方式中，組合包含靶向半乳凝素-1和半乳凝素-3兩者的雙特異性抑制劑（例如，雙特異性抗體分子）。在一些實施方式中，半乳凝素抑制劑選自抗半乳凝素抗體分子、GR-MD-02（半乳凝素治療學公司（Galectin Therapeutics））、半乳凝素-3C（曼德勒醫學院（Mandal Med））、Anginex、或OTX-008（翁科埃斯克斯公司（OncoEthix），默克公司）。半乳凝素係與β-半乳糖苷酶糖結合的蛋白質家族。
蛋白質的半乳凝素家族包含至少半乳凝素-1、半乳凝素-2、半乳凝素-3、半乳凝素-4、半乳凝素-7、和半乳凝素-8。半乳凝素也稱為S型凝集素，並且是具有例如細胞內和細胞外功能的可溶性蛋白質。
半乳凝素-1和半乳凝素-3在不同腫瘤類型中高度表現。半乳凝素-1和半乳凝素-3可以促進血管生成和/或將骨髓細胞重程式設計為前腫瘤表型，例如增強骨髓細胞的免疫遏制。可溶性半乳凝素-3也可以結合和/或滅活浸潤性T細胞。 示例性半乳凝素抑制劑
在一些實施方式中，半乳凝素抑制劑係抗體分子。在實施方式中，抗體分子係單特異性抗體分子並結合單一表位。例如，具有多個免疫球蛋白可變結構域序列的單特異性抗體分子，每個免疫球蛋白可變結構域序列結合相同的表位。在實施方式中，半乳凝素抑制劑係抗半乳凝素（例如抗半乳凝素-1或抗半乳凝素-3）抗體分子。在一些實施方式中，半乳凝素抑制劑係抗半乳凝素-1抗體分子。在一些實施方式中，半乳凝素抑制劑係抗半乳凝素-3抗體分子。
在實施方式中，抗體分子係多特異性抗體分子，例如它包含多個免疫球蛋白可變結構域序列，其中該多個中的第一免疫球蛋白可變結構域序列對第一表位具有結合特異性並且該多個中的第二免疫球蛋白可變結構域序列對第二表位具有結合特異性。在實施方式中，第一和第二表位在相同的抗原（例如相同的蛋白質（或多聚體蛋白質的亞基））上。在實施方式中，第一表位和第二表位重疊。在實施方式中，第一表位和第二表位不重疊。在實施方式中，第一和第二表位在不同的抗原（例如不同的蛋白質（或多聚體蛋白質的不同亞基））上。在實施方式中，多特異性抗體分子包含第三、第四或第五免疫球蛋白可變結構域。在實施方式中，多特異性抗體分子係雙特異性抗體分子、三特異性抗體分子、或四特異性抗體分子。
在實施方式中，半乳凝素抑制劑係多特異性抗體分子。在實施方式中，多特異性抗體分子係雙特異性抗體分子。雙特異性抗體對不多於兩種抗原具有特異性。雙特異性抗體分子的特徵在於具有對第一表位的結合特異性的第一免疫球蛋白可變結構域序列、和具有對第二表位的結合特異性的第二免疫球蛋白可變結構域序列。在實施方式中，第一和第二表位在相同的抗原（例如相同的蛋白質（或多聚體蛋白質的亞基））上。在實施方式中，第一表位和第二表位重疊。在實施方式中，第一表位和第二表位不重疊。在實施方式中，第一和第二表位在不同的抗原（例如不同的蛋白質（或多聚體蛋白質的不同亞基））上。在實施方式中，雙特異性抗體分子包含對第一表位具有結合特異性的重鏈可變結構域序列和輕鏈可變結構域序列以及對第二表位具有結合特異性的重鏈可變結構域序列和輕鏈可變結構域序列。在實施方式中，雙特異性抗體分子包含對第一表位具有結合特異性的半抗體和對第二表位具有結合特異性的半抗體。在實施方式中，雙特異性抗體分子包含對第一表位具有結合特異性的半抗體、或其片段，以及對第二表位具有結合特異性的半抗體、或其片段。在實施方式中，雙特異性抗體分子包含對第一表位具有結合特異性的scFv、或其片段，以及對第二表位具有結合特異性的scFv、或其片段。在實施方式中，半乳凝素抑制劑係雙特異性抗體分子。在實施方式中，第一表位位於半乳凝素-1上，並且第二表位位於半乳凝素-3上。
用於產生雙特異性或異二聚體抗體分子的方案在本領域中是已知的；該等方案包括但不限於：「杵臼結構（knob in a hole）」途徑，例如在US 5731168中所述；靜電導向Fc配對，如例如在WO 09/089004、WO 06/106905和WO 2010/129304中所述；股交換工程化結構域（SEED）異二聚體形成，如例如在WO 07/110205中所述；Fab臂交換，如例如在WO 08/119353、WO 2011/131746和WO 2013/060867中所述；雙抗體軛合物，例如使用具有胺反應性基團和巰基反應性基團的異雙官能試劑，藉由抗體交聯以產生雙特異性結構，如例如在US 4433059中所述；藉由對兩條重鏈之間的二硫鍵進行還原和氧化的循環，藉由重組來自不同抗體的半抗體（重-輕鏈對或Fab）產生的雙特異性抗體決定簇，如例如在US 4444878中所述；三功能抗體，例如藉由巰基反應性基團交聯的三個Fab'片段，如例如在US 5273743中所述；生物合成結合蛋白，例如藉由C-末端尾較佳的是藉由二硫鍵或胺反應性化學交聯作用交聯的scFv對，如例如在US 5534254中所述；雙功能抗體，例如具有不同結合特異性的Fab片段，該等Fab片段藉由已經替代恒定結構域的白胺酸拉鍊（例如，c-fos和c-jun）二聚化，如例如在US 5582996中所述；如例如US 5591828中所述之雙特異性和寡特異性單價和低價受體，例如藉由一個抗體的CH1區與典型地具有相關輕鏈的另一個抗體的VH區之間的多肽間隔區連接的兩個抗體（兩個Fab片段）的VH-CH1區；雙特異性DNA -抗體軛合物，例如抗體或Fab片段藉由DNA的雙股段交聯，如例如在US 5635602中所述；雙特異性融合蛋白，例如含有兩個scFv（它們之間具有親水性螺旋肽連接子）和一個完全恒定區的表現構建體，如例如在US 5637481中所述；多價和多特異性結合蛋白，例如具有Ig重鏈可變區結合區的第一結構域和Ig輕鏈可變區結合區的第二結構域的多肽二聚體，通常稱為雙體抗體（也揭露了更高級結構，產生雙特異性、三特異性或四特異性分子），如例如在US 5837242中所述；具有連接的VL和VH鏈（它們進一步用肽間隔區連接至抗體鉸鏈區和CH3區）的微型抗體構建體，其可以二聚化形成雙特異性/多價分子，如例如在US 5837821所述；用短肽連接子（例如5或10個胺基酸）連接的或在任一取向上完全沒有連接子連接的VH和VL結構域，該等VH和VL結構域可以形成二聚體以形成雙特異性雙體抗體；三聚體和四聚體，如例如在US 5844094中所述；VH結構域（或家族成員中的VL結構域）的串，其藉由肽鍵與C-末端的可交聯基團連接，該等可交聯基團進一步與VL結構域相關以形成一系列FV（或scFv），如例如在US 5864019中所述；以及具有經肽連接子連接的VH和VL結構域兩者的單鏈結合多肽藉由非共價或化學交聯組合成多價結構，以使用scFV或雙體抗體類型形式形成例如同二價、異二價、三價和四價結構，如例如在US 5869620中所述。另外的示例性多特異性和雙特異性分子及其製備方法發現於例如US 5910573、US 5932448、US 5959083、US 5989830、US 6005079、US 6239259、US 6294353、US 6333396、US 6476198、US 6511663、US 6670453、US 6743896、US 6809185、US 6833441、US 7129330、US 7183076、US 7521056、US 7527787、US 7534866、US 7612181、US 2002/004587A1、US 2002/076406A1、US 2002/103345A1、US 2003/207346A1、US 2003/211078A1、US 2004/219643A1、US 2004/220388A1、US 2004/242847A1、US 2005/003403A1、US 2005/004352A1、US 2005/069552A1、US 2005/079170A1、US 2005/100543A1、US 2005/136049A1、US 2005/136051A1、US 2005/163782A1、US 2005/266425A1、US 2006/083747A1、US 2006/120960A1、US 2006/204493A1、US 2006/263367A1、US 2007/004909A1、US 2007/087381A1、US 2007/128150A1、US 2007/141049A1、US 2007/154901A1、US 2007/274985A1、US 2008/050370A1、US 2008/069820A1、US 2008/152645A1、US 2008/171855A1、US 2008/241884A1、US 2008/254512A1、US 2008/260738A1、US 2009/130106A1、US 2009/148905A1、US 2009/155275A1、US 2009/162359A1、US 2009/162360A1、US 2009/175851A1、US 2009/175867A1、US 2009/232811A1、US 2009/234105A1、US 2009/263392A1、US 2009/274649A1、EP 346087A2、WO 00/06605A2、WO 02/072635A2、WO 04/081051A1、WO 06/020258A2、WO 2007/044887A2、WO 2007/095338A2、WO 2007/137760A2、WO 2008/119353A1、WO 2009/021754A2、WO 2009/068630A1、WO 91/03493A1、WO 93/23537A1、WO 94/09131A1、WO 94/12625A2、WO 95/09917A1、WO 96/37621A2、WO 99/64460A1。上述申請的內容藉由引用以其全文併入本文。
在其他實施方式中，抗半乳凝素（例如抗半乳凝素-1或抗半乳凝素-3）抗體分子（例如，單特異性、雙特異性、或多特異性抗體分子）與另一個配偶體（蛋白質，例如作為融合分子，如融合蛋白）共價地連接（例如融合）。在一個實施方式中，雙特異性抗體分子對第一靶標（例如，針對半乳凝素-1）具有第一結合特異性，對第二靶標（例如，半乳凝素-3）具有第二結合特異性。
本揭露提供了分離的核酸分子，其編碼上述抗體分子、其運載體和宿主細胞。核酸分子包括但不限於RNA、基因組DNA和cDNA。
在一些實施方式中，半乳凝素抑制劑係可以結合和抑制半乳凝素（例如半乳凝素-1或半乳凝素-3）功能的肽，例如蛋白質。在一些實施方式中，半乳凝素抑制劑係可以結合和抑制半乳凝素-3功能的肽。在一些實施方式中，半乳凝素抑制劑係肽半乳凝素-3C。在一些實施方式中，半乳凝素抑制劑係美國專利6,770,622（將其藉由引用以其全文特此併入）中所揭露的半乳凝素-3抑制劑。
半乳凝素-3C係半乳凝素-3的N-末端截短的蛋白質，並且例如作為半乳凝素-3的競爭性抑制劑起作用。半乳凝素-3C預防內源性半乳凝素-3與例如癌細胞（例如表面上的層黏連蛋白）和細胞外基質（ECM）上的其他β-半乳糖苷酶的糖軛合物結合。半乳凝素-3C和其他示例性半乳凝素抑制肽揭露於美國專利6,770,622中。
在一些實施方式中，半乳凝素-3C包含SEQ ID NO: 279或與其基本相同（例如，90%、95%或99%同一性）的胺基酸的胺基酸序列。 GAPAGPLIVPYNLPLPGGVVPRMLITILGTVKPNANRIALDFQRGNDVAFHFNPRFNENNRRVIVCNTKLDNNWGREERQSVFPFESGKPFKIQVLVEPDHFKVAVNDAHLLQYNHRVKKLNEISKLGISGDIDITSASYTMI（SEQ ID NO: 279）。
在一些實施方式中，半乳凝素抑制劑係可以結合並抑制半乳凝素-1功能的肽。在一些實施方式中，半乳凝素抑制劑係肽Anginex：Anginex係結合半乳凝素-1的抗血管生成肽（Salomonsson E,等人, (2011) Journal of Biological Chemistry [生物化學雜誌], 286(16):13801-13804）。Anginex與半乳凝素-1的結合可以干擾例如半乳凝素-1的促血管生成作用。
在一些實施方式中，半乳凝素（例如半乳凝素-1或半乳凝素-3）抑制劑係非肽的拓撲模擬（topomimetic）分子。在一些實施方式中，非肽的拓撲模擬半乳凝素抑制劑係OTX-008（OncoEthix）。在一些實施方式中，非肽的拓撲模擬係揭露於美國專利8,207,228（將其藉由引用以其全文併入本文）中的非肽的拓撲模擬。OTX-008（也稱為PTX-008或Calixarene 0118）係半乳凝素-1的選擇性變構抑制劑。OTX-008具有化學名稱：N-[2-(二甲基胺基)乙基]-2-{[26,27,28-三({[2-(二甲基胺基)乙基]胺基甲醯基}甲氧基)五環[19.3.1.1,7.1,.15,]二十八-1(25),3(28),4,6,9(27),1012,15,17,19(26),21,23-十二烯-25-基]氧基}乙醯胺。
在一些實施方式中，半乳凝素（例如半乳凝素-1或半乳凝素-3）抑制劑係基於碳水化合物的化合物。在一些實施方式中，半乳凝素抑制劑係GR-MD-02（半乳凝素治療學公司（Galectin Therapeutics））。
在一些實施方式中，GR-MD-02係半乳凝素-3抑制劑。GR-MD-02係半乳糖-叉狀多糖，也稱為例如半乳糖阿拉伯-鼠李半乳糖醛酸酯。GR-MD-02和其他半乳糖-叉狀聚合物（例如，半乳糖阿拉伯-鼠李半乳糖醛酸酯）揭露於美國專利8,236,780和美國申請2014/0086932（將其全部內容藉由引用以其全文併入本文）中。 MEK 抑制劑
在一些實施方式中，將MEK抑制劑與本揭露之HIF-2a抑制劑組合使用，以治療疾病（例如癌症）。在一些實施方式中，MEK抑制劑選自曲美替尼、司美替尼、AS703026、BIX 02189、BIX 02188、CI-1040、PD0325901、PD98059、U0126、XL-518、G-38963、或G02443714。在一些實施方式中，MEK抑制劑係曲美替尼。 示例性 MEK 抑制劑
在一些實施方式中，MEK抑制劑係曲美替尼。曲美替尼也稱為JTP-74057、TMT212、N-(3-{3-環丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)胺基]-6,8-二甲基-2,4,7-三側氧基-3,4,6,7-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基}苯基)乙醯胺、或Mekinist（CAS號871700-17-3）。 其他示例性 MEK 抑制劑
在一些實施方式中，MEK抑制劑包含司美替尼，其具有化學名稱：(5-[(4-溴-2-氯苯基)胺基]-4-氟-N-(2-羥基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲醯胺。司美替尼也稱為AZD6244或ARRY 142886，例如，如PCT公開案號WO 2003077914中所述。
在一些實施方式中，MEK抑制劑包含AS703026、BIX 02189或BIX 02188。
在一些實施方式中，MEK抑制劑包含2-[(2-氯-4-碘苯基)胺基]-N-(環丙基甲氧基)-3,4-二氟-苯甲醯胺（也稱為CI-1040或PD184352，例如，如PCT公開案號WO 2000035436中所述）。
在一些實施方式中，MEK抑制劑包含N-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)胺基]-苯甲醯胺（也稱為PD0325901，例如，如PCT公開案號WO 2002006213中所述）。
在一些實施方式中，MEK抑制劑包含2’-胺基-3’-甲氧基黃酮（也稱為PD98059），其可從德國比亞芬股份有限公司（Biaffin GmbH & Co., KG）獲得。
在一些實施方式中，MEK抑制劑包含2,3-雙[胺基[(2-胺基苯基)硫代]亞甲基]-丁二腈（也稱為U0126，例如，如美國專利案號2,779,780中所述）。
在一些實施方式中，MEK抑制劑包含XL-518（也稱為GDC-0973），其具有CAS號1029872-29-4，並且可從ACC集團（ACC Corp.）獲得。
在一些實施方式中，MEK抑制劑包含G-38963。
在一些實施方式中，MEK抑制劑包含G02443714（也稱為AS703206）。
MEK抑制劑的另外的實例揭露於WO 2013/019906、WO 03/077914、WO 2005/121142、WO 2007/04415、WO 2008/024725和WO 2009/085983（將其內容藉由引用以其全文併入本文）中。MEK抑制劑另外的實例包括但不限於2,3-雙[胺基[(2-胺基苯基)硫代]亞甲基]-丁二腈（也稱為U0126，並描述於美國專利案號2,779,780中）；(3S,4R,5Z,8S,9S,11E)-14-(乙基胺基)-8,9,16-三羥基-3,4-二甲基-3,4,9, 19-四氫-1H-2-苯并氧雜環四癸炔-1,7(8H)-二酮]（也稱為E6201，描述於PCT公開案號WO 2003076424中）；維莫非尼（PLX-4032，CAS 918504-65-1）；(R)-3-(2,3-二羥基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基胺基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮（TAK-733，CAS 1035555-63-5）；匹瑪舍替（AS-703026，CAS 1204531-26-9）；2-(2-氟-4-碘苯基胺基)-N-(2-羥基乙氧基)-1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺（AZD 8330）；和3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)胺基]-N-(2-羥基乙氧基)-5-[(3-側氧基-[1,2]㗁𠯤烷-2-基)甲基]苯甲醯胺（CH 4987655或Ro 4987655）。 c-MET 抑制劑
在一些實施方式中，將c-MET抑制劑與本揭露之HIF-2a抑制劑組合使用，以治療疾病（例如癌症）。c-MET（在許多腫瘤細胞類型中過表現或突變的受體酪胺酸激酶）在腫瘤細胞增殖、存活、侵襲、轉移和腫瘤血管生成中起關鍵作用。c-MET的抑制可以在過表現c-MET蛋白或表現組成型活化的c-MET蛋白的腫瘤細胞中誘導細胞死亡。
在一些實施方式中，c-MET抑制劑選自卡瑪替尼（INC280）、JNJ-3887605、AMG 337、LY2801653、MSC2156119J、克唑替尼（crizotinib）、替萬替尼、或戈伐替尼（golvatinib）。 示例性 c-MET 抑制劑
在一些實施方式中，c-MET抑制劑包含卡瑪替尼（INC280）或描述於美國專利案號7,767,675、和US 8,461,330（將其藉由引用以其全文併入）中的化合物。 其他示例性 c-MET 抑制劑
在一些實施方式中，c-MET抑制劑包含JNJ-38877605。JNJ-38877605係口服可用的c-Met的小分子抑制劑。JNJ-38877605選擇性結合c-MET，從而抑制c-MET磷酸化並破壞c-Met訊息傳導途徑。
在一些實施方式中，c-Met抑制劑係AMG 208。AMG 208係c-MET的選擇性小分子抑制劑。AMG 208抑制c-MET的配位基依賴性和配位基非依賴性活化，抑制其酪胺酸激酶活性，這可能導致過表現c-Met的腫瘤中的細胞生長抑制。
在一些實施方式中，c-Met抑制劑包含AMG 337。AMG 337係c-Met的口服生物可利用的抑制劑。AMG 337選擇性結合c-MET，從而破壞c-MET訊息傳導途徑。
在一些實施方式中，c-Met抑制劑包含LY2801653。LY2801653係口服可用的c-Met的小分子抑制劑。LY2801653選擇性結合c-MET，從而抑制c-MET磷酸化作用並破壞c-Met訊息傳導途徑。
在一些實施方式中，c-Met抑制劑包含MSC2156119J。MSC2156119J係口服生物可利用的c-Met抑制劑。MSC2156119J選擇性結合c-MET，抑制c-MET磷酸化作用並破壞c-Met介導的訊息傳導途徑。
在一些實施方式中，c-MET抑制劑係卡瑪替尼。卡瑪替尼也稱為INCB028060。卡瑪替尼係口服生物可利用的c-MET抑制劑。卡瑪替尼選擇性結合c-Met，從而抑制c-Met磷酸化作用並破壞c-Met訊息傳導途徑。
在一些實施方式中，c-MET抑制劑包含克唑替尼。克唑替尼也稱為PF-02341066。克唑替尼係口服可用的受體酪胺酸激酶間變性淋巴瘤激酶（ALK）和c-Met/肝細胞生長因子受體（HGFR）的基於胺基吡啶的抑制劑。克唑替尼以ATP競爭方式結合並抑制ALK激酶和ALK融合蛋白。此外，克唑替尼抑制c-Met激酶，並破壞c-Met傳訊途徑。總之，該藥劑抑制腫瘤細胞生長。
在一些實施方式中，c-MET抑制劑包含戈伐替尼。戈伐替尼係口服生物可利用的c-MET和VEGFR-2的雙激酶抑制劑，該抑制劑具有潛在之抗腫瘤活性。戈伐替尼結合並抑制c-MET和VEGFR-2的活性，這可能抑制腫瘤細胞生長和過表現該等受體酪胺酸激酶的腫瘤細胞的存活。
在一些實施方式中，c-MET抑制劑係替萬替尼。替萬替尼也稱為ARQ 197。替萬替尼係口服生物可利用的c-MET小分子抑制劑。替萬替尼結合c-MET蛋白並破壞c-Met訊息傳導途徑，可在過表現c-MET蛋白或表現組成型活化的c-Met蛋白的腫瘤細胞中誘導細胞死亡。 TGF-β 抑制劑
在一些實施方式中，將轉化生長因子β（也稱為TGF-β TGFβ、TGFb、或TGF-β，可在本文互換地使用）抑制劑與本揭露之HIF-2a抑制劑組合使用，以治療疾病（例如癌症）。在某些實施方式中，本文描述的組合包含轉化生長因子β（也稱為TGF-β TGFβ、TGFb、或TGF-β，可在本文互換地使用）抑制劑。
TGF-β屬於結構相關的細胞介素的大家族，包括例如骨成形性蛋白質（BMP）、生長和分化因子、活化素和抑制素。在一些實施方式中，本文描述的TGF-β抑制劑可以結合和/或抑制一種或多種TGF-β的同種型（例如，TGF-β1、TGF-β2、或TGF-β3中的一種、兩種或全部）。
在正常條件下，TGF-β維持體內平衡並限制上皮細胞、內皮細胞、神經細胞和造血細胞譜系的生長（例如藉由誘導抗增殖和凋亡應答）。典型和非典型傳訊途徑參與細胞對TGF-β的應答。TGF-β/Smad典型途徑的活化可介導TGF-β的抗增殖作用。非典型TGF-β途徑可以活化另外的細胞內途徑，例如促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）、磷脂醯肌醇3激酶/蛋白激酶B、Rho樣GTP酶（Tian等人 Cell Signal.[細胞傳訊]2011; 23(6):951-62；Blobe等人 N Engl J Med.[新英格蘭醫學雜誌] 2000; 342(18):1350-8），因此調節上皮細胞向間充質細胞轉變（EMT）和/或細胞運動。
TGF-β傳訊途徑的改變與人疾病（例如癌症、心血管疾病、纖維化、生殖障礙和傷口癒合）相關。不希望受理論束縛，據信在一些實施方式中，TGF-β在癌症中的作用取決於疾病背景（例如，腫瘤階段和遺傳改變）和/或細胞環境。例如，在癌症的晚期階段，TGF-β可以調節癌症相關過程，例如藉由促進腫瘤生長（例如，誘導EMT）、阻斷抗腫瘤免疫應答、增加腫瘤相關纖維化或增強血管生成（Wakefield和Hill Nat Rev Cancer.[癌症自然評論]2013; 13(5):328-41）。在某些實施方式中，包含本文描述的TGF-β抑制劑的組合用於治療末期轉移性癌症或晚期癌症。
臨床前證據指示TGF-β在免疫調節中起重要作用（Wojtowicz-Praga Invest New Drugs.[試驗性新藥]2003; 21(1):21-32；Yang等人 Trends Immunol.[趨勢免疫] 2010;31(6):220-7）。TGF-β可以經由若干種機制下調宿主免疫應答，例如，T輔助平衡轉向Th2免疫表型；抑制抗腫瘤Th1型應答和M1型巨噬細胞；遏制細胞毒性CD8 + T淋巴細胞（CTL）、NK淋巴細胞和樹突細胞功能，產生CD4+CD25+ T-調節性細胞；或促進具有促腫瘤活性（藉由分泌免疫遏制性細胞介素（例如IL10或VEGF）、促炎細胞介素（例如IL6、TNFα或IL1）和產生具有遺傳毒性活性的活性氧（ROS）介導）的M2型巨噬細胞（Yang等人 Trends Immunol.[趨勢免疫] 2010; 31(6):220-7；Truty和Urrutia Pancreatology.[胰腺學]2007; 7(5-6):423-35；Achyut等人 Gastroenterology.[腸胃病學]2011; 141(4):1167-78）。 示例性 TGF-β 抑制劑
在一些實施方式中，TGF-β抑制劑包含XOMA 089或國際申請公開案號WO 2012/167143（將其藉由引用以其全文併入）中所揭露的化合物。
XOMA 089也稱為XPA.42.089。XOMA 089係完全人單株抗體，該抗體特異性結合並中和TGF-β 1和2配位基。
XOMA 089的重鏈可變區具有以下胺基酸序列：QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGLWEVRALPSVYWGQGTLVTVSS（SEQ ID NO: 284）（在WO 2012/167143中揭露為SEQ ID NO: 6）。XOMA 089的輕鏈可變區具有以下胺基酸序列：SYELTQPPSVSVAPGQTARITCGANDIGSKSVHWYQQKAGQAPVLVVSEDIIRPSGIPERISGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDRDSDQYVFGTGTKVTVLG（SEQ ID NO: 285）（在WO 2012/167143中揭露為SEQ ID NO: 8）。
XOMA 089以高親和力結合人TGF-β同種型。通常，XOMA 089以高親和力結合TGF-β1和TGF-β2，並且在較小程度上結合TGF-β3。在Biacore測定中，人TGF-β上的XOMA 089的K D係14.6 pM（對於TGF-β1）、67.3 pM（對於TGF-β2）、和948 pM（對於TGF-β3）。鑒於與所有三種TGF-β同種型的高親和力結合，在某些實施方式中，預期XOMA 089以如本文所描述的XOMA 089的劑量結合TGF-β1、2和3。XOMA 089與齧齒動物和食蟹猴TGF-β交叉反應，並在體外和體內顯示出功能活性，製作齧齒動物和食蟹猴相關物種用於毒理學研究。 其他示例性 TGF-β 抑制劑
在一些實施方式中，TGF-β抑制劑包含夫蘇木單抗（CAS登記號：948564-73-6）。夫蘇木單抗也稱為GC1008。夫蘇木單抗係結合和抑制TGF-β同種型1、2和3的人單株抗體。
夫蘇木單抗的重鏈具有以下胺基酸序列： QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFSSNVISWVRQAPGQGLEWMGGVIPIVDIANYAQRFKGRVTITADESTSTTYMELSSLRSEDTAVYYCASTLGLVLDAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK（SEQ ID NO: 280）。
夫蘇木單抗的輕鏈具有以下胺基酸序列： ETVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSLGSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRAPGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYADSPITFGQGTRLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC（SEQ ID NO: 281）。
夫蘇木單抗揭露於例如國際申請公開案號WO 2006/086469、和美國專利案號8,383,780和8,591,901（將其藉由引用以其全文併入）中。 IL-1β 抑制劑
白介素-1（IL-1）細胞介素家族係一組分泌型多效性細胞介素，在炎症和免疫應答中起重要作用。在包括癌症的多種臨床背景中觀察到IL-1的增加（Apte等人 (2006) Cancer Metastasis Rev.[癌症和轉移綜述] 387-408頁；Dinarello (2010) Eur.J. Immunol.[歐洲免疫學雜誌] 599-606頁）。IL-1家族尤其包含IL-1 β（IL-1b）和IL-1α（IL-1a）。IL-1b在肺癌、乳癌和大腸直腸癌中升高（Voronov等人 (2014) Front Physiol.[生物學前沿] 114頁）並且與預後不良相關（Apte等人 (2000) Adv.Exp. Med. Biol.[實驗醫學與生物學進展] 277-88頁）。不希望受理論束縛，據信在一些實施方式中，衍生自腫瘤微環境和藉由惡性細胞的分泌型IL-1b促進腫瘤細胞增殖、增加侵襲性並抑制抗腫瘤免疫應答（部分藉由招募抑制性嗜中性粒細胞）（Apte等人 (2006) Cancer Metastasis Rev.[癌症和轉移綜述] 387-408頁；Miller等人 (2007) J. Immunol.[免疫學雜誌] 6933-42頁）。實驗數據指示IL-1b的抑制導致腫瘤負荷和轉移的減少（Voronov等人 (2003) Proc. Natl. Acad. Sci.[美國國家科學院院刊] U.S.A.2645-50頁）。
在一些實施方式中，將白介素-1β（IL-1β）抑制劑與本揭露之HIF-2a抑制劑組合使用，以治療疾病（例如癌症）。在一些實施方式中，IL-1β抑制劑選自卡那單抗（canakinumab）、格沃吉珠單抗（gevokizumab）、阿那白滯素、或利納西普（Rilonacept）。在一些實施方式中，IL-1β抑制劑係卡那單抗。 示例性 IL-1β 抑制劑
在一些實施方式中，IL-1β抑制劑係卡那單抗。卡那單抗也稱為ACZ885或ILARIS®。卡那單抗係人單株IgG1/κ抗體，其中和人IL-1β的生物活性。
卡那單抗揭露於例如WO 2002/16436、US 7,446,175、和EP 1313769中。卡那單抗的重鏈可變區具有以下胺基酸序列：MEFGLSWVFLVALLRGVQCQVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSVYGMNWVRQAPGKGLEWVAIIWYDGDNQYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNGLRAEDTAVYYCARDLRTGPFDYWGQGTLVTVSS（SEQ ID NO: 282）（在US 7,446,175中揭露為SEQ ID NO: 1）。卡那單抗的輕鏈可變區具有以下胺基酸序列：MLPSQLIGFLLLWVPASRGEIVLTQSPDFQSVTPKEKVTITCRASQSIGSSLHWYQQKPDQSPKLLIKYASQSFSGVPSRFSGSGSGTDFTLTINSLEAEDAAAYYCHQSSSLPFTFGPGTKVDIK（SEQ ID NO: 283）（在US 7,446,175中揭露為SEQ ID NO: 2）。
卡那單抗已被用於例如成人和兒童中的Cryopyrin蛋白相關週期綜合症（CAPS）的治療、用於系統性幼年型特發性關節炎（SJIA）的治療、用於成人中急性痛風性關節炎發作的對症治療、和用於其他IL-1β驅動的炎性疾病。不希望受理論束縛，據信在一些實施方式中，IL-1β抑制性劑（例如，卡那單抗）可以增加抗腫瘤免疫應答，例如藉由阻斷IL-1b的一種或多種功能，包括例如募集免疫遏制性嗜中性粒細胞對腫瘤微環境的影響、刺激腫瘤血管生成和/或促進轉移（Dinarello (2010) Eur.J. Immunol.[歐洲免疫學雜誌] 599-606頁）。
在一些實施方式中，本文描述的組合包括IL-1β抑制劑、卡那單抗或WO 2002/16436中所揭露的化合物、以及免疫檢查點分子的抑制劑（例如，PD-1的抑制劑（例如，抗PD-1抗體分子））。IL-1係分泌型多效性細胞介素，在炎症和免疫應答中起重要作用。在包括癌症的多種臨床背景中觀察到IL-1的增加（Apte等人 (2006) Cancer Metastasis Rev.[癌症和轉移綜述] 387-408頁；Dinarello (2010) Eur.J. Immunol.[歐洲免疫學雜誌] 599-606頁）。IL-1b在肺癌、乳癌和大腸直腸癌中升高（Voronov等人 (2014) Front Physiol.[生物學前沿] 114頁）並且與預後不良相關（Apte等人 (2000) Adv.Exp. Med. Biol.[實驗醫學與生物學進展] 277-88頁）。不希望受理論束縛，據信在一些實施方式中，衍生自腫瘤微環境和藉由惡性細胞的分泌型IL-1b促進腫瘤細胞增殖、增加侵襲性並抑制抗腫瘤免疫應答（部分藉由招募抑制性嗜中性粒細胞）（Apte等人 (2006) Cancer Metastasis Rev.[癌症和轉移綜述] 387-408頁；Miller等人 (2007) J. Immunol.[免疫學雜誌] 6933-42頁）。實驗數據指示IL-1b的抑制導致腫瘤負荷和轉移的減少（Voronov等人 (2003) Proc. Natl. Acad. Sci.[美國國家科學院院刊] U.S.A.2645-50頁）。卡那單抗可以結合IL-1b並抑制IL-1介導的傳訊。因此，在某些實施方式中，IL-1β抑制劑（例如，卡那單抗）增強或用於增強PD-1抑制劑（例如，抗PD-1抗體分子）的免疫介導的抗腫瘤作用。
在一些實施方式中，IL-1β抑制劑、卡那單抗或WO 2002/16436中所揭露的化合物、以及免疫檢查點分子的抑制劑（例如，PD-1的抑制劑（例如，抗PD-1抗體分子））各自以劑量和/或時間表投與，組合以實現所希望之抗腫瘤活性。 MDM2 抑制劑
在一些實施方式中，將小鼠雙微粒體-2同源物（MDM2）抑制劑與本揭露之HIF-2a抑制劑組合使用，以治療疾病（例如癌症）。MDM2的人同源物也稱為HDM2。在一些實施方式中，本文描述的MDM2抑制劑也稱為HDM2抑制劑。在一些實施方式中，MDM2抑制劑選自HDM201或CGM097。
在實施方式中，MDM2抑制劑包含(S)-1-(4-氯苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-(甲基(((1r,4S)-4-(4-甲基-3-側氧基哌𠯤-1-基)環己基)甲基)胺基)苯基)-1,2-二氫異喹啉-3(4H)-酮（也稱為CGM097）或PCT公開案號WO 2011/076786中所揭露的化合物，以治療障礙，例如本文描述的障礙。在一個實施方式中，將本文揭露的治療劑與CGM097組合使用。
在實施方式中，MDM2抑制劑包含p53和/或p53/Mdm2相互作用的抑制劑。在實施方式中，MDM2抑制劑包含(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮（也稱為HDM201）或PCT公開案號WO 2013/111105中所揭露的化合物，以治療障礙，例如本文描述的障礙。在一個實施方式中，將本文揭露的治療劑與HDM201組合使用。在一些實施方式中，口服投與HDM201。
在一個實施方式中，本文揭露的組合適用於體內癌症的治療。例如，該組合可用於抑制癌性腫瘤的生長。該組合還可以與以下中的一種或多種組合使用：護理標準治療（standard of care treatment）（例如，用於癌症或感染性障礙）、疫苗（例如治療性癌症疫苗）、細胞療法、放射療法、手術或任何其他治療劑或方式，以治療本文的障礙。例如，為了實現免疫的抗原特異性增強，可以將該組合與感興趣的抗原一起投與。 多特異性結合分子
在一些實施方式中，將本揭露之HIF-2a抑制劑與多特異性結合分子（「MBM」）組合使用。如本文所用，術語「MBM」係指識別兩個或更多個不同表位的結合分子。MBM的實例包括識別兩種不同表位的雙特異性結合分子（「BBM」）和識別三種不同表位的三特異性結合分子（「TBM」）。表位可以存在於相同的靶標或不同的靶標上。
適合與本揭露之HIF-2a抑制劑組合使用或投與的MBM因此包含結合至不同表位的至少兩個抗原結合結構域（「ABD」）。如本文所用，術語「抗原結合結構域」或「ABD」係指MBM具有非共價地、可逆地並且特異性結合至表位的能力的部分。
通常，為了治療癌症，與本揭露之HIF-2a抑制劑組合使用的MBM與至少一種腫瘤相關抗原（「TAA」）結合。如本文所用，術語「腫瘤相關抗原」或「TAA」係指在癌細胞表面上完全或作為片段（例如，MHC/肽）表現的分子（典型地是蛋白質、碳水化合物、脂質或它們的一些組合），並且其可用於優先將藥理學藥劑靶向癌細胞。TAA係可由正常細胞和癌細胞兩者表現的標誌，例如譜系標誌，例如B細胞上的CD19。TAA也是與正常細胞相比在癌細胞中過表現的細胞表面分子，例如，與正常細胞相比，1倍過表現、2倍過表現、3倍過表現或更多。TAA係在癌細胞中不適當合成的細胞表面分子，例如，與正常細胞上表現的分子相比含有缺失、添加或突變的分子。某些TAA可僅在癌細胞的細胞表面上完全或作為片段（例如，MHC/肽）表現，並且不在正常細胞的表面上合成或表現。因此，術語「TAA」涵蓋對癌細胞特異的抗原，有時在本領域中稱為腫瘤特異性抗原（「TSA」）。此外，如本文所述，術語「癌症」係指以異常細胞的不受控（並且常常是迅速的）生長為特徵的疾病。癌細胞可以局部或通過血流和淋巴系統擴散到身體的其他部位。本文描述了多種癌症的實例並且該等實例包括但不限於：白血病、多發性骨髓瘤、無症狀性骨髓瘤、何杰金氏淋巴瘤和非何杰金氏淋巴瘤。在一些實施方式中，TAA在癌性B細胞上表現。術語「癌性B細胞」係指正在經歷或已經經歷不受控增殖的B細胞。
與本揭露之HIF-2a抑制劑組合使用的可以被MBM（例如，BBM或TBM）靶向的TAA的實例包括：TSHR、CD171、CS-1、CLL-1、GD3、Tn Ag、FLT3、CD38、CD44v6、B7H3、KIT、IL-13Ra2、IL-11Ra、PSCA、PRSS21、VEGFR2、LewisY、CD24、PDGFR-β、SSEA-4、MUC1、EGFR、EGFRvIII、NCAM、CAIX、LMP2、EphA2、岩藻糖基GM1、sLe、GM3、TGS5、HMWMAA、o-乙醯基-GD2、GD2、葉酸受體α、葉酸受體β、TEM1/CD248、TEM7R、CLDN6、GPRC5D、CXORF61、CD97、CD179a、ALK、多唾液酸、PLAC1、GloboH、NY-BR-1、UPK2、HAVCR1、ADRB3、PANX3、GPR20、LY6K、OR51E2、TAARP、WT1、ETV6-AML、精子蛋白17、XAGE1、Tie 2、MAD-CT-1、MAD-CT-2、Fos相關抗原1、p53突變體、hTERT、肉瘤易位中斷點、ML-IAP、ERG（TMPRSS2 ETS融合基因）、NA17、PAX3、雄激素受體、週期蛋白B1、MYCN、RhoC、CYP1B1、BORIS、SART3、PAX5、OY-TES1、LCK、AKAP-4、SSX2、CD79a、CD79b、CD72、LAIR1、FCAR、LILRA2、CD300LF、CLEC12A、BST2、EMR2、LY75、GPC3、FCRL5、IGLL1、CD19、CD20、CD30、ERBB2、ROR1、FLT3、TAAG72、CD22、CD33、GD2、BCMA、gp100Tn、FAP、酪胺酸酶、EPCAM、CEA、Igf-I受體、鈣黏蛋白17、CD32b、GPNMB、GPR64、HER3、LRP6、LYPD8、NKG2D、SLC34A2、SLC39A6、SLITRK6、TACSTD2、和EphB2。
在某些方面，TAA在例如癌性B細胞的癌性血細胞上表現。在癌性B細胞上表現的TAA的實例包括但不限於：CD19、CD20、CD22、CD123、BCMA、CD33、CLL1、CD138（也稱為黏結蛋白聚糖（Syndecan）-1，SDC1）、CS1、CD38、CD133、FLT3、CD52、TNFRSF13C（TNF受體超家族成員13C，在本領域中也稱為BAFFR：B細胞活化因子受體）、TNFRSF13B（TNF受體超家族成員13B，在本領域中也稱為TACI：跨膜活化物和CAML相互作用物）、CXCR4（C-X-C基元趨化因子受體4）、PD-L1（計劃性死亡配位基1）、LY9（淋巴細胞抗原9，在本領域中也稱為CD229）、CD200、FCGR2B（Fc片段IgG受體lib，在本領域中也稱為CD32b）、CD21、CD23、CD24、CD40L、CD72、CD79a和CD79b。
除了結合TAA，與本揭露之HIF-2a抑制劑組合使用的MBM可以接合免疫系統，例如T細胞或NK細胞。T細胞的接合可以藉由靶向CD3或TCR複合物的其他組分（例如TCR-α、TCR-β或TCR-α/β二聚體）來實現。識別CD3或TCR複合物的其他組分的示例性ABD描述於WO 2020/052692和WO 2019/104075（例如，參見WO 2020/052692的第7.8.1、7.8.2和7.8.3節和WO 2019/104075的第6.5節，將其藉由引用併入本文）。MBM可以進一步包括結合CD2的ABD，例如在WO 2019/104075中一般揭露的。在一些實施方式中，CD2可以藉由使用其配位基CD58及其CD2結合部分作為ABD來被靶向，如WO 2019/104075的第6.6.2節所述，將其藉由引用併入本文。NK細胞的接合可以藉由靶向CD16、NKp46、NKG2D、NKp30、NKp44、NKp46或其組合（例如CD16和NKp46的組合）來實現。參見，例如，Hu等人, 2019, Front. Immunol. [免疫學前沿] 10:1205；Gauthier等人, 2019, Cell [細胞] 177(7):1701-1713。
在一些實施方式中，MBM係與B細胞成熟抗原或BCMA以及TCR複合物的組分（較佳的是CD3）結合的BBM。在其他實施方式中，MBM係與BCMA、TCR複合物的組分（較佳的是CD3）以及與第二TAA或CD2（例如，藉由基於CD58的ABD，例如含有CD58的胺基酸殘基30-123的ABD）結合的TBM。BCMA的表現已與多種癌症、自體免疫疾病和感染性疾病有關。BCMA表現增加的癌症包括一些血液學癌症，例如多發性骨髓瘤、何杰金氏淋巴瘤和非何杰金氏淋巴瘤、多種白血病和成膠質細胞瘤。WO 2019/229701描述了大量與人BCMA特異性結合的MBM以及可包括在與BCMA結合的MBM之內的示例性BCMA結合序列的序列（參見例如WO 2019/229701的段落[0149]和表1中揭露的BCMA結合序列組，將其藉由引用併入本文）。WO 2019/229701還描述了針對BCMA和CD3的BBM（參見例如PCT WO 2019/229701的第7.3.3.1節，將其藉由引用併入本文）。
在其他實施方式中，MBM係結合CD19和TCR複合物的組分（較佳的是CD3）的BBM。在其他實施方式中，MBM係與CD19、TCR複合物的組分（較佳的是CD3）以及與第二TAA或CD2（例如，藉由基於CD58的ABD，例如含有CD58的胺基酸殘基30-123的ABD）結合的TBM。與CD19、CD3和CD2（例如，藉由基於CD58的ABD，例如含有CD58的胺基酸殘基30-123的ABD）結合的TBM可以具有WO 2019/104075的圖1D中描述的一般構象，例如其中圖1D中的X係CD19 ABD、X係CD3 ABM並且Z係CD2 ABM；更特別地，具有WO 2019/104075的圖12A、12B和12C中所示的構象，所有該等圖和所附文本藉由引用併入本文。CD19在早期前B細胞發育過程中表現，並持續直到漿細胞分化。CD19在正常B細胞和其異常生長可能導致B細胞淋巴瘤的惡性B細胞兩者上表現。例如，CD19在B細胞系惡性腫瘤上表現，包括但不限於非何杰金氏淋巴瘤（B-NHL）、慢性淋巴球性白血病、和急性淋巴球性白血病。
雖然正在開發用於癌症療法的大量MBM通常包括針對TAA的一種或多種ABD和能夠促進免疫細胞接合的一種或多種ABD，但與本揭露之HIF-2a抑制劑組合使用的MBM不需要接合免疫細胞，例如T細胞或NK細胞。例如，MBM可用於抑制血管生成途徑，例如藉由靶向VEG-F和另一種抗原，如δ樣配位基4（DLL-4）、Notch受體或血管生成素2（ANG-2）的跨膜配位基。
示例性ABD的類型包括抗原結合片段和基於免疫球蛋白的支架和基於非免疫球蛋白的支架的部分，該等支架保留了非共價地、可逆地並且特異性地結合抗原的能力。因此，如本文所用，術語「抗原結合結構域」涵蓋了抗體片段，該等抗體片段保留了非共價地、可逆地並且特異性地結合抗原的能力。結合片段的實例包括但不限於單鏈Fv（scFv），Fab片段，由VL、VH、CL和CH1結構域組成的單價片段；由VH和CH1結構域組成的Fd片段；由抗體的單臂的VL和VH結構域組成的Fv片段；由VH結構域組成的dAb片段；以及分離的互補決定區（CDR）。因此，術語「抗體片段」涵蓋抗體的蛋白水解片段（例如，Fab和F(ab)2片段）和包含抗體（例如，scFv）的一個或多個部分的工程化的蛋白質。除了基於免疫球蛋白的ABD，例如Fab-、scFv-和其他基於抗體片段的ABD，例如上述那些，本揭露之MBM還可以包括基於非免疫球蛋白的ABD，或基於免疫球蛋白的ABD和基於非免疫球蛋白的ABD的組合。可以使用的基於免疫球蛋白的ABD描述於WO 2019/104075和WO 2019/229701（參見例如WO 2019/229701的第7.2和7.3.1節和WO 2019/104075的第6.2.1節，將其藉由引用併入本文）。WO 2019/104075和WO 2019/229701中描述了基於非免疫球蛋白的ABD，其包括Kunitz結構域、Adnexin、親和體（Affibody）、DARPin、高親和性多聚體（Avimer）、抗運載蛋白（Anticalin）、配位基結合蛋白（Lipocalin）、纖網蛋白支架、Affimer和Fynomer（參見例如WO 2019/229701的第7.4節和WO 2019/104075的第6.3節以及Hober等人, 2019, Methods [方法] 154:143-152中的圖2和表1，將其藉由引用併入本文）。對於靶向CD2的MBM，合適的ABD係CD58或其片段，如WO 2019/104075的第6.6.2節所述，將其藉由引用併入本文。
BBM至少包含兩個ABD，但也可以包含兩個以上的ABD。僅含有兩個ABD並被認為係二價的BBM，並且BBM可以具有三個ABD（即三價）、四個ABD（即四價）或更多，條件係BBM具有至少一個可以結合一個表位的ABD和至少一個可以結合不同表位的ABD。示例性二價、三價和四價BBM構象描述於WO 2019/229701（例如WO 2019/229701的圖1和第7.5節和WO 2019/229701的第7.5節，將其藉由引用併入本文）。儘管WO 2019/229701涉及BCMA結合分子，其可適當地與本揭露之HIF-2a抑制劑組合使用，但其中描述的BBM形式也適用於任何表位/抗原配對，例如任何TAA和T細胞受體組分配對或TAA和NK細胞活化受體，例如CD16、NKp46、NKG2D、NKp30、NKp44或NKp46。
相似地，TBM具有至少三個ABD（即TBM至少係三價的），但還可以含有多於三個ABD。例如，TBM可以具有四個ABD（即四價）、五個ABD（即五價）、或六個ABD（即六價），條件係該TBM具有至少一個可以結合一個表位的ABD、至少一個可以結合第二表位的ABD和至少一個可以結合第三表位的ABD。示例性三價、四價、五價和六價TBM構象描述於WO 2019/104075和WO 2019/195535（例如WO 2019/104075的圖1和第6.4節和WO 2019/195535的圖1和第7.4節，將其藉由引用併入本文）。儘管WO 2019/104075關於與CD2、CD3（或另一種T細胞受體組分）和腫瘤相關抗原（TAA）結合的TBM，而WO 2019/195535關於與CD3（或另一種T細胞受體組分）結合的TBM和兩種TAA，兩者都可以適當地與本揭露之HIF-2a抑制劑組合使用，其中描述的TBM形式也適用於三個表位或抗原的任何組合。例如，TBM可以靶向TAA和兩種NK細胞活化受體，例如CD16、NKp46、NKG2D、NKp30、NKp44或NKp46中的任何兩種。在特定實施方式中，與本揭露之HIF-2a抑制劑組合使用的TBM可以靶向TAA、CD16和NKp46（參見例如Gauthier等人, 2019, Cell [細胞] 177(7):1701-1713）。
MBM的ABD（或其部分）可以相互連接，例如，藉由短肽連接子（linker）或藉由Fc結構域相互連接。連接ABD以形成MBM之方法描述於WO 2019/104075和WO 2019/229701（參見例如WO 2019/229701的第7.3.2節和WO 2019/104075的第6.2.2節，將其藉由引用併入本文）。
MBM可以具有由兩個Fc結構域聯合形成的Fc區。Fc結構域可以是同二聚體或異二聚體。包括杵臼和極性橋形式的示例性異二聚化策略描述於WO 2019/104075的表2和第6.3.1.5節及其小節中，將其藉由引用併入本文。Fc區具有改變的效應子功能。術語「效應子功能」係指抗體分子的活性，其係由藉由抗體的結構域而不是抗原結合結構域的結合介導的，通常由效應分子的結合介導的。效應子功能包括補體介導的效應子功能，其係由例如該補體的C1組分與該抗體的結合介導的。補體的活化在細胞病原體的調理作用和裂解中是重要的。補體的活化還刺激炎症應答並且可參與自體免疫性超敏反應。效應子功能還包括Fc受體（FcR）介導的效應子功能，其可以由抗體的恒定結構域與Fc受體（FcR）的結合觸發。抗體與細胞表面上的Fc受體的結合觸發許多重要的和多種的生物應答，包括抗體包覆的顆粒的吞噬和破壞、免疫複合物的清除、殺傷細胞對抗體包覆的靶細胞的溶解（稱為抗體依賴性細胞介導的細胞毒性，或ADCC）、炎症介質的釋放、胎盤轉移以及免疫球蛋白產生的控制。抗體的效應子功能可以藉由改變例如，增強或減少抗體對效應分子如Fc受體或補體組分的親和力來改變。具有改變的效應子功能的Fc區描述於例如WO 2019/104075的第6.3.1.1至6.3.1.5節，將其藉由引用併入本文；並且可以包括例如與野生型Fc區相比改變的與一種或多種Fc受體（例如FcRN）的結合、修飾的二硫鍵結構、或改變的糖基化模式。
可以與本揭露之HIF-2a抑制劑組合使用的另外的MBM形式尤其揭露於Suurs等人, 2019, Pharmacology & Therapeutics [藥理學與治療學] 201:103-119的圖1；Labrijn等人, 2019, Nat Rev Drug Discov. [自然評論：藥物發現] 18(8):585-608的圖2；Krishnamurthy和Jimeno, 2018, Pharmacology and Therapeutics [藥理學與治療學] 185:122-134的圖4；Sedykh等人, 2018, Drug Design, Development and Therapy [藥物設計、開發和療法] 12:195-208的圖3；Spiess等人, 2015, Molecular Immunology [分子免疫學] 67:95-106的圖1；Brinkmann和Kontermann, 2017, mAbs [單株抗體], 9:2, 182-212的圖2；Klein等人, 2016, mAbs [單株抗體], 8:6, 1010-1020的圖3；以及Klein等人, 2019, Methods [方法] 154:21-31的圖2，所有該等圖和所附文本均藉由引用併入本文。
許多MBM已被開發或正在開發用於治療各種癌症並且可以與本揭露之HIF-2a抑制劑組合使用。參見例如Labrijn等人, 2019, Nat Rev Drug Discov.[自然評論：藥物發現] 18(8):585-608的表1和2；Krishnamurthy和Jimeno, 2018, Pharmacology and Therapeutics [藥理學與治療學] 185:122-134的表1和2；Suurs等人, 2019, Pharmacology & Therapeutics [藥理學與治療學] 201:103-119的圖3；Weidle等人, 2014, Seminars in Oncology [腫瘤學研討會] 41:653-660的表1；Sedykh等人, 2018, Drug Design, Development and Therapy [藥物設計、開發和療法] 12:195-208的表I；Spiess等人, 2015, Molecular Immunology [分子免疫學] 67:95-106的表1；Dahlen等人, 2018, Therapeutic Advances in Vaccines and Immunotherapy [疫苗和免疫療法中的治療進展] 6(1) 3-17的表1；以及Brinkmann和Kontermann, 2017, mAbs [單株抗體], 9(2):182-212的表3；所有該等圖和所附文本均藉由引用併入本文。可與本揭露之HIF-2a抑制劑組合使用的示例性MBM在上述表格和圖以及下表14中列出。 [ 表 14 ] . 示例性 MBM
MBM 的名稱 ABD 建議適應症 參考文獻 / 臨床試驗編號
A-319 抗CD3 x 抗CD19 血液惡性腫瘤（例如，急性淋巴球性白血病和B細胞急性淋巴球性白血病） NCT04056975
A-337 抗CD3 x 抗EpCAM 實體惡性腫瘤（例如，非小細胞肺癌） ACTRN12617001181392
ABBV-428 抗CD40 x 抗MSLN 實體惡性腫瘤 NCT02955251
AFM11 抗CD3 x 抗CD19 復發性或難治性B細胞非何杰金氏淋巴瘤 Reusch等人, 2015, mAbs [單株抗體] 7:584-604
AFM13 抗CD30 x 抗CD16A 復發性或難治性何杰金氏淋巴瘤 Malin等人, 2013, Clin Cancer Res [臨床癌症研究] 19:2797-2803
AK104 抗PD-1 x 抗CTLA4 實體惡性腫瘤（例如，胃或胃食管結合部 腺癌） Ji等人, 2019, Annals of Oncology [腫瘤學年鑒] 30: v323-v324
AMG160 抗CD3 X 抗PSMA 實體惡性腫瘤（例如，前列腺癌） NCT03792841
AMG330 抗CD3 x 抗CD33 復發性或難治性急性髓系白血病 Aigner等人 (2013) Leukemia [白血病] 27:1107-1115
AMG420 BI 836909 抗CD3 x 抗BCMA 血液惡性腫瘤（例如，多發性骨髓瘤） Hipp等人 (2017) Leukemia [白血病] 31:1743-1751
AMG424 Xmab13551 抗CD3 x 抗CD38 血液 惡性腫瘤（例如多發性骨髓瘤） de Zafra等人, 2017, Blood [血液] 130:500和de Zafra等人, 2019, Clinical Cancer Research [臨床癌症研究] 25:3921-3933
AMG427 抗CD3 x 抗FLT3 血液惡性腫瘤（例如，急性髓系白血病） NCT03541369
AMG562 抗CD3 x 抗CD19 淋巴瘤 Popplewell等人, 2019 Hematological Oncology [血液腫瘤學] 37:566-567
AMG596 抗CD3 x 抗EGFRvIII 實體惡性腫瘤（例如，EGFRvIII+成膠質細胞瘤） Rosenthal等人, 2019, Neuro-oncology [神經腫瘤學] 21:283
AMG673 抗CD3 x 抗CD33 血液惡性腫瘤（例如，急性髓系白血病） Subklewe等人, 2019, Blood [血液] 134:833
AMG701 抗CD3 x 抗 BCMA 血液惡性腫瘤（例如，多發性骨髓瘤） Cho等人, 2018, Blood [血液] 132:592
AMG757 抗CD3 x 抗DLL3 實體惡性腫瘤（例如，小細胞肺癌） NCT03319940
AMV-564 抗CD3 x 抗CD33 血液惡性腫瘤（例如，急性髓系白血病和骨髓發育不良症候群） Reusch等人, 2015, ASCO Annual Meeting Proceedings [ASCO年會論文集]
AMX-268 抗CD3 x 抗EpCAM 表現EpCAM的晚期實性瘤 Pearce等人, Poster 187 at 33rd Annual Meeting & Pre-Conference Programs of the Society for Immunotherapy of Cancer [癌症免疫療法學會第33屆年會和會前活動的海報187]（SITC 2018）, 美國華盛頓特區7-11 2018年11月。
APVO436 抗CD3 x 抗CD123 血液惡性腫瘤（例如，急性髓系白血病和骨髓發育不良症候群） Comeau等人, 2018, Cancer Research [癌症研究] 78:1786
ATTACK 抗EGFR x 抗CD3 EGFR陽性癌症 Harwood等人, 2017, OncoImmunology [腫瘤免疫學] 7:1, e1377874
BI 836880 抗ANG2 x 抗VEGF 實體惡性腫瘤（例如，非小細胞肺癌） Hofmann等人, 2015, Poster presented at 8th Euro Global Summit on Cancer Therapy [第8屆歐洲癌症療法全球峰會上展示的海報]
博納吐單抗（Blinatumomab） 倍利妥（Blincyto） MT103 MEDI-538 AMG103 抗CD3 x 抗CD19 血液惡性腫瘤（例如，急性淋巴球性白血病和B細胞急性淋巴球性白血病） Topp等人, 2012, Blood [血液] 120:5185-5187
Bp-Bs 抗CD3 x 抗HER2 HER2+腫瘤 Liu等人, 2019, Mol. Ther. Oncolytics [分子治療溶瘤療法] 14:66-73
卡妥索單抗（Catumaxomab） Removab 抗CD3 x 抗EpCAM 實體惡性腫瘤（例如，上皮癌引起的惡性腹水） Quintás-Cardama等人, 2010, J Clin Oncol.[臨床腫瘤學雜誌] 28:884-92
CC-93269 EM801 抗CD3 x 抗BCMA 血液惡性腫瘤（例如，多發性骨髓瘤） Seckinger等人, 2015 Blood [血液] 126:117
賽必妥單抗 RG7802 RO6958688 CEA-TCB 抗CEA x 抗CD3 晚期CEA陽性實性瘤 Tabernero等人, 2017, Journal of Clinical Oncology [臨床腫瘤學雜誌], 35:3002
迪帕西單抗 ABT-165 抗DLL4 x 抗VEGF 實體惡性腫瘤（例如，大腸直腸癌） Li等人, 2018, Molecular cancer therapeutics [分子癌症治療學] 17:1039-1050
EMB01 抗EGFR x 抗MET 實體惡性腫瘤 NCT03797391
厄妥索單抗 抗CD3 x 抗HER2 HER-2陽性轉移性乳癌 Kiewe等人, 2006, Clin Cancer Res [臨床癌症研究] 12:3085-3091
ERY974 抗CD3 x 抗FLTGPC33 實體惡性腫瘤（例如，胃癌和鱗狀細胞食管癌） Shiraiwa等人, 2019, Methods [方法] 154:10-20
FBTA05 抗CD3 x 抗CD20 同種異體SCT之後的復發性或難治性B細胞淋巴瘤 Stanglmaier等人,2008, Int. J. Cancer [國際癌症雜誌] 123:1181-1189
FS118 抗PD-L1 x 抗LAG3 實體惡性腫瘤 Kraman等人, 2020 Clinical Cancer Research Online publication [臨床癌症研究線上出版] DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-19-3548
基於伽妥珠單抗的T細胞接合劑PM-CD3 抗TA-MUC1 x 抗CD3 實性瘤 https://www.glycotope.com/biopharmaceuticals-pipeline/
GBR1302 抗CD3 x 抗HER2 實體惡性腫瘤（例如，HER2+癌症） Back等人, 2018, poster presented at the 54th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology [美國臨床腫瘤學會第54屆年會上展示的海報], 6月1-5, 2018 NCT02829372   
GBR1342 抗CD3 x 抗CD38 血液 惡性腫瘤（例如多發性骨髓瘤） Richter等人, 2018, J Clinical Oncol.[臨床腫瘤學雜誌]36：TPS3132
GEM333 抗CD3 x 抗CD33 血液 惡性腫瘤（例如急性髓系白血病） NCT03516760
GEN3013 DuoBody- CD3xCD20 抗CD3 x 抗CD20 血液惡性腫瘤（例如，彌漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤和外膜細胞淋巴瘤） Hiemstra等人, 2018, Blood[血液] 132:1664-1664
GTB-3550 OXS-3550 抗CD16 x 抗CD33 血液惡性腫瘤（例如，骨髓發育不良症候群、急性髓系白血病和系統性肥大細胞增多症） NCT03214666
IBI318 抗PD-1 x 抗未揭露的TAA 實體惡性腫瘤 NCT03875157
INBRX-105 抗PD-L1 × 抗4-1BB 血液和實體惡性腫瘤（例如，淋巴瘤和實性瘤） NCT03809624
JNJ-61186372 抗EGFR x 抗MET    實體惡性腫瘤（例如，非小細胞肺癌） Grugan等人, 2017, mAbs [單株抗體] 9:114-126
JNJ-63709178 抗CD3 x 抗CD123 血液惡性腫瘤（例如，急性髓系白血病） Gaudet等人, 2016, Blood [血液] 128:2824
JNJ-64007957 抗CD3 x 抗BCMA 血液惡性腫瘤（多發性骨髓瘤） Girgis等人, 2016, Blood [血液] 128:5668
JNJ-64407564 抗CD3 x 抗GPRC5D 血液惡性腫瘤（例如，多發性骨髓瘤） Kodama等人, 2019, Molecular cancer therapeutics [分子癌症治療學] 18:1555-1564
KN026 抗HER2 x 抗HER2 實體惡性腫瘤（例如，乳癌和胃癌） Wei等人, 2017, Oncotarget [腫瘤靶標] 8:51037-51049
KN046 抗PD-L1 x 抗CTLA4 實體惡性腫瘤和血液 惡性腫瘤（例如，三陰性乳癌、非小細胞肺癌和淋巴瘤） Coward等人, 2019, Journal of Clinical Oncology [臨床腫瘤學雜誌] 37:2554
LY3164530 抗Her1 x 抗cMET 晚期癌症或轉移性癌症 Liu等人, 2016, Cancer Research [癌症研究] 76:873-873。
LY3415244 抗PD-L1 x 抗TIM3 實體惡性腫瘤 Hellmann等人, 2019, American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting [美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會]; 伊利諾州芝加哥; 2019年5月31日-6月4日: TPS2654
M802 抗CD3 x 抗HER2 實體惡性腫瘤（例如，乳癌和胃癌） Labrijn係指I期試驗，但那裡什麼都沒有（並且他們把它拼錯為YZYbio...）
MBS301 抗HER2 x 抗HER2 實體惡性腫瘤（例如，HER2+實性瘤） Sijia等人, 2018, mAbs [單株抗體] 10:864-875
MCLA-145 抗PD-L1 × 抗4-1BB 實體惡性腫瘤 Mayes等人, 2019, Poster presented at the American Association for Cancer Research (AACR) 2019 Annual Meeting [美國癌症研究協會（AACR）2019年年會上展示的海報], 美國喬治亞州亞特蘭大
MCLA-158 抗EGFR x 抗LGR5 實體惡性腫瘤（例如，大腸直腸癌） Roovers等人, 2017, Poster presented at the American Association for Cancer Research (AACR) 2017 Annual Meeting, Washington [美國癌症研究協會（AACR）2017年年會上展示的海報], 美國華盛頓特區
MEDI5752 抗PD-1 x 抗CTLA4 實體惡性腫瘤 Dovedi等人, 2018, Cancer Research [癌症研究] 78: 摘要 2776
MGD006 S80880 抗CD3 x 抗CD123 復發性/難治性急性髓系白血病或中度2/高危骨髓發育不良症候群 Vey等人, 2017, Journal of Clinical Oncology [臨床腫瘤學雜誌] 35; abstr [摘要] TPS7070
MGD007 抗CD3 x 抗GPA33 復發性、難治性、轉移性大腸直腸癌 Moore等人, 2014, Cancer Research [癌症研究] 74:669
MGD011 抗CD19 x 抗CD3 B細胞惡性腫瘤 Liu等人, 2017, Clinical Cancer. Research [臨床癌症研究] 23:1506-1518
MGD013 抗PD-1 x 抗LAG3 實體惡性腫瘤和血液惡性腫瘤 LaMotte-Mohs等人, 2016, Cancer Res [癌症研究] 76(14 增刊): 摘要 3217
MGD019 抗PD-1 x 抗CTLA4 實體惡性腫瘤 Luke等人, 2019, Journal of Clinical Oncology [臨床腫瘤學雜誌] 37: TPS2661
MM111 抗Her2 x 抗Her3 Her-2陽性晚期實性瘤 Beeram等人, 2010 Cancer Research [癌症研究] 70:6-15
MM141 抗IGF1R x 抗Her3 晚期實性瘤 Friedrich等人, 2012, Mol Cancer Ther.[分子癌症治療學]11:2664-2673
MOR209 ES414 抗PSMA x 抗CD3 轉移性去勢抵抗性前列腺癌 Hernandez-Hoyos等人, 2016, Molecular cancer therapeutics [分子癌症治療學] 15:2155-2165
MOR209 APVO414 ES414 抗CD3 X 抗PSMA 實體惡性腫瘤（例如，前列腺癌） Hernandez-Hoyos等人, 2016, Mol. Cancer Ther. [分子癌症治療學]15:2155-2165
莫妥珠單抗（Mosunetuzumab） RG7828 RO7030816 BTCT4465A 抗CD3 x 抗CD20 血液惡性腫瘤（例如，慢性淋巴球性白血病、非何杰金氏淋巴瘤和彌漫性大B細胞淋巴瘤） Budde等人, 2018, Blood [血液] 132:399
MT110 AMG 110 抗CD3 x 抗EpCAM 表現EpCAM的晚期實性瘤 Fiedler等人, 2010, Journal of Clinical Oncology [臨床腫瘤學雜誌] 28:2573-2573
MT111 AMG211 MEDI-565 抗CD3 x 抗CEA 晚期GI腺癌 El-Sahwi等人, 2010, Br J Cancer [英國癌症雜誌] 102: 134-143
MT112 BAY2010112 抗CD3 x 抗PSMA 轉移性去勢抵抗性前列腺癌 25th EORTC-NCI-AACR [第25屆EORTC-NCI-AACR], 2013, 摘要 C169
NOV1501 ABL001 TR009 抗DLL4 x 抗VEGF 實體惡性腫瘤 Lee等人, 2019, Journal of Clinical Oncology [臨床腫瘤學雜誌] 37:3023
OMP-305B83 那賽昔珠單抗（Navicixizumab） 抗DLL4 × 抗VEGF 晚期實性瘤 Jimeno等人, 2016, European Journal of Cancer [歐洲癌症雜誌] 69: S35
奧洛他單抗（Orlotamab） MGD009 抗CD3 x 抗B7-H3 實體惡性腫瘤（非小細胞肺癌和黑素瘤） Tolcher等人, 2016, Journal of Clinical Oncology [臨床腫瘤學雜誌] 37: TPS3105
OXS-1550 DT2219ARL 抗CD19 x 抗CD22 血液惡性腫瘤 （例如B細胞淋巴瘤和白血病） Vallera等人, 2010, Molecular Cancer Therapeutics [分子癌症治療學] 9:1872-1883
帕妥昔珠單抗（Pasotuxizumab）A212 BAY2010112 抗CD3 X 抗PSMA 實體惡性腫瘤（例如，前列腺癌） Friedrich等人, 2012, Mol. Cancer Ther. [分子癌症治療學]11:2664-2673
PF-06671008 抗CD3 x 抗P鈣黏蛋白 實體惡性腫瘤（例如，三陰性乳癌、非小細胞肺癌 和大腸直腸癌） Root等人, 2016, Antibodies [抗體] 5:6
PF-06863135 抗CD3 x 抗BCMA 血液惡性腫瘤（例如，多發性骨髓瘤） Lesokhin等人, 2018, Blood [血液] 132:3229
帕拉莫妥單抗（Plamotamab） XmAb13676 抗CD3 x 抗CD20 血液惡性腫瘤（例如，非何杰金氏淋巴瘤和慢性淋巴球性白血病） Chu等人, 2014, Blood [血液] 124:3111
PRS-343 抗HER2 x 抗4-1BB HER2陽性實性瘤 Hinner等人, 2019, Clinical Cancer Research [臨床癌症研究] 25:5878-5878
REGN1979 抗CD3 x 抗CD20 血液惡性腫瘤（例如，濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病和非何杰金氏淋巴瘤） Smith等人, 2015, Scientific Reports [科學報告] 5:17943
REGN4018 抗CD3 x 抗MUC16 實體惡性腫瘤（例如，卵巢癌、輸卵管癌或腹膜癌） Crawford等人, 2019, Science Translational Medicine [科學轉化醫學] 11: eaau7534
REGN5458 抗CD3 x 抗BCMA 血液惡性腫瘤（例如，多發性骨髓瘤） Dilillo等人, 2018, Blood [血液] 132: 1944
RG6160，RO7187797， BFCR4350A 抗CD3 x 抗FcRH5（CD307） 血液惡性腫瘤（例如，多發性骨髓瘤） NCT03275103
RG6194 BTRC4017A 抗CD3 x 抗HER2 實體惡性腫瘤（例如，局部晚期或轉移性表現HER2的癌症） NCT03448042
RG7221 RO5520985 抗血管生成素2 x 抗VEGF-A 晚期實性瘤 Kerbel等人, 2008, N Engl J Med. [新英格蘭醫學雜誌] 358:2039-2049
RG7597 MEHD7945A RO5541078 抗Her-1 x 抗Her-3 局部晚期或轉移性上皮性腫瘤 Schaefer等人, 2011, Cancer Cell [癌細胞] 20: 472-486
RO7082859 RG6026 CD20-TCB 抗CD3 x 抗CD20 血液惡性腫瘤（例如，非何杰金氏淋巴瘤） Djebli等人, 2019, Blood [血液] 134:3799
RO7121661 RG7769 抗PD-1 x 抗TIM3 實體惡性腫瘤（例如，非小細胞肺癌和黑素瘤） NCT03708328
SAR440234 抗CD3 x 抗CD123 血液惡性腫瘤（例如，急性髓系白血病、B細胞急性淋巴球性白血病和骨髓發育不良症候群）。 NCT03594955
特迪妥單抗（Tepoditamab） MCLA-117 抗CD3 x 抗CLEC12A 血液惡性腫瘤（例如，急性髓系白血病） van Loo等人, 2019, Expert Opinion on Biological Therapy [生物治療專家意見] 19:721-733
TG-1801 NI-1701 抗CD47 x 抗CD19 血液惡性腫瘤 （例如，B細胞淋巴瘤） Normant等人, 2019, Hematological Oncology [血液腫瘤學] 37:322-323
泰妥單抗（Tidutamab） XmAb18087 抗CD3 X 抗SSTR2 實體惡性腫瘤 （例如，神經內分泌和GIST） NCT03411915
維克妥單抗（Vibecotamab） Xmab14045 抗CD3 x 抗CD123 血液惡性腫瘤（例如，急性髓系白血病、B細胞急性淋巴球性白血病和慢性髓系白血病） Chu等人, 2014, Blood [血液] 1 24:2316
XmAb20717 抗PD-1 x 抗CTLA4 實體惡性腫瘤 Hedvat等人, 2018, Cancer Research [癌症研究] 78: 摘要 2784
XmAb23104 抗PD-1 x 抗ICOS    實體惡性腫瘤 Hedvat等人, 2018, Cancer Research [癌症研究] 78:2784
澤妥珠單抗（Zenocutuzumab） MCLA-128 PB4188 抗HER2 x 抗HER3 實體惡性腫瘤（例如，乳癌） de Vries Schultink等人, 2018 Investigational New Drugs [試驗新藥] 36:1006-1015
ZW25 抗HER2 x 抗HER2 實體惡性腫瘤（例如，HER2+實性瘤） Weisser等人, 2017, Cancer Research [癌症研究] 77:31
ZW49 抗HER2 x 抗HER2 ADC 實體惡性腫瘤，例如，HER2+實性瘤 Hamblett等人, 2018, Cancer. Research [癌症研究] 8: 摘要 3914
因此，本揭露之分子可以與[表14]所述之任何MBM組合投與，例如以治療適用於上文[表14]中的MBM的癌症。
在其他實施方式中，[表14]中描述的MBM結合至BCMA，例如AMG701、AMG701、CC-93269、JNJ-64007957、PF-06863135或REGN5458。本揭露之分子可以與任何前述靶向BCMA的MBM組合使用以治療血液癌症，例如多發性骨髓瘤、何杰金氏淋巴瘤和非何杰金氏淋巴瘤、各種白血病和成膠質細胞瘤。
在其他實施方式中，[表14]中描述的MBM結合至CD19，例如MBM係A-319、AMG562、博納吐單抗、MGD011或OXS-1550。本揭露之分子可以與任何前述CD19靶向MBM組合使用，以治療血液癌症，例如非何杰金氏淋巴瘤（B-NHL）、慢性淋巴球性白血病和急性淋巴球性白血病。 其他治療劑
在另一個實施方式中，將本揭露之HIF-2a抑制劑與表2156中列出的或表15中引用的專利和專利申請中列出的治療劑中的一種或多種組合使用，以治療癌症。表15中列出的每個出版物藉由引用以其全文併入本文，包括其中的所有結構式。 [ 表 15] . 其他示例性治療劑
第二藥劑編號 通用名 商品名 化合物結構 專利 / 專利申請出版物
A1 索曲滔林（Sotrastaurin）
Figure 02_image009
 EP 1682103 US 2007/142401 WO 2005/039549
A2 尼祿替尼HCl一水合物 TASIGNA®
Figure 02_image011
HCl • H 2O 		WO 2004/005281 US 7,169,791
A3
Figure 02_image013
 WO 2011/023773
A4
Figure 02_image015
 WO 2012/149413
A6
Figure 02_image017
 WO 2010/029082Ÿ
A7   
Figure 02_image019
 WO 2015/107493
A8    WO 2015/107495
A9
Figure 02_image021
 WO 2011/076786
A10 地拉羅司 EXJADE®
Figure 02_image023
 WO 1997/049395
A11 來曲唑 FEMARA®
Figure 02_image025
 US 4,978,672
A12
Figure 02_image027
 WO 2013/124826 US 2013/0225574
A13
Figure 02_image029
 WO 2013/111105
A14
Figure 02_image031
 WO 2007/121484
A15 甲磺酸伊馬替尼 GLEEVEC®
Figure 02_image033
甲磺酸鹽 		WO 1999/003854
A16 卡瑪替尼（capmatinib）
Figure 02_image035
二鹽酸鹽 		EP 2099447 US 7,767,675 US 8,420,645
A17 磷酸盧梭替尼 JAKAFI®
Figure 02_image037
H 3PO 4 		WO 2007/070514； EP 2474545 US 7,598,257；WO 2014/018632
A18 帕比司他
Figure 02_image039
 WO 2014/072493 WO 2002/022577 EP 1870399
A20
Figure 02_image041
 WO 2008/016893 EP 2051990 US 8,552,003
A21
Figure 02_image043
 WO 2015/022662
A22 色瑞替尼（ceritinib） ZYKADIA™
Figure 02_image045
 WO 2008/073687 US 8,039,479
A23 瑞博西尼 KISQALI®
Figure 02_image047
 US 8,415,355 US 8,685,980
A24
Figure 02_image049
 WO 2010/007120
A26
Figure 02_image051
 WO 2011/101409
A27 HER3的人單株抗體 WO 2012/022814 EP 2606070 US 8,735,551
A28 抗體藥物軛合物（ADC） WO 2014/160160
A29 單株抗體或Fab至M-CSF WO 2004/045532
A30 米哚妥林（Midostaurin）
Figure 02_image053
 WO 2003/037347 EP 1441737 US 2012/252785
A31 依維莫司AFINITOR®
Figure 02_image055
 WO 1994/009010 WO 2014/085318
A32
Figure 02_image057
 WO 2007/030377 US 7,482,367
A34
Figure 02_image059
 WO 2006/122806
A35
Figure 02_image061
 WO 2008/073687 US 8,372,858
A36 戊司泊達 AMDRAY™
Figure 02_image063
 EP 296122
A37 伐他拉尼（Vatalanib）琥珀酸鹽
Figure 02_image065
琥珀酸鹽 		WO 98/35958
A38
Figure 02_image067
 WO 2014/141104
A39 Asciminib
Figure 02_image069
 WO 2013/171639 WO 2013/171640 WO 2013/171641 WO 2013/171642
A42   
Figure 02_image071
或其膽鹼鹽 		WO 2010/015613 WO 2013030803 US 7,989,497,
A43       WO 2017/025918 WO 2011/121418 US 8,796,284
A44   
Figure 02_image073
 WO 2010/101849
A45   
Figure 02_image075
 WO 2014/130310
A46 曲美替尼
Figure 02_image077
 WO 2005/121142 US 7,378,423
A47 達拉菲尼
Figure 02_image079
 WO 2009/137391 US 7,994,185
A49 奧曲肽   
Figure 02_image081
 US 4,395,403 EP 0 029 579
A50   
Figure 02_image083
 WO 2016/103155 US 9580437 EP 3237418
A51   
Figure 02_image085
 US 9,512,084 WO/2015/079417
A52   
Figure 02_image087
 WO 2010/002655 US 8,519,129
A53   
Figure 02_image089
 WO 2010/002655 US 8,519,129
A54   
Figure 02_image091
 WO 2010/002655
特定實施方式
實施方式1：一種藥物組合，其包含HIF2α抑制劑和一種或多種治療劑。
實施方式2：如實施方式1所述之藥物組合，其中所述HIF2α抑制劑係具有式 (I) 的結構的化合物：
Figure 02_image001
(I)。
實施方式3：如實施方式1所述之藥物組合，其中一種或多種治療劑係PD-1抑制劑以及視需要A2aR拮抗劑。
實施方式4：如實施方式3所述之組合，其中所述PD-1抑制劑選自斯巴達珠單抗、納武單抗、派姆單抗、匹地利珠單抗、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、替雷利珠單抗（BGB-A317）、BGB-108、INCSHR1210或AMP-224。
實施方式5：如實施方式3所述之組合，其中所述A2aR拮抗劑選自伊曲茶鹼、托紮迪南、普瑞迪南、維帕迪南、泰咪納迪南（PBF-509）、ATL-444、MSX-3、SCH-58261、SCH-412,348、SCH-442,416、VER-6623、VER-6947、VER-7835、CGS-15943、ZM-241,385或MEDI9447。
實施方式6：如實施方式3所述之藥物組合，其中所述HIF2α抑制劑、所述PD-1抑制劑和視需要所述A2aR拮抗劑在2種或3種單獨的配製物中。
實施方式7：如實施方式3所述之藥物組合，其中同時地或順序地投與所述HIF2α抑制劑、所述PD-1抑制劑和視需要所述A2aR拮抗劑。
實施方式8：如實施方式3所述之藥物組合，其中所述PD-1抑制劑係斯巴達珠單抗，並且所述A2aR拮抗劑係泰咪納迪南。
實施方式9：如實施方式3所述之藥物組合，其中所述PD-1抑制劑係替雷利珠單抗，並且所述A2aR拮抗劑係泰咪納迪南。
實施方式10：一種用於在有需要的受試者中治療癌症之方法，所述方法包括向所述受試者投與治療有效量的如實施方式1-9中任一項所述之藥物組合。
實施方式11：如實施方式10所述之方法，其中所述癌症選自由以下組成之群組：腎上腺皮質癌、乳癌、透明細胞腎細胞癌（ccRCC）、大腸直腸癌、生殖細胞腫瘤、多形性神經膠質母細胞瘤（GBM）、神經膠質瘤、頭頸癌、肝細胞癌、腎癌、肺癌、惡性神經膠質瘤、眼癌、胰臟癌、副神經節瘤、嗜鉻細胞瘤、前列腺癌、或腎細胞癌。
實施方式12：如實施方式11所述之方法，其中所述癌症係腎細胞癌。
實施方式13：如實施方式10所述之方法，其中所述癌症係具有一個或多個HIF穩定突變的惡性腫瘤。
實施方式14.如實施方式13所述之方法，其中所述一個或多個HIF穩定突變選自由以下組成之群組：VHL突變、FH突變、SDHD突變、SDHAF2突變、SDHC突變、SDHB突變、SDHA突變、EPAS1/HIF2A突變、或ELOC/TCEB1突變。
實施方式15：用於在癌症的治療中使用的如實施方式1-9中任一項所述之藥物組合。
實施方式16：用於在製造用於治療癌症的藥物中使用的如實施方式1-9中任一項所述之藥物組合。
實施方式17：如實施方式15或16所述之藥物組合，其中所述癌症選自由以下組成之群組：腎上腺皮質癌、乳癌、透明細胞腎細胞癌（ccRCC）、大腸直腸癌、生殖細胞腫瘤、多形性神經膠質母細胞瘤（GBM）、神經膠質瘤、頭頸癌、肝細胞癌、腎癌、肺癌、惡性神經膠質瘤、眼癌、胰臟癌、副神經節瘤、嗜鉻細胞瘤、前列腺癌、或腎細胞癌。
實施方式18：如實施方式17所述之藥物組合，其中所述癌症係腎細胞癌。
實施方式19：如實施方式15或16所述之藥物組合，其中所述癌症係具有一個或多個HIF穩定突變的惡性腫瘤。
實施方式20：如實施方式19所述之藥物組合，其中所述一個或多個HIF穩定突變選自由以下組成之群組：VHL突變、FH突變、SDHD突變、SDHAF2突變、SDHC突變、SDHB突變、SDHA突變、EPAS1/HIF2A突變、或ELOC/TCEB1突變。
實施方式21：如實施方式1-9中任一項所述之藥物組合用於製造用於治療或預防癌症的藥物之用途。
實施方式22：如實施方式1-9中任一項所述之藥物組合用於治療或預防癌症之用途。
實施方式23：如實施方式21或22所述之用途，其中所述癌症選自由以下組成之群組：腎上腺皮質癌、乳癌、透明細胞腎細胞癌（ccRCC）、大腸直腸癌、生殖細胞腫瘤、多形性神經膠質母細胞瘤（GBM）、神經膠質瘤、頭頸癌、肝細胞癌、腎癌、肺癌、惡性神經膠質瘤、眼癌、胰臟癌、副神經節瘤、嗜鉻細胞瘤、前列腺癌、或腎細胞癌。
實施方式24：如實施方式23所述之用途，其中所述癌症係腎細胞癌。
實施方式25：如實施方式21或22所述之用途，其中所述癌症係具有一個或多個HIF穩定突變的惡性腫瘤。
實施方式26：如實施方式25所述之用途，其中所述一個或多個HIF穩定突變選自由以下組成之群組：VHL突變、FH突變、SDHD突變、SDHAF2突變、SDHC突變、SDHB突變、SDHA突變、EPAS1/HIF2A突變、或ELOC/TCEB1突變。
在一些實施方式中，每週以約25 mg、約50 mg、約100 mg、約200 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg的劑量投與化合物I。在一些實施方式中，每天一次以約12.5 mg、約25 mg、約50 mg、約75 mg、或約100 mg的劑量投與化合物I。在一些實施方式中，以約50 mg至約600 mg的劑量投與化合物I。在一些實施方式中，以約400 mg的劑量投與化合物I。在一些實施方式中，每四週一次投與化合物I。在一些實施方式中，每週以約50 mg的劑量投與化合物I。在一些實施方式中，每週以約600 mg的劑量投與化合物I。在一些實施方式中，每天以約100 mg的劑量投與化合物I。在一些實施方式中，口服投與化合物I。在一些實施方式中，HIF2α抑制劑係化合物I的延胡索酸鹽。
在一些實施方式中，PD-1抑制劑包含斯巴達珠單抗、納武單抗、派姆單抗、匹地利珠單抗、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、替雷利珠單抗（BGB-A317）、BGB-108、INCSHR1210、或AMP-224。在一些實施方式中，PD-1抑制劑包含斯巴達珠單抗。在一些實施方式中，PD-1抑制劑包含替雷利珠單抗。在一些實施方式中，每三週或四週以約200 mg至約400 mg的劑量投與PD-1抑制劑。在一些實施方式中，以約300 mg至約500 mg的劑量投與PD-1抑制劑。在一些實施方式中，以約200 mg的劑量投與PD-1抑制劑。在一些實施方式中，每三週一次投與PD-1抑制劑。在一些實施方式中，每三週以約200 mg的劑量投與PD-1抑制劑。在一些實施方式中，每三週以約300 mg的劑量投與PD-1抑制劑。在一些實施方式中，以約400 mg的劑量投與PD-1抑制劑。在一些實施方式中，每四週一次投與PD-1抑制劑。在一些實施方式中，每四週以約300 mg的劑量投與PD-1抑制劑。在一些實施方式中，每四週以約400 mg的劑量投與PD-1抑制劑。在一些實施方式中，靜脈內投與PD-1抑制劑。在一些實施方式中，經約20至約40分鐘的時間段來投與PD-1抑制劑。在一些實施方式中，經約30分鐘的時間段來投與PD-1抑制劑。
在一些實施方式中，每天兩次以約80 mg、約160 mg或約240 mg的劑量投與A2aR拮抗劑。在一些實施方式中，每天兩次以約80 mg的劑量投與A2aR拮抗劑。在一些實施方式中，每天兩次以約160 mg的劑量投與A2aR拮抗劑。在一些實施方式中，每天兩次以約240 mg的劑量投與A2aR拮抗劑。在一些實施方式中，口服投與A2aR拮抗劑。
在實施方式中，每週一次以25 mg的劑量投與化合物I，每四週一次以400 mg的劑量投與斯巴達珠單抗，並且每天兩次以80 mg的劑量投與泰咪納迪南。在實施方式中，每週一次以50 mg的劑量投與化合物I，每四週一次以400 mg的劑量投與斯巴達珠單抗，並且每天兩次以80 mg的劑量投與泰咪納迪南。在實施方式中，每週一次以100 mg的劑量投與化合物I，每四週一次以400 mg的劑量投與斯巴達珠單抗，並且每天兩次以80 mg的劑量投與泰咪納迪南。在實施方式中，每週一次以200 mg的劑量投與化合物I，每四週一次以400 mg的劑量投與斯巴達珠單抗，並且每天兩次以80 mg的劑量投與泰咪納迪南。在實施方式中，每週一次以400 mg的劑量投與化合物I，每四週一次以400 mg的劑量投與斯巴達珠單抗，並且每天兩次以80 mg的劑量投與泰咪納迪南。在實施方式中，每週一次以500 mg的劑量投與化合物I，每四週一次以400 mg的劑量投與斯巴達珠單抗，並且每天兩次以80 mg的劑量投與泰咪納迪南。在實施方式中，每週一次以600 mg的劑量投與化合物I，每四週一次以400 mg的劑量投與斯巴達珠單抗，並且每天兩次以80 mg的劑量投與泰咪納迪南。
在實施方式中，每週一次以25 mg的劑量投與化合物I，每四週一次以400 mg的劑量投與斯巴達珠單抗，並且每天兩次以160 mg的劑量投與泰咪納迪南。在實施方式中，每週一次以50 mg的劑量投與化合物I，每四週一次以400 mg的劑量投與斯巴達珠單抗，並且每天兩次以160 mg的劑量投與泰咪納迪南。在實施方式中，每週一次以100 mg的劑量投與化合物I，每四週一次以400 mg的劑量投與斯巴達珠單抗，並且每天兩次以160 mg的劑量投與泰咪納迪南。在實施方式中，每週一次以200 mg的劑量投與化合物I，每四週一次以400 mg的劑量投與斯巴達珠單抗，並且每天兩次以160 mg的劑量投與泰咪納迪南。在實施方式中，每週一次以400 mg的劑量投與化合物I，每四週一次以400 mg的劑量投與斯巴達珠單抗，並且每天兩次以160 mg的劑量投與泰咪納迪南。在實施方式中，每週一次以500 mg的劑量投與化合物I，每四週一次以400 mg的劑量投與斯巴達珠單抗，並且每天兩次以160 mg的劑量投與泰咪納迪南。在實施方式中，每週一次以600 mg的劑量投與化合物I，每四週一次以400 mg的劑量投與斯巴達珠單抗，並且每天兩次以160 mg的劑量投與泰咪納迪南。
在實施方式中，每週一次以25 mg的劑量投與化合物I，每四週一次以400 mg的劑量投與斯巴達珠單抗，並且每天兩次以240 mg的劑量投與泰咪納迪南。在實施方式中，每週一次以50 mg的劑量投與化合物I，每四週一次以400 mg的劑量投與斯巴達珠單抗，並且每天兩次以240 mg的劑量投與泰咪納迪南。在實施方式中，每週一次以100 mg的劑量投與化合物I，每四週一次以400 mg的劑量投與斯巴達珠單抗，並且每天兩次以240 mg的劑量投與泰咪納迪南。在實施方式中，每週一次以200 mg的劑量投與化合物I，每四週一次以400 mg的劑量投與斯巴達珠單抗，並且每天兩次以240 mg的劑量投與泰咪納迪南。在實施方式中，每週一次以400 mg的劑量投與化合物I，每四週一次以400 mg的劑量投與斯巴達珠單抗，並且每天兩次以240 mg的劑量投與泰咪納迪南。在實施方式中，每週一次以500 mg的劑量投與化合物I，每四週一次以400 mg的劑量投與斯巴達珠單抗，並且每天兩次以240 mg的劑量投與泰咪納迪南。在實施方式中，每週一次以600 mg的劑量投與化合物I，每四週一次以400 mg的劑量投與斯巴達珠單抗，並且每天兩次以240 mg的劑量投與泰咪納迪南。
在實施方式中，每天一次以12.5 mg的劑量投與化合物I，每四週一次以400 mg的劑量投與斯巴達珠單抗，並且每天兩次以80 mg的劑量投與泰咪納迪南。在實施方式中，每天一次以25 mg的劑量投與化合物I，每四週一次以400 mg的劑量投與斯巴達珠單抗，並且每天兩次以80 mg的劑量投與泰咪納迪南。在實施方式中，每天一次以50 mg的劑量投與化合物I，每四週一次以400 mg的劑量投與斯巴達珠單抗，並且每天兩次以80 mg的劑量投與泰咪納迪南。在實施方式中，每天一次以75 mg的劑量投與化合物I，每四週一次以400 mg的劑量投與斯巴達珠單抗，並且每天兩次以80 mg的劑量投與泰咪納迪南。在實施方式中，每天一次以100 mg的劑量投與化合物I，每四週一次以400 mg的劑量投與斯巴達珠單抗，並且每天兩次以80 mg的劑量投與泰咪納迪南。
在實施方式中，每天一次以12.5 mg的劑量投與化合物I，每四週一次以400 mg的劑量投與斯巴達珠單抗，並且每天兩次以160 mg的劑量投與泰咪納迪南。在實施方式中，每天一次以25 mg的劑量投與化合物I，每四週一次以400 mg的劑量投與斯巴達珠單抗，並且每天兩次以160 mg的劑量投與泰咪納迪南。在實施方式中，每天一次以50 mg的劑量投與化合物I，每四週一次以400 mg的劑量投與斯巴達珠單抗，並且每天兩次以160 mg的劑量投與泰咪納迪南。在實施方式中，每天一次以75 mg的劑量投與化合物I，每四週一次以400 mg的劑量投與斯巴達珠單抗，並且每天兩次以160 mg的劑量投與泰咪納迪南。在實施方式中，每天一次以100 mg的劑量投與化合物I，每四週一次以400 mg的劑量投與斯巴達珠單抗，並且每天兩次以160 mg的劑量投與泰咪納迪南。
在實施方式中，每天一次以12.5 mg的劑量投與化合物I，每四週一次以400 mg的劑量投與斯巴達珠單抗，並且每天兩次以240 mg的劑量投與泰咪納迪南。在實施方式中，每天一次以25 mg的劑量投與化合物I，每四週一次以400 mg的劑量投與斯巴達珠單抗，並且每天兩次以240 mg的劑量投與泰咪納迪南。在實施方式中，每天一次以50 mg的劑量投與化合物I，每四週一次以400 mg的劑量投與斯巴達珠單抗，並且每天兩次以240 mg的劑量投與泰咪納迪南。在實施方式中，每天一次以75 mg的劑量投與化合物I，每四週一次以400 mg的劑量投與斯巴達珠單抗，並且每天兩次以240 mg的劑量投與泰咪納迪南。在實施方式中，每天一次以100 mg的劑量投與化合物I，每四週一次以400 mg的劑量投與斯巴達珠單抗，並且每天兩次以240 mg的劑量投與泰咪納迪南。 藥物組成物
在另一方面，本揭露提供了組成物，例如藥學上可接受的組成物，其包括HIF-2a抑制劑（例如本文描述的HIF-2a抑制劑），該抑制劑與第二治療劑（例如本文描述的治療劑）組合使用，與藥學上可接受的載體一起配製。如本文所用，「藥學上可接受的載體」包括生理學上相容的任何和所有溶劑、分散介質、等滲劑和吸收延遲劑等。載體可適用於靜脈內、肌肉內、皮下、腸胃外、直腸、脊柱或表皮投與（例如藉由注射或輸注）。
本揭露之組成物可以呈多種形式。該等包括例如液體、半固體和固體劑型，如液體溶液（例如可注射和可輸注溶液），分散體或懸浮液，脂質體和栓劑。較佳的形式取決於預期的投與方式和治療應用。典型的組成物呈可注射或可輸注溶液的形式。在某些實施方式中，投與方式係腸胃外（例如靜脈內、皮下、腹膜內、或肌肉內）。在實施方式中，組成物藉由靜脈內輸注或注射投與。在另一個實施方式中，組成物藉由肌肉內或皮下注射投與。
如本文所用的短語「腸胃外投與（parenteral administration和administered parenterally）」意指除了腸道和局部投與以外的投與方式，通常藉由注射，並且包括但不限於靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心內、皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛網膜下、脊柱內、硬腦膜外以及胸骨內注射和輸注。
治療組成物在製造和貯藏條件下典型地應該係無菌和穩定的。組成物可以被配製成溶液、微乳劑、分散體、脂質體或其他適合於高抗體濃度的有序結構。可以藉由以下各項來製備無菌可注射溶液：將活性化合物（即抗體或抗體部分）以所需的量，根據需要，與一種以上列舉的成分或該等成分的組合併入適當的溶劑中，然後進行過濾滅菌。通常，藉由將活性化合物摻入無菌媒介物來製備分散體，該無菌媒介物含有基礎分散介質以及來自以上列舉的所需其他成分。就用於製備無菌可注射溶液的無菌粉末而言，較佳的製備方法係真空乾燥和冷凍乾燥，該等方法產生活性成分的粉末以及來自其以前的無菌過濾溶液的任何另外的所希望的成分。例如，可以藉由使用包衣（如卵磷脂）、藉由在分散體的情況下維持所需粒度以及藉由使用表面活性劑來維持溶液的適當流動性。可以藉由在組成物中包括延遲吸收的試劑（例如，單硬脂酸鹽和明膠）來延長可注射組成物的吸收。
在一些實施方式中，可以將與第二治療劑（例如，本文描述的治療劑）組合的HIF-2a抑制劑（例如本文描述的HIF-2a抑制劑）配製成適合於向如本文所描述的受試者投與（例如靜脈內投與）的配製物（例如劑量配製物或劑型）。
治療劑，例如抑制劑、拮抗劑或結合劑可以藉由本領域已知的多種方法投與，但是對於許多治療性應用，較佳的投與途徑/方式係靜脈內注射或輸注。如熟悉該項技術者將理解的，投與途經和/或方式將根據所希望的結果而變化。在某些實施方式中，可以將活性化合物與將保護化合物免於快速釋放的載體一起製備，例如控制釋放配製物，包括植入物、經皮貼片和微膠囊化遞送系統。可以使用可生物降解的生物相容性聚合物，如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐類、聚乙醇酸、膠原、聚原酸酯類和聚乳酸。用於製備此類配製物的許多方法係獲得專利權的或係熟悉該項技術者通常已知的。參見例如 Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems[緩控釋藥物遞送系統], J. R. Robinson編輯, Marcel Dekker, Inc.[馬塞爾德克爾公司], 紐約, 1978。
在某些實施方式中，治療劑或化合物可以口服投與，例如與惰性稀釋劑或可同化的可食用載體一起。化合物（和其他成分，如果希望的話）也可以包封在硬殼或軟殼明膠膠囊中，壓制成片劑，或直接摻入受試者的飲食中。對於口服治療給藥，化合物可與賦形劑混合並以可攝入的片劑、口含片、錠劑、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、糯米紙囊劑等形式使用。為了藉由除腸胃外給藥以外的其他方式投與本揭露之化合物，可能需要用材料包被該化合物或將該化合物與材料共同投與以防止其失活。治療組成物還可以用本領域已知的醫療裝置給予。
調節劑量方案以提供最佳的希望應答（例如，治療應答）。例如，可以投與單次推注，可以隨時間投與若干次分開劑量，或者可以如治療情形的緊急情況所指示的按比例減少或增加劑量。可以特別有利地以單位劑型配製腸胃外組成物以易於投與和實現劑量均勻性。如本文所用，單位劑型係指適合作為單一劑量用於待治療受試者的物理上離散的單位；每個單位含有經計算產生所希望的治療效果的預定量的活性化合物以及所需藥物載體。本揭露內容的單位劑型的規格係依據以下因素指定的並且直接取決於以下因素：(a) 活性化合物的獨特特徵和要實現的特定治療效果，以及 (b) 混配這種活性化合物用於治療個體的敏感性的技術中固有的限制。
本揭露之藥物組成物可包括「治療有效量」或「預防有效量」的本揭露之化合物。「治療有效量」係指以必要的劑量和在必要的時間段內有效實現所希望的治療結果的量。化合物的治療有效量可以根據例如個體的疾病狀態、年齡、性別和體重以及化合物在個體中引起所希望的反應的能力等因素而變化。治療有效量也是治療有益效果超過化合物的任何毒性或有害作用的量。「治療有效劑量」較佳的抑制可測量的參數，例如相對於未治療的受試者，腫瘤生長速率抑制至少約20%，更較佳的是至少約40%、甚至更較佳的是至少約60%，並且仍更較佳的是至少約80%。可以在預測人腫瘤功效的動物模型系統中評估化合物抑制可測量參數（例如癌症）的能力。可替代地，組成物的這種特性可以藉由檢查化合物抑制的能力來評估，這種抑制在體外藉由熟悉該項技術者已知的測定進行。
「預防有效量」係指以劑量計並且持續所希望的時間段以實現所希望的預防結果的有效的量。典型地，因為預防的劑量係在疾病之前或早期在受試者體內使用的，所以這種預防有效量將小於治療有效量。
本文所述之方法、組成物、劑量配製物、和套組的另外特徵或實施方式包括以下中的一種或多種。 其他實施方式
在另一方面，本揭露之特徵在於套組，其可以包括在具有書面材料的合適的包裝中的HIF-2a抑制劑和一種或多種另外的試劑，該書面材料可以包括使用說明、臨床研究的討論、副作用列表等。此類套組還可以包括例如科學文獻參考、包裝插頁材料、臨床試驗結果和/或該等的總結等資訊，其指示或確定組成物的活性和/或優點，和/或描述給藥、投與、副作用、藥物相互作用或對醫療保健提供者有用的其他資訊。此類資訊可能基於各種研究（例如，使用涉及體內模型的實驗動物的研究和基於人體臨床試驗的研究）的結果。套組可以進一步含有另一種藥劑。在一些實施方式中，本發明之化合物和藥劑作為單獨的組成物在套組內的單獨容器中提供。在一些實施方式中，本發明之化合物和藥劑在套組的容器內作為單一組成物提供。使用的合適的包裝和附加物品（例如，用於液體製劑的量杯、以最小化暴露於空氣的箔包裝等）係本領域已知的並且可以包括在套組中。本文描述的套組可以提供、銷售和/或推廣給健康提供者，包括醫生、護士、藥劑師、處方官員等。在一些實施方式中，套組也可以直接銷售給消費者。
在另一方面，本揭露提供了用於另外組合療法之方法，其中除了HIF-2a抑制劑之外，使用已知調節其他途徑或相同途徑的其他組分或甚至重疊的靶蛋白質組的其他治療劑，或其藥學上可接受的鹽、酯、前驅藥、溶劑化物、水合物或衍生物。在一方面，此類療法包括但不限於包含如本文所描述的HIF-2a抑制劑的組成物與如本文所描述的其他HIF-2a抑制劑、化學治療劑、治療性抗體和放射治療中的一種或多種的組合，用於在需要時提供協同或相加的治療效果。
可用於本發明方法的另外的治療劑包括能夠直接或間接調節靶分子的任何藥劑。由第二藥劑調節的靶分子的非限制性實例包括：酶、酶底物、轉換產物、抗體、抗原、膜蛋白、核蛋白、胞質蛋白、粒線體蛋白、溶酶體蛋白、支架蛋白、脂筏、磷蛋白、糖蛋白、膜受體、G蛋白偶聯受體、核受體、蛋白酪胺酸激酶、蛋白絲胺酸/蘇胺酸激酶、磷酸酶、蛋白酶、水解酶、脂肪酶、磷脂酶、連接酶、還原酶、氧化酶、合成酶、轉錄因子、離子通道、RNA、DNA、RNA酶、DNA酶、磷脂、鞘脂、核受體、離子通道蛋白、核苷酸結合蛋白、鈣結合蛋白、伴侶蛋白、DNA結合蛋白、RNA結合蛋白、支架蛋白、腫瘤抑制因子、細胞週期蛋白和組蛋白。
另外的治療劑可以靶向一種或多種傳訊分子，包括但不限於以下：4EPB-1，5-脂氧合酶，Al，Abl，乙醯基-輔酶Aa羧化酶，肌動蛋白，銜接蛋白/支架蛋白，腺苷酸環化酶受體，黏附分子，AFT，Aktl，Akt2，Akt3，ALK，AMPK，APC/C，ARaf，Arf-GAP，Arf，ASK，ASK1，天冬醯胺羥化酶FIH轉移酶，ATF2，ATF-2，ATM，ATP檸檬酸裂解酶，ATR，Aurora，PI3-激酶的B細胞銜接子（BCAP），Bad，Bak，Bax，Bcl-2，Bcl-B，Bcl-w，Bcl-XL，Bid，Bik，Bim，BLNK，Bmf，BMP受體，Bok，BRAF，Btk，Bub，鈣黏蛋白，CaMK，酪蛋白激酶，半胱天冬酶2，半胱天冬酶3，半胱天冬酶6，半胱天冬酶7，半胱天冬酶8，半胱天冬酶9，半胱天冬酶，連環蛋白，組織蛋白酶，小窩蛋白，Cbl，CBP/P300家族，CD45，CDC25磷酸酶，Cdc42，Cdk 1，Cdk 2，Cdk 4，Cdk 6，Cdk 7，Cdk，CENP，Chk1，Chk2，CLK，Cot，cRaf，CREB，Crk，CrkL，Csk，週期蛋白A，週期蛋白B，週期蛋白D，週期蛋白E，Dbl，脫乙醯酶，DLK，DNA甲基轉移酶，DNA-PK，Dok，雙特異性磷酸酶（DUSP），E2F，eg5/KSP，Egr-1，eIF4E結合蛋白，Elk，延長因子，轉運必需內體分選複合物（ESCRT）蛋白，Eph受體，Erk，酯酶，Ets，缺眼（EYA）酪胺酸磷酸酶，Fas相關死亡結構域（FADD），FGF受體，Fgr，黏著斑激酶（FAK），胞襯蛋白，Fos，FOXO，Fyn，GAD，Grb2，Grb2相關結合蛋白（GAB），GSK3a，GSK3p，H-Ras，H3K27，Hdm，HER受體，HIF，組蛋白乙醯酶，組蛋白脫乙醯酶，組蛋白H3K4去甲基化酶，FDV1GA，Hrk，Hsp27，Hsp70，Hsp90，水解酶，羥化酶，IAP，IGF受體，IKK，IL-2，IL-4，IL-6，IL-8，ILK，免疫球蛋白樣黏附分子，起始因子，肌醇磷酸酶，干擾素-α（IFN-α）整合素，干擾素a，干擾素β，IRAK，Jakl，Jak2，Jak3，JHDM2A，Jnk，K-Ras，Kit受體，KSR，LAR磷酸酶，LAT，Lck，Lim激酶，LKB-1，低分子量酪胺酸磷酸酶，Lyn，MAP激酶磷酸酶（MKP），MAPKAPK，MARK，Mcl-1，Mek 1，Mek 2，MEKK，MELK，Met受體，代謝酶，金屬蛋白酶，MKK3/6，MKK4/7，MLK，MNK，分子伴侶，Mos，mTOR（例如依維莫司），多藥抗性蛋白，Myc，MyD88，肌管蛋白，MYST家族，Myt1，N-Ras，Nek，NFAT，NIK，一氧化氮合酶，非受體酪胺酸磷酸酶（NPRTP），Noxa，核苷運輸蛋白，pl30CAS，pl4Arf，pl6，p21CIP，p27KIP，p38s，p53，p70S6激酶，p90Rsk，PAK，樁蛋白，PDGF受體，PDK1，P-糖蛋白，磷脂酶，磷酸肌醇激酶，1類PI3-激酶，Piml，Pim2，Pim3，Pinl脯胺醯基異構酶，PKA，PKC，PKR，PP1，PP2A，PP2B，PP2C，PP5，PRK，Prk，脯胺醯基-羥化酶PHD-1，前列腺素合酶，pS6，PTEN，Puma，RAB，Rac，Ran，Ras-GAP，Rb，受體蛋白酪胺酸磷酸酶（RPTP），Rel-A（p65-NFKB），Ret，RHEB，Rho，Rho-GAP，RIP，RNA聚合酶，ROCK 1，ROCK 2，SAPK/JNK 1、2、3，SCF泛素化連接酶複合物，選擇素，分離酶，絲胺酸磷酸酶，SGK1，SGK2，SGK3，She，SHIP，SHP，去乙醯化酶，SLAP，Slingshot磷酸酶（SSH），Smac，SMAD，小分子量GTP酶，Sos，Spl，Src，SRF，STAT1，STAT3，STAT4，STAT5，STAT6，細胞介素傳訊（SOC）抑制因子，Syk，T-bet，T細胞白血病家族，TCF，TGFP受體，Tiam，TIE1，TIE2，拓撲異構酶，Tpl，TRADD，TRAF2，Trk受體，TSC1,2，微管蛋白，Tyk2，泛素蛋白酶，尿激酶型纖溶酶原活化物（uPA）和uPA受體（uPAR）系統，UTX，Vav，VEGF受體，囊泡蛋白分選（Vsp），VHL，Weel，WT-1，WT-1，XIAP，Yes，ZAP70和β-連環蛋白。
較佳的另外的治療劑可以靶向一種或多種傳訊分子，包括但不限於以下：4EPB-1、Aktl、Akt2、Akt3、天冬醯胺羥化酶FIH轉移酶、Cdk 1、Cdk 2、Cdk 4、Cdk 6、Cdk 7、Cdk、E2F、eIF4E-結合蛋白、FGF受體、FOXO、Grb2、Grb2相關結合蛋白（GAB）、GSK3a、GSK3p、Hdm、HER受體、HIF、組蛋白乙醯酶、組蛋白脫乙醯酶、組蛋白H3K4去甲基化酶、Hsp27、Hsp70、Hsp90、水解酶、羥化酶、IL-2、肌醇磷酸酶、干擾素-α（IFN-α）、Mek 1、Mek 2、Met受體、mTOR（特別是依維莫司）、Myc、p53、p70S6激酶、p90Rsks、PDGF受體、PDK1、磷酸肌醇激酶、1類PI3激酶、脯胺醯基-羥化酶PHD-1、pS6、PTEN、RHEB、去乙醯化酶、TIE1、TIE2、TSC1,2、泛素蛋白酶、VEGF受體、VHL和β-連環蛋白。
在另一方面，本發明還關於用於在哺乳動物中抑制異常細胞生長之方法和藥物組成物，其包含與一定量的抗癌劑（例如化學治療劑）組合的治療有效量的HIF-2a抑制劑。許多化學治療劑目前在本領域中是已知的並且可以與本文揭露的HIF-2a抑制劑組合使用。 在一些實施方式中，化學治療劑選自由以下組成之群組：有絲分裂抑制劑、烷化劑、抗代謝物、嵌入抗生素（intercalating antibiotics）、生長因子抑制劑、細胞週期抑制劑、酶、拓撲異構酶抑制劑、生物應答調節劑、抗激素、血管生成抑制劑、免疫療法劑（特別是抗PD1、抗PD-L1、抗LAG-3、抗TIM-3、GITR促效劑、IL15/IL-15Ra複合物、TGf β抑制劑、A2aR抑制劑、抗CD73、抗ENTPD2）、促凋亡劑和抗雄激素。非限制性實例係化學治療劑、細胞毒素劑和非肽小分子，例如Tykerb/Tyverb（拉帕替尼）、Gleevec（甲磺酸伊馬替尼）、Velcade（硼替佐米）、Casodex（比卡魯胺）、Iressa（吉非替尼）和Adriamycin，以及大量化學治療劑。化學治療劑的非限制性實例包括2,2',2"-三氯三乙胺；2-乙基醯肼；醋葡醛內酯；醛磷醯胺糖苷；烷基磺酸鹽，例如白消安、英丙舒凡（improsulfan）和哌泊舒凡；烷化劑，例如噻替哌和環磷醯胺（CYTOXANTM）；胺基乙醯丙酸；安吖啶；抗腎上腺素，例如胺魯米特、米托坦、曲洛司坦；如蒽環類、放線菌素類和博來黴素類的抗生素，包括阿克拉黴素（aclacinomysin）、放線菌素、蒽黴素、重氮絲胺酸、博來黴素、放線菌素C（cactinomycin）、卡奇黴素（calicheamicin）、卡拉比新（carabicin）、洋紅黴素、嗜癌菌素（carzinophilin）、色黴素、更生黴素、柔紅黴素、地托比星、6-重氮-5-側氧基-L-正白胺酸、多柔比星、表柔比星、依索比星、伊達比星、麻西羅黴素、絲裂黴素、黴酚酸、諾加黴素、橄欖黴素、培洛黴素、波福洛黴素（potfiromycin）、嘌呤黴素、三鐵阿黴素（quelamycin）、羅多比星、鏈黑黴素、鏈脲佐菌素、殺結核菌素、烏苯美司、淨司他丁、佐柔比星；抗代謝物，例如胺甲喋呤和5-氟尿嘧啶（5-FU）；阿拉伯糖苷（「Ara-C」）；氮丙啶類，例如苯佐替哌（benzodopa）、卡波醌（carboquone）、美妥替哌（meturedopa）和烏瑞替哌（uredopa）；阿莫司汀（bestrabucil）；比生群；卡培他濱；環磷醯胺；達卡巴𠯤；地磷醯胺（defofamine）；地美可辛（demecolcine）；地吖醌（diaziquone）；依達曲沙；依氟鳥胺酸（elfomithine）；依利醋銨；埃斯培拉黴素（esperamicins）；乙烯亞胺類和甲基蜜胺類，包括六甲蜜胺、三乙撐蜜胺（triethylenemelamine）、三乙烯磷醯胺（trietylenephosphoramide）、三乙烯硫代磷醯胺（triethylenethiophosphaoramide）和三羥甲蜜胺（trimethylolomelamine）；依託格魯；葉酸類似物，例如二甲葉酸（denopterin）、胺甲喋呤、蝶羅呤（pteropterin）、三甲曲沙；葉酸補充劑，如亞葉酸（frolinic acid）；格塞圖辛（gacytosine）；硝酸鎵；吉西他濱；羥基脲；香菇多糖；氯尼達明；甘露醇氮芥；二溴甘露醇；米托胍腙；二溴衛矛醇；米托蒽醌；莫哌達醇；二胺硝吖啶；氮芥類，例如苯丁酸氮芥、萘氮芥（chlornaphazine）、氯磷醯胺（cholophosphamide）、雌莫司汀、異環磷醯胺、二氯甲基二乙胺（mechlorethamine）、鹽酸氧氮芥（mechlorethamine oxide hydrochloride）、美法侖、新恩比興、苯芥膽甾醇、潑尼莫司汀、曲洛磷胺、烏拉莫司汀；亞硝基脲；亞硝基脲類，例如卡莫司汀、氯脲黴素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀；氧雜氮雜磷雜苯（oxazaphosphorine）；噴司他汀；蛋胺氮芥（phenamet）；哌泊溴烷；吡柔比星；鬼臼酸；甲基苄肼；PSK.RTM.；嘌呤類似物，例如氟達拉濱、6-巰基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鳥嘌呤；嘧啶類似物，例如安西他濱、阿紮胞苷、6-氮雜尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、雙去氧尿苷（dideoxyuridine）、去氧氟尿苷、依諾他濱、氟尿苷；雄激素類，例如卡普睾酮、丙酸屈他雄酮、環硫雄醇、美雄烷、睾內酯；雷佐生；視黃酸；西佐喃；鍺螺胺；紫杉烷類，例如紫杉醇（TAXOLTM，百時美施貴寶公司，新澤西州普林斯頓）和多西他賽（TAXOTERETM，羅納-普朗克公司（Rhone-Poulenc Rorer），法國安東尼）；細交鏈孢菌酮酸（tenuazonic acid）；噻替哌；三氮烯；三亞胺醌；烏拉坦；長春地辛；以及上述任何物質的藥學上可接受的鹽、酸或衍生物。還包括作為合適的化療性細胞調節劑係起到調節或抑制激素對腫瘤的作用的抗激素劑，例如抗雌激素類，包括例如他莫昔芬（NolvadexTM）、雷洛昔芬、抑制4(5)-咪唑的芳香酶、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬、凱奧昔芬（keoxifene）、LY 117018、奧那司酮和托瑞米芬（Fareston）；和抗雄激素類，例如氟他胺、尼魯米特、比卡魯胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林；苯丁酸氮芥；吉西他濱；6-硫鳥嘌呤；巰基嘌呤；胺甲喋呤；鉑或鉑類似物和複合物，例如順鉑和卡鉑；抗微管，例如二萜（包括紫杉醇和多西他賽）或長春花生物鹼（包括長春鹼、長春新鹼、長春氟寧、長春地辛和長春瑞濱）；依託泊苷（VP-16）；異環磷醯胺；絲裂黴素C；米托蒽醌；長春新鹼；長春瑞濱；navelbine；novantrone；替尼泊苷；道諾黴素；胺基蝶呤；xeloda；伊班膦酸鹽；拓撲異構酶I和II抑制劑，包括喜樹鹼（例如，喜樹鹼-11）、拓撲替康、伊立替康和表鬼臼毒素；拓撲異構酶抑制劑RFS 2000；埃博黴素A或B；二氟甲基鳥胺酸（DMFO）；組蛋白脫乙醯酶抑制劑；誘導細胞分化過程的化合物；促性腺激素促效劑；甲硫胺酸胺肽酶抑制劑；靶向/降低蛋白質或脂質激酶活性的化合物；靶向、降低或抑制蛋白質或脂質磷酸酶活性的化合物；抗雄激素；雙膦酸鹽；生物回應調節劑；抗增殖抗體；乙醯肝素酶抑制劑；Ras致癌異構物的抑制劑；端粒酶抑制劑；蛋白酶體抑制劑；用於治療血液惡性腫瘤的化合物；靶向、降低或抑制Flt-3活性的化合物；Hsp90抑制劑；替莫唑胺（TEMODAL®）；Hsp90抑制劑，例如來自Conforma Therapeutics公司的17-AAG（17-烯丙基胺格爾德黴素，NSC330507）、17-DMAG（17-二甲基胺基乙基胺基-17-去甲氧基-格爾德黴素，NSC707545）、IPI-504、CNF 1010、CNF2024、CNF 1010；替莫唑胺（TEMODAL®）；紡錘體驅動蛋白抑制劑，例如來自葛蘭素史克公司（GlaxoSmithKline）的SB715992或SB743921，或來自CombinatoRx公司的戊烷脒/氯丙𠯤；MEK抑制劑，例如來自Array PioPharma公司的ARRY142886、來自阿斯利康公司的AZD6244、來自輝瑞公司的PD181461或PD0325901、亞葉酸、EDG黏合劑、抗白血病化合物、核糖核苷酸還原酶抑制劑、S-腺苷甲硫胺酸脫羧酶抑制劑、抗增殖抗體或其他化療化合物。如果需要，本發明之化合物或藥物組成物可以與常用的抗癌藥物如Herceptin®、Avastin®、Erbitux®、Rituxan®、Taxol®、Arimidex®、Taxotere®和Velcade®組合使用。
本發明還關於將化合物或藥物組成物與其他腫瘤治療方法（包括手術、電離輻射、光動力療法或植入物）、例如與皮質類固醇、激素組合使用或用作輻射增敏劑之方法。
例如，一種這樣之方法可以是在哺乳動物中抑制異常細胞生長或治療增殖性障礙的放射療法。用於投與放射療法的技術在本領域中是已知的，並且該等技術可用於本文描述的組合療法中。可以如本文所描述確定在該組合療法中本發明化合物的投與。
放射療法可以藉由若干方法之一或方法的組合來投與，包括但不限於外部束療法、內部放射療法、植入物放射、立體定向放射外科手術、全身放射療法、放射療法和永久或臨時間質近距離放射療法。如本文所用，術語「近距離放射療法」係指藉由將空間限制的放射性材料插入體內在腫瘤或其他增殖性組織疾病部位處或附近而遞送的放射療法。該術語旨在包括但不限於暴露於放射性同位素（例如，At-211、I-131、I-125、Y-90、Re-186、Re-188、Sm-153、Bi-212、P-32、和Lu的放射性同位素）。適合用作本發明細胞調節劑的輻射源包括固體和液體。藉由非限制性實例的方式，輻射源可以是放射性核素，例如作為固體源的I-125、I-131、Yb-169、Ir-192，作為固體源的I-125，或其他發射光子、β粒子、γ輻射或其他治療射線的放射性核素。放射性材料也可以是由一種或多種放射性核素的任何溶液（例如I-125或I-131的溶液）製成的流體，或可以使用含有小顆粒的固體放射性核素（如Au-198，Y-90）的合適流體的漿液來生產放射性流體。此外，一種或多種放射性核素可以包含在凝膠或放射性微球中。
不受任何理論的限制，出於殺死和/或抑制異常細胞的生長的目的，本發明之化合物可以使此類細胞對放射治療更敏感。因此，本發明進一步關於用於在哺乳動物中使異常細胞對放射治療敏感之方法，該方法包括向哺乳動物投與一定量的HIF-2a抑制劑，該抑制劑在使異常細胞對放射治療敏感中是有效的。該方法中化合物的量可以根據用於確定本文描述的此類化合物的有效量的方式來確定。
可以與主題化合物組合的其他治療劑可見於Goodman和Gilman的「The Pharmacological Basis of Therapeutics [治療學的藥理學基礎]」第十版（由Hardman、Limbird和Gilman編輯）或Physician's Desk Reference [醫師案頭參考]，兩者均藉由引用以其全文併入本文。
在一些實施方式中，組成物和方法進一步包含分別或同時投與一種或多種另外的藥劑（例如1、2、3、4、5或更多種）。另外的藥劑可包括可用於傷口癒合的藥劑。另外的藥劑的非限制性實例包括：抗生素（例如胺基糖苷類、頭孢菌素類、氯黴素、克林達黴素、紅黴素類、喹啉酮類、大環內酯類、雜環醯胺（Azolide）、甲硝唑、青黴素類、四環素類、甲氧苄啶-磺胺甲㗁唑、萬古黴素）、類固醇（例如Andranes（例如睾酮）、膽甾烷類（例如膽固醇）、膽酸類（例如膽酸）、皮質類固醇（例如地塞米松）、雌烯類（Estraenes）（例如雌二醇）、孕烷類（例如孕酮）、麻醉性和非麻醉性鎮痛藥（例如嗎啡、可待因、海洛因、二氫嗎啡酮、羥甲左嗎喃、哌替啶、美沙酮、氧化酮、丙氧芬、芬太尼、美沙酮、納洛酮、丁丙諾啡、布托啡諾、納布啡、戊唑辛）、化學療法（例如抗癌藥，例如但不限於：六甲蜜胺、天冬醯胺酶、博來黴素、白消安、卡鉑、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、順鉑、克拉屈濱、環磷醯胺、阿糖胞苷、達卡巴𠯤、己烯雌酚、乙炔雌二醇、依託泊苷、氟尿苷、氟達拉濱、氟尿嘧啶、氟他米特、戈舍瑞林、羥基脲、伊達比星、異環磷醯胺、亮丙瑞林、左旋咪唑、洛莫司汀、二氯甲基二乙胺、甲羥孕酮、甲地孕酮、美法侖、巰基嘌呤、胺甲喋呤、絲裂黴素、米托坦、米托蒽醌、紫杉醇、噴司他汀（pentastatin）、哌泊溴烷、普卡黴素、強的松、甲基苄肼、鏈脲佐菌素、他莫昔芬、替尼泊苷、長春鹼、長春新鹼）、抗炎劑（例如阿氯芬酸、阿氯米松雙丙酸酯、丙縮阿爾孕酮、α澱粉酶、安西法爾、安西非特、胺芬酸鈉、鹽酸胺普立糖、阿那白滯素、阿尼祿酸、阿尼紮芬、阿紮丙宗、巴柳氮二鈉、苄達酸、苯惡洛芬、鹽酸苄達明、鳳梨蛋白酶、溴哌莫、布地奈德、卡洛芬、環洛芬、辛噴他宗、克利洛芬、丙酸氯倍他索、丁酸氯倍他松、氯吡酸、丙酸氯硫卡松、醋酸三氟米松、可托多松、癸酸鹽、地夫可特、庚酸睾酮、環戊丙酸睾酮、地奈德、地塞米松、地塞米松二丙酸酯、雙氯芬酸鉀、雙氯芬酸鈉、醋酸雙氟拉松、二氟米酮鈉、二氟尼柳、二氟潑尼酯、地弗他酮、二甲亞碸、羥西奈德、恩甲羥松、恩莫單抗、依諾利康鈉（Enolicam Sodium）、依匹唑、依託度酸、依託芬那酯、聯苯乙酸、非那莫、芬布芬、芬氯酸、苯克洛酸、芬度柳、苯吡惡二酮、芬替酸、夫拉紮酮、氟紮可松、氟芬那酸、氟咪唑、醋酸氟尼縮松、氟尼辛、氟尼辛葡甲胺、氟考丁酯、醋酸氟米龍、氟喹宗、氟比洛芬、氟瑞托芬、丙酸氟替卡松、呋喃洛芬、呋羅布芬、哈西奈德、丙酸鹵貝他索、醋酸鹵潑尼松、異丁芬酸、伊布洛芬、伊布洛芬鋁、伊布洛芬吡啶甲醇、伊洛達普、吲哚美辛、吲哚美辛鈉、吲哚洛芬、吲哚克索、吲四唑、醋酸異氟潑尼松、伊索克酸、伊索昔康、酮洛芬、鹽酸洛非咪唑、氯諾昔康、依碳酸氯替潑諾、甲氯芬那酸鈉、甲氯芬那酸、甲氯松二丁酸酯；甲芬那酸、美沙拉𠯤、美西拉宗、美睾酮、去氫甲睾酮、美替諾龍、醋酸美替諾龍、磺庚甲潑尼龍、馬尼氟酯（Momiflumate）、萘丁美酮、諾龍、萘普生、萘普生鈉、萘普索、尼馬宗（Nimazone）、奧沙拉𠯤鈉、奧古蛋白、奧帕諾辛、氧雄龍（Oxandrolane）、奧沙普秦、羥布宗、羥甲烯龍、瑞尼托林鹽酸鹽（Paranyline Hydrochloride）、木聚硫鈉、甘油保泰松鈉、吡非尼酮、吡羅昔康、吡羅昔康肉桂酸酯、吡羅昔康乙醇胺、吡洛芬、潑那紮特、普立非酮、普羅度酸、普羅喹宗、普羅沙唑、枸櫞酸普羅沙唑（Proxazole Citrate）、利美索龍、氯馬紮利、柳膽來司、沙那西定、雙水楊酸酯、血根氯銨、司克拉宗、絲美辛、康力龍、舒多昔康、舒林酸、舒洛芬、他美辛、他尼氟酯、他洛沙酯、特丁非隆、替尼達普、替尼達普鈉、替諾昔康、替昔康、苄叉異喹酮（Tesimide）、睾酮、睾酮共混物、四氫甲吲胺、硫平酸、新戊酸替可的松、托美汀、托美汀鈉、三氯氟松、三氟米酯、齊多美辛、佐美酸鈉）、或抗組胺劑（例如乙醇胺（如苯海拉明、卡比沙明）、乙二胺（如曲吡那敏、美吡拉敏）、烷基胺（如撲爾敏、右旋氯苯那敏、溴苯那敏（brompheniramine）、苯丙烯啶）、其他抗組胺類（如阿司咪唑、氯雷他定、非索非那定、溴苯那敏（bropheniramine）、克立馬丁、對乙醯胺基酚、偽麻黃鹼、苯丙烯啶）。 實例
藉由以下實例進一步說明本揭露，該等實例和合成方案不應解釋為將本揭露之範圍或精神限制於本文描述的具體程序。應理解，該等實例被提供用來說明某些實施方式，並且本揭露之範圍不旨被其限制。應進一步理解，在不脫離本揭露之精神和/或所附請求項的範圍的情況下，可以採取可為熟悉該項技術者提出的各種其他實施方式、修改和其等效物。已經努力確保關於所使用的數字（例如量、溫度等）的準確性，但是應該考慮一些實驗誤差和偏差。除非另有指示，否則「份數」係重量份，「分子量」係重量平均分子量，溫度係按攝氏度計，並且壓力係大氣壓或接近大氣壓。 實例 1 ： 非臨床藥理學
化合物I抗腫瘤活性已在VHL缺陷型ccRCC細胞系衍生的和患者衍生的異種移植小鼠模型中進行了評估。 786-O和SKRCO-1異種移植小鼠模型
化合物I對786-0異種移植小鼠模型 (A) 和SKRCO-1異種移植小鼠模型 (B) 中腫瘤體積比的作用如圖1所示。在786-0皮下異種移植 (A) 的情況下，用化合物I（以0.3、1、3、10和30 mg/kg p.o.qd）或媒介物對照（10% EtOH + 30% PEG400 + 60% MC 0.5%/Tween80 0.5%）治療雌性裸鼠。治療在腫瘤接種後34天開始並持續20天。第0天的初始腫瘤體積約為280 mm 3。在SKRCO-1皮下異種移植 (B) 的情況下，用化合物I（以1、3、和10 mg/kg p.o.qd）或媒介物對照（10% EtOH + 30% PEG400 + 60% MC 0.5%/Tween80 0.5%）治療雌性裸鼠。治療在腫瘤接種後52天開始並持續21天。第0天的初始腫瘤體積約為211 mm 3。值為平均值 ± SEM；樣本量（n = 4-6隻小鼠/組）。*：p ＜ 0.05對比媒介物對照（秩ANOVA和圖基（Tukey）事後檢驗）。
在786-0（僅表現HIF2α）和SKRCO-1（表現HIF1α和HIF2α）ccRCC細胞系衍生的異種移植小鼠模型中，化合物I展現出與劑量依賴性靶基因調節相關的劑量依賴性功效。化合物I以10 mg/kg的劑量p.o. qd在兩種測試模型中都分別達到了最大可達到的功效（786-O：約70%腫瘤消退；SKRCO-1：約50%腫瘤消退）。 HKIX2207腫瘤模型
HKIX2207腫瘤模型中化合物I對腫瘤體積比的作用如圖2所示。在分圖A中，用化合物I（以10 mg/kg p.o. qd和30 mg/kg p.o. qd）或媒介物對照（10% EtOH + 30% PEG400 + 60% MC 0.5%/Tween80 0.5%）治療攜帶HKIX2207人原發性ccRCC皮下異種移植的雌性裸鼠。治療在腫瘤接種後26天開始並持續28天。值為平均值 ± SEM；樣本量（n = 5至6隻小鼠/組）。第0天的初始腫瘤體積約為268 mm 3。體重變化（%corr）代表在第x天的體重（藉由減去原發性腫瘤重量進行校正）與在第0天的體重（藉由減去原發性腫瘤重量進行校正）之間的比率，以每個個體動物的百分比表示。第0天的初始體重為24-26 g。在分圖B中，用化合物I（以40 mg/kg和100 mg/kg p.o. qd）或媒介物對照（10% EtOH + 30% PEG400 + 60% MC 0.5%/Tween80 0.5%）治療攜帶HKIX2207人原發性ccRCC皮下異種移植的雌性裸鼠。治療在腫瘤接種後39天開始並持續28天。值為平均值 ± SEM；樣本量（n = 4至5隻小鼠/組）。第0天的初始腫瘤體積約為260 mm 3。體重變化（%corr）代表在第x天的體重（藉由減去原發性腫瘤重量進行校正）與在第0天的體重（藉由減去原發性腫瘤重量進行校正）之間的比率，以每個個體動物的百分比表示。第0天的初始體重為24-26 g。
在HKIX2207腫瘤模型中，化合物I展現出劑量依賴性功效。化合物I以40 mg/kg的劑量p.o. qd達到了最大可達到的功效。 HKIX2967腫瘤模型
HKIX2967腫瘤模型中化合物I對腫瘤體積比的作用如圖3所示。在分圖A中，用化合物I（以10 mg/kg和30 mg/kg p.o. qd）或媒介物對照（10% EtOH + 30% PEG400 + 60% MC 0.5%/Tween80 0.5%）治療攜帶HKIX2967人原發性ccRCC皮下異種移植的雌性裸鼠。治療在腫瘤接種後12天開始並持續21天。值為平均值 ± SEM；樣本量（n = 5至6隻小鼠/組）。第0天的初始腫瘤體積約為278 mm 3。體重變化（%corr）代表在第x天的體重（藉由減去原發性腫瘤重量進行校正）與在第0天的體重（藉由減去原發性腫瘤重量進行校正）之間的比率，以每個個體動物的百分比表示。第0天的初始體重為23-27 g。在分圖B中，用化合物I（以40 mg/kg和100 mg/kg p.o. qd）或媒介物對照（10% EtOH + 30% PEG400 + 60% MC 0.5%/Tween80 0.5%）治療攜帶HKIX2967人原發性ccRCC皮下異種移植的雌性裸鼠。治療在腫瘤接種後24天開始並持續31天。值為平均值 ± SEM；樣本量（n = 5至6隻小鼠/組）。第0天的初始腫瘤體積約為276 mm 3。體重變化（%corr）代表在第x天的體重（藉由減去原發性腫瘤重量進行校正）與在第0天的體重（藉由減去原發性腫瘤重量進行校正）之間的比率，以每個個體動物的百分比表示。第0天的初始體重為26-27 g。
在HKIX2967腫瘤模型中，化合物I還展現出劑量依賴性功效。化合物I以40 mg/kg的劑量p.o. qd達到了最大可達到的功效。
總體而言，化合物I以具有良好耐受性的劑量在ccRCC腫瘤小鼠模型中實現了最大可達到的功效。 實例 2 ： 化合物 I 作為單一藥劑以及與依維莫司或 IO 藥劑組合在患有晚期 / 復發性 ccRCC 和具有 HIF2α 穩定突變的其他惡性腫瘤患者中的 I/Ib 期、開放標籤、多中心研究
將進行首次人體（FIH）研究，以表徵在患有晚期、復發性透明細胞腎細胞癌（ccRCC）的成人患者中化合物I作為單一藥劑以及與依維莫司或斯巴達珠單抗加泰咪納迪南組合的安全性、耐受性、藥效動力學（PK）、藥效學（PD）和抗腫瘤活性。該研究還將探索單一藥劑化合物I在12歲以上患有攜帶HIF2α穩定突變的惡性腫瘤的患者中之用途。 主要目標
為了表徵在晚期ccRCC和HIF（缺氧誘導因子）穩定突變患者中化合物I作為單一藥劑以及與依維莫司或斯巴達珠單抗加泰咪納迪南組合的安全性和耐受性。 主要目標的終點Ÿ   不良事件（AE）和嚴重不良事件（SAE）（包括實驗室參數、生命徵象和心電圖（ECG）的變化）的發生率和嚴重程度 Ÿ   耐受性：劑量遞增和擴展的劑量中斷、減少和劑量強度 Ÿ   僅遞增：化合物I作為單一藥劑以及在組合中的週期1（28天）的劑量限制毒性（DLT）的發生率 次要目標
為了評估化合物I作為單一藥劑以及與依維莫司或斯巴達珠單抗和泰咪納迪南組合的初步抗腫瘤活性。
為了表徵化合物I作為單一藥劑以及與依維莫司或斯巴達珠單抗和泰咪納迪南組合的PK。 次要目標的終點Ÿ   根據RECIST v1.1，總體緩解率（ORR）、最佳總體緩解（BOR）、無進展生存期（PFS）（僅限RD）、緩解持續時間（DOR）（僅限RD）、疾病控制率（DCR） Ÿ   化合物I和泰咪納迪南的血漿濃度、依維莫司的全血濃度、斯巴達珠單抗的血清濃度以及每種分析物的衍生PK參數 探索性目標和終點
一個或多個目標Ÿ     為了在患有晚期ccRCC和患有攜帶HIF穩定突變的晚期惡性腫瘤的患者中評估化合物I與斯巴達珠單抗和泰咪納迪南組合的初步抗腫瘤活性。 一個或多個終點Ÿ     根據iRECIST，免疫相關的總體緩解率（iORR）、免疫相關的最佳總體緩解（iBOR）、免疫相關的無進展生存期（iPFS）（僅限RD）、免疫相關的緩解持續時間（iDOR）（僅限RD）和免疫相關的疾病控制率（iDCR）
Ÿ     評估腫瘤和血液中的PD效應 Ÿ     在腫瘤中的PD標誌（例如 CCND1、 NDRG1、 BNIP3和 PDK1）和血液中的EPO相對於基線的變化
Ÿ     為了評估cfDNA的遺傳特徵和預後標誌相對於功效和/或抗性的潛在預測標誌 Ÿ     根據RECIST v1.1和iRECIST，癌症相關基因中的基線和基線後遺傳改變和/或cfDNA水平相對於基線的變化，和抗腫瘤終點。
Ÿ     為了評估潛在的預後/預測應答標誌    Ÿ     根據RECIST v1.1和iRECIST，HIF1α、HIF2α在基線和抗腫瘤終點的表現
Ÿ     為了評估治療後腫瘤免疫標誌的變化。To assess changes in tumor immune markers following treatment. Ÿ     治療後腫瘤免疫微環境（例如CD8和PD-L1）中相對於基線的變化
Ÿ     評估治療後轉錄組譜中的變化 Ÿ     腫瘤和/或血液樣本中基因表現譜相對於基線的變化
Ÿ     為了評估全身暴露（PK）與臨床功效、PD和毒性的應對措施之間的關係 Ÿ     每種藥物的PK暴露與功效、PD和毒性的相關性
Ÿ     為了表徵斯巴達珠單抗與化合物I和泰咪納迪南組合的免疫原性的流行率和發生率。 Ÿ     在基線和治療期間的抗藥物抗體（ADA）流行率
Ÿ     NJI765的血漿濃度 Ÿ     為表徵NJI765（泰咪納迪南的代謝物）的PK
Ÿ     4β-HC的血漿濃度 Ÿ     為了表徵4β-HC相對於基線和治療期間的變化
研究設計
這係一項FIH、開放標籤、I/Ib期多中心研究，其由3個各自隨後皆為擴展部分的劑量遞增部分（臂1、臂2和臂3）構成。研究設計匯總在 圖 4中。第一劑量遞增部分（臂1）最初將評估化合物I每週（QW）給藥，也可包括每日（QD）給藥的評估。在至少兩個劑量水平的單一藥劑化合物I被評估並顯示滿足控制過量用藥的遞增（EWOC）之後，接受化合物I與依維莫司（臂2）或與斯巴達珠單抗和泰咪納迪南（臂3）組合的組的劑量遞增部分將開始。此外，針對在組合開始時滿足EWOC的化合物I單一藥劑而確定的劑量和給藥頻率將與研究的相應劑量遞增臂中的配偶體一起使用。
對於每個劑量遞增部分（臂1、臂2和臂3）中的前三個受試者，將採用交錯方法進行招募，並且將如下進行： Ÿ   第1次患者給藥，等待至少24小時 Ÿ   第2次患者給藥，等待至少24小時 Ÿ   第3次患者給藥
一旦確定化合物I作為單一藥劑的最佳劑量和給藥頻率，相應的劑量擴展臂就將在單一藥劑臂（臂1A和臂1B）中開始。同樣，一旦在遞增臂中確定了用於組合的推薦劑量（RD），用於組合療法的劑量擴展臂（臂2A和臂3A）將開始。化合物I單一藥劑的劑量擴展部分將包括兩個治療臂：臂1A將招募ccRCC患者，而臂1B將招募患有攜帶HIF2α穩定突變的惡性腫瘤的患者。臂1B將根據當地診斷測試招募12歲或以上的患者，該患者患有難治性/復發性惡性腫瘤和具有在以下基因中的至少一個的已知突變：VHL、FH、SDHx、EPAS1/HIF2A、ELOC/TCEB1。組合療法的擴展部分將招募ccRCC患者，並且包括臂2A（化合物I與依維莫司）和臂3A（化合物I與斯巴達珠單抗和泰咪納迪南）。 研究流程
篩選期 -將根據下文討論的研究納入和排除標準對受試者進行評估。
治療期- 治療期從週期1的第1天開始。出於排程和評估的目的，患者的治療週期將由28天組成。
治療期結束和跟蹤（ FU ）期- 由於疾病進展而停止治療的患者，將在臂3/3A中治療停止後150天以及在臂1/1A/1B和臂2/2A中治療停止後30天對安全性評估進行跟蹤。由於AE或除疾病進展以外的任何其他原因而停止治療的患者，將對安全性評估和腫瘤評估（直至在臂3/3A中治療停止後150天疾病進展以及在臂1/1A/1B和臂2/2A中治療停止後30天疾病進展）進行跟蹤。 研究設計的基本原理
選擇本研究的設計係為了表徵化合物I作為單一藥劑以及與依維莫司或斯巴達珠單抗和泰咪納迪南組合用於ccRCC受試者的安全性和耐受性。將針對化合物I作為單一藥劑和在組合中而確定MTD和/或較低的生物活性RD。該設計還能夠評估化合物I和組合配偶體的PK。該研究將由貝葉斯層次邏輯回歸模型（BHLRM）指導。
BHLRM係一種公認的在癌症受試者中評估MTD/RD之方法。適應性BHLRM將以控制過量用藥的劑量遞增（escalation with overdose control，EWOC）原則為指導，以控制研究中未來受試者的DLT風險。EMEA已接受貝葉斯回應自我調整模型在小型數據集上之用途（「Guideline on clinical trials in small populations [小群體臨床試驗指南]」，2007年2月1日），並得到眾多出版物的認可（Babb等人, 「Cancer phase I clinical trials: efficient dose escalation with overdose control [癌症I期臨床試驗：具有過量控制的有效劑量遞增]」 Stat Med.[醫學統計] 17(10):1103-20, 1998）；（Neuenschwander等人 2008）；（Neuenschwander等人 2010），（Neuenschwander 等人 2014）並且其發展和適當使用係FDA的關鍵路徑計畫（FDA’s Critical Path Initiative）的一個方面。
在劑量遞增會議上，由研究者和諾華股份有限公司研究人員基於對受試者的耐受性和安全性資訊（包括DLT風險的BHLRM概述）以及在決策時可用的PK、PD和初始活性資訊的審查，做出新劑量水平的決策。 劑量 / 方案的基本原理和治療持續時間
這係第一個在人類中評估化合物I的試驗。對於該試驗招募的受試者，化合物I的起始劑量係每週50 mg。臨床前驅藥理學和PK/PD數據給出了起始劑量選擇的資訊。
在大鼠（25和75 mg/kg/天或200 mg/kg/wk）和狗（10 mg/kg/天或25 mg/kg/wk）中的4週GLP毒理學研究中的臨床前安全性數據支持了人體的起始劑量高達每天25 mg或每週120 mg以及暫定最高劑量每天100 mg或每週600 mg。為確保足夠的暴露界限，FIH中化合物I作為單一藥劑的劑量遞增將從每週50 mg開始。來自小鼠異種移植模型的PK/PD數據表明，在起始劑量預期抑制HIF2α產生的藥理學活性。如果化合物I的t1/2明顯短於預測值，則可以選擇將給藥頻率從每週減少到每天。暫定QD劑量將從25 mg開始，基於臨床前驅藥理學數據預期其將具有治療活性。暫定QD劑量將基於新出現的PK數據進行調整。
在組合臂中，化合物I的起始劑量和給藥方案將基於來自研究的單一藥劑臂的數據確定，並且將比單一藥劑化合物I的最高劑量（該最高劑量滿足在開始組合時的EWOC）低至少一個劑量水平。在臂3中，斯巴達珠單抗的起始劑量為每4週400 mg i.v.，並且基於先前臨床研究，泰咪納迪南的起始劑量為80 mg，每天兩次。 選擇組合藥物的基本原理
臨床數據表明，靶向HIF2α抑制可能是患有晚期RCC患者中的有效治療選擇，儘管在早期臨床試驗上報告的臨床應答百分比很低（ORR：PT2385為14%，PT2977/MK-6482為24%），其中大多數不完整（Courtney KD等人 2018）（ESMO摘要）。這被假設為，至少部分地，繼發於觀察到的HIF1α轉錄活性的增加。
缺氧應答/HIF和腺苷途徑之間有很強的相互聯繫。因此，除了化合物I在ccRCC中的直接抗腫瘤活性外，用A2aR拮抗劑泰咪納迪南和HIF2α抑制劑化合物I增強免疫檢查點抑制劑斯巴達珠單抗的活性可能補充了這種免疫療法的抗腫瘤作用。 研究群體
本研究將確診為晚期、復發性透明細胞腎細胞癌的成人患者（18歲或以上）中在護理標準治療後進行；除了單一藥劑擴展組（臂1B）將在如下所描述（納入標準 #4）12歲或以上的具有HIF穩定突變，並且沒有接受經證實具有臨床益處的可用療法的患者中進行。研究者或被指定者必須確保在研究中僅向滿足所有以下納入標準且不滿足任何排除標準的患者提供治療。 關鍵納入標準
除臂1B外，用於單一藥劑（SA）和組合的劑量遞增和擴展臂： 1.  男性和女性 ≥ 18歲 2.  組織學證實和記錄的透明細胞腎細胞癌（ccRCC）。如RECIST v1.1所確定的，疾病必須是可測量的。 3.  患者患有不可切除、局部晚期或轉移性ccRCC，具有在接受所有護理標準療法（包括PD-1/L1檢查點抑制劑和VEGF靶向療法作為單一療法或組合）後記錄的疾病進展。 遞增：對先前治療的次數沒有限制 擴展：多達3種用於晚期/轉移性疾病的先前治療線 4.  ECOG體能狀態 ≤ 1
對於臂1B： 1.  男性和女性年齡 ≥ 12歲。 2.  在以下癌症易感綜合症/障礙或在該等基因之一上攜帶體細胞突變的情況下經組織學證實和記錄的惡性腫瘤： Ÿ   具有VHL突變的惡性腫瘤（例如希佩爾－林道病） Ÿ   具有FH突變的惡性腫瘤（例如遺傳性平滑肌瘤病和腎細胞癌） Ÿ   具有SDHD、SDHAF2、SDHC、SDHB、SDHA突變的惡性腫瘤（例如遺傳性副神經節瘤和嗜鉻細胞瘤綜合症） Ÿ   具有EPAS1/HIF2A突變的惡性腫瘤 Ÿ   具有ELOC/TCEB1突變的惡性腫瘤 3.  患者必須接受過適合其腫瘤類型和疾病階段的先前標準療法，並且沒有已證明臨床益處的可用療法；或在研究者看來，不太可能耐受或從適當的護理標準療法中獲得有臨床意義的益處。 4.  對於年齡 ≥ 16歲的患者：ECOG體能狀態 ≤ 1；對於年齡 ≥ 12歲和 ＜ 16歲的患者：Lansky體能狀態 ≥ 70。 關鍵排除標準1.  有症狀或無法控制的腦轉移需要並行治療，包括但不限於手術、放射和/或皮質類固醇。經治療的有症狀的腦轉移患者在進入研究前應在治療後4週內保持神經學穩定，並在投與任何研究治療前，每天接受劑量≤ 10 mg的強的松或等效物至少2週。 2.  在過去3年內有已知的其他惡性腫瘤正在進展或需要積極治療。例外包括已經進行了潛在治療療法的皮膚基底細胞癌、皮膚鱗狀細胞癌，或原位宮頸癌或其他不會影響預期壽命的腫瘤。 3.  患者在篩選期間和研究治療的第一劑之前均具有超出範圍的實驗室值。超出範圍的實驗室值定義為： Ÿ   嗜中性粒細胞絕對計數（ANC）＜ 1.0 × 109/L Ÿ   血小板 ＜ 75 × 109/L Ÿ   血紅蛋白（Hgb）＜ 10 g/dL Ÿ   使用Cockcroft-Gault公式，血清肌酐 ＞ 1.5 × ULN或肌酐清除率 ＜ 40 mL/min Ÿ   總膽紅素 ＞ 1.5 × ULN，患有捷倍耳氏症候群 ＞ 3.0 × ULN或直接膽紅素 ＞ 1.5 × ULN的患者除外 Ÿ   天冬胺酸轉胺酶（AST）＞ 3 × ULN Ÿ   丙胺酸轉胺酶（ALT）＞ 3× ULN Ÿ   儘管有足夠的補充，血清電解質 ≥ 2級。 4.  在規定的時間範圍內，在研究治療的第一劑量之前，使用以下任何抗癌療法治療： a.  在研究治療的第一劑量之前，放射療法 ≤ 4週或緩解性有限域放射 ≤ 2週。 b.  化學療法或生物療法（包括單株抗體）或連續或間歇性小分子療法或任何其他試驗藥劑的 ≤ 4週或 ≤ 5個半衰期（以較短者為准）。 c.  具有主要延遲毒性的細胞毒素劑（如亞硝基脲和絲裂黴素C） ≤ 6週。 d.  ≤ 4週的免疫腫瘤療法，例如CTLA-4、PD-1或PD-L1拮抗劑。 e.  在研究治療的第一劑量前 ≤ 4週接受過大手術或未從手術恢復的患者。 5.  先前用HIF2α抑制劑治療的患者。 研究治療
對於本研究，術語「試驗藥物」和「研究治療」係指化合物I、泰咪納迪南和斯巴達珠單抗。在研究期間規定和分配給患者的所有劑量和所有劑量改變都必須記錄在劑量投與記錄eCRF上。 [ 表 16] ：劑量和治療時間表
試驗藥物 / 對照藥物 （名稱和強度） 藥物劑型 投與途徑 頻率和 / 或方案 供應類型
化合物I 12.5 mg、25 mg、100 mg 膠囊 口服使用 每週（QW）或每天（QD） 開放標籤（患者袋）
斯巴達珠單抗（PDR001）100 mg/4 mL 輸注用溶液的濃縮物 靜脈內使用 每4週（Q4W） 開放標籤患者特定供應
泰咪納迪南（NIR178） 40 mg、80 mg、160 mg 膠囊 口服使用 每天兩次（BID） 開放標籤（患者袋）
劑量遞增指南 起始劑量
在滿足EWOC標準的大鼠和狗中的4週GLP毒理學研究支持化合物I作為單一藥劑每週（QW）50 mg的起始劑量。泰咪納迪南與化合物I和斯巴達珠單抗組合的起始劑量為每日兩次（BID）80 mg，而斯巴達珠單抗固定為靜脈內400 mg Q4W。組合臂的起始劑量必須滿足EWOC標準。 暫定劑量水平
表17描述了可以在試驗期間評估的每週給藥方案的化合物I的暫定起始劑量和劑量水平。劑量水平 -1代表如果不能很好地耐受較高劑量時可以評估的劑量。研究中評估的實際劑量可能與表中所示的不同，因為臨床經驗用於闡明劑量、全身暴露、藥理學活性和毒性之間的關係。在研究期間，可以添加另外的劑量水平。 [ 表 17] .化合物I的暫定QW劑量水平（情形1）
劑量水平 建議的每週劑量* 與先前劑量相比的增量
-1** 25 mg QW -50%
1 50 mg QW （起始劑量）
2 100 mg QW 100%
3 200 mg QW 100%
4 400 mg QW 100%
5 500 mg QW 25%
6 600 mg QW 20%
* 在研究過程中可以添加另外的和 / 或中等劑量水平。可以添加低於 MTD 的任何劑量水平下的群組以更好地理解安全性、 PK 或 PD 。 ** 劑量水平 -1 代表需要從起始劑量水平降低劑量的患者的治療劑量。本研究不允許低於劑量水平 -1 的劑量減少。
表18描述了如果觀察到終末t1/2明顯短於預測值，以每日給藥方案的化合物I單一療法的暫定劑量水平。 [ 表 18] .化合物I的暫定QD劑量水平作為替代給藥方案（情形2）
劑量水平 建議每日劑量* 與先前劑量相比的增量
-1** 12.5 mg QD -50%
1 25 mg QD 起始劑量***
2 50 mg QD 100%
3 75 mg QD 50%
4 100 mg QD 33%
* 在研究過程中可以添加另外的和/或中等劑量水平。可以添加低於MTD的任何劑量水平下的群組以更好地理解安全性、PK或PD。 **劑量水平-1代表需要降低劑量的患者的治療劑量。本研究不允許低於劑量水平-1的劑量減少。 ***可以在評估QW劑量後探索QD
其他劑量方案，例如，如果認為有必要，可以探索每兩週或每月一次的負荷劑量和維持劑量。
表19描述了化合物I與泰咪納迪南和斯巴達珠單抗組合的暫定劑量水平。 [ 表 19] .化合物I與泰咪納迪南和斯巴達珠單抗的暫定劑量水平
劑量水平 化合物 I 劑量水平 * 泰咪納迪南劑量水平 * 斯巴達珠單抗劑量水平 與先前劑量相比的增量
1 50 mg QW** 80 mg BID 400 mg Q4W 起始劑量
2 100 mg QW 80 mg BID 400 mg Q4W 100%
3 200 mg QW 80 mg BID 400 mg Q4W 100%
4 400 mg QW 80 mg BID 400 mg Q4W 100%
5 600 mg QW 80 mg BID 400 mg Q4W 50%
6 600 mg QW 160 mg BID 400 mg Q4W 100%
7 600 mg QW 240 mg BID 400 mg Q4W 50%
* 患者可以入組化合物I的不同方案（例如QD）。在研究過程中可以添加另外的和/或中等劑量水平。可以添加低於MTD的任何劑量水平下的群組以更好地理解安全性、PK或PD。 ** 組合臂中化合物I的起始劑量將由單一藥劑的數據確定，並且將比單一藥劑化合物I確定為安全和可耐受且必須滿足EWOC的最高劑量低至少一個劑量水平。
功效評估Ÿ   根據RECIST v1.1的腫瘤評估。在臂3中，還將使用iRECIST。 藥物動力學評估Ÿ   化合物I和泰咪納迪南（及其代謝物NJI765）的血漿濃度和斯巴達珠單抗的血清濃度和衍生PK參數。 Ÿ   PK與PD、安全性和功效的相關性的探索性分析。 關鍵安全評估Ÿ   將持續進行不良事件（AE）監測，包括身體檢查、實驗室標誌監測和其他安全性參數（例如ECG和EEG的變化）。 Ÿ   將評估AE、實驗室異常的頻率、嚴重程度和嚴重性。 其他評估Ÿ   評估潛在功效預測因子、藥效動力學標誌、以及應答和抗性機制的潛在預測標誌（HIF2α、HIF1α、CD8、PD-L1）在腫瘤中的表現狀態。 Ÿ   血液中的PD效應、機制證明（EPO的調節）、評估cfDNA作為預測性PD的替代物、腫瘤活檢DNA中的突變負荷和抗性標誌 數據分析Ÿ   研究數據將基於所有患者的數據在臨床研究報告（CSR）中進行分析和報告，直至所有患者都完成試驗或終止研究。 Ÿ   除臂1B外，使用與化合物I作為單一藥劑以及在組合中相同的給藥方案（劑量和給藥時間表）治療的患者和適應症將被合併到單個治療組（包括來自劑量遞增和劑量擴展部分的患者）。 等效物
熟悉該項技術者將認識到或能夠僅使用常規實驗就確定本文具體描述的特定實施方式的許多等效物。此類等效物旨在被涵蓋於以下請求項的範圍內。
無
[ 圖 1]示出了化合物I（CPD I）在VHL-ccRCC細胞系衍生的異種移植小鼠模型的786-O (A) 和SKRCO-1 (B) 中之抗腫瘤活性。
[ 圖 2]示出了化合物I（CPD I）在攜帶HKIX2207人原代ccRCC異種移植的雌性裸鼠中之抗腫瘤活性。
[ 圖 3]示出了化合物I（CPD I）在攜帶HKIX2967人原代ccRCC異種移植的雌性裸鼠中之抗腫瘤活性。
[ 圖 4]示出了化合物I（CPD I）作為單一藥劑以及與依維莫司或IO藥劑組合在患有晚期、復發性ccRCC和具有HIF2α穩定突變的其他惡性腫瘤患者中的I/Ib期、開放標籤、多中心研究之研究設計。
無
 

          <![CDATA[<110> 瑞士商諾華公司(NOVARTIS AG)]]>
          <![CDATA[<120> 組合療法]]>
          <![CDATA[<130> PAT059122（通用）]]>
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          <![CDATA[<151> 2021-05-18]]>
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          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ser Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Val Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Gly Val Ile Trp Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Ser Ser Leu Met 
              50                  55                  60                  
          Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg His Ala Tyr Gly His Asp Gly Gly Phe Ala Met Asp Tyr Trp Gly 
                      100                 105                 110         
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          Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Ser Ser Asn 
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gly Gln Ser Tyr Ser Tyr Pro Phe 
                          85                  90                  95      
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                      100                 105         
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          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ser Gly Gly 
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          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr 
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          Gly Val Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
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          Gly Val Ile Trp Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Ser Ser Leu Met 
              50                  55                  60                  
          Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 
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          Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 
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          Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His 
                  195                 200                 205             
          Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys 
              210                 215                 220                 
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                          245                 250                 255     
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
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          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
                  275                 280                 285             
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 
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          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                          325                 330                 335     
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                      340                 345                 350         
          Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser 
                  355                 360                 365             
          Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
              370                 375                 380                 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
          385                 390                 395                 400 
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                          405                 410                 415     
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                      420                 425                 430         
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
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          Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 
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          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Ser Ser Asn 
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gly Gln Ser Tyr Ser Tyr Pro Phe 
                          85                  90                  95      
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          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
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          gaggtgcagc tggtggaatc tggcggcgga ctggtgcagt ccggcggctc tctgagactg       60
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          <![CDATA[<400> 7]]>
          gaggtgcagc tggtggaatc tggcggcgga ctggtgcagt ccggcggctc tctgagactg       60
          tcttgcgctg cctccggctt ctccctgtcc tcttacggcg tggactgggt gcgacaggcc      120
          cctggcaagg gcctggaatg ggtgggagtg atctggggcg gaggcggcac ctactacgcc      180
          tcttccctga tgggccggtt caccatctcc cgggacaact ccaagaacac cctgtacctg      240
          cagatgaact ccctgcgggc cgaggacacc gccgtgtact actgcgccag acacgcctac      300
          ggccacgacg gcggcttcgc catggattat tggggccagg gcaccctggt gacagtgtcc      360
          tccgctagca ccaagggccc aagtgtgttt cccctggccc ccagcagcaa gtctacttcc      420
          ggcggaactg ctgccctggg ttgcctggtg aaggactact tccccgagcc cgtgacagtg      480
          tcctggaact ctggggctct gacttccggc gtgcacacct tccccgccgt gctgcagagc      540
          agcggcctgt acagcctgag cagcgtggtg acagtgccct ccagctctct gggaacccag      600
          acctatatct gcaacgtgaa ccacaagccc agcaacacca aggtggacaa gagagtggag      660
          cccaagagct gcgacaagac ccacacctgc cccccctgcc cagctccaga actgctggga      720
          gggccttccg tgttcctgtt cccccccaag cccaaggaca ccctgatgat cagcaggacc      780
          cccgaggtga cctgcgtggt ggtggacgtg tcccacgagg acccagaggt gaagttcaac      840
          tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcacaac gccaagacca agcccagaga ggagcagtac      900
          aacagcacct acagggtggt gtccgtgctg accgtgctgc accaggactg gctgaacggc      960
          aaagaataca agtgcaaagt ctccaacaag gccctgccag ccccaatcga aaagacaatc     1020
          agcaaggcca agggccagcc acgggagccc caggtgtaca ccctgccccc cagccgggag     1080
          gagatgacca agaaccaggt gtccctgacc tgtctggtga agggcttcta ccccagcgat     1140
          atcgccgtgg agtgggagag caacggccag cccgagaaca actacaagac caccccccca     1200
          gtgctggaca gcgacggcag cttcttcctg tacagcaagc tgaccgtgga caagtccagg     1260
          tggcagcagg gcaacgtgtt cagctgcagc gtgatgcacg aggccctgca caaccactac     1320
          acccagaagt ccctgagcct gagccccggc aag                                  1353
          <![CDATA[<210> 8]]>
          <![CDATA[<211> 642]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 8]]>
          gagatcgtga tgacccagtc ccccgccacc ctgtctgtgt ctcccggcga gagagccacc       60
          ctgagctgca gagcctccga gtccgtgtcc tccaacgtgg cctggtatca gcagagacct      120
          ggtcaggccc ctcggctgct gatctacggc gcctctaacc gggccaccgg catccctgcc      180
          agattctccg gctccggcag cggcaccgac ttcaccctga ccatctcccg gctggaaccc      240
          gaggacttcg ccgtgtacta ctgcggccag tcctactcat accccttcac cttcggccag      300
          ggcaccaagc tggaaatcaa gcgtacggtg gccgctccca gcgtgttcat cttccccccc      360
          agcgacgagc agctgaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gcctgctgaa caacttctac      420
          ccccgggagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag      480
          gagagcgtca ccgagcagga cagcaaggac tccacctaca gcctgagcag caccctgacc      540
          ctgagcaagg ccgactacga gaagcataag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccagggc      600
          ctgtccagcc ccgtgaccaa gagcttcaac aggggcgagt gc                         642
          <![CDATA[<210> 9]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 9]]>
          Ser Tyr Gly Val Asp 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 10]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 10]]>
          Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 11]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 11]]>
          Val Ile Trp Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Ser Ser Leu Met Gly 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210> 12]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 12]]>
          Trp Gly Gly Gly Gly 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 13]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 13]]>
          His Ala Tyr Gly His Asp Gly Gly Phe Ala Met Asp Tyr 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210> 14]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 14]]>
          Arg Ala Ser Glu Ser Val Ser Ser Asn Val Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 15]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 15]]>
          Ser Glu Ser Val Ser Ser Asn 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 16]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 16]]>
          Gly Ala Ser Asn Arg Ala Thr 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 17]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 17]]>
          Gly Ala Ser 
          1           
          <![CDATA[<210> 18]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 18]]>
          Gly Gln Ser Tyr Ser Tyr Pro Phe Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 19]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 19]]>
          Ser Tyr Ser Tyr Pro Phe 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 20]]>
          <![CDATA[<211> 124]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 20]]>
          Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Val Ile Trp Tyr Glu Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Gly Gly Ser Met Val Arg Gly Asp Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp 
                      100                 105                 110         
          Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 
          <![CDATA[<210> 21]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 21]]>
          Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Tyr 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 22]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 22]]>
          Thr Tyr Trp Met His 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 23]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 23]]>
          Asn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys Phe Lys 
          1               5                   10                  15      
          Asn 
          <![CDATA[<210> 24]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 24]]>
          Trp Thr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 25]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 25]]>
          Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 26]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 26]]>
          Tyr Pro Gly Thr Gly Gly 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 27]]>
          <![CDATA[<211> 117]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 27]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asn Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Trp Thr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr 
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser 
                  115         
          <![CDATA[<210> 28]]>
          <![CDATA[<211> 351]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 28]]>
          gaggtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaagc ccggcgagtc actgagaatt       60
          agctgtaaag gttcaggcta caccttcact acctactgga tgcactgggt ccgccaggct      120
          accggtcaag gcctcgagtg gatgggtaat atctaccccg gcaccggcgg ctctaacttc      180
          gacgagaagt ttaagaatag agtgactatc accgccgata agtctactag caccgcctat      240
          atggaactgt ctagcctgag atcagaggac accgccgtct actactgcac taggtggact      300
          accggcacag gcgcctactg gggtcaaggc actaccgtga ccgtgtctag c               351
          <![CDATA[<210> 29]]>
          <![CDATA[<211> 443]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 29]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asn Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Trp Thr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr 
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 
                  115                 120                 125             
          Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys 
              130                 135                 140                 
          Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro 
              210                 215                 220                 
          Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val 
                          245                 250                 255     
          Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe 
                      260                 265                 270         
          Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro 
                  275                 280                 285             
          Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr 
              290                 295                 300                 
          Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala 
                          325                 330                 335     
          Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln 
                      340                 345                 350         
          Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly 
                  355                 360                 365             
          Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro 
              370                 375                 380                 
          Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu 
                          405                 410                 415     
          Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His 
                      420                 425                 430         
          Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly 
                  435                 440             
          <![CDATA[<210> 30]]>
          <![CDATA[<211> 1329]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 30]]>
          gaggtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaagc ccggcgagtc actgagaatt       60
          agctgtaaag gttcaggcta caccttcact acctactgga tgcactgggt ccgccaggct      120
          accggtcaag gcctcgagtg gatgggtaat atctaccccg gcaccggcgg ctctaacttc      180
          gacgagaagt ttaagaatag agtgactatc accgccgata agtctactag caccgcctat      240
          atggaactgt ctagcctgag atcagaggac accgccgtct actactgcac taggtggact      300
          accggcacag gcgcctactg gggtcaaggc actaccgtga ccgtgtctag cgctagcact      360
          aagggcccgt ccgtgttccc cctggcacct tgtagccgga gcactagcga atccaccgct      420
          gccctcggct gcctggtcaa ggattacttc ccggagcccg tgaccgtgtc ctggaacagc      480
          ggagccctga cctccggagt gcacaccttc cccgctgtgc tgcagagctc cgggctgtac      540
          tcgctgtcgt cggtggtcac ggtgccttca tctagcctgg gtaccaagac ctacacttgc      600
          aacgtggacc acaagccttc caacactaag gtggacaagc gcgtcgaatc gaagtacggc      660
          ccaccgtgcc cgccttgtcc cgcgccggag ttcctcggcg gtccctcggt ctttctgttc      720
          ccaccgaagc ccaaggacac tttgatgatt tcccgcaccc ctgaagtgac atgcgtggtc      780
          gtggacgtgt cacaggaaga tccggaggtg cagttcaatt ggtacgtgga tggcgtcgag      840
          gtgcacaacg ccaaaaccaa gccgagggag gagcagttca actccactta ccgcgtcgtg      900
          tccgtgctga cggtgctgca tcaggactgg ctgaacggga aggagtacaa gtgcaaagtg      960
          tccaacaagg gacttcctag ctcaatcgaa aagaccatct cgaaagccaa gggacagccc     1020
          cgggaacccc aagtgtatac cctgccaccg agccaggaag aaatgactaa gaaccaagtc     1080
          tcattgactt gccttgtgaa gggcttctac ccatcggata tcgccgtgga atgggagtcc     1140
          aacggccagc cggaaaacaa ctacaagacc acccctccgg tgctggactc agacggatcc     1200
          ttcttcctct actcgcggct gaccgtggat aagagcagat ggcaggaggg aaatgtgttc     1260
          agctgttctg tgatgcatga agccctgcac aaccactaca ctcagaagtc cctgtccctc     1320
          tccctggga                                                             1329
          <![CDATA[<210> 31]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 31]]>
          Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu 
          1               5                   10                  15      
          Thr 
          <![CDATA[<210> 32]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 32]]>
          Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 33]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序]]>列
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 33]]>
          Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Leu Tyr Arg Ser Pro 
          1               5                   10                  15      
          Ala Met Pro Glu Asn Leu 
                      20          
          <![CDATA[<210> 34]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 34]]>
          Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser Gly Asn Gln Lys Asn Phe 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210> 35]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 35]]>
          Trp Ala Ser 
          1           
          <![CDATA[<210> 36]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 36]]>
          Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 37]]>
          <![CDATA[<211> 113]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人]]>工序列的描述：合成多肽
          <![CDATA[<400> 37]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 
                  35                  40                  45              
          Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn 
                          85                  90                  95      
          Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile 
                      100                 105                 110         
          Lys 
          <![CDATA[<210> 38]]>
          <![CDATA[<211> 339]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 38]]>
          gagatcgtcc tgactcagtc acccgctacc ctgagcctga gccctggcga gcgggctaca       60
          ctgagctgta aatctagtca gtcactgctg gatagcggta atcagaagaa cttcctgacc      120
          tggtatcagc agaagcccgg taaagcccct aagctgctga tctactgggc ctctactaga      180
          gaatcaggcg tgccctctag gtttagcggt agcggtagtg gcaccgactt caccttcact      240
          atctctagcc tgcagcccga ggatatcgct acctactact gtcagaacga ctatagctac      300
          ccctacacct tcggtcaagg cactaaggtc gagattaag                             339
          <![CDATA[<210> 39]]>
          <![CDATA[<211> 220]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 
                  35                  40                  45              
          Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 
              50                  55                  60                  
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          Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 215                 220 
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          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 54]]>
          tgggcctct                                                                9
          <![CDATA[<210> 55]]>
          <![CDATA[<211> 18]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 55]]>
          gactatagct acccctac                                                     18
          <![CDATA[<210> 56]]>
          <![CDATA[<211> 440]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 56]]>
          Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Asp Cys Lys Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Asn Ser 
                      20                  25                  30          
          Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Thr Asn Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 
                      100                 105                 110         
          Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser 
                  115                 120                 125             
          Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp 
              130                 135                 140                 
          Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr 
                          165                 170                 175     
          Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys 
                      180                 185                 190         
          Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp 
                  195                 200                 205             
          Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala 
              210                 215                 220                 
          Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 
                          245                 250                 255     
          Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val 
                      260                 265                 270         
          Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 
                  275                 280                 285             
          Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 
              290                 295                 300                 
          Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 
                          325                 330                 335     
          Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr 
                      340                 345                 350         
          Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 
                  355                 360                 365             
          Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 
              370                 375                 380                 
          Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe 
                          405                 410                 415     
          Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 
                      420                 425                 430         
          Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 
                  435                 440 
          <![CDATA[<210> 57]]>
          <![CDATA[<211> 214]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> ]]>人工序列
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 57]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210> 58]]>
          <![CDATA[<211> 447]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 58]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Val Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Gly Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asn Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Ser Ser Thr Thr Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Lys Ser Leu Gln Phe Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Arg Asp Tyr Arg Phe Asp Met Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 
                  115                 120                 125             
          Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala 
              130                 135                 140                 
          Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 
                          165                 170                 175     
          Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys 
                  195                 200                 205             
          Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro 
              210                 215                 220                 
          Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val 
          225                 230                 235                 240 
          Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 
                          245                 250                 255     
          Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu 
                      260                 265                 270         
          Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 
                  275                 280                 285             
          Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 
              290                 295                 300                 
          Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile 
                          325                 330                 335     
          Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 
                      340                 345                 350         
          Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 
                  355                 360                 365             
          Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 
              370                 375                 380                 
          Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 
                          405                 410                 415     
          Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 
                      420                 425                 430         
          His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 
                  435                 440                 445         
          <![CDATA[<210> 59]]>
          <![CDATA[<211> 218]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 59]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser 
                      20                  25                  30          
          Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro 
                  35                  40                  45              
          Arg Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg 
                          85                  90                  95      
          Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 
                  115                 120                 125             
          Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 
              130                 135                 140                 
          Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 
                          165                 170                 175     
          Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 
                      180                 185                 190         
          His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 
                  195                 200                 205             
          Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 215             
          <![CDATA[<210> 60]]>
          <![CDATA[<211> 447]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 60]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Gln Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asn Thr Asp Ser Gly Glu Ser Thr Tyr Ala Glu Glu Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Asn Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Ile Thr Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Gly Met Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Val Arg Val Gly Tyr Asp Ala Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 
                  115                 120                 125             
          Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys 
              130                 135                 140                 
          Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His 
              210                 215                 220                 
          Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val 
          225                 230                 235                 240 
          Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 
                          245                 250                 255     
          Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu 
                      260                 265                 270         
          Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 
                  275                 280                 285             
          Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 
              290                 295                 300                 
          Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile 
                          325                 330                 335     
          Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 
                      340                 345                 350         
          Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 
                  355                 360                 365             
          Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 
              370                 375                 380                 
          Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 
                          405                 410                 415     
          Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 
                      420                 425                 430         
          His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440                 445         
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          <![CDATA[<211> 213]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 61]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Arg Ser Ser Val Ser Tyr Met 
                      20                  25                  30          
          His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Trp Ile Tyr 
                  35                  40                  45              
          Arg Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Cys Leu Thr Ile Asn Ser Leu Gln Pro Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Ser Phe Pro Leu Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr 
                  115                 120                 125             
          Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 
              130                 135                 140                 
          Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 
                          165                 170                 175     
          Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 
                      180                 185                 190         
          Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 
                  195                 200                 205             
          Asn Arg Gly Glu Cys 
              210             
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          <![CDATA[<400> 62]]>
          Ser Tyr Trp Met Tyr 
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 63]]>
          Arg Ile Asp Pro Asn Ser Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys 
          1               5                   10                  15      
          Asn 
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 64]]>
          Asp Tyr Arg Lys Gly Leu Tyr Ala Met Asp Tyr 
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          Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
          1               5           
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          Asp Pro Asn Ser Gly Ser 
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          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Arg Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Asn Ser Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asn Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Tyr Arg Lys Gly Leu Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120 
          <![CDATA[<210> 68]]>
          <![CDATA[<211> 360]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 68]]>
          gaagtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaaac ccggcgctac cgtgaagatt       60
          agctgtaaag tctcaggcta caccttcact agctactgga tgtactgggt ccgacaggct      120
          agagggcaaa gactggagtg gatcggtaga atcgacccta atagcggctc tactaagtat      180
          aacgagaagt ttaagaatag gttcactatt agtagggata actctaagaa caccctgtac      240
          ctgcagatga atagcctgag agccgaggac accgccgtct actactgcgc tagagactat      300
          agaaagggcc tgtacgctat ggactactgg ggtcaaggca ctaccgtgac cgtgtcttca      360
          <![CDATA[<210> 69]]>
          <![CDATA[<211> 446]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 69]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Arg Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Asn Ser Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asn Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Tyr Arg Lys Gly Leu Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 
                  115                 120                 125             
          Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala 
              130                 135                 140                 
          Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 
                          165                 170                 175     
          Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys 
                  195                 200                 205             
          Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro 
              210                 215                 220                 
          Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val 
          225                 230                 235                 240 
          Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 
                          245                 250                 255     
          Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu 
                      260                 265                 270         
          Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 
                  275                 280                 285             
          Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 
              290                 295                 300                 
          Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile 
                          325                 330                 335     
          Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 
                      340                 345                 350         
          Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 
                  355                 360                 365             
          Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 
              370                 375                 380                 
          Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 
                          405                 410                 415     
          Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 
                      420                 425                 430         
          His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly 
                  435                 440                 445     
          <![CDATA[<210> 70]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 70]]>
          Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala Val Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 71]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 71]]>
          Trp Ala Ser Thr Arg His Thr 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 72]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 72]]>
          Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 73]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 73]]>
          Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 74]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 74]]>
          Trp Ala Ser 
          1           
          <![CDATA[<210> 75]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 75]]>
          Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 76]]>
          <![CDATA[<211> 1338]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 76]]>
          gaagtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaaac ccggcgctac cgtgaagatt       60
          agctgtaaag tctcaggcta caccttcact agctactgga tgtactgggt ccgacaggct      120
          agagggcaaa gactggagtg gatcggtaga atcgacccta atagcggctc tactaagtat      180
          aacgagaagt ttaagaatag gttcactatt agtagggata actctaagaa caccctgtac      240
          ctgcagatga atagcctgag agccgaggac accgccgtct actactgcgc tagagactat      300
          agaaagggcc tgtacgctat ggactactgg ggtcaaggca ctaccgtgac cgtgtcttca      360
          gctagcacta agggcccgtc cgtgttcccc ctggcacctt gtagccggag cactagcgaa      420
          tccaccgctg ccctcggctg cctggtcaag gattacttcc cggagcccgt gaccgtgtcc      480
          tggaacagcg gagccctgac ctccggagtg cacaccttcc ccgctgtgct gcagagctcc      540
          gggctgtact cgctgtcgtc ggtggtcacg gtgccttcat ctagcctggg taccaagacc      600
          tacacttgca acgtggacca caagccttcc aacactaagg tggacaagcg cgtcgaatcg      660
          aagtacggcc caccgtgccc gccttgtccc gcgccggagt tcctcggcgg tccctcggtc      720
          tttctgttcc caccgaagcc caaggacact ttgatgattt cccgcacccc tgaagtgaca      780
          tgcgtggtcg tggacgtgtc acaggaagat ccggaggtgc agttcaattg gtacgtggat      840
          ggcgtcgagg tgcacaacgc caaaaccaag ccgagggagg agcagttcaa ctccacttac      900
          cgcgtcgtgt ccgtgctgac ggtgctgcat caggactggc tgaacgggaa ggagtacaag      960
          tgcaaagtgt ccaacaaggg acttcctagc tcaatcgaaa agaccatctc gaaagccaag     1020
          ggacagcccc gggaacccca agtgtatacc ctgccaccga gccaggaaga aatgactaag     1080
          aaccaagtct cattgacttg ccttgtgaag ggcttctacc catcggatat cgccgtggaa     1140
          tgggagtcca acggccagcc ggaaaacaac tacaagacca cccctccggt gctggactca     1200
          gacggatcct tcttcctcta ctcgcggctg accgtggata agagcagatg gcaggaggga     1260
          aatgtgttca gctgttctgt gatgcatgaa gccctgcaca accactacac tcagaagtcc     1320
          ctgtccctct ccctggga                                                   1338
          <![CDATA[<210> 77]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 77]]>
          Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala 
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 78]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 78]]>
          gctattcagc tgactcagtc acctagtagc ctgagcgcta gtgtgggcga tagagtgact       60
          atcacctgta aagcctctca ggacgtgggc accgccgtgg cctggtatct gcagaagcct      120
          ggtcaatcac ctcagctgct gatctactgg gcctctacta gacacaccgg cgtgccctct      180
          aggtttagcg gtagcggtag tggcaccgac ttcaccttca ctatctcttc actggaagcc      240
          gaggacgccg ctacctacta ctgtcagcag tataatagct accccctgac cttcggtcaa      300
          ggcactaagg tcgagattaa g                                                321
          <![CDATA[<210> 79]]>
          <![CDATA[<211> 214]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 79]]>
          Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala 
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210> 80]]>
          <![CDATA[<211> 642]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 80]]>
          gctattcagc tgactcagtc acctagtagc ctgagcgcta gtgtgggcga tagagtgact       60
          atcacctgta aagcctctca ggacgtgggc accgccgtgg cctggtatct gcagaagcct      120
          ggtcaatcac ctcagctgct gatctactgg gcctctacta gacacaccgg cgtgccctct      180
          aggtttagcg gtagcggtag tggcaccgac ttcaccttca ctatctcttc actggaagcc      240
          gaggacgccg ctacctacta ctgtcagcag tataatagct accccctgac cttcggtcaa      300
          ggcactaagg tcgagattaa gcgtacggtg gccgctccca gcgtgttcat cttccccccc      360
          agcgacgagc agctgaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gcctgctgaa caacttctac      420
          ccccgggagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag      480
          gagagcgtca ccgagcagga cagcaaggac tccacctaca gcctgagcag caccctgacc      540
          ctgagcaagg ccgactacga gaagcataag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccagggc      600
          ctgtccagcc ccgtgaccaa gagcttcaac aggggcgagt gc                         642
          <![CDATA[<210> 81]]>
          <![CDATA[<211> 120]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 81]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Asn Ser Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asn Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Tyr Arg Lys Gly Leu Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120 
          <![CDATA[<210> 82]]>
          <![CDATA[<211> 360]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 82]]>
          gaagtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaaac ccggcgctac cgtgaagatt       60
          agctgtaaag tctcaggcta caccttcact agctactgga tgtactgggt ccgacaggct      120
          accggtcaag gcctggagtg gatgggtaga atcgacccta atagcggctc tactaagtat      180
          aacgagaagt ttaagaatag agtgactatc accgccgata agtctactag caccgcctat      240
          atggaactgt ctagcctgag atcagaggac accgccgtct actactgcgc tagagactat      300
          agaaagggcc tgtacgctat ggactactgg ggtcaaggca ctaccgtgac cgtgtcttca      360
          <![CDATA[<210> 83]]>
          <![CDATA[<211> 446]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 83]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Asn Ser Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asn Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Tyr Arg Lys Gly Leu Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 
                  115                 120                 125             
          Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala 
              130                 135                 140                 
          Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 
                          165                 170                 175     
          Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys 
                  195                 200                 205             
          Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro 
              210                 215                 220                 
          Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val 
          225                 230                 235                 240 
          Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 
                          245                 250                 255     
          Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu 
                      260                 265                 270         
          Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 
                  275                 280                 285             
          Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 
              290                 295                 300                 
          Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile 
                          325                 330                 335     
          Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 
                      340                 345                 350         
          Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 
                  355                 360                 365             
          Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 
              370                 375                 380                 
          Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 
                          405                 410                 415     
          Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 
                      420                 425                 430         
          His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly 
                  435                 440                 445     
          <![CDATA[<210> 84]]>
          <![CDATA[<211> 1338]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 84]]>
          gaagtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaaac ccggcgctac cgtgaagatt       60
          agctgtaaag tctcaggcta caccttcact agctactgga tgtactgggt ccgacaggct      120
          accggtcaag gcctggagtg gatgggtaga atcgacccta atagcggctc tactaagtat      180
          aacgagaagt ttaagaatag agtgactatc accgccgata agtctactag caccgcctat      240
          atggaactgt ctagcctgag atcagaggac accgccgtct actactgcgc tagagactat      300
          agaaagggcc tgtacgctat ggactactgg ggtcaaggca ctaccgtgac cgtgtcttca      360
          gctagcacta agggcccgtc cgtgttcccc ctggcacctt gtagccggag cactagcgaa      420
          tccaccgctg ccctcggctg cctggtcaag gattacttcc cggagcccgt gaccgtgtcc      480
          tggaacagcg gagccctgac ctccggagtg cacaccttcc ccgctgtgct gcagagctcc      540
          gggctgtact cgctgtcgtc ggtggtcacg gtgccttcat ctagcctggg taccaagacc      600
          tacacttgca acgtggacca caagccttcc aacactaagg tggacaagcg cgtcgaatcg      660
          aagtacggcc caccgtgccc gccttgtccc gcgccggagt tcctcggcgg tccctcggtc      720
          tttctgttcc caccgaagcc caaggacact ttgatgattt cccgcacccc tgaagtgaca      780
          tgcgtggtcg tggacgtgtc acaggaagat ccggaggtgc agttcaattg gtacgtggat      840
          ggcgtcgagg tgcacaacgc caaaaccaag ccgagggagg agcagttcaa ctccacttac      900
          cgcgtcgtgt ccgtgctgac ggtgctgcat caggactggc tgaacgggaa ggagtacaag      960
          tgcaaagtgt ccaacaaggg acttcctagc tcaatcgaaa agaccatctc gaaagccaag     1020
          ggacagcccc gggaacccca agtgtatacc ctgccaccga gccaggaaga aatgactaag     1080
          aaccaagtct cattgacttg ccttgtgaag ggcttctacc catcggatat cgccgtggaa     1140
          tgggagtcca acggccagcc ggaaaacaac tacaagacca cccctccggt gctggactca     1200
          gacggatcct tcttcctcta ctcgcggctg accgtggata agagcagatg gcaggaggga     1260
          aatgtgttca gctgttctgt gatgcatgaa gccctgcaca accactacac tcagaagtcc     1320
          ctgtccctct ccctggga                                                   1338
          <![CDATA[<210> 85]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 85]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala 
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 86]]>
          <![CDATA[<211> 321]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 86]]>
          gacgtcgtga tgactcagtc acccctgagc ctgcccgtga ccctggggca gcccgcctct       60
          attagctgta aagcctctca ggacgtgggc accgccgtgg cctggtatca gcagaagcca      120
          gggcaagccc ctagactgct gatctactgg gcctctacta gacacaccgg cgtgccctct      180
          aggtttagcg gtagcggtag tggcaccgag ttcaccctga ctatctcttc actgcagccc      240
          gacgacttcg ctacctacta ctgtcagcag tataatagct accccctgac cttcggtcaa      300
          ggcactaagg tcgagattaa g                                                321
          <![CDATA[<210> 87]]>
          <![CDATA[<211> 214]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 87]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala 
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210> 88]]>
          <![CDATA[<211> 642]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 88]]>
          gacgtcgtga tgactcagtc acccctgagc ctgcccgtga ccctggggca gcccgcctct       60
          attagctgta aagcctctca ggacgtgggc accgccgtgg cctggtatca gcagaagcca      120
          gggcaagccc ctagactgct gatctactgg gcctctacta gacacaccgg cgtgccctct      180
          aggtttagcg gtagcggtag tggcaccgag ttcaccctga ctatctcttc actgcagccc      240
          gacgacttcg ctacctacta ctgtcagcag tataatagct accccctgac cttcggtcaa      300
          ggcactaagg tcgagattaa gcgtacggtg gccgctccca gcgtgttcat cttccccccc      360
          agcgacgagc agctgaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gcctgctgaa caacttctac      420
          ccccgggagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag      480
          gagagcgtca ccgagcagga cagcaaggac tccacctaca gcctgagcag caccctgacc      540
          ctgagcaagg ccgactacga gaagcataag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccagggc      600
          ctgtccagcc ccgtgaccaa gagcttcaac aggggcgagt gc                         642
          <![CDATA[<210> 89]]>
          <![CDATA[<211> 15]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 89]]>
          agctactgga tgtac                                                        15
          <![CDATA[<210> 90]]>
          <![CDATA[<211> 51]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 90]]>
          agaatcgacc ctaatagcgg ctctactaag tataacgaga agtttaagaa t                51
          <![CDATA[<210> 91]]>
          <![CDATA[<211> 33]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 91]]>
          gactatagaa agggcctgta cgctatggac tac                                    33
          <![CDATA[<210> 92]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 92]]>
          ggctacacct tcactagcta c                                                 21
          <![CDATA[<210> 93]]>
          <![CDATA[<211> 18]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 93]]>
          gaccctaata gcggctct                                                     18
          <![CDATA[<210> 94]]>
          <![CDATA[<211> 33]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 94]]>
          aaagcctctc aggacgtggg caccgccgtg gcc                                    33
          <![CDATA[<210> 95]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 95]]>
          tgggcctcta ctagacacac c                                                 21
          <![CDATA[<210> 96]]>
          <![CDATA[<211> 27]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成]]>寡核苷酸
          <![CDATA[<400> 96]]>
          cagcagtata atagctaccc cctgacc                                           27
          <![CDATA[<210> 97]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 97]]>
          tctcaggacg tgggcaccgc c                                                 21
          <![CDATA[<210> 98]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 98]]>
          tgggcctct                                                                9
          <![CDATA[<210> 99]]>
          <![CDATA[<211> 18]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 99]]>
          tataatagct accccctg                                                     18
          <![CDATA[<210> 100]]>
          <![CDATA[<211> 448]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 100]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Trp Ile Ser Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440                 445             
          <![CDATA[<210> 101]]>
          <![CDATA[<211> 214]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 101]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala 
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Leu Tyr His Pro Ala 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210> 102]]>
          <![CDATA[<211> 450]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 102]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ile Met Met Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Ile Tyr Pro Ser Gly Gly Ile Thr Phe Tyr Ala Asp Thr Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ile Lys Leu Gly Thr Val Thr Thr Val Asp Tyr Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 
                  115                 120                 125             
          Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 
              130                 135                 140                 
          Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 
                          165                 170                 175     
          Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 
                  195                 200                 205             
          Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 
              210                 215                 220                 
          Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 
                          245                 250                 255     
          Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 
                      260                 265                 270         
          Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 
                  275                 280                 285             
          Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 
              290                 295                 300                 
          Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 
                          325                 330                 335     
          Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 
                      340                 345                 350         
          Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 
                  355                 360                 365             
          Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 
              370                 375                 380                 
          Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 
                          405                 410                 415     
          Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 
                      420                 425                 430         
          Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                  435                 440                 445             
          Gly Lys 
              450 
          <![CDATA[<210> 103]]>
          <![CDATA[<211> 216]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 103]]>
          Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln 
          1               5                   10                  15      
          Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 
                  35                  40                  45              
          Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser 
                          85                  90                  95      
          Ser Thr Arg Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Pro Lys Ala Asn Pro Thr Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu 
                  115                 120                 125             
          Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr 
              130                 135                 140                 
          Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Gly Ser Pro Val Lys 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Gly Val Glu Thr Thr Lys Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr 
                          165                 170                 175     
          Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His 
                      180                 185                 190         
          Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys 
                  195                 200                 205             
          Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser 
              210                 215     
          <![CDATA[<210> 104]]>
          <![CDATA[<211> 451]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 104]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Glu Gly Gly Trp Phe Gly Glu Leu Ala Phe Asp Tyr Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 
                  115                 120                 125             
          Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala 
              130                 135                 140                 
          Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His 
                  195                 200                 205             
          Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys 
              210                 215                 220                 
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                          245                 250                 255     
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                      260                 265                 270         
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
                  275                 280                 285             
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 
              290                 295                 300                 
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile 
                          325                 330                 335     
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                      340                 345                 350         
          Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser 
                  355                 360                 365             
          Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
              370                 375                 380                 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
          385                 390                 395                 400 
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                          405                 410                 415     
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                      420                 425                 430         
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
                  435                 440                 445             
          Pro Gly Lys 
              450     
          <![CDATA[<210> 105]]>
          <![CDATA[<211> 215]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 105]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Arg Val Ser Ser Ser 
                      20                  25                  30          
          Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 
                  35                  40                  45              
          Ile Tyr Asp Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Leu Pro 
                          85                  90                  95      
          Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 
                      100                 105                 110         
          Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 
                  115                 120                 125             
          Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 
              130                 135                 140                 
          Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 
                      180                 185                 190         
          Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 
                  195                 200                 205             
          Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 215 
          <![CDATA[<210> 106]]>
          <![CDATA[<211> 123]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 106]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Asp Thr Phe Ser Thr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Lys Ala His Tyr Ala Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Lys Phe His Phe Val Ser Gly Ser Pro Phe Gly Met Asp Val 
                      100                 105                 110         
          Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120             
          <![CDATA[<210> 107]]>
          <![CDATA[<211> 106]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 107]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105     
          <![CDATA[<210> 108]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 108]]>
          Asn Tyr Gly Met Asn 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 109]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 109]]>
          Trp Ile Asn Thr Asp Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210> 110]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 110]]>
          Asn Pro Pro Tyr Tyr Tyr Gly Thr Asn Asn Ala Glu Ala Met Asp Tyr 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210> 111]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 111]]>
          Gly Phe Thr Leu Thr Asn Tyr 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 112]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 112]]>
          Asn Thr Asp Thr Gly Glu 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 113]]>
          <![CDATA[<211> 125]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 113]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Leu Thr Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Arg Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asn Thr Asp Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asn Pro Pro Tyr Tyr Tyr Gly Thr Asn Asn Ala Glu Ala Met 
                      100                 105                 110         
          Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 125 
          <![CDATA[<210> 114]]>
          <![CDATA[<211> 375]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 114]]>
          caagtgcagc tggtgcagtc gggagccgaa gtgaagaagc ctggagcctc ggtgaaggtg       60
          tcgtgcaagg catccggatt caccctcacc aattacggga tgaactgggt cagacaggcc      120
          cggggtcaac ggctggagtg gatcggatgg attaacaccg acaccgggga gcctacctac      180
          gcggacgatt tcaagggacg gttcgtgttc tccctcgaca cctccgtgtc caccgcctac      240
          ctccaaatct cctcactgaa agcggaggac accgccgtgt actattgcgc gaggaacccg      300
          ccctactact acggaaccaa caacgccgaa gccatggact actggggcca gggcaccact      360
          gtgactgtgt ccagc                                                       375
          <![CDATA[<210> 115]]>
          <![CDATA[<211> 375]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 115]]>
          caggtgcagc tggtgcagtc tggcgccgaa gtgaagaaac ctggcgcctc cgtgaaggtg       60
          tcctgcaagg cctctggctt caccctgacc aactacggca tgaactgggt gcgacaggcc      120
          aggggccagc ggctggaatg gatcggctgg atcaacaccg acaccggcga gcctacctac      180
          gccgacgact tcaagggcag attcgtgttc tccctggaca cctccgtgtc caccgcctac      240
          ctgcagatct ccagcctgaa ggccgaggat accgccgtgt actactgcgc ccggaacccc      300
          ccttactact acggcaccaa caacgccgag gccatggact attggggcca gggcaccacc      360
          gtgaccgtgt cctct                                                       375
          <![CDATA[<210> 116]]>
          <![CDATA[<211> 451]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 116]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Leu Thr Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Arg Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asn Thr Asp Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asn Pro Pro Tyr Tyr Tyr Gly Thr Asn Asn Ala Glu Ala Met 
                      100                 105                 110         
          Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 
                  115                 120                 125             
          Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser 
              130                 135                 140                 
          Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His 
                          165                 170                 175     
          Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys 
                  195                 200                 205             
          Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu 
              210                 215                 220                 
          Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 
                          245                 250                 255     
          Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 
                      260                 265                 270         
          Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 
                  275                 280                 285             
          Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr 
              290                 295                 300                 
          Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn 
          305                 310                 315                 320 
          Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser 
                          325                 330                 335     
          Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 
                      340                 345                 350         
          Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 
                  355                 360                 365             
          Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 
              370                 375                 380                 
          Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 
          385                 390                 395                 400 
          Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr 
                          405                 410                 415     
          Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 
                      420                 425                 430         
          Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 
                  435                 440                 445             
          Ser Leu Gly 
              450     
          <![CDATA[<210> 117]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 117]]>
          Ser Ser Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Asn 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 118]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 118]]>
          Tyr Thr Ser Thr Leu His Leu 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 119]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 119]]>
          Gln Gln Tyr Tyr Asn Leu Pro Trp Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 120]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 120]]>
          Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 121]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 121]]>
          Tyr Thr Ser 
          1           
          <![CDATA[<210> 122]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 122]]>
          Tyr Tyr Asn Leu Pro Trp 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 123]]>
          <![CDATA[<211> 1353]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 123]]>
          caagtgcagc tggtgcagtc gggagccgaa gtgaagaagc ctggagcctc ggtgaaggtg       60
          tcgtgcaagg catccggatt caccctcacc aattacggga tgaactgggt cagacaggcc      120
          cggggtcaac ggctggagtg gatcggatgg attaacaccg acaccgggga gcctacctac      180
          gcggacgatt tcaagggacg gttcgtgttc tccctcgaca cctccgtgtc caccgcctac      240
          ctccaaatct cctcactgaa agcggaggac accgccgtgt actattgcgc gaggaacccg      300
          ccctactact acggaaccaa caacgccgaa gccatggact actggggcca gggcaccact      360
          gtgactgtgt ccagcgcgtc cactaagggc ccgtccgtgt tccccctggc accttgtagc      420
          cggagcacta gcgaatccac cgctgccctc ggctgcctgg tcaaggatta cttcccggag      480
          cccgtgaccg tgtcctggaa cagcggagcc ctgacctccg gagtgcacac cttccccgct      540
          gtgctgcaga gctccgggct gtactcgctg tcgtcggtgg tcacggtgcc ttcatctagc      600
          ctgggtacca agacctacac ttgcaacgtg gaccacaagc cttccaacac taaggtggac      660
          aagcgcgtcg aatcgaagta cggcccaccg tgcccgcctt gtcccgcgcc ggagttcctc      720
          ggcggtccct cggtctttct gttcccaccg aagcccaagg acactttgat gatttcccgc      780
          acccctgaag tgacatgcgt ggtcgtggac gtgtcacagg aagatccgga ggtgcagttc      840
          aattggtacg tggatggcgt cgaggtgcac aacgccaaaa ccaagccgag ggaggagcag      900
          ttcaactcca cttaccgcgt cgtgtccgtg ctgacggtgc tgcatcagga ctggctgaac      960
          gggaaggagt acaagtgcaa agtgtccaac aagggacttc ctagctcaat cgaaaagacc     1020
          atctcgaaag ccaagggaca gccccgggaa ccccaagtgt ataccctgcc accgagccag     1080
          gaagaaatga ctaagaacca agtctcattg acttgccttg tgaagggctt ctacccatcg     1140
          gatatcgccg tggaatggga gtccaacggc cagccggaaa acaactacaa gaccacccct     1200
          ccggtgctgg actcagacgg atccttcttc ctctactcgc ggctgaccgt ggataagagc     1260
          agatggcagg agggaaatgt gttcagctgt tctgtgatgc atgaagccct gcacaaccac     1320
          tacactcaga agtccctgtc cctctccctg gga                                  1353
          <![CDATA[<210> 124]]>
          <![CDATA[<211> 1353]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 124]]>
          caggtgcagc tggtgcagtc tggcgccgaa gtgaagaaac ctggcgcctc cgtgaaggtg       60
          tcctgcaagg cctctggctt caccctgacc aactacggca tgaactgggt gcgacaggcc      120
          aggggccagc ggctggaatg gatcggctgg atcaacaccg acaccggcga gcctacctac      180
          gccgacgact tcaagggcag attcgtgttc tccctggaca cctccgtgtc caccgcctac      240
          ctgcagatct ccagcctgaa ggccgaggat accgccgtgt actactgcgc ccggaacccc      300
          ccttactact acggcaccaa caacgccgag gccatggact attggggcca gggcaccacc      360
          gtgaccgtgt cctctgcttc taccaagggg cccagcgtgt tccccctggc cccctgctcc      420
          agaagcacca gcgagagcac agccgccctg ggctgcctgg tgaaggacta cttccccgag      480
          cccgtgaccg tgtcctggaa cagcggagcc ctgaccagcg gcgtgcacac cttccccgcc      540
          gtgctgcaga gcagcggcct gtacagcctg agcagcgtgg tgaccgtgcc cagcagcagc      600
          ctgggcacca agacctacac ctgtaacgtg gaccacaagc ccagcaacac caaggtggac      660
          aagagggtgg agagcaagta cggcccaccc tgccccccct gcccagcccc cgagttcctg      720
          ggcggaccca gcgtgttcct gttccccccc aagcccaagg acaccctgat gatcagcaga      780
          acccccgagg tgacctgtgt ggtggtggac gtgtcccagg aggaccccga ggtccagttc      840
          aactggtacg tggacggcgt ggaggtgcac aacgccaaga ccaagcccag agaggagcag      900
          tttaacagca cctaccgggt ggtgtccgtg ctgaccgtgc tgcaccagga ctggctgaac      960
          ggcaaagagt acaagtgtaa ggtctccaac aagggcctgc caagcagcat cgaaaagacc     1020
          atcagcaagg ccaagggcca gcctagagag ccccaggtct acaccctgcc acccagccaa     1080
          gaggagatga ccaagaacca ggtgtccctg acctgtctgg tgaagggctt ctacccaagc     1140
          gacatcgccg tggagtggga gagcaacggc cagcccgaga acaactacaa gaccaccccc     1200
          ccagtgctgg acagcgacgg cagcttcttc ctgtacagca ggctgaccgt ggacaagtcc     1260
          agatggcagg agggcaacgt ctttagctgc tccgtgatgc acgaggccct gcacaaccac     1320
          tacacccaga agagcctgag cctgtccctg ggc                                  1353
          <![CDATA[<210> 125]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 125]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ser Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Tyr Thr Ser Thr Leu His Leu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Asn Leu Pro Trp 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 126]]>
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          <![CDATA[<212> DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 126]]>
          gatattcaga tgactcagtc acctagtagc ctgagcgcta gtgtgggcga tagagtgact       60
          atcacctgta gctctagtca ggatatctct aactacctga actggtatct gcagaagccc      120
          ggtcaatcac ctcagctgct gatctactac actagcaccc tgcacctggg cgtgccctct      180
          aggtttagcg gtagcggtag tggcaccgag ttcaccctga ctatctctag cctgcagccc      240
          gacgacttcg ctacctacta ctgtcagcag tactataacc tgccctggac cttcggtcaa      300
          ggcactaagg tcgagattaa g                                                321
          <![CDATA[<210> 127]]>
          <![CDATA[<211> 321]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 127]]>
          gacatccaga tgacccagtc cccctccagc ctgtctgctt ccgtgggcga cagagtgacc       60
          atcacctgtt cctccagcca ggacatctcc aactacctga actggtatct gcagaagccc      120
          ggccagtccc ctcagctgct gatctactac acctccaccc tgcacctggg cgtgccctcc      180
          agattttccg gctctggctc tggcaccgag tttaccctga ccatcagctc cctgcagccc      240
          gacgacttcg ccacctacta ctgccagcag tactacaacc tgccctggac cttcggccag      300
          ggcaccaagg tggaaatcaa g                                                321
          <![CDATA[<210> 128]]>
          <![CDATA[<211> 214]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 128]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ser Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Tyr Thr Ser Thr Leu His Leu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Asn Leu Pro Trp 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210> 129]]>
          <![CDATA[<211> 642]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 129]]>
          gatattcaga tgactcagtc acctagtagc ctgagcgcta gtgtgggcga tagagtgact       60
          atcacctgta gctctagtca ggatatctct aactacctga actggtatct gcagaagccc      120
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          aggtttagcg gtagcggtag tggcaccgag ttcaccctga ctatctctag cctgcagccc      240
          gacgacttcg ctacctacta ctgtcagcag tactataacc tgccctggac cttcggtcaa      300
          ggcactaagg tcgagattaa gcgtacggtg gccgctccca gcgtgttcat cttccccccc      360
          agcgacgagc agctgaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gcctgctgaa caacttctac      420
          ccccgggagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag      480
          gagagcgtca ccgagcagga cagcaaggac tccacctaca gcctgagcag caccctgacc      540
          ctgagcaagg ccgactacga gaagcataag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccagggc      600
          ctgtccagcc ccgtgaccaa gagcttcaac aggggcgagt gc                         642
          <![CDATA[<210> 130]]>
          <![CDATA[<211> 642]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 130]]>
          gacatccaga tgacccagtc cccctccagc ctgtctgctt ccgtgggcga cagagtgacc       60
          atcacctgtt cctccagcca ggacatctcc aactacctga actggtatct gcagaagccc      120
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          gacgacttcg ccacctacta ctgccagcag tactacaacc tgccctggac cttcggccag      300
          ggcaccaagg tggaaatcaa gcgtacggtg gccgctccca gcgtgttcat cttcccccca      360
          agcgacgagc agctgaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gtctgctgaa caacttctac      420
          cccagggagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag      480
          gagagcgtca ccgagcagga cagcaaggac tccacctaca gcctgagcag caccctgacc      540
          ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gtgaggtgac ccaccagggc      600
          ctgtccagcc ccgtgaccaa gagcttcaac aggggcgagt gc                         642
          <![CDATA[<210> 131]]>
          <![CDATA[<211> 125]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 131]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Leu Thr Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asn Thr Asp Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asn Pro Pro Tyr Tyr Tyr Gly Thr Asn Asn Ala Glu Ala Met 
                      100                 105                 110         
          Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 125 
          <![CDATA[<210> 132]]>
          <![CDATA[<211> 375]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 132]]>
          caggtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaaac ccggcgctag tgtgaaagtc       60
          agctgtaaag ctagtggctt caccctgact aactacggga tgaactgggt ccgccaggcc      120
          ccaggtcaag gcctcgagtg gatgggctgg attaacaccg acaccggcga gcctacctac      180
          gccgacgact ttaagggcag attcgtgttt agcctggaca ctagtgtgtc taccgcctac      240
          ctgcagatct ctagcctgaa ggccgaggac accgccgtct actactgcgc tagaaacccc      300
          ccctactact acggcactaa caacgccgag gctatggact actggggtca aggcactacc      360
          gtgaccgtgt ctagc                                                       375
          <![CDATA[<210> 133]]>
          <![CDATA[<211> 375]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 133]]>
          caggtgcagc tggtgcagtc tggcgccgaa gtgaagaaac ctggcgcctc cgtgaaggtg       60
          tcctgcaagg cctctggctt caccctgacc aactacggca tgaactgggt gcgacaggcc      120
          cctggacagg gcctggaatg gatgggctgg atcaacaccg acaccggcga gcctacctac      180
          gccgacgact tcaagggcag attcgtgttc tccctggaca cctccgtgtc caccgcctac      240
          ctgcagatct ccagcctgaa ggccgaggat accgccgtgt actactgcgc ccggaacccc      300
          ccttactact acggcaccaa caacgccgag gccatggact attggggcca gggcaccacc      360
          gtgaccgtgt cctct                                                       375
          <![CDATA[<210> 134]]>
          <![CDATA[<211> 451]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 134]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Leu Thr Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asn Thr Asp Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asn Pro Pro Tyr Tyr Tyr Gly Thr Asn Asn Ala Glu Ala Met 
                      100                 105                 110         
          Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 
                  115                 120                 125             
          Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser 
              130                 135                 140                 
          Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His 
                          165                 170                 175     
          Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys 
                  195                 200                 205             
          Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu 
              210                 215                 220                 
          Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 
                          245                 250                 255     
          Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 
                      260                 265                 270         
          Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 
                  275                 280                 285             
          Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr 
              290                 295                 300                 
          Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn 
          305                 310                 315                 320 
          Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser 
                          325                 330                 335     
          Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 
                      340                 345                 350         
          Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 
                  355                 360                 365             
          Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 
              370                 375                 380                 
          Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 
          385                 390                 395                 400 
          Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr 
                          405                 410                 415     
          Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 
                      420                 425                 430         
          Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 
                  435                 440                 445             
          Ser Leu Gly 
              450     
          <![CDATA[<210> 135]]>
          <![CDATA[<211> 1353]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 135]]>
          caggtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaaac ccggcgctag tgtgaaagtc       60
          agctgtaaag ctagtggctt caccctgact aactacggga tgaactgggt ccgccaggcc      120
          ccaggtcaag gcctcgagtg gatgggctgg attaacaccg acaccggcga gcctacctac      180
          gccgacgact ttaagggcag attcgtgttt agcctggaca ctagtgtgtc taccgcctac      240
          ctgcagatct ctagcctgaa ggccgaggac accgccgtct actactgcgc tagaaacccc      300
          ccctactact acggcactaa caacgccgag gctatggact actggggtca aggcactacc      360
          gtgaccgtgt ctagcgctag cactaagggc ccgtccgtgt tccccctggc accttgtagc      420
          cggagcacta gcgaatccac cgctgccctc ggctgcctgg tcaaggatta cttcccggag      480
          cccgtgaccg tgtcctggaa cagcggagcc ctgacctccg gagtgcacac cttccccgct      540
          gtgctgcaga gctccgggct gtactcgctg tcgtcggtgg tcacggtgcc ttcatctagc      600
          ctgggtacca agacctacac ttgcaacgtg gaccacaagc cttccaacac taaggtggac      660
          aagcgcgtcg aatcgaagta cggcccaccg tgcccgcctt gtcccgcgcc ggagttcctc      720
          ggcggtccct cggtctttct gttcccaccg aagcccaagg acactttgat gatttcccgc      780
          acccctgaag tgacatgcgt ggtcgtggac gtgtcacagg aagatccgga ggtgcagttc      840
          aattggtacg tggatggcgt cgaggtgcac aacgccaaaa ccaagccgag ggaggagcag      900
          ttcaactcca cttaccgcgt cgtgtccgtg ctgacggtgc tgcatcagga ctggctgaac      960
          gggaaggagt acaagtgcaa agtgtccaac aagggacttc ctagctcaat cgaaaagacc     1020
          atctcgaaag ccaagggaca gccccgggaa ccccaagtgt ataccctgcc accgagccag     1080
          gaagaaatga ctaagaacca agtctcattg acttgccttg tgaagggctt ctacccatcg     1140
          gatatcgccg tggaatggga gtccaacggc cagccggaaa acaactacaa gaccacccct     1200
          ccggtgctgg actcagacgg atccttcttc ctctactcgc ggctgaccgt ggataagagc     1260
          agatggcagg agggaaatgt gttcagctgt tctgtgatgc atgaagccct gcacaaccac     1320
          tacactcaga agtccctgtc cctctccctg gga                                  1353
          <![CDATA[<210> 136]]>
          <![CDATA[<211> 1353]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 136]]>
          caggtgcagc tggtgcagtc tggcgccgaa gtgaagaaac ctggcgcctc cgtgaaggtg       60
          tcctgcaagg cctctggctt caccctgacc aactacggca tgaactgggt gcgacaggcc      120
          cctggacagg gcctggaatg gatgggctgg atcaacaccg acaccggcga gcctacctac      180
          gccgacgact tcaagggcag attcgtgttc tccctggaca cctccgtgtc caccgcctac      240
          ctgcagatct ccagcctgaa ggccgaggat accgccgtgt actactgcgc ccggaacccc      300
          ccttactact acggcaccaa caacgccgag gccatggact attggggcca gggcaccacc      360
          gtgaccgtgt cctctgcttc taccaagggg cccagcgtgt tccccctggc cccctgctcc      420
          agaagcacca gcgagagcac agccgccctg ggctgcctgg tgaaggacta cttccccgag      480
          cccgtgaccg tgtcctggaa cagcggagcc ctgaccagcg gcgtgcacac cttccccgcc      540
          gtgctgcaga gcagcggcct gtacagcctg agcagcgtgg tgaccgtgcc cagcagcagc      600
          ctgggcacca agacctacac ctgtaacgtg gaccacaagc ccagcaacac caaggtggac      660
          aagagggtgg agagcaagta cggcccaccc tgccccccct gcccagcccc cgagttcctg      720
          ggcggaccca gcgtgttcct gttccccccc aagcccaagg acaccctgat gatcagcaga      780
          acccccgagg tgacctgtgt ggtggtggac gtgtcccagg aggaccccga ggtccagttc      840
          aactggtacg tggacggcgt ggaggtgcac aacgccaaga ccaagcccag agaggagcag      900
          tttaacagca cctaccgggt ggtgtccgtg ctgaccgtgc tgcaccagga ctggctgaac      960
          ggcaaagagt acaagtgtaa ggtctccaac aagggcctgc caagcagcat cgaaaagacc     1020
          atcagcaagg ccaagggcca gcctagagag ccccaggtct acaccctgcc acccagccaa     1080
          gaggagatga ccaagaacca ggtgtccctg acctgtctgg tgaagggctt ctacccaagc     1140
          gacatcgccg tggagtggga gagcaacggc cagcccgaga acaactacaa gaccaccccc     1200
          ccagtgctgg acagcgacgg cagcttcttc ctgtacagca ggctgaccgt ggacaagtcc     1260
          agatggcagg agggcaacgt ctttagctgc tccgtgatgc acgaggccct gcacaaccac     1320
          tacacccaga agagcctgag cctgtccctg ggc                                  1353
          <![CDATA[<210> 137]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 137]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ser Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Tyr Thr Ser Thr Leu His Leu Gly Ile Pro Pro Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Asn Ile Glu Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ala Ala Tyr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Tyr Asn Leu Pro Trp 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 138]]>
          <![CDATA[<211> 321]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 138]]>
          gatattcaga tgactcagtc acctagtagc ctgagcgcta gtgtgggcga tagagtgact       60
          atcacctgta gctctagtca ggatatctct aactacctga actggtatca gcagaagccc      120
          ggtaaagccc ctaagctgct gatctactac actagcaccc tgcacctggg aatcccccct      180
          aggtttagcg gtagcggcta cggcaccgac ttcaccctga ctattaacaa tatcgagtca      240
          gaggacgccg cctactactt ctgtcagcag tactataacc tgccctggac cttcggtcaa      300
          ggcactaagg tcgagattaa g                                                321
          <![CDATA[<210> 139]]>
          <![CDATA[<211> 321]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 139]]>
          gacatccaga tgacccagtc cccctccagc ctgtctgctt ccgtgggcga cagagtgacc       60
          atcacctgtt cctccagcca ggacatctcc aactacctga actggtatca gcagaagccc      120
          ggcaaggccc ccaagctgct gatctactac acctccaccc tgcacctggg catcccccct      180
          agattctccg gctctggcta cggcaccgac ttcaccctga ccatcaacaa catcgagtcc      240
          gaggacgccg cctactactt ctgccagcag tactacaacc tgccctggac cttcggccag      300
          ggcaccaagg tggaaatcaa g                                                321
          <![CDATA[<210> 140]]>
          <![CDATA[<211> 214]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 140]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ser Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Tyr Thr Ser Thr Leu His Leu Gly Ile Pro Pro Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Asn Ile Glu Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ala Ala Tyr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Tyr Asn Leu Pro Trp 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210> 141]]>
          <![CDATA[<211> 642]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 141]]>
          gatattcaga tgactcagtc acctagtagc ctgagcgcta gtgtgggcga tagagtgact       60
          atcacctgta gctctagtca ggatatctct aactacctga actggtatca gcagaagccc      120
          ggtaaagccc ctaagctgct gatctactac actagcaccc tgcacctggg aatcccccct      180
          aggtttagcg gtagcggcta cggcaccgac ttcaccctga ctattaacaa tatcgagtca      240
          gaggacgccg cctactactt ctgtcagcag tactataacc tgccctggac cttcggtcaa      300
          ggcactaagg tcgagattaa gcgtacggtg gccgctccca gcgtgttcat cttccccccc      360
          agcgacgagc agctgaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gcctgctgaa caacttctac      420
          ccccgggagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag      480
          gagagcgtca ccgagcagga cagcaaggac tccacctaca gcctgagcag caccctgacc      540
          ctgagcaagg ccgactacga gaagcataag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccagggc      600
          ctgtccagcc ccgtgaccaa gagcttcaac aggggcgagt gc                         642
          <![CDATA[<210> 142]]>
          <![CDATA[<211> 642]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 142]]>
          gacatccaga tgacccagtc cccctccagc ctgtctgctt ccgtgggcga cagagtgacc       60
          atcacctgtt cctccagcca ggacatctcc aactacctga actggtatca gcagaagccc      120
          ggcaaggccc ccaagctgct gatctactac acctccaccc tgcacctggg catcccccct      180
          agattctccg gctctggcta cggcaccgac ttcaccctga ccatcaacaa catcgagtcc      240
          gaggacgccg cctactactt ctgccagcag tactacaacc tgccctggac cttcggccag      300
          ggcaccaagg tggaaatcaa gcgtacggtg gccgctccca gcgtgttcat cttcccccca      360
          agcgacgagc agctgaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gtctgctgaa caacttctac      420
          cccagggagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag      480
          gagagcgtca ccgagcagga cagcaaggac tccacctaca gcctgagcag caccctgacc      540
          ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gtgaggtgac ccaccagggc      600
          ctgtccagcc ccgtgaccaa gagcttcaac aggggcgagt gc                         642
          <![CDATA[<210> 143]]>
          <![CDATA[<211> 15]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 143]]>
          aattacggga tgaac                                                        15
          <![CDATA[<210> 144]]>
          <![CDATA[<211> 15]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 144]]>
          aactacggca tgaac                                                        15
          <![CDATA[<210> 145]]>
          <![CDATA[<211> 51]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 145]]>
          tggattaaca ccgacaccgg ggagcctacc tacgcggacg atttcaaggg a                51
          <![CDATA[<210> 146]]>
          <![CDATA[<211> 51]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 146]]>
          tggatcaaca ccgacaccgg cgagcctacc tacgccgacg acttcaaggg c                51
          <![CDATA[<210> 147]]>
          <![CDATA[<211> 48]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 147]]>
          aacccgccct actactacgg aaccaacaac gccgaagcca tggactac                    48
          <![CDATA[<210> 148]]>
          <![CDATA[<211> 48]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 148]]>
          aacccccctt actactacgg caccaacaac gccgaggcca tggactat                    48
          <![CDATA[<210> 149]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 149]]>
          ggattcaccc tcaccaatta c                                                 21
          <![CDATA[<210> 150]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 150]]>
          ggcttcaccc tgaccaacta c                                                 21
          <![CDATA[<210> 151]]>
          <![CDATA[<211> 18]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 151]]>
          aacaccgaca ccggggag                                                     18
          <![CDATA[<210> 152]]>
          <![CDATA[<211> 18]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 152]]>
          aacaccgaca ccggcgag                                                     18
          <![CDATA[<210> 153]]>
          <![CDATA[<211> 33]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 153]]>
          agctctagtc aggatatctc taactacctg aac                                    33
          <![CDATA[<210> 154]]>
          <![CDATA[<211> 33]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 154]]>
          tcctccagcc aggacatctc caactacctg aac                                    33
          <![CDATA[<210> 155]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 155]]>
          tacactagca ccctgcacct g                                                 21
          <![CDATA[<210> 156]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 156]]>
          tacacctcca ccctgcacct g                                                 21
          <![CDATA[<210> 157]]>
          <![CDATA[<211> 27]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成寡核苷]]>酸
          <![CDATA[<400> 157]]>
          cagcagtact ataacctgcc ctggacc                                           27
          <![CDATA[<210> 158]]>
          <![CDATA[<211> 27]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 158]]>
          cagcagtact acaacctgcc ctggacc                                           27
          <![CDATA[<210> 159]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 159]]>
          agtcaggata tctctaacta c                                                 21
          <![CDATA[<210> 160]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 160]]>
          agccaggaca tctccaacta c                                                 21
          <![CDATA[<210> 161]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 161]]>
          tacactagc                                                                9
          <![CDATA[<210> 162]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 162]]>
          tacacctcc                                                                9
          <![CDATA[<210> 163]]>
          <![CDATA[<211> 18]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 163]]>
          tactataacc tgccctgg                                                     18
          <![CDATA[<210> 164]]>
          <![CDATA[<211> 18]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 164]]>
          tactacaacc tgccctgg                                                     18
          <![CDATA[<210> 165]]>
          <![CDATA[<211> 15]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 165]]>
          aactacggga tgaac                                                        15
          <![CDATA[<210> ]]>166
          <![CDATA[<211> 51]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 166]]>
          tggattaaca ccgacaccgg cgagcctacc tacgccgacg actttaaggg c                51
          <![CDATA[<210> 167]]>
          <![CDATA[<211> 48]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 167]]>
          aaccccccct actactacgg cactaacaac gccgaggcta tggactac                    48
          <![CDATA[<210> 168]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 168]]>
          ggcttcaccc tgactaacta c                                                 21
          <![CDATA[<210> 169]]>
          <![CDATA[<211> 447]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 169]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Asn His Arg Gly Ser Thr Asn Ser Asn Pro Ser Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Val Thr Leu Ser Leu Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Leu Arg Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Tyr Ser Asp Tyr Glu Tyr Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 
                  115                 120                 125             
          Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala 
              130                 135                 140                 
          Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 
                          165                 170                 175     
          Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys 
                  195                 200                 205             
          Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro 
              210                 215                 220                 
          Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val 
          225                 230                 235                 240 
          Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 
                          245                 250                 255     
          Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu 
                      260                 265                 270         
          Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 
                  275                 280                 285             
          Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 
              290                 295                 300                 
          Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile 
                          325                 330                 335     
          Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 
                      340                 345                 350         
          Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 
                  355                 360                 365             
          Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 
              370                 375                 380                 
          Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 
                          405                 410                 415     
          Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 
                      420                 425                 430         
          His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 
                  435                 440                 445         
          <![CDATA[<210> 170]]>
          <![CDATA[<211> 214]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 170]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Asn Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210> 171]]>
          <![CDATA[<211> 446]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>]]> 人工序列的描述：合成多肽
          <![CDATA[<400> 171]]>
          Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ala Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Val Asn Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 
                  35                  40                  45              
          Gly Met Ile Trp Asp Asp Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ser Ala Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Arg Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Glu Gly Asp Val Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala 
                  115                 120                 125             
          Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu 
              130                 135                 140                 
          Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser 
                          165                 170                 175     
          Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu 
                      180                 185                 190         
          Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr 
                  195                 200                 205             
          Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr 
              210                 215                 220                 
          Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 
                          245                 250                 255     
          Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val 
                      260                 265                 270         
          Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 
                  275                 280                 285             
          Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 
              290                 295                 300                 
          Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser 
                          325                 330                 335     
          Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro 
                      340                 345                 350         
          Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val 
                  355                 360                 365             
          Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 
              370                 375                 380                 
          Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 
                          405                 410                 415     
          Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 
                      420                 425                 430         
          Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440                 445     
          <![CDATA[<210> 172]]>
          <![CDATA[<211> 220]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 172]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Gly 
                      20                  25                  30          
          Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 
                  35                  40                  45              
          Ser Pro Lys Leu Leu Val Tyr Phe Ala Ser Thr Arg Asp Ser Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Pro Asp Arg Phe Ile Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Cys Leu Gln 
                          85                  90                  95      
          His Phe Gly Thr Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile 
                      100                 105                 110         
          Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp 
                  115                 120                 125             
          Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn 
              130                 135                 140                 
          Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr 
                      180                 185                 190         
          Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser 
                  195                 200                 205             
          Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 215                 220 
          <![CDATA[<210> 173]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 173]]>
          Gly Phe Thr Leu Thr Asn Tyr Gly Met Asn 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 174]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 174]]>
          Ser Tyr Asn Met His 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 175]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 175]]>
          Asp Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210> 176]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 176]]>
          Val Gly Gly Ala Phe Pro Met Asp Tyr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 177]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 177]]>
          Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 178]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 178]]>
          Tyr Pro Gly Asn Gly Asp 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 179]]>
          <![CDATA[<211> 118]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工]]>序列
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 179]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Val Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Val Gly Gly Ala Phe Pro Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115             
          <![CDATA[<210> 180]]>
          <![CDATA[<211> 354]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描]]>述：合成多核苷酸
          <![CDATA[<400> 180]]>
          caggtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaaac ccggctctag cgtgaaagtt       60
          tcttgtaaag ctagtggcta caccttcact agctataata tgcactgggt tcgccaggcc      120
          ccagggcaag gcctcgagtg gatgggcgat atctaccccg ggaacggcga cactagttat      180
          aatcagaagt ttaagggtag agtcactatc accgccgata agtctactag caccgtctat      240
          atggaactga gttccctgag gtctgaggac accgccgtct actactgcgc tagagtgggc      300
          ggagccttcc ctatggacta ctggggtcaa ggcactaccg tgaccgtgtc tagc            354
          <![CDATA[<210> 181]]>
          <![CDATA[<211> 444]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 181]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Val Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Val Gly Gly Ala Phe Pro Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys 
              210                 215                 220                 
          Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu 
          225                 230                 235                 240 
          Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu 
                          245                 250                 255     
          Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln 
                      260                 265                 270         
          Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys 
                  275                 280                 285             
          Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu 
              290                 295                 300                 
          Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys 
                          325                 330                 335     
          Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser 
                      340                 345                 350         
          Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys 
                  355                 360                 365             
          Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln 
              370                 375                 380                 
          Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln 
                          405                 410                 415     
          Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn 
                      420                 425                 430         
          His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly 
                  435                 440                 
          <![CDATA[<210> 182]]>
          <![CDATA[<211> 1332]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 182]]>
          caggtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaaac ccggctctag cgtgaaagtt       60
          tcttgtaaag ctagtggcta caccttcact agctataata tgcactgggt tcgccaggcc      120
          ccagggcaag gcctcgagtg gatgggcgat atctaccccg ggaacggcga cactagttat      180
          aatcagaagt ttaagggtag agtcactatc accgccgata agtctactag caccgtctat      240
          atggaactga gttccctgag gtctgaggac accgccgtct actactgcgc tagagtgggc      300
          ggagccttcc ctatggacta ctggggtcaa ggcactaccg tgaccgtgtc tagcgctagc      360
          actaagggcc cgtccgtgtt ccccctggca ccttgtagcc ggagcactag cgaatccacc      420
          gctgccctcg gctgcctggt caaggattac ttcccggagc ccgtgaccgt gtcctggaac      480
          agcggagccc tgacctccgg agtgcacacc ttccccgctg tgctgcagag ctccgggctg      540
          tactcgctgt cgtcggtggt cacggtgcct tcatctagcc tgggtaccaa gacctacact      600
          tgcaacgtgg accacaagcc ttccaacact aaggtggaca agcgcgtcga atcgaagtac      660
          ggcccaccgt gcccgccttg tcccgcgccg gagttcctcg gcggtccctc ggtctttctg      720
          ttcccaccga agcccaagga cactttgatg atttcccgca cccctgaagt gacatgcgtg      780
          gtcgtggacg tgtcacagga agatccggag gtgcagttca attggtacgt ggatggcgtc      840
          gaggtgcaca acgccaaaac caagccgagg gaggagcagt tcaactccac ttaccgcgtc      900
          gtgtccgtgc tgacggtgct gcatcaggac tggctgaacg ggaaggagta caagtgcaaa      960
          gtgtccaaca agggacttcc tagctcaatc gaaaagacca tctcgaaagc caagggacag     1020
          ccccgggaac cccaagtgta taccctgcca ccgagccagg aagaaatgac taagaaccaa     1080
          gtctcattga cttgccttgt gaagggcttc tacccatcgg atatcgccgt ggaatgggag     1140
          tccaacggcc agccggaaaa caactacaag accacccctc cggtgctgga ctcagacgga     1200
          tccttcttcc tctactcgcg gctgaccgtg gataagagca gatggcagga gggaaatgtg     1260
          ttcagctgtt ctgtgatgca tgaagccctg cacaaccact acactcagaa gtccctgtcc     1320
          ctctccctgg ga                                                         1332
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          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 183]]>
          Arg Ala Ser Glu Ser Val Glu Tyr Tyr Gly Thr Ser Leu Met Gln 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210> 184]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 184]]>
          Ala Ala Ser Asn Val Glu Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 185]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 185]]>
          Gln Gln Ser Arg Lys Asp Pro Ser Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 186]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 186]]>
          Ser Glu Ser Val Glu Tyr Tyr Gly Thr Ser Leu 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 187]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 187]]>
          Ala Ala Ser 
          1           
          <![CDATA[<210> 188]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 188]]>
          Ser Arg Lys Asp Pro Ser 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 189]]>
          <![CDATA[<211> 111]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 189]]>
          Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Glu Tyr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Thr Ser Leu Met Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Val Glu Ser Gly Val Pro Ser 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Arg 
                          85                  90                  95      
          Lys Asp Pro Ser Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110     
          <![CDATA[<210> 190]]>
          <![CDATA[<211> 333]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 190]]>
          gctattcagc tgactcagtc acctagtagc ctgagcgcta gtgtgggcga tagagtgact       60
          atcacctgta gagctagtga atcagtcgag tactacggca ctagcctgat gcagtggtat      120
          cagcagaagc ccgggaaagc ccctaagctg ctgatctacg ccgcctctaa cgtggaatca      180
          ggcgtgccct ctaggtttag cggtagcggt agtggcaccg acttcaccct gactatctct      240
          agcctgcagc ccgaggactt cgctacctac ttctgtcagc agtctaggaa ggaccctagc      300
          accttcggcg gaggcactaa ggtcgagatt aag                                   333
          <![CDATA[<210> 191]]>
          <![CDATA[<211> 218]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 191]]>
          Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Glu Tyr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Thr Ser Leu Met Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Val Glu Ser Gly Val Pro Ser 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Arg 
                          85                  90                  95      
          Lys Asp Pro Ser Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 
                  115                 120                 125             
          Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 
              130                 135                 140                 
          Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 
                          165                 170                 175     
          Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 
                      180                 185                 190         
          His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 
                  195                 200                 205             
          Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 215             
          <![CDATA[<210> 192]]>
          <![CDATA[<211> 654]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 192]]>
          gctattcagc tgactcagtc acctagtagc ctgagcgcta gtgtgggcga tagagtgact       60
          atcacctgta gagctagtga atcagtcgag tactacggca ctagcctgat gcagtggtat      120
          cagcagaagc ccgggaaagc ccctaagctg ctgatctacg ccgcctctaa cgtggaatca      180
          ggcgtgccct ctaggtttag cggtagcggt agtggcaccg acttcaccct gactatctct      240
          agcctgcagc ccgaggactt cgctacctac ttctgtcagc agtctaggaa ggaccctagc      300
          accttcggcg gaggcactaa ggtcgagatt aagcgtacgg tggccgctcc cagcgtgttc      360
          atcttccccc ccagcgacga gcagctgaag agcggcaccg ccagcgtggt gtgcctgctg      420
          aacaacttct acccccggga ggccaaggtg cagtggaagg tggacaacgc cctgcagagc      480
          ggcaacagcc aggagagcgt caccgagcag gacagcaagg actccaccta cagcctgagc      540
          agcaccctga ccctgagcaa ggccgactac gagaagcata aggtgtacgc ctgcgaggtg      600
          acccaccagg gcctgtccag ccccgtgacc aagagcttca acaggggcga gtgc            654
          <![CDATA[<210> 193]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 193]]>
          Asp Ile Tyr Pro Gly Gln Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210> 194]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 194]]>
          Tyr Pro Gly Gln Gly Asp 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 195]]>
          <![CDATA[<211> 118]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 195]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Gln Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Ala Thr Met Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Val Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Val Gly Gly Ala Phe Pro Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115             
          <![CDATA[<210> 196]]>
          <![CDATA[<211> 354]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 196]]>
          caggtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaaac ccggcgctag tgtgaaagtt       60
          agctgtaaag ctagtggcta tactttcact tcttataata tgcactgggt ccgccaggcc      120
          ccaggtcaag gcctcgagtg gatcggcgat atctaccccg gtcaaggcga cacttcctat      180
          aatcagaagt ttaagggtag agctactatg accgccgata agtctacttc taccgtctat      240
          atggaactga gttccctgag gtctgaggac accgccgtct actactgcgc tagagtgggc      300
          ggagccttcc caatggacta ctggggtcaa ggcaccctgg tcaccgtgtc tagc            354
          <![CDATA[<210> 197]]>
          <![CDATA[<211> 444]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 197]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Gln Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Ala Thr Met Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Val Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Val Gly Gly Ala Phe Pro Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys 
              210                 215                 220                 
          Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu 
          225                 230                 235                 240 
          Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu 
                          245                 250                 255     
          Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln 
                      260                 265                 270         
          Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys 
                  275                 280                 285             
          Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu 
              290                 295                 300                 
          Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys 
                          325                 330                 335     
          Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser 
                      340                 345                 350         
          Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys 
                  355                 360                 365             
          Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln 
              370                 375                 380                 
          Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln 
                          405                 410                 415     
          Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn 
                      420                 425                 430         
          His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly 
                  435                 440                 
          <![CDATA[<210> 198]]>
          <![CDATA[<211> 1332]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 198]]>
          caggtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaaac ccggcgctag tgtgaaagtt       60
          agctgtaaag ctagtggcta tactttcact tcttataata tgcactgggt ccgccaggcc      120
          ccaggtcaag gcctcgagtg gatcggcgat atctaccccg gtcaaggcga cacttcctat      180
          aatcagaagt ttaagggtag agctactatg accgccgata agtctacttc taccgtctat      240
          atggaactga gttccctgag gtctgaggac accgccgtct actactgcgc tagagtgggc      300
          ggagccttcc caatggacta ctggggtcaa ggcaccctgg tcaccgtgtc tagcgctagc      360
          actaagggcc cgtccgtgtt ccccctggca ccttgtagcc ggagcactag cgaatccacc      420
          gctgccctcg gctgcctggt caaggattac ttcccggagc ccgtgaccgt gtcctggaac      480
          agcggagccc tgacctccgg agtgcacacc ttccccgctg tgctgcagag ctccgggctg      540
          tactcgctgt cgtcggtggt cacggtgcct tcatctagcc tgggtaccaa gacctacact      600
          tgcaacgtgg accacaagcc ttccaacact aaggtggaca agcgcgtcga atcgaagtac      660
          ggcccaccgt gcccgccttg tcccgcgccg gagttcctcg gcggtccctc ggtctttctg      720
          ttcccaccga agcccaagga cactttgatg atttcccgca cccctgaagt gacatgcgtg      780
          gtcgtggacg tgtcacagga agatccggag gtgcagttca attggtacgt ggatggcgtc      840
          gaggtgcaca acgccaaaac caagccgagg gaggagcagt tcaactccac ttaccgcgtc      900
          gtgtccgtgc tgacggtgct gcatcaggac tggctgaacg ggaaggagta caagtgcaaa      960
          gtgtccaaca agggacttcc tagctcaatc gaaaagacca tctcgaaagc caagggacag     1020
          ccccgggaac cccaagtgta taccctgcca ccgagccagg aagaaatgac taagaaccaa     1080
          gtctcattga cttgccttgt gaagggcttc tacccatcgg atatcgccgt ggaatgggag     1140
          tccaacggcc agccggaaaa caactacaag accacccctc cggtgctgga ctcagacgga     1200
          tccttcttcc tctactcgcg gctgaccgtg gataagagca gatggcagga gggaaatgtg     1260
          ttcagctgtt ctgtgatgca tgaagccctg cacaaccact acactcagaa gtccctgtcc     1320
          ctctccctgg ga                                                         1332
          <![CDATA[<210> 199]]>
          <![CDATA[<211> 111]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 199]]>
          Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Glu Tyr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Thr Ser Leu Met Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Val Glu Ser Gly Val Pro Asp 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Arg 
                          85                  90                  95      
          Lys Asp Pro Ser Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110     
          <![CDATA[<210> 200]]>
          <![CDATA[<211> 333]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 200]]>
          gatatcgtcc tgactcagtc acccgatagc ctggccgtca gcctgggcga gcgggctact       60
          attaactgta gagctagtga atcagtcgag tactacggca ctagcctgat gcagtggtat      120
          cagcagaagc ccggtcaacc ccctaagctg ctgatctacg ccgcctctaa cgtggaatca      180
          ggcgtgcccg ataggtttag cggtagcggt agtggcaccg acttcaccct gactattagt      240
          agcctgcagg ccgaggacgt ggccgtctac tactgtcagc agtctaggaa ggaccctagc      300
          accttcggcg gaggcactaa ggtcgagatt aag                                   333
          <![CDATA[<210> 201]]>
          <![CDATA[<211> 218]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 201]]>
          Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Glu Tyr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Thr Ser Leu Met Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Val Glu Ser Gly Val Pro Asp 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Arg 
                          85                  90                  95      
          Lys Asp Pro Ser Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 
                  115                 120                 125             
          Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 
              130                 135                 140                 
          Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 
                          165                 170                 175     
          Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 
                      180                 185                 190         
          His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 
                  195                 200                 205             
          Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 215             
          <![CDATA[<210> 202]]>
          <![CDATA[<211> 654]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 202]]>
          gatatcgtcc tgactcagtc acccgatagc ctggccgtca gcctgggcga gcgggctact       60
          attaactgta gagctagtga atcagtcgag tactacggca ctagcctgat gcagtggtat      120
          cagcagaagc ccggtcaacc ccctaagctg ctgatctacg ccgcctctaa cgtggaatca      180
          ggcgtgcccg ataggtttag cggtagcggt agtggcaccg acttcaccct gactattagt      240
          agcctgcagg ccgaggacgt ggccgtctac tactgtcagc agtctaggaa ggaccctagc      300
          accttcggcg gaggcactaa ggtcgagatt aagcgtacgg tggccgctcc cagcgtgttc      360
          atcttccccc ccagcgacga gcagctgaag agcggcaccg ccagcgtggt gtgcctgctg      420
          aacaacttct acccccggga ggccaaggtg cagtggaagg tggacaacgc cctgcagagc      480
          ggcaacagcc aggagagcgt caccgagcag gacagcaagg actccaccta cagcctgagc      540
          agcaccctga ccctgagcaa ggccgactac gagaagcata aggtgtacgc ctgcgaggtg      600
          acccaccagg gcctgtccag ccccgtgacc aagagcttca acaggggcga gtgc            654
          <![CDATA[<210> 203]]>
          <![CDATA[<211> 114]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 203]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser 
                      20                  25                  30          
          Tyr Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Asp Trp 
                  35                  40                  45              
          Val Ser Thr Ile Ser Gly Gly Gly Thr Tyr Thr Tyr Tyr Gln Asp Ser 
              50                  55                  60                  
          Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 
                          85                  90                  95      
          Cys Ala Ser Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser 
                      100                 105                 110         
          Ser Ala 
          <![CDATA[<210> 204]]>
          <![CDATA[<211> 108]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 204]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Arg Arg Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr His Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Gly Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser His Ser Ala Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 
                      100                 105             
          <![CDATA[<210> 205]]>
          <![CDATA[<211> 120]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 205]]>
          Glu Val Gln Val Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Tyr Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Ser 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 
                  35                  40                  45              
          Val Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 
              50                  55                  60                  
          Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 
                          85                  90                  95      
          Cys Ala Lys Lys Tyr Tyr Val Gly Pro Ala Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly 
                  115                 120 
          <![CDATA[<210> 206]]>
          <![CDATA[<211> 113]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 206]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Gln 
                  35                  40                  45              
          Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 
                          85                  90                  95      
          Tyr Tyr Ser Ser Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Ile Glu Val 
                      100                 105                 110         
          Lys 
          <![CDATA[<210> 207]]>
          <![CDATA[<211> 114]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 207]]>
          Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile 
          1               5                   10                  15      
          Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His 
                      20                  25                  30          
          Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln 
                  35                  40                  45              
          Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr Val Glu 
              50                  55                  60                  
          Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe Ile Asn 
                      100                 105                 110         
          Thr Ser 
          <![CDATA[<210> ]]>208
          <![CDATA[<211> 170]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 208]]>
          Ile Thr Cys Pro Pro Pro Met Ser Val Glu His Ala Asp Ile Trp Val 
          1               5                   10                  15      
          Lys Ser Tyr Ser Leu Tyr Ser Arg Glu Arg Tyr Ile Cys Asn Ser Gly 
                      20                  25                  30          
          Phe Lys Arg Lys Ala Gly Thr Ser Ser Leu Thr Glu Cys Val Leu Asn 
                  35                  40                  45              
          Lys Ala Thr Asn Val Ala His Trp Thr Thr Pro Ser Leu Lys Cys Ile 
              50                  55                  60                  
          Arg Asp Pro Ala Leu Val His Gln Arg Pro Ala Pro Pro Ser Thr Val 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Thr Ala Gly Val Thr Pro Gln Pro Glu Ser Leu Ser Pro Ser Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Pro Ala Ala Ser Ser Pro Ser Ser Asn Asn Thr Ala Ala Thr 
                      100                 105                 110         
          Thr Ala Ala Ile Val Pro Gly Ser Gln Leu Met Pro Ser Lys Ser Pro 
                  115                 120                 125             
          Ser Thr Gly Thr Thr Glu Ile Ser Ser His Glu Ser Ser His Gly Thr 
              130                 135                 140                 
          Pro Ser Gln Thr Thr Ala Lys Asn Trp Glu Leu Thr Ala Ser Ala Ser 
          145                 150                 155                 160 
          His Gln Pro Pro Gly Val Tyr Pro Gln Gly 
                          165                 170 
          <![CDATA[<210> 209]]>
          <![CDATA[<211> 114]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 209]]>
          Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile 
          1               5                   10                  15      
          Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His 
                      20                  25                  30          
          Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln 
                  35                  40                  45              
          Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr Val Glu 
              50                  55                  60                  
          Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asp Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe Ile Asn 
                      100                 105                 110         
          Thr Ser 
          <![CDATA[<210> 210]]>
          <![CDATA[<211> 297]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 210]]>
          Ile Thr Cys Pro Pro Pro Met Ser Val Glu His Ala Asp Ile Trp Val 
          1               5                   10                  15      
          Lys Ser Tyr Ser Leu Tyr Ser Arg Glu Arg Tyr Ile Cys Asn Ser Gly 
                      20                  25                  30          
          Phe Lys Arg Lys Ala Gly Thr Ser Ser Leu Thr Glu Cys Val Leu Asn 
                  35                  40                  45              
          Lys Ala Thr Asn Val Ala His Trp Thr Thr Pro Ser Leu Lys Cys Ile 
              50                  55                  60                  
          Arg Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys 
                          85                  90                  95      
          Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val 
                      100                 105                 110         
          Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr 
                  115                 120                 125             
          Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 
              130                 135                 140                 
          Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 
                          165                 170                 175     
          Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln 
                      180                 185                 190         
          Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu 
                  195                 200                 205             
          Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro 
              210                 215                 220                 
          Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn 
          225                 230                 235                 240 
          Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu 
                          245                 250                 255     
          Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val 
                      260                 265                 270         
          Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln 
                  275                 280                 285             
          Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
              290                 295         
          <![CDATA[<210> 211]]>
          <![CDATA[<211> 114]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (93)..(93)]]>
          <![CDATA[<223> E或K]]>
          <![CDATA[<400> 211]]>
          Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile 
          1               5                   10                  15      
          Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His 
                      20                  25                  30          
          Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln 
                  35                  40                  45              
          Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr Val Glu 
              50                  55                  60                  
          Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Xaa Lys Asn Ile 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe Ile Asn 
                      100                 105                 110         
          Thr Ser 
          <![CDATA[<210> 212]]>
          <![CDATA[<211> 77]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 212]]>
          Ile Thr Cys Pro Pro Pro Met Ser Val Glu His Ala Asp Ile Trp Val 
          1               5                   10                  15      
          Lys Ser Tyr Ser Leu Tyr Ser Arg Glu Arg Tyr Ile Cys Asn Ser Gly 
                      20                  25                  30          
          Phe Lys Arg Lys Ala Gly Thr Ser Ser Leu Thr Glu Cys Val Leu Asn 
                  35                  40                  45              
          Lys Ala Thr Asn Val Ala His Trp Thr Thr Pro Ser Leu Lys Cys Ile 
              50                  55                  60                  
          Arg Asp Pro Ala Leu Val His Gln Arg Pro Ala Pro Pro 
          65                  70                  75          
          <![CDATA[<210> 213]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 213]]>
          Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr Trp Met His 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 214]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 214]]>
          Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met Tyr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 215]]>
          <![CDATA[<400> 215]]>
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          <![CDATA[<210> 216]]>
          <![CDATA[<400> 216]]>
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          <![CDATA[<400> 218]]>
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          <![CDATA[<400> 219]]>
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          <![CDATA[<400> 268]]>
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          <![CDATA[<400> 269]]>
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          <![CDATA[<211> 448]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 271]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Asp Tyr Ser Ile Thr Ser Asp 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 
                  35                  40                  45              
          Met Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser Leu 
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Arg Ile Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ser Phe Asp Tyr Ala His Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440                 445             
          <![CDATA[<210> 272]]>
          <![CDATA[<211> 214]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 272]]>
          Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Phe Leu Ser Val Thr Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Lys Val Thr Phe Thr Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Ser 
                      20                  25                  30          
          Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Thr Asp Gln Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Glu Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ala Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile Asn Ser Trp Pro Thr 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210> 273]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 273]]>
          Ser Asp Tyr Ala Trp Asn 
          1               5       
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          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 274]]>
          Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210> 275]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 275]]>
          Phe Asp Tyr Ala His Ala Met Asp Tyr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 276]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 276]]>
          Gln Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Ser Ile His 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 277]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 277]]>
          Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 278]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213>]]> 人工序列
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 278]]>
          Gln Gln Ile Asn Ser Trp Pro Thr Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 279]]>
          <![CDATA[<211> 143]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 279]]>
          Gly Ala Pro Ala Gly Pro Leu Ile Val Pro Tyr Asn Leu Pro Leu Pro 
          1               5                   10                  15      
          Gly Gly Val Val Pro Arg Met Leu Ile Thr Ile Leu Gly Thr Val Lys 
                      20                  25                  30          
          Pro Asn Ala Asn Arg Ile Ala Leu Asp Phe Gln Arg Gly Asn Asp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Phe His Phe Asn Pro Arg Phe Asn Glu Asn Asn Arg Arg Val Ile 
              50                  55                  60                  
          Val Cys Asn Thr Lys Leu Asp Asn Asn Trp Gly Arg Glu Glu Arg Gln 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Val Phe Pro Phe Glu Ser Gly Lys Pro Phe Lys Ile Gln Val Leu 
                          85                  90                  95      
          Val Glu Pro Asp His Phe Lys Val Ala Val Asn Asp Ala His Leu Leu 
                      100                 105                 110         
          Gln Tyr Asn His Arg Val Lys Lys Leu Asn Glu Ile Ser Lys Leu Gly 
                  115                 120                 125             
          Ile Ser Gly Asp Ile Asp Ile Thr Ser Ala Ser Tyr Thr Met Ile 
              130                 135                 140             
          <![CDATA[<210> 280]]>
          <![CDATA[<211> 447]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 280]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Asn 
                      20                  25                  30          
          Val Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Gly Val Ile Pro Ile Val Asp Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Arg Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ser Thr Leu Gly Leu Val Leu Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 
                  115                 120                 125             
          Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala 
              130                 135                 140                 
          Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 
                          165                 170                 175     
          Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys 
                  195                 200                 205             
          Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro 
              210                 215                 220                 
          Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val 
          225                 230                 235                 240 
          Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 
                          245                 250                 255     
          Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu 
                      260                 265                 270         
          Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 
                  275                 280                 285             
          Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 
              290                 295                 300                 
          Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile 
                          325                 330                 335     
          Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 
                      340                 345                 350         
          Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 
                  355                 360                 365             
          Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 
              370                 375                 380                 
          Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 
                          405                 410                 415     
          Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 
                      420                 425                 430         
          His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 
                  435                 440                 445         
          <![CDATA[<210> 281]]>
          <![CDATA[<211> 215]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 281]]>
          Glu Thr Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Leu Gly Ser Ser 
                      20                  25                  30          
          Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 
                  35                  40                  45              
          Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Pro Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ala Asp Ser Pro 
                          85                  90                  95      
          Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 
                      100                 105                 110         
          Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 
                  115                 120                 125             
          Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 
              130                 135                 140                 
          Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 
                      180                 185                 190         
          Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 
                  195                 200                 205             
          Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 215 
          <![CDATA[<210> 282]]>
          <![CDATA[<211> 137]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 282]]>
          Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Val Phe Leu Val Ala Leu Leu Arg Gly 
          1               5                   10                  15      
          Val Gln Cys Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln 
                      20                  25                  30          
          Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe 
                  35                  40                  45              
          Ser Val Tyr Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu 
              50                  55                  60                  
          Glu Trp Val Ala Ile Ile Trp Tyr Asp Gly Asp Asn Gln Tyr Tyr Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn 
                          85                  90                  95      
          Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Gly Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val 
                      100                 105                 110         
          Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Leu Arg Thr Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly 
                  115                 120                 125             
          Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
              130                 135         
          <![CDATA[<210> 283]]>
          <![CDATA[<211> 126]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223]]>> 人工序列的描述：合成多肽]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;400&gt; 283]]&gt;
          <br/><![CDATA[Met Leu Pro Ser Gln Leu Ile Gly Phe Leu Leu Leu Trp Val Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Arg Gly Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Phe Gln Ser Val 
                      20                  25                  30          
          Thr Pro Lys Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Ser Ser Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ser Pro Lys 
              50                  55                  60                  
          Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Gln Ser Phe Ser Gly Val Pro Ser Arg 
          65                  70                  75                  80  
          Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser 
                          85                  90                  95      
          Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Ala Tyr Tyr Cys His Gln Ser Ser Ser 
                      100                 105                 110         
          Leu Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys 
                  115                 120                 125     
          <![CDATA[<210> 284]]>
          <![CDATA[<211> 121]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 284]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Gly Leu Trp Glu Val Arg Ala Leu Pro Ser Val Tyr Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120     
          <![CDATA[<210> 285]]>
          <![CDATA[<211> 109]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 285]]>
          Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Ala Asn Asp Ile Gly Ser Lys Ser Val 
                      20                  25                  30          
          His Trp Tyr Gln Gln Lys Ala Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Ser 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Ile Ile Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Ile Ser Gly Ser 
              50                  55                  60                  
          Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Arg Asp Ser Asp Gln 
                          85                  90                  95      
          Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly 
                      100                 105                 
          <![CDATA[<210> 286]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 286]]>
          Gln Asn Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 287]]>
          <![CDATA[<211> 4]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列的描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 287]]>
          Arg Gly Asp Ser 
          1
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Claims (28)

  1. 一種藥物組合，其包含HIF2α抑制劑、PD-1抑制劑和視需要A2aR拮抗劑。
  2. 如請求項1所述之藥物組合，其中該HIF2α抑制劑係具有式 (I) 的結構的化合物：
    Figure 03_image001
    (I)。
  3. 如請求項1所述之藥物組合，其中該PD-1抑制劑選自斯巴達珠單抗、納武單抗、派姆單抗、匹地利珠單抗、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、替雷利珠單抗（BGB-A317）、BGB-108、INCSHR1210或AMP-224。
  4. 如請求項1所述之藥物組合，其中該A2aR拮抗劑選自伊曲茶鹼、托紮迪南、普瑞迪南、維帕迪南、泰咪納迪南（PBF-509）、ATL-444、MSX-3、SCH-58261、SCH-412,348、SCH-442,416、VER-6623、VER-6947、VER-7835、CGS-15943、ZM-241,385或MEDI9447。
  5. 如請求項1所述之藥物組合，其中該HIF2α抑制劑、該PD-1抑制劑和視需要該A2aR拮抗劑在2種或3種單獨的配製物中。
  6. 如請求項1所述之藥物組合，其中同時地或順序地投與該HIF2α抑制劑、該PD-1抑制劑和視需要該A2aR拮抗劑。
  7. 如請求項1所述之藥物組合，其中該PD-1抑制劑係斯巴達珠單抗，並且該A2aR拮抗劑係泰咪納迪南。
  8. 如請求項1所述之藥物組合，其中該PD-1抑制劑係替雷利珠單抗，並且該A2aR拮抗劑係泰咪納迪南。
  9. 如請求項1-8中任一項所述之藥物組合用於製造用於治療癌症的藥物之用途。
  10. 如請求項9所述之用途，其中該癌症選自由以下組成之群組：腎上腺皮質癌、乳癌、透明細胞腎細胞癌（ccRCC）、大腸直腸癌、生殖細胞腫瘤、多形性神經膠質母細胞瘤（GBM）、神經膠質瘤、頭頸癌、肝細胞癌、腎癌、肺癌、惡性神經膠質瘤、眼癌、胰臟癌、副神經節瘤、嗜鉻細胞瘤、前列腺癌、或腎細胞癌。
  11. 如請求項10所述之用途，其中該癌症係腎細胞癌。
  12. 如請求項9所述之用途，其中該癌症係具有一個或多個HIF穩定突變的惡性腫瘤。
  13. 如請求項12所述之用途，其中該一個或多個HIF穩定突變選自由以下組成之群組：VHL突變、FH突變、SDHD突變、SDHAF2突變、SDHC突變、SDHB突變、SDHA突變、EPAS1/HIF2A突變、或ELOC/TCEB1突變。
  14. 如請求項9所述之用途，其中該藥物組成物為治療有效量。
  15. 如請求項9至14中任一項所述之用途，其中該HIF2α抑制劑係具有式 (I) 的結構的化合物：
    Figure 03_image001
    (I) 其以每週約25 mg、約50 mg、約100 mg、約200 mg、約400 mg、約500 mg或約600 mg的劑量口服投與。
  16. 如請求項9至14中任一項所述之用途，其中該HIF2α抑制劑係具有式 (I) 的結構的化合物：
    Figure 03_image001
    (I) 其以每天一次約12.5 mg、約25 mg、約50 mg、約75 mg、約100 mg的劑量口服投與。
  17. 如請求項15所述之用途，其中以約300 mg至約500 mg的劑量投與該PD-1抑制劑。
  18. 如請求項15所述之用途，其中以約200 mg至約400 mg的劑量投與該PD-1抑制劑。
  19. 如請求項15所述之用途，其中以約200 mg、約300 mg、約400 mg、或約500 mg的劑量投與該PD-1抑制劑。
  20. 如請求項15所述之用途，其中每三周或四周一次投與該PD-1抑制劑。
  21. 如請求項15所述之用途，其中靜脈內投與該PD-1抑制劑。
  22. 如請求項15所述之用途，其中該A2aR以每天兩次約80 mg、約160 mg、或約240 mg的劑量口服投與。
  23. 如請求項1-8中任一項所述之藥物組合用於製造用於治療或預防癌症的藥物之用途。
  24. 如請求項1-8中任一項所述之藥物組合用於治療或預防癌症之用途。
  25. 如請求項23或24所述之用途，其中該癌症選自由以下組成之群組：腎上腺皮質癌、乳癌、透明細胞腎細胞癌（ccRCC）、大腸直腸癌、生殖細胞腫瘤、多形性神經膠質母細胞瘤（GBM）、神經膠質瘤、頭頸癌、肝細胞癌、腎癌、肺癌、惡性神經膠質瘤、眼癌、胰臟癌、副神經節瘤、嗜鉻細胞瘤、前列腺癌、或腎細胞癌。
  26. 如請求項25所述之用途，其中該癌症係腎細胞癌。
  27. 如請求項23或24所述之用途，其中該癌症係具有一個或多個HIF穩定突變的惡性腫瘤。
  28. 如請求項27所述之用途，其中該一個或多個HIF穩定突變選自由以下組成之群組：VHL突變、FH突變、SDHD突變、SDHAF2突變、SDHC突變、SDHB突變、SDHA突變、EPAS1/HIF2A突變、或ELOC/TCEB1突變。
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