TR201816069T4 - Arilkinazolinler. - Google Patents

Arilkinazolinler. Download PDF

Info

Publication number
TR201816069T4
TR201816069T4 TR2018/16069T TR201816069T TR201816069T4 TR 201816069 T4 TR201816069 T4 TR 201816069T4 TR 2018/16069 T TR2018/16069 T TR 2018/16069T TR 201816069 T TR201816069 T TR 201816069T TR 201816069 T4 TR201816069 T4 TR 201816069T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
methanol
phenyl
formula
methyl
quinazolin
Prior art date
Application number
TR2018/16069T
Other languages
English (en)
Inventor
Fuchss Thomas
Emde Ulrich
Buchstaller Hans-Peter
Mederski Werner
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50729442&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TR201816069(T4) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of TR201816069T4 publication Critical patent/TR201816069T4/tr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C25/00—Compounds containing at least one halogen atom bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C25/02—Monocyclic aromatic halogenated hydrocarbons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/74—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Closures For Containers (AREA)

Abstract

Buluş, serin-treonin-proteinkinazların inhibisyonu ve kanser hücrelerinin anti-kanser ajanlarına ve/veya iyonlaştırıcı ışınıma karşı sensibilizasyonu için kullanılabilen yeni-tip formül (I) bileşikleriyle ilgilidir.

Description

Tarifnamede alinti yapilan tüm dokümanlarin burada bir bütün halinde inevcut bulusun açiklamasina referans olarak dahil edilmeleri yerinde olacaktir.
Burada sunulan bulus çerçevesinde, ilk defa yeni tip formül (I) yapisinda arilkinazolin bilesikleri temin edilmistir. Bulusa uygun bilesikler serin-treoniii-proteinkinazlari, özellikle DNA-PK'yi afiniteli ve/veya selektif olarak kontrol ederler. Formül (I) bilesikleri ve onlarin türevleri, yüksek bir spesifisite ve stabilite, düsük üretim maliyetleri ve kolay bir elleçleme ile karakterizedirler. Bu 'Özellikler tekrarlanabilir bir etki moduna ve uygun hedef strüktürlerle güvenilir ve einiiiyetli bir etkilesime temel olusturur. Bulus, ayni zamanda, serin-treonin-proteinkinazlarin, 'Özellikle DNA-PKinin sinyal kaskadinin inhibisyoiiu, regülasyonu ve inodülasyonu için mevcut arilkinazolin türevlerinin kullanimini da kapsar ve böylelikle arastirma ve/veya diyagnostik için yeni tip araçlar temin eder.
Sözü edilen bilesikleri içeren ilaçlar ve farmasötik bilesimler ve ayrica bu bilesiklerin kinaz-aracili bozukluklarin tedavisi için kullanimi çok genis bir terapi yelpazesi için umut vaat edici bir yaklasim olup, böylece insanda ve hayvandaki semptoinlarda dogrudan ve dolayli bir hafifleme elde edilebilir. Bu, gerek monoterapi olarak, gerekse baska anti-neoplastik terapilerle kombinasyon halinde, özellikle, kanser gibi agir hastaliklarla etkin bir mücadele için avantaj teskil eder. DNA- PK”nin DNA onarim süreçlerine anahtar rolde katilimi ve DNA-PK inhibitörlerinin memeli hücrelerini isinlamaya karsi daha duyarli kildigi yönündeki kanit, DNA-PK7ya `Özgü inhibitörlerin, örn. kati kanser tümörlerinin isinlama ve/veya DNA-DSBaleri hedef alan kemoterapi yoluyla tedavisi çerçevesinde terap'otik uygulama olanagi sunar. Forinül (I) bilesikleri, onlarin tuzlari, izomerleri, totomerleri, enantiyomerleri, diastereomerleri, rasematlari, türevleri, 'Ön-ilaçlari ve/veya inetabolitleri sadece bahsedilen klinik hastalik tablolarinda degil, ayni zamanda DNA-PK-sinyal kaskadiyla baglantili tüm hastaliklarin tanisinda ve tedavisinde de 'Özellikle hücre proliferasyonunun ve migrasyonunun inhibisyonu bakimindan etkilidir. Buna ek olarak, bulusa uygun inhibitörler, retroviral entegrasyonun baskilanmasi yoluyla retroviral hastaliklarin Son olarak, bulusa uygun inhibitörler, immünmodülatörleri ve ayrica telonierik bakim modülat'orleri olarak da kullanilabilirler. Düsük molekül agirlikli inhibitörler tek basina ve/veya 'Örn, cerrahi girisim, immünoterapi, radyoterapi ve/veya kemoterapi gibi baska tedavi tedbirleriyle kombinasyon halinde kullanilir. Son bahsedilenler, tek basina ve/veya hedefe-yönelik/hedef-disi kombinasyon terapisi olarak, istenen herhangi bir NME (yani NCE ve/veya NBE) ile uygulanan hedefe-yönlendirilmis bir terapiyle iliskilidir.
Bulusuii bilesikleri, dsDNA”nin onarimi yoluyla selüler prosesleri düzenleyen enzimleri sasirtici ölçüde kuvvetli ve/veya selektif olarak inhibe etmeleri temelinde, avantajli olarak düsük dozlarda uygulanabilirlerken, teknigin son durumundaki daha az kuvvetli veya daha az selektif inhibitörlere nazaran benzer veya hatta daha üstün bir biyolojik etkinlik seviyesine ulasirlar. Iiidirgenmis doza, azalma gösteren veya hiç ortaya çikmayan tibbi yan etkiler de eslik eder.
Buna ek olarak, bulusa uygun bilesikler yoluyla yüksek derecede selektif inhibisyona, istenmeyen yan etkilerde dozdan bagimsiz olarak meydana gelen bir azalina da eslik eder.
Bulusa uygun bilesikler özellikle KV 11.1 hERG potasyum kanallarinda fizyolojik olarak anlainli hiçbir inhibiyona veya blokaja neden olmazlar.
Bu bulusun, burada tarif edilen Spesifik bilesiklerle, farmasötik bilesimlerle, kullanimlarla ve yöntemlerle siiiirli olmadigi gayet açiktir, zira bu gibi seyler degisiklik gösterebilir. Bunun yani sira, mevcut tarifnamede kullanilan termiiiolojiniii bulusun özel yapilarini tarif etmeye yaradigi ve bulusun koruma kapsamini kisitlama amaci gütmedigi besbellidir. Ekli istemler dahil olinak üzere mevcut tarifnamede kullanilan, örn. eine , einer", "der" veya "das" gibi sözcük formlari, baglam açikça aksini belirtmedigi müddetçe çogul formlari da kapsarlar. Örnegin "bir bilesige" yapilaii bir gönderme, tek bir bilesigi veya neticede özdes veya farkli olabilecek birden çok bilesigi de kapsar veya "bir yönteme" yapilan bir gönderme, alanin uzmaninca bilinen esdeger adimlari ve yöntemleri de kapsar.
Bulus, asagida, somut yapilar için kisitlayici iiitelikte olinayan örnekler temelinde daha ayrintili olarak açiklanmistir. Sunulan örnekler, özellikle, somut olarak gösterilen karakteristik konibinasyonlariyla kisitli olmadiklari, daha ziyade, neticede bulusun amacina ulasildigi müddetçe örnek mahiyetindeki karakteristiklerin serbestçe kombine edilebilecekleri seklinde yorumlannialidir. ÖRNEKLER Yapi örneklerinin bir özeti Tablo l-7”de sunulmustur.
Bu tablolarda sunulan biyolojik veriler için asagidaki araliklar geçerlidir: DNA-PK (enzimatik): A: ICso < 3 nM B: 311MSIC50<711M C: 7nMSIC50<3O nM D: 30 nM S IC50 pDNA-PK (selüler): D: 10 pMSIC50<30 pM KVl 1.1 hERG: B: 25 uMEKi>15uM C: 15 uMZKi>10uM D: 10 uM Z Ki Analiz NMR ('H) asagidaki parametrelerle uygulanmistir.
Cihazlar: Bruker Avance DRX 500, Bruker Avance 400, Bruker DPX Referans: TMS TD (Zaman Alanlari : Veri noktalarinin sayisi veya dijital çözünürlük): 65536 Çözücü: DMSO-d6 NS (Tarama Sayisi: Tarama Frekansi): 32 SF (Spektrometre Frekansi = Verici Frekansi): 400 veya 500 MHz TE (Sicaklik): 303 K, 363 K veya 393 K Eslesme sabitleri (J) Hertz (Hz) biriminde verilmistir HPLC: UV-detektörlü yüksek performans kromatografisi LC-MS: UV ve MS detektörlü yüksek performans kromatografisi SFC: UV-detektörlü süperkritik siVi kromatografisi LC-MS voluvla sentez ara ürünlerinin ve sentez bitmis ürünlerinin tanimlanmasi: LC-MS yöntemi A: Kolon: Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4.6 mm, Akis: 2,4 ml/dak., Dalgaboyu: 220 nm, Elüan A: Su + hacmen % 0,05 forinik asit, Elüan B: Asetonitril + hacmen % 0,4 formik asit, Gradyan: 2,8 dak. içinde hacinen % 4 - hacmen % 100 elüan B, sonra 0,5 dak. süre boyunca % 100 elüan B.
LC-MS yöntemi B: Kolon: Chromolith SpeedROD RP-l 8e 50-4.6 mm, Akis: 2,4 ml/dak., Dalgaboyu: 220 nm, Elüan A: Su + hacmen % 0,1 trifloroasetik asit, Elüan B: Asetonitril + hacmen % 0,1 trifloroasetik asit, Gradyan: 2,8 dak. içinde hacmen % 4 - hacmen % 100 elüan B, sonra 0,5 dak. süre boyunca % 100 elüan B.
Stereoizomer karisimlarinin HPLC ve SFC voluvla ayrilmasi: HPLC: Ilk olarak her stereoizomer karisimi için, asagidaki kolonlarla bir kolon tarainasi yapilir: Chiralpak AD-H, Chiralpak AS-H, Chiralpak IA, Chiralpak IB, Chiralpak IC, Chiralcel OD-H, Chiralcel OJ-H, Lux Cellulose-Z, Lux-Amylose-Z, tüin kolonlar: 250-4,6 mm.
En fazla uygunluk gösteren kolon sonraki Ölçümler için (örn. enantiyomerlerin oraninin tayini) kullanilir. Akis: 0,8 ml/dak., Dalgaboyu: degisken, sönümlenine maksiinumuna ve kullanilan elüanlara göre uyarlanir. Elüan: Elüanlar için asagidaki çözücüler veya çözücü karisimlari kullanilir: n-heptan, n-hekzan, etanol, metanol, 2-pr0panol, asetonitril, etil asetat, diklorometan; elüan katkisi olarak sunlar kullanilabilir: Hacmen % 0,0l-0,5 formik asit, hacmen % 0,01-0,5 dietilamin; ihtiyaca göre gradyanlar veya izokratik ölçüm sartlari kullanilir.
SF C: Ilk olarak her stereoizomer karisimi için, asagidaki kolonlarla bir kolon tarainasi yapilir: Chiralpak AD-H, Chiralpak AS-H, Chiralpak Cellulose-Z, Lux-Amylose-Z, tüin kolonlar: 250-4,6 mm. En fazla uygunluk gösteren kolon sonraki ölçümler için (örn. enantiyoinerlerin oraninin tayini) kullanilir. Akis: 5 ml/dak., Dalgaboyu: degisken, sönümlenme inaksiinumuna ve kullanilaii elüanlara göre uyarlanir.
Elüan: Sivi karbondioksit (>70 bar), Es-elüan: Es-elüanlar için asagidaki çözücüler veya çözücü karisimlari kullanilir: Etanol, metanol, izopropanol, asetonitril, etil asetat, diklorometan. Elüan katkisi olarak sunlar kullanilabilir: Hacmen % 0,01-0,5 formik asit, hacmen % 0,01-O,5 dietilamin. Ihtiyaca göre gradyanlar veya izokratik Biyolojik Testler Kinaz eseyi, streptavidin kaplanmis 348-kuyucuklu-mikrotitre- FlashPlate plakalari üzerinde yapilmistir. Bunun için 36,5 ul (34,25 mM HEPES/KOH; 7,85 mM Tris-HCl; 68,5 mM KCl; kompleksi ve örn. PESQEAFADLWKK-biyotin-NHZ ("Biyotin- DNA-PK-Peptid"_) gibi bir biyotinlenmis substratin 100 ng”1, test bilesigi içeren veya içermeyen her kuyucuk basina 500 rig dana timüsü DNA°s1, 0,1 uCi 33P-ATP ve % 1,8 DMSO ile 90 dakika boyunca oda sicakliginda inkübe edilmistir. Reaksiyon 50 ul/kuyucuk miktarinda 200 mM EDTA ile durdurulmustur. Oda sicakliginda 30 dakika daha inkübasyondan sonra SlVl uzaklastirilmistir. Her kuyucuk 100 u] % 0,9”1uk salin çözeltisiyle üç defa yikanmistir. Bir dogal kinaz inhibitörünün 10 uM kadariyla spesifik olmayan bir reaksiyon (blank deger) teSpit edilmistir. Radyoaktivite ölçümü bir T0pC0unt cihaziyla yapilmistir. ICso-degerleri RSl içinde hesaplanmistir.
Literatür: Kashishian et al. (2003) Molecular Cancer Therapeutics 1257.
B) SERIN HCT116 hücreleri, % 10 fetal dana serumu ve 37°C°de 2 mM glutamin ve % 10 C0; içeren MEM alfa vasati içinde kültürlenmistir.
Hücreler tripsin/EDTA yardimiyla kültür kabinin tabanindan ayrilmis, santrifüj tüpleri içinde santrifüjlenmis, taze vasatin içine alinmis ve hücre yogunlugu belirlenmistir. 24-kuyucuklu bir hücre kültürü plakasinin her oyuguna 1 m1 kültür vasati içinde 100.000 hücre ekilmis ve bir gece boyunca kültürlenmistir. Ertesi gün hücrelere taze kültür vasati içinde 10 uM bleoinisin (DNA-interkalatorü ve DNA çift sarmal kopmasi indükleyicisi) ve test maddeleri ilave edilmis ve bunlar alti saat daha kültürlenmistir. Ardindan hücre lizi uygulanmis ve hücre lizati, bloklaninis ve DNA-PK için spesifik antikorlarla kaplaninis 96-kuyucuklu-ELIZA plakalariiia konulmus (Sigma- Epitomics EM ve gece boyunca 4°C°de inkübe edilmistir. Ardindan 96-kuyucuklu-ELIZA plakalari bir deteksiyon antikoruyla (Abcam ab ve bir streptavidin-HRP-konjugatiyla muamele edilmistir. Enzimatik reaksiyon gelisimi bir kemilüminesans reaktifiyle saglanmis, kemilüminesans ise Mithras LB940 yardimiyla ölçülmüstür. Fosfo- DNA-PK için spesifik aiitikorlarla elde edilen sinyaller, toplam protein DNA-PKc°ya karsi antikorla sinyale normalize edilmistir. muamele edilmis vehikül kontrol grubunun (kontrollerin % 100”ü) sinyal seviyesi referans alinarak yapilmistir. DMSO-kontrolleri blank olarak kullanilmistir.
C) Kv11.l (hERG) IYON KANALI AKTIVITESI (Patch Kenetleme Eseyi) Kvl l.] (hERG) kanalini engelleyen test maddelerinin teshisi ve karakterizasyonu için yöntemler: KVll.l (hERG, insan eter a-go-go iliskili gen) ventriküler kardiyomiyositlerde hücrelerin repolarizasyonunda merkezi bir rol oynayan bir potasyum kaiialidir.
Patch-kenetleme ölçümü, hERG geniyle stabil olarak transfekte edilmis olan insan embriyoiial böbrek hücrelerinde (HEK293) tam- hücre konfigürasyonunda (Whole-cell configuration) oda sicakliginda yapilmistir.
Tam hücre konfigürasyonlari bir otomatik patch kenetleme cihaziyla (PatchlinerTM, Nanion Technologies, Münih) uygulanmistir. Bu cihaz, ayni anda 8,e kadar hücrede otoinatik tam-hücre ölçümlerine imkân veren cam çipi bazli bir sistemdir. Cam çipi belirli boyutta bir delige sahiptir ve hücreler bu delik üzerinde bir düsük-basinç uygulanmak suretiyle Gigaseal içine transfer edilir ve tam-hücre konfigürasyonuna sokulur. Tampon, hücre süSpansiyonu ve test maddeleri teflon-kapli bir pipet kullanilarak çipin mikrokanallarina eklenmistir.
Hücreler -80mV olan tutma potansiyeline kenetlenmistir. Kvl 1.1 kanalinin madde-aracili bir inhibisyonunu ölçmek için lO-saniyelik araliklarla asagidaki gerilim protokolü uygulanmistir: 51 ms / -80 mV, P4 yöntemi yoluyla çikartilir. Hücreler ekstraselüler tampon (EC) içinde yeniden süspanse edilmis ve çipe uygulanmistir. Hücreler toplandiktan sonra, sizdirmazligi iyilestirmek amaciyla bir sizdirmazlik-kuvvetlendirici tampon eklenmistir. Tam-hücre konfigürasyonuna ulasilir ulasilinaz, sizdirinazlik-kuvvetlendirici tampon yikanarak uzaklastirilmis ve yerine ekstraselüler tampon eklenmistir. Olçüm EC içinde 1,5 dakika için baslatilmistir. Ardindan DMSO (vehikül kontrolleri, % uygulanmis ve kontrol akimi 3 dakika boyunca kaydedilmistir. Akabinde, ayni konsantrasyonda iki defa test maddesi ilave edilmis ve potasyum akimi her durumda 3,5 dak. için ölçülmüstür. (-) % 50 etki (esik degeri) olur olmaz (öm. (-) % 60 etki), doz-etki iliskisini belirlemek amaciyla test maddesi kümülatif olarak artan konsantrasyonda eklenmis ve burada her konsantrasyon 5 dak. süreyle ölçülmüstür.
Referans madde olarak KVl iyon kanali blokeri kuinidin kullanilmistir. Test maddelerinin ve kuinidinin etkileri baglantili vehikül kontrolüne normalize edilmistir. KVll.l (hERG) kanal aktivitesi üzerindeki etki -401nV”de potasyum akimi teinelinde degerlendirilmistir. Hesaplama için her durumdaki son izin akimi degerlendirilmistir. Kvll.l (hERG) kanalinin test maddesine-bagli inhibisyonu vehikül-kontrolüne (% standardize edilmistir.
Konsantrasyon tayini için ölçüm sirasinda test maddesinin bir alikotu alinmistir. Numune derhal HPLC yoluyla ölçülmüs ve bir kalibrasyon egrisi temelinde nihai konsantrasyon belirlenmistir. lOuM baslangiç konsantrasyonunda bir test maddesinin ölçüm sonucu (-) % 50 etki (esik degeri) (örn. (-) % 30 etki, yani 10uM”de % 30 inhibisyon) olur olmaz, asagidaki forinüle göre Ki degeri hesaplanir: lOuM test maddesi konsantrasyonunda (-) % 30 etkiye karsilik gelen ölçüm sonucu 23 uM71ik bir Ki degeri verir.
D) Kv11.1 iyon kanali-baglanma eseyi KV test inaddeleriyle mümkün mertebe etkilesime girmemesi gereken bir kardiyak K+ kanalidir. Bu etkilesim Life Technologies firmasinin PredictorTM hERG Floresans Polarizasyon (FP) Eseyi yardimiyla kantitatif olarak tayin edilir. Bu esey prensibinde, belirli oranda KV11.1 kanallari içeren kardiyomiyosit hücre membranlari izole edilir. Bir boyayla isaretleninis KV11.1 baglanma partneri, KV11.1 ile etkilesiini neticesinde yüksek bir floresans polarizasyon sinyali üretir. Boyanin yer degistirmesi durumunda floresans polarizasyon sinyalinde bir düsüs meydana gelir.
Esey asagidaki sekilde otomatik olarak uygulanir: Test maddelerinin nL°si (en yüksek konsantrasyon: IOmM, 10 konsantrasyonlari: seyreltme faktörleri bir akustik pipetleyici kullanilarak 384 oyuklu bos bir mikrotitre plakasina transfer edilir.
Ardindan izole edilen membranlarin 3 uL”si ilave edilir. Membranlar ve test maddeleri 22°C”de 15 dak. (+/-5 dak.) boyunca inkübe edilir.
Bir sonraki adimda boyayla isaretlenmis baglanma partneri ilave edilir, akabinde 22°C›de inkübasyon yapilir. Iki saat inkübasyondan sonra Envision multimode Reader cihazinda floresans polarizasyonu ölçümü yapilir. Olçülen ham veriler Genedata Assay Analyzer yardiiniyla normalize edilir. Genedata Condoseo°da leo ve Kimyasal Sentez Yukarida ve asagidaki tüm sicaklik degerleri °C birimde verilmistir. 455 ve 456°nin stereokimyasal konfigürasyon atamalari X-isini yapi analizi yoluyla dogrulanmistir. 234 ve 251 örnekleri için kimlik tanimlamasi bir prekürsörün kristalizasyonu ve X-isini yapi analizi yoluyla gerçeklestirilmistir.
Tablolarda kira1 olarak belirtilen (asimetrik C atomundaki yildizla) diger bilesikler kira] kati faz üzerinde kroinatografi uygulanarak elde edilmistir. Her sart altinda ilk elüe olan enantiyomer "Enal" olarak, ikinci elüe olan enantiyomer "Ena2" olarak adlandirilmistir.
ORNEK 1 ve 2: (3,5-diflor0-piridin-4-il)-[4-floro-3-(7-morfolin-4-il-kinazolin-4-il)- m0rf01in-4-il-kinazolin-4-il)-fenil]-metanol (2) 0:8,13- __ _v _ › KOAC Afgan /Ei\ içinde argon altinda Çözündürülmüstür. Ardindan reaksiyon karisiini 130°C sicaklikta 90 dak. isitilmistir. Reaksiyon dönüsümü tamamlandiginda kizelgur içinden filtre edilmistir. Filtrat diklorometan (200 m1) ve su (50 m1) ile seyreltilmis ve ekstrakte edilmistir. Organik faz sodyum sülfat üzerinde kurutulmus, ardindan filtre edilmis ve vakum içinde kuruyana kadar buharlastirilmis ve bu 2-i1)-feni1]-asetonitril (7,59 g, % 81 saflik, MS: elde edilmistir; bu ise ilave tamamlama yapilmadan reaksiyona ý/?F Dioksaii ;cy,PÇi,PdCi 0 ,5. » sokulmustur. bis(trisiklohekzilfosfin)-paladyum-(II)-diklorür (597,24 mg, 0,80 mmol) ve sodyum karbonat çözeltisi (2,0 M, 30 ml, 60,07 mmol) ilk nitrojen atmosferi altinda l40°C sicaklikta 2,5 saat boyunca karistirilarak isitilmistir. Reaksiyon dönüsümü tamamlandiktan sonra oda sicakligina kadar sogutulmus ve kizelgur içinden filtre edilmistir.
Filtrat etil asetat (250 ml) ve su (100 ml) ile seyreltilmis ve ekstrakte edilmistir. Sulu faz etil asetatla iki defa (her defasinda 75 ml) yikanmistir. Birlestirilen organik fazlar sodyum sülfat üzerinde kurutulmus, ardindan filtrelenmis ve vakum içinde kuruyana kadar buharlastirilmistir. Ilave tamamlama için metil-tert.-bütil eter içinde sü3panse edilmis, filtreyle ayrilmis ve sonradan ilave metil-tert.-bütil eter ile iki defa (her defasinda 30 ml) yikanmistir. Filtre keki gece boyunca vakum içinde kurutulmus ve neticede sari kati madde formunda [4-floro-3-(7-inorfolin-4-il-kinazolin-4-il)-fenil]-asetonitril (4,91 g, 13,49 mmol, MS: elde edilmistir.
M :ß Hi _j_:* CT?' çk + (ij alinmis oksijensiz tetrahidrofuran (8 ml, maks. % 0,0075 su) içinde bir kuru argon atmosferi altinda çözündürülmüst'ûr. Ardindan reaksiyon karisimina potasyum-tert-bütilat (263,9 mg, 2,35 mmol) eklenmis, burada meydana gelen koyu-kirmizi çözelti oda sicakliginda 30 dakika daha karistirilmistir. Reaksiyon tainamlandiktaii sonra doymus amonyum klor'ür çözeltisi (20 ml) ve su (50 ml) ile seyreltilmistir.
Ardindan sulu faz dikloroinetan ile iki defa (her defasinda 60 ml) ekstrakte edilmistir. Organik faz sodyum sülfat üzerinde kurutulmus, filtreyle ayrilmis ve döner buharlastiricida vakum altinda kuruyana kadar buharlastirilinistir. Bakiye flas-kolon kromatografisiyle (Gradyan: Diklorometan / hacmen % 0-4 etanol) saûastirilmis ve morfolin-4-il-kinazolin-4-il)-fenil]-asetonitril (157 mg, 0,33 mmol, MS: 478,1/ yaglarinin bir karisimi (420 mg, yaklasik 5:3) elde edilmistir. (3,5-difloro-piridin-4-il)-[4-flor0-3-(7-morfolin-4-il-kinazolin-4-il)- feni1)-aset0nitril ve (4-klor0-5-floro-piridin-3-il)-[4-floro-3-(7- morfolin-4-il-kinazolin-4-il)-fenil]-asetonitril karisimi (420 mg, yaklasik 5:3) asetonitril (12,7 ml) içinde çözündür'ulmüstür.
Reaksiyon çözeltisine karistirmayla birlikte potasyum-tert.-bütilat (80,90 mg, 0,72 mmol) eklenmis ve neticede koyu-kirmizi bir çözelti ortaya çikmistir. 15 dak. karistirma sonrasinda 0°C°ye kadar sogutulmus ve ardindan % 30°luk hidrojen peroksit çözeltisi (276 ul, 2,70 mmol) damlatilmistir. Sogutma banyosu 5 dak. karistirildiktan sonra 0°”de uzaklastirilrmstir. Reaksiyon karisimi oda sicakliginda 1 saat daha karistirilmistir. Reaksiyon dönüsümü tamamlandiktan sonra seyreltilmistir. Sulu çözelti diklorometanla iki defa (her defasinda 50 ml) ekstrakte edilmistir. Birlestirilen organik fazlar sodyum sülfat üzerinde kurutulmus, filtreleninis ve vakum içinde kuruyana kadar buharlastirilmistir. Bakiye flas-kolon kromatografisiyle (Gradyan: Diklorometan / hacmen % 0-4 Etanol) saflastirilmis ve neticede (3,5- difloro-piridin-4-i1)-[4-flor0-3-(7-morfolin-4-i1-kinazolin-4-il)-fenil]- metanon (233 mg, 0,50 mmol, MS: ve (4-klor0-5- floro-piridin-3-il)-[4-floro-3-(7-morfolin-4-il-kinazolin-4-il)-fenil]- karisimi (310 mg, yaklasik 3: l) elde edilmistir. ÖRNEK 1 ORNEK 2 fenil]-metan0n ve (4-klor0-5-floro-piridin-3-il)-[4-floro-3-(7- morfolin-4-il-kinazolin-4-il)-fenil]-metanonun karisimi (310 mg, yaklasik 321) metanol (15 ml) içinde çözündür'ûlmüst'ür. Ardindan sodyum borhidr'i'ir (30,4 mg, 0,80 minol) eklenmistir (gaz çikisi).
Reaksiyon karisimi oda sicakliginda 45 dak. karistirilmistir.
Reaksiyon tamamlandiktan sonra doymus amonyum klor'ür çözeltisi (5 m1) ve su (15 ml) ile seyreltilmistir. Ardindan sulu faz diklorometan ile iki defa (her defasinda 20 m1) ekstrakte edilmistir. Birlestirilen organik fazlar sodyum sülfat üzerinde kurutulmus, filtreyle ayrilmis ve döner buharlastiricida vakum altinda kuruyana kadar buharlastirilmistir. Bakiye dimetilsülfoksit (4,8 ml) içinde çözündür'ûlmüs ve preparatif HPLC yoluyla (Gradyan: 21 dak. boyunca su/hacmen %1-50 asetonitril, akis hizi 50 ml/dak) kromatografik olarak saflastirilmistir. Urün fraksiyonlari birlestirilmis, doymus sodyum hidrojenkarbonat çözeltisiyle (her defasinda 5 ml) seyreltilinis ve diklorometanla iki defa (her defasinda 40 ml) ekstrakte edilmistir. Organik fazlar vakum içinde buharlastirilmis, ardindan bakiyeler 1,4-dioksan (5 ml) ve su (30 ml) içine alinmis ve dondurularak kurutulmus ve neticede kati madde olarak saf (3,5- difloro-piridin-4-i1)-[4-floro-3-(7-morfolin-4-i1-kinazolin-4-il)-fenil]- d]pirimidin-4-il)-fenil]-metanol (37) 1 \N NiiH mr S I \N 0/ 165%) Bir cam kapta, kuru tetrahidrofüran (25 ml) içinde argon atmosferi altinda sodyum hidrür (parafin yagi içinde % 60”11k süspansiyon, 1,41 g, 35,0 mmol) süspanse edilmistir. Ardindan, kuru. tetrahidrofuran (5 m1) içinde çözündürülmüs 4-met0ksi-fenil-metanol (4,21 g, 30,0 mmol) eszamanli karistirmayla birlikte yavasça damlatilmis ve oda sicakliginda 1 saat karistirilmistir. Ardindan kuru tetrahidrofüran (20 ml) içinde 4-kloro-tiyeno[3,2-d]pirimidin (4,00 g, 23,4 mmol) süspansiyonu eklenmis ve bir saat daha karistirilmistir. Reaksiyon dönüsümü tamamlandiktan sonra dikkatlice metanol (15 ml) eklenmis, ardindan vakum içinde buharlastirilmistir, sonrasinda su (100 ml) ve etil asetat (150 ml) karisiiniyla (100 ml) seyreltilmistir. Sulu faz etil asetatla üç defa (her defasinda 100 ml) ekstrakte edilmis, sodyum sülfat üzerinde kurutulmus, emilerek filtrelenmis ve filtrat vakum içinde buharlastirilmistir. Çözücü içermeyen bakiye etanol (40 ml) içine alinmis ve yaklasik 5°C°de 16 saat dikkatlice karistirilmistir.
Gece boyunca çökelen kristaller einilerek filtrelenmis, biraz soguk etanolle yikanmis ve oda sicakliginda kurutulmustur. Neticede kristalin kati madde formunda 4-(4-metoksi-benziloksi)-tiyen0[3,2- d]pirimidin 4,15 g, 15,24 mmol, MS: elde edilmistir.
/\©\ B'\/\8 îiN//ûo/ S 1 \N 0/ \N (61%) kuru tetrahidrofi'iran (35 m1) içinde çözündürülmüs ve (-)55°C”ye kadar sogutulmustur. Taze hazirlanmis bir lityumdiizopropilamid- çözeltisi (21 mmol, diizopropilamin [2.13 g, 21 mmol] ve n-BuLi°den boyunca damla damla eklenmistir. Elde edilen süspansiyon karistirilmaya devain etmistir. Ardindan 1,2-dibromoetan (10,76 g, 6,0 mmol) eklenmistir. 10 dakika daha geçtikten sonra (-)20°C”ye kadar isitilmis ve 1 saat karistirilmistir. Reaksiyon tamamlaninca reaksiyon çözeltisi bir % 50”lik sulu sodyum hidrojeiikarbonat/sodyum tiyosülfat çözeltisine eklenmistir (Hacim orani 1:1, 120 m1). Sulu faz etil asetatla üç defa ekstrakte edilmistir. Birlestirilen organik fazlar doymus sodyum klorûr çözeltisiyle yikanmis, ardindan sodyum sülfat 'uzerinde kurutulmus, filtrelenmis ve döner buharlastiricida kuruyana kadar buharlastirilmistir. Bakiye flas-kolon kromatografisiyle saflastirilmis (Gradyan: siklohekzan/hacmen % 0-18 etil asetat, CombiFlash Rf 200, 80 g silika-kolon, Akis = 50 ml/dak., ?L = 220 nm)) ve neticede kati madde olarak 6-br0mo-4-(4-metoksi-benziloksi)-tiyen0[3,2- verim) elde edilmistir.
Pogaca), roluoli (155%: g, 11,79 mmol), (S)-(-)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil (S-BINAP, mg, 0,196 mmol) bir mikrodalga kabinda toluen içinde (20 ml) nitrojen gazi altinda çözündürülmüst'ür. Reaksiyon karisimi 95°C°de 4 saat isitilmistir. Ardindan su (60 ml) ve diklorometan (60 ml) ile seyreltilmistir. Sulu faz diklorometanla üç defa ekstrakte edilmistir.
Birlestirilen organik fazlar sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve döner buharlastiricida buharlastirilmistir. Bakiye flas-kolon kromatografisi yoluyla saflastirilmistir (Gradyan: Diklorometan / Silika-Kolon, ?L = 220 nm). Uygun `ürün fraksiyonlari birlestirilmis ve çözücüler döner buharlastiricida uzaklastirilmis ve neticede kati d]pirimidin (756,0 mg, 2.12 mmol, MS: elde edilmistir.
Ilki/û( 5barH 5% %10 N” O/.\ P' THFiMeOH \ / \ i N) 4-(4-metoksi-benziloksi)-6-morfolin-4-il-tiyeno[3,2-d]pirimidin (923 mg, 2,58 mmol) tetrahidrofûran (5 ml) ve inetanol (5 ml) içinde çözündür'i'ilmüstür. Porsiyonlar halinde Pd-C (0/0 5, 1,9 g) (reaksiyon basinda, 7 saat ve 24 saat sonra) eklenmis ve maksimum 5 bar hidrojen basinci altinda (Hz, saflik 3,0, 57,9 g) 36 saat hidrojenlenmistir. Elde edilen çözelti kizelgur yoluyla filtrelenmis ve döner buharlastiricida buharlastirilmistir. Bakiye flas-kolon- kromatografisi yoluyla saflastirilmistir (Gradyan: Diklorometan / Silika-Kolon, ?t = 220 nm). Uygun ürün fraksiyonlari birlestirilmis ve çözücüler döner buharlastiricida uzaklastirilmistir. Neticede kati mg, 1.521 mmol, MS: elde edilmistir.
NH PCI,, DIPEA 0/ \N fosforil klorür (1,67 g, 10,89 mmol) içinde süspanse edilmistir.
Ardindan süspansiyona N-etildiizopropilamin (56,1 mg, 0,43 mmol) eklenmistir. Reaksiyon karisimi gece boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Tamamlama için doymus sodyum hidrojenkarbonat çözeltisi (30 ml) ve diklorometanin (20 ml) karisimi eklenmistir.
Neticede elde edilen çözelti diklorometanla üç defa ekstrakte edilmistir. Birlestirilen organik fazlar sodyum sülfat üzerinde kurutulmus, filtrelenmis ve vakum içinde kuruyana kadar buharlastirilmis ve neticede kati inadde olarak 4-k10r0-6-m0rf01in-4- rmn:«(Cy,9',;PoCi, KOIBU, !HF 1 \ Dioliisan Baslangiç maddesi olarak 4-kloro-6-m0rf01in-4-il-tiyen0[3,2- d]pirimidinden hareketle, Ornek 1 ve 2 için tarif edilen sentez sirasina tiyen üretilmistir. Örnek 1,2 ve 37°ye uygun olarak hazirlanmis olan bilesikler asagidaki Tablo l°de verilmistir.
Ornek Yapisal formülü (M+H+) (C1 izotopi, bagil pik siddetleri MS: 504.1/ (Cl izotopi, bagil pik siddetleri Adi PK PK hERG] (3,5-diflor0- piridin-4-il)-[4- morfoliii-4-il- kuinazolin-4-il)- fenil]-metanol 3.47 - 3.42 (m, 4H) (4-kloro-5-floro- piridin-3 -il)-[4- morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- fenil]-metanol -(7-morfolin-4- il-kuinazolin-4- il)-feiiil]-(4- B B A metoksi- piridazin-3-il)- metanol Ornek Yapisal formülü MS: (Cl izotopi, bagi] pik siddetleri bagi] pik siddetleri PK PK hERG] 3.43 (m, 4H) -(7-m0rf 01111-4- il-kuiiiazolin-4- il)-feni]]-(5- A A A metoksi- piridazin-3-i])- metanol 3.41 (m, 4H) 3 - { [4-f10r0-3-(7- morfolin-4-1`1- kuiiiazolin-4-il)- fenil]-hidr0ksi- metil} - 1 H- pirazin-Z-on -(7-morfolin-4- il-kuinazolin-4- il)-fenil]-(6- A A C k10r0-5 -metoksi- piridazin-3-il)- metanol 3.48 - 3.41 (m, 4H) (3 -k10r0-6- metoksi- piridazin-4-i])- Ornek Yapisal formülü MS: 482.1/ (Cl izotopi, bagil pik siddetleri 516.1/518.1/ (Clz izotopi, bagil pik siddetleri MS: (Cl izotopi, bagil pik siddetleri orani [%] 100z38) Adi PK PK hERG] kuinazolin-4-il)- feni1]-metan01 11-] NMR (, - 3.42 (m, 4H) -(7-m0rf 01in-4- il-kuinazolin-4- il)-feni1]-(6- C B C k10r0-4-met0ksi- piridazin-3-il)- metanol 4H), 3.48 - 3.44 (m, 4H) (6-k10r0-5- metoksi- piridazin-3-il)- morfolin-4-il- kuinazolin-4-i1)- feni]]-metanol (6-k10r0-4- metoksi- piridazin-3-il)- kuinazolin-4-i1)- fenil]-metanol Ornek Yapisal formülü MS: (Cl iZOtopi, bagi] pik siddetleri R 6.] dak.(SFC, Chiracel OJ-l-l, C02/ hacmen % 15 metanol, hacmen % 0.5 Dietilamin) Rt 8.72 dak.(SFC, Chiracel 01 -H, C02/ hacmen % 15 metanol, hacmen % 0,5 dietilamin) PK PK hERG] - 3.42 (m, 4H) m0rf01in-4-il- kuinazolin-4-i1)- feni1]-(5 - B A C metoksi- piridazin-3-il)- metanol (Ena 1) Bkz. Rasemat morfolin-4-i1- kuinazolin-4-il)- feni1]-(5- A B B metoksi- piridazin-3-il)- metanol (Ena 2) Bkz. Rasemat (3 -tert-bütoksi- pirazin-Z-il)-[4- kuinazolin-4-il)- feni1]-metanol Ornek Yapisal formülü Rt 19,73 (HPLC, Chiracel OJ- H, metanol) Rt 7.55 dak.,, (HPLC, Chiracel Metanol) PK PK hERG] 1.47 (8, 911) morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- fenil]-(3 - B B A pirrolidin-I -il- pirazin-2-11)- metanol morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- fenil]-(3 - A A B metoksi-pirazin- 2-il)-metan01 Bkz. Rasemat m0rf011n-4-il- kuinazolin-4-il)- feni]]-(3 - C B A metoksi-pirazin- 2-il)-metanol Bkz. Rasemat (3,5-dik10r0- piridin-4-il)-[4- Ornek Yapisal formülü 485.1/487.1/ (Clz izotopi, bagil pik siddetleri Adi PK PK hERG] morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- fenil]-metan01 m0rf01in-4-il- kuinazolin-4-il)- i feni]]-(4- A B B metoksi- piridazin-3-il)- metanol 1H NMR ( ppm = 9.11 - 9.08 morfolin-4-il- kuinazolin-4-i1)- fenil]-(5- A A A metoksi- piridazin-3-il)- metanol lH NMR ( ppm = 9.11 - 9.08 4H), 3.48 - 3.40 (m, 4H) morfolin-4-il- kuinazolin-4-i1)- imidazo[1,2- b]piridazin-6-il- Ornek Yapisal formülü Rt 15.12 dak. (HPLC, Chiralpak AD-H, n- heptan/Z-propanol, 1 :9 html/hem.) Rt8.05 dak. (HPLC, Chiralpak AD-H, n- heptan/2-pr0pan01, 1 :9 hcm./hcm.) MS: (Cl izotopi, bagil pik siddetleri Adi PK PK hERG] metanol (Ena 2) Bkz. Rasemat morfoliii-4-i1- kuinazolin-4-il)- fenil]- A A A imidazo[1,2- b]piridazin-6-il- metanol (Ena 1) Bkz. Rasemat (2-k10r0-5- metoksi-piridin- 3-il)-[4-I]0r0-3- (7 -morfolin-4-il- kuinazolin-4-i1)- fenil]-metanol (3 -kloro-pirazin- 2-il)-[4-f]0r0-3- (6-m0rfolin-4-il- tiyen0[3 ,2- C C A d]pirimidin-4-il)- fenil]-metan01 Ornek Yapisal formülü MS: (Cl izotopi, bagi] pik siddetleri orani [%] 10024l); Rt 4.96 dak. (SFC, Chiracel OD-H, C02 /hacmen % 30 metaiiol) MS: (Cl izotopi, bagi] pik siddetleri Rt 7.13 dak. (SFC, Chiracel OD-H, C02 / hacmen % 30 metaiiol) (M+H+) (Cl izotopi, bagi] pik siddetleri Adi PK PK hERG] Enantiyomer (24) ile özdes (3-k10ro-pirazin- 2-il)-[4-f10r0-3- (6-morfolin-4-il- tiyen0[3 ,2- A A B d]pirimidin-4-i1)- fenil]-metanol (6-klor0-3- metoksi-pirazin- 2-i1)-[4-f10r0-3- (7-morfolin-4-i1- kuinazolin-4-il)- fenil]-metanol 3.47 - 3.43 (in, 4H) (3 -kloro-ö- metoksi-piraziii- 2-il)-[4-Ilor0-3- (7 -morfolin-4-il- kuinazo]in-4-i1)- fenil]-metan01 Ornek Yapisal formülü (M+H+) (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri MS: 452.1/ (Cl izotopi, bagil pik siddetleri Rt 67.12 dak.” (HPLC, ChiralPak AD-H, Etanol) (M+H+) (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri Rt 37.09 dak.,, (HPLC, ChiralPak AD-H, Etanol) MS: (C1 izotopi, bagil pik siddetleri PK PK hERG] piraziii-2-11)-[4- morfolin-4-il- kuiiiazolin-4-i1)- fenil]-metanol Bkz. Raseinat piraziii-Z-i1)-[4- morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- fenil]-metanol bkz. Rasemat il-kuinazolin-4- i1)-fenil]- piridazin-3-il- metanol (Ena 2) 1H NMR ( ppm : 9.14 (dd, Ornek Yapisal formülü Rt 5.61 dak. (SFC, ChiralPak IA,/ hacmen % 40 2- propaiiol, hacmen % 0,5 dietilamin) (M+Na-) (Cl izotopi, bagil pik siddetleri Rt2.87 dak. (SFC, ChiralPak [A, C02/ hacmen % 40 2- propanol, hacmen % 0,5 dietilamin) (M+H+) (Cl izotopi, bagil pik siddetleri PK PK hERG] -(7-morfolin-4- il-kuinazolin-4- il)-fenil]- A A B piridazin-3-il- metanol (51121 1) lH NMR ( ppm = 9.14 (dd, (3 -kloro-S- metoksi-piridin- 2-il)-[4-f10r0-3- (7 -morfolin-4-il- kuinazolin-4-i1)- fenil]-metan01 morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- fenil]-[3- C C B (0ksetan-3- iloksi)-pirazin-2- il] -metanol Ornek Yapisal formülü (M+H+) (Cl izotopi, bagi] pik siddetleri (ClgIzotopi, bagil pik siddetleri orani [%] 100:65:15) PK PK hERG] morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- C D D feni]]-pirazin-2- il-metanol 3.49 - 3.44 (in, 4H) -(7-m0rfolin-4- il-kuinazolin-4- C C B il)-fenil]-pirazin- 2-il-metan01 (3,6-Dik10r0- pirazin-Z-il)-[4- morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- feni]]-metanol 3.48 - 3.41 (m, 4H) Omek Yapisal formülü MS: 452.1/ (Cl Izotopi, bagil pik siddetleri MS: 458.1/ (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri Adi IC 50DNA- IC50pDNA- Ki[Kv1 . l 1 PK PK hERG] 11-ku1nazolin-4- A A A piridazin-4-il- mctanol 3.43 (m, 4H) (3 -kloro-pirazin- 2-il)-[4-f]0r0-3- (6-morf011n-4-il- tiyeno[3 ,2- d]pirimidin-4-il)- feni]]-metanol morfolin-4-il- kuinazolin-4-i1)- metoksi-pirazin- 2-il)-metan01 3.42 (m,4H) -(7-m0rfolin-4- il-kuinazolin-4- B A B pirazolo[ l ,5- Ornek Yapisal formülü (M+H+) (C1 Izotopi, bagil pik siddetleri MS: (C1 Izotopi, bagil pik siddetleri 486.0/488.1/ (ClzIzotopi, bagi] pik siddetleri Adi PK PK hERG] a]pirimidin-5-il- metanol 4H), 3.49 - 3.41 (m, 4H) -(7-m0rfolin-4- il-kuinazolin-4- metoksi- d]piridazin-1-il)- metanol -(7-1norfolin-4- il-kuinazolin-4- kloro-piridazin- 3 -il)-1netan01 (3 -kloro-piridin- 2-il)-[4-H0r0-3- A A B (7 -morfolin-4-il- Ornek Yapisal formülü (M+H+) (Cl Izotopi, bagil pik siddetleri MS: (Cl Izotopi, bagil pik siddetleri (M+H+) (Cl [zotopi, bagil pik siddetleri R 5.91 dak., (SFC, Chiralcel OJ -H, C02 /hacmen % 20 Metanol, hacmen % 0,5 dietilamin) Adi PK PK hERG] kuinazolin-4-il)- feni1]-metanol 6- { [2-klor0-4- kuinazolin-4-il)- feni1]-hidr0ksi- metil } -piridazin- 3-karb0ksilik asit metilamid lH NMR ( ppm = 9.14 (q, 2.85 (01, J=4.7, 3H) 6-{[2-klor0-4- m0rf01in-4-il- kuinazolin-4-il)- fenil]-hidr0ksi- 2H-piridazin-3- 3.43 (111,411) Ornek Yapisal formülü MS: 482.1/ (C1 Izotopi, bagil pik siddetleri orani [%]IOO:35) ) Rt 4.10 dak., (SFC, Chiralcel 01 -H, C02/ hacmeii % 20 metanol, hacmen % 0,5 dietilamin) MS: (Cl Izotopi, bagil pik Siddetleri orani [%] 100z32) MS: 452.1/ (Cl Izotopi, bagil pik siddetleri Adi IC 50DNA- IC50pDNA- Ki[Kvl . l 1 PK PK hERG] 6- { [2-klor0-4- morf01111-4-il- kuinazolin-4-1l)- A B fenil]-hidroksi- 2H-piridazin-3- 011 (51181 1) 3.42 (m,4H) -(7-morfolin-4- il-kuinazolin-4- il)-fenil]-(5- C C B metil-piridazin- 3 -il)-metan01 -(7-morf 01111-4- il-kuinazolin-4- il)-feni]]- B A A piridazin-3-il- metanol lH NMR ( ppm = 9.16 - 9.12 Ornek Yapisal formülü (M+H+) (C1 Izotopi, bagil pik siddetleri MS: 523.2/ (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri Adi PK PK hERG] kuinazolin-4-il)- B B B feni1]-piridazin- 3 -il-metanol lH NMR ( ppm = 9.14 (dd, (6-k10r0- piridazin-3-il)- morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- feni1]-metanol 6- { [2-k10r0-4- kuinazolin-4-il)- feni1]-hidr0ksi- metil}-piridazin- 3-karb0ksi1ik asit dimetilamid lH NMR ( ppm = 9.15 (S, m0rf01in-4-il- A A B kuinazolin-4-il)- Ornek Yapisal formülü Rt 16.15 dak., (HPLC, 2 x Chiralcel OJ-H, metanol) Rt 19.06 dak., (HPLC, 2 x Chiralce] OJ-H, metanol) Adi PK PK hERG] imidazo[1,2- b]piridazin-6-il- metanol 3.45 (t, 1:49, 4H) morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- feni]]-(5 - B C A metoksi-pirazin- 2-i1)-metan0] 3.42 (m, 4H) morfolii1-4-i1- kuinazolin-4-il)- feni1]-(5 - B C A metoksi-pirazin- 2-il)-metanol 3.42 (m, 4H) (3-k10r0-pirazin- 2-il)-[4-110r0-3- (7-m0rfolin-4-il- kuinazolin-4-i1)- Ornek Yapisal formülü (M+H+) (C1 Izotopi, bagil pik siddetleri MS: 496.1/ (Cl Izotopi, bagi] pik siddetleri (M+H+) (Cl Izotopi, bagil pik siddetleri Rtl3.59 dak. (SFC, Chiralpak AD-H, COz/ hacmen % 40 metanol, hacmen % 0,5 dietilamin) Adi PK PK hERG] feni1]-metanol 6- { [2-k10r0-4- morfolin-4-il- kuinazolin-4-i1)- B D A fenil] -hidroksi- meti1}-piridazin- 3 -karboksilik asit lH NMR ( ppm = 13.30 (8, -(7-m0rf 01in-4- il-kuinazolin-4- i1)-feni1]- B B C imidazo[1,2- b]piridazin-6-il- metanol (Ena 2) bkz. Rasemat -(7-m0rf01in-4- Ornek Yapisal formülü (M+H+) (Cl Izotopi, bagil pik siddetleri Rt 3.87 dak. (SFC, Chiralpak AD-H, C02/ hacmen % 40 metanol, hacinen % 0,5 dietilamin) MS: 510.1/ (Cl Izotopi, bagil pik siddetleri (M+H+) (Cl Izotopi, bagil pik siddetleri Adi PK PK hERG] il-kuinazolin-4- b]piridazin-6-il- metanol (Ena 1) bkz. Rasemat 6- { [2-k10r0-4- morfolin-4-i1- kuinazolin-4-il)- fenil]-hidr0ksi- meti1}-piridazin- 3-karb0ksilik asit metil ester 6- { [2-k10r0-4- kuinazolin-4-il)- feni1]-hidr0ksi- 2H-piridazin-3 - Ornek Yapisal formülü MS: (Cl Izotopi, bagil pik siddetleri Adi IC 50DNA- IC50pDNA- Ki[Kvl . l 1 PK PK hERG] morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- C B B metoksi-pirazin- 2-il)-n1etano] 3.42 (111, 4H) m0rf011n-4-il- kuinazolin-4-il)- metoksi-pirazin- 2-i1)-metan01 3H), 3.43 - 3.38 (m, 4H) 6- { [2-klor0-4- morf011n-4-il- kuinazolin-4-il)- fenil]-hidr0ksi- metil } -piridazin- 3-karb0ksilik asit 8.49 (s, 1H), , Ornek Yapisal formülü (M+H+) (C1 Izotopi, bagil pik siddetleri 486.1/488.1/ (ClgIzotopi, bagi] pik siddetleri Adi PK PK hERG] -(7-morf 011n-4- il-kuinazolin-4- imidazo[1,2- b]piridazin-6-il- metanol 3.48 - 3.44 (m, 4H) -(7-morf011n-4- il-kuinazolin-4- il)-fenil]-(3- B A C kloro-pirazin-Z- 11)-metanol morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- C B A feni]]-piridazin- 3 -il-metanol lH NMR ( ppm = 9.12 (dd, 3.41 (m, 4H) morfolin-4-il- C D A kuinazolin-4-il)- Ornek Yapisal formülü Rt 53.23 dak., (HPLC, Chiralpak AD-H, etanol) Rt 45.79 dak., (HPLC, Chiralpak AD-H, etanol) Adi PK PK hERG] metoksi- pirimidin-Z-il)- metanol (Ena 2) 11-] NMR (, 4H), 3.45 - 3.43 (m, 4H) morfolin-4-il- kuinazolin-4-i1)- fenil]-(5- C C A metoksi- pirimidin-Z-il)- metanol (Ena 1) 4H), 3.45 - 3.43 (m, 4H) (6-dimetilamin0- piridazin-3-i1)- morfolin-4-il- kuinazolin-4-i1)- fenil]-metanol morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- feni1]-(5 - B C A metoksi- pirimidin-2-i1)- metanol Ornek Yapisal formülü Rt 24.02 dak., (SFC, Chiralcel OJ-H, COz/ hacmen % 15 2- propanol, hacmen % 0,5 dietilamin) Rt 19.10 dak., (SFC, Chiralcel OJ-H, C02/ hacmen % 15 2- propanol, hacmen % PK PK hERG] 4H), 3.45 - 3.43 (m, 4H) morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- feni1]-(6-meti1- piridazin-3-11)- metanol 1H NMR (, (7 -morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- fenil]-(6- A B A metoksi- piridazin-3-il)- metanol (8)-[4-H0r0-3-(7- morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- feni]]-(6- A B A metoksi- piridazin-3-11)- metanol Ornek Yapisal formülü 0,5 dietilamin) Adi IC 50DNA- IC50pDNA- Ki[Kvl . l 1 PK PK hERG] 4- {2-flor0-5- metoksi- piridaziii-3-il)- B B A metil]-fenil}-7- m0rf01in-4-il- kuinazolin kuinazolin-4-il)- metoksi- piridazi11-3-il)- metanol 6-({4-f10r0-3-[7- (3 -0ksa-8-aza- 8-il)-kuinazolin- 4-i]]-fenil}- hidroksi-metil)- 2H-piridaziii-3- lH NMR ( ppm = 12.88 - 41-1) 6- { [4-f10r0-3-(7- morfoliii-4-i1- Ornek Yapisal formülü Rt 16.74 dak., (SFC, Chiralcel OJ-H, C02/ hacmen % 15 metanol, hacmen % 0,5 dietilamin) Bu bilesik için Ena 1: (M+H+) (Cl Izotopi, bagi] pik siddetleri Adi PK PK hERG] kuinazolin-4-il)- feni1]-hidr0ksi- metil } -2H- piridazin-3-0n lH NMR ( ppm = 12.86 (s, 3.41 (1n,4H) (3 -klor0-5-floro- piridin-4-il)-[4- morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- fenil]-metanol morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- fenil]-(3-metil- pirazin-Z-il)- metanol (5 -Etoksi- piridazin-3-il)- D C B Ornek Yapisal formülü Adi PK PK hERG] morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- fenil]-metan01 morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- fenil]-(3 - B B A triflorometil- piridin-Z-il)- metanol 3.41 (m, 4H). diflorometoksi- piridin-Z-il)-[4- m0rf01in-4-il- kuinazolin-4-il)- feni1]-metan01 (8)-[4-1101'0-3-(7- morfolin-4-il- C B A kuinazolin-4-il)- Ornek Yapisal formülü Rtl2.50 dakika (SFC, ChiralPak AD-H, C02/ hacmen % 25 2-pr0pa1101, hacmen Rt19.51 dak. (SFC, ChiralPak AD-H, C02/ hacmen hacmen % 0,5 dietilamin) Adi PK PK hERG] feni]]-(3-1netil- pirazin-2-il)- metanol (7-m0rfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- feni]]-(3-metil- pirazin-Z-il)- metanol morfolin-4-il- kuii1azolin-4-il)- fenil]-(3 -metil- pirazii1-2-il)- metanol Ornek Yapisal formülü Rt3.45 dak. (SFC, ChiralPak AD-H, C02/ hacmen % 30 metanol, hacmen % 0,5 dietilamin) Rt5.60 dak. (SFC, ChiralPak AD-H, COz/ hacmen % 25 metanol, hacmen % 0,5 dietilamin) m0rf01in-4-il- kuinazolin-4-il)- feni1]-(3-meti1- pirazin-Z-il)- metanol (Ena 1) bkz, Rasemat morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- fenil]-(3-metil- pirazin-Z-iD- metanol (Ena 2) bkz, Rasemat morfolii1-4-i1- kuinazolin-4-il)- metoksi- pirimidin-4-il)- metano] PK hERG] m0rf01in-4-i1- A kuinazolin-4-il)- Ornek Yapisal formülü MS: 490.1/ (Cl Izotopi, bagil pik siddetleri Adi PK PK hERG] dimetil-pirazin- 2-il)-metan01 morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- fenil]-tiyen0[3,2- d]pirimidin-4-il- metanol morfolii1-4-il- kuinazolin-4-il)- feni]]-tiyen0[2,3 - d]pirimidin-4-il- metanol 3.47 - 3.41 (m, 4H). 6- { [4-f10r0-3-(7- morfolin-4-il- A A A kuinazolin-4-il)- Örnek Yapisal formulu Adi PK PK hERG] fenil]-hidr0ksi- ÖRNEKLER 92 ve 93: 1H-piridazin-6-0n (92) metil } -2-etil-2H-piridazin-3-0n (93) I 1 ' ' 2 ii 1 'r 1 ..:::1 . 9:- -- i . 1 .I . . .9 [_. __'4 i._ .;;~._ (im SI('\KI iGii 1 L", _1 1 2,6-dikloropiridazin ve 2-[2-kloro-4-floro-5-(7-morfolin-kinazolin-4- il)fenil]aset0nitrilden baslanarak [2-klor0-4-flor0-5-(7-m0rfolin- kinazolin-4-il)fenil]-(6-klor0piridazin-3-il)metan0n ve ayrica 3-[[2- klor0-4-f10r0-5 -(7-morfolin-kinazolin-4-il)fenil]-hidroksi-metil]- 1 H- piridazin- Örnek 1 ve 2 için tarif edilen sentez yöntemine benzer sekilde üretilmistir. 3-il)metanon'dan 3-[2-kloro-4-floro-5-(7-morfolin-kinazolin-4- il)benzoil] - l H-piridazin-ö-on üretimi: su) argon atmosferi altinda çözündürülmüstür. Ardindan 3- hidroksipropiyonitril (570 ul ml, 8,27 nimol) ve sodyum hidri'ir (parafin yagi içinde % 60 dispersiyon) (215 mg; 5,37 ininol) eklenmistir (gaz çikisi). Reaksiyon karisimi oda sicakliginda 2 saat karistirilmistir. Reaksiyon tamamlandiktan sonra karisiin suyla (100 ml) dikkatlice seyreltilmis ve hidroklorik asitle (1,0 M) nötrlestirilmistir. Ardindan sulu faz etil asetatla iki defa (her defasinda 200 ml) ekstrakte edilmistir. Birlestirilen organik fazlar doymus sodyum klori'ir çözeltisiyle yikanmis, ardindan sodyum sülfat 'üzerinde kurutulmus, filtrelenmis ve döner buharlastiricida kuruyana kadar buharlastirilmistir. Bakiye flas-kolon kromatografisiyle saflastirilmis (diklorometan / hacmen % 0-10 etanol, CombiFlash Rf 200) ve neticede kati madde olarak 3-[2-kloro-4-floro-5-(7-morfolin- kinazolin-4-il)benzoil]-lH-piridazin-6-on (695 mg, 1,47 mmol, MS: 466,1/468,l [M+H+]), % 36 verim) elde edilmistir. 3-[[2-kloro-4-f10r0-5-(7-morfolin-kinazolin-4-il)fenil]-hidroksi-metil]- lH-piridazin- 6-{[2-kloro-4-floro-5-(7- morfolin-4-il-kinazolin-4-i1)-fenil]-hidroksi-metil} -2-etil-2H- piridazin-: m0rf01in-kinazolin-4-il)fenil]-hidroksi-metil]-1H-piridazin-Ö-on (150 mg; 0,316 mmol) çözûndürülmüstîir. Ardiiidan iyodoetan (52 ul, eklenmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakliginda 6 saat karistirilmistir.
Reaksiyon tamamlandiktaii soiira karisiin suya (100 m1) aktarilmistir.
Ardindan sulu faz etil asetatla iki defa (her defasinda 100 ml) ekstrakte edilmistir. Birlestirilen organik fazlar suyla (40 ml) yikanmis, ardindan sodyum sülfat üzerinde kurutulmus, filtrelenmis ve vakum içinde kuruyana kadar buharlastirilmistir. Bakiye aseton içinde süspanse edilmis ve emilerek filtre edilmistir. Filtre keki yüksek vakumda oda sicakliginda kurutulmus ve neticede kati madde mmol, MS: elde edilmistir. ÖRNEK 93'e uygun olarak üretilen bilesikler asagidaki Tablo2°de verilmistir.
Yapi formülü (Cl Izotopi, bagi] pik siddetleri orani [%] 100:38) 468.1/470.0 (M+H+) (C1 Izotopi, bagil pik siddetleri orani [%] 100:4l) MS: 511. (C1 Izotopi, bagil pik Siddetleri Formül (1) bilesikleri Adi hERG] [ 3-[ [2-k10r0-4- morfolino- kuinazolin-4- A A A il)fenil]-hidr0ksi- metil] - 1 H- piridazin-ö-on 6- { [2-k10r0-4- 1n0rf01in-4-il- kuinazolin-4-il)- B A C fenil]-hidr0ksi- metil} -2-etil-2H- piridazin-3-0n 1H NMR (, 7.94 2-(2-amin0-etil)- 6- { [2-klor0-4- morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- f enil]-hidr0ksi- metil} -2H- piridazin-3-0n 6- {[2-kloro-4- Yapi f ormulu Adi PK PK hERG] [ morfolin-4-il- kuinazolin-4-i1)- feni1]-hidr0ksi- siklopropil-ZH- piridazin-3-0n 1H NMR (, 2H), 7.18 - 7.14 (m, 2H), , 4H), 0.98 - 0.82 (m, 4H) 6 { [2 -k10r0-4- morfolin-4-il- kuinazo]in-4-i1)- f enil]-hidroksi- metil } -2-et1'1-2H- piridazin-3-0n MS: 508.1/ (ci Izotopi, bagil pik Siddetleri (M+H+) (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri Chiracel OJ-H, C02/ hacmen % 20 metanol, hacinen % 0,5 dietilamiii) 6- { [2-k10r0-4- f10r0-5-(7- morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- fenil]-hidr0ksi- piridazin-3-on MS: (C1 Izotopi, bagil pik siddetleri orani [%] 100:36); bkz. Rasemat Rt 3.00 dak. (SFC, Chiracel 0] -H, C02/ hacmen % 20 metanol, Yapi formülü hacmen % 0,5 dietilamin) MS: 525.1/ (C1 Izotopi, bagil pik siddetleri MS: 512.2/ (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri Ad ICsoDNA- ICsopDNA- Ki[Kv1.1 1 1 PK PK hERG] [ 2-(3- {[2-kloro-4- morfolin-4-il- kuinazohn-4-i])- D A f enil]-hidr0ksi- metil } -6-0kso- 6H-piridazin- 1- il)-asetamid 3.48 - 3.42 (m, 4H) 6- {[2-kloro-4- morfolin-4-il- kuinazo]in-4-i1)- f enil]-hidr0ksi- hidroksi-eti])-2H- piridazin-3-0n 1H NMR (, 7.94 3.42 (m, 4H) 3-iloksi)-piridazin-3 -il]-metan01 (100) Ml' Dioksan Oda sicakligi, 30 oda sicakligi l sual (%84) (112 mg, 1,43 mmol) argon atmosferi altinda çözündür'ulmüs olarak sodyum hidr'ur (parafin yagi içinde % 60 süspansiyon, 62 mg, 1,56 mmol) eklenmistir (gaz çikisi).
Reaksiyon karisimi oda sicakliginda 30 dak. karistirilmistir.
Reaksiyon tamamlandiktan sonra karisim suyla (80 m1) dikkatlice seyreltilinis ve hidroklorik asitle (1,0 M) nötrlestirilmistir. Ardindan sulu faz etil asetatla iki defa (her defasinda 80 ml) ekstrakte edilmistir.
Birlestirilen organik fazlar suyla (20 ml) yikanmis, ardindan sodyum sülfat üzerinde kurutulmus, filtrelenmis ve döner buharlastiricida kuruyana kadar buharlastirilmistir. Bakiye flas-kolon kromatografisiyle saflastirilmis (diklorometan / hacmen % 0-10 etanol, CombiFlash Rf 200) ve neticede kati madde olarak [2-k10r0-4- iloksi)piridazin-3-il]metanon (264 mg, 0,506 mmol, , iloksi)piridazin-3-il]metan0n'dan yola çikilarak, ÖRNEK 1 ve 2 altinda tarif edilen sentez yöntemine benzer sekilde [2-k10r0-4-f10r0- -(7-morfolin-4-il-kinazolin-4-il)-feni1]-[6-(0ksetan-3-iloksi)- piridazin-3-il]-metanol (ÖRNEK 100) üretilmistir. ÖRNEK 100”e uygun olarak üretilen bilesikler asagidaki Tablo 3°te verilmistir.
Tablo 3: Formül (I) bilesikleri No. Yapi formulu Adi PK PK hERG] morfolin-4-il- kuinazolin-4- il)-fenil]-[6- A A C (0ksetan-3- piridazin-3-il]- 100 metanol lH NMR ( ppm = 9.1] (S, - 3.43 (m, 4H) 2-(6- { [2-kloro- 101 4-flor0-5-(7- A A C m0rf01in-4-il- kuiiiazolin-4- Yapi fonnülü (ci Izotopi, bagi] pik siddetleri orani [%] 10039) MS: 543. (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri orani (SFC, Chiralpak AS-H, C02/ hacmen % 20 metanol, hacmen % 0,5 dietilamin) Ad] PK PK hERG] i1)-feni1] - hidroksi- piridazin-3 - propiyonitril lH NMR ( ppm = 9.12 (d, 2-(6- { [2-k10r0- 4-f10r0-5-(7- morfolin-4-i1- kuinazolin-4- hidroksi- A A B piridazin-3- propiyonitril Ayrica bkz. Diastereomer karisimi 2-(6- { [2-klor0- 4-f10r0-5-(7- m0rf011n-4-il- kuinazolin-4- i1)-feni1] - hidroksi- 1neti1} - piridazin-3 - propiyonitril Yapi fonnülü (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri orani [%] 100238) ; Rt6.68 dak.
(SFC, Chiralpak AS-H, C02/ hacmen % 20 metanol, hacmen % 0,5 dietilamin) (C1 Izotopi, bagil pik siddetleri orani [%] ,12 dak. (SFC, Chiralpak AS-H, C02/ hacmen % 20 metanol, hacmen % 0,5 dietilamin) Ad] PK PK hERG] ayrica bkz.Diastereomer karisimi 2-(6- {[2-k10r0- 4-f10r0-5-(7- kuinazoliii-4- hidroksi- piridazin-3 - propiyonitril ayrica bkzDiastereomer karisimi 2-(3- { [4-f10r0- 3 -(7-m0rf01in- 4-i1-kuinazolin- 4-il)-fenil]- hidroksi- metil } -pirazin- 2-i10ksi)-etanol 1H NMR ( ppm = 9.09 (s, Yapi formülü (C1 Izotopi, bagil pik siddetleri orani [%] 100:39) (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri orani [%] A di IC 50DNA- ICsopDNA- Ki[Kvl .l 1 PK PK hERG] - 3.42 (m, 4H) 2-(3- {[4-f`10r0- 3-(7-m0rfolin- 4-il-kuinazolin- 4-11)-fen11]- C C B hidroksi- meti] } -pirazin- 2-ilamin0)- etanol lH NMR ( ppm = 9.09 (S, 4H), 3.60 - 3.45 (m, 8H) 3 -(6- { [2-k10r0- 4-f10r0-5-(7- morfolin-4-il- kuinazolin-4- hidroksi- piridazin-3- propiyonitril lH NMR ( ppm = 9.12 (5, f`10r0-5-(7- n10rf01111-4-i1- kuinazolin-4- B 11)-fenil] -(6- metils'ûlfanil- piridazin-3-i])- metano] 1H NMR ( ppm = 9.12 (5, No. Yapi fonnülü 10047) 2/5202 Izotopi, bagi] pik siddetleri orani (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri 1 00: 3 8) PK PK hERG] (8, 3H) f10r0-5-(7- morfolin-4-il- kuinazolin-4- il)-fenil]-(6- D C A metoksi-4- metil-piridaziii- 3-il)-metan01 1H NMR ( ppm = 9.14 (5, 4H), 2.49 - 2.46 (m, 3H) f10r0-5-(7- morfolin-4-il- kuinazolin-4- il)-fenil]-(6- C B C metokSi-S - metil-piridazin- 3 -il)-metanol lH NMR ( ppm = 9.12 (3, 4H), 2.17 ((1, 1:10, 3H) 2-(6- {[2-k10r0- 4-f10r0-5-(7- m0rfolin-4-il- kuinazolin-4- 11)-fenil] - hidroksi- piridazin-3 - asetamid Yapi fonnülü Siddetleri orani [%] 100: 34) (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri orani [%] 100238) (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri orani [%] 100239) PK PK hERG] f10r0-5-(7- m0rf01in-4-il- kuinazolii1-4- il)-feni1]-[6-(2- A B B metoksi- etoksi)- piridazin-3 -i1]- metano] lH NMR ( ppm = 9.12 (3, 4H), 3.29 (s, 3H) (6- { [2-k10r0-4- morfolin-4-11- kuinazolin-4- 11)-fenil] - hidroksi- piridaziii-3- iloksi)-asetik 1H NMR ( ppm : 12.91 (s, (6- { [2-k10r0-4- f10r0-5-(7- morfolin-4-il- kuinazolin-4- hidroksi- No. Yapi fonnülü (C1 Izotopi, bagil pik siddetleri 100: 3 8) (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri 100:40) (Cl Izotopi, bagi] pik siddetleri 100: 3 8) Ad] PK PK hERG] piridazin-3 - iloksi)-asetik asit metil ester 1H NMR ( ppm = 9.12 (S, f`10r0-5-(7- morfolin-4-il- kuinazolin-4- il)-feni1]-[6- B B C (2,2,2-trif10r0- etoksi)- piridazin-3 -il]- metanol 1H NMR ( ppm = 9.1] (S, 4H), 3.47 - 3.43 (m, 4H) 2-(6- { [2-k10r0- 4-f10r0-5-(7- morfolin-4-il- kuinazolin-4- il)-fenil]- A B A hidroksi- piridazin-3- iloksi)-etanol lH NMR ( ppm = 9.12 (5, 2H), 3.48 - (3-amin0- B B B Yapi formülü (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri orani [%] 10034) (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri orani [%] 100:41) (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri orani [%] Ad] PK PK hERG] pirazin-Z-iD- f`10r0-5-(7- kuinazolin-4- i1)-feni]] - metano] 6- { [2 -klor0-4- f10r0-5-(7- morfolin-4-il- kuinazolin-4- i1)-feni]] - hidroksi- piridazin-3 - karbonitri] lH NMR ( ppm = 9.1] (S, (6- { [2-k10r0-4- f10r0-5-(7- kuinazolin-4- i1)-feni]] - hidroksi- piridazin-3 - asetonitri] 1H NMR ( ppm = 9.12 (3, ÖRNEK 120, 121 ve 122: metanol (ÖRNEK 120) 03 H 0 O Iç termometre, koruyucu gaz girisi, septum ve karistirma çubugu tertibatli, isitmayla kurutulmus bir 'uç-boyunlu siseye kuru tetrahidrofuran (10 ml) içinde 5-bromo-2,4-difloro-benzaldehit (280 mg, 1,27 mmol) konulmustur. Buna 5°C”de yavasça 4-metoksifenil magnezyum bromi'ir (THF içinde 1 M, 1,39 ml, 1,39 ininol) damlatilmis ve reaksiyon çözeltisi oda sicakliginda 18 saat karistirilmistir. Ardindan reaksiyon çözeltisine su (20 ml) eklenmistir.
Fazlar ayrilmis ve sulu faz etil asetatla iki defa (20 ml) ekstrakte edilmistir. Birlestirilen organik fazlar suyla yikanmis, sodyum sülfat üzerinde kurutulmus, filtrelenmis ve döner buharlastiricida kuruyana kadar buharlastirilmistir. Neticede yagli ham 'ürün olarak (5-bromo- elde edilmis ve ürün ilave saflastirma yapilmadan bir sonraki sentez adimi için kullanilmistir. .1. r) KOAC Argo" PdC|;i:Üp:›f) Dioksan w'âßrige NaICOx-Lfmung = sulu Na1C0, çözeltisi; Gesamlausbeulez Toplam verim çikilarak, ÖRNEK 1 ve 2 altinda tarif edilen sentez yöntemine benzer metoksi-fenil)-1netanol (ÖRNEK 120) üretilinistir. kinazolin-4-il)-fenil]-metanol (ÖRNEK 121) Karistirma çubuklu bir kapta, asetonitril (19 ml) içinde 6-klor0-2H- piridazin-3-0n (944 mg, 7,23 mmol) ve difloro-Horosülfonil-asetik asit (1,42 g, 7,96 mmol) çözûndürülniüs ve oda sicakliginda 40 saat karistirilinistir. Ardindan reaksiyon çözeltisi etil asetatla (150 ml) seyreltilmis ve ardindan art arda suyla, doymus sodyum hidrojenkarbonat çözeltisiyle ve tekrar suyla yikanmistir. Organik faz sodyum sülfatla kurutulmus, filtrelenmis ve döner buharlastiricida kuruyana kadar buharlastirilmistir. Bakiye siklohekzan içine alinmis, yeniden filtrelenmis ve çözücüler döner buharlastiricida uzaklastirilmistir. Elde edilen bakiye flas-kolon kromatografisi yoluyla saflastirilmistir (Gradyan: Siklohekzan/ hacmen % 0-50 etil asetat, CombiFlash Rf 200). Uygun ürün fraksiyonlari birlestirilmis ve çözücüler döner buharlastiricida uzaklastirilmistir. Neticede renksiz MS: 181 O/ 183 ,,1[M+H+]) % 22 verim) elde edilmistir.
Karistirma çubuklu bir cam kapta, kuru N,N-dimeti1formamid (2 m1) içinde potasyum hidroksit tozu (603 mg, 10,75 mmol) süspanse edilmis ve oda sicakliginda 30 dak. karistirilmistir. Ardindaii N,N'- dimetilformamid (1,3 ml) içinde çözündürülmüs (3-bromo-4-floro- feni1)-aset0nitri1 (1,0 g, 4,67 minol) dainla damla eklenmistir.
Reaksiyon karisimi oda sicakliginda 30 dak. daha karistirilmistir.
Daha sonra reaksiyon karisimina porsiyonlar halinde (5-bromo-2,4- difloro-fenil)-(4-met0ksi-fenil)-metanol (506 mg, 2,80 mmol) eklenmis ve 50°C”de oksijensiz argon koruyucu gaz atmosferi altinda 2 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, su (50 ml) ve doymus sodyum klorür çözeltisi (35 ml) karisimina dökülinüs ve etil asetat iki defa ekstrakte edilmistir. Birlestirilen organik fazlar sodyum sülfat üzerinde kurutulmus, filtrelenmis ve döner buharlastiricida kuruyana kadar buharlastirilmistir. Bakiye RP-kolon kromatografisi yoluyla saflastirilmistir (Gradyan: hacmen % 0,1 formik asit içeren su/asetonitril, CombiFlash Rf 200). Uygun ürün fraksiyonlari birlestirilmis ve çözücüler döner buharlastiricida uzaklastirilmistir.
Neticede sivi olarak (3-bromo-4-floro-feni1)-(6-difloromet0ksi- piridazin-3 -il)-asetonitril (146 mg, 0,41 mmol, MS: edilmistir.
KDIBu› H .0. F (3-bromo-4-floro-fenil)-(6-diflorometoksi-piridazin-3-il)-asetonitri1 (146 mg, 0,41 mmol) kuru asetonitril (4 ml) içinde çözündürülmüstür.
Ardindan potasyum-tert.-bütilat (43,6 mg, 0,388 mmol) eklenmis ve reaksiyon karisimi oda sicakliginda 25 dak. karistirilmistir. Daha sonra reaksiyon karisimi buz banyosunda 0°C°ye kadar sogutulmus, damla damla hidrojen peroksit (Su içinde % 30, 92 uL, 0,90 mmol) eklenmis ve reaksiyon karisimi ilk önce 0°C”de 25 dak. daha ve sonra oda sicakliginda 1 saat karistirilmistir. Tamamlama için, reaksiyon karisimi suya (40 ml) dökülmüs ve etil asetatla iki defa ekstrakte edilmistir. Birlestirilen organik fazlar sodyum sülfat üzerinde kurutulmus, filtreleninis ve döner buharlastiricida kuruyana kadar buharlastirilmistir. Neticede kati madde formunda (3-bromo-4-floro- 4,” F Menu Ä N/,N F Metanol (4 ml) içinde (3-bromo-4-floro-fenil)-(6-diflor0n1etoksi- piridazin-3-i1)-metan0n (126 mg, 0,36 mmol) çözündürîilmüst'ur.
Ardindan porsiyonlar halinde sodyum borhidr'i'ir (60,4 mg, 1,60 mmol) eklenmis ve reaksiyon karisimi oda sicakliginda 1 saat karistirilmistir.
Reaksiyon tamamlandiktan sonra karisim doymus amonyum klorür çözeltisiyle (5 ml) seyreltilinis ve ardindan etil asetatla (30 ml) iki defa ekstrakte edilmistir. Birlestirilen organik fazlar suyla yikanmis, sodyum sülfat üzerinde kurutulmus, filtrelenmis, döner buharlastiricida kuruyana kadar buharlastirilmis ve neticede kati madde formunda bir ham ürün olarak (3-bromo-4-flor0-fenil)-(6- elde edilmis ve bu ürün saflastirilmadan ileriki sentez adimlarinda kullanilmistir. morfolin-4-il-kinazolin-4-il)-fenil]-(4-metoksi-fenil)-metanol (ÖRNEK 120) için tarif edilen sentez yöntemine göre elde edilmistir. metoksi-piridazin-3-il)-pr0p-2-in- De ss-Maitin 194%: 0” ' a)'1:luti_1'›ii .65“0 bi TBAF. TH!- (48%) CK) DRNEK 122 dikloroinetan (15 ml) içinde çözündürülinüsti'ir. Ardindan Dess- Martin triasetoksi-periyodinan (Diklorometan içinde % 15,1ik, 7,23 ml, 3,50 mmol) eklenmistir. Reaksiyon süspansiyonu oda sicakliginda 1 saat karistirilmistir. Tamamlama için su (60 ml) ve % 10”luk sulu sodyum tiyosülfat çözeltisi eklenmistir. Sulu faz etil asetatla iki defa (her defasinda 80 ml) ekstrakte edilmistir. Birlestirilen organik fazlar doymus sodyum klor'ur çözeltisiyle (30 ml) yikanmis, sodyum sülfat üzerinde kurutulmus, filtrelenmis ve filtrat vakum içinde kuruyana kadar buharlastirilmistir; neticede yag formunda 2,1 g ham ürün elde edilmistir. Bakiye flas-kolon kromatografisiyle saflastirilmis (Gradyan: Diklorometan / hacmen % 0-25 Diklorometan-Etanol 9:1, CombiFlash Rf 200) ve neticede köpük formunda [2-klor0-4-floro-5- (7-morfolin-4-il-kinazolin-4-il)-fenil]-(6-met0ksi-piridazin-3-i1)- elde edilmistir.
Karistirma çubuklu ve iç termometreli bir cam kaba, tetrahidrofuran (3 ml) içinde çözündürülmüs olarak argon gazi altinda triinetilsilil asetilen ( konulmustur. Reaksiyon çözeltisi (-)20°C°ye kadar sogutulmus ve çözeltiye yavasça damla damla n-bütil lityuin (1,6 M in n-hekzan, 781 ul, 1,25 mmol) eklenmistir. Reaksiyon karisimi (-)20°C°de 30 dak. daha karistirilmistir. Daha sonra, reaksiyon çözeltisi (-)70°C”ye sogutulmus ve ardindan kuru tetrahidrofuran (6 ml) içinde çözündürülm'us [2- kloro-4-flor0-5-(7-morfolin-4-il-kinazolin-4-il)-fenil]-(6-metoksi- piridazin-3-il)-metanon (200 mg, 0.417 mmol) damlatilmistir. 1 saat boyunca reaksiyon karisiininin sicakligi (-)40°C”ye çikarilmistir.
Ardindan su (40 ml) eklenmis ve fazla ayrilmistir. Organik faz diklorometanla iki defa ekstrakte edilmistir. Birlestirilen organik fazlar sodyum sülfatla kurutulmus, filtreleninis ve vakum için kuruyana kadar buharlastirilmistir. Bakiye kuru tetrahidrofûran (4 ml) içinde çözündürülmüs ve tetra-n-bi'itilamonyumHorür-trihidrat (109 mg, 0,42 mmol) eklenmistir. Ardindan oda sicakliginda 18 saat karistirilmistir. Daha sonra uçucu reaksiyon bilesenleri döner buharlastiricida uzaklastirilmistir. Bakiye flas-kolon kromatografisiyle ön-saflastirilmistir (Gradyan: Diklorometan / hacmen % 0-34 Diklorometan-Etanol lzl, CombiFlash Rf 200). Uygun ürün fraksiyonlari birlestirilmis ve çözücüler döner buharlastiricida vakum içinde uzaklastirilmistir. Bakiye preparatif RP- kromatografisi yoluyla nihai olarak saflastirilmistir (Chroinolith RP-18e 21.2x100 mm, Akis: 50 ml/dak., Dalgaboyu: 220 nm). Uygun fraksiyonlarin uçucu çözücü bilesenleri vakumlu santrifuj (Genevac HT-12) yoluyla uzaklastirilmis ve ürün asetonitril/susdan (1z3 hacim orani) dondurularak kurutulmustur. Neticede kati madde olarak l-[2-klor0-4-floro-5-(7- morfolin-4-il-kinazoliri-4-il)-fenil]-l -(6-met0ksi-piridazin-3-il)-pr0p- ÖRNEK 120, 121 ve 122,ye uygun olarak üretilen bilesikler asagidaki Tablo 4°te verilmistir.
Tablo 4: Formül (1) bilesikleri No. Yapi formulu Adi PK PK hERG] (7-m0rfolin-4- il-kuinazolin- B D 4-il)-feni1]-(4- metoksi-fenil)- metanol lH NMR ( ppm = 9.09 (3, diflorometoksi- piridazin-3-il)- morfolin-4-il- kuinazolin-4- metanol lH NMR ( ppm = 9.10 (8, 1-[2-k10r0-4- 122 floro-S-(7- C B C morfolin-4-il- Yapi formülü (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri orani 1 00:35) (Cl Izotopi, bagi] pik siddetleri orani 1 00:40) Adi PK PK hERG] kuinazolin-4- metoksi- piridazin-3-il)- lH NMR ( ppm : 9.16 (3, 3.44 (m,4H) 1-[2-k10r0-4- f10r0-5 -(7- morfolin-4-il- kuinazolin-4- il)-fcnil]-2,2- C D A difloro-l -(6- metoksi- piridazin-3-il)- etaiiol lH NMR ( ppm = 9.15 (8, (7-m0rfolin-4- il-kuinazolin- 4-il)-fenil]-(2- C B D f10r0-4- metoksi-fenil)- metanol 3.41 (m, 4H) 1-[2-k10r0-4- flor0-5-(7- B D B Yapi formülü (C1 Izotopi, bagi] pik siddetlcri orani [%] 10035) (Cl Izotopi, bagi] pik siddetleri orani [%] 100:39); Rt 16.85 dak.
(SFC, Chiracel OD-H, C02/ hacmen % 15 metaiiol, hacmen % 0,5 dietilamin) (Cl Izotopi, bagi] pik siddetleri orani [%] Adi PK PK hERG] morfolin-4-i1- kuinazolin-4- i1)-feni]]-1-(6- metoksi- piridazin-3-i])- etanol f10r0-5 -(6- morfolin-4-i1- tiyeno[3 ,2- d]pirimidin-4- i1)-feni]]-(6- metoksi- piridazin-3-i])- metanol (Ena 1H NMR ( ppm = 8.90 (3, f10r0-5-(6- morfolin-4-il- tiyeiio[3,2- d]pirimidin-4- metoksi- piridazin-3-il)- metano] (Ena lH NMR ( ppm = 8.90 (3, Yapi formülü (SFC, Chiracel OD-H, C02/ hacmen % 15 metanol, hacmen % 0,5 dietilainin) (Cl Izotopi, bagi] pik siddetleri orani [%] 100:41) Rt4.13 dak., (SFC, Chiralpak AS-H, C02/ hacmen % 18 metanol, hacmen % 0,5 dietilamin) Rt2.79 dak., (SFC, Chiralpak AS-H, COz/ hacmen % 18 metanol, PK PK hERG] f10r0-5 -(6- morfolin-4-il- d]pirimidin-4- A B B i1)-feni1]-(6- metoksi- piridazin-3-il)- metanol lH NMR ( ppm = 8.90 (8, (7-m0rf01i11-4- il-kuinazolin- 4-il)-fenil]-(6- metoksi- piridazin-3-il)- metanol (Ena bkz. Rasemat (7-morf01iii-4- il-kuinazolin- 4-i1)-feni1]-(6- metoksi- piridaZIn-3-il)- metanol (Ena bkz. Rasemat No. Yapi formülü hacmen % 0,5 dietilamin) (C12 Izotopi, bagi] pik siddetleri orani Adi PK PK hERG] (7-m0rf01in-4- il-kuinazolin- 4-i1)-feni1]-(6- B B B metoksi- piridazin-3-i1)- metanol lH NMR ( ppm : 9.11 (3, k10r0-7- morfolin-4-il- kuinazolIn-4- il)-4-flor0- B B A metoksi- piridazin-3-il)- metanol lH NMR ( ppm : 7.94 ((1, 3.47 (m, 4H) dimetilamino- etoksi)- piridazin-S-i1]- morfolin-4-i1- kuinazolin-4- metanol lH NMR ( ppm = 9.09 (3, Yapi formülü (Cl Izotopi, bagi] pik siddetleri orani [%] 100z36); Rî5.34 dak.
(SFC, Chiralpak AD-H, C02/ hacmen % 40 inetanol, hacmen % 0,5 dietilamin) (Cl Izotopi, bagi] pik siddetleri orani [%] 100:36); R13.38 dak.
PK PK hERG] (Ö-Etoksi- piridazin-3-i1)- morfolin-4-i1- C B C kuinazolin-4- metanol lH NMR ( ppm = 9.09 (s, f10r0-5-(7- kuinazolin-4- il)-fenil]-(6- C D A metoksi- piridazin-3-il)- metanol lH NMR ( ppm = 9.12 (3, f10r0-5-(7- morfolin-4-i1- kuinazolin-4- il)-fenil]-(6- A A A metoksi- piridazin-3-il)- metanol lH NMR ( ppm = 9.12 (s, PK PK hERG] C02/ hacmen % 40 metanol, hacmen % 0,5 dietilainin) No. Yapi formülü Adi f10r0-5-(7- morfolin-4-il- kuinazolin-4- il)-fenil]-(6- A B C metoksi- piridazin-3-il)- metanol lH NMR ( ppm = 9.12 (3, 1-[5-(7-morfolin-4-il-kinazolin-4-il)-piridin-3-il]-l-tiyazol-Z-il- etanol (ORNEK 138) S `N n-BuLi' 3 \N ü ` / THF, (-)78”C &IN l / G' :sizi-ii Br ml) içinde tiyazol (143 pl, 2,0 mmol) konulmustur. Reaksiyon çözeltisi aseton/kuru buz banyosuyla (-)78°C”ye kadar sogutulmustur.
Ardindan 10 dak. boyunca sabit sicaklikta n-bütil lityum (n-hekzan içinde % 15°lik çözelti, 1,63 ml, 2,6 mmol) damlatilmistir. Reaksiyon çözeltisi 10 dak. daha karistirilmistir. Ardindan süspansiyon (- )30°C'ye kadar isitilmis ve tekrar (-)55°C”ye kadar sogutulinus ve kuru tetrahidrofüran (6 ml) içinde çözündürülmüs l-(5-bromo-piridin- Reaksiyon sicakligi 1,5 saat zarfinda (-)10°C°ye kadar yükseltilmistir.
Reaksiyon tamamlandiktan sonra (HPLC kontrolü) doymus amonyum klor'i'ir çözeltisi eklenmis ve oda sicakliginda 30 dak. karistirilmistir.
Reaksiyon karisimi su (60 ml) ve etil asetatin (80 ml) iki-fazli bir çözeltisine eklenmis ve etil asetatla üç defa ekstrakte edilmistir.
Birlestirileii organik fazlar doymus sodyum klori'ir çözeltisiyle yikaninis, sodyum sülfat üzerinde kurutulinus, filtrelenmis ve döner buharlastiricida buharlastirilmistir. Yagli ham ürün flas-kolon kromatografisiyle saflastirilmistir (Çözücü: Diklorometan/ hacmen % 2,0 Metanol, sonra diklorometan/ hacmen % 3,0 metanol + hacmen % 1,0 amonyak, flas silika jel miktari 30g). Uri'in fraksiyonlari birlestirilinis ve çözücüler döner buharlastiricida vakuin içinde uzaklastirilmistir. Neticede yag formunda 1-(5-bromo-piridin-3-il)-l- 84 verim) elde edilmistir. a) Dppf Pd(dppf',Ct <\-/N / KOAc141llioksaii ( 3 0d ORNEK138 Karistirma çubuklu bir cam kapta, kuru ve oksijensiz 1,4-dioksan mmol), bis(pinakolato)dibor (140 mg, 0,55 rriinol), 1,1'- bis(difenilfosfino)-ferrosen (Dppf, 7,1 mg, 0,013 mmol), 1,1'- bis(difeni1fosfino)ferr0sen-paladyum(ll)dik10rür [Pd(dppf)C12, 10,4 mg, 0,013 mmol] ve potasyum asetat (167 mg, 1,7 mmol) süspanse edilmistir. Cam kap bir septumla kapatilmistir. Reaksiyon çözeltisi çalkalaninis ve 2,5 saatte 115°C”ye isitilmistir. HPLC yoluyla reaksiyon kontrolü yapilmistir. Reaksiyon çözeltisine 4-kloro-7- morfolin-4-il-kinazolin (106 mg, 0,43 mmol), bis(trisiklohekzi1fosfin)- paladyum-(II)-diklorî1r (9,4 mg, 0,013 mmol) ve 2,0 M sodyum karbonat çözeltisi (531 ul) eklenmistir. Ardindan reaksiyon karisimi 125°Csde 1,5 saat karistirilmistir. Karisim su/diklorometan (111 hacim orani, 40 m1) içine aktarilmis ve elde edilen çözelti diklorometanla üç defa ekstrakte edilmistir. Birlestirilen organik fazlar sodyum sülfat üzerinde kurutulmus, filtrelenmis ve döner buharlastiricida buharlastirilmistir. Bakiye flas-kromatografisiyle [Gradyaii: Diklorometan/hacmen % 20-58 9:1 (hacim orani) diklorometan/metanol çözücü karisimi, CombiFlash Rf 200] saflastirilmistir. Uygun `ürün fraksiyonlari birlestirilmis ve çözücüler döner buharlastiricida uzaklastirilmis, neticede yag formunda 1-[5-(7- morfolin-4-il-kinazo1in-4-i1)-piridin-3 -i1]-1-tiyazol-2-i1-etanol (ÖRNEK 138, 95 mg, 0,23 minol, MS: elde edilmistir. tiyazol-2-i1-metanol (139) Q 0 (CyJPhPdCI: 0 /B\ Na2CO`. 140'C NH, M 16'. .Auil 0 i Karistirma çubuklu bir mikrodalga cam kabinda, gazi alinmis metil 2 -amino-4-brom-benzoat (600 mg, 2 ,6 l mmol), bis(trisikl0hekzi1fosfin)-paladyum-(ll)-diklorür (57,8 mg, 0.078 mmol) ve oksijensiz 2,0 M sodyum karbonat çözeltisi (3,26 ml, 6,52 mmol) konulmustur. Madde karisimi bir Personal Chemistry Microwave Synthesizer cihazinda 100 Watt”ta 55 dak. boyunca 135°C”ye kadar isitilmistir. Ardindan, reaksiyon çözeltisi, su (40 ml) ve etil asetat (30 ml) içeren bir karisimin içine aktarilmistir. Elde edilen çözelti etil asetatla üç defa ekstrakte edilmistir. Birlestirilen organik fazlar doymus sodyum klor'ûr çözeltisiyle yikanmis, sodyum sülfat üzerinde kurutulmus, filtrelenmis ve döner buharlastiricida vakum içinde buharlastirilmistir. Bakiye flas-kromatografisiyle çözücü karisimi 1011 (hacim orani), CombiFlash Rf 200] saflastirilmistir. Uygun ürün fraksiyonlari birlestirilmis ve çözücüler döner buharlastiricida uzaklastirilmis, neticede yag formunda kati madde olarak metil 2-amino-4-(3,6-dihidr0-2H-piran-4-il)-benzoat edilmistir.
Nll4OAC. MUOH (80%.) Karistirma Çubuklu bir cam kaba, metanol (20 ml) içinde çözündüri'ilmüs halde metil 2-amino-4-(3,6-dihidr0-2H-piran-4-il)- mmol) ve amonyum asetat (410 mg, 5,32 mmol) konulmustur. Madde karisimi bir gece boyunca 80°C”de karistirilmistir. Ardindan su (10 ml) ilave edilmis ve çökelen kati madde emisli filtreyle süzülmüs, az miktarda suyla yikanmis ve ardindan vakum içinde kurutulmustur.
Neticede kati madde olarak 7-(3,6-dihidr0-2H-piran-4-il)-3H- kinazolin-4-0n (520 mg, 2,28 mmol, MS: elde edilmistir.
KÜÂC, 1 4~ Dioksan b) (CyBPhPdCIl, aq. Na2COi kinazolin-4-il)-piridin-3-il]-l -tiyazol-2-il-etanol (ORNEKl 38) üretiminde kullanilan sentez yöntemlerine benzer sekilde elde edilmistir. 2-il-metanol (140) 190%: N NH: içinde çözündürülm'ûstür. Madde karisimi 4 saat içinde 120°C°ye isitilmistir. Reaksiyon tamamlandiktan sonra, sogutulan reaksiyon çözeltisi suya (400 ml) aktarilmistir. Sulu süspansiyon 10 dak. karistirilmis ve olusan tortu filtreyle ayrilmistir. Filtre keki biraz suyla yikanmis ve gece boyunca 60°C9de vakum içinde kurutulmus ve neticede renksiz kati madde olarak saf etil 4-amino-6-morfolin-4-il- nikotinat (8,55 g, 34,03 mmol, MS: elde edilmistir.
Etil 4-amino-6-morfolin-4-il-nikotinat (3,54 g, 14.] mmol) bilesiginden, ÖRNEK 139 için tarif edilen sentez yöntemine benzer sekilde, kati madde olarak 7-m0rfolin-4-il-3H-pirido[4,3-d]pirimidin- edilmistir. (95%) @ 1,4-dioksan (10 ml) içinde süspanse edilmistir. Reaksiyoii karisimina fosforil klorür (POC13, ve Hünig bazi (N- etildiizopropilamin, eklenmistir. Ardindan 100°C sicaklikta 3 saat karistiriliiiistir. Reaksiyon tamamlandiktan sonra, reaksiyon çözeltisi yari-doymus bir sodyum hidrojenkarbonat çözeltisine (80 ml) aktarilmistir. Sulu faz dkloroinetaiila üç defa (her defasinda 40 ml) ekstrakte edilmistir. Birlestirilen organik fazlar sodyum sülfat üzerinde kurutulmus, filtrelenmis ve döner buharlastiricida vakum içinde buharlastirilmis, neticede kati madde mmol, MS: 251,0/ elde edilmistir. j'iîgi / Bio& a) (PPn})_.PdCI_._ \ s h( \ j' KOAC i.4~ Dioksan Br O\/l 'jaîçOI l/\ / .mu 0d öRNEK 14° 2-il-metanol (ÖRNEK 140) bilesigi, 1-[5-(7-m0rfolin-4-il-kinazolin- kullanilan sentez yönteinine benzer sekilde elde edilmistir.
Karistirma çubugu, iç termometre ve septum tertibatli bir iki-boyunlu siseye, argon gazi altinda kuru tetrahidrofûran (78 ml) içinde çözündür'ûlmüs halde 4-(tert-büti1-dimetil-si]ani]0ksimeti1)-tiyazol (10,15 g, 43,5 mmol) konulmustur. Reaksiyon çözeltisi aseton/kuru buz banyosuyla (-)75°C°ye kadar sogutulmustur. Ardindan reaksiyon çözeltisine sabit sicaklikta yavasça n-b'ûtil lityum (ii-hekzan içinde % 'lik çözelti, 29,3 ml, 46,6 mmol') damlatilmistir. Reaksiyon çözeltisi (-)75°C°de 30 dak. daha karistirilmis, ardindaii 0°C”ye kadar isitilmistir. Daha sonra yeniden (-)50°C,ye kadar sogutulmustur.
Reaksiyon çözeltisine, kuru tetrahidrofûran (21 ml) içinde çöz'ûndürülmüs ve önceden (-)50°C°ye kadar sogutulmus 5-br0m0-2- saat süreyle (-)50°C'de yavasça damlatilmistir. Reaksiyon çözeltisi (- )50°C°de 30 dak. daha karistirilmistir. Reaksiyon tamamlandiktan sonra, reaksiyon çözeltisine su (20 ml) eklenmistir. Daha sonra, eszamanli karistirmayla birlikte reaksiyon çözeltisinin oda sicakligina kadar isinmasi beklenmistir. Reaksiyon çözeltisi etil asetatla (400 ml) ve doyinus sodyum klor'ur çözeltisiyle (100 m1) seyreltilmistir. Fazlar ayrilmis ve sulu faz etil asetatla ekstrakte edilmistir. Birlestirilen organik fazlar sodyum sülfat üzerinde kurutulmus, filtreleninis ve döner buharlastiricida vakum içinde buharlastirilmistir. Bakiye flas- kolon kromatografisiyle saflastirilmistir (Gradyan: Siklohekzan/ hacmen % 0-7 etil asetat, CombiFlash Rf 200). Uygun ürün fraksiyonlari birlestirilmis ve organik çözücüler döner buharlastiricida uzaklastirilmistir. Neticede yag formunda (5-bromo-Z-kloro-4-floro- fenil)-[4-(tert.-bütil-dimetil-silaniloksimetil)-tiyazol-Z-il]-metanon (4,94 g, 10,39 mmol, MS: Ana pik elde edilmistir. 1 BOMSO Br NnIiHL 1 * Ni \ `j' TBDMSO Br a) (Ph,P›_PdC|Ä` KOAC. I 4-' Dioksan r !3) (Cy1P'›,Pdci.,..
N (3551.] IBDMSO (7-m0rf01inopirido[4,3-d]pirimidin-4-il)fenil]metanol, ÖRNEK 1 ve 2 ayrica l38”in sentez yöntemlerine benzer sekilde (5-brom0-2-klor0-4- floro-fenil)-[4-(tert.-bütil-dimetil-silaniloksimetil)-tiyazol-2-i1]- metanon ve 4-kloro-7-morfolin-4-il-pirido[4,3-d]pirimidin›den üretilmistir. 1,4-Di0ksan içerisinde 4,0 \ IN TBDuiso N [gsm HO" N \ \ N (K) ORNEK i4i (7-morfolin-4-il-pirid0[4,3-d]pirimidin-4-il)-fenil]-metanol (333 mg, 0,55 mmol), '1,4-dioksan (7 ml) içinde çözündürülmüstür. Bu M HC] eklenmis ve ardindan reaksiyon çözeltisi oda sicakliginda 30 dak. karistirilmistir. Reaksiyon tainamlandiktan sonra, reaksiyon çözeltisi filtrelenmis ve çözücüler döner buharlastiricida uzaklastirilmistir. Bakiye flas-kolon kromatografisiyle saflastirilmistir Diklorometan/ hacmen % 0-15 Etanol, CombiFlash Rf 200). Uygun ürün fraksiyonlari birlestirilmis ve çözücüler vakum içinde uzaklastirilmistir. Bakiye diklorometan içine alinmis, doymus sodyuin hidrojenkarbonat çözeltisiyle ekstrakte edilmis, filtrelenmis ve filtrat kuruyana kadar buharlastirilmistir; neticede kati madde olarak [2- kloro-4-floro-5-(7-morfolin-4-i1-pirido[4,3-d]pirimidin-4-il)-fenil]-(4- mmol, MS: 488,0/ elde edilmistir. ÖRNEK 142 ve 143 2-kloro-4-flor0-5-(7-morfolin-4-il-kinazolin-4-il)-feni1]-(4- hidroksimetil-tiyazol-Z-il)-metan01 (142) metilaminometil-tiyazol-Z-il)-metan01 (143) a) Mser uipr A. mi- o› CHENHI, THF \ (3595› '4 0\) ORNEK 142 (k) ORNEK143 (4-hidroksimetil-tiyazol-2-il)-metanol (46,6 mg, 96 umol) argon gazi altinda kuru tetrahidrofûran (3,1 ml) içinde çözündür'ûlmüstür. Çözeltiye N-etil diizopropilamin (98 uL, 57,4 umol) ve metan sülfonilklorür ( eklenmistir. Reaksiyon çözeltisi oda sicakliginda 30 dak. karistirilmistir. Ardindan metilainin (Su içinde % 40 çözelti, 183 pl, 1,91 mol) eklenmis ve oda sicakliginda 2 saat daha karistirilmistir. Reaksiyon tamamlandiktan sonra, reaksiyon çözeltisine etil asetat (15 m1) ve doymus sodyum klorür çözeltisi (10 m1) eklenmistir. Fazlar ayrilmis ve sulu faz etil asetatla ekstrakte edilmistir. Birlestirilen organik fazlar sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve filtre edilmistir. Filtrat döner buharlastiricida buharlastirilmis ve bakiye preparatif RP-HPLC yoluyla saflastirilmistir (Gradyan: Su + % 0,1 trifloroasetik asit/asetonitril + % ml/dak., 7» : 220 nm). Uygun ürün fraksiyonlari birlestirilmis ve çözücüler döner buharlastiricida vakum içinde uzaklastirilmis ve bakiye dioksan/su°dan dondurularak kurutulmustur; neticede kati fenil]-(4-metilaminometil-tiyazol-2-il)-metanol (ÖRNEK 143, 14.8 edilmistir.
ORNEK 144, 145 ve 146 Enamiyumcrlcrin kiral, .sabit I'aiila 8" R krmiialugrafikiilarak ayrilmasi › î ' i \ ` --l ' l \ SFC Dry" umran' “ Egri::. ZEN-.i s &künt . 0 »u 1; Dieiilamin U \-' N41 LI” \-«' N) Akis hizi 5 -u ilik. l. - :SN:- riv Rasemat (Ena l) (Ena 2) fenil]-tiyazol-Z-il-metanol (ÖRNEK 144, 35 mg, 0,082 mmol) kiral sabit faz üzerinde preparatif SFC kullanilarak kromatografik olarak enantiyomerlerine ayrilmistir: En yüksek selektiViteli en uygun kiral fazi teshis etmek için yapilan analitik kolon taramasindan sonra Phenomex firmasinin Lux Amylose-2 fazi seçilmistir. SFC sartlari: Cihaz: SFC Berger minigram; Kolon: Lux Amylose-Z, 250x4,6 mm; El'ûan: Karbonsioksit + hacmen % 20 metanol + hacmen % 0,5 dietilamin, Akis hizi: 5 ml/dak., Dalgaboyu: 220 nm. Ayni sartlar altinda “SFC Berger minigram Stacked Injection” modunda enantiyomere preparatif ayrima islemis gerçeklestirilmistir. Uygun fraksiyonlar toplanmis ve çözücüler döner buharlastiricida vakum içinde uzaklastirilmistir. Neticede enantiyomerik olarak saf kati tiyeno[3,2-d]pirimidin-4-il)-fenil]-tiyazol-2-il-metanol (ÖRNEK 146, ÖRNEK 138-146”a benzer sekilde üretilmis olan bilesikler asagida Tablo 5”te verilmistir.
Tablo 5: Formül (1) Bilesikleri NO. Yapi formülü Adi ICSoDNA- ICsopDNA- Ki[KVl.ll PK PK hERG] l-[5-(7-morf01in- 4-i1-kuinazolin- 4-il)-piridin-3- D B il]-1-tiyazol-2-il- etanol 3.43 (m, 4H), 2.02 (s, 3H) {3-[7-(3,6- 139 piran-4-il)- C D A kuinazolin-4-il]- 4-flor0-fenil}- Yapi formülü MS: (Cl Izotopi, bagi] pik siddetleri Adi PK PK hERG] tiyazol-Z-il- metanol 1H NMR (, 2.65 - 2.60 (m, 2H) moncolin-4-il- d]pirimidin-4-il)- feiii1]-tiyazol-2- il-metanol -(7-morfoliii-4- d]pirimidin-4-i])- hidroksimetil- tiyazol-2-11)- metanol 3.69 (m, 8H) -(7-morf01111-4- il-kuinazolin-4- hidroksimetil- tiyazol-2-11)- Yapi formülü MS: (C1 Izotopi, bagil pik siddetleri MS: (C1 Izotopi, bagil pik siddetleri Adi PK PK hERG] metanol -(7-m0rfolin-4- il-kuinazolin-4- il)-fenil]-(4- C C C metilaminometil- tiyazol-2-il)- metanol morfolin-4-il- d] pirimidin-4-il)- fenil] -tiyazol-Z- il-metanol 1H NMR (, 4H), 3.44 - 3.38 (m, 4H) morfolin-4-il- tiyeiio[3,2- d]pirimidin-4-i1)- A B A fenil] -tiyazol-2- il-metanol (Ena No. Yapi formülü Adi ICSODNA_ ICSOpDNA- KI[KVI'” PK PK hERG] Rt 7.85 dak., (SFC, Lux Amylose, C02 / bkz. Rasemat hacmen % 0,5 metanol) H m0rf01in-4-i1- 3! . tiyeiio[3,2- <\,-N F d]pirimidin-4-il)- A B A feiii1]-tiyazol-2- 146 N/ metanol(Ena 2) Rt 882 dak., (SFC, Lux Amylose-2, C02 bkz. Rasemat / hacmen % 0,5 metanol) il-kuinazolin-4- il)-tiy0fen-2-il]- D C tiyazol-Z-il- metanol 3.47 - 3.41 (m, 4H) [3-(7-morfolin-4- il)-feni1]-tiyazol- O `J 2-il-metan01 148 0& 1H NMR (, Yapi formülü Rt 10.57 dak., (HPLC, Chiralpak AD-H, Heptan/Etano] 40/60) Rt 13.55 dak., (HPLC, Chiralpak AD-l-l, Heptan/Etanol 40/60) Rt8.95 dak., (SFC, Chiralpak AS-H, C02 / hacmen % 10 metanol, hacmen % 0,5 dietilamin) 3.46 - 3.42 (m, 4H) il-kuinazolin-4- il)-feni1]-tiyazol- D 2-i1-metanol bkz. Rasemat il-kuinazolin-4- il)-feni1]-tiyazol- C C 2-il-metan01 bkz. Rasemat 1-[5-(7-m0rfolin- 4-i1-kuinaz01in- 4-il)-piridin-3- D il]-1-tiyazol-2-il- etanol (Ena 1) bkz. Rasemat 1-[5-(7-m0rf01in- 4-i1-kuinazolin- C D 4-il)-piridin-3- No. Yapi formülü R110.45 dak., (SFC, Chiralpak AS-H, CO; / hacmen % 10 metanol, hacmen % 0,5 dietilamin) Adi PK PK hERG] i1]- l -tiyazol-2-il- etanol (Ena 2) bkz. Rasemat 1-[4-(7-m0rf011n- 4-il-kuinazolin- 4-il)-piridin-2- D il]-1-tiyazol-2-il- etanol 1H NMR (, l-[3-(7-m0rfolin- 4-il-kuinazolin- 4-il)-fenil]-1- D B tiyazol-Z-il- etanol 1H NMR (, morfolin-4-il- D kuinazolin-4-il)- fenil]-1-tiyazol- No. Yapi formülü Adi ICSODNA_ ICSOpDNA- KI[KVI'” PK PK hERG] S ”0 2-i1-etanol 1H NMR (, 1.92 (5, 3H) 1-[4-(7-morf01in- 4-il-kuinazolin- 4-il)-tiy0fen-2- D i1]- 1 -tiyazol-Z-il- etanol 1-[4-(7-m0rf01in- 4-il-kuinazolin- 4-i1)-piridin-2- D il]-1-tiyazol-2-il- etanol (Ena 1) Rt 22.14 dak., (HPLC, Chiralpak AD-H, Heptan/Etano] 70/30, hacmen % 0,5 dietilamin) bkz. Rasemat 1 -[4-(7-m0rf01in- 4-il-kuinazolin- 158 4-i1)-piridin-2- D i1]-1-tiyazol-2-il- Yapi formulu Adi PK PK hERG] etanol (Ena 2) Rt 27.88 dak., (HPLC, Chiralpak AD-H, Heptan/Etanol bkz. Rasemat 70/30, hacmen % 0,5 dietilamin) 2,2,2-Triflor0- 1 - il-kuinazolin-4- i1)-fenil]-1- tiyazol-Z-il- o etanol il-kuinazolin-4- il)-tiy0fen-2-il]- D tiyazol-Z-il- metanol (Ena 1) O-TBDPS-Eter türevi: Rt 4,78 dak.
(SFC, Chiralpak AD- 2-propanol, hacmen % 0,5 dietilamin bkz. Rasemat Yapi formülü H*); O-TBDPS-Eter türevi: Rt7.20 dak.
(SFC, Chiralpak AD- H, C02/ hacmen % 2-pr0pan01, hacmen % 0,5 dietilamin Adi PK PK hERG] il-kuinazolin-4- il)-tiy0fen-2-il]- D tiyazol-Z-il- metanol (Ena 2) bkz. Rasemat 1-[2-f10r0-3-(7- morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- D fenil]-1-tiyazol- 2-il-etanol 1H NMR (, 2.0] (S, 3H) morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- C D C fenil]-1-tiyazol- 2-il-etanol il-kuinazolin-4- Yapi formülü Rt 5.32 dak., (SFC, Chiralcel OJ-H, C02 / hacmen % 25 2- propanol, hacinen % 0,5 dietilamin) Rt7.18 dak., (SFC, Chiralcel OJ-H, C02 / hacmen % 25 2- propanol, hacmen % 0,5 dietilamin) Adi PK PK hERG] il)-tiy0fen-3-il]- tiyazol-Z-il- metanol 3.48 - 3.43 (m, 4H) 1 -[4-(7-m0rf01i11- 4-il-kuinazolin- 4-il)-tiy0fen-2- D i1]-1 -tiyazoI-Z-il- etanol (Ena l) 1-[4-(7-m0rfolin- 4-il-kuinazolin- 4-il)-tiy0fen-2- D il]-1-tiyazo]-2-i1- etanol (Ena 2) il-kuinazolin-4- Yapi formülü (M+H+); O-TBDPS- Eter türevi: hacmen % dietilamin (M+H+); O-TBDPS- Eter türevi: 2-metanol, hacmen 0,5 dietilamin 85.1 OF 411.0 R113.11 dak. (SFC, Chiralpak 2-metan01, Rt16.82 dak. (SFC, Chiralpak Adi PK PK hERG] il)-tiy0fen-3-il]- tiyazol-Z-il- metanol (Ena 1) 1H NMR (, 3.47 - 3.44 (m, 4H) il-kuinazolin-4- il)-tiyofen-3-il]- D tiyazol-Z-il- metanol (Ena 2) inorfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- C D fenil]-tiyazol-2- il-metanol Yapi formülü Rt 12.21 dak., (HPLC, Chiralpak Heptan/Etanol, 70:30, Adi IC 50DNA- ICsopDNA- Ki[Kvl .1 l PK PK hERG] m0rf01in-4-il- kuinazolin-4-il)- C C fe11i1]-tiyazol-2- il-metanol 3.33 - 3.29 (m, 4H) m0rf01in-4-il- kuinazolin-4-il)- A B D fe11i1]-tiyazol-2- il-metanol 1H NMR (, 2,2,2-Trif10r0-1- il-kuinazolin-4- tiyazol-Z-il- etanol (Ena 1) bkz. Rasemat 2,2,2-Trif10r0-1 - il-kuinazolin-4- Yapi formülü Rt16.9l dak., (HPLC, Chiralpak Heptan/Etanol, 70:30, Adi PK PK hERG] tiyazol-Z-il- etanol (Ena 2) bkz. Rasemat 7-inorfolin-4-il- 4-piperidin-1 -il- tiyeno[3,2- d]pirimidin 348 - 3.43 (m, 411) 4-[2-f10r0-5- (inetoksi-tiyazol- 2-il-metil)-fenil]- D 7-m0rfolin-4-il- kuinazolin 1H NMR (, 4-[2-f10r0-5-(- metoksi-tiyazol- 2-il-inetil)-fenil]- C 7-morfolin-4-i1- kuinazolin (Ena Yapi formülü Rt 8.47 dak., (SFC, Chiralcel OD-H, C02 / hacmen % 20 2-pr0panol, hacmen Rt9.90 dak., (SFC, Chiralcel OD-H, C02 / hacmen % 20 2- propanol, hacmen % 0,5 dietilamin) Rt 8.34 dak., (SFC, Chiralcel OD-H, C02 / hacinen % 20 2-pr0panol, hacmen bkz. Rasemat 4-[2-f10r0-5-(- metoksi-tiyazol- 2-il-metil)-fenil]- 7-inorfolin-4-il- kuinazolin (Ena bkz. Rasemat m0rfolin-4-il- kuinazo]in-4-i1)- fenil]-tiyazol-2- il-metanol (Ena bkz. Rasemat m0rf01in-4-il- kuinazolin-4-il)- fenil] -tiyazol-Z- Yapi formülü Rt9.68 dak., (SFC, Chiralcel OD-H, CO2 / hacmen % 20 2- propanol, hacmen % 0.5 dietilamin) MS: 471.1/ (Cl Izotopi, bagil pik siddetleri Adi PK PK hERG] il-metanol (Ena bkz. Rasemat moifolin-4-il- kuinazolin-4-il)- piridin-3-il]- tiyazol-Z-il- metanol -(7-morf01i11-4- il-kuinazolin-4- il)-fe1111]-(4- A B D metil-tiyazol-Z- iI)-metanol il-tiyen0[3,2- d]pirimidin-4-il)- C C fenil] -tiyazol-Z- il-metanol Yapi formülü Rt 20.67 dak., (HPLC, Chiralcel OD-H, 2-pr0pa1101) Rt 24.19 dak., (HPLC, Chiralcel OD-H, 2-pr0pan01) (M+H+) (Cl Izotopi, bagil pik siddetleri Rt2.83 dak. (SFC, Chiralpak AD-H, C02/ hacmen % 40 PK PK hERG] il-kuinazolin-4- il)-piridin-3-il]- C tiyazol-Z-il- inetanol (Ena 1) bkz. Rasemat il-kuinazolin-4- il)-piridin-3-il]- C tiyazol-Z-il- metanol (Ena 2) bkz. Raseinat f10r0-5-(7- m0rf01in-4-il- kuinazolin-4-i1)- hidroksimetil- tiyazol-Z-il)- metanol Yapi formülü metanol, hacmen % 0,5 dietilamin) (M+H+) (Cl Izotopi, bagi] pik siddetleri orani [%] 100:4l); Rt5.77 dak. (SFC, Chiralpak AD-H, C02/ hacmen % 40 metanol, hacmen % 0,5 dietilamin) MS: 513.1/ (C1 Izotopi, bagil pik siddetleri Adi PK PK hERG] f10r0-5-(7- morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- hidroksimetil- tiyazol-2-11)- metanol {2-k10r0-4-f10r0- -[7-(3-0ksa-8- 8-il)-kuinazolin- D D B 4-il]-fenil}-(4- hidroksimetil- tiyazol-2-11)- metanol 2.09 - 1.94 (m, 4H) morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- piridin-3-il]- tiyazol-Z-il- metanol (Ena 1) Yapi formülü Rt 44.51 dak., (HPLC, Chiralcel OD-H, Hekzan/Z- propanol 80/20) Rt 49.66 dak., (HPLC, Chiralcel OD-H, Hekzan/Z- propanol 80/20) MS: (Cl Izotopi, bagi] pik siddetleri MS: (Cl Izotopi, bagi] pik siddetleri Adi PK PK hERG] bkz. Rasemat morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- piridin-3-il]- tiyazol-Z-il- metanol (Ena 2) bkz. Rasemat -(7-m0rf01in-4- il-kuinazolin-4- il)-fenil]-(4- C B B etilaminometil- tiyazol-Z-iD- inetanol 1H NMR (, 7:71, 314) (4-aminometil- tiyazol-Z-iD-[Z- (7-morf01in-4-i1- kuinazolin-4-il)- fenil]-metanol Yapi formülü Adi IC 50DNA- ICsopDNA- Ki[Kvl .1 l PK PK hERG] m0rf011n-4-il- kuinazolin-4-1l)- D A fenil]-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)- metanol (4,5- dimetiltiyazol-Z- m01'fOlin-4-il- d]pirimidin-4-il)- metanol 1H NMR (, (4,5- dimetiltiyazol-Z- 11)-[2-f10r0-5-(7- m0rfolin-4-il- C A kuinazolin-4-il`)- piridin-3-il]- metanol 2.19(s, 3H) morfolin-4-il- d]pirimidin-4-il)- D B piridin-3-il]-(4- inetil-tiyazol-Z- il)-metanol Yapi formülü PK PK hERG] (4,5- dimetiltiy'dzol-Z- i1)-[6-f10r0-5-(7- morfolin-4-i1- d]pirimidin-4-i1)- piridin-3-il]- metanol kuinazolin-4-il')- feiii1]-( 1 - B C D izopropil- 1 H- pirazol-4-il)- metanol 1H NMR (, (1 -tert-b'ûtil- 1 H- pirazol-4-il)-[2- m0rfolin-4-i1- C A kuinazolin-4-il)- piridin-3-il]- metanol Yapi formülü MS: SOLO/ (C1 Izotopi, bagil pik siddetleri 1C50DNA- ICsopDNA- Ki[Kv1.l 1 PK PK hERG] 4-[5- (Diflorometoksi- tiyazol-Z-il- 1netil)-2-f10r0- B D D m0rf01in-4-il- kuinazolin morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- fenil] -(5- B C A hidroksimetil-4- metil-tiyazol-2- il)-metan01 2.22 (s, 3H) 1-(2- { [2-k10r0-4- f10r0-5-(7- morfolin-4-il- kuinazolin-4-i1)- hidroksimetil } - tiyazol-4-Il)- etanol lH NMR ( ppm : 9.11 - 9.09 No. Yapi formulu Adi PK PK hERG] -(7-m0rf01i11-4 - il-kuinazolin-4- il)-feiii]]-( 1 -etil- lH-pirazol-4-il)- metanol (495' dimetiltiyazol-Z- morfolin-4-il- pirid0[4,3- D D A d]pirimidin-4-il)- 203 pil'idIn-3-il]- metanol (Ena 2) Rt 73.58 dak., (HPLC, Chiralcel bkz. Rasemat OD-H, Hekzan/Z- propanol 90/ l 0) dimetiltiyazol-Z- d]pirimidin-4-i])- 204 @N N piridin-3-i1]- o metanol (Ena 1) Rt 68.00 dak., (HPLC, Chiralcel bkz. Rasemat OD-H, Hekzan/Z- propanol 90/10) (4,5- dimetiltiyazol-Z- 205 il)-[2-floro-5-(7- C D C morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- No. Yapiformulu Adi PK PK hERG] piridin-3-il]- metanol (Ena 1) Rt 24.50 dak., 4 ` .
(HPLC, Chiralpak bkz Rdsemat AD'H, Etanol) (4,5- dimetiltiyazol-Z- morfolin-4-i1- D B N kuinazolin-4-il)- 206 M N piridin-3-il]- f metanol (Ena 2) Rt 27.44 dak., (HPLC, Chiralpak bkZ. Rasemat AD'H› Etanol) metanol (ÖRNEK 207) O ;PhSP'uPi Na,CO, J 4_ F _› / (54%: benzoat°dan hareketle ÖRNEK 1 ve 2 altinda tarif edilen sentez yöntemine benzer sekilde metil 4-flor0-2-metil-5-(7-m0rfolinil- kinazolin-4-il)benzoat üretilmistir. sec-BUL. TH!' \ ` Baslangiç maddeleri olarak tiyazol ve metil 4-fl0r0-2-metil-5-(7- morfolinil-kinazolin-4-il)benzoat°dan hareketle, ÖRNEK 138 altinda tarif edilen sentez yöntemine benzer sekilde [4-f10r0-2-metil-5-(7- inorfolinil-kinazolin-4-i1)fenil]-tiyazol-Z-il-metanon üretilmistir.
Baslangiç maddesi olarak [4-floro-2-metil-5-(7-morfolinil-kinazolin- 4-il)fenil]-tiyazol-2-i1-metan0n'dan hareketle, ÖRNEK 1 ve 2 altinda tarif edilen sentez yöntemine benzer sekilde [4-f10r0-2-metil-5-(7- morfolinil-kinazolin-4-il)fenil]-tiyaz üretilmistir. metanol (ÖRNEK 208) CY\ \S// NûN/L :H K0:: p'i' :giriksan l:: :[3 hp): PnCi_, Bi Hsigco5 r` iîagdiij Baslangiç maddesi olarak (3-brom0-4-floro-feni1)-tiyazol-2-il-metanol ve 4-(2,4-dikloro-kinazolin-7-i1)morfolin”den hareketle, ÖRNEK 138 altinda tarif edilen sentez yöntemine benzer sekilde [3-(2-klor0-7- morfolinil-kinazolin-4-il)-4-f10ro-fenil]-tiyazol-2-i1-metanol üretilmistir. <\/'IN Cul. iPhXPdeCi,, &JIN F \ r rwppy oipm F metanol (102 mg, 0,225 mmol), argon atmosferi altinda oksijensiz N,N-dimetilformamid (4 ml) içinde çözündürülmüstür. Ardindan Cu] piridin (95 mg, ve trietiletinilsilan (275 111, 1,48 inmol) eklenmistir. Daha sonra reaksiyon karisimi 140°C sicaklikta 1 saat isitilmistir. Tamamlama için etil asetat (50 ml), su (10 ml) ve doymus sodyum klor'i'ir çözeltisi (15 ml) eklenmistir. Sulu faz ayrilmis ve etil asetatla (20 ml) ekstrakte edilmistir. Birlestirilen organik fazlar sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve filtre edilmis ve filtrat vakuin içinde kuruyana kadar buharlastirilmistir. Bakiye dimetilsülfoksit (2 ml) içinde çözündürülmüs halde RP-kromatografisi yoluyla (Çözücü: Asetonitril/Su/hacmen % saflastirilmistir. Uygun ürün fraksiyonlari birlestirilmis ve çözücüler döner buharlastiricida uzaklastirilmistir; neticede mumsu kati madde formunda [4-f10ro-3-[7-morfolinil-Z-(2-trietilsililetinil)kinazolin-4- aq KOM, MGOH çözündürülmüstür. Ardindan potasyum hidroksit çözeltisi (1,0 M, 15 ml, 15 mmol) eklenmis ve oda sicakliginda 90 dak. karistirilmistir.
Reaksiyon tamamlandiktan sonra hidroklorik asitle (1,0 M, 15 m1, 15 mmol) dikkatlice nötrlestirilmistir. Ardindan etil asetat (500 ml), su (100 ml) ve doymus sodyum klorür çözeltisi (150 ml) ilave edilmistir.
Fazlar ayrilmis ve sulu faz etil asetatla (100 ml) ekstrakte edilmistir.
Birlestirilen organik fazlar sodyum sülfat üzerinde kurutulmus, filtre edilmis ve filtrat vakum içinde kuruyana kadar buharlastirilmistir.
Bakiye, dimetil sülfoksit (8 ml) içinde çözündürülmüs halde flas- kolon kromatografisi yoluyla (Gradyan: Diklorometan/ hacmen % 0-5 Etanol, CombiFlash Rf 200) saflastirilmistir. Uygun `ürün fraksiyonlari birlestirilmis ve çözücüler döner buharlastiricida uzaklastirilmistir; neticede kati madde olarak [3-(2-etinil-7-morfolinil-kinazolin-4-il)-4- MS: elde edilmistir. ÖRNEK 207 ve 208'e benzer sekilde üretilmis olan bilesikler asagida Tablo 6°da verilmistir.
Tablo 6: Formül (I) Bilesikleri No. Yapi fomiülü Ad] PK PK hERG] metil-S-(7- morfolin-4-il- kuinazolin-4- A B B tiyazol-2-il- metanol 1H NMR ( ppm = 9.09 (5, 2.49 (8, 3H) 7-morfolin-4- il-kuinazolin- 4-il)-4-f10r0- fenil]-tiyazol- 2-il-metanol lH NMR ( ppm = 7.81 - No. Yapi formülü Rt4.77 dak. (SFC, Chiracel OJ-H, C02/ hacmen % 15 metanol, hacmeii % 0.5 dietilamin) Rt 6.01 dak. (SFC, Chiracel OJ-H, C02/ hacmen % 15 metanol, hacmen % 0,5 dietilamin) PK PK hERG] 1netil-5-(7- morfolin-4-il- kuinazolin-4- il)-fenil]- D D A tiyazol-2-il- metanol (Ena metil-S-(7- 1n0rfolin-4-il- kuinazoliii-4- il)-fenil]- B B A tiyazol-Z-il- metanol (Ena lH NMR ( ppm = 9.09 (3, morfolin-4-il- kuinazolin-4- il)-fenil]- B B A tiyazol-2-il- metanol lH NMR ( ppm = 9.10 (8, Yapi formülü Rt15.65 dak. (SFC, Chiracel OJ-H, COz/ hacmen % 10 metanol, hacmen % 0,5 dietilamin) Rt18.36 dak. (SFC, Chiracel OJ-H, C02/ hacmen % 10 metanol, hacmen % 0,5 dietilamin) (M+H+) (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri Adi PK PK hERG] morfolin-4-il- kuinazolin-4- il)-fenil]- A D A tiyazol-Z-il- metanol (Ena lH NMR ( ppm = 9.10 (s, morfolin-4-il- kuinazoliii-4- 11)-feni1]- A C A tiyazol-Z-il- metanol (Ena 7-in0rfolin-4- il-kuinazolin- 4-il)-4-flor0- metil-ZH- pirazol-3-i])- metanol lH NMR ( ppm = 7.71 - 7-m0rfolin-4- A C D il-kuinazolin- No. Yapi fonnulu Adi PK PK hERG] 4-il)-4-f10r0- fenil] -tiyazol- 2-i1-metan01 2-pr0pan01 - 3.43 (in, 4H) 7-m0rf01in-4- il-kuinazolin- 4-i1)-4-f10r0- A D C fenil]-tiyazol- 2-i1-metanol 2-propan01 - 3.43 (m, 4H) metanol (217) BI' \ \ O nBuLi Etzo altinda kuru dietil eter (10 m1) içinde çözündürülmüstür. Reaksiyon çözeltisi aseton/kuru buz banyosuyla (-)65°C”e kadar sogutulmustur. (-)65°C sabit sicaklikta 15 dak. boyunca n-bi'itil lityum (n-hekzan içinde % 15”lik çözelti, 1,23 ml, 1,96 mmol) damlatilmis ve reaksiyon çözeltisi (-)65°C°de 30 dak. daha karistirilmistir. Ardindan, önceden kuru dietil eter (5 ml) içinde hazirlanmis bir nikotinaldehit çözeltisi reaksiyon karisimi 10 dak. daha karistirildiktan sonra bir saat zarfinda yavasça 0°Ciye kadar isitilmistir. Reaksiyon tamamlandiktan sonra reaksiyon çözeltisine doymus amonyum klor'ur çözeltisi (5 ml) ve su (30 ml) beslenmistir. Sulu faz t-bütil metileterle üç defa ekstrakte edilmistir. Birlestirilen organik fazlar doymus sodyum klorür çözeltisiyle yikanmis, sodyum sülfat üzerinde kurutulmus, filtrelenmis Ve döner buharlastiricida buharlastirilmistir. Ham ürün (yag) preparatif RP-kolon kromatografisi yoluyla saflastirilmistir (Çözücü gradyani Su/Asetonitril/hacmen % 0,1 Trifloroasetik asit [5,5 dak.], CombiFlash Rf 200). Uygun ürün fraksiyonlari birlestirilmis ve vakum içinde buharlastirilmistir. Sulu bakiye doymus sodyum hidrojenkarbonat çözeltisiyle nötrlestirilmis ve etil asetatla üç defa ekstrakte edilmistir. Birlestirilen organik fazlar doymus sodyum klorür çözeltisiyle yikanmis, sodyum sülfar üzerinde kurutulmus, filtrelenmis ve döner buharlastiricida vakum içinde kuruyana kadar buharlastirilmistir; neticede renksiz yag formunda (5-bromo-2,4- difloro-fenil)-(3-piridil)metanol (215 mg, 0,717 mmol, MS: 300,0/ elde edilmistir. rpmpigms'; KOA:: 1 d-Dioksan ;î (CyJPLPdCl: 1.4›Di0ksan OdORNEK 217 metanol (ÖRNEK 217) bilesigi, baslangiç maddesi olarak (5-br0m0- 2,4-diflor0-fenil)-(3-piridil)metanol”den hareketle, 1-[5-(7-m0rfolin-4- il-kinazolin-4-il)-piridin-3-il]- l -tiyazol-Z-il-etanol ”ün (ÖRNEK 138) üretimi için kullanilan sentez yöntemine benzer sekilde üretilmistir. ÖRNEK 2177ye benzer sekilde üretilmis olan bilesikler asagidaki Tablo 7°de verilmistir.
Tablo 7: Formül (1) Bilesikleri No. Yapi formulu Adi PK PK 1 hERG] morfolin-4-il- 217 kuinazolin-4-il)- B A A fenil] -piridin-3 -il- metanol Yapi formülü 435.2 466.2 Adi PK PK 1 hERG] morfolin-4-il- kuinazolin-4-i1)- B A B fenil] -piridin-Z-il- metanol 6- { [2,4-di110r0-5- (7-morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- fenil] - B B B hidroksimetil } -2- metil-ZH-piridazin- 3 -011 6- {[2,4-diI10r0-3- (7-morf01in-4-il- kuinazolin-4-il)- hidroksimetil } -2- metil-ZH-piridazin- 3 -011 1H NMR (, m0rf01in-4-il- kuinazolin-4-il)- feni]]-(6-met0ksi- piridin-3 -il)- Q metano] 3.47 - 3.43 (m, 4H) m0rf011n-4-il- kuinazolin-4-il)- feni1]- B B A a]piridin-6-il- metanol m0rf011n-4-il- kuinazolin-4-il)- C B A feni]]-imidazo[1,2- a]pirazin-6-il- Yapi formülü Adi IC50DNA- ICsopDNA- Ki[Kvl.l PK PK 1 hERG] metanol 1H NMR (, 3.54 - 3.46 (m, 4H) m0rfolin-4-i1- kuinazolin-4-il)- feni1]-(5-met0ksi- B B piridin-Z-i1)- 224 metanol metoksipiridazin-3-il)metan01 (225) D CI msn, .i uno, 0 C' %; Zsaai Cl 0 .::ami ci NO; DMI 1 i'û `C 5 583( (44%) l O / Aselon Oda sicakligi. 2 saat 0 / (81“Xi Amman-saw: H,SO`. 1CIJ'C 2531" (65%) inorfolin x Pfius, D LHMDs mumu.“` N” 'JO'ÇI l sziai / 0559'. pw` Pridiii ds nuisngn Nav.CO` 0d H Diokxan, 500113335“ 1199'?) ,6,8-tridöteryo-7-morfolin-3H-kinazolin-4-0n°un fosforlu oksiklorür ile reaksiyonu sonucunda 4-kloro-S,6-did'oteryo-7-N-morfolinil- kinazolin elde edilmistir. pirazin-Z-il)-1netanol (237) N //N imirfiilin N // / DMSO. r.! . 352:( / l SnCIE. EtOAc 80`C. 15d=lkik=vi J (100%) 150:(1 Ztsaat (86%) \ oksulîlklor'i'ir D,“ ,- O Diokxanr 100'c, 15 dakika (50%i ) sulu NaSCOI "î Dioksan _1?5“Ci4suut kýN (70%) H ORNEK 237 ' NO 5' NH..
Murfolin 08 Piridiii _ ICQ'C îslsaat D ;2005 DIPFA 1101: msaal (95%) Formamidinuscsctal › Pytidn 1031:. 18,“. 1 I'dCIEU'Pngî, KUA: Eiiiksan -" zmn( .'2 ,C2 L) N N 2 PuClJPCer, sun. Na,CO, D-iolisan A, 2 saat D D ORNEK 258 ORNEK 268 ve 278: F Mcxphom. DIPEA //N / N Neon 50°C, wsam O\/l NI ij› Dioksun 1110'e, daha, ?Swat (90%) - 2“ »s / 100"C. &saat / (883%) d 9001:, DJFIA, 110“(3, &saat (9999] R F'OCIÄWLVJP sulu Nazco1 Dioimn 110-140 L, 2-Jwî (4 msn› 1 KÜIBU. IN?' Argun i! 4âdakika 92“!) 2 KOIBU H: 0; CH1CN. 3 NaBH MGOH (51?) POCLWCyi), 'i U h › Diiiksan IOO'C. 1 saat hzfß`cm (525%) pirazin-Z-il)-asetamid(3 19) p N/J KBUO. mi:` N,, Oda sicakligi. 30 dakika Oda sicakligi, 2,5 saat O\/l ORNEK 319 tetrahidrofuran içinde çözündürülmüstür. Ardindan çözeltiye 10 dak. süreyle nitrojen verilmistir. Daha sonra reaksiyon çözeltisine potasyum-tert.-bütilat (193 mg, 1,72 mmol) eklenmis ve oda sicakliginda argon atmosferi altinda 30 dak. süreyle karistirilmistir.
Reaksiyon tamamlandiktan sonra, reaksiyon karisimi doymus NH4C1 çözeltisiyle nötrlestirilmis, distile suyla (30 ml) seyreltilmis ve dikloroinetanla 'üç defa (her defasinda 30 ml) ekstrakte edilmistir.
Organik faz NaSO4 üzerinde kurutulmus, emisli filtreden geçirilmis ve vakum içinde kuruyana kadar buharlastirilmistir. Bakiye flas-kolon kroinatografisiyle (Gradyan: Diklorometan/hacmen % 0-5 Etanol, CombiFlash Rf 200, 40 g Silika Kolon, ?t = 220 nm) saflastirilmistir.
Uygun ürün fraksiyonlari birlestirilmis ve çözücüler döner buharlastiricida uzaklastirilmistir. Neticede kati madde olarak [2,4- difloro-S-(7-morfolin-4-il-kinazolin-4-il)-fenil]-(3-metoksi-pirazin-Z- il)-asetonitril (218 mg, 0,46 mmol; MS: elde edilmistir. pirazin-Z-il)-asetonitri1 (218 mg, 0,46 mmol) reaksiyon sisesine çözündürûlmüstür. Reaksiyon çözeltisi oda sicakliginda 2,5 saat karistirilmistir. Reaksiyon tamamlandiktan sonra reaksiyon çözeltisine buz (80 g) katilmistir. Ardindan çözelti NaOH çözeltisiyle (% 32”lik, ,6 ml) dikkatle nötrlestirilmistir. Elde edilen süspansiyon distile suyla (50 ml) seyreltilniis ve diklorometanla üç defa (her defasinda 100 ml) ekstrakte edilmistir. Organik faz NaSO4 üzerinde kurutulmus, emisli filtreden geçirilmis ve vakum içinde kuruyana kadar buharlastirilmistir. Bakiye flas-kolon kromatografisiyle (Gradyan: Diklorometan/hacmen % 0-12 Etanol, CombiFlash Rf 200, 40 g Silika Kolon, ?t : 220 nm) saflastirilmistir. Uygun ürün fraksiyonlari birlestirilmis ve çözücüler döner buharlastiricida uzaklastirilmistir. kinazolin-4-il)-feni1]-2-(3-metoksi-pirazin-2-il)-asetamid (182 mg, 0,37 mmol, MS: elde edilmistir. bilesikler asagidaki Tablo 8”de verilmistir: Yapi formülü MS: (Cl Izotopi, bagi] pik siddetleri MS: 434.4/ (Cl Izotopi, bagi] pik siddetleri (M+H') (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri Rt 837 dak. (HPLC, Chiralpak AD-H, heptan / hacmen Adi IC50DNA- ICsopDNA- KI[Kvl.]] PK PK hERG] didötery0-7- morfolino- kuinazo]in-4-i1)-4- B A A floro-fenil] -(6- metoksipiridazin-3 - i])metan0] inorfolino- kuinazo]in-4-i])-4- Üoro-fenil] -(3- metilpirazin-Z- i])metan0] (7-m0rfolin-4-il- d]pirimidin-4-il)- B B A feni]]-(6-met0ksi- piridazin-3-i])- metanol (Ena 1) bkz. Rasemat (7-m0rf01in-4-il- D D A Yapi formülü (M+H*) (C 1 Izotopi, bagi] pik siddetleri Rt12.45 dak. (HPLC, Chiralpak AD-H, n- Heptan / hacmen % 90 2-pr0pan01) MS: (C 1 Izotopi, bagi] pik siddetleri MS: (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri Ad] PK PK hERG] d]pirimidin-4-il)- feni]]-(6-met0ksi- piridazi11-3-il)- metano] (Ena 2) bkz. Rasemat (7-m0rf01in-4-il- kuinazolin-4-il)- f enil]-2-(3-inet0ksi- pirazin-Z-iD-N-metil- asetainid 2-(3-k10r0-piridin-2- i1)-2-[4-floro-3-(7- morfolin-4-i1- kuinazolin-4-i1)- fenil]-N-meti1- asetamid 1H NMR (, PK PK hERG] J=4.6, 3H).
No. Yapi formülü Adi (7-morfolin-4-il- d]pirimidin-4-il)- C B A fenil]-(3-met0ksi- pirazin-2-11)- metanol (Ena 2) (M+H') (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri orani [%] 100:38); bkz. Rasemat Rt 8.72 dak. (SFC, Chiralpak AD-H, C02 / hacmen % 40 metanol) (7-m0rf01in-4-i1- F d]pirimidin-4-il)- C D A fenil]-(3-met0ksi- pirazin-Z-il)-metanol (M+H_) (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri orani [%] 100:38); bkz. Rasemat Rt 7.27 dak. (SFC, Chiralpak AD-H, COz / hacmen % 40 metanol) (8)-[4-H0r0-3-(7- morf 01in-4-il- d]pirimidin-4-i1)- fenil]-(3-metil- pirazin-Z-il)-metanol Yapi formülü Rt4.40 dak. (SFC, Chiralcel OD-H, C02/ hacmen % 40 2- propanol, hacmen % 0,5 dietilamin) Rt3.01 dak. (SFC, Chiralcel OD-H, C02/ hacmen % 40 2- propanol, hacmen % 0,5 dietilamin) (M+H_) (C 1 Izotopi, bagi] pik siddetleri Ad] PK PK hERG] bkz. Rasemat d]pirin1idin-4-il)- fenil]-(3-metil- pirazin-2-il)-metan01 bkz. Rasemat 4-(4-kloro-2-f10r0-5- imidazo[ l ,2- b]piridazin-6-ilmetil- A fenil)-7-m0rfolin-4- il-kuinazolin 1H NMR (, (7-m0rfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- fenil]-2-imidazo[1,2- b]piridazin-6-i1-N- metil-asetamid PK PK hERG] No. Yapi formülü Adi MS: 532.2/ (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri morfolin-4-il- d]pirimidin-4-il)- fenil]-(3-meti1- pirazin-Z-il)-metanol (2,2,3,3,5,5,6,6- oktadöteryomorfoli n-4-i1)kuinazolin-4- A A B i1]feni1]-(3- metilpirazin-Z- i])metanol (Ena 2) MS: ;Rt10.58 dak.
(SFC, Chiralpak AD-H, C02/ hacmen % 30 2-pr0pa1101, hacmen % 0,5 dietilamin) bkz. Rasemat oktadöteryomorfoli metoksipiridazin-3- i1)metanol (Ena 2) Yapi formülü MS: 490. (Cl Izotopi, bagi] pik siddetleri Rt 5.20 dak. (SFC, Chiralpak AD-H, C02 / hacmen % 40 metanol, hacmen 0/0 0,5 dietilamin) MS: 467. (Cl Izotopi, bagi] pik siddetleri MS: (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri Adi IC50DNA- ICsopDNA- KI[Kvl.]] PK PK hERG] bkz. Rasemat (7-m0rfolin-4-il- pirido[3 ,2- C B A d]pirin1idiii-4-i])- feni]]-(3-metil- pirazin-Z-iD-metano] 1H NMR (, oktadöteryomorfoli n-4-i1)kuinazo]in-4- A A C metoksipirazin-Z- i])metan0] (Ena 2) bkz. Rasemat No. Yapi formulu Adi PK PK hERG] Rt 6.47 dak. (SFC, Chiralpak AD-H, CO; / hacmen % 40 metanol, hacmen % 0,5 dietilamin) oktadöteryomorfoli n-4-il)kuinazolin-4- A A B metoksipiraziii-Z- i1)metan01 (Ena l) (M+H_) (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri Chiralpak AD-H, COz / hacmen % 40 metanol, hacmen + % 0,5 dietilamin) (8)-[4-f10r0-3-[7- (2,2,3,3,5,5,6,6- oktadöteryomorfoli n-4-il)kuinazolin-4- C B B i1]fenil] -(3- metilpirazin-Z- 243 il)metanol (Ena 1) MS: ;Rt8. 16 dak.
(SFC, Chiralpak AD-H, C02/ hacmen % 30 2-pr0panol, hacmen % 0,5 dietilamin) bkz. Rasemat 244 oktadöteryomorfoli A A B 11-4-il)kuinazolin-4- No. Yapi formülü metoksipiridazin-3 - i1)metan01 (Ena 1) MS: (Cl Izotopi, bagi] pik siddetleri Rt 3.39 dak. (SFC, bkz. Rasemat Chiralpak AD-H, C02 / hacmen % 40 metanol, hacmen 0/0 0,5 dietilamin) inorf 01in-4-il- tiyeno[3,2- d]pirimidin-4-i1)- fenil]-(3-metil- pirazin-2-i1)-metanol RI4.70 43 8. l Chiralcel OD-H, C02 / 2_ bkz. Rasemat hacmen % 30 propanol, hacmen 0,5 dietilamin) morfolin-4-il- tiyeno[3,2- d]pirimidin-4-il)- fenil]-(3-metil- O/ \ \N pirazin-Z-i1)-metanol Rt7.04 dak. (SFC, Chiralcel OD-H, C02/ hacmen % 30 2_ bkz. Rasemat propanol, hacmen % 0,5 dietilamin) PK PK hERG] Yapi formülü Adi 61 (7-morfolin-4-il- d]p1r1m1d1n-4-1l)- fenil]-(3-met0ksi- FM N pirazm-Z-iD-metanol (M+H-) (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri H0r0-7-morfolin-4- i]-kuinazolin-4-i])- A fenil]-(3-metil- pirazin-2-i1)-metan01 Rt7.18 dak. (SFC, Chiralce] OD-H, COz/ hacmen % 25 2- propanol, hacmen % 0,5 dietilamin) bkz. Rasemat (5-f10r0-7-m0rfolin- 4-i]-kuinazo]in-4-il)- fenil]-(3-met0ksi- pirazin-Z-i1)-metan01 (M+H') (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri bkz. Rasemat Rt 794 dak. (SFC, No. Yapi formulu Adi PK PK hERG] Chiralpak AD-H, C02 / hacmen % 40 metanol) (5-flor0-7-m0rf01in- 4-i1-kuinazolin-4-il)- * feni1]-(3-met0ksi- A A pirazin-Z-il)-metanol (M+H`) (Cl Izotopi, bagi] pik siddetleri orani [%] 100z35); bkz. Rasemat Rt 3.46 dak. (SFC, Chiralpak AD-l-l, C02 / hacmen % 40 metanol) f10r0-7-m0rfolin-4- il-kuinazolin-4-il)- B B A* fenil]-(3-meti1- pirazin-Z-i1)-metanol Rt8.84 dak. (SFC, Chiralcel OD-H, COz/ hacmen % 25 2- propanol, hacmen % 0,5 dietilamin) bkz. Rasemat morf 01in-4-il- kuinazolin-4-i1)- fenil]-(3-met0ksi- pirazin-Z-i1)-metan01 MS: ; bkz. Rasemat Yapi formülü Rt10.46 dak. (SFC, Chiralcel OD-H, C02/ hacmen % 25 2- propanol, hacmen % 0,5 dietilamin) Rt7.37 dak. (SFC, Chiralce] OD-H, COZ/ hacmen % 25 2- prOpanol, hacmen % 0,5 dietilamin) MS: (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri Ad] PK PK hERG] kuinazolin-4-il)- fenil]-(3-met0ksi- pirazin-Z-il)-metan01 bkz. Rasemat 2-[2-k10ro-4-f10r0-5- (7-1110rfolin-4-il- kuinazoliii-4-i1)- fenil]-N-ineti1-2-(3- metil-pirazin-Z-iD- asetamid morf 01in-4-il- kuinazolin-4-i1)- fenil]-(6-met0ksi- piridazin-3-i1)- metanol (Ena 2) Yapi formülü Rt10.43 dak. (SFC, Chiralpak AS-H, C02/ hacmen % 15 metanol, hacmen % 0,5 dietilamin) Rt7.26 dak. (SFC, Chiralpak AS-H, COz/ hacmen % 15 metanol, hacmen % 0,5 dietilamin) (M+H_) (C1 Izotopi, bagi] pik Siddetleri bkz. Rasemat morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)~ fenil]-(6-met0ksi- piridazin-3-i])- metanol (Ena 1) bkz. Rasemat (7-inorfolin-4-il- d]pirin1idin-4-il)- fenil]-(6-met0ksi- piridazin-3-i])- metanol PK PK hERG] Yapi formülü MS: (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri Ad] PK PK hERG] oktadöteryomorfolin- 4-il)kuinazo]in-4- metoksipirazin-Z- il)metanol 4.00 (8, 3H). (2,2,3,3,5,5,6,6- oktadöteryomorfoli 11-4-il)kuinazolin-4- A A A* metilpirazin-Z- i])metanol morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- feiiil]-(6-metoksi- piridazin-3-iD- metanol 3.53 - 3.40 (m, 411). (5-f10r0-7-m0rfolin- No. Yapi formülü MS: (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri MS: (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri bagi] pik 500.1/502.] Izotopi, siddetleri R( 6.17 dak.
Chiralpak AD-l-l, C02 / 100:30); hacmen % 40 metanol, hacmen dietilamin) Ad] PK PK hERG] 4-1]-kuinazo]in-4-i])- fenil]-2-(3-met0ksi- pirazin-Z-iD- asetainid oktadöteryomorfoli n-4-il)kuinazo]iii-4- A A A* metoksipiridazin-3 - i])metan0] 1H NMR (, (5-f10r0-7-morfolin- 4-1]-kuinazo]in-4-i])- feni1]-(6-met0ksi- piridazin-3-1])- metano] (Ena 2) bkz. Rasemat Yapi formülü MS: (C 1 Izotopi, bagi] pik siddetleri (Md-H') (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri Adi IC50DNA- ICsopDNA- KI[Kvl.ll PK PK hERG] (6-m0rfolin-4-il- tiyen0[3,2- A A A* d]pirimidin-4-il)- fenil]-(3-metil- pirazin-2-il)-metan01 morfolin-4-il- d]pirimidin-4-il)- fenil]-(3-metil- pirazin-Z-iD-metanol (5-f10r0-7-m0rfolin- 4-il-kuinazolin-4-il)- A fenil]-(3-metoksi- pirazin-Z-iD-metanol 1H NMR ( ppm = 9.08 (8, morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- Yapi formülü (M+H') (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri Ad] PK PK hERG] fenil]-(3-met0ksi- pirazin-2-11)-metanol lH NMR ( ppm = 9.05 (8, 3.41 (m, 411). morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- A A A* fenil]-(3-metil- pirazin-Z-il)-metan01 1H NMR (, 2-[2-kloro-4-floro-5- (6-m0rfolIn-4-il- d]pirimidin-4-il)- B B A* fenil]-2-(3-metil- pirazin-2-11)- asetamid 2-[4-f10r0-3-(6- morfolin-4-il- B C A* tiyeno[3,2- Yapi formülü (M+H`) (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri Rt 425 dak. (SFC, Chiralpak AD-H, COz / hacmen % 40 metanol, hacmen % 0,5 dietilamin) MS: 515.2/ (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri Ad] PK PK hERG] d]pirimidin-4-il)- fenil]-2-(3-metil- pirazin-Z-i1)- asetainid 1H NMR (, 4H), 2.53 (5 3H). (5-f10r0-7-m0rf01in- 4-il-kuinazolin-4-il)- feni1]-(6-met0ksi- piridazin-3-i1)- metanol (Ena 1) (6-in0rfolin-4-il- tiyeno[3,2- d]pirin1idin-4-il)- B B A* fenil]-2-(6-met0ksi- piridazin-3-i1)- asetainid 1H NMR (, 4H), 3.45 - 3.39 (m, 4H).
No. Yapi formülü MS: 500.2/ (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri Ad] PK PK hERG] (5-floro-7-m0rfolin- 4-il-kuinazolin-4-il)- fenil]-(6-metoksi- piridazin-3-il)- metanol lH NMR ( ppm = 9.05 (s, morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- fenil]- B C A * a]pirazin-8-il- metanol 2-[4-flor0-3-(7- morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- fenil]-2- C D A* a]pirazin-8-il- asetamid 1H NMR (, No. Yapi formülü Adi IC50DNA- ICsopDNA- KI[Kvl.ll PK PK hERG] morfolin-4-i1- kuinazolin-4-i1)- D A * feni1]-(6-met0ksi- piridazin-3-iD- metanol 3.36 - 3.27 (m, 4H). morfolin-4-il- kuinazolin-4-i1)- C D A feni1]-(3-meti1- pirazin-Z-i1)-metanol 2-[4-110r0-3-(7- kuinazolin-4-i1)- fenil]-2-tiyeno[2,3- d]piridazi11-7-il- asetamid 1H NMR (, 2-[4-110r0-3-(7- B D B Yapi formülü MS: (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri Rt 5.83 dak. (SFC, Chiralpak AS-H, C02/ hacmen % 20 metanol, hacmen % 0,5 dietilamin) 4842/4862 Ad] PK PK hERG] morfolin-4-il- kuinazolin-4-i1)- feni1]-2-tiyeno[2,3- d]piridazin-4-il- asetamid 4H), 3.47 - 3.40 (m, 4H). (6-k10r0-3-met0ksi- piridazin-4-iD-[4- Horo-3-(7-morfolin- 4-i1-kuinazo]in-4-i1)- fenil]-metanol (Ena bkz. Rasemat 6- { [2-k10r0-4-f10r0- -(7-m0rfolin-4-il- kuinazolin-4-i1)- hidroksimetil}-2- meti1-4,5-dihidr0- 2H-piridazin-3-on 1H NMR (, Yapi formülü (M+H_) (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri bagi] pik siddetleri MS: (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri PK PK hERG] (7-m0rf01in-4-il- kuinazolin-4-il)- A B B fenil]-2-(3-kloro- piridin-Z-il)-asetamid 1H NMR (, 2-(4-klor0- tiyeno[2,3- d]piridazin-7-i])-2- morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- f enil]-asetamid 1H NMR (, 2-(7-klor0- tiyeno[2,3- d]piridazin-4-il)-2- morf olin-4-i1- kuinazolin-4-il)- fenil]-asetamid Yapi formülü MS: 535.2/ (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri orani [%] 100:4l) MS: (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri PK PK hERG] 6- {karbam0i1-[4- f10r0-3-(7-m0rf01in- 4-i1-kuinazolin-4-i1)- fenil]-meti1}- pirazine-2- karboksilik asit amid 1H NMR (, (7-m0rf01in-4-i1- kuinazolin-4-il)- B C A fenil]-2-piridin-3-il- asetamid 1H NMR (, 2-[2,4-dif10r0-5-(7- morfolin-4-il- kuinazolin-4-i1)- B D A fenil]-2-piridin-3-il- asetamid No. Yapi formülü Ad] PK PK hERG] 3.42 (m, 4H). 2-[4-f10r0-3-(7- kuinazolin-4-i1)- C D A fenil]-2-piridin-3-il- asetamid morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- C C A fenil]-(6-metil- pirazin-Z-iD-metanol 1H NMR (, Yapi formülü MS: (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri MS: (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri Ad] PK PK hERG] 2-(5-k10r0-piridin-3- i1)-2-[4-f10r0-3-(7- inorfolin-4-il- C D C kuinazolin-4-i1)- f eni1]-asetamid (7-morf01in-4-i1- kuinazolin-4-i1)- fenil]-2- C D A a]piridin-5-il- asetamid 2-[4-f10r0-3-(7- morfolin-4-i1- kuinazolin-4-i1)- feni1]-2-pir010[2,1- f] [1 ,2,4]triazin-4-il- asetamid Yapi formülü MS: (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri MS: (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri PK PK hERG] 3.38 (m, 4H). (7-morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- C D A fenil]-2-piridazin-3- il-asetamid (7-m0rf01in-4-il- kuinazolin-4-i1)- fenil]-2-(3,5-dimetil- pirazin-Z-il)- asetamid (6-amino-pira2in-2- 11)-[4-110r0-3-(7- morfolin-4-il- B C A kuinazoliii-4-il)- fenil]-metanol 1H NMR (, Yapi formülü MS: (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri MS: 491.3/ (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri PK PK hERG] 2-[2-k10r0-5-(7- morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- fenil]-2-(3-metil- pirazin-2-i1)- asetamid 2-[2-kloro-5-(7- morf 011n-4-il- kuinazolin-4-il)- fenil]-2-(3-met0ksi- pirazin-2-il)- asetamid 2-[4-flor0-3-(7- morf 011n-4-il- kuinazolin-4-il)- fenil]-2-(3-met0ksi- pirazin-2-il)- asetamid No. Yapi formülü MS: 509.2/51 (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri PK PK hERG] 2-[2,4-dif10r0-5-(7- morfolin-4-i1- kuinazolin-4-i1)- feni1]-2-(6-met0ksi- piridazin-3-il)- asetamid 1H NMR (, (7-m0rf01in-4-i1- kuinazolin-4-i1)- f enil]-2-(3-met0ksi- piridazin-4-i1)- asetamid 4H), 3.49 - 3.43 (m, 4H). 2-[4-f10r0-3-(7- morfolin-4-il- kuinazolin-4-i1)- feni1]-2-(6-met0ksi- piridazin-3-il)- asetamid No. Yapi formülü MS: (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri MS: (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri PK PK hERG] 4.1, 4H). (7-m0rfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- fenil]-2-[3H- D D D I] [1 ,2,4]triazin-(4E)- i]iden]-asetamid 2-[2-k10r0-5-(7- morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- fenil]-2-(6-met0ksi- piridazin-3-il)- asetamid 4H), 3.48 - 3.42 (m, 4H). (7-m0rfolin-4-i1- kuinazolin-4-il)- fenil]-2-(l -metil-6- 0ks0-1,6-dihidr0- piridaZin-3-il)- Yapi formülü MS: 509.3/ (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri MS: 508. (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri MS: 478. (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri Ad] PK PK hERG] asetamid 3H), 3.49 - 3.42 (m, 4H). 2-[2-k10ro-4-floro-5- (7-m0rfolin-4-il- kuinazo]in-4-i])- feni]]-2-( 1 -metil-ö- okso-l ,6-dihidr0- piridin-Z-iD-asetamid 2-(3-k10r0-piridin-2- 11)-2-[4-f10r0-3-(7- morfolin-4-il- C C B kuinazo]in-4-i])- fenil]-asetamid Yapi formülü bagi] pik siddetleri PK PK hERG] (5,6-dimetil-pirazin- 2-il)-[4-flor0-3-(7- m0rf01in-4-il- C B B kuinazolin-4-i1)- fenil]-metan01 2-[2-k10r0-5-(7- morfolin-4-il- kuinazolin-4-i1)- fenil]-2-(3-klor0- pirazin-Z-il)- asetamid 2-[2-f10r0-5-(7- morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- feni1]-2-(3-met0ksi- pirazin-Z-i1)- asetamid No. Yapi formülü PK PK hERG] 2-[4-f10r0-3-(7- 1n0rf01in-4-il- kuinazolin-4-i1)- fenil]-2-(l-metil-6- D D B 0ks0-1,6-dihidr0- piridazin-3-i])- asetamid 2-(3,5-dimetil- pirazin-Z-i1)-2-[4- f10r0-3-(7-m0rf01in- C D A 4-il-kuinazolin-4-il)- feni1]-asetamid 1H NMR (, (5, 3H), 2.41 (3, 3H). 2-[2,4-dif10r0-5-(7- morfolin-4-il- kuinazolin-4-i1)- fenil]-2-(3-met0ksi- pirazin-Z-i1)- asetamid Yapi formülü MS: 509.3/ (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri PK PK hERG] (7-m0rfolin-4-il- kuinazolin-4-i1)- feni1]-2-(3-met0ksi- pirazin-Z-il)- asetamid 4H), 3.56 - 3.37 (m, 4H). 2-(3,5-dif10r0- f10r0-3-(7-m0rfolin- C B B 4-i]-kuinazo]in-4-i1)- f enil]-asetamid 4H), 3.59 - 3.40 (m, 4H). 2-(4-klor0-5-f10r0- f10r0-3-(7-m0rfolin- B B C 4-i]-kuinazo]in-4-i1)- feni1]-asetamid No. Yapi formülü (M+H_) (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri MS: (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri MS: (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri PK PK hERG] 2-[2-k10r0-4-H0r0-5- (7-m0rfolin-4-il- kuinazo]in-4-i])- B B fenil]-2-imidazo[1,2- b]piridazin-6-il- asetamid 2-[2-klor0-4-f10r0-5- (7-m0rfolin-4-i1- kuinazo]in-4-i])- fenil]-2-(3-metii- B B A pirazin-Z-iD- asetamid Yapi formülü MS: 509.2/51 (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri Adi IC50DNA- ICsopDNA- KI[Kvl.ll PK PK hERG] 2-[2-klor0-4-f10r0-5- (7-m0rf01in-4-il- kuinazolin-4-il)- D B feni1]-2-(6-met0ksi- piridazin-3-iD- asetamid 6- { [4-110r0-3-(7- morfolin-4-il- kuinazolin-4-i1)- feni1]- C B A hidroksimeti1}-2- metil-ZH-piridazin- 1H NMR (, 2-[4-t10r0-3-(7- morfolin-4-il- kuinazolin-4-i1)- feni1]-2-(3-metil- asetamid No. Yapi formülü bagi] pik siddetleri orani [%] 100z70:l8) Adi IC50DNA- ICsopDNA- KI[Kvl.ll PK PK hERG] morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- A A D fenil]-furo[2,3- c]piridin-7-i]- metanol 4H), 3.46 - 3.41 (m, 4H). 2-[2,4-dif10r0-5-(7- morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- fenil]-2-(3-inetil- pirazin-2-11)- asetainid -(7-in0rfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- hidroksimetil } - pirimidiii-4-0] 1H NMR (, No. Yapi formülü Adi IC50DNA- ICsopDNA- KI[Kvl.ll PK PK hERG] (3-Metil-pirazin-2- i1)-[3-(7-m0rfolin-4- 11-kuinazolin-4-1D-4- C C A 0ks0-sik]0hekza-2,5- dien-(E)-iliden]- asetik asit - 3.39 (m, 4H), 2.55 (s, 3H). morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- fenil]-tiyeno[2,3- d]piridazin-7-il- metanol 1H NMR (, morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- fenil]-tiyeno[2,3- d]piridazi11-4-il- metanol No. Yapi formülü (M+H-) (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri Adi IC50DNA- ICsopDNA- KI[Kvl.ll PK PK hERG] (7-morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- D D A fenil]-2-( l ,4-dimetil- 6-0kso-1,6-dihidr0- piridin-Z-iD-asetamid morf 011n-4-il- kuinazolin-4-il)- fenil]-furo[2,3- d]piridazin-7-il- metanol 1n0rfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- fenil]-fur0[2,3- d]piridazin-7-il- metanol Yapi formülü MS: (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri Adi IC50DNA- ICsopDNA- KI[Kvl.ll PK PK hERG] 7-[ [4-f10r0-3-(7- morfolinokuinazolin -4-il)fenil] -hidroksi- meti]]-5 H- A B B tiyeno[2,3- d]piridazin-4-0n 4-[ [4-f10r0-3-(7- morfolinokuinazolin -4-il)fenil] -hidroksi- tiyeno[2,3- d]piridazin-7-0n 1H NMR (, 6- { [2-klor0-4-f10r0- -(7-morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- fenil]- C B A hidroksiinetil}-1,4- dimetil - l H-piridin-Z- No. Yapi formülü PK PK hERG] 6- { [4-f10r0-3-(7- kuinazolin-4-il)- fenil]- A B A hidroksiinetil}-1,4- dimetil- 1 H-piridin-Z- 1H NMR (, morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- fenil]-tiyeno[2,3- d]piridazin-4-il- metanol morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- fenil]-tiyen0[2,3- d]piridazin-7-il- metanol No. Yapi formülü Adi ICSODNA_ IC5°pDNA- KI[Kvl.ll PK PK hERG] morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- feni1]- A B B a]piridin-3-i]- metanol (Ena 2) Rt11.36 dak. (SFC, Chiralpak AS-l-l, C02/ . ` . hacmen % 20 metanol, bkz' Rdsemdt hacmen % 0,5 dietilamin) morfolin-4-il- kuinazolin-4-i1)- feni1]- A C A a]piridin-3-i]- 344 metanol (Ena 1) Rt8.65 dak. (SFC, Chiralpak AS-H, C02/ , ` . hacmen % 20 metanol, bkz. Rdsemdt hacmen % 0,5 dietilamin) morfolin-4-il- kuinazoliii-4-il)- A A D fenil]-pir010[2, l - f] [1 ,2,4]triazin-4-i1- metanol 1H NMR (, No. Yapi formülü Adi ICSODNA' IC5°pDNA- KI[Kvl.ll PK PK hERG] - 3.41 (m, 4H). morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- 346 fenil]-(9-metil-9H- C D B purin-6-il)-metanol Rt7.65 dak. (SFC, Chiralpak AD-H, COz/ ' hacmen % 40 metanol, bkz' Rasemat hacmen % 0,5 dietilamin) morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- fenil]-(9-metil-9H- B B A purin-6-il)-metanol Rt4.59 dak. (SFC, Chiralpak AD-H, COz/ hacmen % 40 metanol, bkz. Rasemat hacmen % 0,5 dietilamin) 2-[2,4-dif]0r0-5-(7- morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- A B C feni1]-2-pir010[1,2- a]pirazin- l -i]- asetamid Yapi formülü PK PK hERG] 4-[2-flor0-5-(3- metil-pirazin-Z- i]n1etil)-feni1]-7- B A A morfolin-4-il- kuinazolin morfolin-4-il- kuinazolin-4-i1)- feni1]- B C A a]piridin-5-i]- metanol morf 01in-4-i1- kuinazolin-4-i1)- fenil]- C D A a]pirazin-8-il- metanol Yapi formülü 11.308 dak. (SFC, Chiralcel OJ-H, C02/ hacmen % 20 pr0pan01, hacmen 0,5 dietilamin) 11.378 dak. (SFC, Chiralce] OJ-H, C02/ hacmen % 20 propanol, hacmen 0,5 dietilamin) PK PK hERG] 4-{2-f10r0-5- pirazin-Z-il)-metil]- D A* fenil} -7-m0rf01in-4- il-kuinazolin (Ena 1) 3H), . 4-{2-f10r0-5- pirazin-Z-i1)-metil]- C D A feni1} -7-m0rfolin-4- il-kuinazolin (Ena 2) 3H), 2.59 (s, 3H). (3,5-dimetil-pirazin- 2-i1)-[4-f10r0-3-(7- morf 01111-4-i1- A A A kuinazolin-4-i1)- feni1]-metan01 No. Yapi formülü Ad] PK PK hERG] 3H), 2.43 (8, 3H). morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- B B B fenil]-(3,5-dimeti1- pirazin-2-11)-metanol 2.43 (5, 3H). morfolin-4-il- kuinazolin-4-i1)- fenil]-pir010[l ,2- a]pirazin- 1 -il- metanol No. Yapi formülü Adi IC50DNA- ICsopDNA- K([Kvl.ll PK PK hERG] - 3.42 (m, 4H). morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- B A fenil]-(6-met0ksi- piridazin-3-i])- metanol morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- fenil]-pirolo[1,2- a]pirazin-l-i1- metanol 1H NMR (, (7-m0rfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- fenil]-pirolo[1,2- a]pirazin-l-i1- metanol Yapi formülü (M+H_) (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri MS: (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri PK PK hERG] 2- { [4-f10r0-3-(7- morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- fenil]- B B A hidroksimetil } -3 - 1netil-3H-pirimidin- morf olin-4-i1- kuinazolin-4-il)- fenil]-pir010[1 ,2- a]pirazin-1-i]- metanol 1H NMR (, 3.48 - 3.42 (m, 4H). morfolin-4-i1- kuinazolin-4-il)- fenil]-pir0]o[2,1- f] [ l ,2,4]triazi11-4-il- metanol No. Yapi formulu Adi PK PK hERG] 6- { [2-k10r0-5 -(7- morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- fenil]- C C B hidroksiineti1} -l - metil-l H-piridin-Z- (M+HA) (Cl Izotopi, bagi] pik siddetleri Rt 4.63 dak. (SFC, bkz. Rasemat Chiralce] OJ-H, C02/ hacmen % 20 metanol, hacmen % 0,5 dietilamin) 6- { [2-k10r0-5-(7- morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- hidroksimeti] } -l - metil- 1 H-piridin-Z- (M+H*) (C1 Izotopi, bkz' Rasemat No. Yapi formulu Adi PK PK hERG] bagi] pik siddetleri Rt2.74 dak. (SFC, Chiralce] OJ-H, C02/ hacmen % 20 metanol, hacmen % 0,5 dietilamin) 6- { [2-I`lor0-5-(7- morfolin-4-i1- kuinazolin-4-il)- fenil]- B B A hidroksimeti1}-1 - metil- l H-piridin-Z- Rt7.64 dak. (SFC, Chiralpak AS-H, COz/ hacmen 0/o 25 metanol) bkz. Rasemat 6- { [2-I10r0-5-(7- morfolin-4-i1- kuinazolin-4-il)- fenil]- C C A hidroksiineti1}-l - 366 metil- 1 H-piridin-Z- Rt4.6l dak. (SFC, Chiralpak AS-H, C02/ bkz' Rasemat hacmen 0/o 25 metanol) 6-{[4-f10r0-3-(7- morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- 367 fenil]- A B A hidroksimeti] } -2H- piridazin-3-0n (Ena No. Yapi formulu Adi PK PK hERG] Rt13.79 dak., (SFC, Chiralcel OJ-H, C02/ hacmen % 15 metanol, hacmen % 05 bkz. Enantiyomer dietilamin) Bu bilesik için Ena 2: 2- { [2-k10r0-4-t] oro- -(7-m0rfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- fenil]- C C A hidroksiinetil} -3 - metil-3H-pirimidin- 368 4-0n 3H), 3.50 - 3.44 (in, 4H). morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- fenil]-imidazo[ l ,2- a]pirazin-8-il- metanol 370 morfolin-4-1l- C B A kuinazolin-4-i1)- fenil]-(9-metil-9H- Yapi formülü MS: (Cl Izotopi, bagi] pik siddetleri Ad] PK PK hERG] purin-6-il)-metanol morf olin-4-i1- kuinazolin-4-il)- C B C fenil]-(9-metil-9H- purin-6-il )-metanol 1H NMR (, kuinazolin-4-il)- fenil]-imidazo[ l ,2- a]pirazin-8-il- metanol No. Yapi formülü Rt4.15 PK PK hERG] morfolin-4-il- kuinazolin-4-i1)- a]piridin-5-i]- metanol m0rf01in-4-il- kuinazolin-4-i1)- fenil]-fur0[3,2- d]pirimidin-4-il- metanol 6- { [4-f10r0-3-(7- morf 01in-4-il- kuinazolin-4-i1)- fenil]- A B A hidroksimetil} -1 - metil-l H-piridin-2- bkz. Rasemat No. Yapi formulu Adi PK PK hERG] Chiralcel OJ-H, C02/ hacmen % 20 metanol, hacmen % 0,5 dietilamin) 6- { [4-H0r0-3-(7- morfolin-4-il- kuinazoliii-4-i1)- fenil]- A A A hidroksimeti] } -1 - metil- 1 H-piridin-Z- 376 on (Ena 1) Rt3.23 dak. (SFC, Chiralce] OJ-H, COZ/ ' hacmen % 20 metanol, bkz. Rasemdt hacmen % 0,5 dietilamin) 2-[2-k10r0-5-(7- morfolin-4-il- kuinazolin-4-i1)- fenil]-2-(5-metil- B B pirimidii1-4-i1)- asetamid (Ena 2) (M+H_) (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri Rt 6.14 dak. (SFC, bkz. Rasemat Chiralpak AD-H, COz / hacinen % 40 metanol, hacmen % 0,5 dietilamin) 2-[2-k10r0-5-(7- m0rf01in-4-il- 378 kuinazolin-4-i1)- B B A fenil]-2-(5-metil- pirimidin-4-il)- Yapi formülü (M+HA) (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri Rt 3.81 dak. (SFC, Chiralpak AD-H, COz / hacmen % 40 metanol, hacmen 0,5 dietilamin) 11.10.95 dak. (SFC, Ad] PK PK hERG] asetamid (Ena 1) bkz. Rasemat morf 011n-4-il- kuinazolin-4-il)- a]piridin-3-il- metanol 6-{[2,4-dif10r0-5-(7- morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- hidroksimeti] g› -1 - metil- l H-piridin-Z- bkz. Rasemat No. Yapi formulu Adi PK PK hERG] Chiralpak AD-H, C02/ hacmen % 20 metanol, hacmen % 0,5 dietilamin) 6- { [2,4-dif10r0-5-(7- morfolin-4-il- kuinazolin-4-i1)- feni1]- A B A hidroksimetil } -1 - metil-l H-piridin-Z- Rt7.49 dak. (SFC, Chiralpak AD-H, COZ/ bkz. Rasemat hacmen % 20 metanol, hacmen % 0,5 dietilamin) 6- { [2-k10r0-4-f10r0- -(7-m0rf01in-4-il- kuinazolin-4-il)- feni1]- C B B hidroksimeti] } -l - metil- 1 H-piridin-Z- (M+H*) (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri Rt 4.55 dak. (SFC, bkz. Rasemat Chiralpak AD-H, COz / hacmen % 40 metanol, hacmen % 0,5 dietilamin) 6- { [2-k10r0-4-H0r0- -(7-m0rfolin-4-il- kuinazolin-4-i1)- 383 feni1]- A A A hidroksiinetil } -1 - metil-l H-piridin-Z- No. Yapi formulu Adi PK PK hERG] (M+H_) (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri Chiralpak AD-H, C02/ hacmen % 40 metanol, hacmen % 0,5 dietilamin) (R)-[2,4-difloro-5- (7-m0rf01in-4-il- kuinazolin-4-i1)- fenil]-(7-inetil-7H- purin-6-i1)-metanol 384 ( ) Rt5.77 dak. (SFC, Chiralpak AD-H, C02/ hacmen % 40 metanol, hacmen % 0,5 dietilamin) bkz. Rasemat morf olin-4-i1- kuinazolin-4-i1)- fenil]-( 1 -metil- 1 1-]- C B A pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-i1)- inetanol No. Yapi formülü Adi ICSODNA_ IC5°pDNA- KI[Kvl.ll PK PK hERG] morf 01in-4-il- kuinazolin-4-il)- fenil]-(7-meti1-7H- purii1-6-il)-metanol Rt3.50 dak. (SFC, Chiralpak AD-H, COz/ hacmen % 40 metanol, hacmen % 0,5 dietilamin) bkz. Rasemat morfolin-4-i1- kuinazolin-4-il)- fenil]-(5,6,7,8- C B B tetrahidro-pirid0[3,4- d]pirimidin-4-il)- metanol morfolin-4-il- kuinazolin-4-i1)- fenil]-(5,6,7,8- C B C tetrahidro-pirido[3,4- d]pirimidin-4-il)- metanol PK PK hERG] 2.72 (m, 2H).
No. Yapi formülü Adi morf 01in-4-il- kuinazolin-4-il)- pirimidin-4-il)- metanol (Ena 2) (M+H_) (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri Rt 3.98 dak. (SFC, bkz. Rasemat Chiralpak AD-H, COz / hacmen % 40 2- propanol, hacmen % 0,5 dietilamin) m0rfolin-4-il- kuinazolin-4-i1)- pirimidin-4-i1)- metanol (Ena l) (M+H*) (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri Rt 2.20 dak. (SFC, bkz. Rasemat Chiralpak AD-H, C02 / hacmen % 40 2- propanol, hacmen % 0,5 dietilamin) 391 [2-f10r0-5-(7- C B B No. Yapi formülü Ad] PK PK hERG] morfolin-4-il- kuinazolin-4-i1)- feni1]-(1-meti1-1 H- d]pirimidin-4-i1)- metanol m0rf01in-4-il- kuinazolin-4-i1)- fenil]-(5-metil- pirimidin-4-i1)- metanol morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- B C B feni1]-(3-metil- pirazin-2-i1)-metanol Yapi formülü 49] .2/493 .2 Izotopi, siddetleri 100:37); bagi] pik Rt 14.57 dak.
Chiralpak AD-H, C02 / hacmen % 40 metanol, hacmen % 0,5 dietilamin) PK PK hERG] morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- fenil]-(3-met0ksi- pirazin-2-11)-metan01 3.9, 4H). (7-m0rf01in-4-il- kuinazolin-4-il)- fenil]-imidazo[ l ,2- a]pirazin-8-il- metanol (Ena 2) bkz. Rasemat (8)-[2-k10r0-4-f10r0- -(7-morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- fenil]-imidazo[ l ,2- a]pirazin-8-il- metanol (Ena l) No. Yapi formulu Adi PK PK hERG] (M+H_) (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri Rt 4.27 dak. (SFC, bkz. Rasemat Chiralpak AD-H, C02 / hacmen % 40 metanol, hacmen % 0,5 dietilamin) (7-m0rf01in-4-il- kuinazolin-4-il)- fenil]-imidazo[ l ,2- a]pirazin-8-il- metanol l-Etil-6- { [4-f10r0-3- (7-m0rf01in-4-il- kuinazolin-4-il)- fenil]-hidroksi- metil } -I H-piridin-Z- Yapi formülü MS: (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri PK PK hERG] morf 011n-4-il- kuinazolin-4-il)- fenil]- A B A a]piridin-3-i]- metanol 6- { [2-k10r0-5-(7- morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- fenil]-hidr0ksi- metil} -1 -metil- 1 H- piridin-Z-on 1H NMR (, 3H), 3.48 - 3.40 (m, 4H). 6- { [2-1`Ior0-5-(7- morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- fenil]-hidr0ksi- metil} -1 -metil- 1 H- piridin-Z-on Yapi formülü (M+H') (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri Ad] PK PK hERG] (7-morfolin-4-il- kuinazolin-4-i1)- fenil]-(l-metil-1H- B B B d]pirimidin-4-il)- metanol 1H NMR (, morfolin-4-i1- kuinazolin-4-il)- fenil]-(1-meti1- 1 H- B B B d]pirimidin-4-il)- metanol No. Yapi formülü Ad] PK PK hERG] morfolin-4-il- kuinazolin-4-i1)- fenil]-(1-metil-1 H- d]pirimidin-4-il)- metanol morf 01in-4-il- kuinazolin-4-i1)- fenil]-tiyen0[3,2- d]pirimidin-4-il- metanol morfolin-4-il- kuinazolin-4-i1)- feiiil]-tiyeno[2,3- d]pirimidin-4-il- metanol 2-[2-k10r0-5-(7- A B B No. Yapi formulu Adi PK PK hERG] morfolin-4-il- kuinazolin-4-i1)- feni1]-2-(5-metil- pirimidin-4-il)- asetamid morf 01in-4-il- kuinazolin-4-i1)- fenil]-(5-met0ksi- pirimidin-4-i1)- metanol (Ena 2) (M+H') (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri Rt 5.41 dak. (SFC, bkz. Rasemat Chiralpak AD-H, COZ / hacmen % 40 2- pr0panol, hacmen % 0,5 dietilamin) morf 01in-4-il- kuinazolin-4-i1)- fenil]-(5-met0ksi- pirimidin-4-il)- metanol (Ena 1) Yapi formülü Adi (M+H_) (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri Rt 3.05 dak. (SFC, Chiralpak AD-H, C02/ hacmen % 40 2- propanol, hacmen % bkz. Rasemat 0,5 dietilamin) morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- feni1]-(3-met0ksi- pirazin-Z-iD-metano] MS: 464.2/ (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri Rt 5.47 dak. (SFC, Chiralpak AD-H, CO; / hacmen % 40 2- propanol, hacmen % 0,5 dietilamin) bkz. Rasemat (8)-[2-k10r0-5-(7- morf olin-4-i1- kuinazo]in-4-i])- feni]]-(3-inet0ksi- pirazin-Z-iD-metano] (M+H') (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri orani [%] 100:35); bkz. Rasemat Rt 2.84 dak. (SFC, Chiralpak AD-H, C02/ hacmen % 40 2- PK PK hERG] Yapi formülü propanol, hacmen % 0,5 dietilamin) (M+H_) (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri MS: 464.2/ (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri Adi IC50DNA- ICsopDNA- KI[Kvl.ll PK PK hERG] morfolin-4-il- kumazolm-4-il)- C C B fenil]-(5-f10r0- pirimidin-4-i1)- metanol 1H NMR (, morfolin-4-i1- kuinazolin-4-il)- fenil]-(5-met0ksi- pirimidin-4-i1)- metanol morfolin-4-i1- kuinazolin-4-i1)- fenil]-fur0[3,2- d]pirimidin-4-i1- metanol (Ena 2) Yapi formülü (M+H_) (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri Rt 6.16 dak. (SFC, Chiralpak AD-H, C02 / hacmen % 40 2- propanol, hacmen % 0,5 dietilamin) (M+H-) (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri Rt 3.19 dak. (SFC, Chiralpak AD-H, COz/ hacmen % 40 2- propanol, hacmen % 0,5 dietilamin) (M+H_) (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri Ad] PK PK hERG] bkz. Rasemat morfolin-4-i1- kuinazolin-4-il)- feni]]-fur0[3,2- d]pirimidin-4-i]- metanol (Ena 1) bkz. Rasemat morfolin-4-il- kuinazo]in-4-i])- feni]]-fur0[2,3- d]pirimidin-4-i]- metano] No. Yapi formulu Adi PK PK hERG] morfolin-4-il- kuinazolin-4-i1)- feni1]-(5-meti1- pirimidin-4-il)- metanol (Ena 2) (M+H_) (Cl Izotopi, bagi] pik siddetleri Rt 6.39 dak. (SFC, bkz. Rasemat Chiralpak AD-l-l, C02 / hacmen % 40 metanol, hacmen % 0,5 dietilamin) morf 01in-4-il- kuinazolin-4-i1)- fenil]-(5-metil- pirimidin-4-i1)- metanol (Ena 1) (M+H_) (Cl Izotopi, bagi] pik siddetleri Rt 4.95 dak. (SFC, bkz. Rasemat Chiralpak AD-H, C02/ hacmen % 40 metanol, hacmen % 0,5 dietilamin) morfolin-4-i1- kuinazolin-4-il)- feni1]-(5-meti1- pirimidin-4-il)- metanol Yapi formülü Ad] PK PK hERG] 311). morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- C C A fenil]-(9-metil-9H- purin-6-il`)-metanol morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- C B A fenil]-(9-meti]-9H- purin-6-il)-metanol 1H NMR (, Yapi formülü (M+H`) (Cl Izotopi, bagi] pik siddetleri MS: 506.2/ (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri Ad] PK PK hERG] morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- fenil]-(3-metoksi- pirazin-2-i1)-metanol (7-inorfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- C C A fenil]-(7-metil-7H- purin-6-il)-metanol 1-(3- {[4-f]0r0-3-(7- morfolin-4-il- kuinazolin-4-i1)- fenil]-hidr0ksi- D D A meti]}-pirazin-2 -il)- 3-metil-imidazolidin- 2-011 2.78 (5, 311).
No. Yapi formulu Adi PK PK hERG] 1-(3- {[4-f10r0-3-(7- morfolin-4-il- kuinazolin-4-i1)- feni1]- D D A hidroksimetil } - pirazin-2-i1)- 425 pirrolidin-Z-on 1H NMR (, morf 01in-4-il- kuinazolin-4-i1)- feni1]-(3-meti1- pirazin-Z-il)-metanol (M+H_) (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri Rt 5.95 dak. (SFC, bkz. Rasemat Chiralpak AD-H, C02 / hacmen % 40 metanol, hacmen % 0,5 dietilamin) morf 01in-4-il- kuinazolin-4-i1)- feni1]-(3-meti1- pirazin-Z-il)-metanol Yapi formülü MS: 448.1/ (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri Rt 3.91 dak. (SFC, Chiralpak AD-H, C02 / hacmen % 40 metanol, hacmen % 0,5 dietilamin) MS: (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri (M+H_) (Cl Izotopi, bagi] pik siddetleri Ad] PK PK hERG] bkz. Rasemat morfolin-4-il- kuinazo]in-4-i])- C A C fenil]-(3-metil- pirazin-Z-iD-metano] 4H), 2.76 (3, 3H). (7-morfolin-4-il- kuinazo]in-4-i])- feni]]-tiyen0[2,3- d]pirimidin-4-il- metano] morfolin-4-il- kuinazo]in-4-i])- B A A fenil]-tiyen0[2,3- d]pirimidin-4-i]- No. Yapi formülü (M+H') (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri (M+H_) (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri Ad] PK PK hERG] metanol 4H), 3.46 - 3.41 (m, 4H). morf 01in-4-i1- kuinazolin-4-i1)- C B A feni1]-(7-metil-7H- purin-6-il)-metan01 1H NMR (, morfolin-4-il- kuinazolin-4-i1)- fenil]-fur0[3,2- d]pirimidin-4-i1- metanol No. Yapi formülü PK PK hERG] morf 011n-4-il- kuinazolin-4-il)- C B A fenil]-(7-metil-7H- purin-6-il)-metan01 morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- fenil]-fur0[2,3- d]pirimidin-4-11- metanol 6- { [2 -klor0-4-f10r0- -(7-morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- fenil]-hidroksi- B A A metil}- I -metil-I H- piridin-Z-on No. Yapi formülü bagi] pik siddetleri PK PK hERG] 6- { [2,4-dif10r0-5-(7- morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- fenil]- B B A hidroksimeti] } - l - meti] - l H-piridin-2- 1H NMR (, morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- fenil]-tiyeno[2,3- d]pirimidin-4-il- metanol morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- fenil]-tiyeno[3,2- d]pirimidin-4-il- metanol PK PK hERG] No. Yapi formülü Adi morfolin-4-il- kuinazolin-4-i1)- fenil]-tiyen0[3,2- d]pirimidin-4-il- metanol 1H NMR (, (7-in0rf01in-4-il- kuinazolin-4-i1)- fenil]-fur0[3,2- d]pirimidin-4-il- metanol (Ena 2) (M+H-) (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri Rt 8.33 dak. (SFC, bkz. Rasemat Chiralpak AD-H, C02/ hacmen % 40 metanol, hacmen % 0,5 dietilamin) (7-m0rf01in-4-i1- kuinazolin-4-il)- fenil]-furo[3,2- d]pirimidin-4-il- metanol (Ena 1) Yapi formülü (M+H_) (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri Rt 3.83 dak. (SFC, Chiralpak AD-H, C02 / hacmen % 40 metanol, hacmen % dietilamin) Rt7.52 dak. (SFC, Chiralpak AD-H, COz/ hacmen % 40 2- propanol, hacmen 0,5 dietilamin) Rt3.43 dak. (SFC, Chiralpak AD-H, COz/ hacmen % 40 2- propanol, hacmen 0,5 dietilamin) bkz. Rasemat morfolin-4-i1- kuinazolin-4-il)- fenil]-fur0[3,2- d]pirimidin-4-il- metanol (Ena 2) bkz. Rasemat morf 01111-4-il- kuinazolin-4-i1)- fenil]-furo[3,2- d]pirimidin-4-il- metanol (Ena 1) bkz. Rasemat morfolin-4-i1- kuinazolin-4-i1)- fenil]-fur0[3,2- PK hERG] No. Yapi formulu Adi PK PK hERG] d]pirimidin-4-i1- metanol (Ena 2) Rt9.29 dak. (SFC, Chiralpak AD-H, C02/ hacmen % 30 metanol, hacmen % 0,5 dietilamin) bkz. Rasemat morf 01in-4-i1- kuinazolin-4-il)- fenil]-fur0[3,2- d]pirimidin-4-il- metanol (Ena I) Rt5.74 dak. (SFC, Chiralpak AD-H, COz/ hacmen % 30 metanol, hacmen % 0,5 dietilamin) bkz. Rasemat morf 01in-4-i1- kuinazolin-4-il)- fenil]-fur0[3,2- d]pirimidin-4-il- metanol No. Yapi formulu Adi PK PK hERG] (7-morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- fenil]-(5-met0ksi- pirimidin-4-il)- metanol kuinazolin-4-il)- fenil]-(5-met0ksi- pirimidin-4-il)- metanol (3-dif10r0met0ksi- pirazin-Z-il)-[2,4- difloro-S-(7- morfolin-4-il- A B A kuinazolin-4-il)- fenil]-metan01 (Ena 449 2) Rt3.40 dak. (SFC, Chiralpak AD-H, C02/ hacmen % 40 metanol, hacmen % 0,5 dietilamin) bkz. Rasemat Yapi formülü Rt2.00 dak. (SFC, Chiralpak AD-H, C02/ hacmen % 40 metanol, hacmen % 0,5 dietilamin) (M+H') (C1 Izotopi, Ad] PK PK hERG] (3-diû0r0met0ksi- pirazin-Z-i1)-[2,4- difloro-S-(7- morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- fenil]-metanol bkz. Rasemat (3-diüor0met0ksi- pirazin-Z-i1)-[2,4- diüoro-S-(7- morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- fenil]-metanol (7-m0rfolin-4-i1- kuinazolin-4-il)- fenil]-furo[3,2- d]pirimidin-4-il- metanol No. Yapi formulu Adi PK PK hERG] 4H), 3.51 - 3.44 (1n,4H). morfolin-4-i1- kuinazolin-4-il)- fenil]-(3-met0ksi- B A C pirazin-Z-iD-metanol Rt2.76 dak. (SFC, Chiralpak AD-H, COZ/ , hacmen % 40 metanol, bkz. Rasemdt hacmen % 0,5 dietilamin) morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- A A A fenil]-(3-met0ksi- pirazin-Z-i1)-metanol 454 ( ) Rt4.60 dak. (SFC, Chiralpak AD-H, COz/ hacmen % 40 metanol, hacmen % 0,5 dietilamin) bkz. Rasemat -(7-m0rf01in-4-il- kuinazolin-4-il)- A A B fenil]-(3-met0ksi- pirazin-Z-il)-metan01 Yapi formulu Adi PK PK hERG] (M+H_) (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri Chiralpak AD-H, C02 / hacmen % 40 metanol, hacmen % 0,5 dietilamin) (5)-[2-k10r0-4-f10r0- -(7-m0rfolin-4-i1- kuinazo]in-4-i])- A A C fenil]-(3-met0ksi- pirazin-Z-iD-metano] (Mi-Hi) (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri Chiralpak AD-H, C02 / hacmen 0/o 40 metariol, hacmen % 0,5 dietilamin) (7-m0rf01in-4-il- kuinazolin-4-i1)- B A A feni]]-(3-meti1- pirazin-2-i])-metanol 1H NMR (, morfolin-4-il- (M+H_) (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri Yapi formülü (M+H`) (Cl Izotopi, bagi] pik siddetleri Rt11.22 dak. (SFC, Chiralce] OJ-H, C02/ hacmen % 15 2- propanol, hacmen % 0,5 dietilamin) (M+H_) (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri Chiralcel OJ-H, C02/ hacmen % 15 2- propanol, hacmen % 0,5 dietilamin) Ad] PK PK hERG] kuinazolin-4-i1)- fenil]-(6-met0ksi- piridazin-3-i1)- metanol (Ena l) 3.48 - 3.41 (m, 4H). morfolin-4-il- kuinazolin-4-i1)- fenil]-(6-met0ksi- piridazin-3-i1)- metanol (Ena 2) bkz. Rasemat inorf 01in-4-i1- kuinazolin-4-i1)- fenil]-(6-inet0ksi- piridazin-3-i])- metanol Yapi formülü (M+H_) (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri PK PK hERG] 1H NMR (, morf 01in-4-il- kuinazolin-4-il)- fenil]-(3-meti1-3H- A A A* imidazo[4,5- c]piridin-4-i1)- metanol morfolin-4-il- kuinazolin-4-i1)- A A B fenil]-(3-iy0d0- pirazin-2-i1)-metan01 (3-Et0ksi-piridin-2- i1)-[4-f10r0-3-(7- morf 01in-4-il- B A B kuinazolin-4-il)- feni1]-metanol No. Yapi formülü (M+H`) (C1 Izotopi, bagi] pik Siddetleri Ad] PK PK hERG] (3-diflorometoksi- pirazin-2-i1)-[4-f10r0- 3-(7-m0rfolin-4-il- B B B kuinazolin-4-i1)- fenil]-metan01 (3-k10r0-piridin-2- i1)-[4-f10r0-3-(7- morfolin-4-il- kuinazolin-4-i1)- fenil]-metan01 (Ena bkz. Rasemat Yapi formülü Rt6.63 dak. (SFC, Chiralpak AD-H, CO; / hacmen % 40 2- propanol, hacmen % 0,5 dietilamin) (M+H*) (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri Rt 3.98 dak. (SFC, Chiralpak AD-H, COz / hacmen % 40 2- propanol, hacmen % 0,5 dietilamin) Ad] PK PK hERG] (3-k10r0-piridin-2- 11)-[4-f10r0-3-(7- morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- fenil]-metanol bkz. Rasemat morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- fenil]-(3-met0ksi- pirazin-Z-i1)-metanol (7-m0rfolin-4-i1- kuinazolin-4-il)- fenil]-(3-met0ksi- pirazin-Z-il)-metan01 Yapi formülü MS: (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri (M+HA) (C1 Izotopi, bagi] pik siddetleri Rt 4.70 dak. (SFC, Chiralcel OJ-H, C02/ hacmen % 20 metanol, hacmen 5 0,5 dietilamin) 434.1/436.] Ad] PK PK hERG] 4H), 3.48 - 3.43 (m, 4H). morfolin-4-il- kuinazolin-4-i1)- fenil]-piridazin-3-il- metanol (Ena 2) bkz. Rasemat morfolin-4-il- kuinazolin-4-i1)- fenil]-piridazin-3-i]- metanol (Ena 1) Bkz. Rasemat Yapi formülü siddetleri 100:38); Rt 2.52 Chiralcel OJ-H, C02/ PK hERG] hacmen % 20 metanol, hacmen dietilamin) morf 01in-4-i1- kuinazolin-4-il)- fenil]-fur0[3,2- d]pirimidin-4-il- metanol m0rf01in-4-il- kuinazolin-4-i1)- fenil]-(3-metil- piridin-Z-i1)-metanol (3-br0m0-5-met0ksi- piridin-Z-iD-[4-flor0- 3-(7-morf01in-4-il- kuinazolin-4-i1)- fenil]-metanol No. Yapi formülü (M+H_) (Br izotopisi, bagi] pik siddetleri Ad] PK PK hERG] kuinazoliii-4-11)- fenil]-iinidazo[2, l - b]tiyazol-6-il- metanol 3.41 (m,4H). kuinazoliii-4-il)- triflorometoksi- piridin-Z-iD-metanol 1H), , 6.13 (d, No. Yapi formülü 495 . 1/497. 1 (M+H_) (Br Izotopi, Ad] PK PK hERG] morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- triflorometil-pirazin- 2-il)-metanol (3-br0m0-piridin-2- 11)-[4-f10r0-3-(7- morfolin-4-il- A A D kuinazolin-4-il)- fenil]-metan01 - 3.40 (m, 4H). morfolin-4-il- kuinazolin-4-il)- B A B fenil]-piridazin-3-i]- metanol PK PK hERG] (*) Ikinci sütunda: Molekülün R veya S konfigürasyonunu temsil eden, kromatografik olarak izole edilmis enantiyomer (*) Son sütunda: hERG patch kenetleme eseyi yerine hERG baglanma eseyiyle ölçülen potasyum kanali aktivitesi No. Yapi formülü Adi birakilmistir.
TARIFNAME IÇERISINDE ATIF YAPILAN REFERANSLAR Basvuru sahibi tarafindan atif yapilan referanslara iliskin bu liste, yalnizca okuyucunun yardimi içindir ve Avrupa Patent Belgesinin bir kismini olusturmaz. Her ne kadar referanslarin derlenmesine büyük önem verilmis olsa da, hatalar veya eksiklikler engellenememektedir ve EPO bu baglamda hiçbir sorumluluk kabul etmemektedir.
Tarifname içerisinde atifta bulunulan patent dökümanlari: Tarifnamede belirtilen patentlestirilmemis literatür: - SMITH; JACKSON. Genes and ° GOYTISOLO et al. Mol. Cell. Biol., o HARTLEY et al. Cell, 1995, vol. 82, 849 [0005] - LEMPI'AINEN ; HALAZONETIS.
- IZZARD et al. Cancer Res., 1999, ° ROSENZWEIG et al. Clin. Cancer - HARDCASTLE et al. J. Med.
GLENNEY. J BC, 1992, vol.267, 14535 [0041] o SORG et al. J Biomolecular ° SILLS et al. J Biomolecular o KHWAJA et al. EMBO, 1997, vol.
° WHITE et al. Oncogene, 2001, vol.
° STEPHENS et al. Biocheinical J, o HERRMANN et al. Klinische Strahlenbiologie. Elsevier, 2006, 67-68 ° BHIDE ; NUTTING. BMC 0 ALESSI et al. FEBS Lett., 1996, vol. 0 CHOI ; HUNG. Current Urology 0 R. DANIEL. Science, 1999, vol. 284, 644 [0064] . KASHISHIAN et al. Molecular Cancer Therapeutics, 2003, 1257

Claims (3)

ISTEMLER
1. Formül (1) bilesikleri ve/Veya her orandaki karisimlari da dahil olmak üzere onlarin fizyolojik olarak kabul edilebilir tuzlari, 5 totomerleri ve/Veya stereoizomerleri olup, bu formül içerisinde, 10 X; CH, CF, S veya N”dir, Y; CH, S veya N”dir, Z; C veya N”dir, ----; Z = C ise, tek bagla birlikte bir çift bag olusturur, Z = N ise, mevcut degildir, 11; 1 veya 2”dir ve burada n = 1 ise, X = S”tir ve n = 2 ise her ikisi de X = CHldir veya pirimidin halkasina baglanmis X CF°dir ve pirimidin halkasina baglanmamis X CH'dir veya bir X CH”dir ve diger X N”dir; m; 1 veya 2”dir ve burada m = 1 ise, Y = S”tir ve m = 2 ise her iki Y = CH”dir veya bir Y, CH”dir ve diger Y, N°dir; R', R2, R3, R4; birbirinden bagimsiz olarak H, Hal, CN, OH, CONHZ, CONH(LA) veya LA”dirlar; R5; H, Hal, CN veya CECH7tir; Cyc; sübstit'üe edilmemis veya birbirinden bagimsiz olarak R6 ile monosübstitüe veya disübstitüe edilmis olabilecek fenildir veya Het'”dir; Hetl; sübstitüe edilmemis veya birbirinden bagimsiz olarak R6 ile mono-, di- veya trisübstitüe edilmis olabilecek veya Het2 ile monos'ûbstifûe edilmis olabilecek, 1-3 N-, O- ve/Veya S-atomlu veya 1-4 N-atomlu, 5-10 üyeli bir mono- veya bisiklik heterosiklüstür; R6; Hal, LA, okso, CN veya NHZ'dir; LA; 1-3 H-atomunun Hal ile ve/Veya bir H-atomunun CN veya Het2 ile ve/Veya bir veya iki CHz-grubunun O, NH, NHZ, N(CH3) veya CO ile ikâme edilmis olabilecegi, doymus veya kismen doymamis olabilecek, l-5 C-atomlu dallanmamis veya dallanmis alkildir; Hetz; sübstitüe edilmemis olan, 0, 1, 2 veya 3 N-, 0- ve/Veya S- atomlu, 3-5 üyeli bir alifatik hoino- veya heterosiklüstür; Hal; F, Cl, Br veya I”d1r; Ve burada H, C, N, O, P, S, F ve C1 ayni zamanda bu atomlarin agir izotoplarini da kapsar.
2. Formül (Ib)”ye uygun olan, istem 1”e göre bilesik ve/Veya her orandaki karisimlari da dahil olmak 'uzere onun fizyolojik olarak kabul edilebilir tuzu, totomeri ve/Veya stereoizomeri olup, R` iJL-/P "dll buradaki tüm sübstit'uentler, formül (1) için verilen anlami tasirlar. 5
3. Formül (II),ye uygun olan, istem l”e veya 2°ye göre bilesik ve/veya her orandaki karisimlari da dahil olmak üzere onun fizyolojik olarak kabul edilebilir tuzu, totomeri ve/Veya stereoizomeri olup, (ii;i.bu formül içerisinde R3; Hal, CN, OH, CONHZ, CONH(LA) veya LA°dir; R6', R6"; birbirinden bagimsiz olarak H, Hal, LA, Okso, CN, NH2 veya Het2”dirler; 15 Q', QZ; birbirinden bagimsiz olarak CH, N veya NH”dirler ve her durumda sübstit'üe edilmemislerdir; ----; Cyc”te çift-baglarin varligi ya da yoklugu anlamina gelir; ve geri kalan tüm sübstitüentler formül (I) için verilen anlaini tasirlar.
4. Formül (III)°ye uygun olan, istem l”e veya 2,ye göre bilesik ve/Veya her orandaki karisimlari da dahil olinak üzere onun fizyolojik olarak kabul edilebilir tuzu, totomeri ve/Veya stereoizomeri olup, R5 bu formül içerisinde R3; Hal, CN, OH, CONHz, CONH(LA) veya LA°dir; R6; Hal, LA, okso, CN, NHZ veya Het2°dir; Röu; H, Hal, LA, okso, CN, NHZ veya Het2”dir; ----; Cyc”te çift-baglarin varligi ya da yoklugu anlamina gelir; ve geri kalan tüm sübstitüentler formül (I) için verilen anlami tasirlar.
5. Formül (Ha)°ya uygun olan, istem 3”e göre bilesik ve/Veya her orandaki karisimlari da dahil olmak üzere onun fizyolojik olarak kabul edilebilir tuzu, totomeri ve/veya stereoizomeri olup, bu formül içerisinde R2, R3; birbirinden bagimsiz olarak Hal, CN, OH, CONHZ, CON(LA) 5 veya LA”dirlar; R6', R6"; birbirinden bagimsiz olarak H, Hal, LA, okso, CN, NH2 veya Hetz'dirler; Ql, QZ; birbirinden bagimsiz olarak CH, N veya NH°dirler ve her durumda sübstit'ûe edilmeinistirler; 10 X1; CH, CF veya N°dirg X2; CH veya N'dir, burada X', X2 ayni anda N degildirler; Y; CH veya N°dir; ----; Cyc°te çift-baglarin varligi ya da yoklugu anlamina gelir; 15 ve geri kalan tüm sübstitüentler formül (I) için verilen anlami tasirlar.
6. Formül (IIb)°ye uygun olan, istem 3,e göre bilesik ve/Veya her orandaki karisimlari da dahil olmak 'uzere onun fizyolojik olarak kabul edilebilir tuzu, totomeri ve/veya stereoizomeri olup, bu formül içerisinde R2, R3; birbirinden bagimsiz olarak Hal, CN, OH, CONHZ, CON(LA) veya LA*dirlar; R6', R0; birbirinden bagimsiz olarak H, Hal, LA, okso, CN, NH2 veya Het2”dirler; Q', Q2; birbirinden bagimsiz olarak CH, N veya NH”dirler ve her durumda sübstit'ue edilineinistirler; Y; CH veya N”dir; ----; Cyc”te çift-baglarin varligi ya da yoklugu anlamina gelir; ve geri kalan tüm sübstitûentler formül (I) için verilen anlami tasirlar.
7. Formül (Illa)”ya uygun olan, istem 4,e göre bilesik 've/veya her orandaki karisimlari da dahil olmak üzere onun fizyolojik olarak kabul edilebilir tuzu, totomeri ve/Veya stereoizomeri olup, bu formül içerisinde R3; Hal, CN, OH, CONHZ, CON(LA) veya LA”dir; R6; Hal, LA, okso, CN, NHZ veya Het2”dir; Röu; H, Hal, LA, okso, CN, NHZ veya Hetz'dir; XI; CH, CF veya N°dirg X2; CH veya N°dir, burada X1, X2 ayni anda N degildirler; Y; CH veya Nsdir; ----; Cycate çift-baglarin varligi ya da yoklugu anlamina gelir; Ve geri kalan tüm sübstitüentler formül (I) için verilen anlami tasirlar.
8. Formül (IIIbYye uygun olan, istem 4”e göre bilesik ve/Veya her orandaki karisimlari da dahil olmak üzere onun fizyolojik olarak kabul edilebilir tuzu, totomeri ve/Veya stereoizomeri olup, bu formül içerisinde R3; Hal, CN, OH, CONHZ, CON(LA) veya LA,dir; R6; Hal, LA, okso, CN, NHZ veya Het2”dir; RÖH; H, Hal, LA, okso, CN, NHZ veya Het27dir; Y; CH veya N”dir, ----; Cyc”te çift-baglarin varligi ya da yoklugu anlamina gelir; ve geri kalan tüm sübstifûentler formül (1) için verilen anlami tasirlar.
9. Istem 5°e uygun, ayrintili tanimlanmayan artiklarin formül (lla) için verilen anlamlari tasidigi, ancak alt-formül (IIa-A)”da R1 ”in F veya Cl, Rzsnin F veya Cl, alt-formül (lIa-B)”de R2°nin F veya Cl, alt-formül (IIa-C)'de X', Xzanin CH, alt-formül (IIa-D)°de X'ain CH, R5°in H, alt-formül (11a-E)”de R39ün H, OH, alt-formül (IIa-Ffde R3°ün OH, alt-formül (IIa-G)”de alt-formül (Ila-H)'da Cyc°in piridin, pirazin veya piridazin veya Pirazolo[l,5-a]pirimidinil veya imidazo[1,2-b]piridazinil, alt-formül (Ha-D'de Cyc°in, her durumda sübstitüe edilmemis olabilecek veya metoksi, metil, okso, C1 veya CHFZO ile mono- veya disübstitüe edilmis olabilecek piridin, pirazin, piridazin, pirazolo['1,5-a]pirimidinil, imidazo[1,2-b]piridazinil, fur0[2,3-c]piridinil, furo[2,3-d]piridazini1, C]piridinil, alt-formül (IIa-K)°da Rhin F veya C1, R2°nin F veya C1, R3”ün OH, R5”in H, alt-formül (IIa-L),de R1 'in F, R2°nin F veya C1, R3s`1'1n H veya OH, R5°in H, alt-formül (Ila-M)°de RI ”in F veya C1, R2”nin F veya C1, R3”ü11 OH, R5'in H, CycSIn piridin, pirazin veya piridazin veya pirazolo[l,5-a]pirimidini1 veya imidazo[1,2-b]piridazinil, alt-formül (lla-NYde Rzsnin F veya Cl, R3 ”ün H veya OH, R5,in H, Cycîn her durumda sübstitüe edilmemis olabilecek veya metoksi, metil, okso, Cl veya CHFZO ile mono- veya disübstitûe edilmis olabilecek piridin, pirazin, piridazin, pirazolo[l,5-a]pirimidinil, imidazo[l,2-b]piridazinil, fur0[2,3-c]piridinil, fur0[2,3-d]piridazinil, tiyeno[2,3-d]piridazinil, tiyen0[2,3-d]pirimidinil veya imidazo[4,5- c]piridinil, alt-formül (lla-O)'da R1 ”in F, Rz'nin F veya Cl, R3°ün H veya OH, Rssin H, Cyc°in 5-met0ksi-piridazin-3-il, imidazo[l,2-b]piridazin-6-il, 3-k10r0- pirazin-Z-il, 6-met0ksi-piridazin-3-il, 3-diflorometoksi-piridin-Z-il, 3- metil-pirazin-Z-il, tiyeno[2,3-d]pirimidin-4-il, l-Metil- l H-piridin-2- d]piridazin-7-il, 3,5-dimetil-pirazin-Z-il, fur0[2,3-d]pirimidin-4-il, 3- metil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il oldugu bilesiktir ve/veya her orandaki karisimlari da dahil olmak üzere onun fizyolojik olarak kabul edilebilir tuzu, totomeri ve/veya stereoizomeridir.
10. Istem 7°ye uygun, ayrintili tanimlanmayan artiklarm formül (Illa) için verilen anlamlari tasidigi, ancak alt-fromül (IIIa-BYde R1 'in F, alt-formül (HIa-CYde alt-formül (111a-D)°de R5”in H, alt-formül (IIIa-E)°de R3°ün H, OH, alt-formül (IIIa-F)°de R3°ün OH, alt-formül (Illa-G)”de alt-formül (IIIa-H)°de Cyc°in piridin, pirazin veya piridazin veya pirazolo[1,5-a]piriinidini1 veya imidazo[1 ,2-b]piridazini1, alt-formül (Illa-J)°de Cyc7in, her durumda sübstit'üe edilmemis olabilecek veya metoksi, metil, okso, Cl veya CHFZO ile mono- Veya disübstitüe edilmis olabilecek piridin, pirazin, piridazin, pirazolo[l,5-a]pirimidinil, imidazo[l,2-b]piridazinil, fur0[2,3-c]piridinil, fur0[2,3-d]piridazinil, tiyeno[2,3-d]piridazinil, tiyeno[2,3-d]pirimidinil veya imidazo[4,5- C]piridinil, alt-formül (lila-Kyda R1 ”in F veya Cl, R3”i`in OH, R5”in H, alt-formül (IIIa-L)”de R3°ün H veya OH, alt-formül (IIIa-M)”de R“in F veya Cl, R3”ü11 OH, R5'in H, CycSIn piridin, pirazin veya piridazin veya pirazolo[l,5-a]pirimidinil veya imidazo[ l ,2-b]piridazinil, alt-formül (llla-N)°de R“ün H veya OH, R57in H, Cyc°in, her durumda sübstitüe edilmemis olabilecek veya metoksi, metil, okso, Cl veya CHFZO ile mono- Veya disübstitüe edilmis olabilecek piridin, pirazin, piridazin, pirazolo[l,5-a]pirimidinil, imidaz0[l,2-b]piridazinil, furo[2,3-c]piridinil, fur0[2,3-d]piridazinil, tiyeno[2,3-d]piridazinil, tiyeno[2,3-d]pirimidini1 veya imidazo[4,5- c]piridinil, alt-formül (Illa-Orda R3°ün H veya OH, R5'i11 H, Cyc”in 5-met0ksi-piridazin-3-il, imidazo[l,2-b]piridazin-6-il, 3-k10r0- pirazin-Z-il, 6-met0ksi-piridazin-3-il, 3-diflorometoksi-piridin-Z-il, 3- metil-pirazin-Z-il, tiyeno[2,3-d]pirimidin-4-il, l-metil-lH-piridin-Z- d]piridazin-7-il, 3,5-dimetil-pirazin-Z-il, fur0[2,3-d]pirimidin-4-il, 3- metil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il oldugu bilesiktir Ve/Veya her orandaki karisimlari da dahil olmak üzere onun fizyolojik olarak kabul edilebilir tuzu, totomeri ve/Veya stereoizomeridir.
11. Istem 6”ya uygun, ayrintili taniinlanmayan artiklarin formül (Ilb) için verilen anlamlari tasidigi, ancak alt-formül (Ilb-Q)°de RI ,in F veya C1, R27nin F veya C1, R3s'ün OH, R5°in H, alt-formül (IIb-R)'de R1 ,in F, R2”nin F veya C1, R3”i`in OH, R5”in H, alt-formül (Hb-She Cyc”in piridin, pirazin veya piridazin, alt-formül (IIb-T)”de Rhin F veya (:1, R2”nin F veya C1, R3”ün OH, R5”in H, Cyc°in piridin, pirazin veya piridazin, alt-formül (IIb-U)°da R1°in F, R2”nin F veya C1, R3°ün OH, R5°in H, Cyc7in piridin, pirazin, piridazin veya 3-metil-pirazin-2-il Oldugu bilesiktir ve/veya her orandaki karisimlari da dahil olmak 'üzere onun fizyolojik olarak kabul edilebilir tuzu, totoiiieri ve/Veya stereoizomeridir.
12. Istem 8°e uygun, ayrintili tanimlanmayan artiklarin formül (IIIb) için verilen anlainlari tasidigi, ancak alt-formül (HIb-Q)”da R“in F veya C1, R3°ün OH, alt-formül (IIIb-R)”de R1 ”in F, R3°ün OH, R5”in H, alt-formül (IIIb-S)'de Cyc”in piridin, pirazin veya piridazin, alt-formül (IIIb-T)°de Rhin F veya Cl, R3°ün OH, R5°in H, Cyc7in piridin, pirazin veya piridazin, alt-formül (IIIb-U)°da R3”ün OH, Rssin H, Cyc°in piridin, pirazin, piridazin veya 3-metil-pirazin-2-il oldugu bilesiktir ve/Veya her orandaki karisimlari da dahil olmak üzere onun fizyolojik olarak kabul edilebilir tuzu, totomeri ve/Veya stereoizomeridir. 13.1”den 12aye kadar olan istemlerden birine uygun bilesik olup, asagidaki gruptan seçilir: piridazin-3 -i1)-rnetan01, il)-fenil]-imidazo[l ,2-b]piridazin-6-il-metanol, kuinazolin-4-il)-fenil]-nietanol, feni1]-metan01, il-metanol, 2-il)-metan01, piridazin-3-il)-metan01, (3-diflorometoksi-piridin-Z-i1)-[4-flor0-3 -(7-morfolin-4-il-kuinazolin- 4-il)-feni1]-metan01, pirazin-Z-il)-metanol, 2-i1)-metan01, d]pirimidin-4-i1-metanol, 6- {[4-f10r0-3-(7-morfolin-4-il-kuinazolin-4-il)-fenil]-hidroksi-metil} - l-metil- l H-piridin-2 -on, metil]- l H-piridazin-ö-on, metoksi-piridazin-3 -il)-metan01, metil-pirazin-2-il)-metanol, n10rfolin-4-il-kuinazolin, metil-pirazin-Z-i1)-metan01, metil-pirazin-Z-i1)-metan01, pirazin-Z-il)-metanol, piridazin-3-il)-metan01, i1]fenil]-(3-metilpiraZIn-Z-i1)metanol, piridazin-3-i1)-metan01, i1)kuinazolin-4-il]feni1]-(6-metoksipiridazin-3-i1)metan01, (3-metil-pirazin-Z-i1)-metan01, metil-pirazin-Z-il)-metanol, metoksi-pirazin-2-il)-meta1101, pirazin-2-il_)-metan01, pirazin-Z-il)-metanol, metoksi-piridazin-3-il)-metanol, d]piridazin-7-il-metanol, d]piridazin-7-il-metanol, d]piridazin-7-il-metanol, fenil]-metanol, 1 -metil- l H-piridin-Z -On, 2H-piridazin-3-on, 1 -metil- l H-piridin-2 -on, meti1}-'1-metil-1H-piridin-Z-on, d]pirimidin-4-il-metanol, d]pirimidin-4-i1-metanol, pirazin-2-i1)-metanol, imidazo[4,5-c]piridin-4-il)-metan01, d]pirimidin-4-i1-metan01; ve/Veya her orandaki karisimlari da dahil olmak üzere onun fizyolojik olarak kabul edilebilir tuzu, totomeri ve/Veya stereoizomeridir.
14. Istem l”e uygun bir bilesigi ve/Veya her orandaki karisimlari da dahil olmak üzere onun fizyolojik olarak kabul edilebilir tuzunu, totomerini ve/Veya stereoizomerini üretmek için yöntem Olup, asagidaki adimlari içerir: (a) LG”nin Hal gibi tipik bir baslangiç grubu oldugu bir formül (V) A”n1n boronik asit veya bir boronik asit ester oldugu bir formül (lV) bilesigi, bilesigiyle reaksiyona sokularak, formül (I) bilesiginin elde edilmesi ve opsiyonel (b) formül (l) bilesiginin bir bazinin veya asitinin, onun bir tuzuna dönüstürülmesi.
15. l°den l3°e kadar olan isteinlerden birine uygun bilesik ve/veya her orandaki karisimlari da dahil olmak üzere onun fizyolojik olarak kabul edilebilir tuzu, totomeri ve/veya stereoizomeri olup, ilaç olarak kullanim içindir.
16. 1”den '13 ”e kadar olan istemlerden birine uygun bilesik ve/veya her orandaki karisimlari da dahil olmak 'uzere onun fizyolojik olarak kabul edilebilir tuzu, totomeri ve/Veya stereoizomeri olup, kanser hücrelerinin anti-kanser ajanlarina ve/Veya iyonlastirici isinima karsi sensibilasyonu amaciyla ilaç olarak kullanim içindir.
17. liden 13 ”e kadar olan istemlerden birine uygun bilesik ve/Veya her orandaki karisimlari da dahil olmak 'uzere onun fizyolojik olarak kabul edilebilir tuzu, totomeri ve/Veya stereoizomeri olup, radyoterapiyle ve/Veya en az bir antikanser ajaniyla kombinasyon halinde kanserin, tümörlerin veya metastazlarin profilaksisinde ve/Veya terapisinde kullanim içindir.
18. l°den 13°C kadar olan istemlerden birine uygun en az bir bilesigi ve/Veya her orandaki karisimlari da dahil olmak üzere onuii fizyolojik olarak kabul edilebilir tuzunu, totomerini ve/Veya stereoizomerini içeren tibbi a jandir.
19. Farmasötik olarak geçimli yardimci maddelerin yani sira, etken madde olarak, 1°den l3”e kadar olan istemlerden birine uygun en az bir bilesigin ve/veya her orandaki karisimlari da dahil olmak üzere onun fizyolojik olarak kabul edilebilir tuzunun, totomerinin ve/Veya stereoizomerinin etkili bir miktarini içeren farmasötik bilesimdir.
20. En az bir anti-kanser ajaninm etkili bir miktariyla kombinasyon halinde olmak üzere farmasötik olarak geçimli yardimci maddelerin yani sira, etken madde olarak, l”den 13,e kadar olan istemlerden birine uygun en az bir bilesigin ve/Veya her orandaki karisimlari da dahil olmak üzere onun fizyolojik olarak kabul edilebilir tuzunun, totomerinin ve/Veya stereoizomerinin etkili bir miktarini içeren farmas'otik bilesimdir.
21. (a) l°den 13°C kadar olan istemlerden birine uygun en az bir bilesigin ve/Veya her orandaki karisimlari da dahil olmak üzere oiiun fizyolojik olarak kabul edilebilir tuzunun, totomerinin ve/Veya stereoizomerinin etkili bir miktarini ve (b) en az bir anti-kanser ajaninin etkili bir miktarini içeren ayri paketlerin olusturdugu kittir. istemlerden birine uygun bilesik ve/Veya her orandaki karisimlari da dahil olmak üzere onun fizyolojik olarak kabul edilebilir tuzu, totomeri ve/Veya stereoizomeri olup, buradaki anti-kanser ajani sunlar arasindan seçilir: Altretamin, bendamustin, busulfan, karmustin, klorambusil, klormetin, siklofosfamid, dakarbazin, ifosfamid, improsulfantosilat, lomustin, melfalan, mitobronitol, mitolaktol, nimustin, ranimustin, temozolomid, tiyotepa, treos'ûlfan, mekloretamin, karbokuon, apazikuon, fotemustin, glufosfamid, palifosfamid, pipobroman, trofosfamid, uramustin gibi alkilasyon ajanlari; karboplatin, sisplatin, eptaplatin, miriplatinhidrat, oksaliplatin, lobaplatin, nedaplatin, pikoplatin, satraplatin gibi platin bilesikleri; etoposid, irinotekan, razoksan, sobuzoksan gibi topoizomeraz-inhibitörleri; amrubisin, bisantren, desitabin, mitoksantron, prokarbazin, trabektedin, klofarabin, amsakrin, brostallisin, piksantron, laromustin gibi DNA-degistirici ajanlar; bleomisin, daktinomisin, doksorubisin, epirubisin, idarubisin, levamisol, miltefosin, mitoinisin C, romidepsin, streptozosin, valrubisin, zinostatin, zorubisin, daunurobisin, plikamisin, aklarubisin, peplomisin, pirarubisin gibi anti-kanser antibiyotikleri; alfaradin yayinlayicilari.
23. Istem 20'ye uygun farmasötik bilesim olup, buradaki en az bir anti-kanser ajani sunlar arasindan seçilir: Altretamin, bendamustin, busulfan, karmustin, klorainbusil, klormetin, siklofosfainid, dakarbazin, ifosfamid, improsulfantosilat, lomustin, nielfalan, mitobronitol, mitolaktol, nimustin, ranimustin, temozolomid, tiyotepa, treosülfan, mekloretamin, karbokuon, apazikuon, fotemustin, glufosfamid, palifosfamid, pipobroman, trofosfamid, uramustin gibi alkilasyon ajanlari; karboplatin, sisplatin, eptaplatin, miriplatinhidrat, oksaliplatin, lobaplatin, nedaplatin, pikoplatin, satraplatin gibi platin bilesikleri; etoposid, irinotekan, razoksan, sobuzoksan gibi topoizomeraz-inhibitörleri; amrubisin, bisantren, desitabin, mitoksantron, prokarbazin, trabektedin, klofarabin, amsakrin, brostallisin, piksantron, laroinustin gibi DNA-degistirici ajanlar; bleomisin, daktinomisin, doksorubisin, epirubisin, idarubisin, levamisol, niiltefosin, mitomisin C, romidepsin, streptozosin, valrubisin, zinostatin, zorubisin, daunurobisin, plikamisin, aklarubisin, peploniisin, pirarubisin gibi anti-kanser antibiyotikleri; alfaradin yayinlayicilari.
24. Istem 21”e uygun kit olup, buradaki en az bir anti-kanser ajani sunlar arasindan seçilir: Altretamin, bendamustin, busulfan, karmustin, klorambusil, klormetin, siklofosfamid, dakarbazin, ifosfamid, improsulfantosilat, lomustin, melfalan, mitobronitol, mitolaktol, nimustin, ranimustin, temozolomid, tiyotepa, treosülfan, mekloretamin, karbokuon, apazikuon, fotemustin, glufosfamid, palifosfamid, pipobroman, trofosfamid, uramustin gibi alkilasyon ajanlari; karboplatin, sisplatin, eptaplatin, miriplatinhidrat, oksaliplatin, lobaplatin, nedaplatin, pikoplatin, satraplatin gibi platin bilesikleri; etoposid, irinotekan, razoksan, sobuzoksan gibi t0p0izomeraz-inhibitörleri; ainrubisin, bisantren, desitabin, mitoksantron, prokarbazin, trabektedin, klofarabin, ainsakrin, brostallisin, piksantron, laromustin gibi DNA-degistirici ajanlar; bleomisin, daktinomisin, doksorubisin, epirubisin, idarubisin, levamisol, miltefosin, mitomisin C, romidepsin, streptozosin, valrubisin, zinostatin, zombisin, daunurobisin, plikamisin, aklambisin, peplomisin, pirarubisin gibi anti-kanser antibiyotikleri; alfaradin yayinlayicilari.
TR2018/16069T 2013-05-11 2014-05-08 Arilkinazolinler. TR201816069T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102013008118.1A DE102013008118A1 (de) 2013-05-11 2013-05-11 Arylchinazoline

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201816069T4 true TR201816069T4 (tr) 2018-11-21

Family

ID=50729442

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/16069T TR201816069T4 (tr) 2013-05-11 2014-05-08 Arilkinazolinler.

Country Status (32)

Country Link
US (5) US9732094B2 (tr)
EP (1) EP2994467B1 (tr)
JP (1) JP6562903B2 (tr)
KR (1) KR102292811B1 (tr)
CN (1) CN105358552B (tr)
AR (2) AR096235A1 (tr)
AU (1) AU2014267723B2 (tr)
BR (1) BR112015027951B1 (tr)
CA (1) CA2911668C (tr)
CL (1) CL2015003285A1 (tr)
DE (1) DE102013008118A1 (tr)
DK (1) DK2994467T3 (tr)
ES (1) ES2693774T3 (tr)
HK (1) HK1221719A1 (tr)
HR (1) HRP20181775T1 (tr)
HU (1) HUE041397T2 (tr)
IL (2) IL242348B (tr)
LT (1) LT2994467T (tr)
MX (1) MX362183B (tr)
MY (1) MY173126A (tr)
NZ (1) NZ713362A (tr)
PE (1) PE20152001A1 (tr)
PH (1) PH12015502339A1 (tr)
PL (1) PL2994467T3 (tr)
PT (1) PT2994467T (tr)
RS (1) RS57838B1 (tr)
RU (1) RU2701193C2 (tr)
SG (1) SG11201509268YA (tr)
SI (1) SI2994467T1 (tr)
TR (1) TR201816069T4 (tr)
UA (1) UA116020C2 (tr)
WO (1) WO2014183850A1 (tr)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102013008118A1 (de) 2013-05-11 2014-11-13 Merck Patent Gmbh Arylchinazoline
CN107405401B (zh) 2015-02-26 2022-02-01 默克专利股份公司 用于治疗癌症的pd-1/pd-l1抑制剂
EP3310810A1 (en) 2015-06-16 2018-04-25 Merck Patent GmbH Pd-l1 antagonist combination treatments
WO2017166104A1 (en) * 2016-03-30 2017-10-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Purine inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
EP3522923A1 (en) 2016-10-06 2019-08-14 Pfizer Inc Dosing regimen of avelumab for the treatment of cancer
KR102607967B1 (ko) * 2016-12-19 2023-11-29 메르크 파텐트 게엠베하 단백질 키나제 억제제 및 추가 화학요법제의 조합물
DK3601277T3 (da) * 2017-03-30 2024-01-15 Merck Patent Gmbh Farmaceutisk formulering
WO2018178129A1 (en) 2017-03-30 2018-10-04 Merck Patent Gmbh Crystalline form of (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxy-pyridazin-3-yl)-methanol
JP7365904B2 (ja) * 2017-03-30 2023-10-20 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング （ｓ）－［２－クロロ－４－フルオロ－５－（７－モルホリン－４－イルキナゾリン－４－イル）フェニル］－（６－メトキシ－ピリダジン－３－イル）メタノールの固体形態
EP3600410A1 (en) * 2017-03-30 2020-02-05 Merck Patent GmbH Combination of an anti-pd-l1 antibody and a dna-pk inhibitor for the treatment of cancer
IL276080B2 (en) * 2018-01-17 2023-10-01 Vertex Pharma DNA-PK suppressor compounds, UTP-containing preparations and their uses
AU2019264229A1 (en) 2018-05-04 2020-12-03 Merck Patent Gmbh Combined inhibition of PD-1/PD-L1, TGFβ and DNA-PK for the treatment of cancer
WO2020068600A1 (en) * 2018-09-24 2020-04-02 Rapt Therapeutics, Inc. Ubiquitin-specific-processing protease 7 (usp7) modulators and uses thereof
CA3128085A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. Dna-pkcs inhibitors for increasing genome editing efficiency
CN111909144A (zh) * 2019-05-10 2020-11-10 山东轩竹医药科技有限公司 喹唑啉类dna-pk抑制剂
WO2020259613A1 (zh) * 2019-06-27 2020-12-30 南京明德新药研发有限公司 作为dna-pk抑制剂的喹啉和噌啉衍生物
CN112300132A (zh) * 2019-07-30 2021-02-02 山东轩竹医药科技有限公司 芳基喹唑啉类dna-pk抑制剂
WO2022058323A1 (en) 2020-09-18 2022-03-24 Merck Patent Gmbh Compounds for the treatment of viral infections
JP2023546159A (ja) * 2020-10-19 2023-11-01 バルーク エス．ブルームバーグ インスティテュート がんを診断および治療するための方法およびキット
WO2022135555A1 (zh) * 2020-12-24 2022-06-30 江苏恒瑞医药股份有限公司 嘌呤酮类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
CN116670128A (zh) * 2020-12-28 2023-08-29 南京明德新药研发有限公司 吗啉取代的苯并嘧啶类化合物的晶型及其制备方法
EP4323360A1 (en) 2021-04-17 2024-02-21 Intellia Therapeutics, Inc. Inhibitors of dna-dependent protein kinase and compositions and uses thereof
CN115557900B (zh) * 2022-11-11 2024-03-15 常州大学 一种3-取代哒嗪衍生物的合成方法

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2074867T3 (es) 1990-11-06 1995-09-16 Pfizer Derivados de quinazolina para potenciar la actividad antitumoral.
CN1169527A (zh) * 1996-06-24 1998-01-07 考克库姆·索尼克斯公司 低频声的声发射器
AR012634A1 (es) * 1997-05-02 2000-11-08 Sugen Inc Compuesto basado en quinazolina, composicion famaceutica que lo comprende, metodo para sintetizarlo, su uso, metodos de modulacion de la funcion deserina/treonina proteinaquinasa con dicho compuesto y metodo in vitro para identificar compuestos que modulan dicha funcion
UA71555C2 (en) * 1997-10-06 2004-12-15 Zentaris Gmbh Methods for modulating function of serine/threonine protein kinases by 5-azaquinoline derivatives
WO2000061186A1 (en) 1999-04-08 2000-10-19 Arch Development Corporation Use of anti-vegf antibody to enhance radiation in cancer therapy
US7276519B2 (en) * 2002-11-25 2007-10-02 Wyeth Thieno[3,2-b]pyridine-6-carbonitriles and thieno[2,3-b]pyridine-5-carbonitriles as protein kinase inhibitors
GB0423653D0 (en) 2004-10-25 2004-11-24 Piramed Ltd Pharmaceutical compounds
JP2009534454A (ja) * 2006-04-25 2009-09-24 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 医薬化合物
TW200801012A (en) * 2006-04-26 2008-01-01 Piramed Ltd Phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and methods of use
RU2445312C2 (ru) * 2006-08-23 2012-03-20 Кудос Фармасьютиклз Лимитед ПРОИЗВОДНЫЕ 2-МЕТИЛМОРФОЛИН ПИРИДО-, ПИРАЗО- И ПИРИМИДО-ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ mTOR
BRPI0717907A2 (pt) * 2006-12-07 2013-11-05 Genentech Inc "composto, composição farmacêutica, métodos para tratar um câncer, para inbir ou modular a atividade da lipídeo quinase, processo para a produçãoo de uma composição farmacêutica, uso de um composto e kit"
MY150054A (en) * 2007-10-29 2013-11-29 Natco Pharma Ltd Novel 4-(tetrazol-5-yl)-quinazoline derivatives as anti cancer agents
JP2011524917A (ja) 2008-06-20 2011-09-08 メタボレックス， インコーポレイテッド アリールｇｐｒ１１９作動薬およびその使用
WO2010048149A2 (en) 2008-10-20 2010-04-29 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
WO2010075273A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof
JP5795304B2 (ja) * 2009-03-18 2015-10-14 レスバーロジックス コーポレイション 新規抗炎症剤
US20120022057A1 (en) 2009-03-18 2012-01-26 Schering Corporation Bicyclic compounds as inhibitors of diacyglycerol acyltransferase
AU2011229542A1 (en) 2010-03-16 2012-11-08 Merck Patent Gmbh Morpholinylquinazolines
WO2012016133A2 (en) 2010-07-29 2012-02-02 President And Fellows Of Harvard College Ros1 kinase inhibitors for the treatment of glioblastoma and other p53-deficient cancers
CN103140476A (zh) 2010-08-10 2013-06-05 Abbvie公司 新颖的trpv3调节剂
US20120184572A1 (en) 2011-01-13 2012-07-19 Metabolex, Inc. Aryl gpr119 agonists and uses thereof
DE102011118830A1 (de) 2011-11-18 2013-05-23 Merck Patent Gmbh Morpholinylbenzotriazine
US9013997B2 (en) 2012-06-01 2015-04-21 Broadcom Corporation System for performing distributed data cut-through
US10227357B2 (en) 2012-09-06 2019-03-12 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
DE102013008118A1 (de) 2013-05-11 2014-11-13 Merck Patent Gmbh Arylchinazoline
WO2015011284A2 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Fondazione Telethon Inhibitors of fapp2 and uses thereof
KR102607967B1 (ko) * 2016-12-19 2023-11-29 메르크 파텐트 게엠베하 단백질 키나제 억제제 및 추가 화학요법제의 조합물
WO2018178129A1 (en) * 2017-03-30 2018-10-04 Merck Patent Gmbh Crystalline form of (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxy-pyridazin-3-yl)-methanol
JP7365904B2 (ja) * 2017-03-30 2023-10-20 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング （ｓ）－［２－クロロ－４－フルオロ－５－（７－モルホリン－４－イルキナゾリン－４－イル）フェニル］－（６－メトキシ－ピリダジン－３－イル）メタノールの固体形態
DK3601277T3 (da) * 2017-03-30 2024-01-15 Merck Patent Gmbh Farmaceutisk formulering

Also Published As

Publication number Publication date
CA2911668A1 (en) 2014-11-20
PL2994467T3 (pl) 2019-03-29
IL285390A (en) 2021-09-30
AR096235A1 (es) 2015-12-16
US9732094B2 (en) 2017-08-15
CA2911668C (en) 2021-07-06
BR112015027951A8 (pt) 2019-12-24
CN105358552B (zh) 2018-04-27
CN105358552A (zh) 2016-02-24
RU2701193C2 (ru) 2019-09-25
BR112015027951A2 (pt) 2017-07-25
MX2015015512A (es) 2016-02-05
US20160083401A1 (en) 2016-03-24
JP6562903B2 (ja) 2019-08-21
ES2693774T3 (es) 2018-12-13
HUE041397T2 (hu) 2019-05-28
WO2014183850A1 (de) 2014-11-20
JP2016522190A (ja) 2016-07-28
US20220117970A1 (en) 2022-04-21
US10172859B2 (en) 2019-01-08
PH12015502339B1 (en) 2016-02-22
AR124607A2 (es) 2023-04-12
US11065253B2 (en) 2021-07-20
DE102013008118A1 (de) 2014-11-13
PH12015502339A1 (en) 2016-02-22
UA116020C2 (uk) 2018-01-25
US20170290836A1 (en) 2017-10-12
US10383874B2 (en) 2019-08-20
SG11201509268YA (en) 2015-12-30
LT2994467T (lt) 2018-11-12
US20200069690A1 (en) 2020-03-05
EP2994467A1 (de) 2016-03-16
DK2994467T3 (en) 2018-10-29
MX362183B (es) 2019-01-08
KR20160006231A (ko) 2016-01-18
EP2994467B1 (de) 2018-08-01
AU2014267723B2 (en) 2018-05-31
SI2994467T1 (sl) 2018-12-31
RU2015153094A3 (tr) 2018-03-26
RU2015153094A (ru) 2017-06-16
AU2014267723A1 (en) 2015-12-24
IL242348B (en) 2022-01-01
US20190142833A1 (en) 2019-05-16
PE20152001A1 (es) 2016-01-13
HRP20181775T1 (hr) 2018-12-28
KR102292811B1 (ko) 2021-08-23
RS57838B1 (sr) 2018-12-31
CL2015003285A1 (es) 2016-05-27
BR112015027951B1 (pt) 2022-05-31
HK1221719A1 (zh) 2017-06-09
PT2994467T (pt) 2018-11-16
MY173126A (en) 2019-12-30
NZ713362A (en) 2020-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TR201816069T4 (tr) Arilkinazolinler.
JP6898868B2 (ja) Ｈｐｋ１阻害剤およびそれを用いる方法
AU2021200884A1 (en) MK2 inhibitors and uses thereof
KR101954044B1 (ko) 피리돈 및 아자-피리돈 화합물 및 사용 방법
KR101696525B1 (ko) Btk 활성 억제제로서의 8-플루오로프탈라진-1(2h)-온 화합물
CA2808543C (en) Pyrrolopyrimidine compounds and uses thereof
RU2387653C2 (ru) Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназ
CA2900748C (en) Novel pyrimidine and pyridine compounds and their usage
EP3818063A1 (en) Fused pyrazine derivatives as a2a / a2b inhibitors
KR20200139153A (ko) A2a / a2b 억제제로서의 이미다조피리미딘 및 트리아졸로피리미딘
TW202128685A (zh) 作為ｆｇｆｒ抑制劑之雙環雜環
CN106928219B (zh) 含氮稠杂环化合物、制备方法、中间体、组合物和应用
JP2022538923A (ja) Ｈｐｋ１阻害剤およびその使用
KR20160003328A (ko) Btk 활성의 억제제로서의 헤테로아릴 피리돈 및 아자-피리돈 화합물
KR20140096100A (ko) 이환 피페라진 화합물
TW202304933A (zh) 泛素特異性蛋白酶１（ｕｓｐ１）抑制劑、藥物組合物及其治療哺乳動物由ｕｓｐ１介導的疾病的方法
CN101277956A (zh) 具有抗细胞增殖活性的咪唑并【1，2-a】吡啶
CN111689991B (zh) 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途
WO2021164735A1 (en) Heteroaryl heterocyclic compounds and uses thereof
JP2023533771A (ja) トリアジン系化合物およびその組成物と用途
WO2020182188A1 (zh) 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途
KR20230104125A (ko) 헤테로아릴 헤테로사이클릭 화합물 및 이의 용도
JP7387605B2 (ja) 縮環ラクタム誘導体
CN108727368A (zh) 含氮稠杂环化合物、其制备方法、中间体、组合物和应用
CN117088898A (zh) 稠环嘧啶类化合物及其制备方法、药物组合物和应用