CN103140476A - 新颖的trpv3调节剂 - Google Patents

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Abstract

本文公开了式(I)的TRPV3调节剂，
Figure 786663DEST_PATH_IMAGE002
其中G1、X1、X2、X3、X4、X5、G2、Z1、Ra、Rb、u和p如在说明书中所定义。还提供了包含这种化合物的组合物以及使用这种化合物和组合物治疗疾病状态和病症的方法。

Description

新颖的TRPV3调节剂
技术领域
本文公开了为瞬时感受器电位类香草素3(TRPV3)调节剂的化合物、含有这种化合物的组合物以及使用这种化合物和组合物治疗疾病状态和病症的方法。
背景技术
类香草素通道(TRPV1-4)的一种子集被称为热敏性TRPs，以反映所观察到的热引发通道在阈值为25℃至52℃的连续温度内开放(Caterina, M.J.；Rosen, T.A.；Tominaga, M.；Brake, A.J.；Julius, D., Nature 1999, 398, 436-441)。TRPV3特征性地响应>31℃的无害热，在人类的生理温度37℃附近表现出敏锐的敏感性，且在重复加热后敏感性显著(Smith, G.D.；Gunthorpe, M.J.；Kelsell, R.E.；Hayes, P.D.；Reilly, P.；Facer, P.；Wright, J.E.；Jerman, J.C.；Walhin, J.P.；Ooi, L.；Egerton, J.；Charles, K.J.；Smart, D.；Randall, A.D.；Anand, P.；Davis, J.B., Nature 2002, 418, 186-190.；Xu, H.；Ramsey, I.S.；Kotecha, S.A.；Moran, M.M.；Chong, J.A.；Lawson, D.；Ge, P.；Lilly, J.；Silos-Santiago, I.；Xie, Y.；DiStefano, P.S.；Curtis, R.；Clapham, D.E., Nature 2002, 418, 181-186；Peier, A.M.；Reeve, A.J.；Andersson, D.A.；Moqrich, A.；Earley, T.J.；Hergarden, A.C.；Story, G.M.；Colley, S.；Hogenesch, J.B.；McIntyre, P.；Bevan, S.；Patapoutian, A., Science 2002, 296, 2046-2049)。
TRPV3为钙可渗透非选择性阳离子通道，而且还可以渗透其他阳离子，例如钠。多个化合物已显示出可激活TRPV3，包括：单萜烯、樟脑(Peier, A.M. et al., 2002；Moqrich, A.；Hwang, S.W.；Earley, T.J.；Petrus, M.J.；Murray, A.N.；Spencer, K.S.；Andahazy, M.；Story, G.M.；Patapoutian, A., Science 2005, 307, 1468-1472；Xu, H.；Blair, N.T.；Clapham, D.E., J Neurosci. 2005, 25, 8924-8937)、香芹酚和麝香草酚(Xu, H.；Delling, M.；Jun, J.C.；Clapham, D.E. Nat Neurosci. 2006, 9, 628-635；Vogt-Eisele, A.K.；Weber, K.；Sherkheli, M.A.；Vielhaber, G.；Panten, J.；Gisselmann, G.；Hatt, H., Br J Pharmacol. 2007, 151, 530-540；Earley, S.；Gonzales, A.L.；Garcia, Z.I., Mol Pharmacol. 2010, Jan 19. [Epub先于印刷])；薄荷醇(Macpherson, L.J.；Hwang, S.W.；Miyamoto, T.；Dubin, A.E.；Patapoutian, A；Story, G.M., Mol Cell Neurosci. 2006, 32, 335-343；Vogt-Eisele, A.K. et al., 2007)；肉桂醛(Macpherson, L.J. et al., 2006)；醋酸因香酚（ incensole acetate）(Moussaieff, A.；Rimmerman, N.；Bregman, T.；Straiker, A.；Felder, C.C.；Shoham, S.；Kashman, Y.；Huang, S.M.；Lee, H.；Shohami, E.；Mackie, K.；Caterina, M.J.；Walker, J.M.；Fride, E.；Mechoulam, R., FASEB J. 2008, 22, 3024-3034)；和类香草素类似物、丁香油酚和乙基香兰素 (Hu, H.Z.；Gu, Q.；Wang, C.；Colton, C.K.；Tang, J.；Kinoshita-Kawada, M.；Lee, L.Y.；Wood, J.D.；Zhu, M.X., J Biol Chem. 2004, 279, 35741-35748；Vogt-Eisele, A.K. et al., 2007；Xu, H. et al., 2006)。虽然2-氨基乙氧基二苯基硼酸盐(2-APB)和二苯基硼酸酐(DPBA)较弱(EC50，~ 40 μM)且非特异性跨越TRPs，但它们在细胞实验和电生理学中已被广泛且富有成效地用于表征TRPV3的关键属性( Hu, H.Z. et al., 2004；Chung, M.K.；Lee, H.；Mizuno, A.；Suzuki, M.；Caterina, M.J. J Neurosci. 2004, 24, 5177-5182；Chung, M.K.；Güler, A.D.；Caterina, M.J., J Biol Chem. 2005, 280, 15928-15941)。虽然热和直接配体结合显然是TRPV3药理学的核心，但是由花生四烯酸、其他不饱和脂肪酸衍生物(Hu, H.Z.；Xiao, R.；Wang, C.；Gao, N.；Colton, C.K.；Wood, J.D.；Zhu, M.X., J Cell Physiol. 2006, 208, 201-212)和一氧化氮(Aley, K.O.；McCarter, G.；Levine, J.D., J Neurosci. 1998, 18, 7008-7014；Yoshida, T.；Inoue, R.；Morii, T.；Takahashi, N.；Yamamoto, S.；Hara, Y.；Tominaga, M.；Shimizu, S.；Sato, Y.；Mori, Y., Nat Chem Biol. 2006, 2, 596-607)引起的增强作用的越来越多的证据表明，真正的激活涉及激活G蛋白偶联受体和下游第二信使信号级联反应(例如，磷脂酶C、蛋白激酶C)，其介导局部炎症反应和伤害性感受器敏化，与基础状态相比，在病理生理状态下可提高TRPV3的功能(Xu, H. et al., 2006)。
证据表明，TRPV3基因的转录调控限制其基本表达，并负责神经损伤后的表达增强。与未受伤的大鼠相比，在神经性疼痛的脊神经结扎模型中，从大鼠L4和L5 DRG神经元中回收的TRPV3 mRNA水平升高(US7396910)。TRPV3类似的上调在外周神经损伤后的人类感觉神经元中也已观察到(Facer, P.；Casula, M.A.；Smith, G.D.；Benham, C.D.；Chessell, I.P.；Bountra, C.；Sinisi, M.；Birch, R.；Anand, P., BMC Neurol. 2007, 7, 11-22；Smith G.D. et al., 2002)。
TRPV3与其他热敏性TRPs相区别的一个特征是其相对突出的定位在皮肤上(Peier, A.M. et al., 2002；Xu, H. et al., 2002)。TRPV3也在背根神经节、三叉神经节、脊髓和大脑中表达(Xu, H. et al., 2002；Smith G.D. et al., 2002)。其独特的组织轮廓、在最接近伤害性神经元的角化细胞中的显著表达(Chung, M.K.；Lee, H.；Caterina, M.J., J Biol Chem. 2003, 278, 32037-32046；Chung, M.K.；Lee, H.；Mizuno, A.；Suzuki, M.；Caterina, M.J. J Biol Chem. 2004, 279, 21569-21575；Peier, A.M. et al., 2002；Xu, H. et al., 2002)，以及在疾病状态下TRPV3的上调与TRPV3在疼痛中可能的作用是一致的(Caterina MJ., Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2007, 292, R64-R76；Lee, H.；Caterina, M.J., Pflugers Arch. 2005, 451, 160-167；Güler, A.D.；Lee, H.；Iida, T.；Shimizu, I.；Tominaga, M.；Caterina, M., J Neurosci. 2002, 22, 6408-6414；Chung, M.K. et al., 2003；Chung, M.K.；Lee, H.；Mizuno, A.；Suzuki, M.；Caterina, M.J. J Biol Chem. 2004, 279, 21569-21575)。在角化细胞的细胞系中，刺激TRPV3可导致炎症介质的释放，包括白细胞介素-1。因此，TRPV3在调节由炎症刺激物的释放引起的炎症、瘙痒(Steinhoff, M. and Biro, T. J. Invest. Dermatology, 2009, 129, 531-535)和疼痛中可能也发挥了重要的作用。此外，TRPV3定位在非神经组织，尤其是皮肤，还表明通道的药理调节可提供一种疗法以用于治疗损害皮肤屏障的疾病(Montell, C. Cell, 2010, April 16, 218-220)，并且还有益于除疼痛之外的疾病状态，但尚未确定。因此，可调节TRPV3的一种或多种功能的化合物可能具有多种治疗用途。
发明内容
本文公开了式(I)化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、溶剂化物的盐或盐的溶剂化物，其中
Ra和Rb在每次出现时各自独立地为氢、烷基、卤代烷基、卤素、OH、O(烷基)或任选取代的苯基；
u为0、1或2；
X3为CH2、O、S、S(O)2或N(R1x)(R2x) ，其中R1x和R2x相同或不同，且各自独立地为氢、烷基或 –C(O)CH3；
X4为键或(CH2)m且X5为键或(CH2)n；条件是X4和X5仅有一个是键，并且当X4和X5中一个是键，和m或n为1时，则X3为CH2；
m和n是整数，可相同或不同，且各自独立地为1、2、3或4；
每个Z1基团为在含X3、X4和X5的环的任何可取代碳原子上的任选取代基，且独立地为烷基、O(烷基)、氧代、卤素、卤代烷基或OH；位于同一个碳原子上的两个Z1基团，与它们所连接的碳原子一起任选形成含一或两个氧原子的4-6元单环杂环；
p为0、1、2、3或4；
-X1为-OH且X2为氢；或–X1为=NOR10且X2不存在，其中R10 为氢、烷基或–C(O)烷基；
G1为芳基、杂芳基、环烷基、杂环或环烯基；任选被1、2、3、4或5个独立地选自烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、OH，O(烷基)、NH2、N(H)(烷基)、N(烷基)2、杂芳基和杂环的取代基取代；其中杂芳基和杂环部分各自独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个选自烷基、O(烷基)、卤素和卤代烷基的取代基取代；
G2为G2d或-(CR1gR2g)r-G2d，其中
r为1、2或3；
R1g和R2g相同或不同，且各自独立地为氢、烷基、O(烷基)、C(O)CH3或卤代烷基；
G2d为芳基、杂芳基、环烷基、杂环或环烯基，任选被1、2、3、4或5个独立地选自Gd、烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、-CN、-ORf、-OC(O)Rf、-OC(O)N(Rf)2、-S(O)2Re、-S(O)2N(Rf)2、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)N(Rf)2、-N(Rf)2、-N(Rf)C(O)Rf、-N(Rf)S(O)2Re、-N(Rf)C(O)O(Re)、-N(Rf)C(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-Gd、-(CR1aR1b)q-ORf、-(CR1aR1b)q-OC(O)Rf、-(CR1aR1b)q-OC(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-S(O)2Re、-(CR1aR1b)q-S(O)2N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-C(O)Rf、-(CR1aR1b)q-C(O)ORf、-(CR1aR1b)q-C(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)Rf、-(CR1aR1b)q-N(Rf)S(O)2Re、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)O(Re)、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)N(Rf)2和-(CR1aR1b)q-CN的取代基取代；
R1a和R1b相同或不同，且在每次出现时各自独立地为氢、烷基或卤代烷基；
Rf在每次出现时独立地为氢、烷基、卤代烷基、Gd或-(CR1aR1b)q-Gd；
Re在每次出现时独立地为烷基、卤代烷基、Gd或-(CR1aR1b)q-Gd；
q在每次出现时独立地为1、2或3；
Gd在每次出现时独立地为芳基、杂芳基、环烷基、杂环或环烯基，且各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、-CN、-ORj、-OC(O)Rj、-OC(O)N(Rj)2、-S(O)2Rk、-S(O)2N(Rj)2、-C(O)Rj、-C(O)ORj、-C(O)N(Rj)2、-N(Rj)2、-N(Rj)C(O)Rj、-N(Rj)S(O)2Rk、-N(Rj)C(O)O(Rk)、-N(Rj)C(O)N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-ORj、-(CR1aR1b)q -OC(O)Rj、-(CR1aR1b)q-OC(O)N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-S(O)2Rk、-(CR1aR1b)q-S(O)2N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-C(O)Rj、-(CR1aR1b)q-C(O)ORj、-(CR1aR1b)q-C(O)N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)Rj、-(CR1aR1b)q-N(Rj)S(O)2Rk、-(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)O(Rk)、-(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)N(Rj)2和-(CR1aR1b)q-CN的取代基取代；
Rj在每次出现时独立地为氢、烷基或卤代烷基；且
Rk在每次出现时独立地为烷基或卤代烷基。
另一方面涉及含有治疗有效量的本文所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、溶剂化物的盐或盐的溶剂化物以及药学上可接受的载体的药物组合物。这种组合物可以按照本文所述的方法给药，通常作为治疗或预防与TRPV3活性有关的疾病状态和病症的治疗方案的一部分。更具体地，该方法用于治疗与疼痛有关的疾病状态，例如但不限于慢性疼痛、神经性疼痛、伤害性疼痛、骨关节炎性疼痛、炎性疼痛、癌性疼痛、下腰痛、术后疼痛和眼痛。
此外，本文提供本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物的盐（单独地或与药学上可接受的载体组合）在制备用于治疗上述疾病或疾病状态的药物中的用途，特别是用于治疗疼痛，例如但不限于慢性疼痛、神经性疼痛、伤害性疼痛、骨关节炎性疼痛、炎性疼痛、癌性疼痛(例如骨癌疼痛)、下腰痛、术后疼痛和眼痛、或其组合。
本文进一步描述了该化合物，含有该化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、溶剂化物的盐或盐的溶剂化物的组合物以及通过给予该化合物或其组合物治疗或预防疾病状态和病症的方法。
这些和其他目标进一步描述在下列段落中。这些目标不应被视为缩小本发明的范围。
发明详述
式(I)化合物
Figure 2010800695265100002DEST_PATH_IMAGE002
其中G1、X1、X2、X3、X4、X5、G2、Z1、Ra、Rb、u和p如以上概述中所定义并在下面的详述中公开。还公开了含有这种化合物的组合物以及使用这种化合物和组合物治疗疾病状态和病症的方法。
在各个实施方案中，本文所述化合物可以含有在任何取代基中或在所述化合物或本文的任何其他式中出现超过一次的变量。变量每次出现时的定义与其另一次出现时的定义无关。另外，变量的组合只有在这种组合产生稳定化合物时才是可行的。稳定化合物是能够从反应混合物中分离出来的化合物。
a. 定义
应注意的是，如本说明书和意指权利要求中使用的，单数形式“一个（a）”、“一个（an）”和“该（the）”包括多个对象，除非上下文另外明确地指出。由此，例如，“化合物”的提及包括单个化合物以及一个或多个相同或不同的化合物，“任选的药学上可接受的载体”的提及是指单个任选的药学上可接受的载体以及一个或多个药学上可接受的载体，等等。
如在说明书和所附权利要求中使用的，除非相反规定，以下术语具有所指明的含义。
本文使用的术语“烯基”是指含有2-10个碳并且含有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃链。术语“C2-C4烯基”是指含有2-4个碳原子的烯基。烯基的非限制性实例包括丁-2,3-二烯基、乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。
术语“亚烯基”是指衍生自2-4个碳原子并且含有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃的二价基团。亚烯基的代表性实例包括但不限于-CH=CH-和-CH2CH=CH-。
本文使用的术语“烷基”是指含有1-10个碳原子的直链或支链饱和烃链。术语“CX-Cy烷基” 是指含有x至y个碳原子的直链或支链饱和烃。例如，“C2-C10 烷基”是指含有2-10个碳原子的直链或支链饱和烃。例如，“C1-C4烷基”是指含有1-4个碳原子的直链或支链饱和烃。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
术语“亚烷基”是指衍生自1-10个碳原子(例如1-4个碳原子)的直链或支链饱和烃链的二价基团。亚烷基的实例包括但不限于-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH(CH3)CH2-。
本文使用的术语“炔基”是指含有2-10个碳原子且含有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基。术语“C2-C4炔基”是指含有2-4个碳原子的炔基。炔基的代表性实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-丁炔基。
本文使用的术语“芳基”是指苯基或双环芳基。双环芳基是萘基，或稠合至单环环烷基的苯基，或稠合至单环环烯基的苯基。芳基的非限制性实例包括二氢茚基(例如2,3-二氢-1H-茚-1-基)、茚基、萘基、二氢萘基和四氢萘基(例如，1,2,3,4-四氢萘-1-基)。芳基可以是未取代或取代的，并且双环芳基通过双环环体系内含有的的任何可取代的碳原子连接到母体分子部分。
本文使用的术语“环烷基”或“环烷烃”是指单环或双环的。单环环烷基是含有3至8个碳原子、0个杂原子和0个双键的碳环环体系。单环环体系的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。双环环烷基为稠合至单环环烷基环的单环环烷基。单环或双环环烷基环可以含有1或2个亚烷基桥，每个由1、2、3或4个碳原子组成，每个连接环体系的两个非相邻碳原子。这种桥接环烷基环体系的非限制性实例包括二环[3.1.1]庚烷、二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷、二环[3.2.2]壬烷、二环[3.3.1]壬烷、二环[4.2.1]壬烷、三环[3.3.1.03,7]壬烷(八氢-2,5-桥亚甲基并环戊二烯(methanopentalene)或去甲金刚烷)和三环[3.3.1.13,7]癸烷(金刚烷)。单环和双环环烷基可以是未取代或取代的，并且通过环体系内含有的任何可取代的原子连接到母体分子部分。
本文使用的术语“环烯基”或“环烯烃”是指单环或双环烃环体系。单环环烯基含有4-、5-、6-、7-或8个碳原子和0个杂原子。4-元环体系含有一个双键，5-或6-元环体系含有1或2个双键，7-或8-元环体系含有1、2或3个双键。单环环烯基的代表性的实例包括但不限于：环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。双环环烯基为稠合至单环环烷基的单环环烯基，或稠合至单环环烯基的单环环烯基。单环或双环环烯基环可以含有1或2个亚烷基桥，每个由1、2、3或4个碳原子组成，每个连接环体系的两个非相邻碳原子。双环环烯基的代表性实例包括但不限于4,5,6,7-四氢-3aH-茚、八氢萘基和1,6-二氢-并环戊二烯。单环和双环环烯基可以通过环体系内含有的任何可取代的原子连接到母体分子部分，并且可以是未取代或取代的。
本文使用的术语“卤代”或“卤素”是指Cl、Br、I或F。
本文使用的术语“卤代烷基”是指本文定义的烷基，其中1、2、3、4、5或6个氢原子被卤素代替。术语“C1-C4卤代烷基”是指本文定义的C1-C4烷基，其中1、2、3、4、5或6个氢原子被卤素代替。卤代烷基的代表性实例包括但不限于氯甲基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、2-氯-3-氟戊基、三氟丁基(例如，但不限于，4,4,4-三氟丁基)和三氟丙基(例如，但不限于，3,3,3-三氟丙基)。
本文使用的术语“杂环”或“杂环的”是指单环杂环或双环杂环。单环杂环是含有至少一个独立选自O、N和S的杂原子的3、4、5、6、7或8元环。3或4元环含有0或1个双键和1个选自O、N和S 的杂原子。5元环含有0或1个双键和1、2或3个选自O、N和S的杂原子。6元环含有0、1或2个双键和1、2或3个选自O、N和S的杂原子。7和8元环含有0、1、2或3个双键和1、2或3个选自O、N和S的杂原子。单环杂环的非限制性实例包括氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环丙烷基、二氮杂环庚烷基、1,3-二噁烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,3-二硫杂环戊烷基、1,3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、1,1-二氧化硫代吗啉基(硫代吗啉砜)、噻喃基和三噻烷基。双环杂环是稠合至苯基的单环杂环，或稠合至单环环烷基的单环杂环，或稠合至单环环烯基的单环杂环，或稠合至单环杂环的单环杂环。双环杂环的非限制性实例包括例如二氢色烯基 (例如3,4-二氢-2H-色烯-4-基)、苯并吡喃基、苯并噻喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二氢苯并噻吩基和2,3-二氢-1H-吲哚基。单环和双环杂环可以含有2、3或4个碳原子的亚烯基桥，或1、2、3或4个碳原子的1或2个亚烷基桥，或其组合，其中每个桥连接环体系的两个非相邻原子。这样的桥杂环的非限制性实例包括八氢-2,5-环氧并环戊二烯、氮杂二环[2.2.1]庚基(包括2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)、六氢-2H-2,5-桥亚甲基环戊二烯并[b]呋喃、六氢-1H-1,4-桥亚甲基环戊二烯并[c]呋喃、氮杂金刚烷 (1-氮杂三环[3.3.1.13,7] 癸烷)和氧杂金刚烷(2-氧杂三环[3.3.1.13,7]癸烷)。单环和双环杂环可以是未取代或取代的，并且可通过环内含有的任何可取代的碳原子或任何可取代的氮原子连接到母体分子部分。杂环内的氮和硫杂原子可任选被氧化并且氮原子可任选被季化(quarternized)。
本文使用的术语“杂芳基”是指单环杂芳基或双环杂芳基。单环杂芳基是5或6元环。5元环含有2个双键。5元环可含有一个选自O或S的杂原子；或者1、2、3或4个氮原子以及任选1个氧原子或1个硫原子。6元环含有3个双键以及1、2、3或4个氮原子。单环杂芳基的代表性实例包括但不限于呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、1,3-噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、1,3-噻唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。双环杂芳基由稠合至苯基的单环杂芳基、或稠合至单环环烷基的单环杂芳基、或稠合至单环环烯基的单环杂芳基、或稠合至单环杂芳基的单环杂芳基、或稠合至单环杂环的单环杂芳基组成。双环杂芳基的非限制性实例包括苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噁二唑基、6,7-二氢-1,3-苯并噻唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、萘啶基、吡啶并咪唑基、喹啉基、噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基、噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基和5,6,7,8-四氢喹啉-5-基。单环和双环杂芳基可以是取代或未取代的，并且可通过环体系内含有的任何可取代的碳原子或任何可取代的氮原子连接到母体分子部分。
本文使用的术语“杂原子”是指氮、氧或硫原子。
本文使用的术语“氧代”是指=O基团。
“治疗（treatment或treating）”疼痛包括急性或慢性疼痛并且是指：(1) 预防疼痛，即，在受试者中使疼痛不发展或者以较小强度出现，所述受试者可能遭受或易感疼痛，但尚末经历或显示出疼痛，(2) 抑制疼痛，即，阻止发展或逆转疼痛，或(3) 减轻疼痛，即，降低受试者所经受的疼痛的量。
术语“受试者”包括动物，例如哺乳动物，包括但不限于灵长类(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在优选的实施方案中，受试者是人。
b. 化合物
式(I)化合物如上所述。
式(I)的化合物中的可变基团的特定值如下。在适当的情况下，这样的值可以与上下文中限定的任何其他值、定义、权利要求或实施方案一起使用。
Ra、Rb和u具有如概述中所述的值。例如，在某些实施方案中，u为 0或1。在某些实施方案中，u为0。在另一些实施方案中，u为1。结合上下文所述的任一实施方案，例如，Ra和Rb为氢。
其中u为0的式(I)化合物的实例可通过式(I-a)化合物举例说明
Figure DEST_PATH_IMAGE003
其中G1、G2、X1、X2、X3、X4、X5、Z1和p如概述和下文实施方案中所述。
对于式(I)和(I-a)，X1和X2具有如概述中所述的值。
例如，在某些实施方案中，-X1为–OH且X2为氢，如式(I-i)所例示的
。
式(I-i)化合物可以以立体异构体的形式存在，其中存在不对称或手性中心。因此，考虑式(I-i-a)、(I-i-b)化合物及其各种比例的混合物(包括外消旋混合物)：
。
在某些实施方案中，X2不存在，且-X1为=NOR10，其中R10为氢、烷基或-C(O)烷基， 且X2不存在。因此，包括但不限于式(I-ii)化合物
Figure DEST_PATH_IMAGE006
。
对于式(I-a)、(I-i)、(I-i-a)、(I-i-b)和(I-ii)，G1、G2、X3、X4、X5、Z1、R10、Ra、Rb、u和p具有如式(I)概述和下文实施方案中所述的值。
结合上下文公开的任一实施方案，R10具有如概述和本文中所述的值。例如，在某些实施方案中，R10为氢。
对于式(I)、(I-a)、(I-i)、(I-i-a)、(I-i-b)和(I-ii)的化合物，X3、X4和X5如概述中所述。例如，X3为CH2或O。在某些实施方案中，X3为 O。在某些实施方案中，X3为CH2。
在某些实施方案中，X3为O，X4为(CH2)m，并且X5为(CH2)n，其中m和n各自独立地为1或2。
在某些实施方案中，X3为O，X4和X5中一个为键，并且另一个为(CH2)3或(CH2)4。
在某些实施方案中，X3为CH2，X4为键或(CH2)m，并且X5为(CH2)n，其中m和n各自独立地为1或2。
在某些实施方案中，X3、X4和X5共同为
Figure DEST_PATH_IMAGE007
其中q1为1、2、3或4，并且曲线代表连接点。
每个Z1代表在含X3、X4和X5的环的任何可取代碳原子上的任选取代基，并且具有如概述中公开的值。
P为0、1、2、3或4。在某些实施方案中，p为0、1或2。在另一些实施方案中，p为0或1。在又一些实施方案中，p为0。在还又一些实施方案中，p为1。
对于式(I)、(I-a)、(I-i)、(I-i-a)、(I-i-b)和(I-ii)，G1如概述中所述。在某些实施方案中，G1为芳基或杂芳基，每个是任选取代的，如概述和本文实施方案中所述。
在某些实施方案中，G1为任选取代的杂芳基。在某些实施方案中，G1为任选取代的单环杂芳基。在又一些实施方案中，G1为任选取代的双环杂芳基。G1的实例包括但不限于吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噁唑基和吡唑基，每个是任选取代的，如概述和本文实施方案中所述。在某些实施方案中，G1为任选取代的吡啶基。
结合上下文所述的实施方案，G1的杂芳基的任选取代基的实例包括但不限于烷基、卤素和卤代烷基。
在另一些实施方案中，G1为任选取代的芳基。例如，G1为被任选取代的单环杂芳基或任选取代的单环杂环取代的苯基，并且所述苯基任选为进一步被一个或两个选自烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、N(H)2、N(H)(烷基)、N(烷基)2、-OH和O(烷基)的基团取代的。
对于式(I)、(I-a)、(I-i)、(I-i-a)、(I-i-b)和(I-ii)，G2如概述中所述。在某些实施方案中，G2为G2d。在某些实施方案中，G2为G2d，其中G2d为芳基、杂芳基或杂环，各自为任选取代的。在又一些实施方案中，G2为G2d，其中G2d为任选取代的芳基(例如，任选取代的苯基、任选取代的二氢茚基或任选取代的四氢萘基)。在又一些实施方案中，G2为G2d，其中G2d为任选取代的苯基。在又一些实施方案中，G2为G2d，其中G2d为任选取代的杂芳基 (例如，任选取代的单环杂芳基，如但不限于任选取代的吡啶基)。在还又一些实施方案中，G2为G2d，其中G2d为任选取代的杂环(例如，任选取代的二氢色烯基)。在某些实施方案中，G2为G2d，其中G2d为任选取代的杂芳基 (例如，任选取代的咪唑基、任选取代的吡啶基)。上述提及的G2d的任选取代基如概述和本文实施方案中所述。
在又一些实施方案中，G2为–(CR1gR2g)r-G2d，其中R1g、R2g、r和G2d如概述和本文实施方案中所述。在另一些实施方案中，G2为-(CR1gR2g)r-G2d，其中G2d为芳基或杂芳基，每个是任选取代的。在还又一些实施方案中，G2为-(CR1gR2g)r-G2d，其中G2d为任选取代的芳基(例如任选取代的苯基)。在还又一些实施方案中，G2为-(CR1gR2g)r-G2d，其中G2d为任选取代的杂芳基(例如，任选取代的单环杂芳基，如但不限于任选取代的吡啶基)。结合上下文所述的实施方案，R1g、R2g和r，以及G2d的任选取代基如概述和本文中所述。在某些实施方案中，R1g 和R2g为氢。在某些实施方案中，R1g和R2g中一个为氢，并且另一个为烷基 (例如，甲基)或卤代烷基 (例如，三氟甲基)。在又一些实施方案中，R1g和R2g中一个为氢，并且另一个为烷基 (例如，甲基)。在又一些实施方案中，R1g和R2g中一个为氢，并且另一个为甲基。例如，r为1或2。在某些实施方案中，r为1。
结合上述和下述实施方案，G2d的任选取代基的实例包括但不限于烷基(例如，甲基)、卤素(例如，氟、氯)、卤代烷基(例如，三氟甲基)、-ORf (Rf如概述中所述，例如，Rf为烷基，如但不限于甲基；卤代烷基，如但不限于三氟甲基；或任选取代的苯基)、-S(O)2Re (例如，Re为C1-C4 烷基，如但不限于甲基)、Gd (例如，任选取代的苯基)、N(Rf)2 (例如，每个Rf独立地为氢、C1-C6 烷基，如但不限于甲基、乙基)和–(CR1aR1b)q-Gd (例如，CH2-苯基)。在某些实施方案中，G2d的任选取代基为烷基 (例如，甲基)、卤素(例如，氟、氯)、卤代烷基 (例如，三氟甲基)、–O(烷基)或–O(卤代烷基)。
应理解，本发明考虑了具有上述实施方案的组合的式(I)、(I-a)、(I-i)、(I-i-a)、(I-i-b)和(I-ii)的化合物，包括特别的、更特别的和优选的实施方案。
相应地，一方面涉及式(I)、(I-a)、(I-i)、(I-i-a)、(I-i-b)和(I-ii)的化合物组，其中G1为芳基或杂芳基，每个是任选取代的；并且G2为G2d。在某些实施方案中，G2d为芳基、杂芳基或杂环，每个是任选取代的。G1和G2d的任选取代基如概述和本文上述实施方案中所述。
另一方面涉及式(I)、(I-a)、(I-i)、(I-i-a)、(I-i-b)和(I-ii)的化合物组，其中G1为被任选取代的单环杂芳基或任选取代的单环杂环取代的苯基，并且所述苯基任选为进一步被一个或两个选自烷基、 烯基、炔基、卤素、卤代烷基、 N(H)2、N(H)(烷基)、N(烷基)2、-OH和O(烷基)的基团取代；并且G2为G2d。在某些实施方案中，G2d为芳基、杂芳基或杂环。G2d的任选取代基如概述和本文上述实施方案中所述。
另一方面涉及式(I)、(I-a)、(I-i)、(I-i-a)、(I-i-b)和(I-ii)的化合物组，其中G1为任选取代的杂芳基；并且G2为G2d。在某些实施方案中，G2d为芳基、杂芳基或杂环，每个是任选取代的。G1和G2d的任选取代基如概述和本文上述实施方案中所述。
另一方面涉及式(I)、(I-a)、(I-i)、(I-i-a)、(I-i-b)和(I-ii)的化合物组，其中G1为任选取代的单环杂芳基 (例如，吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噁唑基或吡唑基，每个是任选取代的)；并且G2为G2d。在某些实施方案中，G2d为芳基、杂芳基或杂环，每个是任选取代的。G1和G2d的任选取代基如概述和本文上述实施方案中所述。
另一方面涉及式(I)、(I-a)、(I-i)、(I-i-a)、(I-i-b)和(I-ii)的化合物组，其中G1为任选取代的吡啶基；并且G2为G2d。在某些实施方案中，G2d为芳基、杂芳基或杂环，每个是任选取代的。G1和G2d的任选取代基如概述和本文上述实施方案中所述。
另一方面涉及式(I)、(I-a)、(I-i)、(I-i-a)、(I-i-b)和(I-ii)的化合物组，其中 G1为任选取代的吡啶基；并且G2为G2d，其中G2d为任选取代的芳基(例如，任选取代的苯基、任选取代的二氢茚基或任选取代的四氢萘基)。G1和G2d的任选取代基如概述和本文上述实施方案中所述。
另一方面涉及式(I)、(I-a)、(I-i)、(I-i-a)、(I-i-b)和(I-ii)的化合物组，其中G1为任选取代的吡啶基；并且G2为G2d，其中G2d为任选取代的苯基。G1和G2d的任选取代基如概述和本文上述实施方案中所述。
另一方面涉及式(I)、(I-a)、(I-i)、(I-i-a)、(I-i-b)和(I-ii)的化合物组，其中G1为任选取代的吡啶基；并且G2为G2d，其中G2d为任选取代的杂芳基 (例如，任选取代的咪唑基、任选取代的吡啶基)。G1和G2d的任选取代基如概述和本文上述实施方案中所述。
另一方面还涉及式(I)、(I-a)、(I-i)、(I-i-a)、(I-i-b)和(I-ii)的化合物组，其中G1为芳基或杂芳基，每个是任选取代的；并且G2为–(CR1gR2g)r-G2d。在一个实施方案中，G2d为芳基或杂芳基，每个是任选取代的。R1g、R2g、r，以及G1和G2d的任选取代基如概述和本文上述实施方案中所述。
另一方面涉及式(I)、(I-a)、(I-i)、(I-i-a)、(I-i-b)和(I-ii)的化合物组，其中G1为被任选取代的单环杂芳基或任选取代的单环杂环取代的苯基，并且所述苯基任选为进一步被一个或两个选自烷基、 烯基、炔基、卤素、卤代烷基、 N(H)2、N(H)(烷基)、N(烷基)2、-OH和O(烷基)的基团取代；并且G2为–(CR1gR2g)r-G2d。在一个实施方案中，G2d为芳基或杂芳基，每个是任选取代的。R1g、R2g、r，以及G2d的任选取代基如概述和本文上述实施方案中所述。
另一方面涉及式(I)、(I-a)、(I-i)、(I-i-a)、(I-i-b)和(I-ii)的化合物组，其中G1为任选取代的杂芳基；并且G2为–(CR1gR2g)r-G2d。在一个实施方案中，G2d为芳基或杂芳基，每个是任选取代的。R1g、R2g、r，以及G1和G2d的任选取代基如概述和本文上述实施方案中所述。
另一方面涉及式(I)、(I-a)、(I-i)、(I-i-a)、(I-i-b)和(I-ii)的化合物组，其中G1为任选取代的单环杂芳基 (例如，吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噁唑基或吡唑基，每个是任选取代的)；并且G2为–(CR1gR2g)r-G2d。在一个实施方案中，G2d为芳基或杂芳基，每个是任选取代的。R1g、R2g、r，以及G1和G2d的任选取代基如概述和本文上述实施方案中所述。
另一方面涉及式(I)、(I-a)、(I-i)、(I-i-a)、(I-i-b)和(I-ii)的化合物组，其中G1为任选取代的吡啶基；并且G2为–(CR1gR2g)r-G2d。在一个实施方案中，G2d为芳基或杂芳基，每个是任选取代的。R1g、R2g、r，以及G1和G2d的任选取代基如概述和本文上述实施方案中所述。
另一方面涉及式(I)、(I-a)、(I-i)、(I-i-a)、(I-i-b)和(I-ii)的化合物组，其中G1为任选取代的吡啶基；并且G2为–(CR1gR2g)r-G2d，其中G2d为任选取代的芳基 (例如，任选取代的苯基)。G1和G2d的任选取代基、R1g、R2g和r如概述和本文上述实施方案中所述。
另一方面涉及式(I)、(I-a)、(I-i)、(I-i-a)、(I-i-b)和(I-ii)的化合物组，其中G1为任选取代的吡啶基；并且G2为–(CR1gR2g)r-G2d，其中G2d为任选取代的苯基。G1和G2d的任选取代基、R1g、R2g和r如概述和本文上述实施方案中所述。
另一方面涉及式(I)、(I-a)、(I-i)、(I-i-a)、(I-i-b)和(I-ii)的化合物组，其中G1为任选取代的吡啶基；并且G2为-(CR1gR2g)r-G2d，其中G2d为任选取代的杂芳基 (例如，任选取代的单环杂芳基，如但不限于任选取代的吡啶基)。G1和G2d的任选取代基、R1g、R2g和r如概述和本文上述实施方案中所述。
在上述化合物的每组中，式(I)、(I-a)、(I-i)、(I-i-a)、(I-i-b)和(I-ii)的化合物亚组(subgroup)的实例包括但不限于那些，其中X3为O或CH2。
式(I)、(I-a)、(I-i)、(I-i-a)、(I-i-b)和(I-ii)的另一化合物亚组的实例包括但不限于那些，其中X3为O。
式(I)、(I-a)、(I-i)、(I-i-a)、(I-i-b)和(I-ii)的化合物亚组的另一些实例包括但不限于那些，其中X3为CH2。
式(I)、(I-a)、(I-i)、(I-i-a)、(I-i-b)和(I-ii)的化合物亚组的又一些实例包括但不限于那些，其中X3为O，X4为(CH2)m，并且X5为(CH2)n，其中m和n各自独立地为1或2。
式(I)、(I-a)、(I-i)、(I-i-a)、(I-i-b)和(I-ii)的化合物亚组的又一些实例包括但不限于那些，其中X3为CH2，X4为键或(CH2)m，X5为(CH2)n，并且m和n各自独立地为1或2。
式(I)、(I-a)、(I-i)、(I-i-a)、(I-i-b)和(I-ii)的化合物亚组的又一些实例包括但不限于那些，其中X3为O，X4和X5中一个为键，并且另一个为(CH2)3或(CH2)4。
式(I)、(I-a)、(I-i)、(I-i-a)、(I-i-b)和(I-ii)的化合物亚组的又一些实例包括但不限于那些，其中X3、X4和X5共同为式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)，其中q1为1、2、3或4。
示范性的化合物包括但不限于：
[1-(2-氟苯基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇；
[1-(3-氟苯基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇；
[1-(4-氟苯基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇；
[1-(3,4-二氟苯基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇；
吡啶-2-基{1-[2-(三氟甲基)苯基]环丁基}甲醇；
吡啶-2-基{1-[3-(三氟甲基)苯基]环丁基}甲醇；
[1-(2-甲基苯基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇；
[1-(3-甲基苯基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇；
[1-(4-甲基苯基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇；
吡啶-2-基{1-[2-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}甲醇；
吡啶-2-基{1-[3-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}甲醇；
吡啶-2-基{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}甲醇；
{1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇；
{1-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇；
{1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇；
{1-[4-(甲磺酰)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇；
{1-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇；
{1-[4-(二乙基氨基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇；
吡啶-2-基(1-吡啶-2-基环丁基)甲醇；
吡啶-2-基(1-吡啶-3-基环丁基)甲醇；
吡啶-2-基(1-吡啶-4-基环丁基)甲醇；
[1-(1,1'-联苯-4-基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇；
[1-(3-苯氧基苯基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇；
[1-(4-苯氧基苯基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇；
[1-(4-苄基苯基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇；
(S)-[1-(3,4-二氯苯基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇；
(S)-{1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇；
(S)-吡啶-2-基{1-[4-(三氟甲基)苯基]环丁基}甲醇；
(S)-{1-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇；
(S)-[1-(3,4-二氯苯基)环丁基](3-甲基吡啶-2-基)甲醇；
嘧啶-2-基{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}甲醇；
[1-(2-氟苯基)环丁基](嘧啶-2-基)甲醇；
[1-(3-氟苯基)环丁基](嘧啶-2-基)甲醇；
[1-(4-氟苯基)环丁基](嘧啶-2-基)甲醇；
[1-(3,4-二氟苯基)环丁基](嘧啶-2-基)甲醇；
嘧啶-2-基{1-[2-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}甲醇；
嘧啶-2-基{1-[3-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}甲醇；
[1-(3,4-二氯苯基)环丁基](嘧啶-2-基)甲醇；
(S)-[1-(3,4-二氯苯基)环丁基](嘧啶-2-基)甲醇；
(R)-[1-(3,4-二氯苯基)环丁基](嘧啶-2-基)甲醇；
(S)-嘧啶-2-基{1-[4-(三氟甲基)苯基]环丁基}甲醇；
(R)-嘧啶-2-基{1-[4-(三氟甲基)苯基]环丁基}甲醇；
[1-(3,4-二氯苯基)环己基](吡啶-2-基)甲醇；
{1-[1-(3-氯苯基)乙基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇；
{1-[1-(2-甲基苯基)乙基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇；
{1-[1-(4-氟苯基)乙基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇；
{1-[1-(3-氟苯基)乙基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇；
{1-[1-(2-氟苯基)乙基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇；
{1-[1-(4-氯苯基)乙基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇；
{1-[1-(2-氯苯基)乙基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇；
[1-(1-苯基乙基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇；
[1-(4-甲基苄基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇；
3-{3-[(5-氟-1-萘基)氧基]丙基}-7-[(2-甲氧基吡啶-3-基)氨基]-1-(2-吗啉-4-基乙基)-1H-吲哚-2-甲酸；
吡啶-2-基(1-{1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环丁基)甲醇；
[1-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇；
吡啶-2-基[1-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)环丁基]甲醇；
[1-(3,4-二氢-2H-色烯-4-基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇；
吡啶-2-基[1-(2,2,2-三氟-1-苯基乙基)环丁基]甲醇；
[4-(3,4-二氯苯基)四氢-2H-吡喃-4-基](吡啶-2-基)甲醇；
(4-苯基四氢-2H-吡喃-4-基)(吡啶-2-基)甲醇；
[4-(3-氟苯基)四氢-2H-吡喃-4-基](吡啶-2-基)甲醇；
[4-(4-氟苯基)四氢-2H-吡喃-4-基](吡啶-2-基)甲醇；
[4-(3,4-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-4-基](吡啶-2-基)甲醇；
[4-(4-氯苯基)四氢-2H-吡喃-4-基](吡啶-2-基)甲醇；
吡啶-2-基{4-[4-(三氟甲基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}甲醇；
吡啶-2-基{4-[3-(三氟甲氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}甲醇；
吡啶-2-基{4-[4-(三氟甲氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}甲醇；
2-(1-苯基环丁基)-1-(吡啶-2-基)乙醇；
2-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1-(吡啶-2-基)乙醇；
2-[1-(4-氟苯基)环丁基]-1-(吡啶-2-基)乙醇；
2-[1-(3-氟苯基)环丁基]-1-(吡啶-2-基)乙醇；
2-[1-(3-氯苯基)环丁基]-1-(吡啶-2-基)乙醇；
2-[1-(3,4-二氯苯基)环丁基]-1-(吡啶-2-基)乙醇；
1-(吡啶-2-基)-2-{1-[3-(三氟甲基)苯基]环丁基}乙醇；
1-(吡啶-2-基)-2-{1-[4-(三氟甲基)苯基]环丁基}乙醇；
1-(吡啶-2-基)-2-{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}乙醇；
1-(吡啶-2-基)-2-{1-[3-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}乙醇；
(Z)-1-[1-(3,4-二氯苯基)环丁基]-N-羟基-1-(吡啶-2-基)甲亚胺；和
(S)-[1-(3,4-二氯苯基)环丙基](吡啶-2-基)甲醇。
本发明化合物可以以立体异构体的形式存在，其中存在不对称或手性中心。这些立体异构体是“R”或“S”，取决于围绕手性碳原子的取代基的构型。本文使用的术语“R”和“S”是如以下文献中定义的构型：IUPAC 1974 Recommendations for Section E，Fundamental Stereochemistry，Pure Appl. Chem.，1976，45：13-30。
本发明化合物的各种立体异构体及其混合物包括在本申请的范围内。立体异构体包括对映体和非对映体，以及对映体或非对映体的混合物。单独的立体异构体可以由含非对称或手性中心的市售可得的原材料合成制备，或者通过制备外消旋混合物、随后使用本领域技术人员众所周知的拆分来制备。这些拆分方法的实例为：(1)使对映体的混合物与手性助剂连接，通过重结晶或色谱将得到的非对映体的混合物分离并从助剂中释放光学纯产物；或(2)在手性色谱柱上直接分离光学对映体的混合物。
几何异构体可以存在于本发明化合物中。关注由碳-碳双键、碳-氮双键、环烷基或杂环基周围的取代基的排列得到的各种几何异构体及其混合物。将碳-碳双键或碳-氮键周围的取代基称为Z或E构型，而将环烷基或杂环周围的取代基称为顺式或反式构型。
本文中公开的化合物可显示互变异构现象。
因此，本说明书中的通式绘制可能代表可能的互变异构体或立体异构体形式中的仅仅一种。应理解的是，本发明包括任何互变异构体或立体异构体形式及其混合物，并不仅限于在化合物命名或通式绘制中所采用的任何一种互变异构体或立体异构体形式。
本发明化合物可以以含一种或多种具有不同于自然界中最丰富地存在的原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子的同位素-标记的或-富集的形式存在。同位素可以是放射性的或非放射性的同位素。原子如氢、碳、磷、硫、氟、氯和碘的同位素包括但不限于2H、3H、13C、14C、15N、18O、32P、35S、18F、36Cl和125I。含有这些和/或其他原子的其他同位素的化合物在本发明的范围内。
在另一实施方案中，同位素-标记的化合物含有氘(2H)、氚(3H)或14C同位素。本发明的同位素-标记的化合物可以通过本领域技术人员众所周知的常规方法来制备。这样的同位素-标记的化合物可以便利地通过用容易可得的同位素-标记的试剂代替非标记的试剂进行实施例和方案部分中所公开的程序来制备。在某些情况下，化合物可以用同位素-标记的试剂处理从而用其同位素交换常态原子，例如通过含氘酸如D2SO4/D2O的作用，可以将氢交换为氘。除上述外，例如，在以下文献中公开了相关的程序和中间体：Lizondo，J et al.，Drugs Fut，21(11)，1116 (1996)；Brickner，S J et al. ， J Med Chem，39(3)，673 (1996)；Mallesham，B et al.，Org Lett，5(7)，963 (2003)；PCT公开 WO1997010223，WO2005099353，WO1995007271，WO2006008754；US专利号7538189；7534814；7531685；7528131；7521421；7514068；7511013；和 US专利申请公开号20090137457；20090131485；20090131363；20090118238；20090111840；20090105338；20090105307；20090105147；20090093422；20090088416；和20090082471，所述方法在此并入作为参考。
本发明的同位素-标记的化合物可以用作标准物以便在结合试验中确定TRPV3调节剂的效果。含同位素的化合物已经用于药学研究以便通过评估非同位素-标记的母体化合物的作用机理和代谢途径来研究化合物的体内代谢历程(Blake et al. J. Pharm. Sci. 64，3，367-391 (1975))。在设计安全、有效的治疗药物方面，这样的代谢研究是重要的，因为被给予患者的体内活性化合物或者因为由母体化合物产生的代谢产物证明是有毒的或致癌的(Foster et al.，Advances in Drug Research Vol. 14，pp. 2-36，Academic press，London，1985；Kato et al.，J. Labelled Comp. Radiopharmaceut.，36(10):927-932 (1995)；Kushner et al.，Can. J. Physiol. Pharmacol.，77，79-88 (1999)。
另外，含非放射性的同位素的药物，如氘化药物，被称为“重药”，可以用于治疗与TRPV3活性相关的疾病和疾病状态。将化合物中存在的同位素的量提高到高于它的自然丰度被称为富集。富集的量的实例包括从约0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、16、21、25、29、33、37、42、46、50、54、58、63、67、71、75、79、84、88、92、96、至约100 mol %。用重同位素替换至高达约15%的常态原子已经在包括啮齿动物和狗在内的哺乳动物中被实施并且保持达数天至数周的时间，而观察到极小的副作用(Czajka D M and Finkel A J，Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84：770；Thomson J F，Ann. New York Acad. Sci 1960 84：736；Czakja D M et al.，Am. J. Physiol. 1961 201：357)。用氘急性替换人体液的高达15%-23%发现没有引起毒性(Blagojevic N等，“Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy”，Zamenhof R，Solares G and Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing，Madison Wis. pp.125-134；Diabetes Metab. 23：251 (1997))。
药物的稳定同位素标记可以改变其理化性质如pKa和脂质溶解性。如果同位素替换影响了配体-受体相互作用中所涉及的区域，这些作用和改变可影响药物分子的药效响应。虽然稳定同位素标记的分子的物理性能中的一些不同于未标记的分子的那些，但是化学和生物性质是相同的，一个例外是：由于重同位素的提高的质量，任何涉及重同位素和另一原子的键会强于轻同位素和该原子之间的相同的键。因此，在代谢或酶促转化位置处引入同位素会使得所述反应变慢，这相对于非同位素化合物来说，可能改变药动性能或效力。
c. 生物学数据
(i) 体外方法-钙通量试验:
实验采用FLIPRTETRA®进行。在实验前一天，将稳定表达人和小鼠TRPV3的重组HEK293细胞从组织培养瓶中取出，并以20,000个细胞/孔置于生长培养基中，使用Multidrop®分配器(ThermoScientific，Waltham，MA)注入黑壁透明底的384孔Biocoat™聚-D赖氨酸检测板(BD Biosciences，Bedford，MA)上。实验当天，除去生长培养基，使用Multidrop®分配器将免洗的FLIPR® 钙-4 染料(λEX = 470-495 nm，λEM = 515-575 nm；Molecular Devices，Sunnyvale，CA)加入每个孔中。细胞在黑暗中孵育90-120分钟。将化合物溶于DMSO中以制备10 mM原液。捕获荧光的强度，并以数字形式传送至对接的PC上。计算相对于基线荧光峰的增加(相对荧光单位)，并表示为最大2-APB(2-氨基乙氧基二苯基硼酸盐)反应的百分比(无化合物存在)。2-APB的浓度对应于其EC80。人TRPV3的化合物的IC50示于表1中，其中“A”表示大于20 μM的IC50值，“B”表示5.1 μM至20 μM范围内的IC50值，“C”表示1.1 μM至5 μM范围内的IC50值，“D”表示501 nM至1,000 nM范围内的IC50值，“E”表示50 nM至500 nM范围内的IC50值。
表1
实施例# IC50 (μM) 实施例# IC50 (μM) 实施例# IC50 (μM)
1 C 27 D 53 C
2 E 28 E 54 B
3 D 29 C 55 B
4 E 30 C 56 C
5 B 31 C 57 B
6 E 32 B 58 C
7 B 33 B 59 C
8 E 34 B 60 B
9 C 35 B 61 B
10 C 36 B 62 B
11 E 37 D 63 B
12 E 38 E 64 C
13 D 39 D 65 C
14 B 40 B 66 C
15 E 41 B 67 C
16 B 42 C 68 C
17 C 43 E 69 C
18 D 44 B 70 B
19 B 45 C 71 C
20 B 46 B 72 C
21 B 47 C 73 C
22 B 48 B 74 E
23 D 49 C 75 D
24 C 50 C 76 D
25 C 51 B 77 D
26 E 52 C
(ii) 体内数据 动物
使用成年雄性Sprague-Dawley大鼠(250-300g体重，Charles River Laboratories, Portage, MI)。由Abbott Laboratories的机构动物管理与使用委员会（Institutional Animal Care and Use Committee） (IACUC)批准动物处理和实验方案。对于所有手术操作，将动物维持在异氟烷麻醉下(4-5%诱导，1-3%维持)，手术前后，将切口部位用10%聚维酮-碘溶液消毒。
碘醋酸钠诱导膝关节骨关节炎性疼痛模型
采用26G针头、在轻度异氟烷麻醉下，通过一次性关节内(i.a.)注射碘醋酸钠(3 mg，在0.05 mL无菌等渗盐水中)到右膝关节腔内，在大鼠中诱导单侧膝关节骨关节炎。碘醋酸钠(3 mg/i.a. 注射)剂量的选择基于初步研究所得的结果，其中在此剂量下可观察到一个最佳的疼痛行为。采用市售的握力测量系统(Columbus Instruments，Columbus，OH)，通过记录施加在后肢应变计设置上的最大压缩力进行后肢握力的疼痛行为评估。将每个动物的握力数据转换成一个最大的后肢累计压缩力(CFmax)(克力)/kg体重。碘醋酸钠i.a.注射后20天确定试验化合物的镇痛效果。指定被测试的每种化合物的溶媒对照组为0％，而年龄匹配未处理组被指定为100%(正常)。每个剂量组的效应%则表示为相对于未处理组的恢复正常%。通过腹膜内(i.p.)或口服(p.o.)给予化合物。试验化合物镇痛效果的评估通常在口服给药后约1小时至约5小时期间的任一时间进行。试验化合物镇痛效果的评估通常在i.p.给药后约0.5小时至约2小时期间的任一时间进行。测量试验化合物的镇痛效果的优选时间点的选择是基于试验化合物在大鼠中的个体药代动力学特征的考虑。与那些已知或预期提供较低浓度的时间点相比，优选已知或预期能够提供试验化合物的更高血浆浓度的时间点。
化合物检测显示，单剂量给予小于约300 μmol/kg的碘醋酸钠所诱导的骨关节炎性疼痛模型与盐水溶媒相比，在后肢握力强度上有统计学显著的变化，例如，单剂量给予小于约 50 μmol/kg的碘醋酸钠所诱导的骨关节炎性疼痛模型。
d. 使用化合物的方法
表1中的数据表明，本发明的化合物是TRPV3受体的调节剂，并因此有助于治疗由TRPV3调节的疾病、疾病状态和/或病症。治疗效果和抑制TRPV3之间的关系已在WO2007/056124；Wissenbach, U. et al., Biology of the cell (2004), 96, 47-54；Nilius, B. et al., Physiol Rev (2007), 87, 165-217；Okuhara, D. Y. et al., Expert Opinion on Therapeutic Targets (2007), 11, 391-401；Hu, H. Z. et al., Journal of Cellular Physiology (2006), 208, 201-212中示出。
因此，一个实施方案涉及治疗需要其的受试者中由TRPV3调节的疾病、疾病状态和/或病症的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、溶剂化物的盐或盐的溶剂化物，可包含或不包含药学上可接受的载体。
由TRPV3调节的疾病、疾病状态和/或病症包括但不限于偏头痛、关节痛、由心肌缺血所产生的心脏疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、伤害性疼痛、神经性疼痛、术后疼痛、神经痛导致的疼痛(例如，疱疹后神经痛、外伤性神经痛、纤维肌痛、三叉神经痛)、糖尿病神经病变导致的疼痛、牙痛和癌性疼痛、炎性疼痛疾病状态(如关节炎和骨关节炎)。
由TRPV3调节的疾病、疾病状态和/或病症还包括但不限于疼痛，例如神经性疼痛、伤害性疼痛、牙痛、HIV疼痛、由心肌缺血所产生的心脏疼痛、由偏头痛导致的疼痛、关节痛、神经病、神经退行性疾病、视网膜病变、神经性皮肤病、中风、膀胱过敏症、尿失禁、外阴痛、胃肠病症如肠易激综合征、胃-食管反流病、肠炎、回肠炎、胃十二指肠溃疡、炎症性肠病、克罗恩病、乳糜泻、炎性疾病如胰腺炎、呼吸病症如过敏性和非过敏性鼻炎、哮喘或慢性阻塞性肺病、皮肤、眼或粘膜的刺激、皮炎、搔痒疾病状态如尿毒症性搔痒症、发热、肌肉痉挛、呕吐、运动障碍、抑郁症、亨廷顿氏病、记忆缺陷、大脑功能受限、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、痴呆、关节炎、骨关节炎、糖尿病、肥胖、荨麻疹、光化性角化病、角化棘皮瘤、脱发、美尼尔氏病、耳鸣、听觉过敏、焦虑症和良性前列腺增生。
一个实施例提供治疗需要这种治疗的受试者(包括人类)的疼痛(例如，偏头痛、炎性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、伤害性疼痛、关节炎痛、骨关节炎性疼痛、术后疼痛、癌性疼痛、下腰痛、眼痛)的方法。该方法包括给予受试者治疗有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、溶剂化物的盐或盐的溶剂化物（单独或与药学上可接受的载体组合）。所述方法进一步包括以单次剂量的形式给予本发明化合物。该方法还包括本发明化合物在数天、数周、数月或更长的时间内的重复或长期给药。在某些实施方案中，该方法包括给予受试者治疗有效量的如本文所述的任一化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、溶剂化物的盐或盐的溶剂化物，以及非甾体类抗炎药(NSAIDs)，或其他镇痛药(例如，对乙酰氨基酚、阿片类药物如吗啡或其他相关的阿片类药物)，或其组合。
另一实施方案提供通过重复或长期给药达数日、数周或数月，增加本文所述化合物的治疗有效性或效力的方法。
药物组合物中的活性成分的实际剂量水平可以变化，以便获得活性化合物的量，其可有效实现期望的对特定患者、组合物和给药方式的治疗反应。选定的剂量水平将取决于特定化合物的活性、给药途径、治疗持续时间、所治疗疾病状态的严重程度和受治疗患者的状况和之前的病史。然而，本领域技术人员可以使化合物的剂量从低于达到期望的治疗效果所需的水平开始，并逐渐增加剂量，直到达到期望的效果。在某些医疗条件下的治疗，可能需要反复或长期给予化合物以达到期望的治疗反应。“重复或长期给药”指的是每日(即每天)、或在数天、数周、数月或更长时间内间歇地(即不是每天)给予化合物。特别是，预计慢性疼痛疾病状态的治疗需要如此重复或长期给予本文所述的化合物。在重复或长期给药时，该化合物可能变得更为有效，重复或长期给药的治疗有效剂量可能低于来自单次给药的治疗有效剂量。
化合物也可以药物组合物的形式给药，该组合物包含目标化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或溶剂化物的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体。短语化合物的“治疗有效量”是指在适用于任何医学治疗的合理的效益/风险比下，治疗病症的足够量的化合物。然而，应理解，化合物和组合物的总每日用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。对于任何特定患者的具体的治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括被治疗的病症和病症的严重程度；使用的具体化合物的活性；使用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药时间、给药途径以及采用的具体化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与使用的具体化合物组合或同时使用的药物；以及医学领域已知的类似因素。例如，本领域技术人员公知，化合物的剂量从低于达到期望的治疗效果所需的水平开始，并逐渐增加剂量，直到达到期望的效果。
本发明的化合物可以单独给药，或与本文所述的一种或多种其他化合物组合给药，或与一种或多种额外的药剂组合给药(即联合给药)。例如，一种或多种化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、溶剂化物的盐或盐的溶剂化物，可以与一种或多种镇痛药(如对乙酰氨基酚、阿片类药物如吗啡)，或与一种或多种非甾体类抗炎药(NSAIDs)或其组合联合给药。NSAIDs的非限制性实例包括但不限于阿司匹林、双氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、芬布芬、非诺洛芬、氟苯柳、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、尼美舒利，硝基氟吡洛芬、奥沙拉秦、奥沙普秦、保泰松、吡罗昔康、柳氮磺胺吡啶、舒林酸、托美丁和佐美酸。在某些实施方案中，非甾体类抗炎药(NSAID)为布洛芬。联合治疗包括给予含有一种或多种化合物和一种或多种额外的药剂的单一药物剂量制剂，以及以其自身分开的药物剂量制剂给予化合物和每种额外的药剂。例如，本文所述的一种或多种化合物和一种或多种额外的药剂，可以单一口服剂量组合物的形式一起给予患者，该组合物的各有效成分具有固定比例，如片剂或胶囊剂；或每种药剂可以分开的口服剂量制剂形式给药。
当使用分开的剂量制剂时，化合物和一种或多种额外的药剂可在基本上相同的时间(例如，同时)或分别地以错开时间(例如相继)给药。
给予人或其他动物的化合物的总每日剂量的范围为约0.01 mg/kg体重至约100 mg/kg体重，例如，在从约0.03 mg/kg体重至约30 mg/kg体重范围内。如果需要的话，每日有效剂量可以分成​​多个剂量以达到给药目的。因此，单剂量组合物可能包含该数量或其约数量(submultiples)以组成每日剂量。应理解，每日有效剂量随治疗的持续时间可能会有所不同。
e. 药物组合物
本文进一步提供了包含化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、溶剂化物的盐或其盐的溶剂化物的药物组合物，其与药学上可接受的载体一起配制。
另一方面提供药物组合物，其包含化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、溶剂化物的盐或盐的溶剂化物，与镇痛药(例如，对乙酰氨基酚或阿片类药物如吗啡或其他相关的阿片类药物)组合，或与非甾体类抗炎药(NSAIDs)组合，或其组合，其与药学上可接受的载体一起配制。
可口服、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉末剂、软膏剂或滴剂)、颊或作为口腔或鼻喷雾剂给予人和其他哺乳动物药物组合物。本文使用的术语“肠胃外”是指给药模式，其包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射和输注。
本文使用的术语“药学上可接受的载体”表示无毒惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包封材料或任何类型的制剂辅料。可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例为糖例如但不限于乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉例如但不限于玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物例如但不限于羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；黄芪胶粉末；麦芽；明胶；滑石；赋形剂例如但不限于可可脂和栓剂蜡；油例如但不限于花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇例如丙二醇；酯例如但不限于油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂例如但不限于氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏液；乙醇和磷酸盐缓冲液；也可根据制剂师的判断，将其他无毒相容润滑剂例如但不限于十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和香料、防腐剂和抗氧化剂加入组合物。
用于肠胃外注射的药物组合物含药学上可接受的无菌水或非水溶液、分散体、悬浮液或乳液和用于临用前再次形成无菌注射液或分散体的无菌粉末。合适的水和非水载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、植物油(例如橄榄油)、注射用有机酯(例如油酸乙酯)及其合适的混合物。例如可通过使用包衣材料例如卵磷脂；在分散体的情况下通过维持需要的粒度和通过使用表面活性剂，维持合适的流动性。
这些组合物还可含助剂例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。可通过引入各种抗菌剂和抗真菌剂确保阻止微生物作用，这些抗菌剂和抗真菌剂为例如对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚山梨酸等。也可能需要加入等渗剂例如糖、氯化钠等。可通过引入延缓吸收的试剂例如单硬脂酸铝和明胶得到可注射药物形式的延长吸收。
在某些情况下，为延长药物的作用，需要减缓皮下或肌内注射药物的吸收。可通过使用水溶性差的结晶或无定形材料的液体悬浮液完成该作用。药物吸收速度则取决于其溶解速度，而溶解速度又可取决于晶体大小和晶形。或者，通过将药物溶解或悬浮于油溶媒中完成肠胃外给予药物形式的延缓吸收。
通过在可生物降解聚合物例如聚丙交酯-聚乙交酯中形成药物的微囊基质制备可注射储库形式。根据药物与聚合物的比例和使用的具体聚合物的性质，可控制药物释放速度。其他可生物降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。也可通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳液中制备储库可注射制剂。
例如可通过细菌截留过滤器过滤，或通过掺入无菌固体组合物形式的杀菌剂，临用前可将无菌固体组合物溶于或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中，将可注射制剂灭菌。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉末剂和颗粒剂。在这种固体剂型中，可将活性化合物与至少一种惰性药学上可接受的赋形剂或载体例如柠檬酸钠或磷酸氢钙混合，和/或与以下组分混合：a)填充剂或补充剂例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)粘合剂例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂例如甘油；d)崩解剂例如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂例如石蜡；f)吸收促进剂例如季铵化合物；g)湿润剂例如十六醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂例如高岭土和膨润土和i)润滑剂例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型也可含缓冲剂。
也可用这种载体如乳糖或奶糖和高分子量聚乙二醇等，在软和硬填充明胶胶囊中用相似类型的固体组合物作填充剂。
可用包衣和壳例如肠溶衣和药物制剂领域中熟知的其他包衣制备片剂、糖衣丸剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型。它们可任选含遮光剂，也可为使它们仅释放活性成分，或优先在肠道的某一部分释放，任选按缓释方式释放的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
活性化合物也可为微囊化形式，如果合适可含一种或多种上述载体。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂和酏剂。除活性化合物外，液体剂型可含本领域中常用的惰性稀释剂例如水或其他溶剂；增溶剂和乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其是棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨糖醇酐的脂肪酸酯及其混合物。
除惰性稀释剂外，口服组合物还可含助剂例如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除活性化合物外，悬浮液还可含悬浮剂例如乙氧基化异硬酯醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨糖醇酐酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝（aluminum metahydroxide）、膨润土、琼脂-琼脂、黄芪胶及其混合物。
用于直肠或阴道给药的组合物优选为栓剂，其可通过将本发明化合物与合适的无刺激性的载体例如可可酯、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，其在室温下为固体，但在体温下为液体，因此在直肠或阴道腔中熔化并释放活性化合物。
也可以脂质体形式给予本发明化合物。如本领域中已知的，脂质体通常由磷脂或其他脂质物质得到。通过分散在水介质中的单-或多-层水合液体晶体形成脂质体。可使用可形成脂质体的任何无毒的生理上可接受的和可代谢的脂质。除本发明的化合物外，脂质体形式的本发明组合物还可含稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂质为单独或一起使用的天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。
形成脂质体的方法在本领域中是已知的。参见，例如Prescott，Ed.，Methods in Cell Biology，第XIV卷，Academic Press，New York，N.Y. (l976)，p. 33以及下列等等。
用于局部给药的剂型包括粉末剂、喷雾剂、软膏剂和吸入剂。可在无菌条件下，将活性化合物与药学上可接受的载体和任何需要的防腐剂、可能需要的缓冲剂或推进剂混合。眼用制剂、眼软膏剂、粉末剂和溶液剂也考虑在本发明的范围内。
化合物可以无机或有机酸衍生的药学上可接受的盐的形式使用。短语“药学上可接受的盐”表示在可靠的医学判断范围内适用于与人和低级动物的组织接触无不适当的毒性、刺激性、过敏反应等，且与合理的利益/风险比相称的那些盐。
药学上可接受的盐在本领域中是众所周知的。例如，S. M. Berge等在(J. Pharmaceutical Sciences，1977，66：1以及下列等等)中详细描述了药学上可接受的盐。可在化合物的最后分离和纯化期间原位制备盐，或通过使游离碱官能与合适的有机酸反应单独制备盐。代表性的酸加成盐包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(异硫代硫酸盐(isothionate))、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对-甲苯磺酸盐和十一酸盐。也可用这种试剂如低级烷基卤化物例如但不限于甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯；长链卤化物例如但不限于癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷酰的氯化物、溴化物和碘化物；芳基烷基卤化物如苄基和苯乙基溴化物等，将碱性含氮基团季铵化。从而得到水或油溶性或分散性产物。可用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸的实例包括这种无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸；和这种有机酸如乙酸、富马酸、马来酸、4-甲基苯磺酸、琥珀酸和柠檬酸。
可通过使含羧酸的部分与合适的碱例如但不限于药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐反应，或与氨或有机伯、仲或叔胺反应，在化合物的最后分离和纯化期间，原位制备碱加成盐。药学上可接受的盐包括但不限于基于碱金属或碱土金属例如但不限于锂、钠、钾、钙、镁和铝的阳离子盐等，和无毒季氨和胺阳离子盐，包括铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。可用于形成碱加成盐的其他代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。
化合物可以非溶剂化和溶剂化形式存在，包括水合形式例如半水合物。一般而言，对于本发明的目的，含药学上可接受的溶剂例如水和乙醇等的溶剂化形式等同于非溶剂化形式。
f. 通用合成
通过合成过程或通过代谢过程制备的本文所述的化合物包括在本申请的范围内。通过代谢过程制备化合物包括在人或动物体(体内)中发生的那些或在体外发生的过程。
化合物可以通过各种制备这种化合物的众所周知的方法制备。例如，本文中所述的化合物，其中基团G1、X1、X2、X3、X4、X5、G2、G2d、R10、R1g、Ra、Rb、u、p和Z1具有如概述部分中所述的含义，除非另作说明，可以如方案1-5中所示来合成。
已用于描述方案和下列实施例的缩写为：DMSO表示二甲基亚砜，EtOAc表示乙酸乙酯，HATU表示O-(7-偶氮苯并三氮唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯，HMDS表示六甲基二甲硅烷基叠氮化物（hexamethyl disilylazide），IPA表示异丙醇，MTBE表示甲基叔丁基醚，n-BuLi表示正丁基锂，prep-TLC表示制备型厚层色谱，SFC表示超临界流体色谱和 THF表示四氢呋喃。
其中u为0的式(I)化合物可使用方案1中例示的一般程序制备。
在约-78 ℃的温度下，并在溶剂例如但不限于二氯甲烷中，用还原剂例如但不限于二异丁基氢化铝还原式(1)的腈，产生式(2)的醛。在正丁基锂存在下，并在溶剂例如但不限于四氢呋喃中，用式(3)的三烷基甲锡烷基处理醛(2)，提供式(4)的醇。该反应通常在低温下进行，如在约-78℃至约-100℃下。
可选地，式(4)化合物可以由式(1)的腈制备，通过(a)用式G1-Br的溴化物在正丁基锂存在下，并在约-78℃下处理；和(b)用硫酸在约40至约60℃下处理来自步骤(a)的中间体；以提供式(5)的酮；以及随后在约室温下，在溶剂例如但不限于甲醇中，用还原剂例如但不限于硼氢化钠还原该酮。
式(4a)和(4b)的手性醇可通过使用手性柱分离对映体或手性还原式(5)的酮而获得，例如在手性剂例如但不限于(S,S)- N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯基乙二胺(氯)(对枯烯) 钌(II)和氢源例如但不限于甲酸、甲酸铵或气态氢存在下还原(5)。
式(6)的肟可使用本领域技术人员已知的反应条件用式H2NOR10的化合物处理酮(5)而制备。
式(1)的腈可购得或使用本领域中已知的一般程序如方案2中例示的那些来制备：
Figure DEST_PATH_IMAGE009
式(7)的腈可以用其中u为1、2、3、4、5或6的式(1a)化合物，或其中v为1或2的式(1b)处理，并且在式(1a)和(1b)中每个RA相同或不同且为氯、溴、甲磺酸基或甲苯磺酸基，以分别提供式(8)和(9)的腈。该反应通常在碱例如但不限于氢化钠存在下，和在非质子溶剂例如但不限于DMSO中，以及在约0 ℃至约50 ℃的温度范围内，通常在约室温下进行。可选地，该转化可利用二异丙基氨基锂作为碱，并在约-78 ℃的温度下实现。
方案 3 进一步例示用于制备方案1中使用的中间体腈的合成方法。
式(10)的酮与氰甲基磷酸二乙酯在碱例如但不限于氢化钠存在下在约室温下反应提供式(11)的烯烃。将该烯烃还原为式(12)的化合物可以通过在Pd/C催化剂存在下氢化而实现。可选地，该还原反应可以在还原剂例如但不限于硼氢化钠存在下，在甲醇中，在约室温下进行。利用方案1中所述的条件，用(1a)或(1b)处理式(12)化合物分别提供式(13a)或(13b)的中间体腈。
式(17)的腈可由式(14)的醇经两步反应制备。首先在约室温下用三溴化膦处理该醇，随后得到的式(15)的溴化物在二异丙基氨基锂存在下在约-78 ℃下与式(16)的腈反应。
其中u为0、X1为OH、X2为氢、X3为O、X4和X5为CH2且G2为G2d的式(I)化合物可使用如方案5中所示的一般程序制备。
Figure DEST_PATH_IMAGE012
式(18)的醛可以用多聚甲醛和氢氧化钙处理以形成式(19)的氧杂环丁烷基醇。 (19)的Swern氧化提供式(20)的醛。在正丁基锂存在下，用式G1-Br的溴化物处理(20)提供式(21)的化合物。
应理解的是，合成方案以及如实施例部分中例示的特定实施例是例示性的并且不应理解为限制本发明的范围，因为其是在所附权利要求中限定的。合成方法以及特定实施例的全部供选方案、变体和等同方案均被包括在权利要求的范围内。
对于每一个单个步骤的最佳的反应条件和反应时间可以不同，这取决于所使用的特定的反应物和所使用的反应物中存在的取代基。除非另作说明，溶剂、温度及其他反应条件可以容易地由本领域技术人员进行选择。特定的程序在实施例部分中提供。反应可以以常规方式后处理，例如，通过从残余物中除去溶剂和根据通常本领域通常已知的方法进一步提纯，例如但不限于结晶、蒸馏、萃取、研磨和色谱。除非另外说明，原材料和试剂是市售可得的或者可以使用化学文献中所述的方法从市售可得的材料由本领域技术人员来制备。
常规实验，包括合适的操控反应条件、试剂和合成路线的顺序，不能和反应条件相适应的任何化学官能团的保护，以及在方法的反应顺序中的合适点处的去保护包括在本发明的范围中。合适的保护基以及使用这样的合适的保护基用于保护和去保护不同的取代基的方法是本领域技术人员众所周知的；其实例可见于：T. Greene and P. Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis (3rd ed.)，John Wiley & Sons，NY (1999)，其全文引入本文作为参考。本发明化合物的合成可通过与上文合成方案和特定实施例中所述的那些类似的方法来实现。
原材料，如果不是市售可得的话，可以通过选自以下的程序制备：标准有机化学技术，类似于合成已知的、结构类似的化合物的技术或类似于上述方案或描述于合成实施例部分中的程序的技术。
当需要本发明化合物的光学活性形式时，其可以通过下述方式获得：使用光学活性原材料(例如通过合适的反应步骤的非对称性诱导来制备的)进行本文中所述的程序中的一种，或者使用标准程序(如色谱分离、重结晶或酶促拆分)来拆分化合物或中间体的立体异构体的混合物。
类似地，当需要本发明化合物的纯几何异构体时，其可以通过下述方式获得：使用纯几何异构体作为原材料进行上述程序之一，或者使用标准程序如色谱分离拆分化合物或中间体的几何异构体的混合物。
实施例
通常，LCMS测量在Agilent 1200 HPLC/6100 SQ系统上运行，采用以下条件：流动相：A：水(0.05％TFA)B：乙腈(0.05％TFA)；梯度相：5％-95％，1.3 min内；流速：1.6 mL/min；柱：XBridge，2.5 min；烘箱温度：50 ℃。
实施例1
[1-(2-氟苯基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇
实施例1A
1-(2-氟苯基)环丁腈
将氢化钠(0.317 g，13.2 mmol)在0 ℃下缓慢加入到DMSO(40 mL)中，并将该混合物加热至环境温度。搅拌10分钟后，在<30 ℃下经30 min加入2-(2-氟苯基)乙腈(0.702 g，6.0 mmol)和1,3-二溴丙烷(1.206 g，6.0 mmol)的乙醚(20 mL)溶液。加入另外的10 mL DMSO以减轻搅拌。在室温下将混合物搅拌过夜，并随后用25 mL乙醚和15 mL水稀释。分离有机层，并用水和盐水洗涤。干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩后，将残留物在硅胶上通过柱色谱法(石油醚：EtOAc= 10:1) 纯化以得到实施例1A(0.5 g，3.18 mmol，收率53％)。 LC-MS：m/z 176 (M+H)。
实施例1B
(1-(2-氟苯基)环丁基)(吡啶-2-基)甲酮
在-78 ℃下，向2-溴吡啶(0.474 g，3.0 mmol)的干燥THF溶液中加入n-BuLi(1.2 mL，2.5M的正己烷溶液)。搅拌15分钟后，加入实施例1A(0.35 g，2 mmol)的THF(2mL)溶液。在-78 ℃下将该混合物搅拌15 min，并缓慢加入 2 mL的1 M H2SO4溶液。将该混合物加热至50- 60 ℃并持续30分钟。分离水相，并用EtOAc萃取。合并的有机相用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。真空浓缩后，将粗产物在硅胶上通过柱色谱纯化(石油醚：EtOAc= 10:1)以得到期望的实施例1B(0.33 g，1.29 mol，收率64.7％)。 LC-MS：m/z 256 (M+H)。
实施例1C
[1-(2-氟苯基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇
向实施例1B (0.1 g，0.392 mmol)的甲醇溶液中分批加入NaBH4 (0.045 g，1.176 mmol)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂后，通过加入1 N HCl将残余物的pH调节至7-8，并随后用EtOAc萃取。有机相经Na2SO4干燥，并过滤。真空浓缩后，将残留物通过prep-TLC纯化(石油醚：EtOAc=10：1)以得到实施例1C (43.1 mg，0.168mmol，收率42.8%)。LC-MS：m/z 258 (M+H)；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ ppm 8.37 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.19-7.12 (m, 1H), 7.00-6.96 (m, 2H), 6.91-6.87 (m, 2H), 6.83-6.79 (m, 1H), 5.55 (d, J=4.8Hz, 1H), 4.93 (d, J=4.8Hz, 1H), 2.76-2.69 (m, 2H), 2.27-2.21 (m, 2H), 1.84-1.79 (m, 1H), 1.73-1.70 (m, 1H)。
实施例2
[1-(3-氟苯基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇
实施例2A
1-(3-氟苯基)环丁腈
根据实施例1A的程序，用2-(3-氟苯基)乙腈代替2-(2-氟苯基)乙腈，制备标题化合物。 LC-MS：m/z 176 (M+H)。
实施例2B
(1-(3-氟苯基)环丁基)(吡啶-2-基)甲酮
根据实施例1B的程序，用实施例2A代替实施例1A，制备标题化合物。LC-MS：m/z 256 (M+H)。
实施例2C
[1-(3-氟苯基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇
根据实施例1C的程序，用实施例2B代替实施例1B，制备标题化合物。LC-MS：m/z 258 (M+H)；1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ ppm 8.40 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.18-7.11 (m, 2H), 6.92-6.87 (m, 1H), 6.74-6.72 (m, 1H), 6.58-6.52 (m, 2H), 5.60 (d, J=4.8Hz, 1H), 4.90 (d, J=4.8Hz, 1H), 2.79-2.66 (m, 2H), 2.25-2.10 (m, 2H), 1.93-1.86 (m, 1H), 1.75-1.67 (m, 1H)。
实施例3
[1-(4-氟苯基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇
实施例3A
1-(4-氟苯基)环丁腈
根据实施例1A的程序，用2-(4-氟苯基)乙腈代替2-(2-氟苯基)乙腈，制备标题化合物。LC-MS：m/z 176 (M+H)。
实施例3B
(1-(4-氟苯基)环丁基)(吡啶-2-基)甲酮
根据实施例1B的程序，用实施例3A代替实施例1A，制备标题化合物。LC-MS：m/z 256 (M+H)。
实施例3C
[1-(4-氟苯基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇
根据实施例1C的程序，用实施例3B代替实施例1B，制备标题化合物。LC-MS：m/z 258 (M+H)；1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ ppm 8.40 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.52-8.48 (m, 1H), 7.17-7.14 (m, 2H), 6.95-6.91 (m, 2H), 6.78-6.74 (m, 2H), 6.68 (d, J=8Hz, 1H), 5.55 (d, J=4.8Hz, 1H), 4.90 (d, J=4.8Hz, 1H), 2.76-2.66 (m, 2H), 2.15-2.10 (m, 2H), 1.92-1.89 (m, 1H), 1.73-1.69 (m, 1H)。
实施例4
[1-(3,4-二氟苯基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇
实施例4A
1-(3,4-二氟苯基)环丁腈
根据实施例1A的程序，用2-(3,4-二氟苯基)乙腈代替2-(2-氟苯基)乙腈，制备标题化合物。LC-MS：m/z 194 (M+H)。
实施例4B
(1-(3,4-二氟苯基)环丁基)(吡啶-2-基)甲酮
根据实施例1B的程序，用实施例4A代替实施例1A，制备标题化合物。LC-MS：m/z 274 (M+H)。
实施例4C
[1-(3,4-二氟苯基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇
根据实施例1C的程序，用实施例4B代替实施例1B，制备标题化合物。LC-MS：m/z 276 (M+H)；1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ ppm 8.41 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.13 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.88-6.87 (m, 1H), 6.63 (d, J=7.6Hz, 1H), 5.66 (d, J=4.4Hz, 1H), 4.96 (d, J=4.8Hz, 1H), 2.85-2.70 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 2H), 1.99-1.92 (m, 1H), 1.78-1.72 (m, 1H)。
实施例5
吡啶-2-基{1-[2-(三氟甲基)苯基]环丁基}甲醇
实施例5A
1-(2-(三氟甲基)苯基)环丁腈
根据实施例1A的程序，用2-(2-(三氟甲基)苯基)乙腈代替2-(2-氟苯基)乙腈，制备标题化合物。LC-MS：m/z 226 (M+H)。
实施例5B
吡啶-2-基(1-(2-(三氟甲基)苯基)环丁基)甲酮
根据实施例1B的程序，用实施例5A代替实施例1A，制备标题化合物。LC-MS：m/z 306 (M+H)。
实施例5C
吡啶-2-基{1-[2-(三氟甲基)苯基]环丁基}甲醇
根据实施例1C的程序，用实施例5B代替实施例1B，制备标题化合物。LC-MS：m/z 308(M+H)；1H-NMR(400MHz, CD3OD)：δ ppm 8.28-8.27 (m, 1H), 7.66-7.47 (m, 2H), 7.21-7.17 (m, 2H), 7.12-7.11 (m, 1H), 6.80-6.79 (m, 2H), 4.96 (s, 1H), 2.88-2.68 (m, 2H), 2.44-2.36 (m, 1H), 2.29-2.23 (m, 1H), 1.53-1.52 (m, 2H)。
实施例6
吡啶-2-基{1-[3-(三氟甲基)苯基]环丁基}甲醇
实施例6A
1-(3-(三氟甲基)苯基)环丁腈
根据实施例1A的程序，用2-(3-(三氟甲基)苯基)乙腈代替2-(2-氟苯基)乙腈，制备标题化合物。LC-MS：m/z 226 (M+H)。
实施例6B
吡啶-2-基(1-(3-(三氟甲基)苯基)环丁基)甲酮
根据实施例1B的程序，用实施例6A代替实施例1A，制备标题化合物。LC-MS：m/z 306 (M+H)。
实施例6C
吡啶-2-基{1-[3-(三氟甲基)苯基]环丁基}甲醇
根据实施例1C的程序，用实施例6B代替实施例1B，制备标题化合物。LC-MS：m/z 308 (M+H)；1H-NMR(400MHz, CDCl3)：δ ppm 8.42-8.41 (m, 1H), 7.50-7.43 (m, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.18-7.15 (m, 2H), 7.09-7.08 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.63 (d, J=8Hz, 1H), 5.68 (d, J=4.8Hz, 1H), 4.96 (d, J=4.8Hz, 1H), 2.85-2.70 (m, 2H), 2.30-2.12 (m, 2H), 1.99-1.92 (m, 1H), 1.77-1.72 (m, 1H)。
实施例7
[1-(2-甲基苯基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇
实施例7A
1-o-甲苯基环丁腈
根据实施例1A的程序，用2-o-甲苯基乙腈代替2-(2-氟苯基)乙腈，制备标题化合物。LC-MS：m/z 172 (M+H)。
实施例7B
吡啶-2-基(1-o-甲苯基环丁基)甲酮
根据实施例1B的程序，用实施例7A代替实施例1A，制备标题化合物。LC-MS：m/z 252 (M+H)。
实施例7C
[1-(2-甲基苯基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇
根据实施例1C的程序，用实施例7B代替实施例1B，制备标题化合物。LC-MS：m/z 254 (M+H)；1H-NMR(400MHz, CD3OD)：δ ppm 8.40 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.24-7.21 (m, 1H), 7.03-6.99 (m, 3H), 6.74-6.72 (m, 2H), 5.14 (s, 1H), 2.73-2.67 (m, 2H), 2.42-2.40 (m, 2H), 2.20-1.80 (m, 2H), 1.80-1.75 (s, 3H)。
实施例8
[1-(3-甲基苯基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇
实施例8A
1-m-甲苯基环丁腈
根据实施例1A的程序，用m-甲苯基乙腈代替2-(2-氟苯基)乙腈，制备标题化合物。LC-MS：m/z 172 (M+H)。
实施例8B
吡啶-2-基(1-m-甲苯基环丁基)甲酮
根据实施例1B的程序，用实施例8A代替实施例1A，制备标题化合物。LC-MS：m/z 252 (M+H)。
实施例8C
[1-(3-甲基苯基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇
根据实施例1C的程序, 用实施例8B代替实施例1B, 制备标题化合物。LC-MS：m/z 254 (M+H)；1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ ppm 8.40 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 7.01-6.97 (m, 1H), 6.88 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.69 (d, J=4.4Hz, 1H), 6.58-6.32 (m, 2H), 5.42 (d, J=4.8Hz, 1H), 4.86 (d, J=4.8Hz, 1H), 2.71-2。51 (m, 2H), 2.24-2.08 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.87-1.81 (m, 1H), 1.72-1.65 (m, 1H)。
实施例9
[1-(4-甲基苯基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇
实施例9A
1-p-甲苯基环丁腈
根据实施例1A的程序，用p-甲苯基乙腈代替2-(2-氟苯基)乙腈，制备标题化合物。LC-MS：m/z 172 (M+H)。
实施例9B
吡啶-2-基(1-p-甲苯基环丁基)甲酮
根据实施例1B的程序，用实施例9A代替实施例1A，制备标题化合物。LC-MS：m/z 252 (M+H)。
实施例9
[1-(4-甲基苯基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇 C
根据实施例1C的程序，用实施例9B代替实施例1B，制备标题化合物。LC-MS：m/z 254 (M+H)；1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ ppm 8.40 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.16-7.13 (m, 1H), 6.93-6.91 (m, 2H), 6.71-6.65 (m, 3H), 5.42 (d, J=4.8Hz, 1H), 4.86 (d, J=4.8Hz, 1H), 2.75-2.62 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.19-2.06 (m, 2H), 1.89-1.82 (m, 1H), 1.70-1.67 (m, 1H)。
实施例10
吡啶-2-基{1-[2-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}甲醇
实施例10A
1-(2-(三氟甲氧基)苯基)环丁腈
根据实施例1A的程序，用2-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙腈代替2-(2-氟苯基)乙腈，制备标题化合物。LC-MS：m/z 242 (M+H)。
实施例10B
吡啶-2-基(1-(2-(三氟甲氧基)苯基)环丁基)甲酮
根据实施例1B的程序，用实施例10A代替实施例1A，制备标题化合物。LC-MS：m/z 322 (M+H)。
实施例10C
吡啶-2-基{1-[2-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}甲醇
根据实施例1C的程序，用实施例10B代替实施例1B，制备标题化合物。LC-MS：m/z 324 (M+H)；1H-NMR(400MHz, CD3OD)：δ ppm 8.26 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.12-7.08 (m, 2H), 7.01-6.92 (m, 2H), 6.83 (d, J=7.6Hz, 2H), 7.70 (d, J=7.6Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 2.72-2.61 (m, 2H), 2.31-2.21 (m, 2H), 1.98-1.96 (m, 1H), 1.73-1.67 (m, 1H)。
实施例11
吡啶-2-基{1-[3-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}甲醇
实施例11A
1-(3-(三氟甲氧基)苯基)环丁腈
根据实施例1A的程序，用2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙腈代替2-(2-氟苯基)乙腈，制备标题化合物。LC-MS：m/z 242 (M+H)。
实施例11B
吡啶-2-基(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)环丁基)甲酮
根据实施例1B的程序，用实施例11A代替实施例1A，制备标题化合物。LC-MS：m/z 322 (M+H)。
实施例11C
吡啶-2-基{1-[3-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}甲醇
根据实施例1C的程序，用实施例11B代替实施例1B，制备标题化合物。LC-MS：m/z 324 (M+H)；1H-NMR(400MHz, CDCl3)：δ pm 8.34 (d, J=4.8,Hz, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.26-7.19 (m, 1H), 7.12-7.09 (m, 1H), 6.99-6.97(m, 1H), 6.90 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.67(d, J=8Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.51(s, 1H), 2.74-2.65(m , 2H), 2.35-2.23 (m, 2H), 2.12-2.01 (m, 1H), 1.89-1.79 (m, 1H)。
实施例12
吡啶-2-基{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}甲醇
实施例12A
1-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丁腈
根据实施例1A的程序，用2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙腈代替2-(2-氟苯基)乙腈，制备标题化合物。LC-MS：m/z 242 (M+H)。
实施例12B
吡啶-2-基(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丁基)甲酮
根据实施例1B的程序，用实施例12A代替实施例1A，制备标题化合物。LC-MS：m/z 322 (M+H)。
实施例12C
吡啶-2-基{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}甲醇
根据实施例1C的程序，用实施例12B代替实施例1B，制备标题化合物。LC-MS：m/z 324 (M+H)；1H-NMR(400MHz, CDCl3)：δ ppm 8.32 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.12-7.09 (m, 1H), 6.85 (d, J=8Hz, 2H), 6.86-6.83 (m, 2H), 6.70 (d, J=8Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 2.75-2.65 (m, 2H), 2.35-2.24 (m, 2H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.87-1.80 (m, 1H)。
实施例13
{1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇
实施例13A
1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)环丁腈
根据实施例1A的程序，用2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙腈代替2-(2-氟苯基)乙腈，制备标题化合物。LC-MS：m/z 294 (M+H)。
实施例13B
(1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)环丁基)(吡啶-2-基)甲酮
根据实施例1B的程序，用实施例13A代替实施例1A，制备标题化合物。LC-MS：m/z 374 (M+H)。
实施例13C
{1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇
根据实施例1C的程序，用实施例13B代替实施例1B，制备标题化合物。LC-MS：m/z 376 (M+H)；1H NMR(400MHz, CDCl3)：δ ppm 8.28-8.27 (m, 1H), 7.62-7.56 (m, 2H), 7.16-7.13 (m, 3H), 6.96-6.94 (m, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.43-4.32 (m, 2H), 2.84-2.69 (m, 2H), 2.43-2.33 (m, 2H), 2.18-2.09 (m, 1H) 1.95-1.81 (m, 1H)。
实施例14
{1-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇
实施例14A
1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)环丁腈
根据实施例1A的程序，用2-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙腈代替2-(2-氟苯基)乙腈，制备标题化合物。LC-MS：m/z 244 (M+H)。
实施例14B
(1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)环丁基)(吡啶-2-基)甲酮
根据实施例1B的程序，用实施例14A代替实施例1A，制备标题化合物。LC-MS：m/z 324 (M+H)。
实施例14C
{1-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇
根据实施例1C的程序，用实施例14B代替实施例1B，制备标题化合物。LC-MS：m/z 326 (M+H)；1H NMR (400MHz, CDCl3)：δ ppm 8.44 (s, 1H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.13-7.10 (m, 2H), 6.86-6.80 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.28 (s, 1H), 2.68-2.66 (m, 2H), 2.40-2.27 (m, 2H), 191-1.80 (m, 2H)。
实施例15
{1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇
实施例15A
1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)环丁腈
根据实施例1A的程序，用2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙腈代替2-(2-氟苯基)乙腈，制备标题化合物。LC-MS：m/z 244 (M+H)。
实施例15B
(1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)环丁基)(吡啶-2-基)甲酮
根据实施例1B的程序，用实施例15A代替实施例1A，制备标题化合物。LC-MS：m/z 324 (M+H)。
实施例15C
{1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇
根据实施例1C的程序，用实施例15B代替实施例1B，制备标题化合物。LC-MS：m/z 326 (M+H)；1H NMR(400MHz, CDCl3)：δ ppm 8.32-8.31 (m, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.14-6.95 (m, 3H), 6.88-6.84 (m, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 2.76-2.67 (m, 2H), 2.35-2.26 (m, 2H), 2.13-2.04 (m, 1H) 1.91-1.82 (m, 1H)。
实施例16
{1-[4-(甲磺酰)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇
实施例16A
1-(4-(甲磺酰)苯基)环丁腈
根据实施例1A的程序，用2-(4-(甲磺酰)苯基)乙腈代替2-(2-氟苯基)乙腈，制备标题化合物。LC-MS：m/z 236 (M+H)。
实施例16B
(1-(4-(甲磺酰)苯基)环丁基)(吡啶-2-基)甲酮
根据实施例1B的程序，用实施例16A代替实施例1A，制备标题化合物。LC-MS：m/z 316 (M+H)。
实施例16C
{1-[4-(甲磺酰)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇
根据实施例1C的程序，用实施例16B代替实施例1B，制备标题化合物。LC-MS：m/z 318 (M+H)；1H NMR(400MHz, CDCl3)：δ ppm 8.31 (d, J= 4.4Hz,1H), 7.71 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.14-7.12 (m, 1H), 7.03 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.85-6.83 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 4.98 (s, 1H), 3.02 (s, 1H), 2.79-2.72 (m, 2H), 2.37-2.30 (m, 2H), 2.09-2.02 (m, 1H), 1.88-1.82 (m, 1H)。
实施例17
{1-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇
实施例17A
1-(3,4-双(三氟甲基)苯基)环丁腈
根据实施例1A的程序，用2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙腈代替2-(2-氟苯基)乙腈，制备标题化合物。LC-MS：m/z 244 (M+H)。
实施例17B
(1-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)环丁基)(吡啶-2-基)甲酮
根据实施例1B的程序，用实施例17A代替实施例1A，制备标题化合物。LC-MS：m/z 324 (M+H)。
实施例17C
{1-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇
根据实施例1C的程序，用实施例17B代替实施例1B，制备标题化合物。LC-MS：m/z 326 (M+H)；1H NMR(400MHz, CDCl3)：δ ppm 8.34-8.33 (m, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.37-7.33 (m, 3H), 7.16-7.13 (m, 1H), 6.88-6.86 (m, 1H), 6.71-6.66 (m, 2H), 4.96 (s, 1H), 2.75-2.69 (m, 2H), 2.35-2.26 (m, 2H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.87-1.80 (m, 1H)。
实施例18
{1-[4-(二乙基氨基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇
实施例18A
1-(4-(二乙基氨基)苯基)环丁腈
根据实施例1A的程序，用2-(4-(二乙基氨基)苯基)乙腈代替2-(2-氟苯基)乙腈，制备标题化合物。LC-MS：m/z 229 (M+H)。
实施例18B
(1-(4-(二乙基氨基)苯基)环丁基)(吡啶-2-基)甲酮
根据实施例1B的程序，用实施例18A代替实施例1A，制备标题化合物。LC-MS：m/z 309 (M+H)。
实施例18C
{1-[4-(二乙基氨基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇
根据实施例1C的程序，用实施例18B代替实施例1B，制备标题化合物。LC-MS：m/z 311 (M+H)；1H NMR(400MHz, CDCl3)：δ ppm 8.63 (d, J=4Hz, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.32-7.22 (m, 3H), 7.06-7.05 (m, 1H), 6.79-6.77 (m, 1H), 3.25-3.18 (m, 2H), 2.52-2.45 (m, 2H), 2.15-2.13 (m, 1H), 1.90-1.86 (m, 1H)。
实施例19
吡啶-2-基(1-吡啶-2-基环丁基)甲醇
实施例19A
1-(吡啶-2-基)环丁腈
根据实施例1A的程序，用2-(吡啶-2-基)乙腈代替2-(2-氟苯基)乙腈，制备标题化合物。LC-MS：m/z 159 (M+H)。
实施例19B
吡啶-2-基(1-(吡啶-2-基)环丁基)甲酮
根据实施例1B的程序，用实施例19A代替实施例1A，制备标题化合物。LC-MS：m/z 239 (M+H)。
实施例19C
吡啶-2-基(1-吡啶-2-基环丁基)甲醇
根据实施例1C的程序，用实施例19B代替实施例1B，制备标题化合物。LC-MS：m/z 241 (M+H)；1H NMR(400MHz, CDCl3)：δ ppm 8.54-8.45 (m, 1H), 7.48-7.46 (m, 2H), 7.09 (s, 2H), 6.88-6.81 (m, 1H), 4.42 (s, 1H), 2.70-2.59 (m, 2H), 2.46-2.41 (m, 2H), 1.75-1.72 (m, 2H)。
实施例20
吡啶-2-基(1-吡啶-3-基环丁基)甲醇
实施例20A
1-(吡啶-3-基)环丁腈
根据实施例1 A的程序，用2-(吡啶-3-基)乙腈代替2-(2-氟苯基)乙腈，制备标题化合物。LC-MS：m/z 159 (M+H)。
实施例20B
吡啶-2-基(1-(吡啶-3-基)环丁基)甲酮
根据实施例1B的程序，用实施例20A代替实施例1A，制备标题化合物。LC-MS：m/z 239 (M+H)。
实施例20C
吡啶-2-基(1-吡啶-3-基环丁基)甲醇
根据实施例1C的程序，用实施例20B代替实施例1B，制备标题化合物。LC-MS：m/z 241 (M+H)；1H NMR(400MHz, CDCl3)：δ ppm 8.44-8.42 (m, 1H), 8.39-8.38 (m, 1H), 8.04-8.03 (m, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.19-7.09 (m, 3H), 6.85-6.83 (m, 1H), 4.32 (s, 1H), 2.73-2.60 (m, 2H), 2.44-2.37 (m, 1H), 2.30-2.23 (m, 1H), 1.96-1.77 (m, 2H)。
实施例21
吡啶-2-基(1-吡啶-4-基环丁基)甲醇
实施例21A
1-(吡啶-4-基)环丁腈
根据实施例1A的程序，用2-(吡啶-4-基)乙腈代替2-(2-氟苯基)乙腈，制备标题化合物。LC-MS：m/z 159 (M+H)。
实施例21B
吡啶-2-基(1-(吡啶-4-基)环丁基)甲酮
根据实施例1B的程序，用实施例21A代替实施例1A，制备标题化合物。LC-MS：m/z 239 (M+H)。
实施例21C
吡啶-2-基(1-吡啶-4-基环丁基)甲醇
根据实施例1C的程序，用实施例21B代替实施例1B，制备标题化合物。LC-MS：m/z 241 (M+H)；1H NMR(400MHz, CDCl3)：δ ppm 8.44-8.42 (m, 1H), 8.39-8.38 (m, 1H), 8.04-8.03 (m, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.19-7.09 (m, 3H), 6.85-6.83 (m, 1H), 4.32 (s, 1H), 2.71-2.60 (m, 2H), 2.44-2.37 (m, 1H), 2.30-2.16 (m, 1H), 1.96-1.78 (m, 2H)。
实施例22
[1-(1,1'-联苯-4-基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇
实施例22A
1-(联苯-4-基)环丁腈
根据实施例1A的程序，用2-(联苯-4-基)乙腈代替2-(2-氟苯基)乙腈，制备标题化合物。LC-MS：m/z 256 (M+Na)。
实施例22B
(1-(联苯-4-基)环丁基)(吡啶-2-基)甲酮
根据实施例1B的程序，用实施例22A代替实施例1A，制备标题化合物。LC-MS：m/z 314 (M+H)。
1245319 实施例22C Meiling Sun
[1-(1,1'-联苯-4-基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇
根据实施例1C的程序，用实施例22B代替实施例1B，制备标题化合物。LC-MS：m/z 316 (M+H)；1H NMR(400MHz, CDCl3)：δ ppm 8.39-8.37 (m, 1H), 7.59-7.57 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 5H), 7.33-7.35 (m, 1H), 7.11-7.08 (m, 1H), 6.96-6.93 (m, 1H), 6.64-6.62 (m, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 2.84-2.78 (m, 1H), 2.70-2.65 (m, 1H), 2.40-2.27 (m, 2H), 1.96-1.79 (m, 2H)。
实施例23
[1-(3-苯氧基苯基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇
实施例23A
1-(3-苯氧基苯基)环丁腈
根据实施例1A的程序，用2-(3-苯氧基苯基)乙腈代替2-(2-氟苯基)乙腈，制备标题化合物。LC-MS：m/z 272 (M+Na)。
实施例23B
(1-(3-苯氧基苯基)环丁基)(吡啶-2-基)甲酮
根据实施例1B的程序，用实施例23A代替实施例1A，制备标题化合物。LC-MS：m/z 330 (M+H)。
实施例23C
[1-(3-苯氧基苯基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇
根据实施例1C的程序，用实施例23B代替实施例1B，制备标题化合物。LC-MS：m/z 332 (M+H)；1H NMR(400MHz, CDCl3)：δ ppm 8.35-8.34 (m,1H), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.27-7.23 (m, 2H), 7.15-7.11 (m, 1H), 7.07-7.00 (m, 1H), 6.86 (d, J= 8.0Hz, 2H), 6.78 (d, J=6.0Hz, 1H), 6.70-6.64 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 2.74-2.60 (m, 2H), 2.32-2.19 (m, 2H), 2.02-1.95 (m, 1H), 1.83-1.77 (m, 1H)。
实施例24
[1-(4-苯氧基苯基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇
实施例24A
1-(4-苯氧基苯基)环丁腈
根据实施例1A的程序，用2-(4-苯氧基苯基)乙腈代替2-(2-氟苯基)乙腈，制备标题化合物。LC-MS：m/z 250 (M+H)。
实施例24B
(1-(4-苯氧基苯基)环丁基)(吡啶-2-基)甲酮
根据实施例1B的程序，用实施例24A代替实施例1A，制备标题化合物。LC-MS：m/z 330 (M+H)。
实施例24C
[1-(4-苯氧基苯基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇
根据实施例1C的程序，用实施例24B代替实施例1B，制备标题化合物。LC-MS：m/z 332 (M+H)；1H NMR(400MHz, CDCl3)：δ ppm 8.38-8.37 (m, 1H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.12-7.05 (m, 2H), 6.98-6.94 (m, 2H), 6.82 (s, 4H), 6.67 (d, J=7.6Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.36-2.23 (m, 2H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.89-1.80 (m, 1H)。
实施例25
[1-(4-苄基苯基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇
实施例25A
1-(4-苄基苯基)环丁腈
根据实施例1A的程序，用2-(4-苄基苯基)乙腈代替2-(2-氟苯基)乙腈，制备标题化合物。LC-MS：m/z 248 (M+H)。
实施例25B
(1-(4-苄基苯基)环丁基)(吡啶-2-基)甲酮
根据实施例1B的程序，用实施例25A代替实施例1A，制备标题化合物。LC-MS：m/z 328 (M+H)。
实施例25C
[1-(4-苄基苯基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇
根据实施例1C的程序，用实施例25B代替实施例1B，制备标题化合物。LC-MS：m/z 330 (M+H)；1H NMR(400MHz, CDCl3)：δ ppm 8.37 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 3H), 7.11-7.08 (m, 1H), 6.79 (d, J=8Hz 2H), 6.56 (d, J=7.6Hz 1H), 4.86 (s, 1H), 3.93 (m, 2H), 2.75-2.74 (m, 1H), 2.62-2.58 (m, 1H), 2.31-2.21 (m, 2H), 1.98-1.94 (m, 1H), 1.82-1.78 (m, 1H)。
实施例26
(S)-[1-(3,4-二氯苯基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇
实施例26A
(1-(3,4-二氯苯基)环丁基)(吡啶-2-基)甲酮
根据实施例1B的程序，用1-(3,4-二氯苯基)环丁腈代替实施例1A，制备标题化合物。MS (DCI+) M/Z 307 (M+H)+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.58 (dt, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 7.96-7.98 (m, 2H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51-7.62 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, 2H), 2.88-2.95 (m, 2H), 2.61-2.65 (m, 2H), 1.78-2.01 (m, 2H)。
实施例26B
(S)-[1-(3,4-二氯苯基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇
将实施例26A (3.44 g，11.23 mmol)和甲酸 (1.853 ml，48.3 mmol)在冰浴中冷却，并加入三乙胺 (3.91 ml，28.1 mmol)。将白色浆液加热至室温并加入(S,S)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯基乙二胺(氯)(p-枯烯)钌(II) (0.072 g，0.112 mmol)。将反应混合物加热至35 ℃。15小时后，LCMS显示几乎完全转化。18小时后，将反应混合物用二氯甲烷和饱和NaHCO3水溶液稀释，用二氯甲烷萃取2次。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。将残留物在硅胶上进行色谱 (0-75% EtOAc/己烷)以得到标题化合物(3.378 g，10.96 mmol，98 %收率)。 手性HPLC (等强度的2% IPA/己烷，0.7 mL/min，OJ-H 柱，次要 = 11.8 min，主要 = 13.1 min)显示96% ee，支持标题化合物。 MS (DCI+) M/Z 308 (M+H)+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.42 (ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.55 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.18 (ddd, J = 7.5, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 2.62-2.82 (m, 2H), 2.07-2.27 (m, 2H), 1.99 (s, 1H), 1.64-1.78 (m, 1H)。[α]D= -57.4° (c=0.50 CH3OH)。
实施例27
(S)-{1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇
实施例27A
1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)环丁腈
根据实施例1A的程序， 用2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙腈代替2-(2-氟苯基)乙腈，制备标题化合物。
实施例27B
(1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)环丁基)(吡啶-2-基)甲酮
根据实施例1B的程序，用实施例27A代替实施例1A，制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 324 (M+H)+。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.37 (ddd, J = 4.7, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.91-8.02 (m, 2H), 7.73 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.37-7.42 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.10 (dd, J = 10.6, 1.8 Hz, 1H), 3.03-3.13 (m, 2H), 2.61-2.72 (m, 2H), 1.96-2.08 (m, 2H)。
实施例27C
(S)-{1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇
根据实施例26B的程序，用实施例27B代替实施例26A，制备标题化合物。手性HPLC (2% IPA/己烷，OD-H柱)显示76% ee，支持标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 326 (M+H)+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (ddd, J = 4.8, 1.7, 0.9, 1H), 7.60 (td, J = 7.7, 1.8, 1H), 7.46 – 7.27 (m, 2H), 7.20 (ddd, J = 7.5, 4.8, 1.1, 1H), 7.12 – 6.89 (m, 2H), 5.67 (d, J = 4.9, 1H), 4.97 (d, J = 4.8, 1H), 2.87 – 2.65 (m, 2H), 2.40 – 2.13 (m, 2H), 1.94 – 1.62 (m, 2H)。[α]D = -20.45° (c=0.25 CH3OH)。
实施例28
(S)-吡啶-2-基{1-[4-(三氟甲基)苯基]环丁基}甲醇
实施例28A
1-(4-(三氟甲基)苯基)环丁腈
根据实施例1A的程序，用2-(4-(三氟甲基)苯基)乙腈代替2-(2-氟苯基)乙腈，制备标题化合物。
实施例28B
吡啶-2-基(1-(4-(三氟甲基)苯基)环丁基)甲酮
根据实施例1B的程序，用实施例28A代替实施例1A，制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 226 (M+H)+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.80-7.81 (bs, 2H), 7.69-7.73 (m, 2H), 2.61-2.84 (m, 4H), 2.29 (s, 1H), 1.97-2.10 (m, 1H)。
实施例28C
(S)-吡啶-2-基{1-[4-(三氟甲基)苯基]环丁基}甲醇
根据实施例26B的程序，用实施例28B代替实施例26A，制备标题化合物。手性HPLC (等强度的2% IPA/己烷，0.7 mL/min，OJ-H柱，次要 = 9.6 min，主要 = 10.9 min)显示97% ee，支持标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 307 (M+H)+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.41 (ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.49-7.55 (m, 2H), 7.46 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.17 (ddd, J = 7.5, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 6.96-7.00 (m, 2H), 6.72-6.76 (m, 1H), 5.63 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 2.67-2.86 (m, 2H), 2.12-2.27 (m, 2H), 1.84-1.97 (m, 1H), 1.64-1.78 (m, 1H)。[α]D = -47.21° (c=1.0 CH3OH)。
实施例29
(S)-{1-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇
实施例29A
1-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)环丁腈
根据实施例1A的程序，用2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙腈代替2-(2-氟苯基)乙腈，制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 244 (M+H)+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 11.9, 1.7 Hz, 1H), 7.50-7.54 (m, 1H), 2.66-2.79 (m, 4H), 2.24-2.34 (m, 1H), 1.96-2.10 (m, 1H)。
实施例29B
(1-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)环丁基)(吡啶-2-基)甲酮
根据实施例1B的程序，用实施例29A代替实施例1A，制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 324。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.54 (dt, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 7.96-7.98 (m, 2H), 7.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51-7.62 (m, 2H), 7.29-7.35 (m, 1H), 2.88-2.98 (m, 2H), 2.64 (dd, J = 21.5, 5.6 Hz, 1H), 2.61-2.65 (m, 1H), 1.78-2.01 (m, 2H)。
实施例29C
(S)-{1-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇
根据实施例26B的程序，用实施例29B代替实施例26A，制备标题化合物。手性HPLC (等强度的2% IPA/己烷， 0.7 mL/min，OJ-H 柱)显示97% ee，支持标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 326 (M+H)+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.42 (ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.49-7.59 (m, 2H), 7.16-7.24 (m, 1H), 6.75-6.83 (m, 3H), 5.72 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 2.65-2.85 (m, 2H), 2.13-2.30 (m, 2H), 1.69-1.91 (m, 2H)。[α]D = -29.47° (c=0.21 CH3OH)。
实施例30
(S)-[1-(3,4-二氯苯基)环丁基](3-甲基吡啶-2-基)甲醇
实施例30A
(1-(3,4-二氯苯基)环丁基)(3-甲基吡啶-2-基)甲酮
根据实施例1B的程序，用1-(3,4-二氯苯基)环丁腈代替实施例1A并用2-溴-3-甲基吡啶代替2-溴-吡啶，制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 320 (M+H)+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.34-8.37 (m, 1H), 7.65-7.76 (m, 1H), 7.49-7.54 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 7.8, 4.6 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 7.1, 3.0 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 21.1, 7.4 Hz, 1H), 2.52-2.58 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.79-2.11 (m, 2H)。
实施例30B
(S)-[1-(3,4-二氯苯基)环丁基](3-甲基吡啶-2-基)甲醇
根据实施例26B的程序，用实施例30A代替实施例26A，制备标题化合物。手性HPLC (等强度的2% IPA/己烷，0.7 mL/min，OJ-H柱)显示96% ee，支持标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 322 (M+H)+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.35 (dd, J = 4.7, 1.7 Hz, 1H), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.13 (dd, J = 7.6, 4.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 5.21-5.24 (m, 1H), 4.84-4.87 (m, 1H), 2.72-2.94 (m, 2H), 2.10-2.18 (m, 2H), 1.79-1.96 (m, 1H), 1.75 (s, 4H)。[α]D= -23.50° (c=0.50 CH3OH)。
实施例31
嘧啶-2-基{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}甲醇
实施例31A
1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丁腈
在0 ℃ 下，向氢化钠(4.4 g，110mmol)中缓缓加入DMSO (100 mL)。将该混合物加热至室温并搅拌10分钟。在< 30 ℃下经30 min加入2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙腈 (10.05 g，50 mmol)和1,3-二溴丙烷(11.0 g，55 mmol)的二乙醚 (50 ml)溶液。在接近加入结束时，该混合物变成极为粘稠的紫色浆液，无法搅拌。加入另外的50 mL DMSO。在室温下搅拌75 min后，根据LCMS，反应完全。反应混合物用25 mL异丙醇和15 mL水稀释，并用乙醚萃取。将有机层用水和盐水洗涤，干燥 (Na2SO4)，过滤并浓缩以得到标题化合物。(10.85 g 收率90%)。
实施例31B
1-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丁烷甲醛
在–78 ℃和氩气氛下，向实施例31A(4.82 g，0.02 mol)的干燥二氯甲烷(100 mL)溶液中加入二异丁基氢化铝(24 mL，1M的甲苯溶液)。将反应混合物在室温下搅拌 1小时并随后滴加酒石酸钠钾(10%的水溶液)淬灭。将得到的混合物加热至室温，剧烈搅拌40分钟并随后用二氯甲烷稀释。分离有机相，水相用二氯甲烷萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压蒸发溶剂。粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用100% 石油醚至石油醚:乙酸乙酯 =50:1至30:1洗脱以得到粘稠油状的标题化合物(2.7 g，收率55.3%)。 LC-MS：m/z (M+H)+ 245。
实施例31C
嘧啶-2-基{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}甲醇
在氮气氛和-95 ℃ ~ -100 ℃下，向正丁基锂 (0.48 mL，1.2 mmol，2.5 M的己烷溶液)溶液中加入2-(三丁基甲锡烷基)嘧啶 (369 mg，1.0 mmol)的THF (6.0 mL)溶液。45分钟后，在-95 ℃下加入实施例31B (244 mg，1.0 mmol)，并将得到的混合物再搅拌30 min并随后加热至室温，保持10 min。加入饱和NH4Cl水溶液并将该混合物用二氯甲烷(30 mL)萃取，浓缩并用Prep-TLC(石油醚:乙酸乙酯=15:1至10:1)纯化以得到标题化合物(30 mg，收率9.26%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：8.58 (d, J=8Hz, 2H), 7.17 (t, J=4Hz, 1H), 6.95 (d, J=8Hz, 2H), 6.81 (d, J=8Hz, 2H), 5.24 (s, 1H), 3.53 (br, 1H), 3.05-2.97 (m, 1H), 2.86-2.79 (m, 1H), 2.46-2.35 (m,2H), 2.23-2.11 (m, 1H), 1.96-1.86 (m,1H)。LC-MS：m/z (M+H)+ 325.1。
实施例32
[1-(2-氟苯基)环丁基](嘧啶-2-基)甲醇
实施例32A
1-(2-氟苯基)环丁腈
根据实施例31A的程序，用2-(2-氟苯基)乙腈代替2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙腈，制备标题化合物。
实施例32B
1-(2-氟苯基)环丁烷甲醛
根据实施例31B的程序，用实施例32A代替实施例31A，制备标题化合物。
实施例32C
[1-(2-氟苯基)环丁基](嘧啶-2-基)甲醇
根据实施例31C的程序，用实施例32B代替实施例31B，制备标题化合物。1H NMR (400 MHz, CDCl3):8.59 (d, J=4Hz, 2H), 7.17 (t, J=4Hz, 1H), 7.14-7.0 9(m, 1H), 7.03-6.96 (m, 2H), 6.74-6.69 (m, 1H), 5.24 (s, 1H), 2.97-2.92 (m, 1H), 2.83-2.76 (m, 1H), 2.51-2.34 (m, 2H), 2.22-2.12 (m, 1H), 1.94-1.85 (m,1H)。LC-MS：m/z (M+H)+ 259.1。
实施例33
[1-(3-氟苯基)环丁基](嘧啶-2-基)甲醇
实施例33A
1-(3-氟苯基)环丁腈
根据实施例31A的程序，用2-(3-氟苯基)乙腈代替2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙腈，制备标题化合物。
实施例33B
1-(3-氟苯基)环丁烷甲醛
根据实施例31B的程序，用实施例33A代替实施例31A，制备标题化合物。
实施例33C
[1-(3-氟苯基)环丁基](嘧啶-2-基)甲醇
根据实施例31C的程序，用实施例33B代替实施例31B，制备标题化合物。 1H NMR (400 MHz, CDCl3)：8.55 (d, J=4Hz, 2H), 7.12 (t, J=4Hz, 1H), 7.07-7.00 (m, 1H), 6.78-6.73 (m, 1H), 6.56 (d, J=8Hz, 1H), 6.46 (d, J=16Hz, 1H),5.20 (s, 1H), 3.05-2.98 (m, 1H), 2.85-2.77 (m, 1H), 2.44-2.32 (m, 2H), 2.19-2.12 (m, 1H), 1.94-1.84 (m, 1H)。LC-MS：m/z (M+H)+ 259.1。
实施例34
[1-(4-氟苯基)环丁基](嘧啶-2-基)甲醇
实施例34A
1-(4-氟苯基)环丁腈
根据实施例31A的程序，用2-(4-氟苯基)乙腈代替2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙腈，制备标题化合物。
实施例34B
1-(4-氟苯基)环丁腈
根据实施例31B的程序，用实施例34A代替实施例31A，制备标题化合物。
实施例34C
[1-(4-氟苯基)环丁基](嘧啶-2-基)甲醇
根据实施例31C的程序，用实施例34B代替实施例31B，制备标题化合物。 1H NMR (400 MHz, CDCl3)：8.55 (d, J=4Hz, 2H), 7.11 (t, J=4Hz, 1H), 6.79-6.70 (m, 4H), 5.19 (s, 1H), 3.04-2.97 (m, 1H), 2.83-2.75 (m, 1H), 2.43-2.31 (m, 2H), 2.21-2.12 (m, 1H), 1.93-1.83 (m,1H)。LC-MS：m/z (M+H)+ 259.1。
实施例35
[1-(3,4-二氟苯基)环丁基](嘧啶-2-基)甲醇
实施例35A
1-(3,4-二氟苯基)环丁腈
根据实施例31A的程序，用2-(3,4-二氟苯基)乙腈代替2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙腈，制备标题化合物。
实施例35B
1-(3,4-二氟苯基)环丁烷甲醛
根据实施例31B的程序，用实施例35A代替实施例31A，制备标题化合物。
实施例35C
[1-(3,4-二氟苯基)环丁基](嘧啶-2-基)甲醇
根据实施例31C的程序，用实施例35B代替实施例31B，制备标题化合物。 1H NMR (400 MHz, CDCl3)：8.57 (d, J=4Hz, 2H), 7.14 (t, J=4Hz, 1H), 6.89-6.82 (m, 1H), 6.61-6.56 (m,1H), 6.50-6.46 (m, 1H), 5.19 (s, 1H), 3.04-2.97 (m, 1H), 2.83-2.75 (m, 1H), 2.43-2.31 (m, 2H), 2.21-2.12 (m, 1H), 1.93-1.83 (m,1H)。LC-MS：m/z (M+H)+ 277.1。
实施例36
嘧啶-2-基{1-[2-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}甲醇
实施例36A
1-(2-(三氟甲氧基)苯基)环丁腈
根据实施例31A的程序，用2-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙腈代替2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙腈，制备标题化合物。
实施例36B
1-(2-(三氟甲氧基)苯基)环丁烷甲醛
根据实施例31B的程序，用实施例36A代替实施例31A，制备标题化合物。
实施例36C
嘧啶-2-基{1-[2-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}甲醇
根据实施例31C的程序，用实施例36B代替实施例31B，制备标题化合物。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：8.57 (d, J=8Hz, 2H), 7.19-7.08 (m, 4H), 6.93 (d, J=8Hz, 1H), 5.25 (s, 1H), 2.97-2.90 (m, 1H), 2.85-2.78 (m, 1H), 2.49-2.35 (m, 2H), 2.22-2.14 (m, 1H), 1.92-1.83 (m, 1H)。LC-MS：m/z (M+H)+ 325.1。
实施例37
嘧啶-2-基{1-[3-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}甲醇
实施例37A
1-(3-(三氟甲氧基)苯基)环丁腈
根据实施例31A的程序，用2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙腈代替2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙腈，制备标题化合物。
实施例37B
1-(3-(三氟甲氧基)苯基)环丁烷甲醛
根据实施例31B的程序，用实施例37A代替实施例31A，制备标题化合物。
实施例37C
嘧啶-2-基{1-[3-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}甲醇
根据实施例31C的程序，用实施例37B代替实施例31B，制备标题化合物。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：8.54 (d, J=8Hz, 2H), 7.18-7.11 (m, 2H), 6.93-6.87 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 3.08-3.00 (m, 1H), 2.87-2.79 (m, 1H), 2.45-2.33 (m, 2H), 2.26-2.16 (m, 1H), 1.96-1.87 (m,1H)。LC-MS：m/z (M+H)+ 325.1。
实施例38
[1-(3,4-二氯苯基)环丁基](嘧啶-2-基)甲醇
实施例38A
1-(3,4-二氯苯基)环丁烷甲醛
根据实施例31B的程序，用1-(3,4-二氯苯基)环丁腈代替实施例31A，制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.65 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=8.3、2.1 Hz, 1H), 2.61-2.71 (m, 2H), 2.45-2.16 (m, 2H), 1.79-2.01 (m, 2H)。MS (DCI/NH3) m/z (M+H)+ 230。
实施例38B
[1-(3,4-二氯苯基)环丁基](嘧啶-2-基)甲醇
根据实施例31C的程序，用实施例38A代替实施例31B，制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.66-8.69 (m, 2H), 7.33-7.37 (m, 2H), 6.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 5.17-5.20 (m, 1H), 4.88-4.91 (m, 1H), 2.68-2.93 (m, 2H), 2.15-2.28 (m, 2H), 1.66-1.92 (m, 2H)。 MS (DCI/NH3) m/z (M+H)+ 309。
实施例39
(S)-[1-(3,4-二氯苯基)环丁基](嘧啶-2-基)甲醇
使用SFC色谱(具有含5% 甲醇/CO2和0.1% 二乙胺的Chiral-cel AD柱)手性分离实施例38B得到标题化合物。绝对的立体化学通过X射线分析建立。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.66-8.69 (m, 2H), 7.33-7.37 (m, 2H), 6.97 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 2.74-2.92 (m, 2H), 2.15-2.28 (m, 2H), 1.79-1.92 (m, 1H), 1.64-1.79 (m, 1H)。 MS (DCI/NH3) m/z (M+H)+309。[α]D= -23.2° (c=0.415 CH3OH)。
实施例40
(R)-[1-(3,4-二氯苯基)环丁基](嘧啶-2-基)甲醇
使用SFC色谱(具有含5% MeOH/CO2和0.1% 二乙胺的Chiral-cel AD柱)手性分离实施例38B得到标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.87 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.55-7.57 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 2.89-2.97 (m, 1H), 2.54-2.74 (m, 2H), 1.23-2.00 (m, 5H)。 MS (DCI/NH3) m/z (M+H)+ 309。[α]D= +27.5° (c=0.455 CH3OH)。
实施例41
(S)-嘧啶-2-基{1-[4-(三氟甲基)苯基]环丁基}甲醇
实施例41A
1-(4-(三氟甲基)苯基)环丁腈
根据实施例31A的程序，用2-(4-(三氟甲基)苯基)乙腈代替2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙腈，制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.80-7.81 (bs, 2H), 7.69-7.73 (m, 2H), 2.61-2.84 (m, 4H), 2.29 (s, 1H), 1.97-2.10 (m, 1H)。 MS (DCI/NH3) m/z (M+H)+ 226。
实施例41B
1-(4-(三氟甲基)苯基)环丁烷甲醛
根据实施例31B的程序，用实施例41A代替实施例31A，制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.64 (s, 1H), 7.73-7.77 (m, 1H), 7.53-7.59 (m, 1H), 7.39-7.43 (m, 1H), 7.15-7.24 (m, 1H), 2.67-2.76 (m, 2H), 2.26-2.46 (m, 2H), 1.90-1.99 (m, 2H)。 MS (DCI/NH3) m/z (M+H)+ 229。
实施例41C
嘧啶-2-基(1-(4-(三氟甲基)苯基)环丁基)甲醇
根据实施例31C的程序，用实施例41B代替实施例31B，制备标题化合物。该外消旋物直接用于手性分离。
实施例41D
(S)-嘧啶-2-基{1-[4-(三氟甲基)苯基]环丁基}甲醇
使用SFC和具有0-5 甲醇/100psi CO2的Chiralcel AD-H 柱手性分离实施例41C得到标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.63-8.66 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.34 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.00-7.04 (m, 2H), 5.12-5.15 (m, 1H), 4.91-4.94 (m, 1H), 2.79-2.99 (m, 2H), 2.20-2.30 (m, 2H), 1.64-1.94 (m, 2H)。 MS (DCI/NH3) m/z (M+H)+ 309。[α]D= -35.42 (c=0.35 CH3OH)。
实施例42
(R)-嘧啶-2-基{1-[4-(三氟甲基)苯基]环丁基}甲醇
使用SFC和具有0-5 甲醇/100psi CO2的Chiralcel AD-H 柱手性分离实施例41C得到标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.63-8.66 (m, 2H), 7.44-7.48 (m, 2H), 7.34 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.00-7.04 (m, 2H), 5.12-5.15 (m, 1H), 4.91-4.94 (m, 1H), 2.79-2.98 (m, 2H), 2.20-2.33 (m, 2H), 1.66-1.92 (m, 2H)。 MS (DCI/NH3) m/z (M+H)+309。[α]D= +36.71(c=0.30 CH3OH)。
实施例43
[1-(3,4-二氯苯基)环己基](吡啶-2-基)甲醇
将2-溴吡啶 (0.574 ml，5.90 mmol)和THF (10 ml)的溶液冷却至 < -70 ℃并滴加正己基锂(2.57 ml，5.90 mmol)，保持内部温度< -70 ℃。10 min后，加入1-(3,4-二氯苯基)环己腈(1.00 g，3.93 mmol)。15 min后，LCMS显示完全转化为两个峰。加入2N H2SO4 (10 mL)并将该混合物在50 ℃下加热15 min，冷却，用MTBE (50 mL)和水(50 mL)稀释，并分层。有机层用盐水(20 mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，并使用SFC (0-20% EtOAc/己烷)纯化得到不纯的标题化合物 (767 mg，2.295 mmol，收率58.3 %)。将该粗产物溶于MeOH (2.2 ml)，冷却至< 5 ℃，并加入硼氢化钠(12.56 mg，0.332 mmol)。加入后，LCMS显示完全转化。加入2N HCl (50 mL)并将该混合物用MTBE (50 mL)萃取。有机层用水 (50 mL)洗涤，并将水层用2N NaOH (60 mL)碱化，并用二氯甲烷 (50 mL×2) 萃取。将二氯甲烷层干燥 (Na2SO4)，过滤，并浓缩以提供标题化合物(48 mg，0.143 mmol，收率43.0 %)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.39 (ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.55 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.22-7.10 (m, 2H), 6.99 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 2.62-2.82 (m, 2H), 2.07-2.27 (m, 2H), 1.99 (s, 1H), 1.64-1.78 (m, 1H)。MS (DCI+) M/Z (M+H)+336。
实施例44
{1-[1-(3-氯苯基)乙基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇
实施例44A
1-(1-溴乙基)-3-氯苯
在0 ℃下，向1-(3-氯苯基)乙醇 (0.2 g，1.28 mmol)的二乙醚 (10 mL)溶液中加入三溴化膦(0.38 g，1.41 mmol)。将该混合物加热至室温并搅拌过夜，随后用乙醚(10 mL)稀释。用水(10 mL)淬灭后，分离有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残留物在硅胶上通过柱色谱法纯化并用石油醚洗脱以得到油状的标题化合物(0.16 g，收率57.1%)。
实施例44B
1-(1-(3-氯苯基)乙基)环丁腈
在-78℃下，将n-BuLi (4.7 mL，11.8 mmol，2.5 M的己烷溶液)加入到二异丙基胺(1.13 g，11.2 mmol)的THF (20 mL)溶液中。搅拌5 min后，加入纯的环丁腈 (0.8 g，9.87 mmol)并将该混合物在-78℃下搅拌1小时。随后加入实施例44A (2.6 g，11.8 mmol)的THF (10 mL)溶液并将该混合物在-78℃下搅拌1 h。将该混合物用水淬灭并用EtOAc (40 mL)萃取。蒸发溶剂并将残留物直接用于下步中而不经进一步纯化。LC-MS：m/z 220 (M+H)。
实施例44C
(1-(3-氯苄基)环丁基)(吡啶-2-基)甲酮
在-78℃ 下，向2-溴吡啶 (1.1 g，6.85 mmol)的溶液中加入n-BuLi (2.7 mL，6.85 mmol 2.5M的己烷溶液)。搅拌15 min后，加入实施例44B (1.0 g，4.57 mmol)的THF (20 mL)溶液。将该混合物在-78℃下搅拌15 min。紧接着缓慢加入9.1 mL的1 M H2SO4。随后将该混合物加热至50℃ 并搅拌30 min。分离水相并用EtOAc (30 mL)萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残留物用于下步中而不经进一步纯化。LC-MS：m/z 300(M+H)。
实施例44D
{1-[1-(3-氯苯基)乙基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇
在0℃下，向实施例44C (0.5 g，1.67 mmol)的20 mL甲醇溶液中以小份加入NaBH4 (0.076 g，2 mmol)。将该混合物在0℃下搅拌2 h。浓缩该混合物并将残留物通过prep TLC纯化 (石油醚:乙酸乙酯 = 7:1)以得到标题化合物(0.35 g，总收率23.6%)。1H NMR(400MHz, CDCl3)：δ =8.58 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.27-7.12 (m, 6H), 4.78 (s, 1H), 4.16 (brs, 1H), 3.12-3.00 (m, 1H), 2.17-1.80 (m, 4H), 1.36 (d, J=6.0Hz, 3H), 1.26-1.17 (m, 1H), 0.95-0.80 (m, 1H)。LC-MS：m/z 302(M+H)。
实施例45
{1-[1-(2-甲基苯基)乙基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇
实施例45A
1-(1-溴乙基)-2-甲基苯
根据实施例44A的程序，用1-o-甲苯基乙醇代替1-(3-氯苯基)乙醇，制备标题化合物。
实施例45B
1-(1-o-甲苯基乙基)环丁腈
根据实施例44B的程序，用实施例45A代替实施例44A，制备标题化合物。LC-MS：m/z 200(M+H)。
实施例45C
吡啶-2-基(1-(1-o-甲苯基乙基)环丁基)甲酮
根据实施例44C的程序，用实施例45B代替实施例44B，制备标题化合物。LC-MS：m/z 280(M+H)。
实施例45D
{1-[1-(2-甲基苯基)乙基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇
根据实施例44D的程序，用实施例45C代替实施例44C，制备标题化合物。1H NMR(400MHz, CDCl3)：δ ppm 8.57 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.65-7.6 (m, 1H), 7.33-7.09 (m, 6H), 4.89 (s, 1H), 4.41 (brs, 1H), 3.21 ( q, 1H), 2.06-1.98 (m, 6H), 1.67-1.62 (m, 1H), 1.31 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.25-1.19 (m, 1H), 0.91-0.84 (m, 1H)。LC-MS：m/z 282(M+H)。
实施例46
{1-[1-(4-氟苯基)乙基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇
实施例46A
1-(1-溴乙基)-4-氟苯
根据实施例44A的程序，用1-(4-氟苯基)乙醇代替1-(3-氯苯基)乙醇，制备标题化合物。
实施例46B
1-(1-(4-氟苯基)乙基)环丁腈
根据实施例44B的程序，用实施例46A代替实施例44A，制备标题化合物。LC-MS：m/z 204(M+H)。
实施例46C
(1-(1-(4-氟苯基)乙基)环丁基)(吡啶-2-基)甲酮
根据实施例44C的程序，用实施例46B代替实施例44B，制备标题化合物。LC-MS：m/z 284(M+H)。
实施例46D
{1-[1-(4-氟苯基)乙基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇
根据实施例44D的程序，用实施例46C代替实施例44C，制备标题化合物。1H NMR(400MHz, d-MeOH)：δ ppm 8.49-8.44 (m, 1H), 7.85-7.81 (m, 1H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.35-7.24 (m, 3H), 7.04-6.98 (m, 2H), 4.77 (s, 1H), 3.33-3.22 (m, 5H), 2.23-1.98 (m, 1H), 1.83-1.76 (m, 1H), 1.38 (d, J=7.2Hz, 3H), 1.12-1.04 (m, 1H), 0.80-0.70 (m, 1H)；LC-MS：m/z 286(M+H)。
实施例47
{1-[1-(3-氟苯基)乙基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇
实施例47A
1-(1-溴乙基)-3-氟苯
根据实施例44A的程序，用1-(3-氟苯基)乙醇代替1-(3-氯苯基)乙醇，制备标题化合物。
实施例47B
1-(1-(3-氟苯基)乙基)环丁腈
根据实施例44B的程序，用实施例47A代替实施例44A，制备标题化合物。LC-MS：m/z 204(M+H)。
实施例47C
(1-(1-(3-氟苯基)乙基)环丁基)(吡啶-2-基)甲酮
根据实施例44C的程序，用实施例47B代替实施例44B，制备标题化合物。LC-MS：m/z 284(M+H)。
实施例47D
{1-[1-(3-氟苯基)乙基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇
根据实施例44D的程序，用实施例47C代替实施例44C，制备标题化合物。1H NMR(400MHz, CDCl3)：δ ppm 8.58-8.57 (m, 1H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.27-7.17 (m, 3H), 7.05-6.87 (m, 3H), 4.77 (s, 1H), 4.44 (brs, 1H), 3.14-3.00 (m, 1H), 2.20-1.77 (m, 4H), 1.36 (d, J=7.6Hz, 3H), 1.26-1.17 (m, 1H), 0.94-0.80 (m, 1H)；LC-MS：m/z 286(M+H)。
实施例48
{1-[1-(2-氟苯基)乙基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇
实施例48A
1-(1-溴乙基)-2-氟苯
根据实施例44A的程序，用1-(2-氟苯基)乙醇代替1-(3-氯苯基)乙醇，制备标题化合物。
实施例48B
1-(1-(2-氟苯基)乙基)环丁腈
根据实施例44B的程序，用实施例48A代替实施例44A，制备标题化合物。LC-MS：m/z 204(M+H)。
实施例48C
(1-(1-(2-氟苯基)乙基)环丁基)(吡啶-2-基)甲酮
根据实施例44C的程序，用实施例48B代替实施例44B，制备标题化合物。LC-MS：m/z 284(M+H)。
实施例48D
{1-[1-(2-氟苯基)乙基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇
根据实施例44D的程序，用实施例48C代替实施例44C，制备标题化合物。1H NMR(400MHz, CD3OD)：δ ppm 8.28 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.16-6.97 (m, 3H), 6.90-6.85 (m, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.43 (q, 1H), 2.23-1.75 (m, 3H), 1.65-1.57 (m, 1H), 1.22 (d, J=7.2Hz, 3H), 1.12-1.04 (m, 1H), 0.71-0.63 (m, 1H)；LC-MS：m/z 286(M+H)。
实施例49
{1-[1-(4-氯苯基)乙基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇
实施例49A
1-(1-溴乙基)-4-氯苯
根据实施例44A的程序，用1-(4-氯苯基)乙醇代替1-(3-氯苯基)乙醇，制备标题化合物。
实施例49B
1-(1-(4-氯苯基)乙基)环丁腈
根据实施例44B的程序，用实施例49A代替实施例44A，制备标题化合物。LC-MS：m/z 220(M+H)。
实施例49C
(1-(1-(4-氯苯基)乙基)环丁基)(吡啶-2-基)甲酮
根据实施例44C的程序，用实施例49B代替实施例44B，制备标题化合物。LC-MS：m/z 300(M+H)。
实施例49D
{1-[1-(4-氯苯基)乙基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇
根据实施例44D的程序，用实施例49C代替实施例44C，制备标题化合物。1H NMR(400MHz, CDCl3)：δ ppm 8.58 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.27-7.16 (m, 6H), 4.78 (s, 1H), 3.11-3.00 (m, 1H), 2.20-1.76 (m, 4H), 1.36 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.26-1.17 (m, 1H), 0.94-0.80 (m, 1H)；LC-MS：m/z 302(M+H)。
实施例50
{1-[1-(2-氯苯基)乙基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇
实施例50A
1-(1-溴乙基)-2-氯苯
根据实施例44A的程序，用1-(2-氯苯基)乙醇代替1-(3-氯苯基)乙醇，制备标题化合物。
实施例50B
1-(1-(2-氯苯基)乙基)环丁腈
根据实施例44B的程序，用实施例50A代替实施例44A，制备标题化合物。LC-MS：m/z 220(M+H)。
实施例50C
(1-(1-(2-氯苯基)乙基)环丁基)(吡啶-2-基)甲酮
根据实施例44C的程序，用实施例50B代替实施例44B，制备标题化合物。LC-MS：m/z 300(M+H)。
实施例50D
{1-[1-(2-氯苯基)乙基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇
根据实施例44D的程序，用实施例50C代替实施例44C，制备标题化合物。1H NMR (400MHz, CDCl3)：δ ppm 8.56 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.42-7.33 (m, 2H), 7.27-7.07 (m, 4H), 4.88 (s, 1H), 4.47 (brs, 1H), 3.38 (q, 1H), 2.35-1.85 (m, 4H), 1.41-1.22 (m, 5H)；。LC-MS：m/z 302(M+H)。
实施例51
[1-(1-苯基乙基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇
实施例51A
1-(1-苯基乙基)环丁腈
根据实施例44B的程序，用(1-溴乙基)苯代替实施例44A，制备标题化合物。LC-MS：m/z 186(M+H)。
实施例51B
(1-(1-苯基乙基)环丁基)(吡啶-2-基)甲酮
根据实施例44C的程序，用实施例51A代替实施例44B，制备标题化合物。LC-MS：m/z 266(M+H)。
实施例51C
[1-(1-苯基乙基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇
根据实施例44D的程序，用实施例51B代替实施例44C，制备标题化合物。1H NMR(400MHz, CDCl3)：δ ppm 8.57 (d, J=2.8Hz, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.31-7.15 (m, 7H), 4.80 (s, 1H), 4.38 (brs, 1H), 2.99 (q, 1H), 2.20-1.82 (m, 4H), 1.38 (d, J=5.6Hz, 3H), 1.21-1.17 (m, 1H), 0.94-0.81 (m, 1H)。LC-MS：m/z 268(M+H)。
实施例52
[1-(4-甲基苄基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇
实施例52A
(E)-3-p-甲苯基丁-2-烯腈
向氰甲基磷酸二乙酯 (13.2 g，74.6 mmol)的50 mLTHF的溶液中加入氢化钠 (含量为60%，2.98 g，74.6 mmol)。将该混合物在室温下搅拌2小时。加入1-(4-甲基苯基)乙酮 (5 g，37.3 mmol)并将该混合物搅拌2小时。THF蒸发后，将残留物溶于乙酸乙酯 (50 mL)并用水 (50 mL)淬灭。有机相用水 (50 mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液真空浓缩，并将该残留物用于下步中而不经进一步纯化 。LC-MS：m/z 158 (M+H)。
实施例52B
3-p-甲苯基丁腈
向实施例52A (4.3 g，27.4 mmol)的50 mL THF的溶液中，加入5% Pd/C(0.4 g)，将该混合物在室温下氢化过夜，随后过滤。浓缩滤液并将残留物通过色谱 (硅胶，用石油醚:乙酸乙酯 = 10:1洗脱) 纯化以得到油状的标题化合物(4 g，收率67.5%，两步)。LC-MS：m/z 160 (M+H)。
实施例52C
1-(1-p-甲苯基乙基)环丁腈
在-78℃下，将n-BuLi (2.5 M的己烷溶液，3.4 mL，8.5 mmol)加入到二异丙基胺 (0.86 g，8.5 mmol)的THF (60 mL)溶液中。搅拌15 min.后，加入实施例52B (0.5 g，3.2 mmol)并将该混合物在-78℃下搅拌1 h。随后加入1,3-二溴丙烷 (0.75 g，3.8 mmol)并将该混合物在-78℃下搅拌2 h。将该混合物浓缩并将残留物溶于乙酸乙酯 (60 mL)和水 (60 mL)。有机相用盐水 (60 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。残留物通过柱色谱(硅胶，用石油醚:乙酸乙酯 = 10:1洗脱)纯化以得到油状的标题化合物(0.3 g，收率47.6%)。LC-MS：m/z 200 (M+H)。
实施例52D
吡啶-2-基(1-(1-p-甲苯基乙基)环丁基)甲酮
根据实施例44C的程序，用实施例52C代替实施例44B，制备标题化合物。LC-MS：m/z 280 (M+H)。
实施例52E
[1-(4-甲基苄基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇
根据实施例44D的程序，用实施例52D代替实施例44C，制备标题化合物。1H NMR(400MHz, CDCl3)：δ ppm 8.55 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.22-7.07 (m, 6H), 4.78 (s, 1H), 4.36 (brs, 1H), 2.95 ( q, 1H), 2.32-2.30 (m, 3H), 2.18-1.93 (m, 4H), 1.36-1.31 (m, 3H), 1.29-1.15 (m, 1H), 0.94-0.81 (m, 1H)。LC-MS：m/z 282 (M+H), RT (3 min):1.72 min.
实施例53
吡啶-2-基(1-{1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}环丁基)甲醇
实施例53A
(E)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丁-2-烯腈
根据实施例52A的程序，用1-(4-(三氟甲基)苯基)乙酮代替1-(4-甲基苯基)乙酮，制备标题化合物。LC-MS：m/z 212 (M+H)。
实施例53B
3-(4-(三氟甲基)苯基)丁腈
根据实施例52B的程序，用实施例53A代替实施例52A，制备标题化合物。LC-MS：m/z 214 (M+H)。
实施例53C
1-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)环丁腈
根据实施例52C的程序，用实施例53B代替实施例52B，制备标题化合物。LC-MS：m/z 254 (M+H)。
实施例53D
吡啶-2-基(1-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)环丁基)甲酮
根据实施例44C的程序，用实施例53C代替实施例44B，制备标题化合物。LC-MS：m/z 334 (M+H)。
实施例53E
吡啶-2-基(1-{1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}环丁基)甲醇
根据实施例44D的程序，用实施例53D代替实施例44C，制备标题化合物。1H NMR (400MHz, CDCl3)：δ ppm 8.56 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.53 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.23-7.16 (m, 2H), 4.76 (s, 1H), 4.46 (brs, 1H), 3.12 (q, 1H), 2.20-1.74 (m, 4H), 1.38 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.21-1.14 (m, 1H), 0.92-0.84 (m, 1H)；LC-MS：m/z 336 (M+H)。
实施例54
吡啶-2-基(1-{1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环丁基)甲醇
实施例54A
(E)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丁-2-烯腈
根据实施例52A的程序，用1-(3-(三氟甲基)苯基)乙酮代替1-(4-甲基苯基)乙酮，制备标题化合物。LC-MS：m/z 212 (M+H)。
实施例54B
3-(3-(三氟甲基)苯基)丁腈
根据实施例52B的程序，用实施例54A代替实施例52A，制备标题化合物。LC-MS：m/z 214 (M+H)。
实施例54C
1-(1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)环丁腈
根据实施例52C的程序，用实施例54B代替实施例52B，制备标题化合物。LC-MS：m/z 254 (M+H)。
实施例54D
吡啶-2-基(1-(1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)环丁基)甲酮
根据实施例44C的程序，用实施例54C代替实施例44B，制备标题化合物。LC-MS：m/z 334 (M+H)。
实施例54E
吡啶-2-基(1-{1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环丁基)甲醇
根据实施例44D的程序，用实施例54D代替实施例44C，制备标题化合物。1H NMR(400MHz, CDCl3)：δ ppm 8.56 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.69-7.64 (m, 1H), 7.46-7.37 (m, 4H), 7.25-7.19 (m, 2H), 4.77 (s, 1H), 3.12 (q, 1H), 2.21-1.77 (m, 4H), 1.38 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.21-1.11(m, 1H), 0.92-0.88 (m, 1H)；LC-MS：m/z 336 (M+H)。
实施例55
[1-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇
实施例55A
(E)-2-(2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)乙腈
根据实施例52A的程序，用2,3-二氢-1H-茚-1-酮代替1-(4-甲基苯基)乙酮，制备标题化合物。LC-MS：m/z 156 (M+H)。
实施例55B
2-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙腈
根据实施例52B的程序，用实施例55A代替实施例52A，制备标题化合物。LC-MS：m/z 158 (M+H)。
实施例55C
1-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)环丁腈
根据实施例52C的程序，用实施例55B代替实施例52B，制备标题化合物。LC-MS：m/z 198 (M+H)。
实施例55D
(1-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)环丁基)(吡啶-2-基)甲酮
根据实施例44C的程序，用实施例55C代替实施例44B，制备标题化合物。LC-MS：m/z 278 (M+H)。
实施例55E
[1-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇
根据实施例44D的程序，用实施例55D代替实施例44C，制备标题化合物。1H NMR (400MHz, CD3OD)：δ ppm 8.57-8.38 (m, 1H), 8.26-8.21 (m, 1H), 7.79-7.69 (m, 2H), 7.08-6.82 (m, 4H), 5.17 (s, 1H), 3.60-3.48 (m, 1H), 2.92-2.58 (m, 2H), 2.35-1.89 (m, 5H), 1.76-1.10 (m, 3H)；LC-MS：m/z 280 (M+H)。
实施例56
吡啶-2-基[1-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)环丁基]甲醇
实施例56A
(E)-2-(3,4-二氢萘-1(2H)-亚基)乙腈
根据实施例52A的程序，用3,4-二氢萘-1(2H)-酮代替1-(4-甲基苯基)乙酮，制备标题化合物。LC-MS：m/z 170 (M+H)。
实施例56B
2-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙腈
根据实施例52B的程序，用实施例56A代替实施例52A，制备标题化合物。LC-MS：m/z 172 (M+H)。
实施例56C
1-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)环丁腈
根据实施例52C的程序，用实施例56B代替实施例52B，制备标题化合物。LC-MS：m/z 212 (M+H)。
实施例56D
吡啶-2-基(1-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)环丁基)甲酮
根据实施例44C的程序，用实施例56C代替实施例44B，制备标题化合物。LC-MS：m/z 292 (M+H)。
实施例56E
吡啶-2-基[1-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)环丁基]甲醇
根据实施例44D的程序，用实施例56D代替实施例44C，制备标题化合物。1H NMR(400MHz, CD3OD)：δ ppm 8.49-8.46 (m, 1H), 7.82-760 (m, 2H), 7.37-6.96 (m, 5H), 4.97 (s, 1H), 3.21-3.07 (m, 1H), 2.87-2.52 (m, 2H), 2.41-1.05 (m, 10H)；LC-MS：m/z 294 (M+H)。
实施例57
[1-(3,4-二氢-2H-色烯-4-基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇
实施例57A
(E)-2-(色满-4-亚基)乙腈
根据实施例52A的程序，用色满-4-酮代替1-(4-甲基苯基)乙酮，制备标题化合物。LC-MS：m/z 172 (M+H)。
实施例57B
2-(色满-4-基)乙腈
根据实施例52B的程序，用实施例57A代替实施例52A，制备标题化合物。LC-MS：m/z 174 (M+H)。
实施例57C
1-(色满-4-基)环丁腈
根据实施例52C的程序，用实施例57B代替实施例52B，制备标题化合物。LC-MS：m/z 214 (M+H)。
实施例57D
(1-(色满-4-基)环丁基)(吡啶-2-基)甲酮
根据实施例44C的程序，用实施例57C代替实施例44B，制备标题化合物。LC-MS：m/z 294 (M+H)。
实施例57
[1-(3,4-二氢-2H-色烯-4-基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇
根据实施例44D的程序，用实施例57D代替实施例44C，制备标题化合物。1H NMR(400MHz, CDCl3)：δ ppm 8.58 (d, J =4.8Hz, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.33(d, J=8.0Hz, 1H), 7.25-7.22 (m,1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 7.04(d, J =8.0Hz, 1H), 6.79-6.84 (m, 2H), 4.77 (s, 1H), 4.41 (brs, 1H), 4.36-4.30 (m, 1H), 4.18-4.13 (m, 1H), 3.11 (t, J=6.0, 1H), 2.43-1.92 (m, 6H), 1.37-1.30 (m, 1H), 0.89-0.81 (m, 1H)。LC-MS：m/z 296(M+H)。
实施例58
吡啶-2-基[1-(2,2,2-三氟-1-苯基乙基)环丁基]甲醇
实施例58A
(Z)-4,4,4-三氟-3-苯基丁-2-烯腈
向氰甲基磷酸二乙酯 (6.1 g，34.5 mmol) 的15 mL 的THF溶液中加入氢化钠 (含量为60%，1.4 g，34.5 mmol)。将该混合物在室温下搅拌2小时。加入2,2,2-三氟-1-苯基乙酮 (3 g，17.2 mmol)并将该混合物搅拌4小时。THF蒸发后，将残留物溶于乙酸乙酯 (100 mL)并用水 (50 mL)淬灭。有机相用水 (100 mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液真空浓缩并将残留物通过硅胶柱色谱 (石油醚:乙酸乙酯 = 10 :1)纯化以得到油状的标题化合物( 1.5 g，收率29%)。LC-MS：m/z 198 (M+H)。
实施例58B
4,4,4-三氟-3-苯基丁腈
在0 ℃下，向化合物实施例58A (2.9 g，15mmol)的60 mL甲醇溶液中加入硼氢化钠 (1.7 g，45 mmol)。将该混合物在室温下搅拌4 h。真空蒸发溶剂并将残留物残留物通过硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1) 纯化以得到油状的标题化合物( 2 g，收率69%)。LC-MS：m/z 200 (M+H)。
实施例58C
1-(2,2,2-三氟-1-苯基乙基)环丁腈
根据实施例52C的程序，用实施例58B代替实施例52B，制备标题化合物。LC-MS：m/z 240 (M+H)。
实施例58D
吡啶-2-基(1-(2,2,2-三氟-1-苯基乙基)环丁基)甲酮
在-78℃下，向实施例58C (0.4 g，1.67 mmol)的12 mL二氯甲烷的溶液中加入 二异丁基氢化铝(1 M的甲苯溶液，3.3 mL，3.3 mmol)。将该混合物在-78℃下搅拌1 h，随后加热至-40℃并搅拌0.5 h。加入盐水 (12 mL)并分层。水相用二氯甲烷 (20 mL)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残留物通过prep-TLC (石油醚:乙酸乙酯 = 10:1) 纯化以得到油状的标题化合物(0.25 g，收率61.8%)。 LC-MS：m/z 244 (M+H)。
实施例58E
吡啶-2-基[1-(2,2,2-三氟-1-苯基乙基)环丁基]甲醇
在-78℃下，向2-溴吡啶 (0.36 g，2.28 mmol)的15 mL THF 的溶液中加入n-BuLi (0.9 mL，2.26 mmol 2.5M的己烷溶液)。将该混合物在-78℃下搅拌15 min.，随后加入化合物实施例58D (0.25 g，1.03 mmol)并将该混合物在-78℃下搅拌1 h。加热至室温后，加入15 mL水以淬灭反应。该混合物用乙酸乙酯 (30 mL)萃取，用盐水 (30 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。真空浓缩滤液并将残留物通过prep-TLC (石油醚:乙酸乙酯 = 1:1)纯化以得到标题化合物(30 mg，收率9.3%)。1H NMR (400MHz, CD3OD)：δppm 8.64 (d, J=5.6Hz, 1H), 8.38-8.34 (m, 1H), 7.96 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.85 (t, J=6.8, 1H), 7.27-7.32 (m, 5H), 4.59 (s, 1H), 3.92 (q, 1H), 2.66-2.52 (m, 2H), 2.18-2.12 (m, 1H), 1.77-1.72 (m, 1H), 1.54-1.45 (m, 1H), 0.46-0.34 (m, 1H)。LC-MS：m/z 322 (M+H)。
实施例59
[4-(3,4-二氯苯基)四氢-2H-吡喃-4-基](吡啶-2-基)甲醇
实施例59A
4-(3,4-二氯苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈
在室温下，将NaH (420 mg，10.5 mmol，60%，w/w)加入到2-(3,4-二氯苯基)乙腈 (930 mg，5 mmol)的DMSO (20 ml)溶液中。在室温(15 ℃)下，搅拌40分钟后，加入1-氯-2-(2-氯乙氧基)乙烷 (786.5 mg，5.5 mmol)。将该混合物再搅拌1小时，随后倒入水 (5 0mL)中，并将该混合物用EtOAc-甲苯 (2:1，3×30 mL) 萃取。合并的有机萃取液用2N HCl (30 mL)水溶液、水 (30 mL)和盐水 (30 mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩至5 mL。通过过滤收集析出的固体并用冷二乙醚 (10 mL)洗涤以得到标题化合物(450 mg，收率35%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3)：7.58 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.52 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.34 (dd, J=2.0Hz, J=8.8Hz, 1H), 4.08-4.12 (m, 2H), 3.85-3.92 (m, 2H), 2.2.02-2.13 (m, 4H)。LC-MS (M+H)：m/z 229.1 (M-CN)。
实施例59B
(4-(3,4-二氯苯基)四氢-2H-吡喃-4-基)(吡啶-2-基)甲酮
在-78 ℃下，向2-溴吡啶 (418 mg，2.65 mmol)的THF (10 mL)溶液中加入n-BuLi (1.65 ml，2.65 mmol，1.6 N的己烷溶液)。15分钟后，加入实施例59A (450 mg，1.76 mmol)的THF (2 mL)溶液。将该混合物在-78 ℃下搅拌15 min 并缓慢加入2 mL的1 M H2SO4。随后将该混合物在 50 ℃-60 ℃下加热30分钟。分离水相并用EtOAc萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，经 Na2SO4干燥，过滤，并浓缩得到标题化合物，其直接用于下一反应(600 mg，100%收率)。LC-MS：m/z 336.1(M+H)。
实施例59C
[4-(3,4-二氯苯基)四氢-2H-吡喃-4-基](吡啶-2-基)甲醇
向化合物实施例59B (600 mg，1.79 mmol)的甲醇 (10 ml)溶液中分批加入NaBH4 (135 mg，3.55 mmol)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。蒸发掉大部分溶剂并用10 mL水稀释后，该混合物用乙酸乙酯萃取并将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。残留物通过prep-TLC (石油醚:乙酸乙酯 =1:1)纯化以得到标题化合物 (300 mg，收率50 %)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3)：8.38 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.54 (td, J=2.0Hz, J=7.6Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.15-7.18 (m, 1H), 7.03 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.84 (dd, J=2.4Hz, J=8.8Hz, 1H), 6.71 (d, J=7.6Hz, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.39 (br, 1H), 3.82-3.89 (m, 2H), 3.28-3.41 (m, 2H), 2.02-2.28 (m, 4H) 。LC-MS：m/z 338.1 (M+H)。
实施例60
(4-苯基四氢-2H-吡喃-4-基)(吡啶-2-基)甲醇
实施例60A
4-苯基四氢-2H-吡喃-4-甲腈
根据实施例59A的程序，用2-苯基乙腈代替2-(3,4-二氯苯基)乙腈，制备标题化合物。
实施例60B
(4-苯基四氢-2H-吡喃-4-基)(吡啶-2-基)甲酮
根据实施例59B的程序，用实施例60A代替实施例59A，制备标题化合物。
实施例60C
(4-苯基四氢-2H-吡喃-4-基)(吡啶-2-基)甲醇
根据实施例59C的程序，用实施例60B代替实施例59B，制备标题化合物。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：8.38 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.22-7.41 (m, 5H), 7.03-7.11 (m, 3H), 6.34 (d, J=7.6Hz, 1H), 4.64 (d, J=6.4Hz, 1H), 4.70 (d, J=6.8Hz, 1H), 3.81-3.86 (m, 2H), 3.30-3.49 (m, 2H), 2.35-2.41 (m, 1H), 1.99-2.18 (m, 3H)。
实施例61
[4-(3-氟苯基)四氢-2H-吡喃-4-基](吡啶-2-基)甲醇
实施例61A
4-(3-氟苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈
根据实施例59A的程序，用2-(3-氟苯基)乙腈代替2-(3,4-二氯苯基)乙腈，制备标题化合物。
实施例61B
(4-(3-氟苯基)四氢-2H-吡喃-4-基)(吡啶-2-基)甲酮
根据实施例59B的程序，用实施例61A代替实施例59A，制备标题化合物。
实施例61C
[4-(3-氟苯基)四氢-2H-吡喃-4-基](吡啶-2-基)甲醇
根据实施例59C的程序，用实施例61B代替实施例59B，制备标题化合物。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：8.39 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.46 (td, J=1.6Hz, J=7.6Hz, 1H), 7.11-7.25 (m, 2H), 6.90-6.95 (m, 1H), 6.82 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.73 (dt, J=2.0Hz, J=11.6Hz, 1H), 6.51 (d, J=7.6Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.48 (br, 1H), 3.82-3.88 (m, 2H), 3.29-3.46 (m, 2H), 2.30-2.38 (m, 1H), 2.04-2.18 (m, 3H)。
实施例62
[4-(4-氟苯基)四氢-2H-吡喃-4-基](吡啶-2-基)甲醇
实施例62A
4-(4-氟苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈
根据实施例59A的程序，用2-(4-氟苯基)乙腈代替2-(3,4-二氯苯基)乙腈，制备标题化合物。
实施例62B
(4-(4-氟苯基)四氢-2H-吡喃-4-基)(吡啶-2-基)甲酮
根据实施例59B的程序，用实施例62A代替实施例59A，制备标题化合物。
实施例62C
[4-(4-氟苯基)四氢-2H-吡喃-4-基](吡啶-2-基)甲醇
根据实施例59C的程序，用实施例62B代替实施例59B，制备标题化合物。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：8.38 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.46 (td, J=1.6Hz, J=8Hz, 1H), 7.11-7.14 (m, 1H), 6.91-6.98 (m, 4H), 6.51 (d, J=8Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.81-3.88 (m, 2H), 3.29-3.45 (m, 2H), 2.29-2.37 (m, 1H), 2.05-2.18 (m, 3H)。
实施例63
[4-(3,4-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-4-基](吡啶-2-基)甲醇
实施例63A
4-(3,4-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈
根据实施例59A的程序，用2-(3,4-二氟苯基)乙腈代替2-(3,4-二氯苯基)乙腈，制备标题化合物。
实施例63B
(4-(3,4-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-4-基)(吡啶-2-基)甲酮
根据实施例59B的程序，用实施例63A代替实施例59A，制备标题化合物。
实施例63C
[4-(3,4-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-4-基](吡啶-2-基)甲醇
根据实施例59C的程序，用实施例63B代替实施例59B，制备标题化合物。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：8.37 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.52 (td, J=1.2Hz, J=7.6Hz, 1H), 7.13-7.16 (m, 1H), 6.98-7.05 (m, 1H), 6.64-6.83 (m, 3H), 4.60 (s, 1H), 4.42 (br, 1H), 3.82-3.89 (m, 2H), 3.29-3.42 (m, 2H), 2.02-2.31 (m, 4H)。
实施例64
[4-(4-氯苯基)四氢-2H-吡喃-4-基](吡啶-2-基)甲醇
实施例64A
4-(4-氯苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈
根据实施例59A的程序，用2-(4-氯苯基)乙腈代替2-(3,4-二氯苯基)乙腈，制备标题化合物。
实施例64B
(4-(4-氯苯基)四氢-2H-吡喃-4-基)(吡啶-2-基)甲酮
根据实施例59B的程序，用实施例64A代替实施例59A，制备标题化合物。
实施例64C
[4-(4-氯苯基)四氢-2H-吡喃-4-基](吡啶-2-基)甲醇
根据实施例59C的程序，用实施例64B代替实施例59B，制备标题化合物。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：8.38 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.48 (td, J=2.0Hz, J=7.6Hz, 1H), 7.30 (d, J=7.6Hz, 2H), 7.11-7.14 (m, 1H), 6.96 (d, J=11.6Hz, 2H), 6.55 (d, J=7.6Hz, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.44 (br, 1H), 3.80-3.87 (m, 2H), 3.27-3.43 (m, 2H), 2.28-2.35 (m, 1H), 2.08-2.17 (m, 3H)。
实施例65
吡啶-2-基{4-[4-(三氟甲基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}甲醇
实施例65A
4-(4-(三氟甲基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈
根据实施例59A的程序，用2-(4-(三氟甲基)苯基)乙腈代替2-(3,4-二氯苯基)乙腈，制备标题化合物。
实施例65B
吡啶-2-基(4-(4-(三氟甲基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮
根据实施例59B的程序，用实施例65A代替实施例59A，制备标题化合物。
实施例65C
吡啶-2-基{4-[4-(三氟甲基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}甲醇
根据实施例59C的程序，用实施例65B代替实施例59B，制备标题化合物。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：8.34 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.46-7.50 (m, 3H), 7.12-7.14 (m, 3H), 6.60 (d, J=7.6Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.45 (br, 1H), 3.83-3.89 (m, 2H), 3.27-3.14 (m, 2H), 2.13-2.34 (m, 4H)。
实施例66
吡啶-2-基{4-[3-(三氟甲氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}甲醇
实施例66A
4-(3-(三氟甲氧基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈
根据实施例59 A的程序，用2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙腈代替2-(3,4-二氯苯基)乙腈，制备标题化合物。
实施例66B
吡啶-2-基(4-(3-(三氟甲氧基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮
根据实施例59B的程序，用实施例66A代替实施例59A，制备标题化合物。
实施例66C
吡啶-2-基{4-[3-(三氟甲氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}甲醇
根据实施例59C的程序，用实施例66B代替实施例59B，制备标题化合物。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：8.35 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.46 (td, J=2.4Hz, J=8.0Hz, 1H), 7.31 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.108-7.14 (m, 3H), 6.72 (s, 1H), 6.53 (d, J=7.6Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.48 (br, 1H), 3.83-3.90 (m, 2H), 3.29-3.43 (m, 2H), 2.30-2.38 (m, 1H), 2.09-2.22 (m, 3H)。
实施例67
吡啶-2-基{4-[4-(三氟甲氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}甲醇
实施例67A
4-(4-(三氟甲氧基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈
根据实施例59A的程序，用2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙腈代替2-(3,4-二氯苯基)乙腈，制备标题化合物。
实施例67B
吡啶-2-基(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮
根据实施例59B的程序，用实施例67A代替实施例59A，制备标题化合物。
实施例67C
吡啶-2-基{4-[4-(三氟甲氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}甲醇
根据实施例59C的程序，用实施例67B代替实施例59B，制备标题化合物。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：8.34 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.45 (td, J=1.2Hz, J=7.6Hz, 1H), 7.01-7.13 (m, 5H), 6.54 (s, 1H), 6.53 (d, J=7.6Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.41 (br, 1H), 3.83-3.88 (m, 2H), 3.31-3.45 (m, 2H), 2.28-2.34 (m, 1H), 2.10-2.17 (m, 3H)。
实施例68
2-(1-苯基环丁基)-1-(吡啶-2-基)乙醇
实施例68A
2-氰基-2-环丁亚基乙酸乙酯
在环境温度下将HMDS (69.6 g，0.43 mol)经5分钟滴加到350 mL乙酸中。将环戊酮 (20.3 g，0.29 mol)和氰基乙酸乙酯 (65.0 g，0.57 mol)一次性加入到得到的溶液中。将该混合物在70 ℃下搅拌过夜，随后将其冷却至室温并将反应混合物倒入600 mL水中，并用乙酸乙酯(500 mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，粗产物通过快速色谱法(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1)纯化以得到黄色固体的标题化合物(37.0 g，0.22 mol，77.2%)。 LC-MS：m/e = 166.2 (M+H+)。
实施例68B
2-氰基-2-(1-苯基环丁基)乙酸乙酯
向实施例68A (3.0 g，18.2 mmol)的乙醚(70 mL)溶液中滴加苯基溴化镁 (9.0 mL，3.0 M的二乙醚溶液，27.4 mmol)。加入完成后，将该混合物加热至60℃并在该温度下搅拌1小时。将反应混合物冷却至环境温度。将得到的深黄色溶液倒入碎冰中并通过加入20% H2SO4将pH调节至约5~6。该混合物用乙酸乙酯/二乙醚 (1:1) (50 mL×2)萃取。合并的有机层用水和盐水相继洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过反相C18 柱色谱 (用H2O/MeOH = 1:4洗脱)纯化以得到所需化合物 (3.7 g，15.2 mmol，83.6%)。LC-MS：m/e = 261.1 (M++18)。1H NMR (400MHz, CDCl3), δ (ppm)：7.36-7.23 (m, 5H), 4.00 (q, J 1=6.8, Hz, J 2=14.4 Hz, 2H), 3.91 (s, 1H), 2.80-2.73 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 3H), 2.21-2.07 (m, 1H), 1.99-1.88 (m, 1H), 1.05 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
实施例68C
2-(1-苯基环丁基)乙酸
将实施例68B (3.4 g，14.0 mmol)溶于15% w/w KOH (104.6 g)的乙二醇溶液中并将该混合物缓慢加热至200 ℃ (使用防爆屏蔽(blast shield))。通过LC/MS监测反应直至原料消失。将反应混合物冷却至环境温度，用水(200 mL)稀释，并用浓HCl将pH调节至约 3。水层用二氯甲烷 (150 mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物用于下步中而不经进一步纯化(2.0 g，10.5 mmol，75.2%)。
实施例68D
N-甲氧基-N-甲基-2-(1-苯基环丁基)乙酰胺
将实施例68C (2.0 g，10.5mmol)、N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(1.5 g，15.8 mmol)、HATU (4.8 g，12.6 mmol) 和三乙胺(2.1 g，21.0 mmol)的100 mL二氯甲烷的悬浮液在室温下搅拌过夜。将得到的混合物用水(100 mL) 稀释并将水层用二氯甲烷 (50 mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到黄色油。粗产物通过反相C18 柱色谱 (H2O/CH3OH=1:4)纯化以得到标题化合物的所需化合物 (2.2 g，9.4 mmol，89.5%)。LC-MS：m/e = 234.1 (M+H+)。
实施例68E
2-(1-苯基环丁基)-1-(吡啶-2-基)乙酮
在-78℃下，向2-溴吡啶 (1.0 g，4.3 mmol)的无水四氢呋喃(30 mL)溶液中滴加 1.6 M的正丁基锂的己烷溶液 (4.8 mL)。将该混合物在该温度下保持1小时，紧接着加入实施例68D的四氢呋喃溶液。加入结束时，让该混合物达到环境温度并在60℃下搅拌2小时。随后将该混合物冷却至0 ºC，并用乙醚 (50 mL)和饱和NH4Cl水溶液 (60 mL)稀释。分离有机相，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。粗产物用于下步中而不经进一步纯化(1.5 g，5.97 mmol)。LC-MS：m/e = 252.4 (M+H+)。
实施例68F
2-(1-苯基环丁基)-1-(吡啶-2-基)乙醇
向实施例68E (1.5 g)的27 mL二氯甲烷:甲醇 (9:1)的溶液中加入 NaBH4 (0.1 g，2.6 mmol)。通过LC/MS监测反应，当反应完成时，将二氯甲烷加入到溶液中。该混合物用水洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。粗产物通过制备型HPLC (用石油醚/EtOAc = 5:1洗脱)纯化以得到标题化合物 (0.4 g，1.6 mmol，37.2%)。LC-Ms：ESI-MS (M+H+)：m/e = 254.2。1H NMR (400MHz, CDCl3), δ (ppm)：10.82 (br, 2H), 8.59 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.06 (td, J 1=2.0 Hz, J 2=7.8 Hz, 1H), 7.60 (t, J=6.4 Hz, 1H),7.29-7.24(m, 3H), 7.19-7.11 (m, 3H), 4.75 (q, J 1=4.8 Hz, J 2=8.0 Hz 1H), 2.67 (q, J 1=7.3 Hz, J 2=14.2 Hz 1H), 2.54-2.50 (m, 2H), 2.39-2.08 (m, 4H), 1.89-1.82 (m, 1H)。
实施例69
2-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1-(吡啶-2-基)乙醇
实施例69A
2-(1-(4-氯苯基)环丁基)-2-氰基乙酸乙酯
根据实施例68B的程序，用4-氯苯基溴化镁代替苯基溴化镁，制备标题化合物。LC-MS：m/e = 300.1 (M++23)。
实施例69B
2-(1-(4-氯苯基)环丁基)乙酸
根据实施例68C的程序，用实施例69A代替实施例68B，制备标题化合物。
实施例69C
2-(1-(4-氯苯基)环丁基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺
根据实施例68D的程序，用实施例69B代替实施例68C，制备标题化合物。 LC-MS：m/e = 268.1 (M+H+)。
实施例69D
2-(1-(4-氯苯基)环丁基)-1-(吡啶-2-基)乙酮
根据实施例68E的程序，用实施例69C代替实施例68D，制备标题化合物。 LC-MS：m/e = 286.2 (M+H+)。
实施例69E
2-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1-(吡啶-2-基)乙醇
根据实施例68F的程序，用实施例69D代替实施例68E，制备标题化合物。 LC-Ms：ESI-MS (M+H+)：m/e = 288.2。 1H NMR (400MHz，CDCl3)，δ (ppm)：8.60 (d，J=5.6 Hz，1H)，8.18-8.06 (m，3H)，7.68 (t，J=6.4 Hz，1H)，7.41 (d，J=8.0Hz，1H)，7.22 (dd，J 1=2.0 Hz，J 2=6.8 Hz，4H)，4.74 (q，J 1=4.0 Hz，J 2=8.8 Hz，1H )，2.61 (q，J 1=8.6 Hz，J 2=14.2 Hz，1H)，2.54-2.43 (m，2H)，2.37-2.30 (m，1H)，2.22-2.03 (m，3H)，1.89-1.80 (m，1H)。
实施例70
2-[1-(4-氟苯基)环丁基]-1-(吡啶-2-基)乙醇
实施例70A
2-氰基-2-(1-(4-氟苯基)环丁基)乙酸乙酯
根据实施例68B的程序，用4-氟苯基溴化镁代替苯基溴化镁，制备标题化合物。 LC-MS：m/e = 279.2 (M++18)。
实施例70B
2-(1-(4-氟苯基)环丁基)乙酸
根据实施例68C的程序，用实施例70A代替实施例68B，制备标题化合物。
实施例70C
2-(1-(4-氟苯基)环丁基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺
根据实施例68D的程序，用实施例70B代替实施例68C，制备标题化合物。 LC-MS：m/e = 252.2 (M+H+)。
实施例70D
2-(1-(4-氟苯基)环丁基)-1-(吡啶-2-基)乙酮
根据实施例68E的程序，用实施例70C代替实施例68D，制备标题化合物。 LC-MS：m/e = 270.2 (M+H+)。
实施例70E
2-[1-(4-氟苯基)环丁基]-1-(吡啶-2-基)乙醇
根据实施例68F的程序，用实施例70D代替实施例68E，制备标题化合物。 LC-Ms：ESI-MS (M+H+)：m/e = 272.2。 1H NMR (400MHz, CDCl3), δ (ppm)：8.61 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.15 (td, J 1=1.2, Hz, J 2=7.8 Hz, 1H), 7.67-7.59 (m, 4H), 7.41 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.15 (td, J 1=2.4, Hz, J 2=6.0 Hz, 2H), 6.94 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.72 (q, J 1=4.0 Hz, J 2=8.8 Hz, 1H), 2.60 (q, J 1=8.4 Hz, J 2=14.0 Hz, 1H), 2.55-2.43 (m, 2H), 2.36-2.29 (m, 1H), 2.20-2.05 (m, 3H), 1.88-1.80 (m, 1H)。
实施例71
2-[1-(3-氟苯基)环丁基]-1-(吡啶-2-基)乙醇
实施例71A
2-氰基-2-(1-(3-氟苯基)环丁基)乙酸乙酯
根据实施例68B的程序，用3-氟苯基溴化镁代替苯基溴化镁，制备标题化合物。 LC-MS：m/e = 262.3 (M+H+)。
实施例71B
2-(1-(3-氟苯基)环丁基)乙酸
根据实施例68C的程序，用实施例71A代替实施例68B，制备标题化合物。
实施例71C
2-(1-(3-氟苯基)环丁基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺
根据实施例68D的程序，用实施例71B代替实施例68C，制备标题化合物。 LC-MS：m/e = 252.2 (M+H+)。
实施例71D
2-(1-(3-氟苯基)环丁基)-1-(吡啶-2-基)乙酮
根据实施例68E的程序，用实施例71C代替实施例68D，制备标题化合物。 LC-MS：m/e = 270.1 (M+H+)。
实施例71E
2-[1-(3-氟苯基)环丁基]-1-(吡啶-2-基)乙醇
根据实施例68F的程序，用实施例71D代替实施例68E，制备标题化合物。 LC-Ms：ESI-MS (M+H+)：m/e = 272.1。 1H NMR (400MHz, CDCl3), δ (ppm)：10.94 (br, 2H), 8.62 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.15 (td, J 1=1.1, Hz, J 2=8.0 Hz, 1H), 7.65 (t, J=6.4 Hz, 1H), 7.4 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.00 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.88-6.82 (m, 2H), 4.74 (q, J 1=4.3 Hz, J 2=8.4 Hz, 1H), 2.66 (q, J 1=7.6 Hz, J 2=14.4 Hz, 1H)1H), 2.56-2.47 (m, 2H), 2.37-2.31 (m, 1H), 2.23-2.07 (m, 3H), 1.90-1.81 (m, 1H)。
实施例72
2-[1-(3-氯苯基)环丁基]-1-(吡啶-2-基)乙醇
实施例72A
2-(1-(3-氯苯基)环丁基)-2-氰基乙酸乙酯
根据实施例68B的程序，用3-氯苯基溴化镁代替苯基溴化镁，制备标题化合物。LC-MS：m/e = 278.1 (M+H+)。
实施例72B
2-(1-(3-氯苯基)环丁基)乙酸
根据实施例68C的程序，用实施例72A代替实施例68B，制备标题化合物。
实施例72C
2-(1-(3-氯苯基)环丁基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺
根据实施例68D的程序，用实施例72B代替实施例68C，制备标题化合物。 LC-MS：m/e = 268.1 (M+H+)。
实施例72D
2-(1-(3-氯苯基)环丁基)-1-(吡啶-2-基)乙酮
根据实施例68E的程序，用实施例72C代替实施例68D，制备标题化合物。 LC-MS：m/e = 286.2 (M+H+)。
实施例72E
2-[1-(3-氯苯基)环丁基]-1-(吡啶-2-基)乙醇
根据实施例68F的程序，用实施例72D代替实施例68E，制备标题化合物。 LC-Ms：ESI-MS (M+H+)：288.2。1H NMR (400MHz, CDCl3), δ (ppm)：11.05 (br, 2H), 8.60 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.13 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.63 (t, J=6.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.21 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.12-7.10 (m, 3H), 4.73 (q, J 1=4.8 Hz, J 2=8.4 Hz, 1H ), 2.68 (q, J 1=8.4 Hz, J 2=14.0 Hz, 1H ),2.58-2.45 (m, 2H),2.36-2.29 (m, 1H), 2.25-2.06 (m, 3H), 1.90-1.81 (m, 1H)。
实施例73
2-[1-(3,4-二氯苯基)环丁基]-1-(吡啶-2-基)乙醇
实施例73A
2-氰基-2-(1-(3,4-二氯苯基)环丁基)乙酸乙酯
根据实施例68B的程序，用3,4-二氯苯基溴化镁代替苯基溴化镁，制备标题化合物。 LC-MS：m/e = 334.1 (M++23)。
实施例73B
2-(1-(3,4-二氯苯基)环丁基)乙酸
根据实施例68C的程序，用实施例73A代替实施例68B，制备标题化合物。
实施例73C
2-(1-(3,4-二氯苯基)环丁基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺
根据实施例68D的程序，用实施例73B代替实施例68C，制备标题化合物。 LC-MS：m/e = 302.0 (M+H+)。
实施例73D
2-(1-(3,4-二氯苯基)环丁基)-1-(吡啶-2-基)乙酮
根据实施例68E的程序，用实施例73C代替实施例68D，制备标题化合物。 LC-MS：m/e = 320.2 (M+H+)。
实施例73E
2-[1-(3,4-二氯苯基)环丁基]-1-(吡啶-2-基)乙醇
根据实施例68F的程序，用实施例73D代替实施例68E，制备标题化合物。 LC-Ms：ESI-MS (M+H+)：m/e = 322.1。1H NMR (400MHz, CDCl3), δ (ppm)：8.48 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.58 (td, J 1=1.7 Hz, J 2=7.7 Hz, 1H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.15-7.12 (m, 2H), 6.99 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.35(d, J=8.4 Hz, 1H), 3.90 (br, 1H), 2.64-2.57 (m, 1H),2.46-2.39 (m, 1H), 2.35-2.26 (m, 2H), 2.17-2.03 (m, 3H), 1.86-1.77 (m, 1H)。
实施例74
1-(吡啶-2-基)-2-{1-[3-(三氟甲基)苯基]环丁基}乙醇
实施例74A
2-氰基-2-(1-(3-(三氟甲基)苯基)环丁基)乙酸乙酯
根据实施例68B的程序，用3-三氟甲基苯基溴化镁代替苯基溴化镁，制备标题化合物。
实施例74B
2-(1-(3-(三氟甲基)苯基)环丁基)乙酸
根据实施例68C的程序，用实施例74A代替实施例68B，制备标题化合物。
实施例74C
N-甲氧基-N-甲基-2-(1-(3-(三氟甲基)苯基)环丁基)乙酰胺
根据实施例68D的程序，用实施例74B代替实施例68C，制备标题化合物。 LC-MS：m/e = 302.1 (M+H+)。
实施例74D
1-(吡啶-2-基)-2-(1-(3-(三氟甲基)苯基)环丁基)乙酮
根据实施例68E的程序，用实施例74C代替实施例68D，制备标题化合物。 LC-MS：m/e = 320.4 (M+H+)。
实施例74E
1-(吡啶-2-基)-2-{1-[3-(三氟甲基)苯基]环丁基}乙醇
根据实施例68F的程序，用实施例74D代替实施例68E，制备标题化合物。 LC-Ms：ESI-MS (M+H+) m/e = 322.1。 1H NMR (400MHz, CDCl3), δ (ppm)：8.48 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.58-7.41 (m, 5H), 7.13 (q, J 1=5.4 Hz, J 2=7.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.34 (dd, J 1=3.0 Hz, J 2=9.4 Hz, 1H), 3.79 (br, 1H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.53-2.46 (m, 1H), 2.41-2.31 (m, 2H), 2.22-2.05 (m, 3H), 1.88-1.79 (m, 1H)。
实施例75
1-(吡啶-2-基)-2-{1-[4-(三氟甲基)苯基]环丁基}乙醇
实施例75A
2-氰基-2-(1-(4-(三氟甲基)苯基)环丁基)乙酸乙酯
根据实施例68B的程序，用4-三氟甲基苯基溴化镁代替苯基溴化镁，制备标题化合物。LC-MS：m/e = 312.1 (M+H+)。
实施例75B
2-(1-(4-(三氟甲基)苯基)环丁基)乙酸
根据实施例68C的程序，用实施例75A代替实施例68B，制备标题化合物。
实施例75C
N-甲氧基-N-甲基-2-(1-(4-(三氟甲基)苯基)环丁基)乙酰胺
根据实施例68D的程序，用实施例75B代替实施例68C，制备标题化合物。 LC-MS：m/e = 302.4 (M+H+)。
实施例75D
1-(吡啶-2-基)-2-(1-(4-(三氟甲基)苯基)环丁基)乙酮
根据实施例68E的程序，用实施例75C代替实施例68D，制备标题化合物。 LC-MS：m/e = 320.4 (M+H+)。
实施例75E
1-(吡啶-2-基)-2-{1-[4-(三氟甲基)苯基]环丁基}乙醇
根据实施例68F的程序，用实施例75D代替实施例68E，制备标题化合物。 LC-Ms：ESI-MS (M+H+)：m/e = 322.2。 1H NMR (400MHz, CDCl3), δ (ppm)：8.49 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.59-7.55 (m, 3H), 7.40 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.14 (q, J 1=5.2 Hz, J 2=6.8 Hz, 1H ), 6.95 (d, J=7.6Hz, 1H), 4.34 (dd, J 1=3.0 Hz, J 2=11.2 Hz, 1H ), 2.69-2.62 (m, 1H), 2.51 (q, J 1=8.8 Hz, J 2=20.0 Hz, 1H), 2.42-2.31 (m, 2H), 2.22-2.04 (m, 3H), 1.88-1.78 (m, 1H)。
实施例76
1-(吡啶-2-基)-2-{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}乙醇
实施例76A
2-氰基-2-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丁基)乙酸乙酯
根据实施例68B的程序，用4-三氟甲氧基苯基溴化镁代替苯基溴化镁，制备标题化合物。 LC-MS：m/e = 345.2 (M++18)。
实施例76B
2-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丁基)乙酸
根据实施例68C的程序，用实施例76A代替实施例68B，制备标题化合物。
实施例76C
N-甲氧基-N-甲基-2-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丁基)乙酰胺
根据实施例68D的程序，用实施例76B代替实施例68C，制备标题化合物。 LC-MS：m/e = 318.3 (M+H+)。
实施例76D
1-(吡啶-2-基)-2-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丁基)乙酮
根据实施例68E的程序，用实施例76C代替实施例68D，制备标题化合物。 LC-MS：m/e = 336.2 (M+H+)。
实施例76E
1-(吡啶-2-基)-2-{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}乙醇
根据实施例68F的程序，用实施例76D代替实施例68E，制备标题化合物。 LC-Ms：ESI-MS (M+H+)：m/e = 338.2。 1H NMR (400MHz, CDCl3), δ (ppm)：10.83 (br, 2H), 8.58 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.13 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J 1=8.6 Hz, J 2=47.4 Hz, 4H), 4.76 (q, J 1=4.0 Hz, J 2=7.8 Hz, 1H), 2.64 (q, J 1=7.5 Hz, J 2=14.2 Hz, 1H), 2.51-2.44 (m, 2H), 2.37-2.30 (m, 1H), 2.25-2.04 (m, 3H), 1.89-1.80 (m, 1H)。
实施例77
1-(吡啶-2-基)-2-{1-[3-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}乙醇
实施例77A
2-氰基-2-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)环丁基)乙酸乙酯
根据实施例68B的程序，用3-三氟甲氧基苯基溴化镁代替苯基溴化镁，制备标题化合物。 LC-MS：m/e = 345.0 (M++18)。
实施例77B
2-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)环丁基)乙酸
根据实施例68C的程序，用实施例77A代替实施例68B，制备标题化合物。
实施例77C
N-甲氧基-N-甲基-2-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)环丁基)乙酰胺
根据实施例68D的程序，用实施例77B代替实施例68C，制备标题化合物。 LC-MS：m/e = 318.0 (M+H+)。
实施例77D
1-(吡啶-2-基)-2-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)环丁基)乙酮
根据实施例68E的程序，用实施例77C代替实施例68D，制备标题化合物。 LC-MS：m/e = 336.2 (M+H+)。
实施例77E
1-(吡啶-2-基)-2-{1-[3-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}乙醇
根据实施例68F的程序，用实施例77D代替实施例68E，制备标题化合物。 LC-Ms：ESI-MS (M+H+)：m/e = 338.1。 1H NMR (400MHz, CDCl3), δ (ppm)：8.50 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.59 (td, J 1=1.9 Hz, J 2=7.6 Hz, 1H), 7.35 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.17-7.12 (m, 2H), 7.05 (dd, J 1=1.0 Hz, J 2=8.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.36 (dd, J 1=3.0 Hz, J 2=9.4 Hz, 1H), 3.77 (br, 1H), 2.66-2.59 (m, 1H), 2.52-2.45 (m, 1H), 2.39-2.30 (m, 2H), 2.18-2.06 (m, 3H), 1.88-1.79 (m, 1H)。
应当理解上述的详细说明和所附的实施例仅仅是说明性的，且不被认为是对本发明的范围的限制，本发明的范围仅通过附加的权利要求书和它们的同等物加以限定。对所公开的实施方案的各种变化和改进将对本领域技术人员是显而易见的。这种变化和改进，包括但不限于那些与化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成、制剂和/或本发明的使用方法有关的变化和改进，可在不背离本发明的精神和范围的情况下进行。

Claims (25)

1. 式(I)化合物，
Figure DEST_PATH_IMAGE002
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、溶剂化物的盐或盐的溶剂化物，其中
Ra和Rb在每次出现时各自独立地为氢、烷基、卤代烷基、卤素、OH、O(烷基)或任选取代的苯基；
u为0、1或2；
X3为CH2、O、S、S(O)2或N(R1x)(R2x) ，其中R1x和R2x相同或不同，且各自独立地为氢、烷基或 –C(O)CH3；
X4为键或(CH2)m且X5为键或(CH2)n；条件是X4和X5仅有一个是键，并且当X4和X5中有一个是键，和m或n为1时，则X3为CH2；
m和n是可相同或不同的整数，且各自独立地为1、2、3或4；
每个Z1基团为在含X3、X4和X5的环的任意可取代碳原子上的任选取代基，且独立地为烷基、O(烷基)、氧代、卤素、卤代烷基或OH；位于同一个碳原子上的两个Z1基团，与它们所连接的碳原子一起任选形成含一或两个氧原子的4-6元单环杂环；
p为0、1、2、3或4；
-X1为-OH且X2为氢；或–X1为=NOR10且X2不存在，其中R10 为氢、烷基或–C(O)烷基；
G1为芳基、杂芳基、环烷基、杂环或环烯基；任选被1、2、3、4或5个独立地选自烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、OH、O(烷基)、NH2、N(H)(烷基)、N(烷基)2、杂芳基和杂环的取代基取代；其中杂芳基和杂环部分各自独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个选自烷基、O(烷基)、卤素和卤代烷基的取代基取代；
G2为G2d或-(CR1gR2g)r-G2d，其中
r为1、2或3；
R1g和R2g相同或不同，且各自独立地为氢、烷基、O(烷基)、C(O)CH3或卤代烷基；
G2d为芳基、杂芳基、环烷基、杂环或环烯基，任选被1、2、3、4或5个独立地选自Gd、烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、-CN、-ORf、-OC(O)Rf、-OC(O)N(Rf)2、-S(O)2Re、-S(O)2N(Rf)2、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)N(Rf)2、-N(Rf)2、-N(Rf)C(O)Rf、-N(Rf)S(O)2Re、-N(Rf)C(O)O(Re)、-N(Rf)C(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-Gd、-(CR1aR1b)q-ORf、-(CR1aR1b)q-OC(O)Rf、-(CR1aR1b)q-OC(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-S(O)2Re、-(CR1aR1b)q-S(O)2N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-C(O)Rf、-(CR1aR1b)q-C(O)ORf、-(CR1aR1b)q-C(O)N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-N(Rf)2、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)Rf、-(CR1aR1b)q-N(Rf)S(O)2Re、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)O(Re)、-(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)N(Rf)2和-(CR1aR1b)q-CN的取代基取代；
R1a和R1b相同或不同，且在每次出现时各自独立地为氢、烷基或卤代烷基；
Rf在每次出现时独立地为氢、烷基、卤代烷基、Gd或-(CR1aR1b)q-Gd；
Re在每次出现时独立地为烷基、卤代烷基、Gd或-(CR1aR1b)q-Gd；
q在每次出现时独立地为1、2或3；
Gd在每次出现时独立地为芳基、杂芳基、环烷基、杂环或环烯基，且各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、-CN、-ORj、-OC(O)Rj、-OC(O)N(Rj)2、-S(O)2Rk、-S(O)2N(Rj)2、-C(O)Rj、-C(O)ORj、-C(O)N(Rj)2、-N(Rj)2、-N(Rj)C(O)Rj、-N(Rj)S(O)2Rk、-N(Rj)C(O)O(Rk)、-N(Rj)C(O)N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-ORj、-(CR1aR1b)q -OC(O)Rj、-(CR1aR1b)q-OC(O)N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-S(O)2Rk、-(CR1aR1b)q-S(O)2N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-C(O)Rj、-(CR1aR1b)q-C(O)ORj、-(CR1aR1b)q-C(O)N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-N(Rj)2、-(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)Rj、-(CR1aR1b)q-N(Rj)S(O)2Rk、-(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)O(Rk)、-(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)N(Rj)2和-(CR1aR1b)q-CN的取代基取代；
Rj在每次出现时独立地为氢、烷基或卤代烷基；且
Rk在每次出现时独立地为烷基或卤代烷基。
2. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、溶剂化物的盐或盐的溶剂化物，其中–X1为–OH且X2为氢。
3. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、溶剂化物的盐或盐的溶剂化物，其中–X1为=NOR10且X2不存在。
4. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、溶剂化物的盐或盐的溶剂化物，其中X3为CH2或O。
5. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、溶剂化物的盐或盐的溶剂化物，其中G1为杂芳基或芳基，其各自为权利要求1所述任选取代的。
6. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、溶剂化物的盐或盐的溶剂化物，其中G1为任选取代的杂芳基。
7. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、溶剂化物的盐或盐的溶剂化物，其中G2为G2d。
8. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、溶剂化物的盐或盐的溶剂化物，其中G2为–(CR1gR2g)r-G2d。
9. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、溶剂化物的盐或盐的溶剂化物，其中G1为任选取代的杂芳基或任选取代的芳基，并且G2为G2d。
10. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、溶剂化物的盐或盐的溶剂化物，其中G1为任选取代的杂芳基或任选取代的芳基，并且G2为-(CR1gR2g)r-G2d。
11. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、溶剂化物的盐或盐的溶剂化物，其具有式(I-i)
Figure DEST_PATH_IMAGE004
。
12. 权利要求11的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、溶剂化物的盐或盐的溶剂化物，其中G1为杂芳基或芳基，其各自为权利要求1所述任选取代的。
13. 权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、溶剂化物的盐或盐的溶剂化物，其中G2为G2d或-(CR1gR2g)r-G2d。
14. 权利要求13的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、溶剂化物的盐或盐的溶剂化物，其中u为0或1。
15. 权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、溶剂化物的盐或盐的溶剂化物，其中G2为-(CR1gR2g)r-G2d。
16. 权利要求15的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、溶剂化物的盐或盐的溶剂化物，其中u为0或1。
17. 权利要求7、8、9、10、13、14、15和16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、溶剂化物的盐或盐的溶剂化物，其中G2d为芳基、杂芳基或杂环，其各自为任选取代的。
18. 权利要求17的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、溶剂化物的盐或盐的溶剂化物，其中G2d为任选取代的芳基。
19. 权利要求18的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、溶剂化物的盐或盐的溶剂化物，其中X3为O或CH2。
20. 权利要求18的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、溶剂化物的盐或盐的溶剂化物，其中X3为O；X4为(CH2)m，X5为(CH2)n，并且m和n各自独立地为1或2。
21. 权利要求18的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、溶剂化物的盐或盐的溶剂化物，其中X3为O；X4和X5中一个为键，并且另一个为(CH2)3或(CH2)4。
22. 权利要求18的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、溶剂化物的盐或盐的溶剂化物，其中X3为CH2，X4为键或(CH2)m，X5为(CH2)n，并且m和n各自独立地为1或2。
23. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、溶剂化物的盐或盐的溶剂化物，其中所述化合物选自
[1-(2-氟苯基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇；
[1-(3-氟苯基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇；
[1-(4-氟苯基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇；
[1-(3,4-二氟苯基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇；
吡啶-2-基{1-[2-(三氟甲基)苯基]环丁基}甲醇；
吡啶-2-基{1-[3-(三氟甲基)苯基]环丁基}甲醇；
[1-(2-甲基苯基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇；
[1-(3-甲基苯基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇；
[1-(4-甲基苯基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇；
吡啶-2-基{1-[2-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}甲醇；
吡啶-2-基{1-[3-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}甲醇；
吡啶-2-基{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}甲醇；
{1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇；
{1-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇；
{1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇；
{1-[4-(甲磺酰)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇；
{1-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇；
{1-[4-(二乙基氨基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇；
吡啶-2-基(1-吡啶-2-基环丁基)甲醇；
吡啶-2-基(1-吡啶-3-基环丁基)甲醇；
吡啶-2-基(1-吡啶-4-基环丁基)甲醇；
[1-(1,1'-联苯-4-基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇；
[1-(3-苯氧基苯基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇；
[1-(4-苯氧基苯基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇；
[1-(4-苄基苯基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇；
(S)-[1-(3,4-二氯苯基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇；
(S)-{1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇；
(S)-吡啶-2-基{1-[4-(三氟甲基)苯基]环丁基}甲醇；
(S)-{1-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇；
(S)-[1-(3,4-二氯苯基)环丁基](3-甲基吡啶-2-基)甲醇；
嘧啶-2-基{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}甲醇；
[1-(2-氟苯基)环丁基](嘧啶-2-基)甲醇；
[1-(3-氟苯基)环丁基](嘧啶-2-基)甲醇；
[1-(4-氟苯基)环丁基](嘧啶-2-基)甲醇；
[1-(3,4-二氟苯基)环丁基](嘧啶-2-基)甲醇；
嘧啶-2-基{1-[2-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}甲醇；
嘧啶-2-基{1-[3-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}甲醇；
[1-(3,4-二氯苯基)环丁基](嘧啶-2-基)甲醇；
(S)-[1-(3,4-二氯苯基)环丁基](嘧啶-2-基)甲醇；
(R)-[1-(3,4-二氯苯基)环丁基](嘧啶-2-基)甲醇；
(S)-嘧啶-2-基{1-[4-(三氟甲基)苯基]环丁基}甲醇；
(R)-嘧啶-2-基{1-[4-(三氟甲基)苯基]环丁基}甲醇；
[1-(3,4-二氯苯基)环己基](吡啶-2-基)甲醇；
{1-[1-(3-氯苯基)乙基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇；
{1-[1-(2-甲基苯基)乙基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇；
{1-[1-(4-氟苯基)乙基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇；
{1-[1-(3-氟苯基)乙基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇；
{1-[1-(2-氟苯基)乙基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇；
{1-[1-(4-氯苯基)乙基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇；
{1-[1-(2-氯苯基)乙基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇；
[1-(1-苯基乙基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇；
[1-(4-甲基苄基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇；
3-{3-[(5-氟-1-萘基)氧基]丙基}-7-[(2-甲氧基吡啶-3-基)氨基]-1-(2-吗啉-4-基乙基)-1H-吲哚-2-甲酸；
吡啶-2-基(1-{1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环丁基)甲醇；
[1-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇；
吡啶-2-基[1-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)环丁基]甲醇；
[1-(3,4-二氢-2H-色烯-4-基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇；
吡啶-2-基[1-(2,2,2-三氟-1-苯基乙基)环丁基]甲醇；
[4-(3,4-二氯苯基)四氢-2H-吡喃-4-基](吡啶-2-基)甲醇；
(4-苯基四氢-2H-吡喃-4-基)(吡啶-2-基)甲醇；
[4-(3-氟苯基)四氢-2H-吡喃-4-基](吡啶-2-基)甲醇；
[4-(4-氟苯基)四氢-2H-吡喃-4-基](吡啶-2-基)甲醇；
[4-(3,4-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-4-基](吡啶-2-基)甲醇；
[4-(4-氯苯基)四氢-2H-吡喃-4-基](吡啶-2-基)甲醇；
吡啶-2-基{4-[4-(三氟甲基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}甲醇；
吡啶-2-基{4-[3-(三氟甲氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}甲醇；
吡啶-2-基{4-[4-(三氟甲氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-基}甲醇；
2-(1-苯基环丁基)-1-(吡啶-2-基)乙醇；
2-[1-(4-氯苯基)环丁基]-1-(吡啶-2-基)乙醇；
2-[1-(4-氟苯基)环丁基]-1-(吡啶-2-基)乙醇；
2-[1-(3-氟苯基)环丁基]-1-(吡啶-2-基)乙醇；
2-[1-(3-氯苯基)环丁基]-1-(吡啶-2-基)乙醇；
2-[1-(3,4-二氯苯基)环丁基]-1-(吡啶-2-基)乙醇；
1-(吡啶-2-基)-2-{1-[3-(三氟甲基)苯基]环丁基}乙醇；
1-(吡啶-2-基)-2-{1-[4-(三氟甲基)苯基]环丁基}乙醇；
1-(吡啶-2-基)-2-{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}乙醇；
1-(吡啶-2-基)-2-{1-[3-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}乙醇；
(Z)-1-[1-(3,4-二氯苯基)环丁基]-N-羟基-1-(吡啶-2-基)甲亚胺；和
(S)-[1-(3,4-二氯苯基)环丙基](吡啶-2-基)甲醇。
24. 药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、溶剂化物的盐或盐的溶剂化物，和药学上可接受的载体。
25. 治疗需要这种治疗的受试者的疼痛的方法，其包括给予受试者治疗有效量的权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、溶剂化物的盐或盐的溶剂化物。
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