CN105358552A - 芳基喹唑啉 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新型的式(I)的化合物，其可用于抑制丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶以及使癌细胞对于抗癌剂和/或电离辐射敏感。

Description

芳基喹唑啉
本发明涉及式(I)的化合物，
其中
X 是CH、CF、S或N，
Y 是CH、S或N，
Z 是C或N，
---- 当Z = C时，与单键一起形成双键，
当Z = N时，不存在，
n 是1或2，其中
当n = 1时，X = S，
且当n = 2时，两个X = CH，或者与嘧啶环相连的X是CF而不与嘧啶环相连的X是CH，或者一个X是CH而另一个X是N；
m 是1或2，其中
当m = 1时，Y = S，
且当m = 2时，两个Y = CH，或者一个Y是CH而另一个Y是N；
R1、R2、R3、R4 彼此独立地是H、Hal、CN、OH、CONH2、CONH(LA)或LA；
R5 是H、Hal、CN或C≡CH；
Cyc 是苯基，其可以是未取代的或者单-或双重彼此独立地被R6取代；或者是Het1；
Het1 是单-或双环的具有1-3个N原子、O原子和/或S原子或者1-4个N原子的5-10元杂环，其可以是未取代的或者单-、双-或三重彼此独立地被R6取代，或者可以单重被Het2取代；
R6 是Hal、LA、氧代基、CN或NH2；
LA 是非支化或支化的具有1-5个C原子的烷基，其可以是饱和的或部分未饱和的，其中1-3个H原子可以被Hal、和/或一个H原子可以被CN或Het2、和/或一个或两个CH2-基团可以被O、NH、NH2、N(CH3)或CO替代；
Het2 是具有0、1、2或3个N原子、O原子和/或S原子的3-5元脂族碳-或杂环，其是未取代的；
Hal 是F、Cl、Br或I；
和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，包括它们按所有比率的混合物。
式(I)的化合物可用于抑制丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶和使癌细胞对于抗癌剂和/或电离辐射敏感。本发明还涉及式(I)的化合物在癌症、肿瘤或转移的预防、治疗或过程控制中的用途，其与放疗和/或抗癌剂联用。本发明此外涉及用于制备式(I)化合物的方法，该方法通过使式(IV)和(V)的化合物反应并任选将式(I)化合物的碱或酸转化为其盐。
DNA-依赖性蛋白激酶(DNA-PK)为结合DNA而活化的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。生物化学和遗传学数据显示DNA-PK由以下组成：(a)催化亚单位，其被称为DNA-PKcs，和(b)两种调节组分(Ku70和Ku80)。在功能方面，DNA-PK一方面为修复DNA双链断裂(DSB)的关键组成部分，在另一方面为体细胞或V(D)J重组的关键组成部分。此外，DNA-PK及其组分与多种其它生理过程相关连，其中包括调节染色质结构和端粒维持(Smith和Jackson (1999) Genes and Dev 13: 916；Goytisolo等人(2001) Mol. Cell. Biol. 21: 3642；Williams等人(2009) Cancer Res. 69: 2100)。
DNA形式的人类遗传学物质不断地经受反应性氧物类(ROS)的攻击，其主要作为氧化代谢的副产物形成。ROS能引起单链断裂形式的DNA损坏。如果在紧邻附近发生先前的单链断裂，可引起双链断裂。此外，如果DNA复制叉遇到损坏的碱基模式(Basenmuster)，可引起单链和双链断裂。此外，外源影响，例如电离辐射(例如γ或重粒子辐射)和某些抗癌药物(例如博来霉素)能引起DNA双链断裂。DSB可此外作为体细胞重组的中间体发生，这是对于所有脊椎动物形成功能性免疫系统重要的过程。如果不修复或不正确地修复DNA双链断裂，可发生突变和/或染色体畸变，这可因此导致细胞死亡。为了应对由DNA双链断裂引起的严重危险，真核细胞已发展多种机制来修复它们。高等真核生物在此主要使用所谓的非同源末端连接，其中DNA-依赖性蛋白激酶具有关键的作用。生物化学研究已显示，通过发生DNA-DSB，最有效地活化DNA-PK。其DNA-PK组分已突变且为非功能性的细胞系被证明对辐射敏感(Smith和Jackson，1999)。
由于其催化域（其位于为约500个氨基酸的C-末端催化亚单位(DNA-PKcs)中），DNA-PK属于磷脂酰肌醇 -3- 激酶 - 相关的激酶 (PIKK)的族，其中DNA-PK不是脂质激酶(Hartley等人(1995) Cell 82: 849；Smith和Jackson (1999) Genes and Dev 13: 916；Lempiäinen和Halazonetis (2009) EMBO J. 28: 3067)。
Izzard等人(1999) Cancer Res. 59: 2581已描述PI3激酶抑制剂LY294002在体外实验中抑制DNA-PK的功能。IC50值(50%的酶活性受到抑制的浓度)为相对无效的1.25 µM (5.0 mM ATP)。尽管抑制剂LY294002使哺乳动物细胞变得对辐射更敏感（即，电离辐射的细胞毒性提高）的证据原则上暗示用于例如实体癌肿瘤的辐照治疗，但是对于LY294002已证明在细胞方面对电离辐照的敏感性仅微弱提高(Rosenzweig等人(1999) Clin. Cancer Res. 3: 1149)。KuDOS Pharmaceuticals Ltd.已优化引导结构LY294002，并且提高各种DNA-PK抑制剂。引入二苯并噻吩基产生抑制剂NU-7441，其是IC50值为20.0 nM的ATP-竞争性化合物(Hardcastle等人(2005) J. Med. Chem. 48: 7829)。KU-0060648将对于DNA-PK的抑制性质与在含水介质中改进的溶解度特性组合，但是PI3K同功酶族的激酶同样被KU-0060648有效抑制。因此迄今为止尚未满足对于有效和选择性DNA-PK抑制剂的长久以来的需要。
本发明基于克服现有技术中表现的缺点和开发有效的DNA-PK抑制剂的目的，所述抑制剂对于PIKK族的相关激酶具有选择性并且具有低分子尺寸，特别是能有效施用于癌症治疗中作为放射敏感剂和化学敏感剂——其目的是改进疗效并同时降低副作用。
根据独立权利要求，实现本发明的目的。从属权利要求含有优选的实施方案。根据本发明，提供了式(I)的化合物。
意外地，已发现本发明的化合物具有对丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的抑制性质。设计式(I)的化合物以使得有效和选择性地抑制DNA-PK。本发明的化合物因此开启了关于抗癌剂的抗癌作用的全新可能性。在本发明中，式(I)的化合物在治疗癌症中通过有针对性地抑制DNA双链断裂的修复（非同源末端连接）而起到作为放射敏感剂和化学敏感剂的治疗作用。
迄今为止，由WO 1992/07844得知2,4-二氨基喹唑啉衍生物在治疗癌症中为化疗剂的增强剂。这些衍生物解决作为mdr1基因过表达结果的肿瘤细胞的多重抗药性，mdr1基因的P糖蛋白外排泵的基因产物维持细胞内活性物质浓度低。既未公开物理化学或药理学数据，也未知市售药物。WO 2011/113512中公开了另一些喹唑啉衍生物作为DNA-PK抑制剂。
本发明提供了新一代的DNA-PK抑制剂，其不仅仅能够用于特异性抑制，这尤其出现在细胞检测中。此外它们的特征还在于，没有出现经常观察到的不希望的尤其是Kv1.11 hERG的心脏离子通道的抑制，Kv1.11 hERG的阻滞可导致危及生命的心律失常。
本发明的化合物及其盐因此具有有价值的药理学特性以及良好的相容性。
在本发明的范围内，定义式(I)的化合物，以使得还用它们来表示药学上可用的衍生物、盐、溶剂合物、盐的溶剂合物、化合物的前体、互变异构体和光学活性形式(例如立体异构体、非对映异构体、对映异构体、外消旋物)。用化合物的溶剂合物来表示在化合物上加合惰性溶剂分子，这由于它们的相互吸引力而形成。溶剂合物例如为单水合物或二水合物或醇化物。用药学上可用的衍生物来表示例如本发明化合物的盐和这些化合物的所谓的前体。用前体来表示例如借助烷基或酰基、糖或低聚肽改性的式(I)的化合物，其在有机体中快速解离以得到有效的本发明化合物。这些还包括本发明化合物的可生物降解的聚合物衍生物，其例如描述在Int. J. Pharm. 115，61-67 (1995)中。可体内转化为生物活性剂(即，式(I)的化合物)的任何化合物为本发明意义上的前体。由本发明化合物的体内代谢得到的任何生物活性化合物为本发明意义上的代谢物。式(I)的化合物可具有一个或多个手性中心，因此以各种立体异构形式出现。式(I)包括所有这些形式。
本发明还涉及式(I)化合物的混合物，例如两种非对映异构体例如比率为1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100或1:1000的混合物的用途。此处特别优选是立体异构化合物的混合物。
除非另外明确说明，否则上下文中的基团X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、LA、Cyc、Het1、Het2和Hal以及m和n具有对于式(I)给出的含义。如果单个基团在化合物或基团内多次出现，除非另外明确说明，否则这些基团彼此独立地具有给出的含义。本文使用的用于定义化合物的名称通常基于IUPAC组织对于化合物(特别是有机化合物)的规则。除非在说明书或权利要求书中另外说明，否则用于解释本发明的上述化合物的名称总是具有以下含义。
在本发明中，“LA”表示饱和或部分未饱和的烃基，其是非支化（直链）的或支化的且具有1、2、3、4或5个C原子。LA的实例是甲基、乙基、丙基、异丙基、1,1-、1,2-或2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。这些烃基也可以是取代的，其中1-3个H原子可以被Hal、和/或一个H原子可以被CN或Het2、和/或一个或两个CH2-基团可以被O、NH、N(CH3)或CO替代。对此的实例是甲氧基、甲硫基（Methylsulfanyl）、乙氧基、氰基甲氧基、2-丙腈氧基、氧杂环丁烷-3-基氧基、N-甲基氨基羰基、甲酰胺基、2-甲氧基-乙氧基、2,2,2-三氟-乙氧基或者2-羟基-乙氧基。
在本发明中，“Het1”表示具有3、4、5、6、7、8、9或10个C-原子和0、1、2或3个N-、O-和/或S-原子的单-或双环的脂族或芳族的烃-杂环，其可以是取代的。合适的“Cyc”的实例是苯基、吡啶、吡嗪、哒嗪、吡唑并[1,5-a]嘧啶基或者咪唑并[1,2-b]哒嗪基。
在本发明中，“Het2”表示具有0、1、2或3个N-、O-和/或S-原子的3-5元脂族碳-或杂环。Het2的实例是氧杂环丁烷、吡咯烷或环丙基。
在本发明的一个优选的实施方案中，提供式(Ia)的芳基喹唑啉-衍生物，
其中
X、Y 是彼此独立地是CH、S或N，
Z 是C或N，
---- 当Z = C时，与单键一起形成双键，
当Z = N时，不存在，
n 是1或2，其中
当n = 1时，X = S，
且当n = 2时，两个X = CH或者与嘧啶环相连的X是CH而不与嘧啶环相连的X是N；
m 是1或2，其中
当m = 1时，Y = S，
且当m = 2时，两个Y = CH或者一个Y是CH而另一个Y是N；
R1、R2、R3、R4 彼此独立地是H、Hal、CN、OH、CONH2或LA；
R5 是H、Hal、CN或C≡CH；
Cyc 是苯基，其可以是未取代的或者单-或双重彼此独立地被R6取代；或者是Het1；
Het1 是单环或双环的5-10元杂环，其具有1-3个N-、O-和/或S-原子，其可以是未取代的或彼此独立地被R6单-或双重取代；
R6 是Hal、LA、氧代基、CN、NH2或Het2；
LA 是非支化或支化的具有1-5个C原子的烷基，其可以是饱和的或部分未饱和的，其中1-3个H原子可以被Hal、和/或一个H原子可以被CN或Het2、和/或一个或两个CH2-基团可以被O、NH、NH2、N(CH3)或CO替代；
Het2 是具有0、1、2或3个N原子、O原子和/或S原子的3-5元脂族碳-或杂环，其是未取代的；
Hal 是F、Cl、Br或I；
更优选的芳基喹唑啉-衍生物对应于式(Ib)，
其中所有的取代基具有对于式(I)或(Ia)给出的含义；
和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，包括它们按所有比率的混合物。
在本发明的另一个优选的实施方案中，提供式(II)的芳基喹唑啉-衍生物，
其中
R3 是Hal、CN、OH、CONH2、CONH(LA)或LA；
R6'、R6'' 彼此独立地是H、Hal、LA、氧代基、CN、NH2或Het2；
Q1、Q2 彼此独立地是CH、N或NH且在任何情况下是未取代的；
---- 表示在Cyc上存在或不存在双键；
且其余的取代基具有对于式(I)给出的含义；
和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，包括它们按所有比率的混合物。也就是说已经发现，当R3的构型如式(II)中所示且Q不带有取代基时，本发明的化合物的活性则特别高。
在本发明的另一个优选的实施方案中，提供式(III)的芳基喹唑啉-衍生物，
其中
R3 是Hal、CN、OH、CONH2、CONH(LA)或LA；
R6 是Hal、LA、氧代基、CN、NH2或Het2；
R6'' 是H、Hal、LA、氧代基、CN、NH2或Het2；
---- 表示在Cyc上存在或不存在双键；
且其余的取代基具有对于式(I)给出的含义；
和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，包括它们按所有比率的混合物。
也就是说已经发现，当R3的构型如式(III)中所示且Cyc在邻位被R6取代时，本发明化合物的活性则特别高。
非常特别优选的是式(II)和(III)中的子式(IIa)、(IIb)、(IIIa)和(IIIb)：
其中
R2、R3 彼此独立地是Hal、CN、OH、CONH2、CON(LA)或LA；
R6'、R6'' 彼此独立地是H、Hal、LA、氧代基、CN、NH2或Het2；
Q1、Q2 彼此独立地是CH、N或NH且在任何情况下是未取代的；
X1 是CH、CF或N；
X2 是CH或N，
其中X1、X2不同时为N；
Y 是CH或N；
---- 表示在Cyc上存在或不存在双键；
且其余的取代基具有对于式(I)给出的含义；
和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，包括它们按所有比率的混合物；
其中
R2、R3 彼此独立地是Hal、CN、OH、CONH2、CON(LA)或LA；
R6'、R6'' 彼此独立地是H、Hal、LA、氧代基、CN、NH2或Het2；
Q1、Q2 彼此独立地是CH、N或NH且在任何情况下是未取代的；
Y 是CH或N，
---- 表示在Cyc上存在或不存在双键；
且所有其余的取代基具有对于式(I)给出的含义；
和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，包括它们按所有比率的混合物；
其中
R3 是Hal、CN、OH、CONH2、CON(LA)或LA；
R6 是Hal、LA、氧代基、CN、NH2或Het2；
R6'' 是H、Hal、LA、氧代基、CN、NH2或Het2；
X1 是CH、CF或N；
X2 是CH或N，
其中X1、X2不同时为N；
Y 是CH或N；
---- 表示在Cyc上存在或不存在双键；
且其余的取代基具有对于式(I)给出的含义；
和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，包括它们按所有比率的混合物；
其中
R3 是Hal、CN、OH、CONH2、CON(LA) 或LA；
R6 是Hal、LA、氧代基、CN、NH2或Het2；
R6'' 是H、Hal、LA、氧代基、CN、NH2或Het2；
Y 是CH或N，
---- 表示在Cyc上存在或不存在双键；
且所有其余的取代基具有对于式(I)给出的含义；
和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，包括它们按所有比率的混合物。
式(IIa)化合物的更优选的亚组可以如下表述：对应于式(IIa)的如下子式(IIa-A)至(IIa-O)，但其中
对于子式(IIa-A)
X1 是CH，
R1 是F或Cl，
R2 是F或Cl，
对于子式(IIa-B)
R1 是F，
R2 是F或Cl，
对于子式(IIa-C)
X1、X2 是CH，
对于子式(IIa-D)
X1 是CH，
R5 是H，
对于子式(IIa-E)
R3 是H、OH，
对于子式(IIa-F)
X1 是CH，
R3 是OH，
对于子式(IIa-G)
X1 是CH，
Y 是CH，
对于子式(IIa-H)
X1 是CH，
Cyc 是吡啶、吡嗪或哒嗪、或者吡唑并[1,5-a]嘧啶基或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，
对于子式(IIa-J)
Cyc 是吡啶、吡嗪、哒嗪、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[2,3-d]哒嗪基、噻吩并[2,3-d]哒嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基或咪唑并[4,5-c]吡啶基，其分别可以是未取代的或者可以被甲氧基、甲基、氧代基、Cl或CHF2O单-或双重取代，
对于子式(IIa-K)
R1 是F或Cl，
R2 是F或Cl，
R3 是OH，
R5 是H，
X1、X2 是CH，
对于子式(IIa-L)
R1 是F，
R2 是F或Cl，
R3 是H或OH，
R5 是H，
对于子式(IIa-M)
R1 是F或Cl，
R2 是F或Cl，
R3 是OH，
R5 是H，
X1、X2 是CH，
Cyc 是吡啶、吡嗪或哒嗪、或者吡唑并[1,5-a]嘧啶基或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，
对于子式(IIa-N)
R1 是F，
R2 是F或Cl，
R3 是H或OH，
R5 是H，
Cyc 是吡啶、吡嗪、哒嗪、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[2,3-d]哒嗪基、噻吩并[2,3-d]哒嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基或咪唑并[4,5-c]吡啶基，其分别可以是未取代的或者可以被甲氧基、甲基、氧代基、Cl或CHF2O单-或双重取代，
对于子式(IIa-O)
R1 是F，
R2 是F或Cl，
R3 是H或OH，
R5 是H，
Cyc 是5-甲氧基-哒嗪-3-基、咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基、3-氯-6-甲氧基-吡嗪-2-基、3-氯-吡嗪-2-基、哒嗪-4-基、3-甲氧基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-哒嗪-3-基、3-二氟甲氧基-吡啶-2-基、3-甲基-吡嗪-2-基、噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基、1-甲基-1H-吡啶-2-酮-6-基、1H-哒嗪-6-酮-3-基、呋喃并[2,3-d]哒嗪-7-基、噻吩并[2,3-d]哒嗪-7-基、3,5-二甲基-吡嗪-2-基、呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基、3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基；
和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，包括它们按所有比率的混合物。
式(IIIa)化合物的更优选的亚组可以如下表述：对应于式(IIIa)的如下的子式(IIIa-B)至(IIIa-O)，但其中
对于子式(IIIa-B)
R1 是F，
对于子式(IIIa-C)
X1、X2 是CH，
对于子式(IIIa-D)
X1 是CH，
R5 是H，
对于子式IIIa- (E)
R3 是H、OH，
对于子式(IIIa-F)
X1 是CH，
R3 是OH，
对于子式(IIIa-G)
X1 是CH，
Y 是CH，
对于子式(IIIa-H)
X1 是CH，
Cyc 是吡啶、吡嗪或哒嗪、或者吡唑并[1,5-a]嘧啶基或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，
对于子式(IIIa-J)
Cyc 是吡啶、吡嗪、哒嗪、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[2,3-d]哒嗪基、噻吩并[2,3-d]哒嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基或咪唑并[4,5-c]吡啶基，其分别可以是未取代的或者可以被甲氧基、甲基、氧代基、Cl或CHF2O单-或双重取代，
对于子式(IIIa-K)
R1 是F或Cl，
R3 是OH，
R5 是H，
X1、X2 是CH，
对于子式(IIIa-L)
R1 是F，
R3 是H或OH，
R5 是H，
对于子式(IIIa-M)
R1 是F或Cl，
R3 是OH，
R5 是H，
X1、X2 是CH，
Cyc 是吡啶、吡嗪或哒嗪、或者吡唑并[1,5-a]嘧啶基或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，
对于子式(IIIa-N)
R1 是F，
R3 是H或OH，
R5 是H，
Cyc 是吡啶、吡嗪、哒嗪、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[2,3-d]哒嗪基、噻吩并[2,3-d]哒嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基或咪唑并[4,5-c]吡啶基，其分别可以是未取代的或者可以被甲氧基、甲基、氧代基、Cl或CHF2O单-或双重取代，
对于子式(IIIa-O)
R1 是F，
R3 是H或OH，
R5 是H，
Cyc 是5-甲氧基-哒嗪-3-基、咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基、3-氯-6-甲氧基-吡嗪-2-基、3-氯-吡嗪-2-基、哒嗪-4-基、3-甲氧基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-哒嗪-3-基、3-二氟甲氧基-吡啶-2-基、3-甲基-吡嗪-2-基、噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基、1-甲基-1H-吡啶-2-酮-6-基、1H-哒嗪-6-酮-3-基、呋喃并[2,3-d]哒嗪-7-基、噻吩并[2,3-d]哒嗪-7-基、3,5-二甲基-吡嗪-2-基、呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基、3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基；
和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，包括它们按所有比率的混合物。
式(IIb)化合物的更优选的亚组可以如下表述：对应于式(IIb)的如下的子式(IIb-Q)至(IIb-U)，但其中
对于子式(IIb-Q)
R1 是F或Cl，
R2 是F或Cl，
R3 是OH，
R5 是H，
Y 是CH，
对于子式(IIb-R)
R1 是F，
R2 是F或Cl，
R3 是OH，
R5 是H，
Y 是CH，
对于子式(IIb-S)
Cyc 是吡啶、吡嗪或哒嗪，
对于子式(IIb-T)
R1 是F或Cl，
R2 是F或Cl，
R3 是OH，
R5 是H，
Cyc 是吡啶、吡嗪或哒嗪，
对于子式(IIb-U)
R1 是F，
R2 是F或Cl，
R3 是OH，
R5 是H，
Cyc 是吡啶、吡嗪、哒嗪或3-甲基-吡嗪-2-基；
和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，包括它们按所有比率的混合物。
式(IIIb)化合物的更优选的亚组可以如下表述：对应于式(IIIb)的如下的子式(IIIb-Q)至(IIIb-U)，但其中
对于子式(IIIb-Q)
R1 是F或Cl，
R3 是OH，
R5 是H，
Y 是CH，
对于子式(IIIb-R)
R1 是F，
R3 是OH，
R5 是H，
Y 是CH，
对于子式(IIIb-S)
Cyc 是吡啶、吡嗪或哒嗪，
对于子式(IIIb-T)
R1 是F或Cl，
R3 是OH，
R5 是H，
Cyc 是吡啶、吡嗪或哒嗪，
对于子式(IIIb-U)
R1 是F，
R3 是OH，
R5 是H，
Cyc 是吡啶、吡嗪、哒嗪或3-甲基-吡嗪-2-基；
和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，包括它们按所有比率的混合物。
非常特别优选的是式(I)及其子式的那些化合物，和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，包括它们按所有比率的混合物，它们总结在表1-8中。
式(I)的化合物以及用于其制备的原料通过本身已知的方法并且在已知并适合该反应的反应条件下制备，所述方法例如描述在文献中(例如在标准著作，例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)和/或由本领域技术人员已知。在此还可使用此处未更详细提及的本身已知的变体。
取决于使用的条件，该反应时间为几分钟至14天，反应温度为-70℃至150℃，通常-50℃至100℃，特别优选-10℃至70℃。
该反应在惰性溶剂中进行，并且通常在酸-结合剂存在下，优选在有机碱，例如DIPEA、三乙胺、二甲基苯胺、吡啶、喹啉、哌啶或二乙醇胺存在下。还可有利的是加入碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或这些碱金属或碱土金属(优选钾、钠、钙或铯)的弱酸的另一种盐。合适的碱为金属氧化物，例如氧化铝、碱金属氢氧化物(包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂)、碱土金属氢氧化物(例如氢氧化钡和氢氧化钙)和碱金属醇盐(例如乙醇钾和丙醇钠)。
合适的惰性溶剂尤其是烃，例如环己烷、甲苯或二甲苯；氯化烃，例如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，例如二乙基醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃(THF)或二氧杂环己烷；乙二醇醚，例如乙二醇单甲基醚或单乙基醚(甲基乙二醇或乙基乙二醇)、乙二醇二甲基醚(二甘醇二甲醚)；酮，例如丙酮或丁酮；酰胺，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，例如乙腈；亚砜，例如二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，例如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯，例如乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物。特别优选DMF、甲醇、二氯甲烷、THF、乙酸和乙腈。
所述方法和反应混合物的随后的后处理可基本上作为间歇式反应或以连续反应方式进行。连续反应方式包含例如在连续搅拌釜反应器、搅拌釜级联、回路或错流反应器、流管或在微反应器中反应。按需通过以下方式将反应混合物任选后处理：经过固相的过滤、层析法、在不混溶相之间分离(例如萃取)、在固体载体上吸附、通过蒸馏除去溶剂和/或共沸混合物、选择性蒸馏、升华、结晶、共结晶或通过在膜上纳滤。
式(I)的化合物可优选通过使式(V)和(VI)的化合物反应而得到。因此，本发明还涉及制备式(I)及其子式的化合物和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，包括它们按所有比率的混合物的方法，该方法具有以下步骤：
(a) 使式(V)的化合物与式(IV)的化合物反应，以获得式(I)的化合物，
其中LG是常见的离去基团，例如Hal，
其中A是硼酸或硼酸酯，
且任选
(b) 将式(I)化合物的碱或酸转化为其盐。
起始化合物通常为已知的。如果它们为新的，它们可通过本身已知的方法制备。式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)和(V)的化合物可通过已知的方法制备。如果期望，原料可原位形成，从而不将它们从反应混合物中分离，而是立即进一步转化为本发明的化合物。同样可逐步进行该反应。
本发明的所述化合物可以以它们的最终非盐形式使用。另一方面，本发明还包括这些化合物以它们药学上可接受的盐形式的用途，所述盐可通过本领域已知的操作方式衍生自各种有机和无机酸和碱。式(I)及其子式的化合物的药学上可接受的盐形式大部分通过常规的方法制备。如果这些化合物含有羧基，其合适的盐中的一种可通过使该化合物与合适的碱反应生成相应的碱-加成盐而获得。这样的碱为例如碱金属氢氧化物(例如氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂)、碱土金属氢氧化物(例如氢氧化钡和氢氧化钙)、碱金属醇盐(例如乙醇钾和丙醇钠)和各种有机碱，例如哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺。式(I)及其子式的碱可使用酸转化为关联的酸-加成盐，这例如通过使等量的碱和酸在惰性溶剂(例如乙醇)中反应并随后蒸发。用于该反应的可考虑的酸特别是提供生理学可接受的盐的那些，例如卤化氢(例如氯化氢、溴化氢或碘化氢)、其它无机酸及其相应的盐(例如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等)、烷基-和单芳基磺酸盐(例如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐)和其它有机酸及其相应的盐(例如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。用生理学不可接受的酸的盐(例如苦味酸盐)可用于分离和/或纯化式(I)的化合物。
关于以上陈述，可见在本发明的关系中，用表述“药学上可接受的盐”来表示包含其一种盐的形式的式(I)化合物的活性物质，特别是当与游离形式的活性物质相比，该盐形式赋予该活性物质改进的药代动力学性质时。所述活性物质的药学上可接受的盐形式才可为该活性物质提供期望的药代动力学性质，并且可甚至对该活性物质的药效学在其体内治疗效力方面具有积极的影响。
由于它们的分子结构，本发明的化合物可为手性的，因此可以以各种对映异构形式出现。它们可因此为外消旋或光学活性形式。由于式(I)的化合物的外消旋物或立体异构体的药物效力可不同，可期望使用对映异构体。在这些情况下，可通过本领域技术人员已知的或在合成中已这样采用的化学或物理手段将终产物或甚至中间产物分离成为对映异构化合物。
普遍已知的是，原子可以具有可能与常见的天然存在的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数。市购可得的且可以通过已知方法并入本发明的化合物中的同位素的实例是氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。较重的同位素，例如氘 (2H) 嵌入本发明的化合物中可以具有如下的治疗优势：这有利于该同位素标记的化合物的更高的代谢稳定性。更高的代谢稳定性直接导致增加的体内半衰期，从而允许更低的剂量。
因此，在本发明的化合物中所用的原子H、C、N等的定义也涉及这些原子的较重的同位素。根据本发明特别优选的是使用D（氘，2H）代替氢（1H）。
已发现本发明的化合物引起丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的特异性抑制。因此，本发明此外涉及式(I)或其子式的化合物和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体(包括它们按所有比率的混合物)的用途，其用于抑制丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，优选PIKK，特别优选DNA-PK。尤其优选离体或体外抑制以上提及的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。术语“抑制”涉及基于本发明特定化合物的作用的活性的任何降低，该特定化合物能与靶分子相互作用以使得识别、结合和阻滞变得可能。该化合物的特点在于对丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶至少之一的高亲和力，从而确保可靠的结合并优选完全阻滞激酶活性。该化合物特别优选具有单特异性，以保证排他性和直接地识别所选激酶。术语“识别”在此涉及化合物和所述靶分子之间的任何类型的相互作用，特别是共价或非共价键，例如共价键、疏水/亲水相互作用、范德华力、离子吸引、氢键、配体/受体相互作用、核苷酸的碱基配对或表位和抗体结合位点之间的相互作用。
本发明的化合物呈现有利的生物学活性，其可在本文描述的测试中证明，例如基于酶的检测。激酶活性的测量为本领域技术人员公知的技术。使用底物例如组蛋白(Alessi等人(1996) FEBS Lett. 399(3)：333)或碱性髓鞘蛋白质测定激酶活性的通用测试系统描述于文献(Campos-González & Glenney (1992) JBC 267：14535)中。各种检测系统可用于鉴定激酶抑制剂。在闪烁迫近分析(Sorg等人(2002) J Biomolecular Screening 7：11)和FlashPlate分析中，使用ATP测量蛋白质或肽作为底物的放射性磷酸化。在抑制性化合物的存在下，可测得降低的放射性信号或者根本没有信号。此外，均相时间-分辨荧光共振能量转移(HTR-FRET)和荧光偏振(FP)技术可用作检测方法(Sills等人(2002) J Biomolecular Screening 191)。其它非放射性ELISA方法使用特定的磷酸化-抗体(磷酸化-AK)。磷酸化-AK仅结合磷酸化底物。通过使用第二过氧化物酶-接合的抗羊抗体，该结合可通过化学发光检测。
以上提及的化合物的应用可按体外或体内模型发生。通过体外测试可测定特定细胞对使用本发明化合物处理的敏感度。通常，细胞的培养物用本发明的化合物在各种浓度下温育一定的时间段，该时间足以使活性剂能够诱导细胞死亡或抑制细胞增殖、细胞活力或迁移，其通常为约1小时-1周。对于体外测试，可使用来自活组织检查样本的培养细胞。随后测定在处理后剩余的细胞的量。体外应用特别发生在遭受癌症、肿瘤或转移的哺乳动物物种的样本上。宿主或患者可属于任何哺乳动物物种，例如灵长类物种，特别是人，也可为啮齿动物(包括小鼠、大鼠和仓鼠)、兔、马、牛、狗、猫等。动物模型为实验研究所关注的，它们提供治疗人类疾病的模型。
多种特定化合物的测试能够选择看起来最适合患者治疗的活性物质。考虑体外数据，所选化合物的体内剂量有利地与激酶的易感性和/或患者疾病的严重性匹配，其结果是治疗效力显著提高。该剂量根据所用的特定化合物、特定的疾病、患者状态等而变化。治疗剂量通常足以显著降低靶组织中不期望的细胞群落，同时保持患者的生存能力。涉及使用式(I)的化合物来制备用于预防、治疗和/或过程控制的药剂的本发明以下教导及其实施方案是通用的，并且可不局限于该化合物用于抑制激酶活性的用途而使用，只要这看起来是适当的。
治疗通常持续直至发生显著降低，例如细胞负荷降低至少约50%，并且可持续直至在体内基本上不再检测到不期望的细胞。在这种类型的测试中，本发明的化合物呈现并且引起抑制效果，其通常由合适范围内的IC50值证明，优选在微摩尔范围，更优选在纳摩尔至皮摩尔范围。如果该化合物的浓度小于1 µM，优选等于或小于0.5 µM，特别优选小于0.1 µM，尤其50%的激酶被抑制。该浓度称为IC50值。
本发明还涉及药剂，其包含至少一种式(I)或其子式的化合物和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，包括它们按所有比率的混合物。本发明还涉及药物组合物，其包含有效量的至少一种式(I)或其子式的化合物和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体(包括它们按所有比率的混合物)作为活性物质以及药学上相容的助剂。
本文中“药剂”、“药物”和“药物组合物”或“药物制剂”为可用于预防、治疗、过程控制或患者病后治疗的任何组合物，该患者至少暂时呈现患者有机体的总体状况或单独部位的状况的优选作为癌症、肿瘤或转移的结果的致病改变。
为了提高本发明化合物的保护或治疗作用，可加入药学上相容的佐剂。在本发明的意义上，实现、增强或改变本发明化合物的效果的任何物质为“佐剂”。已知的佐剂为例如铝化合物例如氢氧化铝或磷酸铝、皂苷例如QS 21、胞壁酰二肽或胞壁酰三肽、蛋白质例如γ-干扰素或TNF、MF 59、磷脂酰胆碱、角鲨烯或多元醇。在弗氏完全佐剂中共同施用卵清蛋白可同样引起提高的细胞介导免疫，并因此辅助形成的中和性抗体的作用。此外，可同时或在构造(Konstrukt)中施用DNA，其具有免疫刺激性质或编码具有佐剂效果的蛋白质，例如细胞因子。
向细胞或有机体中引入药物剂可根据本发明采用任何方式进行，该方式能够使激酶与组合物中包含的化合物接触，因此诱导应答。本发明的药物组合物可口服、经皮、经粘膜、经尿道、阴道、直肠、肺、肠内和/或肠外给药。所选的给药类型取决于指征、给药剂量、个体特异性参数等。特别是，各种类型的给药实现部位特异性治疗，其使副作用最小化并且降低活性物质剂量。非常特别优选的注射为皮内、皮下、肌内或静脉内注射。给药可例如借助所谓的接种枪或借助注射器进行。还可将物质作为气溶胶提供，其由有机体，优选人类患者吸入。
使用常规的固体或液体媒介物和/或稀释剂以及通常采用的助剂，以合适的剂量和本身已知的方式，根据期望的给药类型，制备所述药物剂的给药形式。因此，本领域技术人员已知的药学上可接受的赋形剂原则上可形成本发明的药物剂的一部分，其中与活性物质组合以制备单一剂量的赋形剂材料的量根据待治疗的个体和给药的类型而变化。这些药学上相容的添加剂包括盐、缓冲剂、填料、稳定剂、络合剂、抗氧化剂、溶剂、粘合剂、润滑剂、片剂涂料、调味料、染料、防腐剂、调节剂等。此类赋形剂的实例为水、植物油、苄醇、亚烷基二醇、聚乙二醇、Kolliphor、甘油三乙酸酯、明胶、羟丙基甲基纤维素 (HPMC)、碳水合物例如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石和凡士林。
药物制剂可为以下形式：片剂、膜片剂、糖衣丸、含片、胶囊、丸粒、散剂、颗粒剂、糖浆、汁液、滴剂、溶液剂、分散剂、混悬剂、栓剂、乳剂、挤出剂(Extrudat)、植入物、膏霜、凝胶、软膏、糊膏、洗剂、血清、油、喷剂、气溶胶、粘合剂、膏药或绷带。制备的口服给药形式优选为片剂、膜片剂、糖衣丸、含片、胶囊、丸粒、散剂、颗粒剂、糖浆、汁液、滴剂、溶液剂、分散剂或混悬剂，也作为储存形式。此外，应考虑肠外药剂形式，例如栓剂、混悬剂、乳剂、植入物或溶液剂，优选油性或含水溶液剂。对于局部施用，药剂活性物质采用常规的方式使用至少一种药学上可接受的媒介物配制，例如微晶纤维素和任选的其它助剂，例如保湿剂，以得到可施涂于皮肤上的固体制剂，例如膏霜、凝胶、软膏、糊膏、散剂或乳剂，或者以得到可施涂于皮肤上的液体制剂，例如溶液剂、混悬剂、洗剂、血清、油、喷剂或气溶胶。所述药物剂优选为注射溶液剂形式。对于制备注射溶液剂，可使用含水介质，例如蒸馏(eingeengt)水或生理盐溶液，其中后者包括酸式和碱式加成盐。该药物剂还可为固体组合物形式，例如为冻干状态，并且随后可通过加入溶解剂例如蒸馏水，在使用前制备。本领域技术人员熟悉制备冻干物的基本原理。
在所述制剂中活性物质的浓度可为0.1-100%重量。关键的是该药物组合物包含有效量的化合物作为活性物质以及药学上相容的助剂。术语“有效量”或“有效剂量”在本文中可互换使用，并且表示在细胞、组织、器官或哺乳动物中对疾病或病理变化具有预防或治疗相关作用的药物活性物质的量。在进入个体代表后，“预防作用”防止疾病爆发或甚至由病原体的感染，以使得其随后的扩展大大降低或使其甚至完全失活。“预防作用”还包括提高正常的生理功能。特别是，如果个体具有以上提及的疾病的发病诱因(例如家族史、基因缺陷或近期残留的疾病)，预防是可取的。“治疗相关的作用”部分或完全地使一个、多个或所有疾病症状解除，或导致与疾病或病理变化相关或有因果关系的一个、多个或所有生理或生物化学参数部分或完全地回转为正常状态。也认为过程控制是一种类型的治疗处理，只要化合物以特定时间间隔给药，以例如完全消除疾病的症状。用于给药本发明化合物的各剂量或剂量范围足够大，以实现生物或医疗应答诱导的期望的预防或治疗效果。总的来说，剂量随着患者的年龄、体格和性别而变化，并且应考虑疾病的严重性。不言而喻，给药的特定剂量、频率和持续时间另外取决于多种因素，例如化合物的靶向和结合能力、待治疗个体的进食习惯、给药类型、分泌速率和与其它药物的联用。可对于主要疾病以及对于任何并发症的出现调节个体剂量。使用已知的手段和方法，可由本领域技术人员确立精确剂量。本发明的该教导是通用的，并且可不受限制地应用于包含式(I)化合物的药物组合物，只要看起来适当。
在本发明的一个实施方案中，这些化合物以0.01 mg-1 g/剂量单位的剂量给药，优选1-700 mg，特别优选5-200 mg。日剂量特别为0.02-100 mg/kg体重。
为了辅助医疗效果，在本发明的一个实施方案中，该药物组合物还可包含一种或多种其它活性物质，其中可预期同时或接连给药。本发明的药物组合物的治疗效果可例如在于通过作为期望副作用的DNA-PK抑制而使得特定抗癌剂具有更好作用，或在于通过降低剂量而降低这些药物副作用的数量。
在本发明的一个优选的实施方案中，本发明的药物组合物与抗癌剂联用。本文使用的术语“抗癌剂”涉及对患有癌症、肿瘤或转移的患者给药以治疗癌症为目的的任何药剂。根据本发明优选的抗癌剂是那些损害肿瘤细胞的DNA且因此干预DNA复制、DNA转录或基因表达的抗癌剂。为此尤其可以考虑：
- 烷化剂，如六甲蜜胺、苯达莫司汀、白消安、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、恩经兴、环磷酰胺、达卡巴嗪、异环磷酰胺、二丙胺磺酯、洛莫司汀、美法仑、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、尼莫司汀、雷莫司汀、替莫唑胺、塞替派、苏消安、氮芥、卡波醌、阿帕齐醌(Apaziquon)、福莫司汀、葡磷酰胺、帕利伐米、哌泊溴烷、氯乙环磷酰胺、乌拉莫司汀；
- 铂化合物，如卡铂、顺铂、依铂、米铂水合物、奥沙利铂、洛铂、奈达铂、吡铂、沙铂；
- 拓扑异构酶抑制剂，如依托泊苷、伊立替康、雷佐生、索布佐生；
- DNA改变剂，如氨柔比星、比生群、地西他滨、米托蒽醌、甲基苄肼、曲贝替定、氯法拉滨、安吖啶、布洛斯特利星(Brostallicin)、匹克生琼、拉如莫司汀(Laromustine)；
- 抗癌抗生素，如博来霉素、更生霉素、阿霉素、表阿霉素、伊达比星、左旋咪唑、米替福新、丝裂霉素C、罗米地辛、链脲霉菌、戊柔比星、净司他丁、佐柔比星、道诺霉素、普卡霉素、阿柔比星、培洛霉素、吡柔比星；
- α-发射体，如Alpharadin（二氯化镭-223，Xofgio）、211At、213Bi、225Ac、227Th；
特别优选的是博来霉素和Alpharadin。
本发明还可作为包含本发明化合物的试剂盒而实施。该试剂盒由分开的如下包装构成：(a)有效量的式(I)的化合物和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，包括它们按所有比率的混合物，和(b)有效量的抗癌剂。该试剂盒包含合适的容器，例如匣或纸板盒、单独的瓶、袋或安瓿。该试剂盒可例如包含单独的安瓿，其中分别含有有效量的式(I)的化合物和/或其药学上可用的盐、互变异构体和/或立体异构体(包括它们按所有比率的混合物)，和有效量的溶解或冻干形式的抗癌剂。本发明的试剂盒还可含有物件，该物件含有书面用法说明或将使用者指引到解释本发明化合物的使用的书面用法说明。
根据本发明，式(I)或其子式的化合物和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体(包括它们按所有比率的混合物)用于疾病的预防、治疗和/或过程控制，所述疾病由丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的活性而引起、介导和/或传播。因此，本发明还涉及式(I)或其子式的化合物和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体(包括它们按所有比率的混合物)用于制备药剂的用途，该药剂用于由丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的活性而引起、介导和/或传播的疾病的预防、治疗和/或过程控制。根据本发明，式(I)或其子式的化合物和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体(包括它们按所有比率的混合物)适用于由丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的活性而引起、介导和/或传播的疾病的预防、治疗和/或过程控制。为了识别相应的信号路径和为了检测各种信号路径之间的相互作用，已开发合适的模型或模型体系，例如细胞培养模型(Khwaja等人(1997) EMBO 16：2783)和转基因动物模型(White等人(2001) Oncogene 20：7064)。为了确定信号传递级联中的特定阶段，可使用相互作用的化合物，以调节信号(Stephens等人(2000) Biochemical J 351：95)。此外，本发明的化合物还可用作用于测试动物和/或细胞培养模型中或本申请中提及的临床疾病中的激酶依赖性信号传递路径的试剂。如本文讨论的，这些信号路径与各种疾病相关。因此，本发明的化合物可用于依赖于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶参与的信号路径的疾病的预防、治疗和/或过程控制。
根据本发明，式(I)或其子式的化合物和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体(包括它们按所有比率的混合物)适用于癌症、肿瘤或转移的预防、治疗和/或过程控制。
该肿瘤特别选自膀胱、胃、肾、头、颈、食道、子宫颈、甲状腺、肠、肝、脑、前列腺、泌尿生殖道、淋巴体系、喉、肺、皮肤、血液、骨和免疫体系的恶性疾病，和/或该癌症选自单核细胞白血病、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、结肠癌、乳腺癌、急性脊髓白血病、慢性脊髓白血病、急性淋巴白血病、慢性淋巴白血病、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。
本发明的另一个实施方案涉及本发明的化合物与放疗和/或与至少一种其它活性物质联用，优选与放疗和/或抗癌剂联用。临床使用的工业辐照方法优选包括光子辐照(经典的电磁X-射线/γ辐射)、质子辐照、重离子辐照(电离的碳)和中子辐照，但不局限于此。此外，临床上借助合适的辐射源（例如α-发射体）以表面施用和腔内及间质应用的形式使用短距离放射治疗。本发明意义上的这些放疗和其它合适的辐照治疗为本领域技术人员已知的，例如来自Herrmann等人(2006) Klinische Strahlenbiologie，Elsevier München，第4版，67-68；Bhide和Nutting (2010) BMC Medicine 8：25；Choi和Hung (2010) Current Urology Reports 11(3)：172。作为最频繁的应用，已通过以下方式在技术上改善光子辐照：通过IMRT (强度-调节的放疗)方法以及通过辐照计划和实施中的成像方法(三维适形放疗)以尽可能最精确地聚焦。本发明的化合物在现有的癌症治疗和辐照中实现协同作用和/或恢复现有的癌症治疗和辐照的效力。
本发明的再一个实施方案涉及式(I)的至少一种化合物和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体(包括它们按所有比率的混合物)的用途，其用于使癌细胞对于抗癌剂和/或电离辐射敏感，条件是所述敏感不在体内对人或动物身体发生。通过将化合物给药到包含丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的细胞、细胞培养物、组织或器官，该敏感优选离体或体外发生。特别是，在起源于受到选自癌症、肿瘤或转移的疾病影响的动物有机体的动物细胞的情况下，使用体外应用。离体处理的细胞可继续保持在培养物中或转移至动物中以用于随后的研究，其中该动物可为宿主动物或另一动物。本发明的离体敏感对于测试化合物的特定作用特别有利，以使得体内剂量可随着这些离体数据的评价相应地预调节。其结果是，治疗效果显著提高。或者，还设计本发明用于体内使用，并且至少一种涉及式(I)的化合物和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体(包括它们按所有比率的混合物)，其用于使癌细胞对于抗癌剂和/或电离辐射敏感。
本发明此外教导用于癌症、肿瘤或转移的预防、治疗和/或过程控制的方法，其中将有效量的至少一种本发明的化合物和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体(包括它们按所有比率的混合物)给药到待治疗的受试者。本发明意义上优选的受试者为人或动物，特别优选人。本领域技术人员为此已知，可对有机体(特别是人类患者)按各种剂量给药本发明的化合物，其当然还可用作本发明的药物剂。给药的有效量和类型可由本领域技术人员通过常规实验测定。本发明的先前教导及其实施方案是通用的，并且可不受限制地应用于该治疗方法，只要其看起来适当。
所有所述和其它成分或组分为本领域技术人员熟悉的，并且可在常规实验中经历关于本发明教导的具体实施方案。在说明书中引用的所有文献预期在此通过引用而全文结合到本发明的公开内容中。
在本文中提出的发明的范围内，第一次提供新型的式(I)的芳基喹唑啉化合物。本发明的化合物亲合地和/或选择性地控制丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，特别是DNA-PK。得自式(I)的化合物及其衍生物的特点在于高的特异性和稳定性、低制备成本和容易处理。基于这些性质，形成可再现作用模式和与相应靶结构的可靠和安全的相互作用。本发明还包括本发明的芳基喹唑啉衍生物用于抑制、调整和/或调节丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(特别是DNA-PK)的信号级联，因此提供研究和/或诊断的新工具。
此外，包含所述化合物的药剂和药物组合物以及这些化合物用于治疗激酶-介导的病症的用途为用于广谱治疗的高度有希望的方法，由此能够在人和动物中直接和立即缓解症状。作为单一治疗或与其它抗肿瘤治疗联用，这对于有效抗击严重疾病(例如癌症)特别有利。在DNA修复过程中DNA-PK的关键参与和DNA-PK抑制剂使得哺乳动物细胞变得对辐射更敏感的证据，使得在例如实体癌肿瘤治疗（通过放疗和/或目的在于DNA-DSB的化疗）中实现DNA-PK特异性抑制剂的治疗用途。
式(I)的化合物、其盐、异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋物、衍生物、前药和/或代谢物不仅在所述临床疾病情形中有效，而且结合DNA-PK信号级联，同样在诊断和治疗所有疾病中有效，特别是在细胞增殖和迁移的抑制方面。此外，通过抑制逆转录病毒整合，本发明的抑制剂可用于治疗逆转录病毒疾病(R. Daniel (1999) Science 284：644)。最后，本发明的抑制剂可用作免疫调节剂和端粒维持的调节剂。低分子量抑制剂单独使用和/或与其它治疗手段联用，例如外科介入、免疫治疗、放疗和/或化疗。后者涉及用任何期望的NME (即，NCE和/或NBE)的靶向治疗，其作为单一治疗和/或中靶/脱靶联合治疗。
由于它们对通过dsDNA修复而调整细胞过程的酶具有意外强的和/或选择性的抑制，本发明的化合物可有利地低剂量给药，同时与现有技术的效力较低或选择性较低的抑制剂相比，它们实现类似或甚至优越的生物学效力。降低的剂量还伴随降低的或没有医疗副作用。此外，通过本发明化合物的高度选择性抑制还伴随着独立于剂量的降低的不期望的副作用。
特别是，本发明的化合物不具有生理相关的Kv 11.1 hERG钾离子通道的抑制或阻滞。
不言而喻，本发明不局限于本文描述的特定化合物、药物组合物、用途和方法，因为这些事物可变化。此外，不言而喻，本文使用的术语排他地用于描述特别的实施方案的目的，并且不旨在限制本发明的保护范围。本文说明书(包括所附权利要求)中所用的单数词语形式，例如“一个”、“该”或“所述”，包括复数等价物，只要上下文没有另外特别说明。例如，提及“一种化合物”包括单个化合物或多种化合物，其又可相同或不同，或者提及“一种方法”包括本领域技术人员已知的等价步骤和方法。
以下参考具体实施方案的非限制性实施例来更详细地解释本发明。特别是，这些实施例应解释为不局限于具体说明的特征组合，而例示性特征又可自由组合，只要这实现本发明的目的。
实施例
实施例的概述提供在表1-7中。其中给出的生物学数据适用于下列范围：
DNA-PK (酶):
A: IC50< 3 nM
B: 3 nM ≤ IC50< 7 nM
C: 7 nM ≤ IC50< 30 nM
D: 30 nM ≤ IC50
pDNA-PK (细胞):
A: IC50< 0.5 µM
B: 0.5 µM ≤ IC50< 5 µM
C: 5 µM ≤ IC50< 10 µM
D: 10 µM ≤ IC50< 30 µM
Kv11.1 hERG:
A: Ki> 25 µM
B: 25 µM ≥ Ki>15 µM
C: 15 µM ≥ Ki> 10 µM
D: 10 µM ≥ Ki 。
分析
使用以下参数进行NMR (1H)
仪器：Bruker Avance DRX 500、Bruker Avance 400、Bruker DPX 300
参比：TMS
TD (时间域=数据点的数量或数字分辨率)：65536
溶剂：DMSO d6
NS (扫描次数=扫描频率)：32
SF (分光计频率=透射频率)：400或500 MHz
TE (温度)：303 K、363 K或393 K
耦合常数(J)以赫兹(Hz)为单位
HPLC：带有UV检测器的高效色谱
LC-MS：带有UV-和MS检测器的高效色谱
SFC：带有UV检测器的超临界流体色谱。
借助 LC-MS 鉴定合成中间产物和合成产物：
LC-MS方法A：
柱：Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4.6 mm, 流速：2.4 ml/min., 波长：220 nm, 洗脱液A：水+0.05体积%甲酸, 洗脱液B：乙腈 + 0.4体积%甲酸, 梯度：4体积%-100体积%洗脱液B 2.8 min, 然后100% 洗脱液B 0.5 min。
LC-MS方法B:
柱：Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4.6 mm, 流速：2.4 ml/min., 波长：220 nm, 洗脱液A：水+0.1体积%三氟乙酸, 洗脱液B：乙腈 + 0.1体积%三氟乙酸, 梯度：4体积%-100体积%洗脱液B 2.8 min, 然后100体积%洗脱液B 0.5 min。
借助 HPLC 和 SFC 分离立体异构体混合物：
HPLC：首先使用下列柱针对每种立体异构体混合物进行柱筛选：Chiralpak AD-H、Chiralpak AS-H、Chiralpak IA、Chiralpak IB、Chiralpak IC、Chiralcel OD-H、Chiralcel OJ-H、Lux Cellulose-2、Lux-Amylose-2, 对于所有的柱：250-4.6 mm。对于下列测量（例如测定对映异构体比例）使用最合适的柱。流速：0.8 ml/min, 波长：可变，其对应于吸光最大值和使用的洗脱液而调节。洗脱液：使用下列溶剂或溶剂混合物作为洗脱液：正庚烷、正己烷、乙醇、甲醇、2-丙醇、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷；作为洗脱液添加剂可以使用：0.01-0.5体积%甲酸、0.01-0.5体积%二乙胺；根据需要使用梯度或等度的测量条件。
SFC：首先使用下列柱针对每种立体异构体混合物进行柱筛选：Chiralpak AD-H、Chiralpak AS-H、Chiralpak IA、Chiralpak IB、Chiralpak IC、Chiralcel OD-H、Chiralcel OJ-H、Lux Cellulose-2、Lux-Amylose-2, 对于所有的柱：250-4.6 mm。对于下列测量（例如测定对映异构体比例）使用最合适的柱。流速：5 ml/min, 波长:可变，其对应于吸光最大值和使用的洗脱液而调节。洗脱液：液态二氧化碳 (>70 bar), 共洗脱液：使用下列溶剂或溶剂混合物作为共洗脱液：乙醇、甲醇、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷。作为洗脱液添加剂可以使用：0.01-0.5体积%甲酸、0.01-0.5体积%二乙胺。根据需要使用梯度或等度的测量条件。
生物测试
A) DNA-PK检测（生物化学）
在涂覆有链霉抗生物素的348-孔微量滴定FlashPlates中进行激酶检测。为此，将1.5 µg DNA-PK/蛋白质络合物和100 ng生物素化的底物(例如PESQEAFADLWKK-生物素-NH2 (“生物素-DNA-PK-肽”))以总体积36.5 µl (34.25 mM HEPES/KOH、7.85 mM Tris-HCl、68.5 mM KCl、5 µM ATP、6.85 mM MgCl2、0.5 mM EDTA、0.14 mM EGTA、0.69 mM DTT，pH 7.4)在室温下温育90分钟，其中每孔有500 ng得自小牛胸腺的DNA、0.1 µCi的33P-ATP和1.8%的DMSO，其中含有或不含所述测试化合物。使用50 µl/孔的200 mM EDTA停止反应。在室温下温育另外30分钟后，将液体除去。每一个孔用100 µl的0.9%氯化钠溶液洗涤三次。使用10 µM的专门激酶抑制剂测定非特异性反应(空白值)。借助TopCount进行放射性测量。在RS1中计算了IC50值。
文献：Kashishian等人(2003) Molecular Cancer Therapeutics 1257。
B) 在丝氨酸2056上的DNA-PK磷酸化（细胞）
在37℃和10% CO2下，在具有10%的胎牛血清和2 mM 谷氨酰胺的MEM α培养基中培养HCT116细胞。借助胰蛋白酶/EDTA将细胞从培养容器的基底中分离，在离心管中离心分离，吸收于新鲜的培养基中，并且测定细胞密度。在1 ml培养基中，24-孔细胞培养板的每孔中播种100000个细胞，并且培养过夜。第二天，将新鲜培养基中的10 µM博来霉素（DNA嵌入剂和DNA双链断裂的诱导物）和测试物质加入到细胞中，将这些培养另外6小时。随后进行细胞溶解，且将细胞溶解产物加入到涂覆有DNA-PK特异性抗体的阻滞的96-孔ELISA板上(Sigma-Aldrich WH0005591M2：总的DNA-PK; Abcam ab18192或Epitomics EM09912：磷酸化-丝氨酸2056 DNA-PK)并且在4℃下过夜培养。然后用检测抗体(Abcam ab79444：总的DNA-PK)和链霉抗生物素-HRP偶联物处理该96-孔ELISA板。借助化学发光试剂进行酶促反应的显影，化学发光借助Mithras LB940测量。将磷酸化-DNA-PK-特异性抗体的信号基于针对总蛋白质DNA-PK的抗体的信号而标准化。通过参考经博来霉素处理的媒介物对照组的信号水平（100%的对照），测定IC50值和百分比值。DMSO对照用作空白样品。
C) Kv11.1 (hERG)离子通道活性 (膜片钳测定法)
用于检测和表征与Kv11.1（hERG）通道干涉的测试物质的方法：Kv11.1 (hERG, 人类ether-a-go-go相关基因) 是钾通道，其在心室心肌细胞中对于细胞的复极化起到关键作用。
膜片钳测量在室温下在人类胚胎肾细胞（HEK293）上以全细胞模式进行，其中人类胚胎肾细胞与hERG基因稳定转染。
使用自动化膜片钳装置（PatchlinerTM，Nanion Technologies，慕尼黑）进行全细胞模式。它是基于玻璃芯片的系统，使用它可以同时自动化地全细胞测量多达8个细胞。该玻璃芯片具有确定尺寸的孔，在其上通过施加负压将细胞转移到吉咖欧封口(Gigaseal)且引入全细胞模式。将缓冲液、细胞悬浮液和测试物质使用特氟隆涂覆的移液器添加到所述芯片的微通道。
将细胞钳制在-80mV的保持电位。为了测量Kv11.1通道的物质介导的抑制，以10秒的时间间隔施加如下电压程序：51 ms / -80 mV, 500 ms / +40 mV, 500 ms / -40 mV, 200 ms / -80 mV。漏电流通过P4方法减去。将细胞再悬浮于细胞外悬浮液（EC）中且施用在芯片中。在细胞被收集之后，通过加入密封增强剂缓冲液改进密封。当达到全细胞模式之后，洗去密封增强剂缓冲液且替代为细胞外悬浮液。在EC中开始测量1.5 min。之后施用DMSO（媒介物对照，0.1％的DMSO）且记录对照流3 min。然后以相同的浓度两次添加测试物质，且分别测量钾流3.5 min。
如果在10 µM的起始浓度下测试物质的测量结果小于(-)50%效果（阈值）(例如(-)60%效果)，为了测定剂量-作用关系则以连续增加的浓度添加测试物质，其中测量各个浓度5 min。
作为参照物质，使用Kv11.1 (hERG)离子通道阻滞剂奎尼丁。将测试物质和奎尼丁的效果基于相关的媒介物对照而标准化。对Kv11.1 (hERG)通道活性的效果借助钾流在-40 mV下评测。为了计算，分别评估最后痕迹的电流。Kv11.1 (hERG)通道的由于测试物质所致的抑制基于媒介物对照(0.1% DMSO)而标准化。
在测量时，取出测试物质的等分试样用于浓度测定。将样品直接通过HPLC测量和基于校正曲线确定最终浓度。
如果在10 µM的起始浓度下测试物质的测量结果大于或等于(-)50%效果（阈值）(例如(-)30%效果，即在10µM情况下30%的抑制)，则根据下式计算Ki：Ki = 1.0E-5 x (100+%效果)/(- %效果), [M]。
在10 µM的测试物质浓度的情况下，(-)30%效果的测量结果得到23 µM的Ki。
D) Kv11.1离子通道结合测定法
Kv11.1 (hERG = 人类ether-a-go-go相关酶)是心脏K+通道，其应该尽可能不与测试物质相互作用。这种相互作用借助Life Technologies的PredictorTM hERG荧光偏振（FP）测定法定量测定。在该测定原理的情况下，分离具有一定含量的Kv11.1通道的心肌细胞膜。染料标记的Kv11.1结合配对物通过与Kv11.1相互作用而产生高荧光偏振信号。在染料位移的情况下，导致荧光偏振信号的降低。
如下自动化地进行该测定：将15 nL的测试物质（最高浓度：10mM，10个浓度：稀释系数1：3.16，DMSO）由声学（akustisch）移液器转移到具有384孔的空的微孔滴定板中。然后加入3μL的分离的膜。膜和测试物质在22℃下温育15 min（+/-5 min）。在下一步骤中加入染料标记的结合配对物，接着在22℃下温育。在2小时温育之后，在Envision多功能酶标仪上测量荧光偏振。测得的原始数据借助基因数据检测分析仪而标准化。在GeneData Condoseo中计算IC50和％效果值。
化学合成
在本文的上下文中，所有温度的单位为℃。
对映异构体实施例27、72、82、83、135、136、185、234、251、455和456的立体化学构型结构通过X射线结构分析确定。对于实施例234和251，通过结晶和X射线结构分析确定了前体。
在表中标记为手性的其余化合物（在非对称C原子上标有星号）通过在手性固定相上的色谱法获得。在各自条件下作为首先流出的对映异构体称为“Ena 1”，第二流出的对映异构体称为“Ena 2”。
实施例1和2：
(3,5-二氟-吡啶-4-基)-[4-氟-3-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-甲醇 (1)
(4-氯-5-氟-吡啶-3-基)-[4-氟-3-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-甲醇 (2)
将(3-溴-4-氟-苯基)-乙腈 (4.00 g, 18.32 mmol)、联硼酸频那醇酯 (5.22 g, 20.15 mmol)、乙酸钾 (55.86 mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(II) (15.2% Pd) (393.53 mg, 0.55 mmol)在氩气下溶解在无氧的1,4-二噁烷 (40 ml, 最多0.005%的水)中。然后将该反应混合物在130℃的温度下加热90 min。在完全反应之后，经硅藻土过滤。将滤液用二氯甲烷 (200 ml) 和水 (50 ml) 稀释并萃取。将有机相经硫酸钠干燥，然后过滤和在真空下浓缩至干燥，从而得到油状的[4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-乙腈 (7.59 g, 纯度81%, MS: 262.2 [M+H+])，其未经进一步后处理而用于接下来的反应。
将4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-乙腈 (7.60 g, 23.53 mmol)、1,4-二噁烷 (85.6 ml, 最多0.005%的水)、4-氯-7-吗啉-4-基-喹唑啉 (5.00 g, 20.02 mmol)、双(三环己基膦)-二氯化钯(II) (597.24 mg, 0.80 mmol)和碳酸钠溶液 (2.0 M, 30 ml, 60.07 mmol)预先置于三颈烧瓶中。在氮气气氛下，将获得的悬浮液在140℃的温度下在搅拌下加热2.5 h的时间。在完成反应之后，冷却到室温且经硅藻土过滤。将滤液用乙酸乙酯 (250 ml) 和水 (100 ml) 稀释并萃取。将水相用乙酸乙酯 (分别 75 ml) 再洗涤两次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，然后过滤和在真空下浓缩至干燥。为了进一步后处理，将其悬浮在甲基-叔丁基醚中，过滤和用另外的甲基-叔丁基醚 (分别 30 ml) 再洗涤两次。将滤饼在真空下过夜干燥，从而得到黄色固体的[4-氟-3-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-乙腈 (4.91 g, 13.49 mmol, MS: 349.1 [M+H+], 67%的产率)。
将[4-氟-3-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-乙腈 (400 mg, 1.12 mmol)、4-氯-3,5-二氟-吡啶 (189.9 mg, 1.23 mmol)在干燥的氩气气氛下溶解在无氧的除气的四氢呋喃 (8 ml, 最多0.0075%的水)中。然后将叔丁醇钾 (263.9 mg, 2.35 mmol)加入到反应混合物中，其中生成深红色溶液，将其在室温下搅拌另外30 min。在完成反应之后，用饱和的氯化铵溶液 (20 ml) 和水 (50 ml)稀释。然后将水相用二氯甲烷(分别 60 ml)萃取两次。将有机相经硫酸钠干燥，过滤和在真空下旋转蒸发至干燥。将残余物通过快速柱色谱法 (梯度：二氯甲烷 / 0-4体积%乙醇)纯化，从而得到如下物质的油状混合物 (420 mg, 约5:3)：(3,5-二氟-吡啶-4-基)-[4-氟-3-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-乙腈 (263 mg, 0.57 mmol, MS: 462.1 [M+H+], 50%的产率)和(4-氯-5-氟-吡啶-3-基)-[4-氟-3-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-乙腈 (157 mg, 0.33 mmol, MS: 478.1/480.1 [M+H+], 29%的产率)。
将(3,5-二氟-吡啶-4-基)-[4-氟-3-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-乙腈和(4-氯-5-氟-吡啶-3-基)-[4-氟-3-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-乙腈的混合物 (420 mg, 约5:3)溶解在乙腈 (12.7 ml)中。在搅拌下，将叔丁醇钾 (80.90 mg, 0.72 mmol)加入到反应溶液中，由此生成深红色的溶液。在搅拌15 min之后冷却到0℃，然后滴加30%浓度的过氧化氢溶液 (276 µl, 2.70 mmol)。在0℃下搅拌5 min之后移除冷却浴。将反应溶液在室温下再搅拌1 h。在完全反应之后，加入10%的硫代硫酸钠溶液 (5 ml)并用水 (25 ml)稀释。将水溶液用二氯甲烷萃取两次 (分别 50 ml)。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤和在真空下浓缩至干燥。将残余物通过快速柱色谱法 (梯度：二氯甲烷 / 0-4体积%乙醇)纯化，从而得到如下物质的油状混合物 (310 mg, 约3:1)：(3,5-二氟吡啶-4-基)-[4-氟-3-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-甲酮 (233 mg, 0.50 mmol, MS: 451.1 [M+H+])和(4-氯-5-氟吡啶-3-基)-[4-氟-3-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-甲酮 (77 mg, 0.16 mmol, MS: 467.1/469.1 [M+H+])。
将(3,5-二氟吡啶-4-基)-[4-氟-3-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-甲酮和(4-氯-5-氟-吡啶-3-基)-[4-氟-3-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-甲酮的混合物 (310 mg, 约3:1)溶解在甲醇 (15 ml)中。然后加入硼氢化钠 (30.4 mg, 0.80 mmol) (产生气体)。将反应混合物在室温下搅拌45 min。在完全反应之后用饱和的氯化铵溶液 (5 ml) 和水 (15 ml)稀释。然后将水相用二氯甲烷(分别 20 ml)萃取三次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤和在真空下旋转蒸发至干燥。将残余物溶解在二甲亚砜 (4.8 ml)中并借助制备HPLC (梯度：水/1-50体积%乙腈经21 min, 流速50 ml/min)采用色谱法纯化。合并产物部分，用饱和的碳酸氢钠溶液 (分别 5 ml)稀释和用二氯甲烷 (分别 40 ml)萃取两次。将有机相在真空下浓缩，然后将残余物接收在1,4-二噁烷 (5 ml) 和水 (30 ml)中并冷冻干燥，从而得到固体的纯的(3,5-二氟-吡啶-4-基)-[4-氟-3-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-甲醇 (实施例1, 42.50 mg, 0.09 mmol, MS: 453.1 [M+H+])和(4-氯-5-氟-吡啶-3-基)-[4-氟-3-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-甲醇 (实施例2, 28.40 mg, 0.06 mmol, MS: 469.1/471.1 [M+H+])。
实施例37
(3-氯-吡嗪-2-基)-[4-氟-3-(6-吗啉-4-基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲醇 (37)
在玻璃容器中，将氢化钠 (60%的在石蜡油中的悬浮液, 1.41 g, 35.0 mmol)在氩气下悬浮在干燥的四氢呋喃 (25 ml)中。然后在搅拌下缓慢滴加溶解在干燥的四氢呋喃 (5 ml)中的4-甲氧基-苯基-甲醇 (4.21 g, 30.0 mmol)并在室温下搅拌1 h。然后将4-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶 (4.00 g, 23.4 mmol)在干燥的四氢呋喃 (20 ml)中的悬浮液缓慢加入并再搅拌一个小时。在完全反应之后，小心地加入甲醇 (15 ml)，然后在真空下浓缩并且用水 (100 ml) 和乙酸乙酯 (150 ml)的混合物稀释。将水相用乙酸乙酯 (分别 100 ml) 萃取三次，经硫酸钠干燥，吸滤并将滤液在真空下浓缩。将不含溶剂的残余物接收在乙醇 (40 ml)中并小心地在约5℃下搅拌16 h。吸滤出过夜沉淀的晶体，用一些冷的乙醇再洗涤并在室温下干燥。得到结晶固体的4-(4-甲氧基-苄氧基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶 (4.15 g, 15.24 mmol, MS: 273.0 [M+H+]), 65%的产率)。
将4-(4-甲氧基-苄氧基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶 (2.60 g, 9.55 mmol)溶解在干燥的四氢呋喃 (35 ml)中并且冷却到(-)55℃。将现制备的二异丙基氨基锂溶液(21 mmol, 由二异丙基胺 [2.13 g, 21 mmol]和n-BuLi [15%的在正己烷中的溶液, 13.13 ml, 21 mmol在干燥的四氢呋喃 [35 ml]中, 在[-]10℃下)经10 min在(-)55℃下滴加。将获得悬浮液继续搅拌。然后加入1,2-二溴乙烷 (10.76 g, 6.0 mmol)。在另外10 min之后，加热到(-)20℃且搅拌1 h。在完成反应之后，将反应溶液加入到50%浓度的碳酸氢钠/硫代硫酸钠水溶液 (体积比 1:1, 120 ml)中。将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用饱和的氯化钠溶液洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤和在旋转蒸发仪上浓缩至干燥。将残余物借助快速柱色谱法纯化 (梯度：环己烷 / 0-18体积%乙酸乙酯, CombiFlash Rf 200, 80 g 硅胶柱, 流速 = 50 ml/min., λ = 220 nm)，得到固体的6-溴-4-(4-甲氧基-苄氧基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶 (1.39 g, 3.95 mmol, MS: 351.0/353.0 [M+H+]), 41%的产率)。
在微波容器中，将6-溴-4-(4-甲氧基-苄氧基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶 (1.38 g, 3.93 mmol)、吗啉 (1.03 g, 11.79 mmol)、叔丁醇钠 (1.13 g, 11.79 mmol)、(S)-(-)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘 (S-BINAP, 122.3 mg, 0.196 mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯 (179.9 mg, 0.196 mmol)在氮气下溶解在甲苯 (20 ml)中。将反应溶液在95℃下加热4 h。然后用水 (60 ml)和二氯甲烷 (60 ml)稀释。将水相用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机相经硫酸钠干燥和在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物借助快速色谱法纯化 (梯度：二氯甲烷 / 5-25体积%[二氯甲烷/乙醇 9:1], CombiFlash Rf 200, 80 g 硅胶柱, λ = 220 nm)。合并合适的产物部分并且将溶剂在旋转蒸发仪上除去，得到固体的4-(4-甲氧基-苄氧基)-6-吗啉-4-基-噻吩并[3,2-d]嘧啶 (756.0 mg, 2.12 mmol, MS: 358.2 [M+H+]) 54%的产率)。
将4-(4-甲氧基-苄氧基)-6-吗啉-4-基-噻吩并[3,2-d]嘧啶 (923 mg, 2.58 mmol)溶解在四氢呋喃 (5 ml)和甲醇 (5 ml)中。分批加入Pd-C (5%, 1.9 g) (在反应开始时、另外7 h和24 h之后)并且在最大5 bar的氢气压 (H2, 纯度3.0, 57.9 g)下氢化36 h。将获得的溶液经硅藻土过滤和在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物借助快速柱色谱法 (梯度：二氯甲烷/10-20体积%[甲醇/氨 10:1], CombiFlash Rf 200, 24 g 硅胶柱, λ = 220 nm)纯化。合并合适的产物部分并且将溶剂在旋转蒸发仪上除去，得到固体的6-吗啉-4-基-3H-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-酮 (361.0 mg, 1.521 mmol, MS: 238.0 [M+H+], 59%的产率)。
将6-吗啉-4-基-3H-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-酮 (206 mg, 0.87 mmol)悬浮在磷酰氯 (1.67 g, 10.89 mmol)中。然后向该悬浮液加入N-乙基二异丙胺 (56.1 mg, 0.43 mmol)。将该反应混合物在室温下过夜搅拌。为了进行后处理，加入饱和碳酸氢钠溶液 (30 ml)和二氯甲烷 (20 ml)的混合物。将所获得的溶液用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤和在真空下浓缩至干燥，得到固体的4-氯-6-吗啉-4-基-噻吩并[3,2-d]嘧啶 (127 mg, 0.497 mmol, MS: 256.0/258.0 [M+H+], 57%的产率)。
类似于对于实施例1和2所描述的合成步骤，由4-氯-6-吗啉-4-基-噻吩并[3,2-d]嘧啶制备(3-氯-吡嗪-2-基)-[4-氟-3-(6-吗啉-4-基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲醇 (实施例37)。
在下表1中给出了根据实施例1、2和37制备的化合物。
实施例92和93：
3-[[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-喹唑啉-4-基)苯基]-羟基-甲基]-1H-哒嗪-6-酮 (92)
6-{[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-羟基-甲基}-2-乙基-2H-哒嗪-3-酮 (93)
[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-喹唑啉-4-基)苯基]-(6-氯哒嗪-3-基)甲酮（起始于2,6-二氯哒嗪和2-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-喹唑啉-4-基)苯基]乙腈）以及3-[[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-喹唑啉-4-基)苯基]-羟基-甲基]-1H-哒嗪-6-酮 (实施例92)以类似于对于实施例1和2所描述的合成方法而制备。
由[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-喹唑啉-4-基)苯基]-(6-氯哒嗪-3-基)甲酮制备3-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-喹唑啉-4-基)甲酰基]-1H-哒嗪-6-酮：
将[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-喹唑啉-4-基)苯基]-(6-氯哒嗪-3-基)甲酮 (2.0 g, 4.13 mmol)在氩气气氛下溶解在1,4-二噁烷 (80 ml, 最多0.005%的水)中。然后加入3-羟基丙腈 (570 µl ml, 8.27 mmol)和氢化钠 (60%的在石蜡油中的分散液) (215 mg; 5.37 mmol) (产生气体)。将该反应混合物在室温下搅拌2 h。在完成反应之后，小心地用水 (100 ml)稀释和用盐酸 (1.0 M)中和。然后将水相用乙酸乙酯 (分别 200 ml) 萃取两次。将合并的有机相用饱和的氯化钠溶液洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤和在旋转蒸发仪上浓缩至干燥。将残余物借助快速柱色谱法纯化 (二氯甲烷 / 0-10体积%乙醇, CombiFlash Rf 200)，得到固体的3-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-喹唑啉-4-基)甲酰基]-1H-哒嗪-6-酮 (695 mg, 1.47 mmol, MS: 466.1/468.1 [M+H+]), 36%的产率)。
由3-[[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-喹唑啉-4-基)苯基]-羟基-甲基]-1H-哒嗪-6-酮 (实施例92)制备6-{[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-羟基-甲基}-2-乙基-2H-哒嗪-3-酮 (实施例93)：
将3-[[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-喹唑啉-4-基)苯基]-羟基-甲基]-1H-哒嗪-6-酮 (150 mg; 0.316 mmol) 溶解在N,N-二甲基甲酰胺 (5.0 ml)中。然后加入碘乙烷 (52 µl, 0.632 mmol)和碳酸钾 (132 mg, 0.947 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌6 h。在完成反应之后，倾析到水 (100 ml)中。然后将水相用乙酸乙酯 (分别 100 ml) 萃取两次。将合并的有机相用水 (40 ml) 洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤且在真空下浓缩至干燥。将残余物悬浮在丙酮中和吸滤。将滤饼在高度真空中在室温下干燥，得到固体的6-{[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-羟基-甲基}-2-乙基-2H-哒嗪-3-酮 (实施例93, 157 mg, 0.31 mmol, MS: 496.1/498.1 [M+H+], 97 %的产率)。
在下表2中给出了根据实施例93制备的化合物。
实施例100：
[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-[6-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-哒嗪-3-基]-甲醇 (100)
将[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-(6-氯哒嗪-3-基)-甲酮 (700 mg, 1.30 mmol)和氧杂环丁-3-醇 (112 mg, 1.43 mmol)在氩气气氛下溶解于1,4-二噁烷 (25 ml, 最多0.005%的水)中。然后加入氢化钠 (60%的在石蜡油中的分散液, 62 mg, 1.56 mmol) (产生气体)。将该反应混合物在室温下搅拌30 min。在完成反应之后，小心地用水 (80 ml) 稀释和用盐酸 (1.0 M)中和。然后将水相用乙酸乙酯 (分别 80 ml) 萃取两次。将合并的有机相用水 (20 ml)再洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤和在旋转蒸发仪上浓缩至干燥。将残余物借助快速柱色谱法纯化 (二氯甲烷 / 0-10体积%乙醇, CombiFlash Rf 200)，从而得到固体的[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)苯基]-[6-(氧杂环丁-3-基氧基)哒嗪-3-基]甲酮 (264 mg, 0.506 mmol, 522.2 [M+H+]), 39%的产率)。
[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-[6-(氧杂环丁-3-基氧基)-哒嗪-3-基]-甲醇 (实施例100)由[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)苯基]-[6-(氧杂环丁-3-基氧基)哒嗪-3-基]甲酮以类似于对于实施例1和2所描述的合成方法而制备。
在下表3中给出了根据实施例100制备的化合物。
实施例120、121和122：
[2,4-二氟-5-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-(4-甲氧基-苯基)-甲醇 (实施例120)
在一个经加热的带有内部温度计、保护气体入口、隔膜和搅拌磁子的三颈烧瓶中，预先加入在干燥的四氢呋喃 (10 ml)中的5-溴-2,4-二氟-苯甲醛 (280 mg, 1.27 mmol)。在5℃下缓慢滴加4-甲氧基苯基溴化镁 (1 M在THF中, 1.39 ml, 1.39 mmol)，和将该反应溶液在室温下搅拌18 h。然后向反应溶液中加入水 (20 ml)。分离各相并将水相用乙酸乙酯 (20 ml) 萃取两次。将合并的有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤和在旋转蒸发仪上浓缩至干燥。得到油状粗产物 (5-溴-2,4-二氟-苯基)-(4-甲氧基-苯基)-甲醇(530 mg, 1.61 mmol, MS: 353 [M+H+])，其不经进一步的纯化而用于接下来的合成步骤。
以类似于在实施例1和2中所描述的合成方法由(5-溴-2,4-二氟-苯基)-(4-甲氧基-苯基)-甲醇制备[2,4-二氟-5-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-(4-甲氧基-苯基)-甲醇(实施例120)。
(6-二氟甲氧基-哒嗪-3-基)-[4-氟-3-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-甲醇 (实施例121)
在具有搅拌磁子的容器中，将6-氯-2H-哒嗪-3-酮 (944 mg, 7.23 mmol)和氟磺酰基二氟乙酸 (1.42 g, 7.96 mmol)溶解在乙腈 (19 ml)中并且在室温下搅拌40 h。然后将反应溶液用乙酸乙酯 (150 ml) 稀释，且接连用水、饱和碳酸氢钠溶液和再用水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤和在旋转蒸发仪上浓缩至干燥。将残余物接收在环己烷中，重新过滤和将溶剂在旋转蒸发仪上除去。将获得的残余物借助快速柱色谱法纯化 (梯度：环己烷/0-50体积%乙酸乙酯, CombiFlash Rf 200)。合并合适的产物部分并且将溶剂在旋转蒸发仪上除去。获得无色液体的3-氯-6-(二氟甲氧基)哒嗪 (285 mg, 1.58 mmol, MS: 181.0/183.1[M+H+]), 22%的产率)。
在具有搅拌磁子的容器中，将氢氧化钾粉末 (603 mg, 10.75 mmol)悬浮在干燥的N,N-二甲基甲酰胺 (2 ml)中并且在室温下搅拌30 min。然后滴加溶解在N,N'-二甲基甲酰胺 (1.3 ml)中的 (3-溴-4-氟-苯基)-乙腈 (1.0 g, 4.67 mmol)。将该反应混合物在室温下再搅拌30 min。然后分批向该反应混合物中加入 (5-溴-2,4-二氟-苯基)-(4-甲氧基-苯基)-甲醇(506 mg, 2.80 mmol) 并且在50℃下在无氧的氩气保护气体气氛下搅拌2 h。将所述反应混合物加入到水(50 ml)和饱和氯化钠溶液 (35 ml)的混合物中，且用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤和在旋转蒸发仪上浓缩至干燥。将残余物借助RP-柱色谱法纯化 (梯度：水/乙腈以及0.1体积%甲酸, CombiFlash Rf 200)。合并合适的产物部分并且将溶剂在旋转蒸发仪上除去。得到液体的 (3-溴-4-氟-苯基)-(6-二氟甲氧基-哒嗪-3-基)-乙腈(146 mg, 0.41 mmol, MS: 358.0/360.0[M+H+], 14%的产率)。副产物为 2-(3-溴-4-氟-苯基)-2-(6-氯哒嗪-3-基)乙腈。
将(3-溴-4-氟-苯基)-(6-二氟甲氧基-哒嗪-3-基)-乙腈 (146 mg, 0.41 mmol)溶解在干燥的乙腈 (4 ml)中。然后加入叔丁醇钾 (43.6 mg, 0.388 mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌25 min。然后将该反应溶液在冰浴中冷却到0℃，滴加过氧化氢 (30%在水中, 92 µL, 0.90 mmol)，且将该反应混合物首先在0℃下再搅拌25 min和然后在室温下搅拌1 h。为了进行后处理，将该反应混合物加入到水(40 ml)中且用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤和在旋转蒸发仪上浓缩至干燥。得到固体的 (3-溴-4-氟-苯基)-(6-二氟甲氧基-哒嗪-3-基)-甲酮 (113 mg, 0.32 mmol, MS: 346.9/349.0[M+H+], 79%的产率)。
将(3-溴-4-氟-苯基)-(6-二氟甲氧基-哒嗪-3-基)-甲酮 (126 mg, 0.36 mmol)溶解在甲醇 (4 ml)中。然后分批加入硼氢化钠 (60.4 mg, 1.60 mmol)和将该反应混合物在室温下搅拌1 h。在完成反应之后，用饱和氯化铵溶液 (5 ml) 稀释和然后用乙酸乙酯 (30 ml) 萃取两次。将合并的有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤和在旋转蒸发仪上浓缩至干燥，得到固体粗产物(3-溴-4-氟-苯基)-(6-二氟甲氧基-哒嗪-3-基)-甲醇 (127 mg, MS: 349/351[M+H+])，其不经进一步的纯化而用于接下来的合成步骤。
(6-二氟甲氧基-哒嗪-3-基)-[4-氟-3-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-甲醇 (实施例121)以类似于对于[2,4-二氟-5-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-(4-甲氧基-苯基)-甲醇 (实施例120)所描述的合成方法而获得。
1-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-1-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-丙-2-炔-1-醇 (实施例122)
将([2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-甲醇 (实施例137, 898 mg, 1.75 mmol)溶解在二氯甲烷 (15 ml) 中。然后加入戴斯-马丁三乙酰氧基高碘烷 (15%在二氯甲烷中, 7.23 ml, 3.50 mmol)。将该反应悬浮液在室温下搅拌1 h。为了进行后处理，加入水(60 ml)和10%的硫代硫酸钠水溶液。将水相用乙酸乙酯 (分别 80 ml) 萃取两次。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液 (30 ml) 洗涤，经硫酸钠干燥，过滤和将滤液在真空下浓缩至干燥，得到2.1 g的油状粗产物。将残余物借助快速柱色谱法纯化 (梯度：二氯甲烷 / 0-25体积% 二氯甲烷-乙醇 9:1, CombiFlash Rf 200)，得到泡沫状的[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-甲酮 (792 mg, 1.65 mmol, MS: 480.1/482.1 [M+H+], 94%的产率)。
在具有搅拌磁子和内部温度计的容器中，在氩气下预先加入溶解在干燥的四氢呋喃 (3 ml)中的三甲基甲硅烷基乙炔 (179 µL, 125 mg, 1.25 mmol)。将反应溶液冷却到 (-)20℃和缓慢滴加正丁基锂 (1.6 M在正己烷中, 781 µl, 1.25 mmol)。将该反应混合物在(-)20℃下再搅拌30 min。然后将反应溶液冷却到 (-)70℃和然后滴加溶解在干燥的四氢呋喃 (6 ml)中的 [2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-甲酮 (200 mg, 0.417 mmol)。经过1 h将反应混合物的温度提高到 (-)40℃。然后加入水(40 ml)并分离各相。将有机相用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤和在真空下浓缩至干燥。将残余物溶解在干燥的四氢呋喃 (4 ml)中，并且加入四正丁基氟化铵-三水合物 (109 mg, 0.42 mmol)。然后在室温下搅拌18 h。然后将挥发性的反应成分在旋转蒸发仪上除去。将残余物借助快速柱色谱法预纯化 (梯度：二氯甲烷 / 0-34体积% 二氯甲烷-乙醇 1:1, CombiFlash Rf 200)。合并产物部分，并将溶剂在真空下在旋转蒸发仪上除去。将残余物借助制备RP-色谱法最后纯化 (Chromolith RP-18e 21.2x100 mm, 流速: 50 ml/min., 波长: 220 nm)。将合适部分的挥发性溶剂成分通过真空离心分离机 (Genevac HT-12) 除去和将产物由乙腈/水(1:3体积比)冷冻干燥。得到固体的1-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-1-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-丙-2-炔-1-醇 (实施例122, 102 mg, 0.20 mmol, MS: 506.1/508.1 [M+H+], 48%的产率)。
下表4中给出了根据实施例120、121和122制备的化合物。
实施例138
1-[5-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-吡啶-3-基]-1-噻唑-2-基-乙醇 (实施例138)
在经加热的三颈烧瓶中，将噻唑 (143 µl, 2.0 mmol)预置于干燥的四氢呋喃 (10 ml)中。将该反应溶液借助丙酮/干冰浴冷却到(-)78℃。在恒定的温度下，将正丁基锂(15%的在正己烷中的溶液, 1.63 ml, 2.6 mmol)经10 min滴入。将该反应混合物再搅拌10 min。然后将悬浮液加热到(-)30℃和再冷却到(-)55℃，并且在(-)40℃下将溶解在干燥的四氢呋喃 (6 ml)中的1-(5-溴-吡啶-3-基)-乙酮 (380 mg, 1.90 mmol)滴入。经1.5 h将反应温度升高到(-)10℃。在完成反应之后(HPLC检测)，将饱和的氯化铵溶液加入且在室温下搅拌30 min。将该反应混合物加入到水(60 ml)和乙酸乙酯 (80 ml)的两相溶液中，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤和在旋转蒸发仪上浓缩。将油状的粗产物借助快速柱色谱法纯化 (溶剂: 二氯甲烷/2.0体积% 甲醇, 然后二氯甲烷/3.0体积% 甲醇 + 1.0体积% 氨, 快速硅胶量 30g)。将产物部分合并且将溶剂在真空下在旋转蒸发仪上除去。得到油状的1-(5-溴-吡啶-3-基)-1-噻唑-2-基-乙醇(479 mg, 1.68 mmol, MS: 285.0/287.0 [M+H+], 84%的产率)。
在具有搅拌磁子的玻璃容器中，将1-(5-溴-吡啶-3-基)-1-噻唑-2-基-乙醇 (162 mg, 0.55 mmol), 联硼酸频那醇酯 (140 mg, 0.55 mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)-二茂铁(Dppf, 7.1 mg, 0.013 mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯 (II) [Pd(dppf)Cl2, 10,4 mg, 0,013 mmol]和乙酸钾 (167 mg, 1.7 mmol)悬浮在干燥的无氧1,4-二噁烷中。将该玻璃容器用隔膜密封。将该反应溶液搅拌和在115℃下加热2.5 h。借助HPLC检测反应。向该反应溶液中加入4-氯-7-吗啉-4-基-喹唑啉 (106 mg, 0.43 mmol)、双(三环己基膦)-二氯化钯(II) (9.4 mg, 0.013 mmol)和2.0 M 碳酸钠溶液 (531 µl)。然后将该反应混合物在125℃的温度下搅拌1.5 h。将该混合物倾析得到水/二氯甲烷 (1:1的体积比, 40 ml)中和将获得的溶液用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤和在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物借助快速色谱法[梯度：二氯甲烷 / 20-58体积%的二氯甲烷/甲醇 9:1 (体积比)的溶剂混合物, CombiFlash Rf 200]纯化。合并合适的产物部分并且将溶剂在旋转蒸发仪上除去，得到油状的1-[5-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-吡啶-3-基]-1-噻唑-2-基-乙醇 (实施例138, 95 mg, 0.23 mmol, MS: 420.2 [M+H+], 53%的产率)。
实施例139
{3-[7-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-喹唑啉-4-基]-4-氟-苯基}-噻唑-2-基-甲醇 (139)
在具有搅拌磁子的微波玻璃容器中，将4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡喃 (575 mg, 2.74 mmol)、2-氨基-4-溴-苯甲酸甲酯 (600 mg, 2.61 mmol)、双(三环己基膦)-二氯化钯(II) (57.8 mg, 0.078 mmol)和无氧的2.0 M 碳酸钠溶液 (3.26 ml, 6.52 mmol)预置于脱气的无氧1,4-二噁烷 (12 ml)中。将该物质混合物在实验室用化学微波合成器中在100 W和135℃下加热55 min。然后将反应溶液倾析到水(40 ml)和乙酸乙酯 (30 ml)的混合物中。将获得的溶液用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤和在真空下在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物借助快速色谱法[梯度：二氯甲烷 / 0-10体积%的二氯甲烷/甲醇 10:1 (体积比)的溶剂混合物, CombiFlash Rf 200]纯化。合并合适的产物部分并且将溶剂在旋转蒸发仪上除去，得到固体的2-氨基-4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-苯甲酸甲酯 (371.1 mg, 1.59 mmol, MS: 234.2 [M+H+], 61%的产率)。
在具有搅拌磁子的容器中，将2-氨基-4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-苯甲酸甲酯 (620 mg, 2.66 mmol)、原甲酸三甲酯 (564.1 mg, 5.32 mmol)和乙酸铵 (410 mg, 5.32 mmol)预置溶解于甲醇 (20 ml)中。将该物质混合物在80℃下过夜搅拌。然后加入水(10 ml)和将沉淀的固体吸滤，用少量的水洗涤和然后在真空下干燥。得到固体的7-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3H-喹唑啉-4-酮 (520 mg, 2.28 mmol, MS: 229.1 [M+H+], 86%的产率)。
{3-[7-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-喹唑啉-4-基]-4-氟-苯基}-噻唑-2-基-甲醇 (实施例139)以类似于制备1-[5-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-吡啶-3-基]-1-噻唑-2-基-乙醇 (实施例138)的合成方法而获得。
实施例140
[4-氟-3-(7-吗啉-4-基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-噻唑-2-基-甲醇 (140)
将4-氨基-6-氯-烟酸乙酯 (8.38 g, 39.7 mmol)溶解在吗啉 (40 ml)中。将该物质混合物在120℃下加热4 h。在完成反应之后，将冷却的反应溶液倾析到水(400 ml)中。将该含水悬浮液搅拌10 min和然后过滤出沉淀物。将滤饼用一些水再洗涤和在真空下在60℃下过夜干燥，得到无色固体的纯4-氨基-6-吗啉-4-基-烟酸乙酯 (8.55 g, 34.03 mmol, MS: 252.2 [M+H+], 85%的产率)。
由4-氨基-6-吗啉-4-基-烟酸乙酯 (3.54 g, 14.1 mmol)以类似于在实施例139中所描述的合成方法获得固体的7-吗啉-4-基-3H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酮 (2.29 g, 9.86 mmol, MS: 233.1 [M+H+] 70%的产率)。
将7-吗啉-4-基-3H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酮 (600 mg, 2.58 mmol)悬浮在1,4-二噁烷 (10 ml)中。向该反应混合物中加入磷酰氯(POCl3, 546 µL, 5.9 mmol)和Hünigs碱(N-乙基二异丙胺, 220 µL, 1,29 mmol)中。然后在100℃的温度下搅拌3 h。在完全反应之后，将该反应溶液倾析到半饱和的碳酸氢钠溶液(80 ml)中。将水相用二氯甲烷 (分别 40 ml)萃取三次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤和在旋转蒸发仪上在真空下浓缩，得到固体的4-氯-7-吗啉-4-基-吡啶并[4,3-d]嘧啶 (627 mg, 2.50 mmol, MS: 251.0/253.0 [M+H+], 96%的产率)。
[4-氟-3-(7-吗啉-4-基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-噻唑-2-基-甲醇 (实施例140)以类似于制备1-[5-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-吡啶-3-基]-1-噻唑-2-基-乙醇 (实施例138)的合成方法而获得。
实施例141
[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-(4-羟基甲基-噻唑-2-基)-甲醇 (141)
在具有搅拌磁子、内部温度计和隔膜的二颈烧瓶中，将4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-噻唑 (10.15 g, 43.5 mmol)在氩气下预置溶解在干燥的四氢呋喃 (78 ml)中。将该反应溶液借助丙酮/干冰浴冷却到(-)75℃。然后在恒定的温度下，将正丁基锂(15%的在正己烷中的溶液, 29.3 ml, 46.6 mmol)缓慢地滴加到所述反应溶液中。将该反应溶液在(-)75℃下再搅拌30 min，然后加热到0℃。之后再次冷却到(-)50℃。在(-)50℃下，经1.5 h的时间缓慢地向该反应溶液中滴加预冷却到(-)50℃的5-溴-2-氯-4-氟-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(5.58 g, 12.4 mmol)在干燥的四氢呋喃 (21 ml)中的溶液。将该反应溶液在(-)50℃下再搅拌30 min。在完成反应之后，向该反应溶液中加入水(20 ml)。然后，将该反应溶液在搅拌下加热到室温。将所述反应溶液用乙酸乙酯 (400 ml)和饱和氯化钠溶液 (100 ml) 稀释。分离各相，并将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤和在真空下在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物借助快速色谱法纯化 (梯度：环己烷/0-7体积% 乙酸乙酯, CombiFlash Rf 200)。将合适的产物部分合并且将有机溶剂在旋转蒸发仪上除去。得到油状的(5-溴-2-氯-4-氟-苯基)-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-噻唑-2-基]-甲酮 (4.94 g, 10.39 mmol, MS: 主峰466 [M+H+], 84%的产率)。
[4-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]噻唑-2-基]-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉代吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)苯基]甲醇以类似于实施例1和2以及138的合成方法由(5-溴-2-氯-4-氟-苯基)-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-噻唑-2-基]-甲酮和4-氯-7-吗啉-4-基-吡啶并[4,3-d]嘧啶制备。
将[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-噻唑-2-基]-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲醇 (333 mg, 0.55 mmol)溶解在1,4-二噁烷 (7 ml)中。加入溶解在1,4-二噁烷 (1.38 ml, 5.53 mmol)中的4.0 M HCl，然后将反应溶液在室温下搅拌30 min。在完成反应之后，将反应溶液过滤和将溶剂在旋转蒸发仪上除去。将残余物借助快速色谱法纯化 (梯度：二氯甲烷/0-15体积%乙醇, CombiFlash Rf 200)。将合适的产物部分合并和将溶剂在真空下除去。将残余物接收在二氯甲烷中，用饱和的碳酸氢钠溶液萃取，经硫酸钠干燥，过滤和将滤液浓缩至干燥，得到固体的 [2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-(4-羟基甲基-噻唑-2-基)-甲醇 (实施例141, 229 mg, 0.47 mmol, MS: 488.0/490.0 [M+H+], 85%的产率)。
实施例142和143
2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-(4-羟基甲基-噻唑-2-基)-甲醇 (142)
[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-(4-甲基氨基甲基-噻唑-2-基)-甲醇 (143)
在氩气下，将 [2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-(4-羟基甲基-噻唑-2-基)-甲醇 (46.6 mg, 96 µmol)溶解在干燥的四氢呋喃 (3.1 ml)中。加入N-乙基二异丙胺 (98 µL, 57.4 µmol)和甲磺酰氯 (14.8 µL, 191 µmol)。将该反应溶液在室温下搅拌30 min。然后加入甲胺(40%的在水中的溶液, 183 µl, 1.91 mol)和在室温下再搅拌2 h。在完成反应之后，向该反应溶液中加入乙酸乙酯 (15 ml)和饱和氯化钠溶液 (10 ml)。分离各相并且用乙酸乙酯萃取水相。将合并的有机相经硫酸钠干燥和过滤。将滤液在旋转蒸发仪上浓缩和将残余物借助制备RP-HPLC纯化 (梯度：水+ 0.1%三氟乙酸/乙腈 + 0.1%三氟乙酸, SunfirePrep C-18 150-21 mm, 流速: 50 ml/min., λ = 220 nm)。将合适的产物部分合并和将溶剂在真空下在旋转蒸发仪上除去，并且将残余物由二噁烷/水冷冻干燥，得到固体的 [2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-(4-甲基氨基甲基-噻唑-2-基)-甲醇 (实施例143, 14.8 mg, 0.030 mmol, MS: 500.1/502.0 [M+H+], 31%的产率)。
实施例144、145和146
在手性固定相上，通过使用制备SFC 而将外消旋的[4-氟-3-(6-吗啉-4-基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-苯基]-噻唑-2-基-甲醇 (实施例144, 35 mg, 0.082 mmol)色谱法分离成其对映异构体：
在分析柱筛选以确定具有最高选择性的最合适手性相后，选择Phenomex公司的Lux Amylose-2相。SFC-条件: 仪器: SFC Berger minigram; 柱: Lux Amylose-2, 250x4.6 mm; 洗脱液: 二氧化碳+ 20体积%甲醇 + 0.5体积% 二乙胺, 流速: 5 ml/min, 波长: 220 nm。在相同的条件下，以SFC Berger minigram Stacked Injection 模式进行对映异构体的制备型分离。收集合适的部分和将溶剂在真空下在旋转蒸发仪上除去。得到固体的纯对映异构体 [4-氟-3-(6-吗啉-4-基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-苯基]-噻唑-2-基-甲醇 (实施例145, Rt = 7.85 min 12 mg, 0.028 mmol, > 99% ee Ena 1)和[4-氟-3-(6-吗啉-4-基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-苯基]-噻唑-2-基-甲醇 (实施例146, Rt = 8.82 min, 12.0 mg, 0.028 mmol, 92% ee, Ena 2)。
下表5中列出了类似于实施例138-146而制备的化合物。
实施例207
[4-氟-2-甲基-5-(7-吗啉基-喹唑啉-4-基)苯基]-噻唑-2-基-甲醇(实施例207)
由4-氯-7-吗啉-4-基-喹唑啉和4-氟-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯甲酸甲酯，以类似于在实施例1和2中所描述的合成方法制备4-氟-2-甲基-5-(7-吗啉基-喹唑啉-4-基)苯甲酸甲酯。
由噻唑和4-氟-2-甲基-5-(7-吗啉基-喹唑啉-4-基)苯甲酸甲酯，以类似于在实施例138中所描述的合成方法制备 [4-氟-2-甲基-5-(7-吗啉基-喹唑啉-4-基)苯基]-噻唑-2-基-甲酮。
由[4-氟-2-甲基-5-(7-吗啉基-喹唑啉-4-基)苯基]-噻唑-2-基-甲酮，以类似于在实施例1和2中所描述的合成方法制备 [4-氟-2-甲基-5-(7-吗啉基-喹唑啉-4-基)苯基]-噻唑-2-基-甲醇 (实施例207)。
实施例208
[3-(2-乙炔基-7-吗啉基-喹唑啉-4-基)-4-氟-苯基]-噻唑-2-基-甲醇 (实施例208)
由(3-溴-4-氟-苯基)-噻唑-2-基-甲醇和4-(2,4-二氯-喹唑啉-7-基)吗啉，以类似于在实施例138中所描述的合成方法制备 [3-(2-氯-7-吗啉基-喹唑啉-4-基)-4-氟-苯基]-噻唑-2-基-甲醇。
将[3-(2-氯-7-吗啉基-喹唑啉-4-基)-4-氟-苯基]-噻唑-2-基-甲醇 (102 mg, 0.225 mmol) 在氩气气氛下溶解在无氧的N,N-二甲基甲酰胺 (4 ml)中。然后加入CuI (17 mg, 90 µmol)、(Ph3P)2PdCl2 (63 mg, 90 µmol)、2-二苯基膦基-吡啶 (95 mg, 0.359 mmol)、DIPEA (765 µl, 4.49 mmol)和三乙基乙炔基硅烷 (275 µl, 1.48 mmol)。之后将该反应混合物在140℃的温度下加热1 h。为了进行后处理，加入乙酸乙酯 (50 ml)、水(10 ml)和饱和氯化钠溶液(15 ml)。将水相分离并用乙酸乙酯 (20 ml)萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤和将滤液在真空下浓缩至干燥。将残余物溶解在二甲亚砜 (2 ml)中借助RP-色谱法(溶剂: 乙腈/水/0.1体积%HCOOH, CombiFlash Rf 200)纯化。合并合适的产物部分并且将溶剂在旋转蒸发仪上除去，得到蜡状固体的 [4-氟-3-[7-吗啉基-2-(2-三乙基甲硅烷基乙炔基)喹唑啉-4-基]苯基]-噻唑-2-基-甲醇 (64 mg, 0.114 mmol, MS: 561.2 [M+H+], 50%的产率)。
将[4-氟-3-[7-吗啉基-2-(2-三乙基甲硅烷基乙炔基)喹唑啉-4-基]苯基]-噻唑-2-基-甲醇 (552 mg, 0.985 mmol)溶解在甲醇 (102 ml)中。然后加入氢氧化钾溶液 (1.0 M, 15 ml, 15 mmol)且在室温下搅拌90 min。在完成反应之后，小心地用盐酸(1.0 M, 15 ml, 15 mmol)中和。然后加入乙酸乙酯 (500 ml)、水(100 ml)和饱和氯化钠溶液(150 ml)。分离各相且将水相用乙酸乙酯 (100 ml)萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤和将滤液在真空下浓缩至干燥。将残余物溶解在二甲亚砜 (8 ml)中且借助快速柱色谱法 (梯度：二氯甲烷/0-5体积% 乙醇, CombiFlash Rf 200)纯化。合并合适的产物部分并且将溶剂在旋转蒸发仪上除去，得到固体的 [3-(2-乙炔基-7-吗啉基-喹唑啉-4-基)-4-氟-苯基]-噻唑-2-基-甲醇 (实施例208, 221 mg, 0.495 mmol, MS: 447.1 [M+H+], 50%的产率)。
下表6中列出了类似于实施例207和208而制备的化合物。
实施例217
[2,4-二氟-5-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-吡啶-3-基-甲醇 (217)
在氩气下，将1,5-二溴-2,4-二氟-苯(500 mg, 1.78 mmol)溶解在干燥的二乙醚 (10 ml)中。将该反应溶液借助丙酮/干冰浴冷却到(-)65℃。在(-)65℃的恒定温度下经15 min滴加正丁基锂(15%的在正己烷中的溶液, 1.23 ml, 1.96 mmol)且将反应溶液在(-)65℃下再搅拌30 min。然后在(-)65℃下经15 min滴加烟碱醛(201 µl, 2.14 mmol)在干燥的二乙醚(5 ml)中的预制的溶液且将反应混合物再搅拌10 min，以便之后经一个小时缓慢加热到0℃。在完成反应之后，将饱和氯化铵溶液(5 ml) 和水 (30 ml)加入到反应溶液中。将水相用叔丁基甲醚萃取三次。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤和在旋转蒸发仪上浓缩。将油状的粗产物借助制备RP-柱色谱法纯化 (溶剂梯度：水/乙腈/0.1体积%三氟乙酸 [5.5 min], CombiFlash Rf 200)。将合适的产部部分合并且在真空下浓缩。将含水残余物用饱和的碳酸氢钠溶液中和且用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤和在真空下在旋转蒸发仪上浓缩至干燥，得到无色油状的 (5-溴-2,4-二氟-苯基)-(3-吡啶基)甲醇 (215 mg, 0.717 mmol, MS: 300.0/302.0 [M+H+], 40%的产率)。
[2,4-二氟-5-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-吡啶-3-基-甲醇 (实施例217)可以由(5-溴-2,4-二氟-苯基)-(3-吡啶基)甲醇以类似于制备1-[5-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-吡啶-3-基]-1-噻唑-2-基-乙醇 (实施例138)的合成方法而获得。
下表7中列出了类似于实施例217而制备的化合物。
实施例225:
[2-氯-5-(5,6-二氘代-7-吗啉-喹唑啉-4-基)-4-氟-苯基]-(6-甲氧基哒嗪-3-基)甲醇 (225)
通过5,6,8-三氘代-7-吗啉-3H-喹唑啉-4-酮与磷酰氯的反应而得到4-氯-5,6-二氘代-7-N-吗啉基-喹唑啉。
实施例237：
[4-氟-3-(7-吗啉-4-基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)-苯基]-(3-甲基-吡嗪-2-基)-甲醇 (237)
。
实施例258：
[2-氯-4-氟-5-[7-(2,2,3,3,5,5,6,6-八氘代-吗啉-4-基)喹唑啉-4-基]苯基]-(3-甲氧基吡嗪-2-基)甲醇 (258)
。
实施例268和278：
[4-氟-3-(5-氟-7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-(3-甲基-吡嗪-2-基)-甲醇 (268)、[2-氯-4-氟-5-(5-氟-7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-甲醇 (278)
。
实施例319:
2-[2,4-二氟-5-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-2-(3-甲氧基-吡嗪-2-基)-乙酰胺 (319)
将[2,4-二氟-5-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-乙腈 (300 mg, 0.82 mmol)和2-氯-3-甲氧基-吡嗪 (297 mg, 1.97 mmol)溶解在四氢呋喃中。然后将氮气导入该溶液中10 min。之后向该反应溶液中加入叔丁醇钾 (193 mg, 1.72 mmol)且在氩气气氛下在室温下搅拌30 min。在完成反应之后，将反应混合物用饱和的NH4Cl-溶液中和，用蒸馏水 (30 ml) 稀释和用二氯甲烷 (分别 30 ml) 萃取三次。将有机相经NaSO4干燥，吸滤和在真空下浓缩至干燥。将残余物借助快速柱色谱法 (梯度：二氯甲烷/0-5体积%乙醇, CombiFlash Rf 200, 40 g 硅胶柱, λ = 220 nm)纯化。将合适的产部部分合并且将溶剂在旋转蒸发仪上除去。得到固体的[2,4-二氟-5-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-(3-甲氧基-吡嗪-2-基)-乙腈 (218 mg, 0.46 mmol; MS: 475.2 [M+H+], 56%的产率)。
将[2,4-二氟-5-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-(3-甲氧基-吡嗪-2-基)-乙腈 (218 mg, 0.46 mmol) 预先放置在反应烧瓶中，然后用H2SO4 (95-98%浓度, 3.53 ml, 64 mmol)溶解。将该反应溶液在室温下搅拌2.5 h。在完成反应之后，向该反应溶液中加入冰 (80g)。然后用NaOH-溶液 (32%浓度, 10.6 ml)小心中和。将得到的悬浮液用蒸馏水 (50 ml) 稀释和用二氯甲烷 (分别 100 ml)萃取三次。将有机相经NaSO4干燥，吸滤和在真空下浓缩至干燥。将残余物借助快速柱色谱法 (梯度：二氯甲烷/0-12体积%乙醇, CombiFlash Rf 200, 40 g 硅胶柱, λ = 220 nm)纯化。将合适的产物部分合并和将溶剂在旋转蒸发仪上除去。得到固体的2-[2,4-二氟-5-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-2-(3-甲氧基-吡嗪-2-基)-乙酰胺 (182 mg, 0.37 mmol, MS: 493.4 [M+H+], 81%的产率)。
下表8中列出了根据实施例225、237、258、268、278和319以及类似于实施例1、2、37、137、121、217的合成步骤而制备的化合物：
(*) 在第二栏中：色谱法分离的对映异构体，其表示该分子的纯的R-或S-构型
(*) 在最后一栏中：由hERG结合测定法代替hERG膜片钳测定法而测量的钾通道活性。
有意略去实施例编号273-277、281-283、287和477。

Claims (20)

1.式(I)的化合物，
其中
X 是CH、CF、S或N，
Y 是CH、S或N，
Z 是C或N，
---- 当Z = C时，与单键一起形成双键，
当Z = N时，不存在，
n 是1或2，其中
当n = 1时，X = S，
且当n = 2时，两个X = CH，或者与嘧啶环相连的X是CF而不与嘧啶环相连的X是CH，或者一个X是CH而另一个X是N；
m 是1或2，其中
当m = 1时，Y = S，
且当m = 2时，两个Y = CH，或者一个Y是CH而另一个Y是N；
R1、R2、R3、R4 彼此独立地是H、Hal、CN、OH、CONH2、CONH(LA)或LA；
R5 是H、Hal、CN或C≡CH；
Cyc 是苯基，其可以是未取代的或者单-或双重彼此独立地被R6取代；或者是Het1；
Het1 是单-或双环的具有1-3个N原子、O原子和/或S原子或者1-4个N原子的5-10元杂环，其可以是未取代的或者单-、双-或三重彼此独立地被R6取代，或者可以被Het2单取代；
R6 是Hal、LA、氧代基、CN或NH2；
LA 是非支化或支化的具有1-5个C原子的烷基，其可以是饱和的或部分未饱和的，其中1-3个H原子可以被Hal、和/或一个H原子可以被CN或Het2、和/或一个或两个CH2-基团可以被O、NH、NH2、N(CH3)或CO替代；
Het2 是具有0、1、2或3个N原子、O原子和/或S原子的3-5元脂族碳-或杂环，其是未取代的；
Hal 是F、Cl、Br或I；
和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，包括它们按所有比率的混合物。
2.根据权利要求1的化合物，其对应于式(Ib)，
其中所有的取代基具有对于式(I)给出的含义；
和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，包括它们按所有比率的混合物。
3.根据权利要求1或2的化合物，其对应于式(II)，
其中
R3 是Hal、CN、OH、CONH2、CONH(LA)或LA；
R6'、R6'' 彼此独立地是H、Hal、LA、氧代基、CN、NH2或Het2；
Q1、Q2 彼此独立地是CH、N或NH且在任何情况下是未取代的；
---- 表示在Cyc上存在或不存在双键；
且其余的取代基具有对于式(I)给出的含义；
和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，包括它们按所有比率的混合物。
4.根据权利要求1或2的化合物，其对应于式(III)，
其中
R3 是Hal、CN、OH、CONH2、CONH(LA)或LA；
R6 是Hal、LA、氧代基、CN、NH2或Het2；
R6'' 是H、Hal、LA、氧代基、CN、NH2或Het2；
---- 表示在Cyc上存在或不存在双键；
且其余的取代基具有对于式(I)给出的含义；
和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，包括它们按所有比率的混合物。
5.根据权利要求3的化合物，其对应于式(IIa)，
其中
R2、R3 彼此独立地是Hal、CN、OH、CONH2、CON(LA)或LA；
R6'、R6'' 彼此独立地是H、Hal、LA、氧代基、CN、NH2或Het2；
Q1、Q2 彼此独立地是CH、N或NH且在任何情况下是未取代的；
X1 是CH、CF或N；
X2 是CH或N，
其中X1、X2不同时为N；
Y 是CH或N；
---- 表示在Cyc上存在或不存在双键；
且其余的取代基具有对于式(I)给出的含义；
和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，包括它们按所有比率的混合物。
6.根据权利要求3的化合物，其对应于式(IIb)，
其中
R2、R3 彼此独立地是Hal、CN、OH、CONH2、CON(LA)或LA；
R6'、R6'' 彼此独立地是H、Hal、LA、氧代基、CN、NH2或Het2；
Q1、Q2 彼此独立地是CH、N或NH且在任何情况下是未取代的；
Y 是CH或N，
---- 表示在Cyc上存在或不存在双键；
且所有其余的取代基具有对于式(I)给出的含义；
和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，包括它们按所有比率的混合物。
7.根据权利要求4的化合物，其对应于式(IIIa)，
其中
R3 是Hal、CN、OH、CONH2、CON(LA)或LA；
R6 是Hal、LA、氧代基、CN、NH2或Het2；
R6'' 是H、Hal、LA、氧代基、CN、NH2或Het2；
X1 是CH、CF或N；
X2 是CH或N，
其中X1、X2不同时为N；
Y 是CH或N；
---- 表示在Cyc上存在或不存在双键；
且其余的取代基具有对于式(I)给出的含义；
和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，包括它们按所有比率的混合物。
8.根据权利要求4的化合物，其对应于式(IIIb)，
其中
R3 Hal、CN、OH、CONH2、CON(LA)或LA；
R6 Hal、LA、氧代基、CN、NH2或Het2；
R6'' H、Hal、LA、氧代基、CN、NH2或Het2；
Y CH或N，
---- 表示在Cyc上存在或不存在双键；
且所有其余的取代基具有对于式(I)给出的含义；
和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，包括它们按所有比率的混合物。
9.根据权利要求5的化合物，其中未进一步标示的基团具有对于式(IIa)给出的含义，但其中
对于子式(IIa-A)
X1 是CH，
R1 是F或Cl，
R2 是F或Cl，
对于子式(IIa-B)
R1 是F，
R2 是F或Cl，
对于子式(IIa-C)
X1、X2 是CH，
对于子式(IIa-D)
X1 是CH，
R5 是H，
对于子式(IIa-E)
R3 是H、OH，
对于子式(IIa-F)
X1 是CH，
R3 是OH，
对于子式(IIa-G)
X1 是CH，
Y 是CH，
对于子式(IIa-H)
X1 是CH，
Cyc 是吡啶、吡嗪或哒嗪、或者吡唑并[1,5-a]嘧啶基或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，
对于子式(IIa-J)
Cyc 是吡啶、吡嗪、哒嗪、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[2,3-d]哒嗪基、噻吩并[2,3-d]哒嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基或咪唑并[4,5-c]吡啶基，其分别可以是未取代的或者可以被甲氧基、甲基、氧代基、Cl或CHF2O单-或双重取代，
对于子式(IIa-K)
R1 是F或Cl，
R2 是F或Cl，
R3 是OH，
R5 是H，
X1、X2 是CH，
对于子式(IIa-L)
R1 是F，
R2 是F或Cl，
R3 是H或OH，
R5 是H，
对于子式(IIa-M)
R1 是F或Cl，
R2 是F或Cl，
R3 是OH，
R5 是H，
X1、X2 是CH，
Cyc 是吡啶、吡嗪或哒嗪、或者吡唑并[1,5-a]嘧啶基或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，
对于子式(IIa-N)
R1 是F，
R2 是F或Cl，
R3 是H或OH，
R5 是H，
Cyc 是吡啶、吡嗪、哒嗪、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[2,3-d]哒嗪基、噻吩并[2,3-d]哒嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基或咪唑并[4,5-c]吡啶基，其分别可以是未取代的或者可以被甲氧基、甲基、氧代基、Cl或CHF2O单-或双重取代，
对于子式(IIa-O)
R1 是F，
R2 是F或Cl，
R3 是H或OH，
R5 是H，
Cyc 是5-甲氧基-哒嗪-3-基、咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基、3-氯-6-甲氧基-吡嗪-2-基、3-氯-吡嗪-2-基、哒嗪-4-基、3-甲氧基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-哒嗪-3-基、3-二氟甲氧基-吡啶-2-基、3-甲基-吡嗪-2-基、噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基、1-甲基-1H-吡啶-2-酮-6-基、1H-哒嗪-6-酮-3-基、呋喃并[2,3-d]哒嗪-7-基、噻吩并[2,3-d]哒嗪-7-基、3,5-二甲基-吡嗪-2-基、呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基、3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基；
和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，包括它们按所有比率的混合物。
10.根据权利要求7的化合物，其中未进一步标示的基团具有对于式(IIIa)给出的含义，但其中
对于子式(IIIa-B)
R1 是F，
对于子式(IIIa-C)
X1、X2 是CH，
对于子式(IIIa-D)
X1 是CH，
R5 是H，
对于子式IIIa- (E)
R3 是H、OH，
对于子式(IIIa-F)
X1 是CH，
R3 是OH，
对于子式(IIIa-G)
X1 是CH，
Y 是CH，
对于子式(IIIa-H)
X1 是CH，
Cyc 是吡啶、吡嗪或哒嗪、或者吡唑并[1,5-a]嘧啶基或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，
对于子式(IIIa-J)
Cyc 是吡啶、吡嗪、哒嗪、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[2,3-d]哒嗪基、噻吩并[2,3-d]哒嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基或咪唑并[4,5-c]吡啶基，其分别可以是未取代的或者可以被甲氧基、甲基、氧代基、Cl或CHF2O单-或双重取代，
对于子式(IIIa-K)
R1 是F或Cl，
R3 是OH，
R5 是H，
X1、X2 是CH，
对于子式(IIIa-L)
R1 是F，
R3 是H或OH，
R5 是H，
对于子式(IIIa-M)
R1 是F或Cl，
R3 是OH，
R5 是H，
X1、X2 是CH，
Cyc 是吡啶、吡嗪或哒嗪、或者吡唑并[1,5-a]嘧啶基或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，
对于子式(IIIa-N)
R1 是F，
R3 是H或OH，
R5 是H，
Cyc 是吡啶、吡嗪、哒嗪、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[2,3-d]哒嗪基、噻吩并[2,3-d]哒嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基或咪唑并[4,5-c]吡啶基，其分别可以是未取代的或者可以被甲氧基、甲基、氧代基、Cl或CHF2O单-或双重取代，
对于子式(IIIa-O)
R1 是F，
R3 是H或OH，
R5 是H，
Cyc 是5-甲氧基-哒嗪-3-基、咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基、3-氯-6-甲氧基-吡嗪-2-基、3-氯-吡嗪-2-基、哒嗪-4-基、3-甲氧基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-哒嗪-3-基、3-二氟甲氧基-吡啶-2-基、3-甲基-吡嗪-2-基、噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基、1-甲基-1H-吡啶-2-酮-6-基、1H-哒嗪-6-酮-3-基、呋喃并[2,3-d]哒嗪-7-基、噻吩并[2,3-d]哒嗪-7-基、3,5-二甲基-吡嗪-2-基、呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基、3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基；
和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，包括它们按所有比率的混合物。
11.根据权利要求6的化合物，其中未进一步标示的基团具有对于式(IIb)给出的含义，但其中
对于子式(IIb-Q)
R1 是F或Cl，
R2 是F或Cl，
R3 是OH，
R5 是H，
Y 是CH，
对于子式(IIb-R)
R1 是F，
R2 是F或Cl，
R3 是OH，
R5 是H，
Y 是CH，
对于子式(IIb-S)
Cyc 是吡啶、吡嗪或哒嗪，
对于子式(IIb-T)
R1 是F或Cl，
R2 是F或Cl，
R3 是OH，
R5 是H，
Cyc 是吡啶、吡嗪或哒嗪，
对于子式(IIb-U)
R1 是F，
R2 是F或Cl，
R3 是OH，
R5 是H，
Cyc 是吡啶、吡嗪、哒嗪或3-甲基-吡嗪-2-基；
和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，包括它们按所有比率的混合物。
12.根据权利要求8的化合物，其中未进一步标示的基团具有对于式(IIIb)给出的含义，但其中
对于子式(IIIb-Q)
R1 是F或Cl，
R3 是OH，
R5 是H，
Y 是CH，
对于子式(IIIb-R)
R1 是F，
R3 是OH，
R5 是H，
Y 是CH，
对于子式(IIIb-S)
Cyc 是吡啶、吡嗪或哒嗪，
对于子式(IIIb-T)
R1 是F或Cl，
R3 是OH，
R5 是H，
Cyc 是吡啶、吡嗪或哒嗪，
对于子式(IIIb-U)
R1 是F，
R3 是OH，
R5 是H，
Cyc 是吡啶、吡嗪、哒嗪或3-甲基-吡嗪-2-基；
和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，包括它们按所有比率的混合物。
13.根据权利要求1至12中任一项的化合物，其选自：
[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-(5-甲氧基-哒嗪-3-基)-甲醇，
[4-氟-3-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-(5-甲氧基-哒嗪-3-基)-甲醇，
[2,4-二氟-5-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基-甲醇，
(3-氯-6-甲氧基-吡嗪-2-基)-[4-氟-3-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-甲醇，
(R)-(3-氯-吡嗪-2-基)-[4-氟-3-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-甲醇，
[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-哒嗪-4-基-甲醇，
[4-氟-3-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-(3-甲氧基-吡嗪-2-基)-甲醇，
[4-氟-3-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-甲醇，
(3-二氟甲氧基-吡啶-2-基)-[4-氟-3-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-甲醇，
(R)-[4-氟-3-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-(3-甲基-吡嗪-2-基)-甲醇，
[2,4-二氟-5-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-(3-甲基-吡嗪-2-基)-甲醇，
[2,4-二氟-5-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基-甲醇，
6-{[4-氟-3-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-羟基-甲基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
3-[[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉代-喹唑啉-4-基)苯基]-羟基-甲基]-1H-哒嗪-6-酮，
(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-甲醇，
(R)-[4-氟-3-(7-吗啉-4-基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)-苯基]-(3-甲基-吡嗪-2-基)-甲醇，
4-(4-氯-2-氟-5-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基甲基-苯基)-7-吗啉-4-基-喹唑啉,
[4-氟-3-(6-吗啉-4-基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-苯基]-(3-甲基-吡嗪-2-基)-甲醇，
(R)-[4-氟-3-(5-氟-7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-(3-甲基-吡嗪-2-基)-甲醇，
[2-氯-4-氟-5-(5-氟-7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-(3-甲氧基-吡嗪-2-基)-甲醇，
[4-氟-3-(5-氟-7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-(3-甲氧基-吡嗪-2-基)-甲醇，
[4-氟-3-(5-氟-7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-甲醇，
[4-氟-3-[7-(2,2,3,3,5,5,6,6-八氘代吗啉-4-基)喹唑啉-4-基]苯基]-(3-甲基吡嗪-2-基)甲醇，
[4-氟-3-(5-氟-7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-甲醇，
[2-氯-4-氟-5-[7-(2,2,3,3,5,5,6,6-八氘代吗啉-4-基)喹唑啉-4-基]苯基]-(6-甲氧基哒嗪-3-基)甲醇，
[2-氯-4-氟-5-(6-吗啉-4-基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-苯基]-(3-甲基-吡嗪-2-基)-甲醇，
[4-氟-3-(6-吗啉-4-基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-苯基]-(3-甲基-吡嗪-2-基)-甲醇，
[2-氯-4-氟-5-(5-氟-7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-(3-甲氧基-吡嗪-2-基)-甲醇，
[4-氟-3-(5-氟-7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-(3-甲氧基-吡嗪-2-基)-甲醇，
[4-氟-3-(5-氟-7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-(3-甲基-吡嗪-2-基)-甲醇，
[2-氯-4-氟-5-(5-氟-7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-甲醇，
[4-氟-3-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-呋喃并[2,3-d]哒嗪-7-基-甲醇，
[2,4-二氟-5-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-呋喃并[2,3-d]哒嗪-7-基-甲醇，
[2,4-二氟-5-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-噻吩并[2,3-d]哒嗪-7-基-甲醇，
(3,5-二甲基-吡嗪-2-基)-[4-氟-3-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-甲醇，
6-{[2-氯-5-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-羟基-甲基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
6-{[4-氟-3-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-羟基-甲基}-2H-哒嗪-3-酮，
6-{[4-氟-3-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-羟基-甲基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
6-{[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-羟基-甲基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
[4-氟-3-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基-甲醇，
[4-氟-3-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基-甲醇，
[2,4-二氟-5-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-(3-甲氧基-吡嗪-2-基)-甲醇，
4-氟-3-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-甲醇，
[4-氟-3-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基-甲醇；
和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，包括它们按所有比率的混合物。
14.用于制备根据权利要求1的式(I)的化合物和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体的方法，其包括以下步骤：
(a) 使式(V)的化合物与式(IV)的化合物反应，以获得式(I)的化合物，
其中LG是常见的离去基团，例如Hal，
其中A是硼酸或硼酸酯，
且任选
(b) 将式(I)的化合物的碱或酸转化为其盐。
15.至少一种根据权利要求1至13中任一项的化合物和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，包括它们按所有比率的混合物的用途，其用于制造使癌细胞对于抗癌剂和/或电离辐射敏感的药物。
16.至少一种根据权利要求1至13中任一项的化合物和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，包括它们按所有比率的混合物的用途，其用于制造与放疗和/或至少一种抗癌剂联用以预防和/或治疗癌症、肿瘤或转移的药物。
17.药剂，其包含至少一种根据权利要求1至13中任一项的化合物和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，包括它们按所有比率的混合物。
18.药物组合物，其包含有效量的至少一种根据权利要求1至13中任一项的化合物和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，包括它们按所有比率的混合物作为活性物质以及药学上相容的助剂。
19.药物组合物，其包含有效量的至少一种根据权利要求1至13中任一项的化合物和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，包括它们按所有比率的混合物作为活性物质以及药学上相容的助剂，其与有效量的至少一种抗癌剂联用。
20.试剂盒，其由分开的如下包装构成：(a)有效量的至少一种根据权利要求1至13中任一项的化合物和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，包括它们按所有比率的混合物，和(b)有效量的至少一种抗癌剂。
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