ES2693774T3 - Arilquinazolinas - Google Patents

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ES2693774T3
ES2693774T3 ES14726074.9T ES14726074T ES2693774T3 ES 2693774 T3 ES2693774 T3 ES 2693774T3 ES 14726074 T ES14726074 T ES 14726074T ES 2693774 T3 ES2693774 T3 ES 2693774T3
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phenyl
fluoro
morpholin
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quinazolin
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English (en)
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Thomas Fuchss
Ulrich Emde
Hans-Peter Buchstaller
Werner Mederski
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Merck Patent GmbH
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Abstract

Compuesto de la fórmula (I)**Fórmula** en la cual X es CH, CF, S o N, Y es CH, S o N, Z es C o N, ---- si Z >= C, forma un enlace doble junto con el enlace sencillo, si Z >= N está ausente, n es 1 o 2, en cuyo caso si n >= 1, X >= S, y si n >= 2, ambos X >= CH, o el X enlazado con el anillo de pirimidina es CF y el X no está enlazado con el anillo de pirimidina es CH, o un X es CH y el otro X es N; m es 1 o 2, en cuyo caso si m >= 1, Y >= S, y si m >= 2, ambos Y >= CH, o un Y es CH y el otro Y es N; R1, R2, R3, R4 son, independientemente entre sí, H, Hal, CN, OH, CONH2, CONH(LA) o LA; R5 es H, Hal, CN o C≡CH; Cyc es fenilo que puede ser no sustituido o sustituido una o dos veces, independientemente entre sí, por R6, o es Het1; Het1 es un heterociclo mono- o binuclear, de 5-10 miembros, con 1-3 átomos de N, O y/o S, o 1-4 átomos de N, el cual puede ser no sustituido o sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, por R6, o puede ser sustituido una vez por Het2; R6 es Hal, LA, Oxo, CN, o NH2; LA es alquilo no ramificado o ramificado con 1-5 átomos de C, el cual puede ser saturado o parcialmente insaturado, donde 1-3 átomos de H pueden estar reemplazados por Hal, y/o un átomo de H puede estar reemplazados por CN o Het2, y/o uno o dos grupos de CH2 pueden estar reemplazados por O, NH, NH2, N(CH3) o CO; Het2 es un homo- o heterociclo alifático de 3-5 miembros con 0, 1, 2 o 3 átomos de N, O y/o S, el cual no sustituido; Hal es F, Cl, Br o I; en cuyo caso H, C, N, O, P, S, F y Cl también comprenden los isótopos más pesados de estos átomos, y/o sal fisiológicamente inocua, tautómero y/o estereoisómero del mismo, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.

Description

5
10
15
20
25
DESCRIPCION
Arilquinazolinas
La invencion se refiere a oompuestos de la formula (I)
imagen1
en la cual
X es CH, CF, S o N,
Y es CH, S o N,
Z es C o N,
---- forma un enlace doble conjuntamente con el enlace sencillo si Z = C; esta ausente si Z = N, n es 1 o 2, en cuyo caso si n = 1, X = S, y
si n = 2, ambos X = CH, o el X unido con el anillo de pirimidina es CF y el X que no esta unido con el anillo de pirimidina es CH, o un X es CH y el otro X es N;
m es 1 o 2, en cuyo caso si m = 1, Y = S, y si m = 2, ambos Y = CH, o un Y es CH y el otro Y es N;
R1, R2, R3, R4 son, independientemente entre si, H, Hal, CN, OH, CONH2, CONH(LA) o LA;
R5 es H, Hal, CN o C=CH;
Cyc es fenilo que no esta sustituido o puede estar sustituido una o dos veces, independientemente entre si, por R6, o es Het1;
Het1 es un heterociclo mono- o binuclear, de 5-10 miembros, con 1-3 atomos de N, O y/o S, o 1-4 atomos de N, el cual puede no estar sustituido o estar sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre si, por R6, o una vez por Het2;
R6 es Hal, LA, Oxo, CN, o NH2;
LA es alquilo no ramificado o ramificado, con 1-5 atomos de C, que puede estar saturado o parcialmente insaturado, donde 1-3 atomos de H pueden reemplazarse por Hal, y/o un atomo de H pueden reemplazarse por CN o Het2, y/o uno o dos grupos CH2 pueden reemplazarse por O, NH, NH2, N(CH3) o CO;
Het2 es un homo- o heterociclo alifatico de 3-5 miembros, con 0, 1, 2 o 3 atomos de N, O y/o S, el cual no esta sustituido;
Hal es F, Cl, Br o I;
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y/o sus sales fisiologicamente inocuas, tautomeros y/o estereoisomeros, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
Los compuestos de la formula (I) pueden usarse para inhibir serina-treonina proteina cinasas, asi como para sensibilizar celulas cancerosas frente a productos anticancerosos y/o radiaciones ionizantes. Tambien es objeto de la invencion el uso de los compuestos de la formula (I) en la profilaxis, terapia o control de seguimiento de cancer, tumores o metastasis, en combinacion con radioterapia y/o un producto anticanceroso. La invencion tambien se refiere a un procedimiento para la preparacion de los compuestos de la formula (I) mediante reaccion de compuestos de las formulas (IV) y (V) y opcionalmente la conversion de una base o un acido de los compuestos de la formula (I) en una de sus sales.
La proteina cinasa dependiente de ADN (ADN-PK) es una serina/treonina-proteina cinasa que se activa en conexion con ADN. Datos bioquimicos y geneticos muestran que ADN-PK se compone de (a) una subunidad catalitica que se llama ADN-PKcs, y (b) dos componentes regulatorios (Ku70 y Ku80). funcionalmente, ADN-PK es un componente decisivo, por una parte, para la reparacion de fracturas en la doble helice de ADN (DSBs) y, por otra parte, de la recombinacion somatica o de V(D)J. Ademas, ADN-PK y sus componentes se conectan con una gran cantidad de otros procesos fisiologicos, entre ellos la modulacion de la estructura de cromatina, asi como el mantenimiento telomerico (Smith & Jackson (1999) Genes and Dev 13: 916; Goytisolo et al. (2001) Mol. Cell. Biol. 21: 3642; Williams et al. (2009) Cancer Res. 69: 2100).
La herencia genetica humana en forma de ADN es sometida de manera ininterrumpida al ataque de especies de oxigeno reactivo (ROS) que se forman principalmente como subproductos del metabolismo oxidativo. Las ROS son capaces de causar dano al ADN en forma de fracturas en la helice sencilla. Las fracturas en la helice doble pueden surgir si las fracturas previas en la helice sencilla se efectuan en una vecindad estrecha. Ademas, las fracturas en la helice sencilla en la helice doble pueden causarse si la horquilla de replicacion de ADN da con patrones base danados. Ademas, influencias exogenas tales como radiaciones ionizantes (por ejemplo, radiacion gamma o de particulas) y ciertos medicamentos anticancerosos (por ejemplo, bleomicina) son capaces de causar fracturas en la helice doble del ADN. Las DSB pueden ademas tener lugar como productos intermedios de la recombinacion somatica, un procedimiento que es importante para la formacion de un sistema inmune funcional de todos los vertebrados. Si las fracturas de la helice doble de ADN no se reparan o se reparan de manera incorrecta pueden ocurrir mutaciones y/o aberraciones de cromosoma, lo cual puede conducir a la muerte celular como consecuencia. A fin de contrarrestar los riesgos severos que resulten de las fracturas de la helice doble del ADN, las celulas eucariotas han desarrollado una cantidad de mecanismos para repararlas. Las eucariotas superiores usan de manera predominante la llamada conexion final no homologa (non-homologous end-joining), en la cual la proteina cinasa dependiente de ADN adopta el papel clave. Las investigaciones bioquimicas han mostrado que ADN-PK se activa de la manera mas efectiva por la aparicion de ADN-DSBs. Las lineas celulares cuyos componentes de ADN- PK han mutado y no son funcionales se muestran como sensibles a la radiacion (Smith y Jackson, 1999).
Debido a su dominio catalitico que se encuentra en la sub-unidad catalitica C-terminal (ADN-PKcs), que asciende a aproximadamente 500 aminoacidos, ADN-PK pertenece a la familia de las Phosphatidylinositol-3-kinase-related kinases (PIKK) [cinasas relacionadas con fosfatidilinositol-cinasa], donde ADN-PK no representa cinasa de lipido (Hartley et al. (1995) Cell 82: 849; Smith & Jackson (1999) Genes and Dev 13: 916; Lempiainen & Halazonetis (2009) EMBO J. 28: 3067).
Izzard et al. (1999) Cancer Res. 59: 2581 ha descrito que el inhibidor de pi3-cinasa LY294002 inhibe la funcion de ADN-PK en experimentos in-vitro. El valor de IC50 (concentracion a la cual se inhibe 50% de la actividad de la enzima) se encuentra en 1,25 pM (5,0 mM ATP) relativamente poco efectiva. Aunque la evidencia de que el inhibidor LY294002 permite que las celulas de mamiferos se vuelvan mas sensibles a la radiacion, es decir que se incremente la citotoxicidad de la radiacion ionizante, implica teoricamente una aplicacion en la radioterapia de, por ejemplo, tumores cancerosos solidos, se ha podido demostrar solamente un incremento debil en la sensibilidad a la irradiacion ionizante para LY294002 en terminos celulares (Rosenzweig et al. (1999) Clin. Cancer Res. 3: 1149). KuDOS Pharmaceuticals Ltd. han optimizado la estructura conductora LY294002 y presentado diversos inhibidores de ADN-PK. La introduccion de un grupo dibenzotiofenilo condujo al inhibidor NU-7441, a un compuesto competitivo de ATP con un valor IC50 de 20.0 nM (Hardcastle et al. (20o5) J. med. Chem. 48: 7829). KU-0060648 combina propiedades inhibitorias con respecto a ADN-PK con un perfil de solubilidad mejorada en medio acuoso, pero las cinasas de la familia de isoenzima pi3K son inhibidas de manera igualmente potente por KU-0060648. Por consiguiente, la necesidad existente desde hace tiempo de un inhibidor de ADN-PK que sea potente y selectivo no ha sido satisfecha hasta ahora.
El objetivo fundamental de la invencion es superar las desventajas indicadas en el estado de la tecnica y desarrollar inhibidores efectivos de ADN-PK que sean selectivos con respecto a las cinasas relacionadas de la familia piKK y sean de bajo tamano molecular, particularmente, permitan la aplicacion efectiva en terapias de cancer tales como radio- y quimio-sensibilizadores, con el objetivo de mejorar la eficacia terapeutica con una reduccion simultanea de los efectos secundarios.
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El objetivo de la invencion se logra de acuerdo con las relvlndloaolones Independlentes, Las relvlndloaolones dependlentes contienen formas preferidas de realizacion. De acuerdo con la invencion se proporcionan compuestos de la formula (I).
De manera sorprendente se ha encontrado que los compuestos segun la invencion se proveen de propiedades inhibitorias para serina-treonina proteina cinasas. Los compuestos de la formula (I) se disenan de modo que se efectue una inhibicion potente selectiva de ADN-PK. Por lo tanto, los compuestos segun la invencion abren posibilidades completamente nuevas con respecto a la accion anti-cancerigena de productos anticancerosos. Los compuestos de la formula (I) desempenan aqui un papel terapeutico como radio- y quimio-sensibilizadores gracias a la inhibicion especifica de la reparacion de fracturas de la helice doble de ADN (non-homologous end-joining) en el tratamiento de cancer.
A la fecha se conoce por la publicacion WO 1992/07844 que los derivados de 2,4-diaminoquinazolina son amplificadores de productos quimioterapeuticos en el tratamiento de cancer. Los derivados abordan la resistencia multiple de celulas tumorales como una consecuencia de la sobreexpresion del gen mdrl, cuyo producto genico de una bomba de glicoproteina P de descarga mantiene baja la concentracion intracelular del compuesto activo. No se divulgan datos fisicoquimicos ni farmacologicos, ni se conoce un medicamento comercializado. Otros derivados de quinazolina se divulgan como inhibidores de ADN-PK en la publicacion WO 2011/113512.
La presente invencion proporciona una nueva generacion de inhibidores de ADN-PK que son capaces no solamente de inhibicion especifica lo cual aparece principalmente en caso de ensayos celulares. Ademas, tambien se distinguen por la ausencia de la inhibicion frecuentemente observada, no deseada, de canales de iones cardiacos, principalmente de Kv1.11 hERG, cuyo bloqueo puede dar lugar a arritmias que amenacen la vida.
Los compuestos segun la invencion y sus sales poseen, por consiguiente, propiedades farmacologicas valiosas y, al mismo tiempo, buena compatibilidad.
En el contexto de la invencion, los compuestos de la formula (I) se definen de manera que por ellos tambien se entienden derivados, sales, solvatos, solvatos de sales, precursores de los compuestos, tautomeros y formas opticamente activas (como, por ejemplo, estereoisomeros, diaestereoisomeros, enantiomeros, racematos) que pueden usarse en farmacia. Por solvatos de los compuestos se entienden productos de adicion de moleculas de disolventes inertes a los compuestos, los cuales se forman gracias a su fuerza atractiva mutua. Solvatos son, por ejemplo, mono- o dihidratos o alcoholatos. Por derivados que pueden usarse farmaceuticamente se entienden, por ejemplo, las sales de los compuestos segun la invencion y los llamados precursores de los compuestos. Por precursores se entienden, por ejemplo, compuestos de la formula (I) modificados con grupos alquilo o acilo, azucares u oligopeptidos que se disocian rapidamente en el organismo para dar lugar a los compuestos efectivos segun la invencion. Estos tambien incluyen derivados de polimero biodegradables de los compuestos segun la invencion, tal como se describe, por ejemplo, en Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995). Cualquier compuesto que puede convertirse in vivo en un agente bioactivo, es decir en compuestos de la formula (I), es un precursor en el sentido de esta invencion. Cualquier compuesto biologicamente activo que resulte de la metabolizacion in-vivo de un compuesto segun la invencion es un metabolito en el sentido de la presente invencion. Los compuestos de la formula (I) pueden tener uno o mas centros quirales y, por lo tanto, existir en diversas formas estereoisomericas. La formula (I) abarca todas estas formas.
Tambien es objeto de la invencion el uso de mezclas de los compuestos de la formula (I), por ejemplo, mezclas de dos diaestereoisomeros, por ejemplo, en proporcion 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 o 1:1000. De modo particularmente preferido se trata de mezclas de compuestos estereoisomericos.
Previamente y mas adelante, los residuos X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, LA, Cyc, Het1, Het2 y Hal, asi como m y n, tienen los significados indicados para la formula (I) a menos que se indique expresamente de otra manera. En caso de aparicion mas de una vez de residuos individuales dentro de un compuesto o de un radical, los residuos adoptan, independientemente entre si, los significados indicados a menos que se indique de manera expresa algo diferente. Las denominaciones usadas en la presente descripcion para la definicion de los compuestos se basan en general en las reglas de la organizacion IUPAC para compuestos quimicos y, principalmente, compuestos organicos. Las designaciones para explicar los compuestos antes mencionados de la invencion siempre tienen los significados siguientes, siempre que la descripcion o las reivindicaciones no indiquen algo diferente.
En el sentido de la invencion "LA" designa un residuo de hidrocarburo saturado o parcialmente insaturado el cual es no ramificado (lineal) o ramificado y tiene 1, 2, 3, 4 o 5 atomos de C. Ejemplos de LA son metil, etilo, propil, isopropilo, 1,1-, 1,2- o 2,2-dimetilpropilo, 1 -etilpropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo, ter.-butilo. Sin embargo, el residuo de hidrocarburo tambien puede estar sustituido de modo que 1-3 atomos de H pueden reemplazarse por Hal, y/o un atomo de H puede reemplazarse por CN o Het2, y/o uno o dos grupos CH2 pueden reemplazarse por O, NH, N(CH3) o CO. Ejemplos de estos son metoxi, metilsulfanilo, etoxi, cianometoxi, 2-propionitriloxi, oxetan-3-iloxi, N- metilaminocarbonilo, carboxamido, 2-metoxi-etoxi, 2,2,2-trifluoro-etoxi, o 2-hidroxi-etoxi.
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"Het1" designa en el sentido de la invencion un heteroololo de hldrocarburo mono- o blnuclear, alifatioo o aromatico, con 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 atomos de C y 0, 1, 2 o 3 atomos de N, O y/o S, que puede estar sustituido. Ejemplos de "Cyc" adecuados son fenilo, piridina, pirazina, piridazina, pirazolo[1,5-a]pirimidinilo, o imidazo[1,2-b]piridazinilo.
En el sentido de la invencion, "Het2" designa un homo- o heterociclo alifatico de 3-5 miembros con 0, 1, 2 o 3 atomos de N, O o S. Ejemplos de Het2 son oxetano, pirrolidina o ciclopropilo.
En una configuracion preferida de la presente invencion se proporcionan derivados de arilquinazolina de la formula
(la)
imagen2
en la cual
X, Y son, independientemente entre si CH, S o N,
Z es C o N,
---- forma un enlace doble junto con el enlace sencillo si Z = C, esta ausente si Z = N,
n es 1 o 2, en cuyo caso si n = 1, X = S, y si n = 2, ambos X = CH, o el X unido con el anillo de pirimidina es CH y el X no unido con el anillo pirimidina es N;
m es 1 o 2, en cuyo caso si m = 1, Y = S, y si m = 2, ambos Y = CH, o un Y es CH y el otro Y es N;
R1, R2, R3, R4 son, independientemente entre si, H, Hal, CN, OH, CONH2 o LA;
R5 es H, Hal, CN o C=CH;
Cyc es fenilo que puede ser no sustituido o sustituido una o dos veces, independientemente entre si, por R6, o es Het1;
Het1 es un heterociclo mono- o binuclear, de 5-10 miembros, con 1-3 atomos de N, O y/o S, el cual puede ser no sustituido o sustituido una o varias veces, independientemente entre si, por R6;
R6 es Hal, LA, Oxo, CN, NH2 o Het2;
LA es alquilo no ramificado o ramificado, con 1-5 atomos de C, el cual puede ser saturado o parcialmente insaturado, donde 1-3 atomos de H pueden reemplazarse por Hal, y/o un atomo de H pueden reemplazarse por CN o Het2, y/o uno o dos grupos CH2 pueden reemplazarse por O, NH, NH2, N(CH3) o CO;
Het2 es un homo- o heterociclo alifatico de 3-5 miembros, con 0, 1, 2 o 3 atomos de N, O y/o S el cual no es sustituido;
Hal es F, Cl, Br o l;
Derivados de arilquinazolina mas preferidos corresponden a la formula (lb)
imagen3
en la cual todos Ios sustituyentes tienen el slgnlflcado Indlcado para las formulas (I) o (la), y/o sus sales fisiologicamente inocuas, tautomeros y/o estereoisomeros, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
En otra configuracion preferida de la presente invencion se proporcionan derivados de arilquinazolina de la formula 5 (II)
imagen4
en la cual
R3 es Hal, CN, OH, CONH2, CONH(LA) o LA;
R6', R6" son, independientemente entre si, H, Hal, LA, Oxo, CN, NH2 o Het2;
10 Q1, Q2 son, independientemente entre si, CH, N o NH y, en cualquier caso, no son sustituidos;
---- significa la presencia o ausencia de enlaces dobles en Cyc;
y los otros sustituyentes tienen el significado indicado para la formula (I), y/o sus sales fisiologicamente inocuas, tautomeros y/o estereoisomeros, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
Se ha encontrado precisamente que la actividad de los compuestos segun la invencion es entonces particularmente 15 alta si R3 se configura tal como se representa en la formula (II) y Q no tiene ningun sustituyente.
En otra oonfiguraoion preferida de la presente invenoion, se proporcionan derivados de arilquinazolina de la formula
(III)
imagen5
en la oual
5 R3 es Hal, CN, OH, CONH2, CONH(LA) o LA;
R6 es Hal, LA, Oxo, CN, NH2 o Het2;
R6" es H, Hal, LA, Oxo, CN, NH2 o Het2;
---- signifioa la presenoia o la ausenoia de enlaces dobles en Cyo;
y los otros sustituyentes tienen el signifioado indioado para la formula (I), y/o sus sales fisiologioamente inoouas, 10 tautomeros y/o estereoisomeros, inoluidas sus mezolas en todas las proporoiones.
Se ha enoontrado preoisamente que la aotividad de los oompuestos segun la invenoion es entonoes partioularmente alta si R3 se oonfigura tal oomo se representa en la formula (III) y Cyo esta sustituido en posioion orto por R6.
Muy partioularmente se prefieren las formulas paroiales (IIa), (IIb), (IIIa) y (IIIb) de las formulas (II) y (III):
imagen6
en la cual
R2, R3 son, independientemente entre si, Hal, CN, OH, CONH2, CON(LA) o LA;
R6', R6" son, independientemente entre si, H, Hal, LA, Oxo, CN, NH2 o Het2;
5 Q1, Q2 son, independientemente entre si, CH, N o NH y en cualquier caso no estan sustituidos;
X1 es CH, CF o N;
X2 es CH o N,
en cuyo caso X1, X2 no son simultaneamente N;
Y es CH o N;
10 ---- significa la presencia o la ausencia de enlaces dobles en Cyc;
y los otros sustituyentes tienen el significado indicado para la formula (I) y/o sus sales fisiologicamente inocuas, tautomeros y/o estereoisomeros, incluidas sus mezclas en todas las proporciones;
imagen7
en la cual
R2, R3 son, independientemente entre si, Hal, CN, OH, CONH2, CON(LA) o LA;
5 R6', R6" son, independientemente entre si, H, Hal, LA, Oxo, CN, NH2 o Het2;
Q1, Q2 son, independientemente entre si, CH, N o NH y en cualquier caso no estan sustituidos;
Y es CH o N,
---- significa la presencia o la ausencia de enlaces dobles en Cyc;
y todos los otros sustituyentes tienen el significado indicado para la formula (I), y/o sus sales fisiologicamente 10 inocuas, tautomeros y/o estereoisomeros, incluidas sus mezclas en todas las proporciones;
imagen8
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en la cual
R3 es Hal, CN, OH, CONH2, CON(LA) o LA;
R6 es Hal, LA, Oxo, CN, NH2 o Het2;
R6" es H, Hal, LA, Oxo, CN, NH2 o Het2;
X1 es CH, CF o N;
X2 es CH o N,
en cuyo caso X1, X2 no son simultaneamente N;
Y es CH o N;
---- significa la presencia o la ausencia de enlaces dobles en Cyc;
y los otros sustituyentes tienen el significado indicado para la formula (I), y/o sus sales fisiologicamente inocuas, tautomeros y/o estereoisomeros, incluidas sus mezclas en todas las proporciones;
imagen9
en la cual
R3 es Hal, CN, OH, CONH2, CON(LA) o LA;
R6 es Hal, LA, Oxo, CN, NH2 o Het2;
R6" es H, Hal, LA, Oxo, CN, NH2 o Het2;
Y es CH o N,
---- significa la presencia o la ausencia de enlaces dobles en Cyc;
y todos los otros sustituyentes tienen el significado indicado para la formula (I), y/o sus sales fisiologicamente inocuas, tautomeros y/o estereoisomeros, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
Otros subgrupos preferidos de compuestos de la formula (Ila) pueden expresarse mediante las siguientes formulas parciales (lla-A) a (lla-O) que corresponden a la formula (Ila), pero en la cual, no obstante,
en la formula parcial (lla-A)
X1 es CH,
R1 es F o Cl,
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en la formula parclal (lla-B)
R1 es F,
R2 es F o Cl,
en la formula parclal (lla-C)
X1, X2 son CH,
en la formula parclal (lla-D)
X1 es CH,
R5 es H,
en la formula parclal (lla-E)
R3 es H, OH,
en la formula parclal (lla-F)
X1 es CH,
R3 es OH,
en la formula parclal (lla-G)
X1 es CH,
Y es CH,
en la formula parclal (lla-H)
X1 es CH,
Cyc es plrldlna, plrazlna o plrldazlna, o plrazolo[1,5-ajplrlmldlnllo o lmldazo[1,2-bjplrldazlnllo, en la formula parclal (lla-J)
Cyc es plrldlna, plrazlna, plrldazlna, plrazolo[1,5-a]plrlmldlnllo, lmldazo[1,2-b]plrldazlnllo, furo[2,3-c]plrldlnllo, furo[2,3- djplrldazlnllo, tleno[2,3-d]plrldazlnllo, tleno[2,3-d]plrlmldlnllo o lmldazo[4,5-c]plrldlnllo, que pueden ser respectlvamente no sustltuldos, o pueden sustltulrse una o varlas veces con metoxl, metllo, oxo, Cl o CHF2O,
en la formula parclal (lla-K)
R1 es F o Cl,
R2 es F o Cl,
R3 es OH,
R5 es H,
X1, X2 son CH,
en la formula parclal (lla-L)
R1 es F,
R2 es F o Cl,
R3 es H o OH,
R5 es H,
en la formula parclal (lla-M)
R1 es F o Cl,
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R5 es H,
X1, X2 son CH,
Cyc es piridina, pirazina o piridazina, o pirazolo[1,5-ajpirimidinilo o imidazo[1,2-bjpiridazinilo, en la formula parcial (lla-N)
R1 es F,
R2 es F o Cl,
R3 es H o OH,
R5 es H,
Cyc es piridina, pirazina, piridazina, pirazolo[1,5-a]pirimidinilo, imidazo[1,2-b]piridazinilo, furo[2,3-c]piridinilo, furo[2,3- djpiridazinilo, tieno[2,3-d]piridazinilo, tieno[2,3-d]pirimidinilo o imidazo[4,5-c]piridinilo, que pueden ser respectivamente no sustituidos, o pueden ser sustituidos una o dos veces con metoxi, metilo, oxo, Cl o CHF2O,
en la formula parcial (lla-O)
R1 es F,
R2 es F o Cl,
R3 es H o OH,
R5 es H,
Cyc es 5-metoxi-piridazin-3-ilo, imidazo[1,2-b]piridazin-6-ilo, 3-cloro-6-metoxi-pirazin-2-ilo, 3-cloro-pirazin-2-ilo, piridazin-4-ilo, 3-metoxi-pirazin-2-ilo, 6-metoxi-piridazin-3-ilo, 3-difluorometoxi-piridin-2-ilo, 3-metil-pirazin-2-ilo, tieno[2,3-d]pirimidin-4-ilo, 1 -metil-1 H-piridin-2-one-6-ilo, 1H-piridazin-6-on-3-ilo, furo[2,3-d]piridazin-7-ilo, tieno[2,3- d]piridazin-7-ilo, 3,5-dimetil-pirazin-2-ilo, furo[2,3-d]pirimidin-4-ilo, 3-metil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ilo, y/o sus sales fisiologicamente inocuas, tautomeros y/o estereoisomeros, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
Subgrupos mas preferidos de los compuestos de la formula (lila) pueden expresarse mediante las siguientes formulas parciales (llla-B) a (Illa-O) que corresponden a la formula (llla), aunque donde
en la formula parcial (llla-B)
R1 es F,
en la formula parcial (llla-C)
X1, X2 son CH,
en la formula parcial (llla-D)
X1 es CH,
R5 es H,
en la formula parcial llla- (E)
R3 es H, OH,
en la formula parcial (llla-F)
X1 es CH,
R3 es OH,
en la formula parcial (llla-G)
X1 es CH,
Y es CH,
en la formula parcial (llla-H)
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Cyc es piridina, pirazina o piridazina, o pirazolo[1,5-a]pirimidinilo o imidazo[1,2-b]piridazinilo, en la formula parcial (iiia-J)
Cyc es piridina, pirazina, piridazina, pirazolo[1,5-a]pirimidinilo, imidazo[1,2-b]piridazinilo, furo[2,3-c]piridinilo, furo[2,3- d]piridazinilo, tieno[2,3-d]piridazinilo, tieno[2,3-d]pirimidinil o imidazo[4,5-c]piridinilo, los cuales pueden ser respectivamente no sustituidos, o sustituidos una o dos veces con metoxi, metilo, oxo, Cl o CHF2O,
en la formula parcial (iiia-K)
R1 es F o Cl,
R3 es OH,
R5 es H,
X1, X2 es CH,
en la formula parcial (iiia-L)
R1 es F,
R3 es H o OH,
R5 es H,
en la formula parcial (iiia-M)
R1 es F o Cl,
R3 es OH,
R5 es H,
X1, X2 son CH,
Cyc es piridina, pirazina o piridazina, o pirazolo[1,5-a]pirimidinilo o imidazo[1,2-b]piridazinilo, en la formula parcial (iiia-N)
R1 es F,
R3 es H o OH,
R5 es H,
Cyc es piridina, pirazina, piridazina, pirazolo[1,5-a]pirimidinilo, imidazo[1,2-b]piridazinilo, furo[2,3-c]piridinilo, furo[2,3- d]piridazinilo, tieno[2,3-d]piridazinilo, tieno[2,3-d]pirimidinilo o imidazo[4,5-c]piridinilo, que pueden ser respectivamente no sustituidos, o pueden ser sustituidos una o dos veces con metoxi, metilo, oxo, Cl o CHF2O,
en la formula parcial (iiia-O)
R1 es F,
R3 es H o OH,
R5 es H,
Cyc es 5-metoxi-piridazin-3-ilo, imidazo[1,2-b]piridazin-6-ilo, 3-cloro-6-metoxi-pirazin-2-ilo, 3-cloro-pirazin-2-ilo, piridazin-4-ilo, 3-metoxi-pirazin-2-ilo, 6-metoxi-piridazin-3-ilo, 3-difluorometoxi-piridin-2-ilo, 3-metil-pirazin-2-ilo, tieno[2,3-d]pirimidin-4-ilo, 1 -metil-1 H-piridin-2-one-6-ilo, 1H-piridazin-6-one-3-ilo, furo[2,3-d]piridazin-7-ilo, tieno[2,3- d]piridazin-7-ilo, 3,5-dimetil-pirazin-2-ilo, furo[2,3-d]pirimidin-4-ilo, 3-metil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ilo,
y/o sus sales fisiologicamente inocuas, tautomeros y/o estereoisomeros, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
Subgrupos mas preferidos de los compuestos de la formula (iib) pueden expresarse mediante las siguientes formulas parciales (iib-Q) a (iib-U) que corresponden a la formula (iib), donde, no obstante:
en la formula parcial (iib-Q)
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R2 es F o Cl,
R3 es OH,
R5 es H,
Y es CH,
en la formula parcial (iib-R)
R1 es F,
R2 es F o Cl,
R3 es OH,
R5 es H,
Y es CH,
en la formula parcial (iib-S)
Cyc es piridina, pirazina o piridazina, en la formula parcial (iib-T)
R1 es F o Cl,
R2 es F o Cl,
R3 es OH,
R5 es H,
Cyc es piridina, pirazina o piridazina, en la formula parcial (iib-U)
R1 es F,
R2 es F o Cl,
R3 es OH,
R5 es H,
Cyc es piridina, pirazina, piridazina o 3-metil-pirazin-2-ilo,
y/o sus sales fisiologicamente inocuas, tautomeros y/o estereoisomeros, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
Subgrupos mas preferidos de los compuestos de la formula (iiib) pueden expresarse mediante las siguientes formulas parciales (iiib-Q) a (iiib-U) que corresponden a la formula (iiib), aunque donde
en la formula parcial (iiib-Q)
R1 es F o Cl,
R3 es OH,
R5 es H,
Y es CH,
en la formula parcial (iiib-R)
R1 es F,
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Y es CH,
en la formula parclal (liib-S)
Cyc es plrldlna, plrazlna o plrldazlna, en la formula parclal (iiib-T)
R1 es F o Cl,
R3 es OH,
R5 es H,
Cyc es plrldlna, plrazlna o plrldazlna, en la formula parclal (iiib-U)
R1 es F,
R3 es OH,
R5 es H,
Cyc es plrldlna, plrazlna, plrldazlna o 3-metll-plrazln-2-llo,
y/o sus sales flslologlcamente Inocuas, tautomeros y/o estereolsomeros, Incluldas sus mezclas en todas las proporclones.
Muy partlcularmente se prefleren aquellos compuestos de la formula (i) y sus formulas parclales, y/o sus sales flslologlcamente Inocuas, tautomeros y/o estereolsomeros, Incluldas sus mezclas en todas las proporclones, que se recopllan en las tablas 1-8.
Los compuestos de la formula (i) y y tamblen las sustanclas de partlda para su preparaclon se preparan segun procedlmlentos conocldos per se, tal como se descrlben en la blbllografia (por ejemplo, en las obras baslcas como Houben-Weyl, Methoden der organlschen Chemle [Procedlmlentos de la quimlca organlca], editorial Georg-Thleme- Verlag, Stuttgart) y/o que son conocldas por el experto en la materla, asi como en condlclones de reacclon que son conocldas y adecuadas para las reacclones menclonadas. En tal caso tamblen pueden emplearse varlantes conocldas per se, que no se menclonan mas detalladamente aqui. El tlempo de reacclon se encuentra, dependlendo de las condlclones empleadas, entre algunos mlnutos y 14 dias, la temperatura de reacclon se encuentra entre -70 °C y 150 °C, normalmente entre -50 °C y 100 °C, de manera partlcularmente preferlda entre -10 °C y 70 °C.
La reacclon se efectua en un dlsolvente lnerte, por lo regular, en presencla de un medlo enlazante acldo, de preferencla una base organlca tal como DIPEA, trletllamlna, dlmetllanlllna, plrldlna, qulnollna, plperldlna o dletanolamlna. Tamblen puede ser favorable la adlclon de un hldroxldo, carbonato o blcarbonato de metal alcallno o alcallnoterreo u otra sal de un acldo debll de los metales alcallnos o alcallno-terreos, de preferencla de potaslo, sodlo, calclo o ceslo. Como bases son adecuados los oxldos de metal como, por ejemplo, oxldo de alumlnlo, hldroxldos de metal alcallno (entre ellos hldroxldo de potaslo, hldroxldo de sodlo e hldroxldo de Iltlo), hldroxldos de metal alcallnoterreo (por ejemplo, hldroxldo de barlo e hldroxldo de calclo) y alcoholatos de metal alcallno (por ejemplo, etanolato de potaslo y propanolato de sodlo).
Como dlsolventes lnertes son adecuados, entre otros, hldrocarburos como clclohexano, tolueno o xlleno; hldrocarburos clorados como trlcloroetlleno, 1,2-dlcIoroetano, tetraclorocarbono, cloroformo o dlclorometano; alcoholes como metanol, etanol, lsopropanol, n-propanol, n-butanol o ter.-butanol; eteres como eter dletillco, eter dllsopropillco, eter metll-ter-butillco, tetrahldrofurano (THF) o dloxano; eteres gllcollcos como eter monoetillco o monoetillco de etllengllcol (metllgllcol o etllgllcol), eter dlmetillco de etllengllcol (dlgllma); cetonas como acetona o butanona; amldas como acetamlda, dlmetllacetamlda o dlmetllformamlda (DMF); nltrllos como acetonltrllo; sulfoxldos como dlmetllsulfoxldo (DMSO); sulfuro de carbono; acldos carboxillcos como acldo formlco o acldo acetlco, nltrocompuestos como nltrometano o nltrobenceno; esteres como ester etillco de acldo acetlco o mezclas de los dlsolventes nombrados. Partlcularmente se prefleren DMF, metanol, dlclorometano, THF, acldo acetlco y acetonltrllo.
El procedlmlento y el tratamlento subslgulente de la mezcla de reacclon pueden reallzarse fundamentalmente como una reacclon en lotes o en un procedlmlento de reacclon contlnua. El procedlmlento de reacclon contlnua comprende, por ejemplo, la reacclon en un reactor contlnuo de tanques agltados, una cascada de tanques agltados, un reactor de bucle o de flujo cruzado, un tubo de flujo o en un mlcroreactor. Las mezclas de reacclon son tratadas opclonalmente, segun la necesldad, por flltraclon a traves de fases solldas, cromatografia, separaclon entre fases lnmlsclbles (un ejemplo, extracclon), adsorclon sobre soportes solldos, remoclon de solventes y/o mezclas
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azeotropioas mediante destilaoion, destilaoion seleotiva, sublimaoion, oristalizaoion, oo-oristalizaoion o mediante nanofiltraoion sobre membranas.
Los oompuestos de la formula (I) pueden obtenerse preferiblemente haoiendo reaooionar oompuestos de las formulas (V) y (IV). Por lo tanto, tambien es objeto de la presente invenoion un prooedimiento para preparar oompuestos de la formula (I), las formulas paroiales de la misma y/o sales, tautomeros y/o estereoisomeros fisiologioamente inoouos, inoluidas sus mezolas en todas las proporoiones, oon las siguientes etapas:
(a) Haoer reaooionar un oompuesto de la formula (V)
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en la oual LG es un grupo de partida tal oomo Hal, oon un oompuesto de la formula (IV)
imagen11
en la oual A es aoido boronioo o un ester de aoido boronioo, por lo oual se obtienen los oompuestos de la formula (I), y opoionalmente
(b) oonvertir una base o un aoido de los oompuestos de la formula (I) en una de sus sales.
Por lo regular, los oompuestos inioiales son oonooidos. Si son nuevos, pueden prepararse mediante prooedimientos oonooidos per se. Los oompuestos de las formulas (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV) y (V) pueden prepararse segun prooedimientos oonooidos. Si se desea, los materiales inioiales pueden formarse in situ de modo que no se aislen de la mezola de reaooion, sino que, en lugar de eso, se oonviertan inmediatamente en los oompuestos segun la invenoion. Igualmente es posible llevar a oabo la reaooion por etapas.
Los oompuestos nombrados segun la invenoion pueden usarse en su forma final no salina. Por otra parte, la presente invenoion tambien oomprende el uso de estos oompuestos en forma de sus sales farmaoeutioamente aoeptables, las ouales pueden derivarse de diversos aoidos y bases, organioos e inorganioos, mediante prooedimientos oonooidos en la teonioa. Formas salinas farmaoeutioamente inoouas de los oompuestos de la formula (I), asi oomo sus formulas paroiales, se preparan de manera oonvenoional en su mayor parte. Si los oompuestos oontienen un grupo oarboxilo, una de sus sales adeouadas puede formarse haoiendo reaooionar el oompuesto oon una base adeouada para obtener la sal oorrespondiente de adioion de base. Tales bases son, por ejemplo, hidroxidos de metal aloalino (por ejemplo, hidroxido de potasio, hidroxido de sodio e hidroxido de litio), hidroxidos de metal aloalinoterreo (por ejemplo, hidroxido de bario e hidroxido de oaloio), alooholatos de metal aloalino (por ejemplo, etanolato de potasio y propanolato de sodio) y diversas bases organioas oomo piperidina, dietanolamina y N-metilglutamina. Una base de la formula (I) y de sus formulas paroiales puede oonvertirse en la sal de adioion de aoido oorrespondiente usando un aoido, por ejemplo, mediante reaooion de oantidades equivalentes de la base y del aoido en un disolvente inerte tal oomo, por ejemplo, etanol, oon evaporaoion subsiguiente. Aoidos adeouados para esta reaooion son partioularmente aquellos que dan lugar a sales fisiologioamente inoouas tales oomo, por ejemplo, haluros de hidrogeno (por ejemplo, oloruro de hidrogeno, bromuro de hidrogeno o yoduro de
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hidrogeno), otros acidos minerales y sales oorrespondientes de Ios mismos (por ejemplo, sulfato, nitrato o fosfato y similares), sulfonatos de alquilo y monoarilo (por ejemplo, sulfonato de metano, sulfonato de tolueno y sulfonato de benceno) asi como otros acidos organicos y sus sales oorrespondientes (por ejemplo, acetato, trifluoroacetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato y similares. Sales con acidos fisiologicamente inocuos, por ejemplo, picratos, pueden usarse para el aislamiento y/o la purificacion de los compuestos de la formula
(I).
Con respecto a lo dicho antes se ve que por la expresion "sal farmaceuticamente inocua" debe entenderse en el presente contexto una sustancia activa que contiene un compuesto de la formula (I) en la forma de una de sus sales, principalmente si esta forma salina confiere propiedades farmacocineticas mejoradas a la sustancia activa en comparacion con la forma libre de la sustancia activa. La forma salina farmaceuticamente inocua de la sustancia activa tambien puede conferir a esta sustancia activa por primera vez una propiedad farmacocinetica deseada e incluso puede tener una influencia positiva en la farmacodinamica de esta sustancia activa con respecto a su eficacia terapeutica en el cuerpo.
Los compuestos segun la invencion pueden ser quirales debido a su estructura molecular y pueden aparecer en diversas formas enantiomericas. Por lo tanto, pueden estar presentes en forma racemica o en forma opticamente activa. Puesto que puede diferir la eficacia farmaceutica de los racematos o estereoisomeros de los compuestos de la formula (I), puede ser deseable usar los enantiomeros. En estos casos, el producto final, o incluso intermedio, pueden separarse en compuestos enantiomericos mediante medidas quimicas o fisicas conocidas por el experto en la materia o se emplean como tales en la sintesis.
En general se sabe que los atomos pueden tener masas atomicas o numeros atomicos que pueden diferir de las masas atomicas o numeros atomicos que existen en la naturaleza habitualmente. Ejemplos de isotopos que se encuentran disponibles comercialmente y que pueden incorporarse a un compuesto segun la invencion por medio de procedimientos conocidos son isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxigeno, fosforo, fluor y cloro, por ejemplo, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F y 36Cl. La incorporacion de isotopos mas pesados, principalmente deuterio (2H), a un compuesto segun la invencion tiene ventajas terapeuticas debido a la estabilidad metabolica mas alta de este compuesto etiquetado con isotopo. La estabilidad metabolica mas alta da lugar directamente a una vida media in vivo elevada, la cual hace posible una dosificacion mas baja.
Por lo tanto, las definiciones de los atomos H, C, N, etcetera, tal como se utilizan en los compuestos segun la invencion, tambien se refieren a los isotopos mas pesados de estos atomos. De acuerdo con la invencion, particularmente se prefiere el uso de D (deuterio, 2H) en lugar de hidrogeno (1H).
Se ha encontrado que los compuestos segun la invencion causan una inhibicion especifica de serina-treonina proteina cinasas. Otro objeto de la invencion se refiere por lo tanto al uso de compuestos de la formula (I) o formulas parciales de la misma y/o de sus sales, tautomeros y/o estereoisomeros fisiologicamente inocuos, sus mezclas en todas las proporciones, para la inhibicion de serina-treonina proteina cinasas, preferentemente PIKK, de modo particularmente preferido DNA-PK. Principalmente se prefiere la inhibicion de las antes mencionadas serina-treonina proteina cinasas ex vivo o in vitro. El termino "inhibicion" se refiere a cualquier reduccion en la actividad que se basa en la accion de los compuestos especificos segun la invencion en la que los ultimos son capaces de interactuar con la molecula Diana de manera que se haga posible un reconocimiento, enlazamiento y bloqueo. Los compuestos se distinguen por una alta afinidad a al menos una serina-treonina proteina cinasa, por lo cual se asegura un enlazamiento confiable y un bloqueo preferiblemente completo de la actividad de cinasa. Los compuestos son mono- especificos de manera particularmente preferida para garantizar un reconocimiento exclusivo e inmediato de la cinasa seleccionada. El termino "reconocimiento" se refiere aqui a cualquier tipo de interaccion entre el compuesto y las nombradas moleculas diana, principalmente enlaces covalentes o no covalentes como, por ejemplo, un enlace covalente, interacciones hidrofugas/hidrofilicas, fuerzas de van der Waals, atraccion ionica, puentes de hidrogeno, interacciones de ligando-receptor, emparejamiento de bases de nucleotidos o interacciones entre epitopo y sitio de enlazamiento de anticuerpo.
Los compuestos segun la invencion muestran una actividad biologica ventajosa que puede demostrarse en los ensayos descritos aqui como, por ejemplo, ensayos a base de enzimas. La medicion de la actividad de cinasa es una tecnica que es bien conocida por el experto en la materia. Los sistemas de ensayos genericos para la determinacion de la actividad de cinasa con sustratos, por ejemplo, histona (Alessi et al. (1996) FEBS Lett. 399(3): 333) o la proteina basica de mielina se describen en la bibliografia (Campos-Gonzalez & Glenney (1992) JBC 267: 14535). Para la identificacion de inhibidores de cinasa se encuentran disponibles diversos sistemas de ensayo. En el ensayo de proximidad por centelleo (Scintillation Proximity Assay) (Sorg et al. (2002) J Biomolecular Screening 7: 11) y el ensayo de placa instantanea (Flash-Plate Assay) se mide la fosforilacion radioactiva de una proteina o un peptido como sustrato con ATP. En presencia de un compuesto inhibidor es detectable una senal radioactiva reducida o no es detectable ninguna. Ademas, como procedimientos de ensayo son utiles las tecnologias de transferencia de energia de resonancia por fluorescencia resuelta en el tiempo (HTR-FRET o Time-resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer) y de polarizacion de fluorescencia (FP) (Sills et al. (2002) J Biomolecular Screening 191). Otros procedimientos ELISA no radioactivos usan fosfo-anticuerpos especificos (fosfo-AB). El fosfo- AB enlaza solamente el sustrato fosforilado. Este enlazamiento puede detectarse mediante quimioluminiscencia usando un segundo anticuerpo anti-oveja conjugado con peroxidasa.
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El uso antes mencionado de Ios oompuestos puede suceder en modelos in vitro o in vivo. La susoeptibilidad de una celula particular frente al tratamiento con Ios oompuestos segun la invencion puede determinarse por medio de ensayos in vitro. Normalmente se incuba un cultivo de la celula con un compuesto segun la invencion a diversas concentraciones durante un tiempo que alcanza para habilitar a Ios agentes activos a inducir muerte celular o para inhibir proliferacion celular, vitalidad celular o migracion, habitualmente entre aproximadamente una hora y hasta 9 dias. Para Ios ensayos in vitro pueden usarse celulas cultivadas a partir de una muestra de biopsia. La cantidad de celulas que permanecen despues del tratamiento se determina luego. El uso in vitro se efectua principalmente en muestras de especies mamifera as que sufren de cancer, tumores o metastasis. El anfitrion o paciente puede pertenecer a cualquier especie mamifera, por ejemplo, una especie de primate, en particular humanos, aunque tambien roedores (incluidos ratones, ratas y hamsteres), conejos, caballos, reses, perros, gatos, etc. Los modelos animales son de interes para investigaciones experimentales y proporcionan un modelo para el tratamiento de una enfermedad del ser humano.
Los ensayos de varios compuestos especificos hacen posible la seleccion de la sustancia activa que parece mas adecuada para el tratamiento del paciente. La dosis in vivo del compuesto seleccionado sea adecuada ventajosamente a la susceptibilidad de la cinasa y/o severidad de la enfermedad del paciente tomando en cuenta Ios datos in vitro como resultado de Ios cuales se incrementa notablemente la eficacia terapeutica. La dosis varia dependiendo del compuesto especifico usado, la enfermedad especifica, el estado del paciente, etc. Una dosis terapeutica es suficiente de manera tipica para reducir la poblacion celular no deseada en el tejido diana, mientras que se mantiene la viabilidad del paciente. La siguiente ensenanza de la invencion y las formas de realizacion de la misma que se refieren al uso de Ios compuestos de la formula (I) para la preparacion de un medicamento para la profilaxis, terapia y/o seguimiento es valida y puede aplicarse sin restricciones al uso de Ios compuestos para la inhibicion de la actividad de cinasa, si esto parece ser practico.
El tratamiento continua generalmente hasta que ha ocurrido una reduccion considerable, por ejemplo, de al menos cerca del 50% de reduccion de la carga celular y puede continuar hasta que esencialmente ya no se detectan mas celulas no deseadas en el cuerpo. En ensayos de este tipo, Ios compuestos segun la invencion exhiben y causan un efecto inhibidor que usualmente se documenta mediante valores de IC50 en un intervalo adecuado, preferiblemente en el intervalo micro molecular y mas preferiblemente en el intervalo nanomolar a picomolar. La cinasa deshinibida principalmente en 50% si la concentracion de Ios compuestos es menor que 1 pM, preferiblemente igual a o menos de 0,5 pM, de modo particularmente preferido menos de 0,1 pM. esta concentracion se denomina valor IC50.
Tambien es objeto de la invencion un medicamento que comprende al menos un compuesto de la formula (I) o formulas parciales de la misma y/o sus sales fisiologicamente inocuas, tautomeros y/o estereoisomeros, incluidas sus mezclas en todas las proporciones. Un objeto mas de la invencion es una composicion farmaceutica que comprende en calidad de sustancia activa una cantidad efectiva de al menos un compuesto de la formula (I) o formulas parciales de la misma y/o de sus sales fisiologicamente inocuas, tautomeros y/o estereoisomeros, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, conjuntamente con adyuvantes farmaceuticamente compatibles.
Un "farmaco", "medicamento", asi como una "composicion farmaceutica" o "formulacion farmaceutica" es aqui cualquier producto que puede emplearse en la profilaxis, terapia, seguimiento o post-tratamiento de pacientes que, al menos temporalmente, exhiben una modificacion patogenica de la condicion general o la condicion de partes individuales del organismo del paciente, preferiblemente como una consecuencia de cancer, tumores o metastasis.
Para incrementar la accion protectora o terapeutica de Ios compuestos segun la invencion pueden adicionarse adyuvantes farmaceuticamente compatibles. En el sentido de la invencion cada sustancia que hace posible, amplifica o modifica un efecto con Ios compuestos segun la invencion es un "adyuvante". Adyuvantes conocidos son, por ejemplo, compuestos de aluminio como, por ejemplo, hidroxido de aluminio o fosfato de aluminio, saponinas tales como, por ejemplo, QS 21, dipeptido de muramilo o tripeptido de muramilo, proteinas como, por ejemplo, gamma-interferon o TNF, MF 59, fosfato-dibilcolina, escualeno o polioles. La aplicacion conjunta de albumina de huevo en adyuvante de Freund completo tambien puede causar inmunidad incrementada mediada por celulas y, por Io tanto, apoyar el efecto de anticuerpos formados neutralizantes. Ademas, el ADN que tiene una propiedad inmunoestimulante, o que codifica una proteina con un efecto adyuvante, tal como, por ejemplo, una citosina, puede aplicarse en paralelo o en un constructo.
La introduccion del producto farmaceutico en una celula o en un organismo puede suceder segun la invencion de cualquier manera que haga posible que las cinasas entran en contacto con Ios compuestos presentes en la composicion, como consecuencia de Io cual se induce una respuesta. La composicion farmaceutica de la presente invencion puede aplicarse por via oral, transdermica, transmucosal, transuretral, vaginal, rectal, pulmonar, enteral y/o parenteral. El tipo de administracion seleccionado depende de la indicacion, la dosis que va a administrarse, Ios parametros especificos para el individuo, etc. Los diversos tipos de administracion facilitan principalmente una terapia especifica para el sitio la cual minimiza Ios efectos colaterales y reduce la dosis de sustancia activa. Inyecciones preferidas de manera muy particular son inyeccion intradermica, cutanea, intramuscular o intravenosa. La aplicacion puede suceder, por ejemplo, con ayuda de las llamadas pistolas de vacunacion o por medio de jeringas. Tambien es posible preparar la sustancia como un aerosol que se inhala por el organismo, preferiblemente un paciente humano.
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Las formas de adminisfraoion de la oomposioion farmaoeutioa se preparan de manera oorrespondiente al tipo deseado de adminisfraoion en una dosifioaoion adeouada y de una manera oonooida per se usando los vehioulos y/o diluyentes solidos o liquidos oonvenoionales y los adyuvantes usualmente empleados. Por lo tanto, los exoipientes farmaoeutioamente aoeptables, oonooidos por el experto en la materia, pueden formar basioamente parte de la oomposioion farmaoeutioa segun la invenoion, en ouyo oaso la oantidad de material de exoipiente que se oombina oon el oompuesto aotivo para preparar una dosis senoilla varia dependiendo del individuo que va a tratarse y del tipo de adminisfraoion. Estos aditivos farmaoeutioamente compatibles oomprenden sales, reguladores de pH, materiales de relleno, estabilizantes, formadores de oomplejos, antioxidantes, disolventes, aglutinantes, lubrioantes, revestimientos de oomprimidos, saborizantes, oolorantes, oonservantes, ajustadores y similares. Ejemplos de tales exoipientes son agua, aoeites vegetales, alooholes benoilioos, alquilengliool, polietilengliool, oolifor, triaoetato de glioerina, gelatina, hidroxipropilmetiloelulosa (HPMC), oarbohidratos oomo, por ejemplo, laotosa o almidon, estearato de magnesio, taloo y vaselina.
La formulaoion farmaoeutioa puede presentarse oomo un oomprimido, un oomprimido de pelioula, grageas, pastilla, oapsula, pildora, polvo, granulado, jarabe, zumo, gotas, soluoion, dispersion, suspension, supositorio, emulsion, extrudido, implante, oremas, geles, unguentos, pasta, looion, suero, aoeite, spray, aerosol, adhesivo, aposito o vendaje. Como forma de adminisfraoion oral se preparan preferentemente oomprimidos, oomprimidos de pelioula, grageas, pastillas, oapsulas, pildoras, polvos, granulados, jarabes, zumos, gotas, soluoiones, dispersiones o suspensiones, inoluso oomo forma de deposito. Ademas, deben oonsiderarse formas medioamentosas parenterales tales oomo, por ejemplo, supositorios, suspensiones, emulsiones, implantes o soluoiones; preferiblemente soluoiones aoeitosas o aouosas. Para aplioaoion topioa, la sustanoia aotiva del medioamento se formula de una manera usual oon al menos un vehioulo farmaoeutioamente aoeptable tal oomo, por ejemplo, oelulosa miorooristalina y opoionalmente otros adyuvantes oomo, por ejemplo, humeotantes, para dar lugar a formulaoiones solidas que pueden aplioarse sobre la piel tales oomo, por ejemplo, oremas, geles, unguentos, pastas, polvos o emulsiones o para dar lugar a formulaoiones liquidas que pueden aplioarse sobre la piel tales oomo, por ejemplo, soluoiones, suspensiones, looiones, sueros, aoeites, esprais o aerosoles. El produoto farmaoeutioo se presenta preferentemente en forma de una soluoion para inyeooion. Para la preparaoion de la soluoion para inyeooion pueden usarse medios aouosos tales oomo, por ejemplo, agua destilada o soluoiones salinas fisiologioas, donde estas ultimas inoluyen sales de adioion aoidas y basioas. El produoto farmaoeutioo tambien puede presentarse en forma de una oomposioion solida, por ejemplo, en estado liofilizado, y puede prepararse luego, antes de uso, mediante adioion de un agente disolvente tal oomo, por ejemplo, agua destilada. El experto en la materia estar familiarizado oon los prinoipios basioos de la preparaoion de liofilizados.
La oonoentraoion del oompuesto aotivo en la formulaoion puede ser de 0,1 a 100 por oiento en peso. Es deoisivo que la oomposioion farmaoeutioa oomprenda oomo sustanoia aotiva una oantidad efeotiva del oompuesto junto oon los adyuvantes farmaoeutioamente compatibles. Los terminos "oantidad efeotiva" o "dosis efeotiva" se usan de manera interoambiable aqui y designan una oantidad de la sustanoia aotiva farmaoeutioa que tiene un efeoto relevante desde el punto de vista profilaotioo o terapeutioo sobre una enfermedad o una modifioaoion patologioa en oelulas, tejidos, organos o en un mamifero. Un "efeoto profilaotioo" impide que arranque una enfermedad o inoluso la infeooion oon un patogeno despues de la penetraoion de representantes individuales de modo que se reduzoa muoho su propagaoion subsiguiente o que inoluso se desaotive oompletamente. Un "efeoto profilaotioo" tambien oomprende el inoremento de la funoion fisiologioa normal. Una profilaxis es prinoipalmente aoonsejable si un individuo presenta predisposioion para el inioio de las enfermedades antes menoionadas tales oomo, por ejemplo, una historia familiar, un defeoto genetioo o una enfermedad sobrevivida reoientemente. Un "efeoto terapeutioamente relevante" libera paroial o oompletamente de uno, varios o todos los sintomas de la enfermedad o oonduoe al retrooeso paroial o total de uno, varios o todos los parametros fisiologioos o bioquimioos que se enouentran en oonexion oon la enfermedad o la modifioaoion patologioa o son oausantes de las mismas, haoia el estado normal. El control de progreso tambien se entiende oomo un tipo de tratamiento terapeutioo si los oompuestos se administran en determinados intervalos, por ejemplo, para eliminar oompletamente los sintomas de una enfermedad. La dosis respeotiva, o bien el intervalo de dosis, para administrar los oompuestos segun la invenoion es sufioientemente grande para lograr el efeoto profilaotioo o terapeutioo deseado de induoir una respuesta biologioa o medioa. En general, la dosis variara oon la edad, la oonstituoion y el genero del paoiente y la severidad de la enfermedad se tomara en ouenta. Se entiende que la dosis espeoifioa, la freouenoia y la duraoion de la adminisfraoion dependen ademas de una gran oantidad de faotores oomo, por ejemplo, la oapaoidad de oontrolar el objetivo y el enlazamiento de los oompuestos, los habitos de alimentaoion del individuo que va a tratarse, el tipo de adminisfraoion, la velooidad de exoreoion y oombinaoion oon otros medioamentos. La dosis individual puede ajustarse tanto oon respeoto a la enfermedad primaria, oomo tambien oon respeoto a la existenoia de oomplioaoiones oualesquiera. La dosis exaota puede estableoerse por parte de un experto en la materia usando medios y prooedimientos oonooidos. Esta ensenanza de la invenoion es valida y puede aplioarse sin restriooiones a la oomposioion farmaoeutioa que oomprende los oompuestos de la formula (I), en tanto parezoa praotioo.
En una forma de realizaoion de la invenoion, los oompuestos se administran en una dosis de 0,01 mg a 1 g por unidad de dosifioaoion, preferiblemente entre 1 a 700 mg, de modo partioularmente preferido de 5 a 200 mg. La dosifioaoion diaria se enouentra prinoipalmente entre 0,02 y 100 mg/kg de peso corporal.
Para apoyar el efeoto medioo, en una oonfiguraoion de la invenoion, la oomposioion farmaoeutioa tambien puede oomprender una o varias otras sustanoias aotivas, en ouyo oaso es oonoebible una adminisfraoion simultanea o
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sucesiva, El efeoto terapeutioo de la oomposlolon farmaoeutioa segun la invendon puede oonslstlr, por ejemplo, en que determinados agentes antioanoerosos tienen una mejor aooi6n de graoias a la inhibioion de ADN-PK oomo un efeoto oolateral deseado o que la oantidad de efeotos seoundarios de estos medioamentos se reduoe graoias a la reduooion de la dosis,
En una forma preferida de realizaoion de la invenoion, la oomposioion farmaoeutioa segun la invenoion se oombina oon un agente antioanoeroso, Tal oomo se usa aqui, el termino "agente antioanoeroso" se refiere a oualquier agente que se administra a un paoiente oon oanoer, tumores o metastasis oon el proposito de tratar el oanoer. Agentes antioanoerosos que se prefieren de aouerdo oon la invenoion son aquellos que danan el ADN de las oelulas tumorales y, por lo tanto, intervienen en la replioaoion de ADN, la transoripoion de ADN o la expresion genioa, Para esto se oonsideran prinoipalmente:
• Agentes de alquilaoion tales oomo altretamina, bendamustina, busulfano, oarmustina, olorambuoilo, olormetina, oiolofosfamida, daoarbazina, ifosfamida, improsulfantosilato, lomustina, melfalano, mitobronitol, mitolaotol, nimustina, ranimustina, temozolomida, tiotepa, treosulfano, meoloretamina, oarboquon, apaziquon, fotemustine, glufosfamida, palifosfamida, pipobroman, trofosfamida, uramustina;
• Compuestos de platino oomo oarboplatino, oisplatino, eptaplatino, hidratos de miriplatino, oxaliplatino, lobaplatino, nedaplatino, piooplatino, satraplatino;
• Inhibidores de topoisomerasa, oomo etoposido, irinoteoan, razoxane, sobuzoxane,
• Agentes modifioadores de ADN oomo amrubioina, bisantreno, deoitabina, mitoxantrona, prooarbazina, trabeotedina, olofarabina, amsaorina, brostalioina, pixantrona, laromustina;
• Antibiotioos antioanoerosos oomo bleomioina, daotinomioina, doxorubioina, epirrubioina, idarrubioina, levamisol, miltefosina, mitomioina C, romidepsina, estreptozooina, valrrubioina, zinostatina, zorrubioina, daunurobioina, plioamioina, aolarrubioina, peplomioina, pirarrubioina;
• Alfa-emisores oomo Alpharadin (dioloruro de 223Ra, Xofgio), 211At, 213Bi, 225Ao, 227Th; partioularmente se prefieren bleomioina y Alpharadin.
La invenoion tambien puede praotioarse en forma de kit el oual oontiene los oompuestos segun la invenoion. El kit se oompone de embalajes separados de (a) una oantidad efeotiva de un oompuesto de la formula (I) y/o sus sales fisiologioamente inoouas, tautomeros y/o estereoisomeros, inoluidas sus mezolas en todas las proporoiones, y (b) una oantidad efeotiva de un produoto antioanoeroso. El kit oontiene reoipientes adeouados oomo, por ejemplo, paquetes o oajas, botellas individuales, bolsas o ampollas. El kit puede oontener, un ejemplo, ampollas separadas en las ouales se enouentra presente respeotivamente una oantidad efeotiva de un oompuesto de la formula (I) y/o de sus sales farmaoeutioamente utilizables, tautomeros y/o estereoisomeros, inoluidas sus mezolas en todas las proporoiones, y una oantidad efeotiva de un agente antioanoeroso, en forma disuelta o en forma liofilizada. El kit de la invenoion tambien puede inoluir un artioulo que oontiene instruooiones esoritas o que indioa al usuario sobre las instruooiones esoritas que explioan el manejo de los oompuestos de la invenoion.
De aouerdo oon la invenoion, los oompuestos de la formula (I) o sus formulas paroiales y/o sales fisiologioamente inoouas, tautomeros y/o estereoisomeros, inoluidas sus mezolas en todas las proporoiones, se usan para la profilaxis, terapia y/o oontrol de avanoe de enfermedades que son oausadas y/o propagadas por la aotividad de serina-treonina proteina oinasas. Por eso, tambien es objeto de la presente invenoion el uso de oompuestos de la formula (I) o sus formulas paroiales y/o de sus sales fisiologioamente inoouas, tautomeros y/o estereoisomeros, inoluidas sus mezolas en todas las proporoiones, para la preparaoion de un medioamento para la profilaxis, terapia y/o oontrol de avanoe de enfermedades que son oausadas, mediadas y/o propagadas por la aotividad de serina- treonina proteina oinasas. Segun la invenoion, los oompuestos de la formula (I) o sus formulas paroiales y/o sus sales fisiologioamente inoouas, tautomeros y/o estereoisomeros, inoluidas sus mezolas en todas las proporoiones son adeouados para el uso en la profilaxis, terapia y/o oontrol de avanoe de enfermedades que son oausadas, mediadas y/o propagadas por la aotividad de serina-treonina proteina oinasas. Para identifioar una ruta de senalizaoion oorrespondiente y para deteotar interaooiones entre diversas rutas de senalizaoion han sido desarrollados modelos adeouados o sistemas modelo, por ejemplo, modelos de oultivo oelular (Khwaja et al. (1997) EMBO 16: 2783) y modelos de animales transgenioos (White et al. (2001) Onoogene 20: 7064). Para determinar oiertas etapas en la oasoada de transferenoia de senal pueden usarse oompuestos de interaodon para modular la senal (Stephens et al. (2000) Bioohemioal J 351: 95). Ademas, los oompuestos segun la invenoion tambien pueden usarse oomo reaotivos para ensayar las rutas de transferenoia de senal que dependen de oinasa en animales y/o modelos de oultivos oelulares o en las enfermedades olinioas nombradas en esta solioitud. Tal oomo se ha disoutido aqui, estas rutas de senalizaoion son relevantes para diferentes enfermedades. Por oonsiguiente, los oompuestos segun la invenoion son utiles en la profilaxis, terapia y/o oontrol de avanoe de enfermedades que dependen de rutas de senalizaoion oon partidpadon de serina-treonina proteina oinasas.
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De acuerdo con la invencion, Ios oompuestos de la formula (I) o sus formulas parclales y/o sus sales fisiologicamente inocuas, tautomeros y/o estereoisomeros, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, son adecuados para usar en la profilaxis, terapia y/o control de avance de cancer, tumores y/o metastasis,
El tumor se selecciona principalmente del grupo de enfermedades malignas de vejiga, estomago, rinones, cabeza, cuello, esofago, cervix, tiroides, intestino, higado, cerebro, prostata, tracto urogenital, sistema linfatico, laringe, pulmones, piel, sangre, huesos y sistema inmune y/o el cancer se selecciona del grupo de leucemia monocitica, carcinoma de pulmon no microcitico, carcinoma de pulmon no microcitico, cancer de pancreas, glioblastoma, carcinoma colorrectal, carcinoma de mama, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide cronica, leucemia linfatica aguda, leucemia linfatica cronica, linfoma de Hodgkin y linfoma de no Hodgkin,
Otra configuracion de la presente invencion se refiere a los compuestos segun la invencion en combinacion con radioterapia y/o con al menos otra sustancia activa, de preferencia en combinacion con radioterapia y/o un producto anticanceroso, Los procedimientos tecnicos de irradiacion que se usan en clinica comprenden preferentemente irradiacion con fotones (radiacion electromagnetica clasica de rayos X/rayos gamma), irradiacion con protones, irradiacion con iones pesados (carbon ionizado), asi como irradiacion con neutrones, sin restringirse a estos, Ademas, en clinica se usa la braquiterapia con ayuda de una fuente de radiacion adecuada (por ejemplo, alfa- emisores) en forma de la aplicacion superficial, asi como la aplicacion intracavitaria e intersticial, El experto en la materia conoce estas radioterapias y otras terapias adecuadas de irradiacion en el sentido de la invencion, por ejemplo, en Herrmann et al, (2006) Klinische Strahlenbiologie [Biologia de radiacion clinica], Elsevier Munich, 4a edicion, 67-68; Bhide & Nutting (2010) BMC medicine 8: 25; Choi & Hung (2010) Current Urology Reports 11(3): 172, Como la aplicacion mas frecuente, la irradiacion con fotones ha sido refinada tecnicamente mediante los procedimientos de IMRT (radioterapia de intensidad modulada), asi como mediante procedimientos de formacion de imagenes (radioterapia de conformacion tridimensional) en la planeacion y realizacion de irradiacion para la focalizacion mas exacta posible, Los compuestos segun la invencion logran efectos sinergicos en las terapias contra el cancer e irradiaciones existentes y/o restauran la eficacia de terapias contra el cancer e irradiaciones existentes,
Otra configuracion de la invencion se refiere al uso de al menos un compuesto de la formula (I) y/o de sus sales fisiologicamente inocuas, tautomeros y/o estereoisomeros, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, para la sensibilizacion de celulas cancerosas frente a un producto anticanceroso y/o radiacion ionizante con la condicion de que la sensibilizacion no se efectue in vivo en el cuerpo humano o animal, La sensibilizacion se efectua preferentemente ex vivo o in vitro, administrando los compuestos a las celulas, cultivos celulares, tejidos u organos que comprenden serina-treonina proteina cinasas, El uso ex vivo se aplica principalmente en celulas animales que provienen de un organismo animal que ha sido afectado por una enfermedad que se selecciona del grupo de cancer, tumores o metastasis, Las celulas tratadas ex vivo pueden seguir mantenidas en el cultivo para investigaciones subsiguientes o pueden ser transferidas a un animal que puede ser el animal anfitrion u otro animal, La sensibilizacion ex vivo segun la invencion es principalmente ventajosa para ensayar la accion especifica de los compuestos de modo que la dosis in vivo pueda ajustarse previamente de manera correspondiente a la evaluacion de estos datos ex vivo, Como resultado de esto, el efecto terapeutico se incrementa de manera significativa, Como alternativa, la invencion tambien se configura para la aplicacion in vivo y se refiere al menos un compuesto de la formula (I) y/o sus sales fisiologicamente inocuas, tautomeros y/o estereoisomeros, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, para usar para la sensibilizacion de celulas cancerosas frente a un producto anticanceroso y/o radiacion ionizante,
La invencion ensena ademas un procedimiento para la profilaxis, terapia y/o control de avance de cancer, tumores y metastasis, en cuyo caso una cantidad efectiva de al menos un compuesto segun la invencion y/o de sus sales fisiologicamente inocuas, tautomeros y/o estereoisomeros, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, se administra a un sujeto que va a tratarse, Sujetos preferidos en el sentido de la invencion son humanos o animales, de manera particularmente preferida humanos, El experto en la materia conoce que puede aplicar los compuestos segun la invencion, los cuales tambien pueden usarse, por supuesto, como la composicion farmaceutica segun la invencion, en diversas dosis a un organismo, en particular a un paciente humano, La cantidad efectiva y el tipo de administracion pueden ser determinados por el experto en la materia mediante experimentos rutinarios, La anterior ensenanza de la invencion y sus formas de realizacion son validas y pueden aplicarse sin restricciones al metodo de tratamiento, siempre que esto parezca practico,
Todos los constituyentes o componentes mencionados, y los otros, son corrientes para el experto en la materia y pueden experimentar una configuracion especial en ensayos rutinarios para la ensenanza segun la invencion, Todos los documentos citados en la descripcion han de ser incorporados en su integridad a la divulgacion de la presente invencion como referenda,
En el contexto de la invencion presentada aqui, por primera vez se proveyeron los nuevos compuestos de arilquinazolina de la formula (I), Los compuestos segun la invencion controlan de manera afin y/o selectiva las serina-treonina proteina cinasas, principalmente ADN-PK, Los compuestos de formula (I) y sus derivados se caracterizan por una especificidad y estabilidad altas, bajos costes de preparacion facil manejo, Estas propiedades forman la base de un modo reproducible de accion y la interaccion confiable y segura con las estructuras diana correspondientes, La invencion tambien incluye el uso de los presentes derivados de arilquinazolina para la
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inhibicion, regulacion y/o modulacion de la oasoada de senales de serina-treonina proteina cinasas, prinoipalmente ADN-PK, y, por lo tanto, ofrece nuevas herramientas para la investigacion y/o el diagnostico.
Medicamentos y composiciones farmaceuticas que contienen los dichos compuestos y el empleo de estos compuestos para el tratamiento de trastornos mediados por la cinasa son, adicionalmente, un enfoque altamente promisorio para un amplio espectro de terapias, por lo cual puede lograrse un alivio directo e inmediato de los sintomas en humanos y animales. Esto es particularmente ventajoso para combatir efectivamente enfermedades graves como cancer, ya sea en forma de monoterapia o en combinacion con otras terapias anti-neoplasicas. La participacion clave de ADN-PK en procedimientos de reparacion de ADN y la evidencia de que los inhibidores de ADN-PK permiten que las celulas de mamiferos se vuelvan mas sensibles a la radiacion permite el uso terapeutico de los inhibidores especificos de ADN-PK como parte del tratamiento, por ejemplo, de tumores cancerosos solidos mediante radioterapia y/o quimioterapia dirigida a ADN-DSBs. Los compuestos de la formula (I), sus sales, isomeros, tautomeros, enantiomeros, diaestereoisomeros, racematos, derivados, profarmacos y/o metabolitos son efectivos no solamente en el caso de las imagenes clinicas mencionadas de las enfermedades, sino tambien en el diagnostico y terapia de todas las enfermedades relacionadas con la cascada de senalizacion de ADN-PK, en particular con respecto a la inhibicion de proliferacion y migracion de celulas. Ademas, los inhibidores segun la invencion pueden usarse en el tratamiento de enfermedades retrovirales mediante una supresion de la integracion retroviral (R. Daniel (1999) Science 284: 644). Finalmente, los inhibidores segun la invencion pueden emplearse como inmunomoduladores, asi como moduladores de mantenimiento telomerico. Los inhibidores de bajo peso molecular se usan individualmente y/o en combinacion con otras medidas de tratamiento tales como, por ejemplo, intervenciones quirurgicas, inmunoterapia, radioterapia y/o quimioterapia. Esta ultima se refiere a una terapia dirigida a una diana con cualquier NME (es decir, NCE y/o NBE) como monoterapia y/o terapia de combinacion on-target/off- target.
Debido a su inhibicion sorprendentemente fuerte y/o selectiva de enzimas que regulan procesos celulares por medio de la reparacion de ADNds, los compuestos de la invencion pueden administrarse en una dosis ventajosamente baja, mientras que logran una eficacia biologica similar o incluso superior en comparacion con inhibidores menos potentes o menos selectivos del estado de la tecnica. La dosis reducida tambien va acompanada por efectos colaterales medicos reducidos o ausentes. Ademas, la inhibicion altamente selectiva mediante los compuestos segun la invencion tambien esta acompanada por una reduccion de efectos colaterales no deseados, lo cual es independiente de la dosificacion.
Los compuestos segun la invencion no presentan principalmente inhibiciones o bloqueos fisiologicamente relevantes del canal de iones de potasio Kv 11.1 hERG.
Se entiende que esta invencion no esta restringida a compuestos, composiciones farmaceuticas, usos y procedimientos especificos como se han descrito aqui ya que estas cosas pueden variar. Se entiende, ademas, que la terminologia usada aqui sirve exclusivamente para el proposito de descripcion de formas particulares de realizacion y no pretende restringir el alcance de proteccion de la invencion. Tal como se usa aqui en la especificacion, incluidas las reivindicaciones adjuntas, las formas de palabras en singular como, por ejemplo, "uno", "una", "el" o "la" incluyen el equivalente en plural siempre que el contexto no indique algo diferente de manera especifica. Por ejemplo, la referenda a "un compuesto" incluye un compuesto individual o una pluralidad de compuestos que a su vez pueden ser identicos o diferentes; o la referenda a "un procedimiento" incluyen etapas y procedimientos equivalentes que son conocidos por el experto en la materia.
A continuacion, la invencion es explicada con mayor detalle con referenda a ejemplos no limitantes de formas especificas de realizacion. Los ejemplos han de ser interpretados principalmente en cuanto a que no se limitan a las combinaciones de caracteristicas ilustradas, sino que las caracteristicas ejemplares pueden combinarse libremente a su vez en tanto se logre el objetivo de la invencion.
Ejemplos
En las tablas 1-7 se da una vision general de los ejemplos de realizacion. Los siguientes intervalos son validos para los datos biologicos aqui reproducidos:
ADN-PK (enzimatico):
A:
IC50 < 3 nM
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3 nM < IC50 < 7 nM
C:
7 nM < IC50 < 30 nM
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D: 30 nM 2 IC50
pADN-PK (celular):
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Kv11.1 hERG:
A:
Ki > 25 pM
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25 pM > Ki > 15 pM
C:
15 pM > Ki > 10 pM
D:
10 pM > Ki
IC50 < 0,5 pM 0,5 pM 2 IC50 < 5 pM 5 pM 2 IC50 < 10 pM 10 pM 2 IC50 < 30 pM
Analisis
RMN (1H) fue realizada con los siguientes parametros.
Instrumentos: Bruker Avance DRX 500, Bruker Avance 400, Bruker DPX 300 Referenda: TMS
TD (Time Domaine = cantidad de puntos de datos o resolucion digital): 65536 Disolvente: DMSO-d6
NS (Number of Scans = frecuencia de la exploracion): 32
SF (Spectrometer Frequence = frecuencia de emision): 400 o 500 MHz
TE (Temperatura): 303 K, 363 K o 393 K
Las constantes de acoplamiento (J) se indican en herzios (Hz)
HPLC: High Performance Chromatography [cromatografia de alto rendimiento] con detector de UV LC-MS: High Performance Chromatography con detector de UV y MS
SFC: Supercritical Fluid Chromatography [cromatografia de fluidos super criticos] con detector de UV Identificacion de productos intermedios y finales de sintesis mediante LC-MS:
LC-MS Procedimiento A:
Columna: Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4.6 mm, flujo: 2,4 ml/min., Longitud de onda: 220 nm, eluente A: agua + 0,05 % en volumen de acido formico, eluente B: acetonitrilo + 0,4 % en volumen de acido formico, gradiente: 4 % en volumen-100 % en volumen de eluente B en 2,8 min, luego 100% de eluente B para una duracion de 0,5 min.
LC-MS procedimiento B:
Columna: Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4.6 mm, flujo: 2,4 ml/min., longitud de onda: 220 nm,
Eluente A: agua + 0,1 % en volumen de acido trifluoroacetico, eluente B: aoetonitrilo + 0,1% en volumen de acido trifluoroacetico, gradiente: 4 % en volumen-100 % en volumen de eluente B en 2,8 min, luego 100 % en volumen de eluente B para una duracion de 0,5 min.
Separacion de mezclas de estereoisomeros por medio de HPLC y SFC:
5 HPLC: Primero se realiza un tamizaje de columna para cada mezcla de estereoisomeros, con las siguientes columnas: Chiralpak AD-H, Chiralpak AS-H, Chiralpak IA, Chiralpak IB, Chiralpak 1C, Chiralcel OD-H, Chiralcel OJ-H, Lux Cellulose-2, Lux-Amilosa-2, todas las columnas: 250-4.6 mm. La columna mas adecuada se usa para las otras mediciones (por ejemplo, determinacion de la proporcion de enantiomeros). Flujo: 0,8 ml/min, longitud de onda: variable, se adapta de manera correspondiente al maximo de extincion y a los eluentes usados. Eluente: se usan los 10 siguientes disolventes o mezcla de disolventes para los eluentes: n-heptano, n-hexano, etanol, metanol, 2-propanol, acetonitrilo, ester etilico de acido acetico, diclorometano; como adicion de eluente pueden usarse: 0,01-0,5 % en volumen de acido formico, 0,01-0,5 % en volumen de dietilamina; segun la necesidad se usan condiciones de medicion de gradiente o isocraticas.
SFC: Primero se realiza un tamizaje de columna para cada mezcla de estereoisomeros, con las siguientes 15 columnas: Chiralpak AD-H, Chiralpak AS-H, Chiralpak IA, Chiralpak IB, Chiralpak IC, Chiralcel Od-H, Chiralcel OJ-H, Lux Celulosa-2, Lux-Amilosa-2, todas las columnas: 250-4.6 mm. La columna mas adecuada se usa para las siguientes mediciones (por ejemplo, determinacion de la proporcion de enantiomeros). Flujo: 5 ml/min, longitud de onda: variable, se adapta de manera correspondiente al maximo de extincion y a los eluentes usados. Eluente: dioxido de carbono liquido (>70 bares), co-eluente: se usan los siguientes disolventes o mezcla de disolventes para 20 los co-eluentes: etanol, metanol, isopropanol, acetonitrilo, ester etilico de acido acetico, diclorometano. Como adicion de eluente pueden usarse: 0,01 -0,5 % en volumen de acido formico, 0.01 -0.5 % en volumen de dietilamina. Segun la necesidad se usan condiciones de medicion de gradiente o isocraticas.
Ensayos biologicos
A) Ensayo de ADN-PK (bioquimico)
25 El ensayo de cinasa se efectuo en placas de microtitulacion de 348 pozos recubiertas con estreptavidina. Para esto fueron incubados 1,5 gg de complejo de ADN-PK-proteina y 100 ng de sustrato biotinilado como, por ejemplo, PESQEAFADLWKK-Biotina-NH2 ("Biotina-ADN-PK-peptido"), en un volumen total de 36,5 gl (HEPES/KOH de 34,25 mM; Tris-HCl de 7,85 mM; KCl de 68,5 mM; ATP de 5 gM; MgCl2 de 6,85 mM; EDTA de 0,5 mM; EGTA de 0,14 mM; DTT de 0,69 mM; pH 7,4) con 500 ng de ADN de timo de ternero, 0,1 gCi de 33P-ATP y 1,8 % de DMSO por pozo 30 con o sin el compuesto de ensayo durante 90 minutos a temperatura ambiente. La reaccion fue detenida con 50 gl/pozo de EDTA de 200 mM. Despues de incubar por otros 30 minutos a temperatura ambiente se retiro el liquido. Cada pozo fue lavado tres veces con 100 gl de solucion de cloruro de sodio al 0,9 %. Una reaccion no especifica (valor vacio) fue determinada con 10 gM de un inhibidor de cinasa propio. La medicion de radioactividad se efectuo con un TopCount. Los valores IC50 fueron calculados en RS1.
35 Bibliografia: Kashishian et al. (2003) Molecular Cancer Therapeutics 1257.
B) Fosforilacion de ADN-PK en serina 2056 (celular)
Fueron cultivadas celulas de HCT116 a 37 °C y 10% de CO2 en medio MEM alfa con 10% de suero bovino fetal y glutamina de 2 mM. Las celulas fueron desprendidas de la base de los recipientes de cultivo con la ayuda de tripsina/EDTA, centrifugadas en tubo de centrifuga, llevadas a un medio fresco y la densidad de las celulas fue 40 determinada. Se sembraron 100.000 celulas en 1 ml de medio de cultivo por cavidad de una placa de cultivo celular de 24 pozos y se cultivaron durante una noche. Al dia siguiente, a las celulas se agregaron bleomicina de 10 gM (intercalador de ADN e inductor de fracturas en la helice doble del ADN) sustancias de ensayo en medio de cultivo fresco y esta se cultivaron durante otras seis horas. A continuacion, se efectuo una lisis de celulas y los lisados celulares fueron adicionados a una placa de ELISA de 96 pozos, recubierta con anticuerpos especificos de ADN-PK 45 (Sigma-Aldrich WH0005591 M2: AdN-PK total; Abcam ab18192 o Epitomics EM09912: fosfo-Serina 2056 ADN-PK) e incubados a 4 °C por una noche. A continuacion, las placas de ELISA de 96 pozos fueron tratadas con un anticuerpo de deteccion (Abcam ab79444: ADN-PK total) y un conjugados de estreptavidina-HRP. El desarrollo de la reaccion enzimatica se efectuo con ayuda de un reactivo de quimioluminiscencia y la quimioluminiscencia fue medida con ayuda del Mithras LB940. Las senales con el anticuerpo especifico de fosfo-ADN-PK fueron estandarizadas a la 50 senal con el anticuerpo frente a toda la proteina ADN-PKc. La determinacion de los valores IC50 o de valores porcentuales se efectuo mediante referenda sesion al nivel de senal del grupo de control de vehiculo tratado con bleomicina (100 % del control). El control con DMSO fue usado como blanco.
C) Actividad de canal de ion Kv11.1 (hERG) (Patch Clamp Assay o ensayo de pinza de parche)
Procedimiento para la deteccion y caracterizacion de sustancias bajo prueba que interfieren con el canal Kv11.1 55 (hERG): Kv11.1 (hERG, human ether a-go-go related gene) es un canal de potasio que desempena un papel central para la regularizacion de las celulas en los cardiomiocitos ventriculares.
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La medicion de patch-clamp se efectuo a temperatura ambiente en una derivacion de celula entera (configuracion de whole-cell) en celulas de rinon embrional humano (HEK293), que fueron transfectadas establemente con el gen de hERG.
Las derivaciones de celula entera se efectuaron con un instrumento automatico de patch clamp (Patchliner™, Nanion Technologies, Munich). Este es un sistema a base de chip de vidrio con el cual son posibles mediciones automatizadas de celula entera en hasta 8 celulas simultaneamente. El chip de video tiene un agujero de un tamano definido al cual se transfiere la celula en el Gigaseal aplicando una presion reducida y se lleva a la configuracion de whole-cell. Reguladores de pH, suspension de celulas sustancias de prueba fueron agregadas a los microcanales de chip usando una pipeta recubierta con teflon.
Las celulas fueron inmovilizadas mediante un potencial de retencion de -80mV. Para medir una inhibicion del canal Kvl 1.1, promovida por una sustancia, se aplico el siguiente protocolo de voltaje a intervalos de 10 segundos: 51 ms / -80 mV, 500 ms / +40 mV, 500 ms / -40 mV, 200 ms / -80 mV. La corriente de fuga se sustrae por medio del procedimiento P4. Las celulas fueron re-suspendidas en regulador extracelular de pH (EC) y aplicadas al chip. Despues de que las celulas fueron recogidas, el sello fue mejorado por adicion de un regulador de pH promotor de sello. Tan pronto se hubo logrado la configuracion de celula entera, el regulador de pH, promotor de sello, fue retirado mediante lavado y reemplazado por regulador de pH extracelular. La medicion inicio en EC durante 1,5 minutos.
Despues fue aplicado DMSO (control de vehiculo, 0.1% DMSO) y la corriente de control fue registrada por 3 minutos. La sustancia bajo prueba fue adicionada a continuacion dos veces en la misma concentracion y la corriente de potasio fue medida por 3,5 minutos en cada caso.
Si el resultado de la medicion de una sustancia bajo prueba a una concentracion inicial de 10gM fue mas pequena que (-)50% de efecto (valor de umbral) (por ejemplo, (-)60% de efecto), para determinar una relacion de dosis/accion, la adicion de sustancia bajo prueba se efectuo de manera acumulativa en concentracion creciente, en cuyo caso cada concentracion fue medida por 5 minutos.
Como sustancia de referenda sirvio quinidina bloqueadora de canales de iones de Kv11.1 (hERG). Los efectos de las sustancias bajo prueba y la quinidina fueron estandarizados al control de vehiculo asociado. El efecto sobre la actividad de canal de Kv11. 1 (hERG) fue evaluado por medio de la corriente de potasio a -40 mV. Para el calculo, fue evaluada la corriente de la ultima traza respectiva. Fue estandarizada una inhibicion del canal Kv11.1 (hERG), inducida por la sustancia bajo prueba, al control de vehiculo (0,1% DMSO).
Durante la medicion se tomo una alicuota de la sustancia bajo prueba para determinacion de la concentracion. La muestra fue medida inmediatamente mediante HPLC y la concentracion final fue determinada a partir de una curva de calibracion.
Si el resultado de la medicion de una sustancia bajo prueba, a una concentracion inicial de 10gM, es mayor que o igual a (-)50% de efecto (valor de umbral) (por ejemplo, (-)30% de efecto, es decir 30% de inhibicion a 10gM), el Ki se calcula segun la siguiente formula: Ki = 1,0E-5 x (100+% de efecto) / (- % de efecto), [M].
El resultado de medicion de (-)30% de efecto a una concentracion de sustancia bajo prueba de 10gM da un Ki de 23 gM.
D) Ensayos de enlazamiento de canal de ion Kv11.1
Kv11.1 (hERG= human Ether a go-go related enzyme) es un canal de K+ del corazon que en lo posible no debe interactuar con las sustancias bajo prueba. Esta interaccion se determina cuantitativamente con la ayuda del ensayo de polarizacion de frecuencia (Fp) de hERG Predictor™ de Life Technologies. En el caso de este principio de ensayo, se aislan membranas de celula de cardiomiocito que tienen una determinada fraccion de canales de Kv11.1. Un socio de enlazamiento de Kv11.1 etiquetado con colorante da una alta senal de polarizacion de fluorescencia por la interaccion con el Kv 11.1. En el caso de desplazamiento del colorante, ocurre una reduccion en la senal de polarizacion de fluorescencia.
El ensayo se realiza automaticamente tal como sigue: se transfieren 15 nL de las sustancias bajo prueba (concentracion mas alta: 10mM, 10 concentraciones: factores de dilucion 1:3.16, DMSO) a una placa de microtitulacion vacia con 384 cavidades por medio de una pipeta acustica. A continuacion, se efectua la adicion de 3 gL de las membranas aisladas. A 22 °C, durante 15 minutos (+/- 5 minutos) se incuban membranas y sustancias bajo prueba. En la etapa siguiente se efectua la adicion del socio de enlazamiento etiquetado con colorante, seguida por una incubacion a 22 °C. Despues de incubar por dos horas, se efectua la medicion de la politizacion de fluorescencia en el multimode Reader de Envision. Los datos crudos medidos se estandarizan con ayuda de Genedata Assay Analyzer. En Genedata Condoseo se efectua el calculo de los valores de IC50 y % de efecto.
Sintesis quimica
Antes y mas adelante, todas las temperaturas se indican en °C.
Las asignaciones de configuracion estereoqufmioas de Ios ejemplos enantiomericos 27, 72, 82, 83, 135, 136, 185, 234, 251,455 y 456 fueron confirmadas mediante analisis estructural de rayos X.
Para los ejemplos 234 y 251, la deteccion se efectuo mediante cristalizacion y analisis estructural de rayos X de un precursor.
5 Los otros compuestos caracterizados como quirales en las tablas (* en el atomo de C asimetrico) fueron obtenidos mediante cromatografia sobre una fase solida quiral. El primer enantiomero eluido en las condiciones respectivas obtuvo la denominacion "Ena1", el segundo enantiomero eluido obtiene la denominacion "Ena2".
Ejemplos 1 y 2:
(3,5-Difluoro-piridin-4-il)-[4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-metanol (1) (4-Cloro-5-fluoro-piridin-3-il)-[4- 10 fluoro-3-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-metanol (2)
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(3-Bromo-4-fluoro-fenil)-acetonitrilo (4,00 g, 18,32 mmol), bis(pinacolato)diboro (5,22 g, 20,15 mmol), acetato de potasio (55,86 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfin)-paladio (II) (15,2% Pd) (393,53 mg, 0,55 mmol) se disolvieron en 15 1,4-dioxano libre de oxigeno (40 ml, max. 0,005% agua) bajo argon. A continuacion, la mezcla de reaccion fue calentada durante 90 minutos a una temperatura de 130 °C. Despues de la conversion completa de la reaccion se filtro a traves de tierras de diatomeas. El filtrado fue diluido y extraido con diclorometano (200 ml) y agua (50 ml). La fase organica fue secada sobre sulfato de sodio, filtrada a continuacion y concentrada hasta secarse al vacio, en cuyo caso se obtuvo [4-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-acetonitrilo en forma de aceite (7,59 20 g, pureza 81%, MS: 262.2 [M+H+]), el cual siguio reaccionando sin mas tratamiento.
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4-Fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-acetonitrilo (7,60 g, 23,53 mmol), 1,4-dioxano (85,6 ml, max. 0,005% agua), 4-cloro-7-morfolin-4-il-quinazolina (5,00 g, 20,02 mmol), dicloruro de bis(triciclohexilfosfin)- paladio-(II) (597,24 mg, 0,80 mmol) y solucion de carbonato de sodio (2,0 M, 30 ml, 60,07 mmol) se cargaron 25 previamente en un matraz de tres cuellos. En una atmosfera de nitrogeno, la suspension obtenida fue calentada a una temperatura de 140 °C durante 2,5 h, con agitacion. Despues de terminada la conversion de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se filtro a traves de tierras de diatomeas. El filtrado fue diluido y extraido con acetato de etilo (250 ml) y agua (100 ml). La fase acuosa fue lavada posteriormente dos veces con acetato de etilo (de a 75 ml). Las fases organicas unidas fueron secadas sobre sulfato de sodio, a continuacion, se filtro y se concentro al vacio hasta 30 secarse. Para el tratamiento adicional, se suspendio en eter de metil-ter.-butilo, se filtro y se lavo posteriormente dos veces con mas eter de metilo-ter.-butilo (de a 30 ml). La torta de filtro fue secada al vacio secada al vacio por una noche, en cuyo caso se produjo [4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-acetonitrilo (4,91 g, 13,49 mmol, MS: 349.1 [M+H+], 67 % de rendimiento) en forma de solido amarillo.
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[4-Fluoro-3-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-acetonitrilo (400 mg, 1,12 mmol), 4-cloro-3,5-difluoro-piridina (189,9 mg, 1,23 mmol) se disolvieron en tetrahidrofurano (8 ml, max. 0,0075 % agua) desgasificado, libre de oxigeno, en una atmosfera seca de argon. A continuacion, se agrego ter.-butilato de potasio (263,9 mg, 2,35 mmol) a la mezcla de reaccion, en cuyo caso se genero una solucion de color rojo oscuro que fue agitada a temperatura ambiente durante otros 30 minutos. Despues de finalizada la reaccion se diluyo con solucion saturada de cloruro de amonio (20 ml) y agua (50 ml). A continuacion, la fase acuosa fue extraida dos veces con diclorometano (de a 60 ml). La fase organica fue secada sobre sulfato de sodio, filtrada y destilada en rotovapor hasta secarse al vacio hasta secarse. El residuo fue purificado mediante cromatografia flash en columna (gradiente: diclorometano / 0-4 % en volumen de etanol), en cuyo caso se obtuvo una mezcla (420 mg, ca. 5:3) de los aceites (3,5-difluoro-piridin-4-il)-[4- fluoro-3-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-acetonitrilo (263 mg, 0,57 mmol, MS: 462,1 [M+H+], 50 % de rendimiento) y (4-cloro-5-fluoro-piridin-3-il)-[4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-acetonitrilo (157 mg, 0,33 mmol, MS: 478,1/480,1 [M+H+], 29% de rendimiento).
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La mezcla (420 mg, ca. 5:3) de (3,5-difluoro-piridin-4-il)-[4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil)-acetonitrilo y (4-cloro-5-fluoro-piridin-3-il)-[4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-acetonitrilo fue disulta en acetonitrilo (12,7 ml). Agitando se agrego ter-butilato de potasio (80,90 mg, 0,72 mmol) a la solucion de reaccion, se produjo una solucion de color rojo oscuro. Despues de agitar durante 15 minutos se enfrio a 0 °C y, a continuacion, se agrego gota a gota una solucion al 30% de peroxido de hidrogeno (276 gl, 2,70 mmol). El bano frio fue retirado despues de agitar durante 5 minutos a 0 °C. La solucion de reaccion fue agitada durante 1 hora mas a temperatura ambiente. Despues de la conversion completa de la reaccion fue mezclada con una solucion de tiosulfato de sodio al 10% (5 ml) y diluida con agua (25 ml). La solucion acuosa fue extraida dos veces con diclorometano (de a 50 ml). Las fases organicas unidas fueron secadas sobre sulfato de sodio, filtradas y concentradas al vacio hasta secarse. El residuo fue purificado mediante cromatografia flash en columna (gradiente: diclorometano / 0-4 % en volumen de etanol), en cuyo caso fue obtenida una mezcla (310 mg, ca. 3:1) de los aceites (3,5-difluoro-piridin-4-il)-[4-fluoro-3-(7-morfolin-4- il-quinazolin-4-il)-fenil]-metanona (233 mg, 0,50 mmol, MS: 451,1 [M+H+]) y (4-cloro-5-fluoro-piridin-3-il)-[4-fluoro-3- (7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-metanona (77 mg, 0,16 mmol, MS: 467,1/469,1 [M+H+]).
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La mezola (310 mg, oa. 3:1) de (3,5-difluoro-piridin-4-il)-[4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-metanona y (4-cloro-5-fluoro-piridin-3-il)-[4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-metanona fue disuelta en metanol (15 ml). A continuacion, se agrego borohidruro de sodio (30,4 mg, 0,80 mmol) (generacion de gas). La solucion de reaccion fue agitada durante 45 minutos a temperatura ambiente. Despues de finalizada la reaccion fue diluida con solucion saturada de cloruro de amonio (5 ml) y agua (15 ml). A continuacion, fue extraida tres veces la fase acuosa con diclorometano (de a 20 ml). Las fases organicas unidas fueron secadas sobre sulfato de sodio, filtradas y destiladas al vacio en rotovapor hasta secarse. El residuo fue disuelto en dimetilsulfoxido (4,8 ml) y purificada cromatograficamente por medio de HPLC preparativa (gradiente: agua/1 -50 % en volumen de acetonitrilo durante 21 min, velocidad de flujo 50 ml/min). Las fracciones de producto fueron combinadas, diluidas con solucion saturada de hidrocarbonato de sodio (de a 5 ml) y extraidas dos veces con diclorometano (de a 40 ml). Las fases organicas fueron concentradas al vacio, el residuo fue llevado a continuacion a 1,4-dioxano (5 ml) y agua (30 ml) y liofilizado, en cuyo caso se obtuvieron (3,5-difluoro-piridin-4-il)-[4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-metanol puro (Ejemplo 1, 42,50 mg, 0,09 mmol, MS: 453,1 [M+H+]) y (4-cloro-5-fluoro-piridin-3-il)-[4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-metanol (Ejemplo 2, 28,40 mg, 0,06 mmol, MS: 469,1/471,1 [M+H+]) en forma de solidos.
Ejemplo 37
(3-Cloro-pirazin-2-il)-[4-fluoro-3-(6-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-fenil]-metanol (37)
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En un recipiente de vidrio fue suspendido hidruro de sodio (suspension a 60% en aceite de parafina, 1,41 g, 35,0 mmol) en tetrahidrofurano seco (25 ml) bajo argon. A continuacion, se agrego gota a gota 4-metoxi-fenil-metanol (4,21 g, 30,0 mmol), disuelto en tetrahidrofurano seco (5 ml), agitando lentamente y se agito durante 1 h a temperatura ambiente. Despues se agrego lentamente una suspension de 4-cloro-tieno[3,2-d]pirimidina (4,00 g, 23,4 mmol) en tetrahidrofurano seco (20 ml) y se agito durante otra hora. Despues de la conversion completa de la reaccion se mezclo cuidadosamente con metanol (15 ml); a continuacion, se concentro al vacio y se diluyo con una mezcla de agua (100 ml) y acetato de etilo (150 ml). La fase acuosa fue extraida tres veces con acetato de etilo (de a 100 ml), secada sobre sulfato de sodio, extraida y el filtrado fue concentrado al vacio. El residuo libre de disolvente fue llevado a etanol (40 ml) y agitado cuidadosamente durante 16 h a aproximadamente 5 °C. Los cristales producidos durante la noche fueron extraidos, lavados posteriormente con etanol un poco frio y secados a temperatura ambiente. Se obtuvieron 4-(4-metoxi-benziloxi)-tieno[3,2-d]pirimidina 4,15 g, 15,24 mmol, MS: 273,0
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4-(4-Metoxi-benciloxi)-tieno[3,2-d]pirimidina (2,60 g, 9,55 mmol) fue disuelta en tetrahidrofurano seco (35 ml) y se enfrio a (-)55°C. Una solucion recien preparada de diisopropilamida de litio (21 mmol, preparada de diisopropilamina [2.13 g, 21 mmol] y n-BuLi [solucion al 15% de n-hexano, 13,13 ml, 21 mmol en tetrahidrofurano seco [35 ml] a [- ]10°C) fue agragada gota a gota durante 10 min a (-)55°C. La suspension obtenida siguio agitandose. A continuacion, se agrego 1,2-dibrometano (10,76 g, 6,0 mmol). Despues de otros 10 minutos se calento a (-)20°C y se agito durante 1 h. Con la reaccion finalizada, la solucion de reaccion se puso en una solucion acuosa al 50% de hidrocarbonato de sodio/tiosulfato de sodio (proporcion en volumen de 1:1, 120 ml). La fase acuosa fue extraida tres veces con acetato de etilo. Las fases organicas unidas fueron lavadas con solucion saturada de cloruro de sodio; a continuacion, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron en el evaporador giratorio hasta secarse. El residuo fue purificado por medio de cromatografia flash de columna (gradiente ciclohexano / 0-18 % en volumen de acetato de etilo Rf 200, 80 g columna de silice, flujo = 50 ml/min., A = 220 nm), en cuyo caso se obtuvo 6-bromo-4-(4-metoxi-benziloxi)-tieno[3,2-d]pirimidina (1.39 g, 3.95 mmol, MS: 351,0/353,0 [M+H+]), 41% de rendimiento) en forma de solido.
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En un reoipiente para microondas se disolvio 6-bromo-4-(4-metoxi-benziloxi)-tieno[3,2-d]pirimidina (1,38 g, 3,93 mmol), moRfolina (1,03 g, 11,79 mmol), ter.-butilato de sodio (1,13 g, 11,79 mmol), (S)-(-)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'- binaftilo (S-BINAP, 122,3 mg, 0,196 mmol) y tris(dibenoilidenaoetona)dipaladio (179,9 mg, 0,196 mmol) bajo nitrogeno en tolueno (20 ml). La solucion de reaccion fue oalentada durante 4 h a 950C. A continuacion, se diluyo con agua (60 ml) y diclorometano (60 ml). La fase acuosa fue extraida tres veces con diclorometano. Las fases organicas unidas fueron secadas sobre sulfato de sodio y concentradas en el evaporador giratorio. El residuo fue purificado por medio de cromatografia flash (flash) (gradiente diclorometano / 5-25 % en volumen [diclormetano/etanol 9:1], CombiFlash Rf 200, 80 g Silica-Columna, A = 220 nm). Las fracciones de producto adecuadas fueron purificadas y los disolventes fueron retirados en el evaporador giratorio, en cuyo caso se obtuvo 4- (4-metoxi-benciloxi)-6-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina (756.0 mg, 2.12 mmol, MS: 358,2 [M+H+]) 54% de rendimiento) en forma de solido.
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4-(4-Metoxi-benziloxi)-6-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina (923 mg, 2,58 mmol) fue disuelta en tetrahidrofurano (5 ml) y metanol (5 ml). Se adiciono Pd-C (5%, 1,9 g) a porciones (al inicio de la reaccion, despues de otras 7 h y 24 h) y se hidrogeno maximo a 5 bares de presion de hidrogeno (H2, pureza 3.0, 57,9 g) durante 36 h. La solucion obtenida se filtro a traves de tierras de diatomeas y se concentro en el evaporador giratorio. El residuo fue purificado por medio de cromatografia flash de columna (gradiente: diclorometano/10-20 % en volumen [metanol/amoniaco 10:1], CombiFlash Rf 200, 24 g columna de silice, A = 220 nm). Las fracciones de producto adecuadas fueron purificadas y los disolventes fueron retirados en el evaporador giratorio. Se obtuvo 6-morfolin-4-il-3H-tieno[3,2- d]pirimidin-4-ona (361.0 mg, 1.521 mmol, MS: 238,0 [M+H+], 59% de rendimiento) en forma de solido.
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6-Morfolin-4-il-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona (206 mg, 0,87 mmol) fue suspendida en cloruro de fosforilo (1,67 g, 10,89 mmol). A la suspension se agrego a continuacion N-etildiisopropilamina (56,1 mg, 0,43 mmol). La mezcla de reaccion fue agitada por una noche a temperatura ambiente. Para el tratamiento fue agregada una mezcla de solucion saturada de hidrocarbonato de sodio (30 ml) y diclorometano (20 ml). La solucion resultante fue extraida tres veces con diclorometano. Las fases organicas unidas fueron secadas sobre sulfato de sodio, filtradas y se concentraron hasta secarse al vacio, en cyo caso se obtuvo 4-cloro-6-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina (127 mg, 0,497 mmol, MS: 256.0/258,0 [M+H+], 57% de rendimiento) en forma de solido.
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NSjCOj
/raflS'tCyjPjjPtfClj
dioxano
KOiBu, THF
HiO,, KlOBu
NaE^V MeON
EJEMPLO 37
A partir de 4-cloro-6-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina se preparo (3-cloro-pirazin-2-il)-[4-fluoro-3-(6-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-fenil]-metanol (Ejemplo 37) de manera analoga a la secuencia de sintesis descrita para los ejemplos 1 y 2.
5 Compuestos que fueron preparados de manera correspondiente a los ejemplos 1,2 y 37, se encuentran en la siguiente tabla 1.
Tabla 1 Compuestos de la formula (I)
Ejemplo
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
1
F OH cccx jfYj (3,5-difluoro-piridin-4-il)-[4- fluoro-3-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-metanol b b b
MS: 453.1 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.10 (s, 1H), 8.50 (s, 2H), 7.65 - 7.60 (m, 2H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.20 (d, J=2.1, 1H), 6.62 (d, J=4.6, 1H), 6.23 (d, J=4.6, 1H), 3.80 - 3.75 (m, 4H), 3.47 - 3.42 (m, 4H)
2
a oh iTyS cr^ (4-Cloro-5-fluoro-piridin-3-il)- [4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-metanol b A C
MS: 469.1/471.1 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:37)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.10 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 2H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.20 (d, J=2.2, 1 H), 6.56 (d, J=4.4, 1H), 6.12 (d, J=4.5, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 4H), 3.47 - 3.40 (m, 4H)
3
?H ? jTYj cr^ [2-Cloro-4-fluoro-5-(7- morfolin-4-il-quinazolin-4-il)- fenil]-(4-metoxi-piridazin-3-il)- metanol b b A
MS: 504.1/506.1 (M+Na+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:35)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.13 (s, 1H), 8.96 (d, J=6.0, 1H), 8.04 - 8.01 (m, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 2H), 7.56 (dd, J=9.4, 2.5, 1H), 7.32 (d, J=6.0, 1H), 7.22 (d, J=2.5, 1H), 6.46 (d, J=6.2, 1H), 6.39 (d, J=6.3, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.81 - 3.75 (m, 4H), 3.50 - 3.43 (m, 4H)
Ejemplo
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
4
-O OH C) if rrS cr^- [2-CIoro-4-fIuoro-5-(7- morfoIin-4-iI-quinazoIin-4-iI)- feniI]-(5-metoxi-piridazin-3-iI)- metanol a A A
MS: 482.1/484.1 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:34)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.07 (s, 1H), 8.88 (d, J=4.7, 1H), 7.71 (d, J=9.5, 1H), 7.59 (dd, J=4.7, 0.9, 1H), 7.54 (d, J=7.6, 1H), 7.52 - 7.50 (m, 2H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 6.46 (d, J=5.1, 1H), 6.15 (d, J=5.2, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.81 - 3.74 (m, 4H), 3.48 - 3.41 (m, 4H)
5
rrS Cr^ 3-{[4-fIuoro-3-(7-morfoIin-4-iI- quinazoIin-4-il)-feniI]-hidroxi- metiI}-1 H-pirazin-2-ona D D b
MS: 434.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.09 (s, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 2H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.39 - 7.28 (m, 3H), 7.20 (d, J=2.1, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.87 - 5.75 (m, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 4H), 3.44 (t, J=5.0, 4H)
6
"v> V ?' cijTYj cr^ [2-CIoro-4-fIuoro-5-(7- morfoIin-4-iI-quinazoIin-4-iI)- feniI]-(6-oIoro-5-metoxi- piridazin-3-iI)-metanoI a A C
MS: 516.1/518.1/520.1 (M+H+) (CI2 isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:71:14)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.07 (s, 1H), 7.75 (d, J=1.0, 1H), 7.72 (d, J=9.5, 1H), 7.56 (d, J=7.6, 1H), 7.51 (dd, J=9.5, 2.5, 1H), 7.47 (dd, J=9.4, 2.9, 1H), 7.19 (d, J=2.4, 1H), 6.59 (d, J=5.0, 1H), 6.13 - 6.10 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.80 - 3.74 (m, 4H), 3.48 - 3.41 (m, 4H)
Ejemplo
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
7
N Cl F rrS (3-CIoro-6-metoxi-piridazin-4- iI)-[4-fIuoro-3-(7-morfoIin-4-iI- quinazoIin-4-iI)-feniI]-metanoI b A b
MS: 482.1/484.1 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:39)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.09 (s, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 2H), 7.55 - 7.47 (m, 3H), 7.43 - 7.39 (m, 1H), 7.20 (d, J=2.4 1H), 6.58 (d, J=4.5, 1H), 5.88 (d, J=4.4, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.80 - 3.75 (m, 4H), 3.46 - 3.42 (m, 4H)
8
?H ?' cr N y^ f [2-CIoro-4-fIuoro-5-(7- morfoIin-4-iI-quinazoIin-4-iI)- feniI]-(6-oIoro-4-metoxi- piridazin-3-iI)-metanoI C b C
MS: 516.1/518.1/520.1 (M+H+) (CI2 isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:72:16)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.13 (s, 1H), 8.01 - 7.99 (m, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 3H), 7.56 (dd, J=9.5, 2.5, 1H), 7.22 (d, J=2.5, 1H), 6.52 (d, J=6.2, 1H), 6.39 (d, J=6.2, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.80 - 3.76 (m, 4H), 3.48 - 3.44 (m, 4H)
9
Nj> OH fjXX C'jPl j (6-CIoro-5-metoxi-piridazin-3- iI)-[4-fIuoro-3-(7-morfoIin-4-iI- quinazoIin-4-iI)-feniI]-metanoI b A D
MS: 482.1/484.1 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:38)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.10 (s, 1H), 7.88 (d, J=1.0, 1H), 7.63 - 7.58 (m, 2H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.20 (d, J=2.3, 1H), 6.46 (d, J=4.3, 1H), 5.85 - 5.82 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.81 - 3.74 (m, 4H), 3.48 - 3.41 (m, 4H)
Ejemplo
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
10
""O OH xStiCl cr j F jTYj (6-Cloro-4-metoxi-piridazin-3- il)-[4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-metanol b A A
MS: 482.1/484.1 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:38)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.09 (s, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 2H), 7.53 - 7.51 (m, 3H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.21 - 7.19 (m, 1H), 6.29 (d, J=5.3, 1H), 618 (d, J=4.3, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.80 - 3.75 (m, 4H), 3.46 - 3.42 (m, 4H)
11
-O OH irrlQ [4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-(5- metoxi-piridazin-3-il)-metanol (Ena 1) b A C
MS: 448.2 (M+H+); Rt 6.1min (SFC, Chiraoel OJ-H, CO2/15 % en volumen metanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
v. raoemato
12
-O OH it*tiTI III I a^ [4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-(5- metoxi-piridazin-3-il)-metanol (Ena 2) a b b
MS: 448.2 (M+H+); Rt 8.72min (SFC, Chiraoel OJ-H, CO2/15 % en volumen metanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
v. raoemato
Ejemplo
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1 .11 hERG]
13
OH T ii li 1 fYl Ci'r (3-tert-Butoxi-pirazin-2-il)-[4- fluoro-3-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenilj-metanol d d C
MS: 490.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-cI6) ppm = 9.09 (s, 1H), 8.14 (d, J=2.7, 1H), 8.08 (d, J=2.7, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 2H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.21 - 7.18 (m, 1H), 5.97 (d, J=6.0, 1H), 5.91 (d, J=6.1, 1H), 3.81 - 3.75 (m, 4H), 3.47 - 3.41 (m, 4H), 1.47 (s, 9H)
14
Q OH ! i^ll jfYj CIU' [4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-(3- pirrolidin-1 -il-pirazin-2-il)- metanol B B A
MS: 487.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.09 (s, 1H), 7.99 (d, J=2.4, 1H), 7.80 (d, J=2.5, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 4H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 6.18 - 6.13 (m, 1H), 6.09 - 6.01 (m, 1H), 3.78 (t, J=4.9, 4H), 3.68 - 3.56 (m, 4H), 3.44 (t, J=4.9, 4H), 1.96 - 1.81 (m, 4H)
15
-O OH t"Vv\ jpTj Cl'' [4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-(3- metoxi-pirazin-2-il)-metanol (Ena 2) a A B
Ejemplo
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
MS: 448.2 (M+H+); Rt 19.73 min, (HPLC, Chiraoel OJ-H, metanol)
v. raoemato
16
-0 OH jfYj cr^- [4-fIuoro-3-(7-morfoIin-4-iI- quinazoIin-4-iI)-feniI]-(3- metoxi-pirazin-2-iI)-metanoI (Ena 1) C b A
MS: 448.2 (M+H+); Rt 7.55min, (HPLC, Chiraoel OJ-H, metanol)
v. raoemato
17
ci f jfYj O^' (3,5-dioIoro-piridin-4-iI)-[4- fIuoro-3-(7-morfoIin-4-iI- quinazoIin-4-iI)-feniI]-metanoI b b C
MS: 485.1/487.1/489.1 (M+H+) (CI2 isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:64:11)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.09 (s, 1H), 8.62 (s, 2H), 7.58 - 7.48 (m, 4H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.19 (d, J=2.2, 1H), 6.70 - 6.65 (m, 1H), 6.52 (d, J=4.7, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 4H), 3.48 - 3.40 (m, 4H)
18
OH [4-fIuoro-3-(7-morfoIin-4-iI- quinazoIin-4-iI)-feniI]-(4- metoxi-piridazin-3-iI)-metanoI a b b
Ejemplo
Formula estruotural Nombre IC50 ADN- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
MS: 448.1 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.11 - 9.08 (m, 1H), 8.99 - 8.95 (m, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 2H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.27 (d, J=5.9, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 6.24 - 6.18 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.81 - 3.74 (m, 4H), 3.48 - 3.40 (m, 4H)
19
OH ti jSn [4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-(5- metoxi-piridazin-3-il)-metanol A A A
MS: 448.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.11 - 9.08 (m, 1H), 8.94 - 8.90 (m, 1H), 7.80 - 7.77 (m, 1H), 7.59 - 7.55 (m, 2H), 7.51 (qd, J=9.4, 2.5, 2H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.20 (d, J=2.3, 1H), 6.34 - 6.31 (m, 1H), 5.87 (d, J=4.2, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.82 - 3.74 (m, 4H), 3.48 - 3.40 (m, 4H)
20
OH F <rfNYSrS fry [2,4-difluoro-5-(7-morfolin-4- il-quinazolin-4-il)-fenil]- imidazo[1,2-b]piridazin-6-il- metanol (Ena 2) C C A
MS: 475.2 (M+H+); Rt 15.12 min (HPLC, Chiralpak AD-H, n-heptano/2-propanol, 1:9 vol./vol.)
v. raoemato
21
OH F .__Jv. /L CLJxl jfri Cr^ [2,4-difluoro-5-(7-morfolin-4- il-quinazolin-4-il)-fenil]- imidazo[1,2-b]piridazin-6-il- metanol (Ena 1) A A A
Ejemplo
Formula estruotural Nombre iC50 ADN- pk iC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
MS: 475.2 (M+H+); Rt 8.05 min (HPLC, Chiralpak AD-H, n-heptano/2-propanol, 1:9 vol./vol.)
- v. raoemato
22
jpTj O " (2-Cloro-5-metoxi-piridin-3-il)- [4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-metanol A A D
MS: 481.2/483.2 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:30)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.09 (s, 1H), 8.28 (d, J=2.6, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 3H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.41 - 7.32 (m, 1H), 7.21 - 7.18 (m, 1H), 6.16 (d, J=6.1, 1H), 6.03 (d, J=6.1, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.80 - 3.75 (m, 4H), 3.47 - 3.42 (m, 4H)
23
Cl OH f irYl <oco N----' N (3-Cloro-pirazin-2-il)-[4- fluoro-3-(6-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)- fenil]-metanol (Ena 1) C C A
MS: 458.1/460.1 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:41); Rt 4.96min (SFC, Chiraoel OD-H, CO2 /30 % en volumen de metanol)
identioo al enantiomero (24)
24
Cl OH <o^co >-----f N (3-Cloro-pirazin-2-il)-[4- fluoro-3-(6-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)- fenil]-metanol (Ena 2) A A b
Ejemplo
Formula estruotural Nombre iC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
MS: 458.1/460.1 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:40); Rt 7.13min (SFC, Chiraoel OD-H, CO2 /30% en volumen de metanol)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 8.88 (s, 1H), 8.68 (d, J=2.4, 1H), 8.47 (d, J=2.4, 1H), 7.73 (dd, J=7.0, 2.3, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 1H), 7.39 (dd, J=10.3, 8.6, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.39 (d, J=5.7, 1H), 6.21 (d, J=5.7, 1H), 3.78 - 3.71 (m, 4H), 3.44 - 3.37 (m, 4H).
25
Nj> OH ,Vn yn vs Cl /k jfTj 0 ^ (6-Cloro-3-metoxi-pirazin-2- il)-[4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-metanol b A D
MS: 482.1/484.1 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:36)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.11 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 2H), 7.57 - 7.51 (m, 2H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.22 - 7.19 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.06 - 6.02 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.81 - 3.75 (m, 4H), 3.47 - 3.43 (m, 4H)
26
O——V y) \J^J Tl (3-Cloro-6-metoxi-pirazin-2- il)-[4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-metanol a A A
MS: 482.1/484.1 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:35)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.10 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 2H), 7.54 - 7.50 (m, 2H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 7.21 - 7.19 (m, 1H), 6.31 (d, J=5.7, 1H), 6.11 (d, J=5.8, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.80 - 3.75 (m, 4H), 3.47 - 3.41 (m, 4H)
27
Cl QH rrS (R)-(3-Cloro-pirazin-2-il)-[4- fluoro-3-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-metanol a A A
Ejemplo
Formula estruotural Nombre IC50 ADN- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
MS: 452.1/454.1 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:40); Rt 67.12 min, (HPLC, ChiralPak AD- H, Etanol)
v. raoemato
28
(Wx rn Cr^‘ (S)-(3-Cloro-pirazin-2-il)-[4- fluoro-3-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-metanol C C b
MS: 452.1/454.1 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:40); Rt 37.09 min, (HPLC, ChiralPak AD- H, Etanol)
v. raoemato
29
fry [2-Cloro-4-fluoro-5-(7- morfolin-4-il-quinazolin-4-il)- fenil]-piridazin-3-il-metanol (Ena 2) C D b
MS: 452.1/454.0 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:35); Rt 5.61min (SFC, ChiralPak IA, / 40 % en volumen 2-propanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.14 (dd, J=4.9, 1.7, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.88 (d, J=7.7, 1H), 7.80 (dd, J=8.6, 1.7, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 2H), 7.58 (dd, J=9.4, 3.3, 1H), 7.53 (dd, J=9.5, 2.5, 1H), 7.21 (d, J=2.4, 1H), 6.71 (d, J=5.0, 1H), 6.32 (d, J=4.9, 1H), 3.80 - 3.75 (m, 4H), 3.47 - 3.43 (m, 4H)
30
?H ?' mS jTo o N [2-Cloro-4-fluoro-5-(7- morfolin-4-il-quinazolin-4-il)- fenil]-piridazin-3-il-metanol (Ena 1) A A b
Ejemplo
Formula estruotural Nombre IC50 ADN- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
MS: 474.1/476.1 (M+Na+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:34); Rt 2.87min (SFC, ChiralPak iA, CO2/ 40 % en volumen 2-propanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.14 (dd, J=4.9, 1.7, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.88 (d, J=7.7, 1H) 7.80 (dd, J=8.6, 1.7, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 2H), 7.58 (dd, J=9.4, 3.3, 1H), 7.53 (dd, J=9.5, 2.5, 1H), 7.21 (d. J=2.4, 1H), 6.71 (d, J=5.0, 1H), 6.32 (d, J=4.9, 1H), 3.80 - 3.75 (m, 4H), 3.48 - 3.42 (m, 4H)
31
^0XXXXF jpYj (3-Cloro-5-metoxi-piridin-2-il)- [4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-metanol A A C
MS: 481:1/482.1 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:30)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.09 (s, 1H), 8.28 (d, J=2.6, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 3H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.41 - 7.32 (m, 1H), 7.21 - 7.18 (m, 1H), 6.16 (d, J=6.1, 1H), 6.03 (d, J=6.1, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.80 - 3.75 (m, 4H), 3.47 - 3.42 (m, 4H)
32
r fSnri rrS [4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-[3- (oxetan-3-iloxi)-pirazin-2-il]- metanol C C b
MS: 490.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.09 (s, 1H), 8.24 (d, J=2.7, 1H), 8.09 (d, J=2.8, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 7.54 - 7.51 (m, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.22 - 7.19 (m, 1H), 6.15 - 6.11 (m, 2H), 5.63 - 5.58 (m, 1H), 4.88 - 4.83 (m, 2H), 4.58 - 4.52 (m, 2H), 3.80 - 3.75 (m, 4H), 3.47 - 3.41 (m, 4H)
Ejemplo
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
33
rA [4-fIuoro-3-(7-morfoIin-4-iI- quinazoIin-4-iI)-feniI]-pirazin- 2-iI-metanoI C D D
MS: 418.1 (M+H+)
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.11 (s, 1H), 8.89 (d, J=1.5, 1H), 8.59 - 8.53 (m, 2H), 7.71 - 7.65 (m, 2H), 7.57 - 7.50 (m, 2H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.21 - 7.19 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 3.81 - 3.75 (m, 4H), 3.49 - 3.44 (m, 4H)
34
?H ?' oAx /A Cr^ [2-CIoro-4-fIuoro-5-(7- morfoIin-4-iI-quinazoIin-4-iI)- feniI]-pirazin-2-iI-metanoI C C b
MS: 452.1/454.1 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:36)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.11 (s, 1H), 8.86 (d, J=1.3, 1H), 8.58 - 8.55 (m, 2H), 7.88 (d, J=7.7, 1H), 7.66 (d, J=9.5, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.21 (d, J=2.3, 1H), 6.62 (d, J=4.9, 1H), 6.19 (d, J=4.8, 1H), 3.80 - 3.75 (m, 4H), 3.49 - 3.42 (m, 4H)
35
Cl OH tin YN Vs a 'J (3,6-dioIoro-pirazin-2-iI)-[4- fIuoro-3-(7-morfoIin-4-iI- quinazoIin-4-iI)-feniI]-metanoI a A C
MS: 486.1/488-1/490.0 (M+H+) (CI2 isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:65:15)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.10 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.68 - 7.64 (m, 2H), 7.55 - 7.51 (m, 2H), 7.45 - 7.40 (m, 1H) 7.20 (d, J=2.1, 1H) 6.51 (d, J=5.5, 1H), 6.18 (d, J=5.5, 1H), 3.81 - 3.75 (m, 4H), 3.48 - 3.41 (m, 4H)
Ejemplo
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
36
?H ?' % ^ N^'F jfY] 0-w [2-Cloro-4-fluoro-5-(7- morfolin-4-il-quinazolin-4-il)- fenil]-piridazin-4-il-metanol a A A
MS: 452.1/454.1 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:33)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.27 - 9.25 (m, 1H), 9.19 (dd, J=5.3, 1.2, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.89 (d, J=7.6, 1H), 7.72 (d, J=9.5, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.53 (dd, J=9.4, 2.5, 1H), 7.21 (d, J=2.4, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 3.81 - 3.75 (m, 4H), 3.48 - 3.43 (m, 4H)
37
Cl OH / \ /s'7i ^ \-----/ v— -S,N^ (3-Cloro-pirazin-2-il)-[4- fluoro-3-(6-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)- fenil]-metanol a A C
MS: 458.1/460.1 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:39)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 8.88 (s, 1H), 8.68 (d, J=2.4, 1H), 8.47 (d, J=2.4, 1H), 7.73 (dd, J=7.0, 2.3, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.39 (d, J=5.7, 1H), 6.21 (d, J=5.6, 1H), 3.77 - 3.71 (m, 4H), 3.44 - 3.37 (m, 4H)
38
-O OH O [4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-(3- metoxi-pirazin-2-il)-metanol a A A
MS: 448.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.09 (s, 1H), 8.19 (d, J=2.7, 1H), 8.15 (d, J=2.7, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 2H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.21 - 7.18 (m, 1H), 6.08 (d, J=5.9, 1H), 6.04 (d, J=5.9, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.80 - 3.75 (m, 4H), 3.47 - 3.42 (m, 4H)
Ejemplo
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
39
OCX XX rrS [2-Cloro-4-fluoro-5-(7- morfolin-4-il-quinazolin-4-il)- fenil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin- 5-il-metanol b A b
MS: 491.1/493.1 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:38)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.11 (s, 1H), 9.08 (dd, J=7.2, 0.9, 1H), 8.19 (d, J=2.4, 1H), 7.87 (d, J=7.7, 1H), 7.69 (d, J=9.5, 1H), 7.58 (dd, J=9.4, 3.2, 1H), 7.52 (dd, J=9.5, 2.5, 1H), 7.21 (d, J=2.5, 1H), 7.17 (d, J=7.3, 1H), 6.71 (d, J=5.0, 1H), 6.67 (dd, J=2.3, 0.9, 1H), 6.11 (d, J=4.8, 1H), 3.82 - 3.74 (m, 4H), 3.49 - 3.41 (m, 4H)
40
Jxjxx N y F jtyS Cj*" [2-Cloro-4-fluoro-5-(7- morfolin-4-il-quinazolin-4-il)- fenil]-(4-metoxi-pirido[3,4- d]piridazin-1 -il)-metanol C b C
MS: 533.2/535.2 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:38)
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.97 (s, 1H), 9.15 (s, 1H) 9.11 (d, J=5.5, 1H), 8.10 - 8.02 (m, 2H), 7.73 - 7.62 (m, 2H), 7.57 (dd, J=9.5, 2.5, 1H), 7.23 (d, J=2.4, 1H), 6.95 - 6.87 (m, 2H), 4.18 (s, 3H), 3.84 - 3.74 (m, 4H), 3.52 - 3.41 (m, 4H)
41
on ci XTijL cr >r y f fYj [2-Cloro-4-fluoro-5-(7- morfolin-4-il-quinazolin-4-il)- fenil]-(6-oloro-piridazin-3-il)- metanol b A b
Ejemplo
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
MS: 486.0/488.1/490.0 (M+H+) (CI2 isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:67:17)
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.11 (s, 1H), 7.92 - 7.90 (m, 2H), 7.90 - 7.87 (m, 1H), 7.69 (d, J=9.5, 1H), 7.58 (dd, J=9.4, 3.2, 1H), 7.53 (dd, J=9.5, 2.4, 1H), 7.20 (d, J=2.3, 1H), 6.86 (d, J=5.0, 1H), 6.32 (d, J=4.5, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 4H), 3.48 - 3.43 (m, 4H)
42
jfYj Cr^-' (3-CIoro-piridin-2-iI)-[4-fIuoro- 3- (7-morfoIin-4-iI-quinazoIin- 4- iI)-feniI]-metanoI a A b
MS: 451.1/452.1 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:35)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.09 (s, 1H), 8.56 (dd, J=4.6, 1.4, 1H), 7.92 (dd, J=8.1, 1.4, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 2H), 7.54 - 7.49 (m, 2H), 7.40 - 7.34 (m, 2H), 7.22-7.17 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.18 - 6.09 (m, 1H), 3.81 - 3.73 (m, 4H), 3.48 - 3.40 (m, 4H)
43
h / Y at f 0 rrt cr^ Metilamida de aoido 6-{[2- CIoro-4-fIuoro-5-(7-morfoIin- 4-iI-quinazoIin-4-iI)-feniI]- hidroxi-metiIj-piridazine-3- oarboxilioo b b A
MS: 531.2/533.2 (M+Na+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:39)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.14 (q, J=4.7, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.19 (d, J=8.7, 1H), 7.99 (d, J=8.7, 1H), 7.87 (d, J=7.7, 1H), 7.69 (d, J=9.5, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 2H), 7.22 - 7.19 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.80 - 3.76 (m, 4H), 3.47 - 3.42 (m, 4H), 2.85 (d, J=4.7, 3H)
Ejemplo
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
44
on ci T II G fYJ 6-{[2-Cloro-4-fluoro-5-(7- morfolin-4-il-quinazolin-4-il)- fenil]-hidroxi-metil}-2-metil- 2H-piridazin-3-ona (Ena 2) C C b
MS: 482.0/484.1 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:35) Rt 5.91min, (SFC, Chiraloel OJ-H, CO2 /20 % en volumen de metanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.12 (s, 1H), 7.93 (d, J=7.7, 1H), 7.68 (d, J=9.5, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 2H), 7.48 (d, J=9.6, 1H), 7.21 (d, J=2.4, 1H), 6.93 (d, J=9.6, 1H), 6.60 (d, J=4.8, 1H), 5.89 (d, J=4.8, 1H), 3.80 - 3.75 (m, 4H), 3.59 (s, 3H), 3.48 - 3.43 (m, 4H)
45
N ll 1 0<kj Cl.1 6-{[2-Ch loro-4-fluoro-5-(7- morfolin-4-il-quinazolin-4-il)- fenil]-hidroxi-metil}-2-metil- 2H-piridazin-3-ona (Ena 1) a A b
MS: 482.1/484.1 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%]100:35) ) Rt 4.10min, (SFC, Chiraloel OJ- H, CO2 / 20 % en volumen de metanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.12 (s, 1H), 7.93 (d, J=7.7, 1H), 7.68 (d, J=9.5, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.48 (d, J=9.6, 1H), 7.21 (d, J=2.4, 1H), 6.93 (d, J=9.6, 1H), 6.60 (d, J=4.9, 1H), 5.89 (d, J=4.8, 1H), 3.81 - 3.75 (m, 4H), 3.59 (s, 3H), 3.48 - 3.42 (m, 4H)
46
?H ?' xyxx rrr 0^ [2-Cloro-4-fluoro-5-(7- morfolin-4-il-quinazolin-4-il)- fenil]-(5-metil-piridazin-3-il)- metanol C C b
Ejemplo
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
MS: 488.1/490.2 (M+Na+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:32)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.11 (s, 1H), 9.00 (d, J=2.0, 1H), 7.87 (d, J=7.7, 1H), 7.67 (d, J=9.5, 1H), 7.63 - 7.61 (m, 1H), 7.58 (dd, J=9.4, 3.3, 1H), 7.53 (dd, J=9.5, 2.5, 1H), 7.21 (d, J=2.4, 1H), 6.65 (d, J=4.9, 1H), 6.28 (d, J=4.9, 1H), 3.80 - 3.75 (m, 4H), 3.48 - 3.42 (m, 4H), 2.32 (s, 3H)
47
on ci rTix rr y f fri [2-Cloro-4-fluoro-5-(7- morfolin-4-il-quinazolin-4-il)- fenil]-piridazin-3-il-metanol b A A
MS: 452.1/454.1 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo %1100:39)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.16 - 9.12 (m, 1H), 9.12 - 9.09 (m, 1H), 7.91 - 7.86 (m, 1H), 7.81 - 7.77 (m, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 2H), 7.61 - 7.56 (m, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 6.72 - 6.69 (m, 1H), 6.34 - 6.30 (m, 1H), 3.81 - 3.75 (m, 4H), 3.48 - 3.42 (m, 4H)
48
OH ^ kj. Jn N F IpYj rV^ [2,4-difluoro-5-(7-morfolin-4- il-quinazolin-4-il)-fenil]- piridazin-3-il-metanol b b b
MS: 436.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.14 (dd, J=4.9, 1.6, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.86 (dd, J=8.5, 1.6, 1H), 7.81 (t, J=8.1, 1H), 7.72 (dd, J=8.5, 4.9, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 2H), 7.46 (t, J=10.1, 1H), 7.20 (d, J=2.3, 1H), 6.66 (d, J=4.9, 1H), 6.26 (d, J=4.9, 1H), 3.81 - 3.75 (m, 4H), 3.45 (t, J=4.9 4H)
Ejemplo
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
49
OH F XTTii cr NT F 0W (6-Cloro-piridazin-3-il)-[2,4- difluoro-5-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-metanol a b A
MS: 470.1/471.1 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:35)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.10 (s, 1H), 7.98 - 7.91 (m, 2H), 7.82 (t, J=8.1, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 2H), 7.47 (t, J=10.1, 1H), 7.20 (d, J=2.3, 1H), 6.78 (d, J=4.9, 1H), 6.26 (d, J=4.6, 1H), 3.82 - 3.74 (m, 4H), 3.48 - 3.41 (m, 4H).
50
OH Cl °/n^" fi! cr^ Dimetilamida de aoido 6-{[2- Cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin- 4-il-quinazolin-4-il)-fenil]- hidroxi-metilj-piridazina-3- oarboxilioo C D A
MS: 523.2/525.2 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:35)
1H RMN (500 MHz, Cloroformo-d) ppm = 9.15 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.7, 1H), 7.79 (d, J=7.4, 1H), 7.65 (d, J=8.7, 1H), 7.56 (dd, J=9.3, 3.3, 1H), 7.36 (d, J=9.0, 1H), 7.27 (d, J=2.5, 1H), 7.22 (d, J=2.5, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 3.92 - 3.87 (m, 4H), 3.46 - 3.42 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 3.19 (s, 3H)
51
OH F /TTYi m cr^ [2,4-difluoro-5-(7-morfolin-4- il-quinazolin-4-il)-fenil]- imidazo[1,2-b]piridazin-6-il- metanol a A b
Ejemplo
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1 .11 hERG]
MS: 475.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.12 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.12 (d, J=9.5, 1H), 7.92 (t, J=8.1, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 2H), 7.48 (t, J=10.1, 1H), 7.35 (d, J=9.5, 1H), 7.21 (d, J=2.4, 1H), 6.75 (d, J=4.9, 1H), 6.10 (d, J=4.7, 1H), 3.78 (t, J=4.9, 4H), 3.45 (t, J=4.9, 4H)
52
yx frXl "S''Cr''hr jfVj cr^ [4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-(5- metoxi-pirazin-2-il)-metanol (Ena 1) b C A
MS: 448.2 (M+H+); Rt 16.15 min, (HPLC, 2 x Chiraloel OJ-H, metanol)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.09 (s, 1H), 8.39 - 8.38 (m, 1H), 8.23 (d, J=1.3, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 2H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.21 - 7.18 (m, 1H), 6.30 (d, J=4.4, 1H), 5.88 (d, J=4.4, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.80 - 3.75 (m, 4H), 3.46-3.42 (m, 4H)
53
CJkX rrS cr^ [4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-(5- metoxi-pirazin-2-il)-metanol (Ena 2) b C A
MS: 448.2 (M+H+); Rt 19.06 min, (HPLC, 2 x Chiraloel OJ-H, metanol)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.09 (s, 1H), 8.39 - 8.38 (m, 1H), 8.23 (d, J=1.3, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 2H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.21 - 7.18 (m, 1H), 6.30 (d, J=4.4, 1H), 5.88 (d, J=4.4, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.80 - 3.75 (m, 4H), 3.46 - 3.42 (m, 4H)
Ejemplo
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
54
?' ?H uXX /yS (3-Cloro-pirazin-2-il)-[4- fluoro-3-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-metanol a A b
MS: 452.1/453.1 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:35)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.09 (s, 1H), 8.69 (d, J=2.4, 1H), 8.46 (d, J=2.4, 1H), 7.67 - 7.63 (m, 2H), 7.54 - 7.52 (m, 2H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.20 - 7.19 (m, 1H), 6.39 (d, J=5.7, 1H), 6.23 (d, J=5.7, 1H), 3.79 - 3.76 (m, 4H), 3.46 - 3.42 (m, 4H)
55
OH „ 1 jfYj Cj' Aoido 6-{[2-Cloro-4-fluoro-5- (7-morfolin-4-il-quinazolin-4- il)-fenil]-hidroxi-metil}- piridazin-3-oarboxilioo b D A
MS: 496.1/498.0 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:36)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 13.30 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.21 (d, J=8.7, 1H), 7.99 (d, J=8.7, 1H), 7.87 (d, J=7.6, 1H), 7.71 (d, J=9.5, 1H), 7.55 (qd, J=9.4, 2.7, 2H), 7.20 (d, J=2.3, 1H), 7.08 - 6.66 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.80 - 3.75 (m, 4H), 3.49 - 3.44 (m, 4H)
56
co^cSx fll [2-Cloro-4-fluoro-5-(7- morfolin-4-il-quinazolin-4-il)- fenil]-imidazo[1,2-b]piridazin- 6-il-metanol (Ena 2) b b C
Ejemplo
Formula estruotural Nombre IC50 ADN- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
MS: 491.1/493.1 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:34); Rt 13.59min (SFC, Chiralpak AD-H, CO2/ 40 % en volumen de metanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
v. raoemato
57
on ci __-N- Jv /L ora fry [2-Cloro-4-fluoro-5-(7- morfolin-4-il-quinazolin-4-il)- fenil]-imidazo[1,2-b]piridazin- 6-il-metanol (Ena 1) A A C
MS: 491.1/493.1 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:36); Rt 3.87min (SFC, Chiralpak AD-H, CO2/ 40 % en volumen de metanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
v. raoemato
58
” Fri O ' Ester metilioo de aoido 6-{[2- Cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin- 4-il-quinazolin-4-il)-fenil]- hidroxi-metil}-piridazin-3- oarboxilioo b C A
MS: 510.1/512.1 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:33)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.11 (s, 1H), 8.23 (d, J=8.7, 1H), 8.01 (d, J=8.7, 1H), 7.86 (d, J=7.6, 1H), 7.70 (d, J=9.5, 1H), 7.55 (qd, J=9.4, 2.8, 2H), 7.20 (d, J=2.4, 1H), 6.94 - 6.81 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.81 - 3.75 (m, 4H), 3.48 - 3.42 (m, 4H)
Ejemplo
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
59
?H V WyS /Yj o 6-{[2-Cloro-4-fluoro-5-(7- morfolin-4-il-quinazolin-4-il)- fenil]-hidroxi-metil}-2-metil- 2H-piridazin-3-ona a b b
MS: 482.1/484.1 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:45)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.12 (s, 1H), 7.92 (d, J=7.7, 1H), 7.68 (d, J=9.5, 1H), 7.59 (dd, J=9.4, 3.1, 1H), 7.55 (dd, J=9.4, 2.5, 1H), 7.49 (d, J=9.6, 1H), 7.21 (d, J=2.4, 1H), 6.95 (d, J=9.6, 1H), 6.68 (d, J=4.8, 1H), 5.90 (d, J=3.6, 1H), 3.80 - 3.77 (m, 4H), 3.61 - 3.58 (m, 3H), 3.45 (s, 4H)
60
rYS cr^ [4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-(5- metoxi-pirazin-2-il)-metanol C b b
MS: 448.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.09 (s, 1H), 8.39 - 8.38 (m, 1H), 8.23 (d, J=1.3, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 2H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.21 - 7.18 (m, 1H), 6.30 (d, J=4.4, 1H), 5.88 (d, J=4.4, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.80 - 3.75 (m, 4H), 3.46 - 3.42 (m, 4H)
61
OH jTvS [4-metoxi-3-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-(5- metoxi-pirazin-2-il)-metanol D D A
Ejemplo
Formula estruotural Nombre IC50 ADN- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
MS: 460.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.04 (s, 1H), 8.36 - 8.35 (m, 1H), 8.20 (d, J=1.4, 1H), 7.53 (dd, J=8.6, 2.3, 1H), 7.44 (dd, J=9.4, 2.5, 1H), 7.38 (d, J=9.4, 1H), 7.35 (d, J=2.2, 1H), 7.17 (d, J=8.6, 1H), 7.14 (d, J=2.5, 1H), 6.13 (d, J=4.4, 1H), 5.79 (d, J=4.4, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.79 - 3.75 (m, 4H), 3.66 (s, 3H), 3.43 - 3.38 (m, 4H)
62
on ci 2 NT F ° jfTjf O N Amida de aoido 6-{[2-Cloro-4- fluoro-5-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-hidroxi- metilj-piridazin-3-oarboxflioo b b A
MS: 495.1/497.1 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:35)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.11 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.20 (d, J=8.7, 1H), 8.00 (d, J=8.7, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 2H), 7.69 (d, J=9.5, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.21 (d, J=2.2, 1H), 6.84 (d, J=5.0, 1H), 6.42 (d, J=5.0, 1H), 3.80 - 3.75 (m, 4H), 3.48 - 3.42 (m, 4H)
63
on ci /Y Ylfi rri CT^ [2-Cloro-4-fluoro-5-(7- morfolin-4-il-quinazolin-4-il)- fenil]-imidazo[1,2-b]piridazin- 6-il-metanol A b C
MS: 491.1/493.1 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.13 (s, 1H), 8.27 - 8.25 (m, 1H), 8.11 (dd, J=9.4, 0.7, 1H), 8.00 (d, J=7.7, 1H), 7.77 (d, J=1.2, 1H), 7.70 (d, J=9.5,
[%] 100:38) 1H), 7.61 (dd, J=9.4, 3.3, 1H), 7.55 (dd, J=9.4, 2.5, 1H), 7.30 (d, J=9.5, 1H), 7.22 (d, J=2.5, 1H), 6.81 (d, J=4.5, 1H), 6.15 (d, J=4.2, 1H), 3.81 - 3.75 (m, 4H), 3.48 - 3.44 (m, 4H)
Ejemplo
Formula estruotural Nombre IC50 ADN- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
64
Cl OH Cl uu rn Cr^ [2-CIoro-4-fIuoro-5-(7- morfoIin-4-iI-quinazoIin-4-iI)- feniI]-(3-oIoro-pirazin-2-iI)- metanol b A C
MS: 486.1/488.1/490.0 (M+H+) (CI2 isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:63:11)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.14 (s, 1H), 8.61 (d, J=2.4, 1H), 8.49 (d, J=2.4, 1H), 8.00 (d, J=7.7, 1H), 7.66 (d, J=9.5, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 2H), 7.22 (d, J=2.4, 1H), 6.70 (d, J=6.0, 1H), 6.42 (d, J=6.0, 1H), 3.81 - 3.76 (rr 4H), 349 - 3.44 (m, 4H)
65
CNJ« rrS ou [4-fIuoro-3-(7-morfoIin-4-iI- quin azo Iin-4-iI)-fe nil]- piridazin-3-iI-metanoI C b A
MS: 418.3 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.12 (dd, J=4.9, 1.7, 1H), 9.09 (s, 1H), 7.83 (dd, J=8.6, 1.7, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 3H), 7.52 - 7.49 (m, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.21 - 7.18 (m, 1H), 6.56 (d, J=4.3, 1H), 6.12 - 6.09 (m, 1H), 3.80 - 3.75 (m, 4H), 3.46 - 3.41 (m, 4H)
66
OH if rrS [4-fIuoro-3-(7-morfoIin-4-iI- quinazoIin-4-iI)-feniI]-(5- metoxi-pirimidin-2-iI)-metanoI (Ena 2) C D A
MS: 448.1 (M+H+); Rt 53.23 min, (HPLC, Chiralpak AD-H, Etanol)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.09 (s, 1H), 8.53 (s, 2H), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 7.52 (s, 2H), 7.40 - 7.32 (m, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 6.06 (d, J=5.5, 1H), 5.86 (d, J=5.5, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.79 - 3.76 (m, 4H), 3.45 - 3.43 (m, 4H)
Ejemplo
Formula estruotural Nombre IC50 ADN- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1 .11 hERG]
67
on A^n rrS cr^ [4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-(5- metoxi-pirimidin-2-il)-metanol (Ena 1) C C A
MS: 448.1 (M+H+); Rt 45.79 min, (HPLC, Chiralpak AD-H, Etanol)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.09 (s, 1H), 8.53 (s, 2H), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 7.52 (s, 2H), 7.40 - 7.32 (m, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 6.06 (d, J=5.5, 1H), 5.86 (d, J=5.5, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.79 - 3.76 (m, 4H), 3.45 - 3.43 (m, 4H)
68
’Q'-f jTyS cr^ (6-dimetilamino-piridazin-3- il)-[4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-metanol b C A
MS: 461.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.09 (s, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 7.07 (d, J=9.4, 1H), 6.27 (d, J=4.4, 1H), 5.93 (d, J=4.4, 1H), 3.81 - 3.75 (m, 4H), 3.47 - 3.41 (m, 4H), 3.06 (s, 6H)
69
?H X /n. ?1JXX jPYj O-w [4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-(5- metoxi-pirimidin-2-il)-metanol b C A
MS: 448.1 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.09 (s, 1H), 8.53 (s, 2H), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 7.52 (s, 2H), 7.40 - 7.32 (m, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 6.06 (d, J=5.5, 1H), 5.86 (d, J=5.5, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.79 - 3.76 (m, 4H), 3.45 - 3.43 (m, 4H)
Ejemplo
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
70
Jn ^ n f jTYj cr^ [4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-(6-metil- piridazin-3-il)-metanol b b A
MS: 432.1 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.09 (s, 1H), 7.72 - 7.61 (m, 3H), 7.58 - 7.47 (m, 3H), 7.43 - 7.33 (m, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 6.50 (d, J=4.0, 1H), 6.07 (d, J=3.8, 1H), 3.77 (t, J=5.9, 3.9, 4H), 3.44 (t, J=4.9, 4H), 2.58 (s, 3H)
71
QH \ Jn ^O N F (fYi O^- (R)-[4-fluoro-3-(7-morfolin-4- il-quinazolin-4-il)-fenil]-(6- metoxi-piridazin-3-il)-metanol a b A
MS: 448.1 (M+H+); Rt 24.02 min, (SFC, Chiraloel OJ-H, CO2/ 15 % en volumen 2- propanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.09 (s, 1H), 7.70 (d, J=9.2, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 2H), 7.53 - 7.50 (m, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.22 - 7.19 (m, 2H), 6.48 (d, J=4.4, 1H), 6.02 (d, J=4.4, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.80 - 3.75 (m, 4H), 3.46 - 3.41 (m, 4H)
72
\ Jn O N F fYl cr^ (S)-[4-fluoro-3-(7-morfolin-4- il-quinazolin-4-il)-fenil]-(6- metoxi-piridazin-3-il)-metanol a b A
Ejemplo
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
MS: 448.1 (M+H+); Rt 19.10 min, (SFC, Chiraloel OJ-H, CO2/ 15 % en volumen 2- propanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.09 (s, 1H), 7.69 (d, J=9.2, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 2H), 7.53 - 7.50 (m, 2H), 7.41 - 7.37 (m, 1H), 7.21 - 7.19 (m, 2H), 6.48 (d, J=4.4, 1H), 6.02 (d, J=4.4, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.79 - 3.76 (m, 4H), 3.46 - 3.42 (m, 4H)
73
O—v ---O O o-p “n 4-{2-fluoro-5-[metoxi-(6- metoxi-piridazin-3-il)-metil]- fenil}-7-morfolin-4-il- quinazolina b b A
MS: 462.1 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.10 (s, 1H), 7.69 (d, J=9.1, 1H), 7.65 - 7.61 (m, 2H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.23 (d, J=9.2, 1H), 7.21 - 7.19 (m, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.80 - 3.75 (m, 4H), 3.47 - 3.41 (m, 4H), 3.36 (s, 3H)
74
W rrS [4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-(6- metoxi-piridazin-3-il)-metanol a A A
MS: 448.1 (M+H+)
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.09 (s, 1H), 7.69 (d, J=9.2, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 2H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 2H), 6.51 - 6.45 (m, 1H), 6.04 - 6.00 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.80 - 3.74 (m, 4H), 3.47 - 3.41 (m, 4H)
Ejemplo
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
75
Jn CT N J F H rrS cr^" 6-({4-fluoro-3-[7-(3-oxa-8- aza-bioiolo[3.2.1]oot-8-il)- quinazolin-4-il]-fenil}-hidroxi- metil)-2H-piridazin-3-ona D A
MS: 460.1 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 12.88 - 12.84 (m, 1H), 9.04 (s, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 2H), 7.50 - 7.45 (m, 2H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.14 (d, J=2.4, 1H), 6.87 (dd, J=9.8, 2.2, 1H), 6.42 (d, J=4.4, 1H), 5.68 - 5.64 (m, 1H), 4.55 - 4.46 (m, 2H), 3.69 (d, J=10.9, 2H), 3.54 (d, J=10.4, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 4H)
76
Jn lAr Cr N F jtyS cr^ 6-{[4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-hidroxi- metil}-2H-piridazin-3-ona (Ena 2) a b A
MS: 434.1 (M+H+); Rt 16.74 min, (SFC, Chiraloel OJ-H, CO2/ 15 % en volumen de metanol, 0.5 % en volumen de dietilamina) Ena 1 a este oompuesto: Ejemplo 367
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 12.86 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.48 (d, J=9.8, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 6.87 (d, J=9.8, 1H), 6.44 (d, J=4.3, 1H), 5.70 - 5.62 (m, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 4H), 3.47 - 3.41 (m, 4H)
77
&XX Cf^ (3-Cloro-5-fluoro-piridin-4-il)- [4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-metanol b A C
Ejemplo
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
MS: 469.1/471.1 (M+H+) (Cl isotopfa proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:31)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.10 (s, 1H), 8.58 - 8.53 (m, 2H), 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.56 - 7.47 (m, 2H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 6.65 (d, J=4.7, 1H), 6.33 (d, J=4.7, 1H), 3.80 - 3.75 (m, 4H), 3.47 - 3.41 (m, 4H)
78
drdri jTyS cr^ [4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-(3-metil- pirazin-2-il)-metanol b A b
MS: 432.2 (M+H+)
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.09 (s, 1H), 8.43 (s, 2H), 7.63 - 7.55 (m, 2H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.42 - 7.34 (m, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 6.28 (d, J=5.5, 1H), 6.08 (d, J=5.4, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 4H), 3.48 - 3.40 (m, 4H), 2.58 - 2.53 (m, 3H)
79
X ddd m cr^ (5-Etoxi-piridazin-3-il)-[4- fluoro-3-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-metanol D C b
MS: 462.1 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.09 (s, 1H), 8.84 (d, J=2.9, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 2H), 7.52 - 7.49 (m, 2H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.30 (d, J=2.9, 1H), 7.21 - 7.18 (m, 1H), 6.52 (d, J=4.5, 1H), 6.04 (d, J=4.5, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 2H), 3.81 - 3.74 (m, 4H), 3.48 - 3.40 (m, 4H), 1.34 (t, J=6.9, 3H).
IC50
IC50
Ki
Ejemplo
Formula estruotural
Nombre
ADN- pADN-
pk pk
[Kv1.11
hERG]
80
imagen23
[4-fluoro-3-(7-morfolln-4-ll-
qulnazolln-4-ll)-fenll]-(3-
trlfluorometll-plrldln-2-ll)-
metanol
B
A
MS: 485.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.10 (s, 1H), 8.90 - 8.85 (m, 1H), 8.20 (dd, J=8.1, 1.6, 1H), 7.63 (dd, J=6.9, 2.3, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 4H), 7.38 (dd, J=9.9, 8.6, 1H), 7.21 - 7.18 (m, 1H), 6.32 (d, J=6.3, 1H), 6.12 (d, J=6.0, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 4H), 3.47 - 3.41 (m, 4H).
imagen24
(3-dlfluorometoxl-plrldln-2-ll)-
[4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il-
qulnazolln-4-ll)-fenll]-metanol
A
A
A
MS: 483.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.09 (s, 1H), 8.46 (dd, J=4.6, 1.3, 1H), 7.67 - 7.64 (m, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 2H), 7.54 - 7.49 (m, 2H), 7.42 (dd, J=8.3, 4.6, 1H), 7.40 - 7.10 (m, 3H), 6.14 - 6.07 (m, 2H), 3.81 - 3.75 (m, 4H), 3.47 - 3.41 (m, 4H).
82
imagen25
(S)-[4-fluoro-3-(7-morfolin-4-
ll-qulnazolln-4-ll)-fenll]-(3-
metll-plrazln-2-ll)-metanol
C
B
A
Ejemplo
Formula estruotural Nombre IC50 ADN- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
MS: 432.2 (M+H+);); Rt 12.50min (SFC, ChiralPak AD-H, CO2/ 25 % en volumen 2- propanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.10 (s, 1H), 8.44 (s, 2H), 7.64 - 7.51 (m, 4H), 7.44 - 7.35 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.31 (d, J=5.5, 1H), 6.09 (d, J=5.4, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 4H), 3.48 - 3.40 (m, 4H), 2.56 (s, 3H).
83
1 9H uTX (R)-[4-fluoro-3-(7-morfolin-4- il-quinazolin-4-il)-fenil]-(3- metil-pirazin-2-il)-metanol A A A
MS: 432.1 (M+H+); Rt 19.51min (SFC, ChiralPak
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.09 (s, 1H), 8.43 (s, 2H), 7.63 - 7.49 (m, 4H), 7.43 - 7.34 (m,
AD-H, CO2/ 25 % en volumen 2-propanol, 0.5 % en volumen de dietilamina) 1H), 7.19 (s, 1H), 6.28 (d, J=5.5, 1H), 6.08 (d, J=5.4, 1H), 3.82 - 3.73 (m, 4H), 3.48 - 3.40 (m, 4H), 2.55 (s, 3H).
84
1 ?H f uxx jPTj Ci ^ [2,4-difluoro-5-(7-morfolin-4- il-quinazolin-4-il)-fenil]-(3- metil-pirazin-2-il)-metanol b A b
MS: 450.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.12 (s, 1H), 8.45 (d, J=2.5, 1H), 8.39 (dd, J=2.5, 0.8, 1H), 7.89 (t, J=8.2, 1H), 7.61 (dd, J=9.4, 3.2, 1H), 7.56 (dd, J=9.4, 2.5, 1H), 7.40 (t, J=10.1, 1H), 7.21 (d, J=2.4, 1H), 6.39 - 6.35 (m, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.81 - 3.75 (m, 4H), 3.49 - 3.43 (m, 4H), 2.67 (s, 3H).
Ejemplo
Formula estruotural Nombre IC50 ADN- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
85
1 ?H ^ UTUF rrS cr^-' [2,4-difluoro-5-(7-morfolin-4- il-quinazolin-4-il)-fenil]-(3- metil-pirazin-2-il)-metanol (Ena 1) A b b
MS: 450.2 (M+H+); Rt 3,45min (SFC, ChiralPak AD-H, CO2/ 30 % en volumen de metanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
v. raoemato
86
1 ?H F\ (JU, [2,4-difluoro-5-(7-morfolin-4- il-quinazolin-4-il)-fenil]-(3- metil-pirazin-2-il)-metanol (Ena 2) A A A
MS: 450.2 (M+H+) ; Rt 5.60min (SFC, ChiralPak AD-H, CO2/ 25 % en volumen de metanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
v. raoemato
87
"V> OH jTYj Cr-' [4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-(5- metoxi-pirimidin-4-il)-metanol A A b
Ejemplo
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
MS: 448.1 (M+H+) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.11 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 2H), 7.55 - 7.52 (m, 2H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 6.13 (d, J=6.1, 1H), 6.07 (d, J=6.2, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.83 - 3.76 (m, 4H), 3.49 - 3.42 (m, 4H).
88
1 ?H ^ w'VVS y y^F jPTj cr^"' [2,4-difluoro-5-(7-morfolin-4- il-quinazolin-4-il)-fenil]-(3,6- dimetil-pirazin-2-il)-metanol a A b
MS: 464.2 (M+H+)
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.13 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.88 (t, J=8.2, 1H), 7.61 (dd, J=9.4, 3.0, 1H), 7.56 (dd, J=9.5, 2.5, 1H), 7.42 (t, J=10.2, 1H), 7.23 (d, J=2.4, 1H), 6.31 (d, J=5.9, 1H), 6.22 (d, J=5.6, 1H), 3.85 - 3.75 (m, 4H), 3.51 - 3.43 (m, 4H), 2.58 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
89
jpTj [2-Cloro-5-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]- tieno[3,2-d]pirimidin-4-il- metanol b A C
MS: 490.1/492.1 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:43)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.06 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.47 (d, J=5.6, 1H), 7.89 (d, J=2.1, 1H), 7.76 (d, J=9.4, 1H), 7.73 (dd, J=8.2, 2.2, 1H), 7.69 (d, J=8.2, 1H), 7.62 (d, J=5.6, 1H), 7.47 (dd, J=9.5, 2.6, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 2H), 6.47 (d, J=4.9, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 4H), 3.47 - 3.39 (m, 4H).
Ejemplo
Formula estructural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1 .11 hERG]
90
OH F N^N rtS [2,4-difluoro-5-(7-morfolin-4- il-quinazolin-4-il)-fenil]- tieno[2,3-d]pirimidin-4-il- metanol a A A
MS: 492.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.07 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.47 (d, J=5.6, 1H), 7.76 (t, J=8.0, 1H), 7.61 (d, J=5.6, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 3H), 7.20 - 7.17 (m, 2H), 6.32 (d, J=4.7, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 4H), 3.47 - 3.41 (m, 4H).
91
jfYj cr^ 6-{[4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-hidroxi- metil}-1 -metil-1 H-piridin-2- ona a A A
MS: 447.2 (M+H+ ) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.10 (s, 1H), 7.60 - 7.56 (m, 2H), 7.55 - 7.51 (m, 2H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.40 (dd, J=9.1, 6.9, 1H), 7.21 - 7.19 (m, 1H), 6.52 (d, J=5.3, 1H), 6.36 (dd, J=9.1, 1.4, 1H), 6.25 (dd, J=7.0, 1.4, 1H), 5.94 (d, J=5.1, 1H), 3.80 - 3.75 (m, 4H), 3.47 - 3.41 (m, 4H), 3.38 (s, 3H).
Ejemplos 92 y 93:
3-[[2-Cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-quinazolin-4-il)fenil]-hidroxi-metil]-1 H-piridazin-6-ona (92) 6-{[2-Cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-hidroxi-metil}-2-etil-2H-piridazin-3-ona (93)
imagen26
KQH, DMSQ
2t\, r.t
NaH,
3-h i d roxi p ropi onitri to
dioxano, t.a, -1 b (16%)
NaBH*. NleOH *4.1 h ||2%)
EJEMPLO 93
odeflian, raPEA
DMF.t.a., 6 h p7%)
EJEMPLO 92
[2-Cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-quinazolin-4-il)fenil]-(6-clorpiridazin-3-il)metanona, a partir de 2,6-diclorpiridazin y 2-[2- cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-quinazolin-4-il)fenil]acetonitrilo, asi como 3-[[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-quinazolin-4- il)fenil]-hidroxi-metil]-1H-piridazin-6-ona (Ejemplo 92) fueron preparados de manera analoga a los procedimientos de 5 sintesis descritos en los ejemplos 1 y 2.
Preparacion de 3-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-quinazolin-4-il)benzoil]-1H-piridazin-6-ona de [2-cloro-4-fluoro-5-(7- morfolin-quinazolin-4-il)fenil]-(6-clorpiridazin-3-il)metanona:
[2-Cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-quinazolin-4-il)fenil]-(6-clorpiridazin-3-il)metanona (2,0 g, 4,13 mmol) fue disuelta en 1,4-dioxano (80 ml, max. 0,005% agua) bajo una atmosfera de argon. A continuacion, se agrego 310 hidroxipropionitrilo (570 gl ml, 8,27 mmol) e hidruro de sodio (60% de dispersion en aceite de parafina) (215 mg; 5,37 mmol) (generacion de gas). La mezcla de reaccion fue agitada durante 2 h a temperatura ambiente. Despues de finalizar la reaccion fue diluida cuidadosamente con agua (100 ml) y neutralizada con acido clorhidrico (1,0 M). La fase acuosa fue extraida a continuacion dos veces con acetato de etilo (de a 200 ml). Las fases organicas unidas fueron lavadas con solucion saturada de cloruro de sodio; a continuacion, fueron secadas sobre sulfato de sodio, 15 filtradas y concentradas en el evaporador giratorio hasta secarse. El residuo fue purificado por medio de cromatografia flash de columna (diclorometano / 0-10 % en volumen de etanol, CombiFlash Rf 200), en cuyo caso
se obtuvo 3-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-quinazolin-4-il)benzoil]-1H-piridazin-6-ona (695 mg, 1,47 mmol, MS: 466,1/468,1 [M+H+]), 36% de rendimiento) en forma de solido,
Preparacion de 6-([2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-hidroxi-metil|-2-etil-2H-piridazin-3-ona 5 (Ejemplo 93) de 3-[[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-quinazolin-4-il)fenil]-hidroxi-metil]-1 H-piridazin-6-ona (Ejemplo 92):
3-[[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-quinazolin-4-il)fenil]-hidroxi-metil]-1H-piridazin-6-ona (150 mg; 0,316 mmol) se disolvio en N,N-dimetilformamida (5,0 ml), A continuacion, se agregaron yodoetano (52 gl, 0,632 mmol) y carbonato de potasio (132 mg, 0,947 mmol), La mezcla de reaccion fue agitada durante 6 h a temperatura ambiente, Despues de finalizar la reaccion fue decantada sobre agua (100 ml), La fase acuosa fue extraida a continuacion dos veces 10 con acetato de etilo (de a 100 ml), Las fases organicas unidas fueron lavadas posteriormente con agua (40 ml), despues se secaron sobre sulfato de sodio se filtraron y se concentraron hasta secarse al vacio, El residuo fue suspendido en acetona y extraido, La torta de filtro fue secada a alto vacio a temperatura ambiente, en cuyo caso fue obtenida 6-{[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-hidroxi-metil}-2-etil-2H-piridazin-3-ona (Ejemplo 93, 157 mg, 0,31 mmol, MS: 496,1/498,1 [M+H+], 97 % de rendimiento) en forma de solido,
15 Compuestos, que fueron preparados de manera correspondiente al Ejemplo 93, se encuentran en la siguiente tabla 2,
Tabla 2 compuestos de la formula (I)
No,
Formula estructural Nombre IC50 ADN- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1,11 hERG] [
92
LL_ 3-[[2-Cloro-4-fluoro-5-(7- morfolino-quinazolin-4- il)fenil]-hidroxi-metil]-1 H- piridazin-6-ona A A A
MS: 468,1/470,0 (M+H+) (Cl Isotopia, proporcion de intensidad relativa de pico [%] 100:38)
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 12,89 (d, J=2.4, 1H), 9,12 (s, 1H), 7,92 (d, J=7,7, 1H), 7,68 (d, J=9,5, 1H), 7,59 - 7,55 (m, 2H), 7,53 (d, J=9,8, 1H), 7,21 (d, J=2,2, 1H), 6,90 (dd, J=9,8, 2,3, 1H), 6,61 (d, J=5.1, 1H), 5,89 (d, J=5.1, 1H), 3,81 - 3,76 (m, 4H), 3,48 - 3,44 (m, 4H)
93
Vym .A**1 kAF rrS CA- 6-{[2-Cloro-4-fluoro-5-(7- morfolin-4-il-quinazolin-4-il)- fenil]-hidroxi-metil}-2-etil-2H- piridazin-3-ona b A C
MS: 496,1/498,1 (M+H+) (Cl Isotopia, proporcion de intensidad relativa de pico [%] 100:41)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9,13 (s, 1H), 7,94 (d, J=7.7, 1H), 7,68 (d, J=9,5, 1H), 7,59 - 7,52 (m, 2H), 7,46 (d, J=9.6, 1H), 7,22 (d, J=2.3, 1H), 6,92 (d, J=9.6, 1H), 6,61 (d, J=4,8, 1H), 5,90 (d, J=4.8, 1H), 4,08 - 3,95 (m, 2H), 3,81 -
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG] [
3.74 (m, 4H), 3.49 - 3.41 (m, 4H), 1.20 (t, J=7.2, 3H)
94
H,NL „ 2 ^ OH Cl V i if i o' y f jTyS QT"J 2-(2-Amino-etil)-6-{[2-oloro-4- fluoro-5-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-hidroxi- metil}-2H-piridazin-3-ona C D A
MS: 511.1/513.2 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:38)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.13 (s, 1H), 7.94 (d, J=7.7, 1H), 7.68 (d, J=9.5, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.48 (d, J=9.7, 1H), 7.21 (d, J=2.2, 1H), 6.94 (d, J=9.6, 1H), 6.72 - 6.57 (m, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.10 - 3.96 (m, 2H), 3.82 - 3.73 (m, 4H), 3.48 - 3.43 (m, 4H), 2.88 (t, J=6.6, 2H)
95
cr^ 6-{[2-Cloro-4-fluoro-5-(7- morfolin-4-il-quinazolin-4-il)- fenil]-hidroxi-metil}-2- oiolopropil-2H-piridazin-3-ona C b A
MS: 508.1/510.1 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:38)
1H RMN (400 MHz, metilenoloruro-d2) ppm = 9.04 (s, 1H), 7.71 (d, J=7.6, 1H), 7.49 (dd, J=9.3, 3.5, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 7.18 - 7.14 (m, 2H), 6.74 (d, J=9.6, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.03 - 3.94 (m, 1H), 3.82 - 3.74 (m, 4H), 3.39 - 3.31 (m, 4H), 0.98 - 0.82 (m, 4H)
96
L ,n. N * II y f jfYj o^ 6{[2-Cloro-4-fluoro-5-(7- morfolin-4-il-quinazolin-4-il)- fenil]-hidroxi-metil}-2-etil-2H- piridazin-3-ona (Ena 2) C b A
No.
Formula estruotural Nombre iC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG] [
MS: 496.2/498.1 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:34); Rt 4.59min (SFC, Chiraoel OJ-H, CO2/ 20 % en volumen de metanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
v. raoemato
97
Vv^VS /yS cr^ 6-{[2-Cloro-4-fluoro-5-(7- morfolin-4-il-quinazolin-4-il)- fenil]-hidroxi-metil}-2-etil-2H- piridazin-3-ona (Ena 1) a b A
MS: 496.2/498.1 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:36); Rt 3.00min (SFC, Chiraoel OJ-H, CO2/ 20 % en volumen de metanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
v. raoemato
98
°YNHs Cl VVlfS jfYj cr^ 2-(3-{[2-Cloro-4-fluoro-5-(7- morfolin-4-il-quinazolin-4-il)- fenil]-hidroxi-metil}-6-oxo-6H- piridazin-1 -il)-aoetamida b D A
MS: 525.1/527.1 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:36) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.12 (s, 1H), 7.93 (d, J=7.7, 1H), 7.67 (d, J=9.5, 1H), 7.58 (dd, J=9.4, 3.0, 1H), 7.53 (dd, J=9.5, 2.5, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.21 (d, J=2.4, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.94 (d, J=9.6, 1H), 6.62 (d, J=4.8, 1H), 5.89 (d, J=4.8, 1H), 4.61 - 4.51 (m, 2H), 3.81 - 3.75 (m, 4H), 3.48 - 3.42 (m, 4H)
99
6-{[2-Cloro-4-fluoro-5-(7- morfolin-4-il-quinazolin-4-il)- fenil]-hidroxi-metil}-2-(2- hidroxi-etil)-2H-piridazin-3- ona b b A
No.
Formula estructural Nombre iC50 ADN- pk iC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG] [
HCS OH Cl svvs jm
MS: 512.2/514.2 (M+H+) (Cl isotopfa, proporcion de intensidad relativa de pico [%] 100:38)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.13 (s, 1H), 7.94 (d, J=7.7, 1H), 7.68 (d, J=9.5, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.46 (d, J=9.6, 1H), 7.22 (d, J=2.3, 1H), 6.92 (d, J=9.6, 1H), 6.61 (d, J=4.8, 1H), 5.90 (d, J=4.8, 1H), 4.75 (t, J=5.8, 1H), 4.11 - 4.00 (m, 2H), 3.82 - 3.74 (m, 4H), 3.65 (q, J=6.2, 2H), 3.49 - 3.42 (m, 4H)
Ejemplo 100:
[2-Cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-[6-(oxetan-3-iloxi)-piridazin-3-il]-metanol (100)
imagen27
5 [2-Cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-(6-clorpiridazin-3-il)-metanona (700 mg, 1,30 mmol) y oxetan- 3-ol(112 mg, 1,43 mmol) se cargaron previamente en forma disuelta en 1,4-dioxano (25 ml, max. 0,005% agua) en una atmosfera de argon. A continuacion, se agrego hudruro de sodio (60 % de dispersion en aceite de parafina, 62 mg, 1,56 mmol) (generacion de gas).
La mezcla de reaccion fue agitada a temperatura ambiente durante 30 min. Despues de finalizar la reaccion, fue diluida cuidadosamente con agua (80 ml) y neutralizada con acido clorhidrico (1,0 M). La fase acuosa fue extraida a continuacion dos veces con acetato de etilo (de a 80 ml). Las fases organicas unidas fueron lavadas con agua (20 ml), despues se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron hasta secarse en el evaporador 5 giratorio. El residuo fue purificado por medio de cromatografia flash de columna (diclormetano / 0-10 % en volumen de etanol, CombiFlash Rf 200), en cuyo caso se obtuvo [2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)fenil]-[6- (oxetan-3-iloxi)piridazin-3-il]metanona (264 mg, 0,506 mmol, 522,2 [M+H+]), 39% de rendimiento) en forma de solido.
[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-[6-(oxetan-3-iloxi)-piridazin-3-il]-metanol (Ejemplo 100) fue preparado a partir de [2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)fenil]-[6-(oxetan-3-iloxi)piridazin-3-il]metanona 10 de manera analoga a los procedimientos de sintesis descritos en los ejemplos 1 y 2.
Compuestos que fueron preparados de manera correspondiente al Ejemplo 100 se encuentran en la siguiente tabla 3.
Tabla 3: Compuestos de la formula (I)
No.
Formula estructural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
100
OH Cl N F cr^ [2-Cloro-4-fluoro-5-(7- morfolin-4-il-quinazolin-4- il)-fenil]-[6-(oxetan-3-iloxi)- piridazin-3-il]-metanol a A C
MS: 524.2/526.1 (M+H+) (Cl Isotopia, proporcion de intensidad relativa de pico [%] 100:39)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.11 (s, 1H), 7.91 (d, J=7.7, 1H), 7.77 (d, J=9.2, 1H), 7.66 (d, J=9.4, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 2H), 7.32 (d, J=9.2, 1H), 7.21 (d, J=2.3, 1H), 6.63 (d, J=4.8, 1H), 6.22 (d, J=4.8, 1H), 5.69 (p, J=5.7, 1H), 4.94 - 4.87 (m, 2H), 4.62 - 4.56 (m, 2H), 3.80 - 3.76 (m, 4H), 3.48 - 3.43 (m, 4H)
101
OH Cl i rAi Vr 1 2-(6-{[2-Cloro-4-fluoro-5-(7- morfolin-4-il-quinazolin-4- il)-fenil]-hidroxi-metil}- piridazin-3-iloxi)- propionitrilos a A C
MS: 521.2/523.2 (M+H+) (Cl Isotopia, proporcion de intensidad relativa de pico [%] 100:39)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.12 (d, J=2.7, 1H), 7.93 (dd, J=11.2, 7.7, 1H), 7.84 (dd, J=16.3, 9.2, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 1H), 7.38 (dd, J=9.1, 3.5, 1H), 7.21 (d, J=2.4, 1H), 6.71 (dd, J=10.3, 5.0, 1H), 6.28 (dd, J=9.5, 5.0, 1H), 5.95 - 5.87 (m, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 4H), 3.48 - 3.42 (m, 4H), 1.76 - 1.70 (m, 3H)
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk iC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
102
on C( JL jfYj cr^ 2-(6-{[2-Cloro-4-fluoro-5-(7- morfolin-4-il-quinazolin-4- il)-fenil]-hidroxi-metil}- piridazin-3-iloxi)- propionitrilos (eluato 1) A A b
MS: 543.0/545.0 (M+Na+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:35); Rt 4.09min (SFC, Chiralpak AS-H, CO2/20 % en volumen de metanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
Vease tambien mezola de diaestereoisomeros
103
1 St'* jpTj ow °—> 2-(6-{[2-Cloro-4-fluoro-5-(7- morfolin-4-il-quinazolin-4- il)-fenil]-hidroxi-metil}- piridazin-3-iloxi)- propionitrilos (eluato 3) d D A
MS: 521.1/523.1 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:38) ; Rt 6.68min (SFC, Chiralpak AS-H, CO2/20 % en volumen de metanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
s.a. Mezola de diaestereoisomeros
104
?H ?' 1 VvV* Vs jfYl cr^ 2-(6-{[2-Cloro-4-fluoro-5-(7- morfolin-4-il-quinazolin-4- il)-fenil]-hidroxi-metil}- piridazin-3-iloxi)- propionitrilos (eluato 2) C b b
MS: 521.1/523.1 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:35); Rt
s.a. Mezola de diaestereoisomeros
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
5.12 min (SFC, Chiralpak AS-H, CO2/ 20 % en volumen de metanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
105
tVxx rrS 2-(3-{[4-fluoro-3-(7- morfolin-4-il-quinazolin-4- il)-fenil]-hidroxi-metil}- pirazin-2-iloxi)-etanol C D A
MS: 478.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.09 (s, 1H), 8.19 (d, J=2.8, 1H), 8.12 (d, J=2.8, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 7.54 - 7.51 (m, 2H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.21 - 7.19 (m, 1H), 6.14 (d, J=5.9, 1H), 6.00 (d, J=6.0, 1H), 4.86 (t, J=5.7, 1H), 4.34 - 4.30 (m, 2H), 3.80 - 3.75 (m, 4H), 3.74 - 3.69 (m, 2H), 3.46 - 3.42 (m, 4H)
106
HO. TjJH OH uu rrS 2-(3-{[4-fluoro-3-(7- morfolin-4-il-quinazolin-4- il)-fenil]-hidroxi-metil}- pirazin-2-ilamino)-etanol C C b
MS: 477.1 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.09 (s, 1H), 7.91 (d, J=2.7, 1H), 7.67 (d, J=2.8, 1H), 7.63 - 7.58 (m, 2H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.20 (d, J=2.0, 1H), 6.82 - 6.75 (m, 2H), 5.91 (d, J=4.2, 1H), 4.74 (t, J=5.1, 1H), 3.82 - 3.73 (m, 4H), 3.60 - 3.45 (m, 8H)
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk iC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
107
0 N F jTyS Cr^ 3-(6-{[2-Cloro-4-fluoro-5-(7- morfolin-4-il-quinazolin-4- il)-fenil]-hidroxi-metil}- piridazin-3-iloxi)- propionitrilos b b A
MS: 521.2/523.2 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:39)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.12 (s, 1H), 7.95 (d, J=7.7, 1H), 7.67 (d, J=9.5, 1H), 7.59 (dd, J=9.4, 3.2, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.21 (d, J=2.4, 1H), 6.99 (d, J=9.6, 1H), 6.67 (d, J=4.9, 1H), 5.92 (d, J=4.9, 1H), 4.31 - 4.17 (m, 2H), 3.81 - 3.75 (m, 4H), 3.49 - 3.42 (m, 4H), 2.99 - 2.88 (m, 2H)
108
ipTjN (T^ [2-Cloro-4-fluoro-5-(7- morfolin-4-il-quinazolin-4- il)-fenil]-(6-metilsulfanil- piridazi n-3-il)-metanol b A b
MS: 498.1/500.1 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:47)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.12 (s, 1H), 7.90 (d, J=7.7, 1H), 7.68 (d, J=9.5, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 2H), 7.60 - 7.56 (m, 1H), 7.54 (dd, J=9.4, 2.5, 1H), 7.21 (d, J=2.4, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.80 - 3.76 (m, 4H), 3.47 - 3.43 (m, 4H), 2.61 (s, 3H)
109
'''o N jfYS cr^ [2-Cloro-4-fluoro-5-(7- morfolin-4-il-quinazolin-4- il)-fenil]-(6-metoxi-4-metil- piridazin-3-il)-metanol D C A
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk iC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
MS: 518.2/520.2 (M+Na+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:38)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.14 (s, 1H), 7.99 (d, J=7.8, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 2H), 7.57 (dd, J=9.4, 2.6, 1H), 7.23 (d, J=2.5, 1H), 7.10 (d, J=1.1, 1H), 6.42 (d, J=6.4, 1H), 6.25 (d, J=6.3, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.82 - 3.75 (m, 4H), 3.50 - 3.42 (m, 4H), 2.49 - 2.46 (m, 3H)
110
OH Cl fpTjN [2-Cloro-4-fluoro-5-(7- morfolin-4-il-quinazolin-4- il)-fenil]-(6-metoxi-5-metil- piridazin-3-il)-metanol C b C
MS: 496.1/498.1 (M+H+) (Ci isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:38)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.12 (s, 1H), 7.91 (d, J=7.8, 1H), 7.66 (d, J=9.6, 1H), 7.59 (dd, J=9.4, 3.3, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 2H), 7.21 (d, J=2.4, 1H), 6.54 (d, J=4.9, 1H), 6.18 (d, J=4.9, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.80 - 3.75 (m, 4H), 3.48 - 3.43 (m, 4H), 2.17 (d, J=1.0, 3H)
111
OH Cl h=nY^o^In 0 rrS 2-(6-{[2-Cloro-4-fluoro-5-(7- morfolin-4-il-quinazolin-4- il)-fenil]-hidroxi-metil}- piridazin-3-iloxi)-aoetamida b C A
MS: 525.2/527.2 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:34)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.12 (s, 1H), 7.92 (d, J=7.7, 1H), 7.74 (d, J=9.1, 1H), 7.66 (d, J=9.5, 1H), 7.59 (dd, J=9.4, 3.3, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.27 (d, J=9.1, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 6.63 (d, J=5.0, 1H), 6.23 (d, J=5.0, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.81 - 3.75 (m, 4H), 3.49 - 3.43 (m, 4H)
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk iC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
112
.<x Jn iL / 0 N F jTyS cr^ [2-Cloro-4-fluoro-5-(7- morfolin-4-il-quinazolin-4- il)-fenil]-[6-(2-metoxi-etoxi)- piridazin-3-il]-metanol a b b
MS: 526.2/528.3 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:38)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.12 (s, 1H), 7.91 (d, J=7.7, 1H), 7.69 (d, J=9.2, 1H), 7.67 (d, J=9.5, 1H), 7.59 (dd, J=9.4, 3.3, 1H), 7.54 (dd, J=9.5, 2.5, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 6.61 (d, J=5.0, 1H), 6.23 (d, J=5.0, 1H), 4.54 - 4.50 (m, 2H), 3.80 - 3.75 (m, 4H), 3.71 - 3.67 (m, 2H), 3.48 - 3.43 (m, 4H), 3.29 (s, 3H)
113
oh 9* hV^nJn 'i'f ° jpTj1 Aoido (6-{[2-Cloro-4-fluoro- 5-(7-morfolin-4-il- quin azo lin-4-il) -fe nil]- hidroxi-metil}-piridazin-3- iloxi)-aoetioo b D A
MS: 526.2/528.1 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:39)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 12.91 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 7.92 (d, J=7.7, 1H), 7.75 (d, J=9.1, 1H), 7.66 (d, J=9.5, 1H), 7.59 (dd, J=9.4, 3.3, 1H), 7.54 (dd, J=9.5, 2.5, 1H), 7.31 (d, J=9.1, 1H), 7.21 (d, J=2.4, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.81 - 3.75 (m, 4H), 3.48 - 3.43 (m, 4H)
114
0 rn Ester metilioo de aoido (6- {[2-Cloro-4-fluoro-5-(7- morfolin-4-il-quinazolin-4- il)-fenil]-hidroxi-metil}- piridazin-3-iloxi)-aoetioo b D A
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk iC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
MS: 540.2/542.2 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:38)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.12 (s, 1H), 7.92 (d, J=7.7, 1H), 7.77 (d, J=9.1, 1H), 7.67 (d, J=9.5, 1H), 7.59 (dd, J=9.3, 3.2, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 1H), 7.35 (d, J=9.1, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.81 - 3.75 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 3.49 - 3.44 (m, 4H)
115
on ci F cr^ [2-Cloro-4-fluoro-5-(7- morfolin-4-il-quinazolin-4- il)-fenil]-[6-(2,2,2-trifluoro- etoxi)-piridazin-3-il]- metanol b b C
MS: 550.2/552.1 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:40)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.11 (s, 1H), 7.91 (d, J=7.7, 1H), 7.81 (d, J=9.2, 1H), 7.66 (d, J=9.5, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.41 (d, J=9.1, 1H), 7.20 (d, J=2.3, 1H), 6.72 (d, J=5.0, 1H), 6.26 (d, J=4.5, 1H), 5.22 - 5.08 (m, 2H), 3.80 - 3.75 (m, 4H), 3.47 - 3.43 (m, 4H)
116
OH C! HO- Jn cr^ 2-(6-{[2-Cloro-4-fluoro-5-(7- morfolin-4-il-quinazolin-4- il)-fenil]-hidroxi-metil}- piridazin-3-iloxi)-etanol a b A
MS: 512.2/514.1 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:38)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.12 (s, 1H), 7.91 (d, J=7.7, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 7.61 - 7.51 (m, 2H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 6.60 (d, J=5.0, 1H), 6.22 (d J=5.0, 1H), 4.84 (t, J=5.5, 1H), 4.44 - 4.39 (m, 2H), 3.81 - 3.76 (m, 4H), 3.74 (q, J=5.4, 2H), 3.48 - 3.43 4H)
No.
Formula estruotural Nombre iC50 adn- pk iC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
117
nh2 OH Cl UU (3-Amino-pirazin-2-il)-[2- oloro-4-fluoro-5-(7- morfolin-4-il-quinazolin-4- il)-fenil]-metanol b b b
MS: 467.1/469.1 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:34)
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.14 (s, 1H), 7.91 (d, J=7.8, 1H), 7.87 (d, J=2.7, 1H), 7.67 - 7.55 (m, 4H), 7.21 (d, J=2.5, 1H), 6.41 (s, 3H), 6.09 (s, 1H), 3.81 - 3.75 (m, 4H), 3.50 - 3.45 (m, 4H)
118
Jn n Y F jfYj 6-{[2-Cloro-4-fluoro-5-(7- morfolin-4-il-quinazolin-4- il)-fenil]-hidroxi-metil}- piridazine-3-oarbonitrilos b b b
MS: 477.0/479.1 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:41)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.11 (s, 1H), 8.36 (d, J=8.7, 1H), 8.13 (d, J=8.7, 1H), 7.86 (d, J=7.6, 1H), 7.71 (d, J=9.5, 1H), 7.55 (qd, J=9.4, 2.7, 2H), 7.21 (d, J=2.3, 1H), 6.96 (d, J=4.9, 1H), 6.43 (d, J=4.9, 1H), 3.80 - 3.76 (m, 4H), 3.48 - 3.43 (m, 4H)
119
OH Cl Jn rZT 0 Y F Hr 1 jPXj cr^ (6-{[2-Cloro-4-fluoro-5-(7- morfolin-4-il-quinazolin-4- il)-fenil]-hidroxi-metil}- piridazin-3-iloxi)- aoetonitrilos A A b
No.
Formula estructural Nombre IC50 ADN- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
MS: 507.1/509.1 (M+H+) (Cl isotopfa, proporcion de intensidad relativa de pico [%] 100:35) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.12 (s, 1H), 7.93 (d, J=7.7, 1H), 7.85 (d, J=9.2, 1H), 7.67 (d, J=9.5, 1H), 7.60 (dd, J=9.4, 3.3, 1H), 7.54 (dd, J=9.4, 2.5, 1H), 7.40 (d, J=9.1, 1H), 7.21 (d, J=2.4, 1H), 6.72 (d, J=5.0, 1H), 6.28 (d, J=4.8, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.81 - 3.75 (m, 4H), 3.48 - 3.42 (m, 4H)
Ejemplos 120, 121 y 122:
[2,4-Difluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-(4-metoxi-fenil)-metanol (Ejemplo 120)
imagen28
5 En un matraz de tres cuellos calentado, con termometro interno, entrada de gas protector, septo y/de agitacion fue cargado inicialmente 5-bromo-2,4-difluoro-benzaldehido (280 mg, 1.27 mmol) en tetrahidrofurano seco (10 ml). Gota a gota, lentamente, se agrego bromuro de 4-metoxifenilmagnesio (1 M en THF, 1,39 ml, 1,39 mmol) a 5 °C y la solucion de reaccion fue agitada durante 18 h a temperatura ambiente. A continuacion, se puso agua (20 ml) en la solucion de reaccion. Las fases fueron separadas y la fase acuosa fue extraida dos veces con acetato de etilo (20 10 ml). Las fases organicas unidas fueron lavadas con agua, secadas sobre sulfato de sodio, filtradas y concentradas hasta secarse en el evaporador giratorio. Se obtiene (5-Bromo-2,4-difluoro-fenil)-(4-metoxi-fenil)-metanol (530 mg, 1.61 mmol, MS: 353 [M+H+]) en forma de un producto crudo aceitoso que fue usado sin purificarse en la siguiente
imagen29
15
EJEMPLO 120
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30
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A partir de (5-Bromo-2,4-difluoro-fenil)-(4-metoxi-fenil)-metanol fue preparado [2,4-difluoro-5-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-(4-metoxi-fenil)-metanol (Ejemplo 120) de manera analoga a los procedimientos de sintesis descritos en los ejemplos 1 y 2.
(6-Difluorometoxi-piridazin-3-il)-[4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-metanol (Ejemplo 121)
imagen30
En un recipiente con barra de agitacion se disolvieron 6-cloro-2H-piridazin-3-ona (944 mg, 7,23 mmol) y acido difluoro-fluorosulfonil-acetico (1,42 g, 7,96 mmol) en acetonitrilo (19 ml) y se agitaron durante 40 h a temperatura ambiente. Despues, la solucion de reaccion fue diluida con acetato de etilo (150 ml) y lavada sucesivamente con agua, solucion saturada de hidrocarbonato de sodio y nuevamente con agua. La fase organica fue secada con sulfato de sodio, filtrada y concentrada hasta secarse en el evaporador giratorio. El residuo fue llevado ciclohexano, filtrado nuevamente y el disolvente se retiro en el evaporador giratorio. El residuo obtenido fue purificado por medio de cromatografia flash de columna (gradiente ciclohexano/0-50% en volumen de acetato de etilo, CombiFlash Rf 200). Las fracciones de producto adecuadas fueron purificadas y los disolventes fueron retirados en el evaporador giratorio. Se obtuvo 3-cloro-6-(difluormetoxi)piridazina (285 mg, 1,58 mmol, MS: 181,0/183,1[M+H+]), 22% de rendimiento) en forma de Ifquido incoloro.
imagen31
En un recipiente de vidrio con barra de agitacion fue suspendido polvo de hidroxido de potasio (603 mg, 10,75 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) seca y fue agitada durante 30 min a temperatura ambiente. A continuacion, se adiciono gota a gota (3-bromo-4-fluoro-fenil)-acetonitrilo (1,0 g, 4,67 mmol), disuelto en N,N'-dimetilformamida (1,3 ml). La mezcla de reaccion fue agitada durante otros 30 minutos a temperatura ambiente. Despues se adiciono por porciones (5-bromo-2,4-difluoro-fenil)-(4-metoxi-fenil)-metanol (506 mg, 2,80 mmol) a la mezcla de reaccion y se agito durante 2 h bajo una atmosfera protectora de argon, libre de oxigeno, a 50°C. La mezcla de reaccion se puso en una mezcla de agua (50 ml) y solucion saturada de cloruro de sodio (35 ml) y fue extraida dos veces con acetato de etilo. Las fases organicas unidas fueron secadas sobre sulfato de sodio, filtradas y concentradas hasta secarse en el evaporador giratorio. El residuo fue purificado por medio de cromatografia de columna RP (gradiente agua/acetonitrilo con 0,1 % en volumen de acido formico, CombiFlash Rf 200). Las fracciones de producto adecuadas fueron purificadas y los disolventes fueron retirados en el evaporador giratorio. Se obtiene (3-bromo-4- fluoro-fenil)-(6-difluormetoxi-piridazin-3-il)-acetonitrilo (146 mg, 0,41 mmol, MS: 358,0/360,0[M+H+], 14% de rendimiento) en forma de liquido. Como subproducto se produce 2-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-2-(6-clorpiridazin-3- il)acetonitrilo.
imagen32
(3-Bromo-4-fluoro-fenil)-(6-difluormetoxi-piridazin-3-il)-acetonitrilo (146 mg, 0,41 mmol) fue disuelto en acetonitrilo (4 ml) seco. A continuacion, se agrego ter-butilato de potasio (43,6 mg, 0,388 mmol) y la mezcla de reaccion fue agitada durante 25 min a temperatura ambiente. Despues la solucion de reaccion fue enfriada en un bano de hielo a 0°C, se agrego gota a gota peroxido de hidrogeno (30 % en agua, 92 pL, 0,90 mmol) y la mezcla de reaccion primero fue agitada por otros 25 min a 0°C y luego fue agitada durante 1 h a temperatura ambiente. Para el tratamiento la mezcla de reaccion se puso en agua (40 ml) y fue extraida dos veces con acetato de etilo. Las fases organicas unidas fueron secadas sobre sulfato de sodio, filtradas y concentradas hasta secarse en el otrovapor. Se
obtuvo (3-bromo-4-fluoro-fenil)-(6-difluormetoxi-piridazin-3-il)-metanona (113 mg, 0,32 mmol, MS:
346,9/349,0[M+H+], 79% de rendimiento) en forma de solido.
imagen33
(3-Bromo-4-fluoro-fenil)-(6-difluormetoxi-piridazin-3-il)-metanona (126 mg, 0,36 mmol) fue disuelta en metanol (4 ml).
5 A continuacion, se adiciono borohidruro de sodio (60,4 mg, 1,60 mmol) por porciones y la mezcla de reaccion fue agitada durante 1 h a temperatura ambiente. Despues de finalizar la reaccion fue diluida con solucion saturada de cloruro de amonio (5 ml) y a continuacion, fue extraida con acetato de etilo (30 ml) dos veces. Las fases organicas unidas fueron lavadas con agua, secadas sobre sulfato de sodio, filtradas y concentradas hasta secarse en el rutavapor, en cuyo caso se obtuvo (3-bromo-4-fluoro-fenil)-(6-difluormetoxi-piridazin-3-il)-metanol (127 mg, MS: 10 349/351 [M+H+]) como producto crudo en forma de un solido, el cual fue usado sin mas purificacion para otras etapas
de sintesis.
(6-Difluormetoxi-piridazin-3-il)-[4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-metanol (Ejemplo 121) fue obtenido de modo analogo al procedimiento de sintesis descrito para [2,4-difluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-(4- metoxi-fenil)-metanol (Ejemplo 120).
15 1 -[2-Cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-1 -(6-metoxi-piridazin-3-il)-prop-2-in-1 -ol (Ejemplo 122)
imagen34
([2-Cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)-metanol (Ejemplo 137, 898 mg, 1,75 mmol) fue disuelto en diclorometano (15 ml). A continuacion, fue adicionado triacetoxi-peryodinano de Dess-Martin (al 15 % en diclorometano, 7,23 ml, 3,50 mmol). La suspension de reaccion fue agitada durante 1 h a temperatura 20 ambiente. Para el tratamiento fue adicionada agua (60 ml) y una solucion acuosa al 10% de tiosulfato de sodio. La fase acuosa fue extraida dos veces con acetato de etilo (de a 80 ml). Las fases organicas unidas fueron lavadas con solucion saturada de cloruro de sodio (30 ml), secada sobre sulfato de sodio, filtradas y el filtrado se concentro hasta
5
10
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25
secarse al vacio, en cuyo caso se obtuvieron 2,1 g de un produoto crudo en forma de un aoeife, El residuo fue purificado por medio de cromatografia flash de columna (gradiente: diclorometano / 0-25% en volumen diclorometano-etanol 9:1, CombiFlash Rf 200), en cuyo caso se obtuvo [2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin- 4-il)-fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)-metanona (792 mg, 1,65 mmol, MS: 480,1/482,1 [M+H+], 94% de rendimiento) en forma de espuma.
En un recipiente de vidrio con barra de agitacion y termometro interno fue cargado inicialmente bajo argon trimetilsililacetileno (179 pL, 125 mg, 1,25 mmol) disuelto en tetrahidrofurano seco (3 ml). La solucion de reaccion fue enfriada a (-)20°C y gota a gota lentamente se agrego n-butil-litio (1,6 M en n-hexano, 781 pl, 1,25 mmol). La mezcla de reaccion fue agitada durante otros 30 min a (-)20°C. Despues se enfrio la solucion de reaccion a (-)70°C y, a continuacion, se agrego gota a gota [2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)- metanona (200 mg, 0.417 mmol) disuelta en tetrahidrofurano seco (6 ml). Durante 1 h la temperatura de la mezcla de reaccion se incremento a (-)40°C. A continuacion, se agrego agua (40 ml) y las fases se separaron. La fase organica fue extraida dos veces con diclorometano. Las fases organicas unidas fueron secadas con sulfato de sodio, filtradas y concentradas hasta secarse al vacio. El residuo fue disuelto en tetrahidrofurano seco (4 ml) y se agrego fluoruro trihidrato de tetra-n-butilamonio (109 mg, 0,42 mmol). A continuacion, se agito durante 18 h a temperatura ambiente. Despues se retiraron los componentes volatiles de reaccion en el evaporador giratorio. El residuo fue purificado previamente por medio de cromatografia flash de columna (gradiente: diclorometano / 0-34% en volumen diclorometano-etanol 1:1, CombiFlash Rf 200). Las fracciones de producto fueron purificadas y los disolventes fueron retirados al vacio en el evaporador giratorio. El residuo fue purificado finalmente por medio de cromatografia RP preparativa (Chromolith RP-18e 21.2x100 mm, flujo: 50 ml/min., longitud de onda: 220 nm). Los componentes volatiles del disolvente de las fracciones adecuadas fueron retirados mediante centrifuga al vacio (Genevac HT-12) y el producto de acetonitrilo/agua (1:3 fracciones en volumen) fue secado por congelamiento. Se obtuvo 1-[2-cloro-4- fluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-1-(6-metoxi-piridazin-3-il)-prop-2-in-1-ol (Ejemplo 122, 102 mg, 0.20 mmol, MS: 506,1/508,1 [M+H+], 48% de rendimiento) en forma de solido.
Compuestos que fueron preparados de modo correspondiente a los Ejemplos 120, 121 y 122, se encuentran en la siguiente tabla 4.
Tabla 4.: Compuestos de la formula (I)
imagen35
No.
Formula estruotural Nombre iC50 adn- pk iC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
121
ajCTXX F 0 F rxi crv (6-difluorometoxi-piridazin- 3- il)-[4-fluoro-3-(7-morfolin- 4- il-quinazolin-4-il)-fenil]- metanol b b b
MS: 484.1 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.10 (s, 1H), 7.96 (d, J=9.1, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 2H), 7.57 - 7.47 (m, 3H), 7.46 - 7.31 (m, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 6.63 (d, J=4.4, 1H), 6.10 (d, J=4.4, 1H), 3.81 - 3.75 (m, 4H), 3.47 - 3.41 (m, 4H)
122
Ho/jl j^yS U^" 1 -[2-Cloro-4-fluoro-5-(7- morfolin-4-il-quinazolin-4- il)-fenil]-1 -(6-metoxi- piridazin-3-il)-prop-2-in-1 - ol C b C
MS: 506.1/508.1 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:35)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.16 (s, 1H), 8.28 (d, J=7.7, 1H), 7.96 (d, J=9.2, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 2H), 7.59 (dd, J=9.5, 2.5, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.30 (d, J=9.2, 1H), 7.23 (d, J=2.5, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.94 (s, 1H), 3.81 - 3.76 (m, 4H), 3.50 - 3.44 (m, 4H)
123
F\ F HO Y C! XTiii Cr^ 1 -[2-Cloro-4-fluoro-5-(7- morfolin-4-il-quinazolin-4- il)-fenil]-2,2-difluoro-1 -(6- metoxi-piridazin-3-il)- etanol C D A
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk iC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
MS: 532.1/534.1 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:40)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.15 (s, 1H), 8.17 (d, J=7.7, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 3H), 7.57 (dd, J=9.5, 2.5, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 7.22 - 6.96 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.81 - 3.75 (m, 4H), 3.50 - 3.45 (m, 4H).
124
F OH F Jzy. Cr^ [2,4-difluoro-5-(7-morfolin- 4-il-quinazolin-4-il)-fenil]- (2-fluoro-4-metoxi-fenil)- metanol C b D
MS: 582.1 (M+H+)
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.09 (s, 1H), 7.70 (t, J=8.8, 1H), 7.62 - 7.44 (m, 3H), 7.25 (t, J=9.2, 1H), 7.20 (d, J=2.4, 1H), 6.82 (dd, J=8.6, 2.5, 1H), 6.74 (dd, J=12.6, 2.5, 1H), 6.34 (d, J=4.6, 1H), 6.28 (d, J=4.6, 1H), 3.82 - 3.71 (m, 7H), 3.49 - 3.41 (m, 4H)
125
H0\/ ?' O F rrS O^' 1 -[2-Cloro-4-fluoro-5-(7- morfolin-4-il-quinazolin-4- il)-fenil]-1 -(6-metoxi- piridazin-3-il)-etanol b D b
MS: 496.1/498.1 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:35)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.15 (s, 1H), 8.20 (d, J=7.9, 1H), 7.67 (dd, J=9.4, 3.4, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 3H), 7.23 (d, J=2.5, 1H), 7.18 (d, J=9.2, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.82 - 3.75 (m, 4H), 3.49 - 3.45 (m, 4H), 2.02 (s, 3H)
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk iC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
126
O^CO N [2-Cloro-4-fluoro-5-(6- morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidin-4-il)-fenil]-(6- metoxi-piridazin-3-il)- metanol (Ena 2) a A C
MS: 488.1/490.1 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:39); Rt 16.85min (SFC, Chiraoel OD-H, CO2/15 % en volumen de metanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 8.90 (s, 1H), 8.00 (d, J=7.9, 1H), 7.69 (d, J=9.2, 1H), 7.66 (d, J=10.0, 1H), 7.22 (d, J=9.2, 1H), 6.62 (d, J=4.9, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.22 (d, J=4.9, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.77 - 3.72 (m, 4H), 3.45 - 3.39 (m, 4H)
127
/ \ /Yi V N [2-Cloro-4-fluoro-5-(6- morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidin-4-il)-fenil]-(6- metoxi-piridazin-3-il)- metanol (Ena 1) b C C
MS: 488.1/490.1 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:40); Rt 14.73min (SFC, Chiraoel OD-H, CO2/15 % en volumen de metanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 8.90 (s, 1H), 8.00(d, J=7.9, 1H), 7.69 (d, J=9.2, 1H), 7.66 (d, J=10.0, 1H), 7.22 (d, J=9.1, 1H), 6.61 (d, J=5.0, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.21 (d, J=4.9, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.77 - 3.72 (m, 4H), 3.45 - 3.40 (m, 4H)
128
?H ?' w-\JU N [2-Cloro-4-fluoro-5-(6- morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidin-4-il)-fenil]-(6- metoxi-piridazin-3-il)- metanol a b b
MS: 488.1/490.1 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:41)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 8.90 (s, 1H), 8.00 (d, J=7.9, 1H), 7.69 (d, J=9.2, 1H), 7.66 (d, J=10.0, 1H), 7.22 (d, J=9.1, 1H), 6.61 (d, J=4.9, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.22 (d, J=4.9, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.77 - 3.73 (m, 4H), 3.44 - 3.40 (m, 4H)
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
129
OH F \ Jn O N F jTyS [2,4-difluoro-5-(7-morfolin- 4-il-quinazolin-4-il)-fenil]- (6-metoxi-piridazin-3-il)- metanol (Ena 2) C C b
MS: 466.2 (M+H+); Rt 4.13 min, (SFC, Chiralpak AS-H, CO2/18 % en volumen de metanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
v. raoemato
130
OH F frVi 0 n y^ F ifYj cr^ [2,4-difluoro-5-(7-morfolin- 4-il-quinazolin-4-il)-fenil]- (6-metoxi-piridazin-3-il)- metanol (Ena 1) A A A
MS: 466.2 (M+H+); Rt 2.79 min, (SFC, Chiralpak AS-H, CO2/ 18 % en volumen de metanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
v. raoemato
131
OH F VV XX iTYjn 0^' [2,4-difluoro-5-(7-morfolin- 4-il-quinazolin-4-il)-fenil]- (6-metoxi-piridazin-3-il)- metanol b b b
MS: 466.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.11 (s, 1H), 7.83 (t, J=8.1, 1H), 7.75 (d, J=9.2, 1H), 7.56 (qd, J=9.4, 2.8, 2H), 7.45 (t, J=10.1, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 6.59 - 6.57 (m, 1H), 6.20 - 6.16 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.81 - 3.75 (m, 4H), 3.48 - 3.42 (m, 4H)
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
132
on ci rtS |^A^Aci [2-CIoro-5-(2-oIoro-7- morfoIIn-4-II-quinazoIIn-4- II)-4-fIuoro-fenII]-(6-metoxi- pIrIdazIn-3-II)-metanoI b b A
MS: 516.1/518.1/520.0 (M+H+) (CI2 Isotopia, proporolon de Intensldad relatlva de ploo [%] 100:69:12)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.94 (d, J=7.7, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 2H), 7.63 - 7.49 (m, 2H), 7.21 (d, J=9.1, 1H), 7.15 (d, J=2.4, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.79 - 3.73 (m, 4H), 3.53 - 3.47 (m, 4H)
133
jCXXX jfvS cr^ [6-(2-dimetIIamIno-etoxI)- pirIdazIn-3-II]-[4-fIuoro-3- (7-morfoIIn-4-II-quinazoIIn- 4-II)-fenII]-metanoI C C A
MS: 505.3 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.09 (s, 1H), 7.69 (d, J=9.2, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 2H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.44 - 7.36 (m, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 6.49 (d, J=4.0, 1H), 6.04 - 5.98 (m, 1H), 4.56 - 4.41 (m, 2H), 3.80 - 3.74 (m, 4H), 3.47 - 3.41 (m, 4H), 2.64 (t, J=5.8, 2H), 2.19 (s, 6H)
134
O' TT F rtS Cr^ (6-EtoxI-pirIdazIn-3-II)-[4- fIuoro-3-(7-morfoIIn-4-II- quinazoIIn-4-II)-fenII]- metanol C b C
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
MS: 462.1 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.09 (s, 1H), 7.68 (d, J=9.2, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 2H), 7.53 - 7.50 (m, 2H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 7.21 -7.19 (m, 1H), 7.17 (d, J=9.1, 1H), 6.47 (d, J=4.4, 1H), 6.01 (d, J=4.3, 1H), 4.52 - 4.38 (m, 2H), 3.82 - 3.73 (m, 4H), 3.46 - 3.41 (m, 4H), 1.36 (t, J=7.0, 3H)
135
OH Cl 0 NT F jfYj o ■ (R)-[2-Cloro-4-fluoro-5-(7- morfolin-4-Il-quInazolIn-4- Il)-fenil]-(6-metoxI- pIrIdazin-3-Il)-metanol C D A
MS: 482.1/484.1 (M+H+) (Cl Isotopia, proporolon de Intensldad relatlva de ploo [%] 100:36); Rt 5.34mln (SFC, Chlralpak AD-H, CO2/ 4o % en volumen de metanol, 0.5 % en volumen de dletllamlna)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.12 (s, 1H), 7.91 (d, J=7.7, 1H), 7.69 (d, J=9.2, 1H), 7.67 (d, J=9.5, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 2H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 6.61 (d, J=4.8, 1H), 6.23 (d, J=4.8, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.81 - 3.75 (m, 4H), 3.48 - 3.42 (m, 4H)
136
Li. 0 {—0 (S)-[2-Cloro-4-fluoro-5-(7- morfolin-4-il-quinazolin-4- Il)-fenil]-(6-metoxI- pirIdazIn-3-Il)-metanol A A A
MS: 482.1/484.1 (M+H+) (Cl Isotopia, proporolon de Intensldad relatlva de ploo [%] 10o:36); Rt 3.38mln (SFC, Chlralpak AD-H, CO2/ 4o % en volumen de metanol, 0.5 % en volumen de dletllamlna)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.12 (s, 1H), 7.91 (d, J=7.7, 1H), 7.69 (d, J=9.2, 1H), 7.66 (d, J=9.5, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 2H), 7.24 - 7.19 (m, 2H), 6.61 (d, J=5.0, 1H), 6.23 (d, J=4.9, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.81 - 3.75 (m, 4H), 3.48 - 3.43 (m, 4H)
No.
Formula estructural Nombre IC50 ADN- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
137
cr^ [2-Cloro-4-fluoro-5-(7- morfolin-4-il-quinazolin-4- il)-fenil]-(6-metoxi- piridazin-3-il)-metanol A b C
MS: 482.1/484.1 (M+H+) (Cl isotopfa, proporcion de intensidad relativa de pico [%] 100:36)
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.12 (s, 1H), 7.91 (d, J=7.7, 1H), 7.69 (d, J=9.1, 1H), 7.66 (d, J=9.5, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 2H), 7.24 - 7.17 (m, 2H), 6.60 (d, J=4.9, 1H), 6.23 (d, J=3.5, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.82 - 3.74 (m, 4H), 3.49 - 3.42 (m, 4H)
Ejemplo 138
1 -[5-(7-Morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-piridin-3-il]-1 -tiazol-2-il-etanol (Ejemplo 138)
imagen36
5 En un matraz de tres cuellos calentado se cargo inicialmente tiazol (143 gl, 2,0 mmol) en tetrahidrofurano seco (10 ml). La solucion de reaccion fue enfriada por medio de un bano de acetona/hielo seco a (-)780C. Gota a gota se agrego n-butil-litio (solucion al 15% en n-hexano, 1,63 ml, 2,6 mmol) durante 10 min a temperatura constante. La mezcla de reaccion fue agitada durante otros 10 min. A continuacion, la suspension fue calentada a (-)30°C y vuelta a enfriar a (-)55°C y gota a gota se agrego 1-(5-bromo-piridin-3-il)-etanona (380 mg, 1,90 mmol), disuelta en 10 tetrahidrofurano seco (6 ml), a (-)40°C. Durante 1,5 h la temperatura de reaccion puede incrementarse a (-)10°C. Despues de finalizar la reaccion (control mediante HPLC) se agrego solucion saturada de cloruro de amonio y se agito durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion fue agregada a una solucion bifasica de agua (60 ml) y acetato de etilo (80 ml) y fue extraida tres veces con acetato de etilo. Las fases organicas unidas fueron lavadas con solucion saturada de cloruro de sodio, secadas sobre sulfato de sodio, filtradas y concentradas 15 en el evaporador giratorio. El producto crudo aceitoso fue purificado mediante cromatografia flash de columna (disolvente: diclorometano/2,0% en volumen de metanol, luego diclorometano/3,0% en volumen de metanol + 1,0% en volumen de amoniaco, cantidad de gel de silice instantanea 30g). Las fracciones de producto fueron purificadas y los disolventes fueron retirados al vacio en el evaporador giratorio. Se obtuvo 1 -(5-bromo-piridin-3-il)-1 -tiazol-2-il- etanol (479 mg, 1,68 mmol, MS: 285,0/287,0 [M+H+], 84% de rendimiento) en forma de aceite.
5
10
15
20
25
30
imagen37
EJEMPLO 13$
KOAc, 1,4-di oxana
»(Cy,P)2PdCU
aq. Na2G03
{53%}
En un reoipiente de vidrio con barra de agitacion fueron suspendidos 1-(5-bromo-piridin-3-il)-1-tiazol-2-il-etanol (162 mg, 0,55 mmol), bis(pinacolato)diboro (140 mg, 0,55 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno (Dppf, 7,1 mg, 0,013 mmol), dicloruro de 1,1,-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(ii) [Pd(dppf)Cl2, 10,4 mg, 0,013 mmol] y acetato de potasio (167 mg, 1,7 mmol) en 1,4-dioxano seco, libre de oxigeno. El recipiente de vidrio fue cerrado con una membrana. La solucion de reaccion fue agitada y calentadas durante 2,5 h 115°C. El control de reaccion se efectua mediante HPLC. A la solucion de reaccion se agregaron 4-cloro-7-morfolin-4-il-quinazolinas (106 mg, 0,43 mmol), dicloruro de bis(triciclohexilfosfin)-paladio-(ii) (9,4 mg, 0,013 mmol) y solucion de carbonato de sodio de 2,0 M (531 pl). A continuacion, se agito la mezcla de reaccion a una temperatura de 125°C durante 1,5 h. La mezcla fue decantada en agua/diclorometano (1:1 fracciones en volumen, 40 ml) y la solucion resultante fue extraida tres veces con diclorometano. Las fases organicas unidas fueron secadas sobre sulfato de sodio, filtradas y concentradas en el evaporador giratorio. El residuo fue purificado por medio de cromatografia flash [gradiente: diclorometano / 20-58% en volumen de una mezcla de disolventes de diclorometano/metanol 9:1 (fracciones en volumen), CombiFlash Rf 200]. Las fracciones de producto adecuadas fueron purificadas y los disolventes fueron retirados en el evaporador giratorio, en cuyo caso se obtuvo 1 -[5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-piridin-3-il]-1 -tiazol-2-il-etanol (Ejemplo 138, 95 mg, 0,23 mmol, MS: 420,2 [M+H+], 53% de rendimiento) en forma de aceite.
Ejemplo 139
|3-[7-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)-quinazolin-4-il]-4-fluoro-fenil|-tiazol-2-il-metanol (139)
imagen38
En un recipiente de vidrio para microondas con barra de agitacion se cargaron inicialmente 4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-pirano (575 mg, 2,74 mmol), ester etilico de acido 2-amino-4-bromo-benzoico (600 mg, 2,61 mmol), dicloruro de bis(triciclohexilfosfin)-paladio-(ii) (57,8 mg, 0.078 mmol) y solucion de carbonato de sodio libre de oxigeno de 2,0 M (3,26 ml, 6,52 mmol) en, 1,4-dioxano desgasificado, libre de oxigeno (12 ml). La mezcla de sustancias fue calentada durante 55 minutos en un Personal Chemistry Microwave Sinthesizer a 100 vatios a 135 °C. A continuacion, fue calentada la solucion de reaccion en una mezcla de agua (40 ml) y acetato de etilo (30 ml). La solucion resultante fue extraida tres veces con acetato de etilo. Las fases organicas unidas fueron lavadas con solucion saturada de cloruro de sodio, secadas sobre sulfato de sodio, filtradas y concentradas al vacio en el evaporador giratorio. El residuo fue purificado por medio de cromatografia flash [gradiente: diclorometano / 010% en volumen de una mezcla de disolventes de diclorometano/Metanol 10:1 (fracciones en volumen), CombiFlash Rf 200]. Las fracciones de producto adecuadas fueron purificadas y los disolventes fueron retirados en el evaporador giratorio, en cuyo caso se obtuvo ester metilico de acido 2-amino-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-benzoico (371,1 mg, 1,59 mmol, MS: 234,2 [M+H+], 61% de rendimiento) en forma de solido.
imagen39
En un reoipiente de vidrio con barra de agitacion se cargo inioialmente ester metflioo de acido 2-amino-4-(3,6-dihidro- 2H-piran-4-il)-benzoico (620 mg, 2,66 mmol), ortoformiato de trimetilo (564,1 mg, 5,32 mmol) y aoetato de amonio (410 mg, 5,32 mmol) disueltos en metanol (20 ml). La mezcla de sustancias fue agitada a 80oC durante una noche. 5 A continuacion, se agrego agua (10 ml) y el solido resultante fue extraido, lavado con un poco de agua y, a continuacion, secado al vacio. Se obtuvo 7-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3H-quinazolin-4-ona (520 mg, 2,28 mmol, MS:
imagen40
|3-[7-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-quinazolin-4-il]-4-fluoro-fenil|-tiazol-2-il-metanol (Ejemplo 139) fue obtenido de 10 manera analoga a los procedimientos de sintesis para la preparacion de 1-[5-(7-Morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-piridin-3- il]-1 -tiazol-2-il-etanol (Ejemplo 138).
Ejemplo 140
[4-Fluoro-3-(7-morfolin-4-il-pirido[4,3-d]pirimidin-4-il)-fenil]-tiazol-2-il-metanol (140)
imagen41
5
10
15
20
25
Se disolvio ester etflioo de acido 4-amino-6-cloro-nicot[nico (8,38 g, 39,7 mmol) en morfolina (40 ml). La mezcla de sustancia fue calentada durante 4 h a 120oC. Despues de finalizada la reaccion, la solucion de reaccion enfriada fue decantada sobre agua (400 ml). La suspension acuosa fue agitada durante 10 min y el precipitado fue filtrado a continuacion. La torta de filtro fue lavada con un poco de agua y secada al vacio durante una noche a 60 °C, en cuyo caso se obtuvo ester etilico de acido 4-amino-6-morfolin-4-il-nicotinico puro (8,55 g, 34,03 mmol, MS: 252,2 [M+H+], 85% de rendimiento) en forma de un solido incoloro.
imagen42
A partir de ester etilico de acido 4-amino-6-morfolin-4-il-nicotinnico (3,54 g, 14.1 mmol) de manera analoga a los procedimientos de sintesis descritos para el Ejemplo 139 fue obtenida 7-morfolin-4-il-3H-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ona (2,29 g, 9,86 mmol, MS: 233,1 [M+H+] 70% de rendimiento) en forma de solido.
imagen43
7-Morfolin-4-il-3H-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ona (600 mg, 2,58 mmol) fue suspendida en 1,4-dioxano (10 ml). A la mezcla de reaccion se agregaron cloruro de fosforilo (POCI3, 546 pL, 5.9 mmol) y base de Hunigs (N- etildiisopropilamina, 220 pL, 1,29 mmol). A continuacion, se agito durante 3 h a una temperatura de 1000C. Despues de finalizar la reaccion, la solucion de reaccion fue decantada en una solucion semi saturada de hidrocarbonato de sodio (80 ml). La fase acuosa fue extraida tres veces con diclorometano (de a 40 ml). Las fases organicas unidas fueron secadas sobre sulfato de sodio, filtradas y concentradas en el evaporador giratorio al vacio, en cuyo caso se obtuvo 4-cIoro-7-morfoIin-4-iI-pirido[4,3-d]pirimidina (627 mg, 2,50 mmol, MS: 251,0/253,0 [M+H+], 96% de rendimiento) en forma de solido.
imagen44
[4-FIuoro-3-(7-morfoIin-4-iI-pirido[4,3-d]pirimidin-4-iI)-feniI]-tiazoI-2-iI-metanoI (Ejemplo 140) fue obtenido de modo analogo a los procedimientos de sintesis para la preparacion de 1-[5-(7-MorfoIin-4-iI-quinazoIin-4-iI)-piridin-3-iI]-1- tiazoI-2-iI-etanoI (Ejemplo 138).
Ejemplo 141
[2-CIoro-4-fIuoro-5-(7-morfoIin-4-iI-pirido[4,3-d]pirimidin-4-iI)-feniI]-(4-hidroximetiI-tiazoI-2-iI)-metanoI (141)
imagen45
En un matraz de dos cuellos con barra de agitacion, termometro interno y membrana se cargo inioialmente 4-(tert- Butil-dimetil-silaniloximetil}-tiazol (10,15 g, 43,5 mmol) disuelto en tetrahidrofurano seco (78 ml) bajo argon. La solucion de reaccion fue enfriada por medio de un bano de acetona/hielo seco a (-)750C. A continuacion, se agrego 5 lentamente, gota a gota, n-butil-litio (solucion al 15% en n-hexano, 29,3 ml, 46,6 mmol) a temperatura constante a la solucion de reaccion. La solucion de reaccion fue agitada durante otros 30 min a (-)75°C; a continuacion, fue calentada a 0°C. Despues nuevamente fue enfriada a (-)50°C. En la solucion de reaccion fue agregada gota a gota, lentamente, una solucion de 5-bromo-2-cloro-4-fluoro-N-metoxi-N-metil-benzamida (5,58 g, 12,4 mmol) enfriada previamente a (-)50°C, disuelta en tetrahidrofurano seco (21 ml) a (-)50°C durante 1,5 h. La solucion de reaccion fue 10 agitada durante otros 30 min a (-)50°C. Despues de finalizada la reaccion se adiciono agua (20 ml) a la solucion de reaccion. Despues se dejo calentar la solucion de reaccion agitando a temperatura ambiente. La solucion de reaccion fue diluida con acetato de etilo (400 ml) y solucion saturada de cloruro de sodio (100 ml). Las fases fueron separadas y la fase acuosa fue extraida con acetato de etilo. Las fases organicas unidas fueron secadas sobre sulfato de sodio, filtradas y concentradas al vacio en el evaporador giratorio. El residuo fue purificado por medio de 15 cromatografia flash (gradiente: ciclohexano/0-7% en volumen de acetato de etilo, CombiFlash Rf 200). Las fracciones de producto adecuadas fueron purificadas y los disolventes organicos fueron retirados en el evaporador giratorio. Se obtuvo (5-bromo-2-cloro-4-fluoro-fenil)-[4-(ter.-butil-dimetil-silaniloximetil)-tiazol-2-il]-metanona (4,94 g, 10,39 mmol, MS: pico principal 466 [M+H+], 84% de rendimiento) en forma de aceite.
imagen46
TBDMSO
TBDMSO
TBDMSO
NaBH
(ciiant.)
MeOH
a) (Ph3PkPdCi
KOAcf 1,4-dioxano
Na2COs,
{35%
[4-[[ter.-Butil(dimetil)silil]oximetil]tiazol-2-il]-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolinopirido[4,3-d]pirimidin-4-il)fenil]metanol se preparo de manera analoga a los procedimientos de sintesis de los Ejemplos 1 y 2 asi como 138 de (5-bromo-2- cloro-4-fluoro-fenil)-[4-(ter.-butil-dimetil-silaniloximetil)-tiazol-2-il]-metanona y 4-cloro-7-morfolin-4-il-pirido[4,3- 5 d]pirimidina.
imagen47
Se disolvio [4-(ter.-butil-dimetil-silaniloximetil)-tiazol-2-il]-[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il-pirido[4,3-d]pirimidin-4-il)- fenil]-metanol (333 mg, 0,55 mmol) en 1,4-dioxano (7 ml). Se agrego HCl de 4,0 M disuelto en 1,4-dioxano (1,38 ml,
5,53 mmol) y se agito la solucion de reaccion a continuacion durante 30 min a temperatura amblente. Despues de flnallzada la reaccion se filtro la solucion de reaccion y se retiro el disolvente en el evaporador giratorio. El residuo fue purificado por medio de cromatografia flash (gradiente: diclorometano/0-15% en volumen de etanol, CombiFlash Rf 200). Las fracciones de producto adecuadas fueron purificadas y se retiraron los disolventes al vacio. El residuo 5 fue llevado a diclorometano, extraido con solucion saturada de hidrocarbonato de sodio, secados sobre sulfato de sodio, filtrado y el filtrado fue concentrado hasta secarse, en cuyo caso se obtuvo [2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il- pirido[4,3-d]pirimidin-4-il)-fenil]-(4-hidroximetil-tiazol-2-il)-metanol (Ejemplo 141,229 mg, 0,47 mmol, MS: 488,0/490,0 [M+H+], 85% de rendimiento) en forma de solido.
Ejemplos 142 y 143
10 2-Cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-(4-hidroximetil-tiazol-2-il)-metanol (142)
[2-Cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-(4-metilaminometil-tiazol-2-il)-metanol (143)
imagen48
Bajo argon fue disuelto [2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il-pirido[4,3-d]pirimidin-4-il)-fenil]-(4-hidroximetil-tiazol-2-il)- metanol (46,6 mg, 96 pmol) en tetrahidrofurano seco (3,1 ml). Se agregaron N-etildiisopropilamina (98 pL, 57,4 pmol) 15 y cloruro de metanosulfonilo (14,8 pL, 191 pmol). La solucion de reaccion fue agitada durante 30 min a temperatura ambiente. A continuacion, se agrego metilamina (solucion al 40% en agua, 183 pl, 1,91 mol) y se agito durante otras 2 h a temperatura ambiente. Despues de finalizar la reaccion se mezclaron la solucion de reaccion con acetato de etilo (15 ml) y la solucion saturada de cloruro de sodio (10 ml). Las fases fueron separadas y la fase acuosa fue extraida con acetato de etilo. Las fases organicas unidas fueron secadas sobre sulfato de sodio y filtradas. El filtrado 20 fue concentrado en el evaporador giratorio y el residuo fue purificado mediante RP-HPLC preparativa (gradiente agua + 0.1% acido trifluoroacetico/acetonitrilo + 0.1% acido trifluoroacetico, Sunfire Prep C-18 150-21 mm, flujo: 50 ml/min., A = 220 nm). Las fracciones de producto adecuadas fueron purificadas y los disolventes fueron retirados al vacio en el evaporador giratorio y el residuo de dioxano/agua fue liofilizado, en cuyo caso se obtuvo [2-cloro-4-fluoro- 5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-(4-metilaminometil-tiazol-2-il)-metanol (Ejemplo 143, 14,8 mg, 0.030 mmol, 25 mS: 500,1/502,0 [M+H+], 31% de rendimiento) en forma de solido.
Ejemplos 144, 145 y 146
imagen49
[4-Fluoro-3-(6-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-fenil]-tiazol-2-il-metanol racemico (Ejemplo 144, 35 mg, 0,082 mmol) fue separado cromatograficamente en sus enantiomeros en fase estacionaria quiral usando SFC preparativa: 30 despues de un cribado analitico en columna para la identificacion de la fase quiral mas adecuada con la selectividad mas alta fue seleccionada la fase Lux de amilosa-2 de la compania Phenomex. Condiciones de SFC: instrumento:
SFC Berger minigrama; oolumna; Lux Amilosa-2, 250x4.6 mm; eluente; dioxido de carbono + 20% en volumen de metanol + 0.5% en volumen de dietilamina, velooidad de flujo; 5 ml/min, longitud de onda; 220 nm. En las mismas oondioiones fue realizada la separaoion preparativa en los enantiomeros en el SFC Berger minigram Stacked Injection Mode. Las fraooiones adeouadas fueron reoogidas y el disolvente fue eliminado al vacio en el evaporador 5 giratorio. Se obtuvieron los enantiomeros puros [4-fluoro-3-(6-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-fenil]-tiazol-2-il- metanol (Ejemplo 145, Rt = 7,85 min 12 mg, 0,o28 mmol, > 99% ee Ena 1) y [4-fluoro-3-(6-morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidin-4-il)-fenil]-tiazol-2-il-metanol (Ejemplo 146, Rt = 8.82 min, 12,0 mg, 0,028 mmol, 92% ee, Ena 2) en forma de solidos.
Compuestos que fueron preparados de mod analogo a los Ejemplos 138-146, se enouentran en la siguiente tabla 5. 10 Tabla 5; Compuestos de la formula (I)
No.
Formula estruotural Nombre IC50 ADN- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
138
\ /OH u y rrS o J 1 -[5-(7-Mo rfo lin-4-il-quin azo lin- 4-il)-piridin-3-il]-1 -tiazol-2-il- etanol D B
MS; 420.2 (M+H+)
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.11 (s, 1H), 8.97 (d, J=2.2, 1H), 8.83 (d, J=2.1, 1H), 8.30 (t, J=2.2, 1H), 7.82 (d, J=9.5, 1H), 7.79 (d, J=3.2, 1H), 7.65 (d, J=3.3, 1H), 7.57 (dd, J=9.5, 2.6, 1H), 7.22 (d, J=2.5, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.82 - 3.75 (m, 4H), 3.50 - 3.43 (m, 4H), 2.02 (s, 3H)
139
cni jfYj |3-[7-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)- quinazolin-4-il]-4-fluoro-fenil}- tiazol-2-il-metanol C D A
MS; 420.0 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.36 (s, 1H), 8.02 (d, J=1.8, 1H), 7.94 (dd, J=8.9, 1.9, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 4H), 7.65 (d, J=3.2, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.00 - 6.96 (m, 1H), 6.71 - 6.67 (m, 1H), 6.11 - 6.08 (m, 1H), 4.33 - 4.30 (m, 2H), 3.89 (t, J=5.5, 2H), 2.65 - 2.60 (m, 2H)
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
140
c/n ryW [4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il- pIrIdo[4,3-d]pirImIdIn-4-Il)-fenIl]- tIazol-2-Il-metanol D D b
MS: 424.2 (M+H+)
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.16 (s, 1H), 8.80 (d, J=3.6, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 3H), 7.65 (d, J=3.2, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.08 - 6.94 (m, 2H), 6.10 (s 1H), 3.78 - 3.66 (m, 8H)
141
OH Cl HO— I I"l I [2-Cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin- 4-Il-pIrIdo[4,3-d]pIrImIdIn-4-Il)- fenll]-(4-hidroxImetIl-tIazol-2-Il)- metanol D D b
MS: 488.0/490.0 (M+H+) (Cl Isotopia, proporolon de Intensldad relatlva de ploo [%] 100:38)
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.15 (s, 1H), 8.84 (d, J=3.4, 1H), 7.83 (d, J=7.6, 1H), 7.74 (d, J=9.7, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.77 - 3.69 (m, 8H)
142
OH Cl Om(af HO—' 1 O'* [2-Cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin- 4-Il-quinazolIn-4-Il)-fenIl]-(4- hidroximetil-tiazol-2-il)-metanol a b D
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk iC50 pADN- pk Ki [Kv1.1 hERG]
MS: 487.1/489.0 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:41)
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.10 (s, 1H), 7.75 - 7.69 (m, 2H), 7.59 - 7.49 (m, 2H), 7.36 (t, J=1.1, 1H), 7.23 -7.17 (m, 1H), 7.00 (d, J=5.1, 1H), 6.27 (d, J=5.0, 1H), 5.24 (t, J=5.7, 1H), 4.52 - 4.45 (m, 2H), 3.81 - 3.74 (m, 4H), 3.49 - 3.41 (m, 4H)
143
q i Tl [2-Cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin- 4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-(4- metilaminometil-tiazol-2-il)- metanol C C C
MS: 500.1/502.0 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:34)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.10 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 2H), 7.58 - 7.50 (m, 2H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.79 - 3.74 (m, 4H), 3.48 - 3.42 (m, 4H), 2.33 (s, 3H)
144
on uXX OCO N [4-fluoro-3-(6-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-fenil]- tiazol-2-il-metanol a b b
MS: 429.0 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 8.89 (s, 1H), 7.76 (dd, J=7.0, 2.3, 1H), 7.73 (d, J=3.2, 1H), 7.69 - 7.64 (m, 2H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 6.96 (d, J=4.6, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.07 (d, J=4.6, 1H), 3.77 - 3.71 (m, 4H), 3.44 - 3.38 (m, 4H)
145
on CfXX / \ /'"fi ^ N [4-fluoro-3-(6-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-fenil]- tiazol-2-il-metanol (Ena 1) a b A
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
MS: 429.0 (M+H+); Rt 7.85 min, (SFC, Lux Amilosa, C02 / 0.5 % en volumen de metanol)
v. raoemato
146
CTTXF / \ wAJU N [4-fluoro-3-(6-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-fenil]- tiazol-2-il-metanol(Ena 2) A b A
MS: 429.0 (M+H+); Rt 8.82 min, (SFC, Lux Amilosa-2, C02 / 0.5 % en volumen de metanol)
v. raoemato
147
S PH eve N /=\ jTYj [5-(7-Morfolin-4-il-quinazolin-4- il)-tiofen-2-il]-tiazol-2-il-metanol D C
MS: 411.0 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMS0-d6) ppm = 8.93 (s, 1H), 8.34 (d, J=9.5, 1H), 7.83 (d, J=3.9, 1H), 7.79 (d, J=3.2, 1H), 7.71 (d, J=3.2, 1H), 7.56 (dd, J=9.5, 2.7, 1H), 7.32 (d, J=4.8, 1H), 7.26 - 7.24 (m, 1H), 7.16 (d, J=2.6, 1H), 6.31 - 6.29 (m, 1H), 3.81 - 3.75 (m, 4H), 3.47 - 3.41 (m, 4H)
148
OH Cm rrS cV' [3-(7-Morfolin-4-il-quinazolin-4- il)-fenil]-tiazol-2-il-metanol C D C
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
MS: 405.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.07 (s, 1H), 7.86 (d, J=9.4, 1H), 7.83 - 7.81 (m, 1H), 7.74 (d, J=3.2, 1H), 7.68 - 7.64 (m, 3H), 7.59 - 7.55 (m, 1H), 7.52 (dd, J=9.5, 2.6, 1H), 7.20 (d, J=2.6, 1H), 6.93 (d, J=4.5, 1H), 6.10 (d, J=4.0, 1H), 3.80 - 3.76 (m, 4H), 3.46 - 3.42 (m, 4H)
149
fYj cr^- [3-(7-Morfolin-4-il-quinazolin-4- il)-fenilj-tiazol-2-il-metanol (Ena 1) D A
MS: 405.2 (M+H+); Rt 10.57min, (HPLC, Chiralpak AD-H, Heptan/Etanol 40/60)
v. raoemato
150
V—N ifYj [3-(7-Morfolin-4-il-quinazolin-4- il)-fenil]-tiazol-2-il-metanol (Ena 2) C C A
MS: 405.2 (M+H+); Rt 13.55 min, (HPLC, Chiralpak AD-H, heptano/etanol 40/60)
v. raoemato
151
\ /OH CrO jfYi cr^ 1-[5-(7-Morfolin-4-il-quinazolin- 4-il)-piridin-3-il]-1 -tiazol-2-il- etanol (Ena 1) D
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
MS: 420.2 (M+H+); Rt 8.95 min, (SFC, Chiralpak AS-H, C02 / 10 % en volumen de metanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
v. raoemato
152
v.—N rrS 1-[5-(7-Morfolin-4-il-quinazolin- 4-il)-piridin-3-il]-1-tiazol-2-il- etanol (Ena 2) C D A
MS: 420.2 (M+H+), Rt 10.45min, (SFC, Chiralpak AS-H, C02 / 10 % en volumen de metanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
v. raoemato
153
\ /OH S yX. yNV Ofy jTYj cr^ 1-[4-(7-Mo rfo lin-4-il-quin azo lin- 4-il)-piridin-2-il]-1 -tiazol-2-il- etanol D
MS: 420.2 (M+H+)
1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) ppm = 9.11 (s, 1H), 8.73 (dd, J=5.0, 0.8, 1H), 7.99 - 7.97 (m, 1H), 7.79 (d, J=9.4, 1H), 7.72 (d, J=3.2, 1H), 7.64 (dd, J=5.0, 1.6, 1H), 7.62 (d, J=3.2, 1H), 7.56 (dd, J=9.5, 2.6, 1H), 7.23 (d, J=2.5, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.81 - 3.75 (m, 4H), 3.49 - 3.44 (m, 4H), 2.04 (s, 3H)
154
HO , Cjf1 cr^ 1-[3-(7-Morfolin-4-il-quinazolin- 4-il)-fenil]-1-tiazol-2-il-etanol D b
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
MS: 419.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-cI6) ppm = 9.07 (s, 1H), 7.96 - 7.93 (m, 1H), 7.83 (C, J=9.4, 1H), 7.79 - 7.76 (m, 1H), 7.74 (C, J=3.2, 1H), 7.63 - 7.61 (m, 1H), 7.60 (C, J=3.3, 1H), 7.55 (C, J=7.7, 1H), 7.53 - 7.50 (m, 1H), 7.20 (C, J=2.6, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.81 - 3.75 (m, 4H), 3.47 - 3.42 (m, 4H), 1.98 (s 3H)
155
no , V-N rrS crK 1 -[4-metil-3-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-1-tiazol-2- il-etanol d
MS: 433.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-C6) ppm = 9.07 (s, 1H), 7.70 (C, J=3.2, 1H), 7.61 (CC, J=8.0, 2.1, 1H), 7.57 (C, J=3.2, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 2H), 7.34 (C, J=8.1, 1H), 7.32 (C, J=9.3, 1H), 7.19 (C, J=2.5, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.79 - 3.76 (m, 4H), 3.44 - 3.41 (m, 4H), 2.03 (s, 3H), 1.92 (s, 3H)
156
fYj a n 1-[4-(7-Mo rfo lin-4-il-quin azo lin- 4-il)-tiofen-2-il]-1 -tiazol-2-il- etanol d
MS: 425.0 (M+H+)
1H RMN (400 MHz, DMSO-C6) ppm = 8.99 (s, 1H), 8.13 (C, J=9.5, 1H), 8.04 (C, J=1.5, 1H), 7.76 (C, J=3.2, 1H), 7.64 (C, J=3.2, 1H), 7.54 (CC, J=9.5, 2.6, 1H), 7.52 (C, J=1.5, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.16 (C, J=2.6, 1H), 3.82 - 3.75 (m, 4H), 3.47 - 3.40 (m, 4H), 2.04 (s, 3H)
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
157
no . cry jTYj (T 1-[4-(7-Morfolin-4-il-quinazolin- 4-il)-piridin-2-il]-1-tiazol-2-il- etanol (Ena 1) D
MS: 420.2 (M+H+); Rt 22.14min, (HPLC, Chiralpak AD-H, Heptano/Etanol 70/30,0.5 % en volumen de dietilamina)
v. raoemato
158
\ /0H CT XJ rrS 1-[4-(7-Mo rfo lin-4-il-quin azo lin- 4-il)-piridin-2-il]-1-tiazol-2-il- etanol (Ena 2) D
MS: 420.2 (M+H+); Rt 27.88min, (HPLC, Chiralpak AD-H, Heptano/Etanol 70/30,0.5 % en volumen de dietilamina)
v. raoemato
159
F3C OH CiiO jPTj cr^ 2,2,2-Trifluoro-1-[3-(7-morfolin- 4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-1 - tiazol-2-il-etanol C D D
MS: 473.0 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.08 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.15 - 8.13 (m, 1H), 7.98 - 7.95 (m, 1H), 7.94 (d, J=3.3, 1H), 7.87 (d, J=3.2, 1H), 7.83 - 7.79 (m, 2H), 7.67 (t, J=7.8, 1H), 7.53 (dd, J=9.5, 2.6, 1H), 7.21 (d, J=2.6, 1H), 3.80 - 3.76 (m, 4H), 3.47 - 3.43 (m, 4H)
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
160
s —N Ss^ rrS cr^ [5-(7-Morfolin-4-il-quinazolin-4- il)-tiofen-2-ilj-tiazol-2-il-metanol (Ena 1) D
MS: 409.0 (M-H+); O-TBDPS-Etherderivat: Rt 4.78min (SFC, chiralpak AD-H, CO2/30 % en volumen 2-propanol, 0.5 % en volumen de dietilamina
v. raoemato
161
s PH cvr jfYl [5-(7-Morfolin-4-il-quinazolin-4- il)-tiofen-2-il]-tiazol-2-il-metanol (Ena 2) D
MS: 409.0 (M-H+); O-TBDPS-Etherderivat: Rt 7.20 min (sFc, Chiralpak AD-H, CO2/30 % en volumen 2-propanol, 0.5 % en volumen de dietilamina
v. raoemato
162
\ /0H cr^ 1 -[2-fluoro-3-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-1-tiazol-2- il-etanol D
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.1 hERG]
MS: 437.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-cI6) ppm = 9.07 (s, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 1H), 7.71 (C, J=3.2, 1H), 7.63 (C, J=3.3, 1H), 7.55 - 7.40 (m, 4H), 7.17 (C, J=2.4, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.79 - 3.74 (m, 4H), 3.46 - 3.40 (m, 4H), 2.01 (s, 3H)
163
\ OH kX XXf rrS cr^ 1 -[4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-1-tiazol-2- il-etanol C d C
MS: 437.2 (M+H+)
1H RMN (400 MHz, DMSO-C6) ppm = 9.11 (s, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 2H), 7.73 (C, J=3.2, 1H), 7.61 (C, J=3.2, 1H), 7.53 - 7.50 (m, 2H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.20 (C, J=1.9, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.80 - 3.75 (m, 4H), 3.46 - 3.41 (m, 4H), 1.95 (s, 3H)
164
OH CrU rrS (T^ [5-(7-Morfolin-4-il-quinazolin-4- il)-tiofen-3-il]-tiazol-2-il-metanol d
MS: 411.0 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-C6) ppm = 8.95 (s, 1H), 8.30 (C, J=9.5, 1H), 7.93 (C, J=1.3, 1H), 7.80 - 7.78 (m, 1H), 7.76 (C, J=3.2, 1H), 7.67 (C, J=3.2, 1H), 7.62 (CC, J=9.5, 2.7, 1H), 7.17 (C, J=2.6, 1H), 6.93 (C, J=5.0, 1H), 6.14 - 6.11 (m, 1H), 3.81 - 3.76 (m, 4H), 3.48 - 3.43 (m, 4H)
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
165
no ^—N jl\ jTYj C>"' 1-[4-(7-Mo rfo lin-4-il-quin azo lin- 4-il)-tiofen-2-il]-1 -tiazol-2-il- etanol (Ena 1) D
MS: 425.0 (M+H+); Rt 5.32min, (SFC, Chiraloel OJ-H, C02 / 25 % en volumen 2-propanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
1H RMN (500 MHz, DMS0-d6) ppm = 8.99 (s, 1H), 8.13 (d, J=9.4, 1H), 8.05 (d, J=1.5, 1H), 7.76 (d, J=3.2, 1H), 7.64 (d, J=3.2, 1H), 7.54 (dd, J=9.5, 2.6, 1H), 7.52 (d, J=1.5, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.16 (d, J=2.6, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 4H), 3.46 - 3.39 (m, 4H), 2.04 (s, 3H)
166
\ OH cvy-s jfYj Cr^ 1 -[4-(7-Mo rfo lin-4-il-quin azo lin- 4-il)-tiofen-2-il]-1 -tiazol-2-il- etanol (Ena 2) D
MS: 425.0 (M+H+); Rt 7.18min, (SFC, Chiraloel OJ-H, C02 / 25 % en volumen 2-propanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
1H RMN (500 MHz, DMS0-d6) ppm = 8.99 (s, 1H), 8.13 (d, J=9.4, 1H), 8.05 (d, J=1.5, 1H), 7.76 (d, J=3.2, 1H), 7.64 (d, J=3.2, 1H), 7.54 (dd, J=9.5, 2.7, 1H), 7.52 (d, J=1.5, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.16 (d, J=2.6, 1H), 3.81 - 3.75 (m, 4H), 3.46 - 3.40 (m, 4H), 2.03 (s, 3H)
167
OH (VC '—N / \ jfYj cr^ [5-(7-Morfolin-4-il-quinazolin-4- il)-tiofen-3-il]-tiazol-2-il-metanol (Ena 1) D
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
MS: 411.0 (M+H+); O-TBDPS-Etherderivat: Rt 13.11 min (SFC, Chiralpak IA, CO2 / 20 % en volumen 2-metanol, 0.5 % en volumen de dietilamina
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 8.95 (s, 1H), 8.30 (d, J=9.5, 1H), 7.94 - 7.92 (m, 1H), 7.79 - 7.78 (m, 1H), 7.76 (d, J=3.2, 1H), 7.67 (d, J=3.2, 1H), 7.62 (dd, J=9.5, 2.7, 1H), 7.17 (d, J=2.6, 1H), 6.93 (d, J=5.0, 1H), 6.12 (d, J=4.9, 1H), 3.81 - 3.77 (m, 4H), 3.47 - 3.44 (m, 4H)
168
OH cyC ^—N \ jfYj [5-(7-Morfolin-4-il-quinazolin-4- il)-tiofen-3-ilj-tiazol-2-il-metanol (Ena 2) D
MS: 411.0 (M+H+); O-TBDPS-Etherderivat: Rt 16.82min (SfC, Chiralpak IA, CO2/ 20 % en volumen 2-metanol, 0.5 % en volumen de dietilamina
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 8.95 (s, 1H), 8.30 (d, J=9.5, 1H), 7.94 - 7.92 (m, 1H), 7.79 - 7.78 (m, 1H), 7.76 (d, J=3.2, 1H), 7.67 (d, J=3.2, 1H), 7.62 (dd, J=9.5, 2.7, 1H), 7.17 (d, J=2.6, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.82 - 3.74 (m, 4H), 3.50 - 3.42 (m, 4H)
169
?H jfYl cr^ [3-fluoro-5-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-tiazol-2-il- metanol C D
MS: 423.0 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.08 (s, 1H), 7.86 (d, J=9.4, 1H), 7.77 (d, J=3.2, 1H), 7.68 - 7.66 (m, 2H), 7.54 (dd, J=9.4, 2.6, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.21 (d, J=2.6, 1H), 7.08 (d, J=4.7, 1H), 6.14 (d, J=4.7, 1H), 3.80 - 3.76 (m, 4H), 3.47 - 3.43 (m, 4H)
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
170
on f Crxb jfYi o^- [2-fluoro-5-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-tiazol-2-il- metanol C C
MS: 423.0 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.04 (s, 1H), 7.85 - 7.81 (m, 2H), 7.77 - 7.73 (m, 1H), 7.72 (d, J=3.2, 1H), 7.66 (d, J=3.2, 1H), 7.52 (dd, J=9.5, 2.6, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.18 (d, J=2.5, 1H), 7.05 (d, J=4.9, 1H), 6.28 (d, J=3.8, 1H), 3.79 - 3.75 (m, 4H), 3.33 - 3.29 (m, 4H)
171
</tX rrS Cr^- [3,4-difluoro-5-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-tiazol-2-il- metanol A b D
MS: 441.0 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.11 (s, 1H), 7.75 (d, J=3.2, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 2H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.21 (d, J=2.4, 1H), 7.10(d, J=4.8, 1H), 6.10 (d, J=4.8, 1H), 3.81 - 3.75 (m, 4H), 3.48 - 3.43 (m, 4H)
172
f3gx/oh uO jfTj 2,2,2-T rifluoro-1 -[3-(7-morfolin- 4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-1 - tiazol-2-il-etanol (Ena 1) C D
MS: 473.0 (M+H+); Rt 12.21min, (HPLC, Chiralpak AD-H, n-heptano/etanol, 70:30, vol.:vol)
v. raoemato
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
173
HOvPF3 Cnb jPTj Cr^ 2,2,2-Trifluoro-1-[3-(7-morfolin- 4-il-quinazolin-4-il)-fenilj-1 - tiazol-2-il-etanol (Ena 2) A C D
MS: 473.0 (M+H+); Rt 16.91min, (HPLC, Chiralpak AD-H, n-heptano/etanol, 70:30, voI.:voI.)
v. raoemato
174
t y 7-Morfolin-4-il-4-piperidin-1-il- tieno[3,2-djpirimidina C D
MS: 305.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.10 (s, 1H), 8.88 - 8.85 (m, 2H), 8.19 - 8.17 (m, 1H), 7.84 (d, J=9.4, 1H), 7.78 (d, J=3.2, 1H), 7.69 (d, J=3.2, 1H), 7.56 (dd, J=9.5, 2.6, 1H), 7.22 (d, J=2.6, 1H), 7.14 (d, J=4.8, 1H), 6.23 (d, J=4.8, 1H), 3.81 - 3.76 (m, 4H), 3.48 - 3.43 (m, 4H)
175
s' <xix jfYj £T^ 4-[2-fluoro-5-(metoxi-tiazol-2-il- metil)-fenil]-7-morfolin-4-il- quinazolina D
MS: 337.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.11 (s, 1H), 7.78 (d, J=3.2, 1H), 7.73 (d, J=3.2, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 2H), 7.54 - 7.52 (m, 2H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 7.21 - 7.19 (m, 1H), 5.84 (s, 1H), 3.80 - 3.75 (m, 4H), 3.46 - 3.43 (m, 4H), 3.43 (s, 3H)
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
176
(rTl V-N jfYi Cr' 4-[2-fluoro-5-(-metoxi-th iazol- 2-il-metil)-fenilj-7-morfolin-4-il- quinazolinas (Ena 1) C
MS: 437.2 (M+H+); Rt 8.47 min, (SFC, Chiraloel OD-H, C02 / 20 % en volumen 2- propanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
v. raoemato
177
jPTj cr^' 4-[2-fluoro-5-(-metoxi-tiazol-2- il-metil)-fenil]-7-morfolin-4-il- quinazolinas (Ena 2) b D A
MS: 437.2 (M+H+); Rt 9.90 min, (SFC, Chiraloel OD-H, C02 / 20 % en volumen 2- propanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
v. raoemato
178
<x?xX jTYj [3,4-difluoro-5-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-tiazol-2-il- metanol (Ena 1) a b A
MS: 441.0 (M+H+); Rt 8,34 min, (SFC, Chiraloel OD-H, C02 / 20 % en volumen 2- propanol, 0,5 % en volumen de dietilamina)
v. raoemato
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
179
Of XX rrS &^ [3,4-difluoro-5-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-tiazol-2-il- metanol (Ena 2) b b D
MS: 441.0 (M+H+); Rt 9.68 min, (SFC, Chiraloel OD-H, C02 / 20 % en volumen 2- propanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
v. raoemato
180
Or XX rrS [6-fluoro-5-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-piridin-3-il]- tiazol-2-il-metanol a C D
MS: 424.2 (M+H+)
1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) ppm = 9.11 (s, 1H), 8.56 - 8.52 (m, 1H), 8.21 (dd, J=9.0, 2.3, 1H), 7.77 (d, J=3.2, 1H), 7.69 (d, J=3.2, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.23 - 7.20 (m, 1H), 7.18 (d, J=4.7, 1H), 6.23 (d, J=4.5, 1H), 3.82 - 3.73 (m, 4H), 3.50 - 3.42 (m, 4H)
181
OH Cl cr^ [2-Cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin- 4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-(4- metil-tiazol-2-il)-metanol a b D
MS: 471.1/473.1 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:42)
1H RMN (500 MHz, DMS0-d6) ppm = 9.10 (s, 1H), 7.73 (dd, J=10.5, 8.6, 2H), 7.57 - 7.51 (m, 2H), 7.22 - 7.18 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.80 - 3.74 (m, 4H), 3.49 - 3.41 (m, 4H), 2.30 (d, J=1.0, 3H)
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.1 hERG]
182
OH y y / \ /Yi ’^rxAJ N [3-(6-Morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidin-4-il)-fenil]-tiazol-2-il- metanol C C
MS: 411.0 (M+H+)
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 8.90 (s, 1H), 8.14 (t, J=1.8, 1H), 7.97 - 7.93 (m, 1H), 7.73 (d, J=3.2, 1H), 7.68 - 7.64 (m, 2H), 7.61 - 7.54 (m, 1H), 6.93 (d, J=4.4, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.09 (d, J=4.4, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 4H), 3.47 - 3.41 (m, 4H)
183
on u y rrS o^" [5-(7-Morfolin-4-il-quinazolin-4- il)-piridin-3-il]-tiazol-2-il-metanol (Ena 1) C
MS: 406.0 (M+H+); Rt 20.67min, (HPLC, Chiraloel OD-H, 2-propanol)
v. raoemato
184
on <1^0 rA crA [5-(7-Morfolin-4-il-quinazolin-4- il)-piridin-3-il]-tiazol-2-il-metanol (Ena 2) C
MS: 406.0 (M+H+); Rt 24.19 min, (HPLC, Chiraloel OD-H, 2-propanol)
v. raoemato
No.
Formula estruotural Nombre iC50 adn- pk iC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
185
?H V /V'Sr^i HO^ V—S LA, nrS cA1"' (S)-[2-Cloro-4-fluoro-5-(7- morfolin-4-il-quinazolin-4-il)- fenil]-(4-hidroximetil-tiazol-2-il)- metanol A b A
MS: 487.1/489.1 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:41); Rt 2.83min (SFC, Chiralpak AD-H, CO2 / 40 % en volumen de metanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.10 (s, 1H), 7.73 (dd, J=8.6, 4.8, 2H), 7.58 - 7.50 (m, 2H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 7.02 (d, J=5.0, 1H), 6.27 (d, J=5.0, 1H), 5.27 (t, J=5.7, 1H), 4.51 - 4.47 (m, 2H), 3.80 - 3.74 (m, 4H), 3.48 - 3.40 (m, 4H)
186
QH 01 fYj (R)-[2-Cloro-4-fluoro-5-(7- morfolin-4-il-quinazolin-4-il)- fenil]-(4-hidroximetil-tiazol-2-il)- metanol C C D
MS: 487.1/489.1 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:41); Rt 5.77min (SFC, Chiralpak AD-H, CO2 / 40 % en volumen de metanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.10 (s, 1H), 7.73 (dd, J=8.6, 4.5, 2H), 7.57 - 7.52 (m, 2H), 7.38 - 7.35 (m, 1H), 7.22 - 7.19 (m, 1H), 7.03 (d, J=5.0, 1H), 6.27 (d, J=5.0, 1H), 5.27 (t, J=5.7, 1H), 4.50 - 4.46 (m, 2H), 3.80 - 3.74 (m, 4H), 3.48 - 3.42 (m, 4H)
187
OH Cl HO^ —S || J gX {2-Cloro-4-fluoro-5-[7-(3-oxa-8- aza-bioiolo[3.2.1]oot-8-il)- quinazolin-4-il]-fenil}-(4- hidroximetil-tiazol-2-il)-metanol D D b
No.
Formula estruotural Nombre iC50 adn- pk iC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
MS: 513.1/515.0 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:41)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.03 (s, 1H), 7.71 (t, J=8.5, 2H), 7.50 (dd, J=9.3, 3.2, 1H), 7.40 (dd, J=9.4, 2.5, 1H), 7.37 - 7.35 (m, 1H), 7.13 (d, J=2.4, 1H), 7.01 (d, J=5.1, 1H), 6.27 (d, J=5.0, 1H), 5.26 (t, J=5.7, 1H), 4.52 - 4.50 (m, 2H), 4.50 - 4.47 (m, 2H), 3.69 (d, J=10.9, 2H), 3.57 - 3.50 (m, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 4H)
188
u XX cr^ [6-fluoro-5-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-piridin-3-il]- tiazol-2-il-metanol (Ena 1) a C A
MS: 424.0 (M+H+); Rt 44.51min, (HPLC, Chiraloel OD-H, hexano/2-propanol 80/20)
v. raoemato
189
iTyS [6-fluoro-5-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-piridin-3-il]- tiazol-2-il-metanol (Ena 2) b b b
MS: 424.0 (M+H+); Rt 49.66 min, (HPLC, Chiraloel OD-H, hexano/2-propanol 80/20)
v. raoemato
190
OH Cl / H 1 Cr^ [2-Cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin- 4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-(4- etilaminometil-tiazol-2-il)- metanol C b b
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk iC50 pADN- pk Ki [Kv1.1 hERG]
MS: 514.2/516.1 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:41)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.09 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.73 (d, J=1.6, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.80 - 3.76 (m, 6H), 3.48 - 3.40 (m, 4H), 2.60 (q, J=7.1, 2H), 1.01 (t, J=7.1, 3H)
190
?H Cl h2n/~V's nrS cr^ (4-Aminometil-tiazol-2-il)-[2- oloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-metanol C b b
MS: 486.0/488.1 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:38)
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.09 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 2H), 7.57 - 7.50 (m, 2H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.81 - 3.74 (m, 4H), 3.47 - 3.44 (m, 4H)
191
jTYj 0'u' [4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-(1 -metil- 1 H-pirazol-4-il)-metanol A D A
MS: 420.1 (M+H+)
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.10 (s, 1H), 7.68 - 7.33 (m, 6H), 7.31 - 7.15 (m, 2H), 5.76 (s, 2H), 3.90 - 3.64 (m, 7H), 3.51 - 3.39 (m, 4H)
192
on f fYl (4,5-dimetiltiazol-2-il)-[2-fluoro- 5-(7-morfolin-4-il-pirido[4,3- d]pirimidin-4-il)-piridin-3-il]- metanol D C
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1 .1 hERG]
MS: 453.0 (M+H+)
1H RMN (400 MHz, DMSO-cI6) ppm = 9.14 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.67 - 8.65 (m, 1H), 8.46 (CC, J=9.0, 2.4, 1H), 7.03 - 6.99 (m, 2H), 6.11 (C, J=5.2, 1H), 3.77 - 3.68 (m, 8H), 2.31 (s, 3H), 2.19 (s, 3H)
194
?H f y—im fYj Cr^ (4,5-Cimetiltiazol-2-il)-[2-fluoro- 5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4- il)-piriCin-3-ilj-metanol C a
MS: 452.2 (M+H+)
1H RMN (400 MHz, DMSO-C6) ppm = 9.10 (s, 1H), 8.58 - 8.56 (m, 1H), 8.37 (CC, J=9.0, 2.4, 1H), 7.87 (C, J=9.4, 1H), 7.57 (CC, J=9.4, 2.6, 1H), 7.22 (C, J=2.5, 1H), 6.99 (C, J=5.1, 1H), 6.11 (C, J=5.1, 1H), 3.80 - 3.76 (m, 4H), 3.49 - 3.43 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.19 (s, 3H)
195
°—\ -n [6-fluoro-5-(7-morfolin-4-il- piriCo[4,3-C]pirimiCin-4-il)- piriCin-3-il]-(4-metil-tiazol-2-il)- metanol d b
MS: 439.0 (M+H+)
1H RMN (400 MHz, DMSO-C6) ppm = 9.17 (s, 1H), 8.90 (C, J=2.5, 1H), 8.57 - 8.53 (m, 1H), 8.29 (CC, J=9.1, 2.4, 1H), 7.24 - 7.21 (m, 1H), 7.10 (C, J=4.9, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.16 (C, J=4.9, 1H), 3.79 - 3.67 (m, 8H), 2.33 (C, J=1.0, 3H)
196
Wri y« m (4,5-Cimetiltiazol-2-il)-[6-fluoro- 5-(7-morfolin-4-il-piriCo[4,3- C]pirimiCin-4-il)-piriCin-3-il]- metanol C d a
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
MS: 407.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.16 (s, 1H), 8.90 (d, J=2.4, 1H), 8.53 (d, J=2.3, 1H), 8.27 (dd, J=9.1, 2.4, 1H), 7.06 (d, J=4.9, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.08 (d, J=4.9, 1H), 3.76 - 3.69 (m, 8H), 2.30 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)
197
N Cj"' [4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenilj-(1 - isopropil-1 H-pirazol-4-il)- metanol B C D
MS: 448.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.10 (s, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 1H), 7.60 - 7.57 (m, 2H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.20 (d, J=2.2, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.42 (h, J=6.6, 1H), 3.80 - 3.76 (m, 4H), 3.46 - 3.42 (m, 4H), 1.36 (d, J=6.7, 6H)
198
on f A'tYi ,N=/ rxS Cr^ (1 -tert-Butil-1 H-pirazol-4-il)-[2- fluoro-5-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-piridin-3-il]- metanol C A
MS: 463.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.10 (s, 1H), 8.54 - 8.49 (m, 1H), 8.46 (dd, J=9.4, 2.6, 1H), 7.89 (d, J=9.4, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.57 (dd, J=9.5, 2.6, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.23 (d, J=2.5, 1H), 6.02 (d, J=4.8, 1H), 5.95 (d, J=4.6, 1H), 3.82 - 3.75 (m, 4H), 3.50 - 3.42 (m, 4H), 1.48 (s, 9H)
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
199
■X <TTXf rrS 0-Uv 4-[5-(Difluorometoxi-tiazol-2-il- metil)-2-fluoro-fenil]-7-morfolin- 4-il-quinazolina b D D
MS: 473.0 (M+H+)
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.11 (s, 1H), 7.85 (d, J=3.2, 1H), 7.81 (d, J=3.2, 1H), 7.73 - 7.71 (m, 2H), 7.55 - 7.52 (m, 2H), 7.52 - 7.48 (m, 1H), 7.22 - 6.82 (m, 3H), 3.80 - 3.75 (m, 4H), 3.48 - 3.42 (m, 4H)
200
OH Cr^ [4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-(5- hidroximetil-4-metil-tiazol-2-il)- metanol b C A
MS: 467.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.11 (s, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.22 - 7.19 (m, 1H), 6.81 (d, J=4.5, 1H), 5.95 (d, J=4.3, 1H), 5.35 (t, J=5.6, 1H), 4.54 (d, J=5.4, 2H), 3.80 - 3.75 (m, 4H), 3.47 - 3.42 (m, 4H), 2.22 (s, 3H)
201
OH ?' „oH!tYx cr^- 1-(2-{[2-Cloro-4-fluoro-5-(7- morfolin-4-il-quinazolin-4-il)- fenil]-hidroximetil}-tiazol-4-il)- etanol b b b
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk iC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
MS: 501.0/503.0 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:39)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.11 - 9.09 (m, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 2H), 7.55 - 7.52 (m, 2H), 7.34 - 7.32 (m, 1H), 7.21 - 7.19 (m, 1H), 7.00 - 6.96 (m, 1H), 6.28 - 6.25 (m, 1H), 5.26 - 5.18 (m, 1H), 4.77 - 4.70 (m, 1H), 3.79 - 3.75 (m, 4H), 3.47 - 3.43 (m, 4H), 1.36 - 1.30 (m, 3H)
202
O-W [2-Cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin- 4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-(1-etil- 1 H-pirazol-4-il)-metanol C b b
MS: 468.0/470.0 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:35)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.12 (s, 1H), 7.91 - 7.88 (m, 1H), 7.64 (d, J=9.6, 1H), 7.59 (dd, J=9.4, 3.2, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.22 - 7.20 (m, 1H), 5.98 (d, J=4.8, 1H), 5.93 (d, J=4.8, 1H), 4.08 - 4.02 (m, 2H), 3.80 - 3.76 (m, 4H), 3.48 - 3.43 (m, 4H), 1.34 - 1.28 (m, 3H)
203
,S^ A. >rtXF (4,5-dimetiltiazol-2-il)-[6-fluoro- 5-(7-morfolin-4-il-pirido[4,3- d]pirimidin-4-il)-piridin-3-il]- metanol (Ena 2) D D A
MS: 453.2 (M+H+); Rt 73.58min, (HPLC, Chiraloel OD-H, hexano/2-propanol 90/10)
v. raoemato
204
on ~yXX o ■ (R)-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-[6- fluoro-5-(7-morfolin-4-il- pirido[4,3-d]pirimidin-4-il)- piridin-3-il]-metanol (Ena 1) D D C
No.
Formula estructural Nombre IC50 ADN- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1 .11 hERG]
MS: 453.2 (M+H+); Rt 68.00min, (HPLC, Chiralcel OD-H, hexano/2-propanol 90/10)
v. racemato
205
on f '~£rT1 /-N fj ] (4,5-dimetiltiazol-2-il)-[2-fluoro- 5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4- il)-piridin-3-il]-metanol (Ena 1) C D C
MS: 452.2 (M+H+); Rt 24.50min, (HPLC, Chiralpak AD-H, Etanol)
v. racemato
206
OH F ivVi 'y—N nrS cr^ (4,5-dimetiltiazol-2-il)-[2-fluoro- 5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4- il)-piridin-3-il]-metanol (Ena 2) D b
MS: 452.2 (M+H+); Rt 27.44min, (HPLC, Chiralpak AD-H, Etanol)
v. racemato
Ejemplo 207
[4-fluoro-2-metil-5-(7-morfolinil-quinazolin-4-il)fenil]-tiazol-2-il-metanol (Ejemplo 207)
imagen50
A partir de 4-cloro-7-morfolin-4-il-quinazolina y ester etflioo de acido 4-fluoro-2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-benzoico fue preparado ester etflioo de acido 4-fluoro-2-metil-5-(7-morfolinil-quinazolin-4- il)benzoico de manera analoga a los procedimientos de sintesis descritos en los ejemplos 1 y 2.
imagen51
5 A partir de tiazol y ester metilico de acido 4-fluoro-2-metil-5-(7-morfolinil-quinazolin-4-il)benzoico fue preparada [4- fluoro-2-metil-5-(7-morfolinil-quinazolin-4-il)fenil]-tiazol-2-il-metanona de manera analoga a los procedimientos de
imagen52
A partir de [4-fluoro-2-metil-5-(7-morfolinil-quinazolin-4-il)fenil]-tiazol-2-il-metanona fue preparado [4-fluoro-2-metil-5- 10 (7-morfolinil-quinazolin-4-il)fenil]-tiazol-2-il-metanol (Ejemplo 207) de manera analoga a los procedimientos de sintesis descritos en los ejemplos 1 y 2.
Ejemplo 208
[3-(2-Etinil-7-morfolinil-quinazolin-4-il)-4-fluoro-fenil]-tiazol-2-il-metanol (Ejemplo 208)
imagen53
15 A partir de (3-bromo-4-fluoro-fenil)-tiazol-2-il-metanol y 4-(2,4-diclor-quinazolin-7-il)morfolina fue preparada [3-(2- cloro-7-morfolinil-quinazolin-4-il)-4-fluoro-fenil]-tiazol-2-il-metanol de manera analoga a los procedimientos de sintesis descritos en el Ejemplo 138.
5
10
15
20
25
imagen54
[3-(2-Cloro-7-morfolinil-quinazolin-4-il)-4-fluoro-fenil]-tiazol-2-il-metanol (102 mg, 0,225 mmol) fue disuelto en N,N- dimetilformamida (4 ml) libre de oxigeno en una atmosfera de argon, A continuacion, se adicionaron Cul (17 mg, 90 gmol), (Ph3P)2PdCl2 (63 mg, 90 gmol), 2-difenilfosfanil-piridina (95 mg, 0,359 mmol), DIPEA (765 gl, 4,49 mmol) y trietiletinilsilano (275 gl, 1,48 mmol), Despues se calento la mezcla de reaccion durante 1 h a una temperatura de 140°C, Para el tratamiento se agregaron acetato de etilo (50 ml), agua (10 ml) y solucion saturada de cloruro de sodio (15 ml), La fase acuosa fue separada y extraida con acetato de etilo (20 ml), Las fases organicas unidas fueron secadas sobre sulfato de sodio, filtradas y el filtrado fue concentrado al vacio hasta secarse, El residuo fue purificado en dimetilsulfoxido (2 ml) disuelto por medio de cromatografia RP (disolventes: acetonitrilo/agua/0,1 % en volumen HCOOH, CombiFlash Rf 200), Las fracciones de producto adecuadas fueron purificadas y los disolventes fueron retirados en el evaporador giratorio, en cuyo caso se obtuvo [4-fluoro-3-[7-morfolinil-2-(2- trietilsililetinil)quinazolin-4-il]fenil]-tiazol-2-il-metanol (64 mg, 0,114 mmol, MS: 561,2 [M+H+], 50% de rendimiento) en forma de un solido de tipo cera,
imagen55
[4-Fluoro-3-[7-morfolinil-2-(2-trietilsililetinil)quinazolin-4-il]fenil]-tiazol-2-il-metanol (552 mg, 0,985 mmol) fue disuelto en metanol (102 ml), A continuacion, se agrego solucion de hidroxido de potasio (1,0 M, 15 ml, 15 mmol) y se agito durante 90 min a temperatura ambiente, Despues de finalizada la reaccion se neutralizo cuidadosamente con acido clorhidrico (1,0 M, 15 ml, 15 mmol), A continuacion, se agregaron acetato de etilo (500 ml), agua (100 ml) y solucion saturada de cloruro de sodio (150 ml), Las fases fueron separadas y la fase acuosa fue extraida con acetato de etilo (100 ml), Las fases organicas unidas fueron secadas sobre sulfato de sodio, filtradas y el filtrado fue concentrado al vacio hasta secarse, El residuo disuelto en dimetilsulfoxido (8 ml) fue purificado por medio de cromatografia flash en columna (gradiente: diclorometano/0-5% en volumen de etanol, CombiFlash Rf 200), Las fracciones de producto adecuadas fueron purificadas y los disolventes fueron retirados en el evaporador giratorio, en cuyo caso se obtuvo [3-(2-etinil-7-morfolinil-quinazolin-4-il)-4-fluorfenil]-tiazol-2-il-metanol (Ejemplo 208, 221 mg, 0,495 mmol, MS: 447,1 [M+H+], 50% de rendimiento) en forma de solido,
Compuestos que fueron preparados de manera analoga a los Ejemplos 207 y 208, se encuentran en la siguiente tabla 6,
Tabla 6: Compuestos de la formula (I)
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
207
rrS Cj ^ [4-fluoro-2-metil-5-(7-morfolin- 4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-tiazol- 2-il-metanol a b b
MS: 437.1 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.09 (s, 1H), 7.71 (d, J=3.2, 1H), 7.64 (d, J=3.2, 1H), 7.62 (d, J=7.5, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 2H), 7.28 (d, J=10.9, 1H), 7.19 (d, J=2.1, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 3.80 - 3.75 (m, 4H), 3.48 - 3.43 (m, 4H), 2.49 (s, 3H)
208
jfYl rrA [3-(2-Etinil-7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-4-fluoro -fenil]- tiazol-2-il-metanol b b D
MS: 447.0 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.81 - 7.47 (m, 6H), 7.46 - 7.36 (m, 1H), 7.18 (d, J=2.4, 1H), 6.99 (d, J=4.6, 1H), 6.08 (d, J=4.3, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.80 - 3.74 (m, 4H), 3.49 - 3.41 (m, 4H)
209
<JxXF jT'Yj O^- [4-fluoro-2-metil-5-(7-morfolin- 4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-tiazol- 2-il-metanol (Ena 1) D D A
MS: 437.1 (m+H+); Rt 4.77min (SFC, Chiraoel OJ-H, CO2/ 15 % en volumen de metanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.09 (s, 1H), 7.72 (d, J=3.3, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 2H), 7.60 - 7.47 (m, 2H), 7.28 (d, J=10.9, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.99 - 6.71 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 3.82 - 3.73 (m, 4H), 3.48 - 3.42 (m, 4H), 2.58 - 2.50 (m, 3H)
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
210
crVi ipTj [4-fluoro-2-metil-5-(7-morfolin- 4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-tiazol- 2-il-metanol (Ena 2) b b A
MS: 437.1 (M+H+); Rt 6.01 min (SFC, Chiraoel OJ-H, CO2/15 % en volumen de metanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.09 (s, 1H), 7.72 (d, J=3.3, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 2H), 7.60 - 7.47 (m, 2H), 7.28 (d, J=10.9, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.99 - 6.71 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 3.82 - 3.73 (m, 4H), 3.48 - 3.42 (m, 4H), 2.58 - 2.50 (m, 3H)
211
CnCX jpYj [4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-ti azo l-2-il- metanol b b A
MS: 423.1 (M+H+)
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.10 (s, 1H), 7.78 - 7.61 (m, 4H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.46 - 7.37 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 4H), 3.48 - 3.41 (m, 4H)
212
?H cr txf rrS cr^ [4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-ti azo l-2-il- metanol (Ena 1) a D A
MS: 423.1 (M+H+); Rt 15.65min (SFC, Chiraoel OJ-H, CO2/10 % en volumen de metanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.10 (s, 1H), 7.73 (d, J=3.2, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 3H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 6.95 (d, J=4.6, 1H), 6.08 (d, J=4.5, 1H), 3.81 - 3.75 (m, 4H), 3.47 - 3.42 (m, 4H)
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
213
CtClf jfYj Cr^ [4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-tiazol-2-il- metanol (Ena 2) A C A
MS: 423.1 (M+H+); Rt 18.36min (SFC, Chiraoel OJ-H, CO2/ 10 % en volumen de metanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.10 (s, 1H), 7.73 (d, J=3.2, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 2H), 7.65 - 7.64 (m, 1H), 7.54 - 7.52 (m, 2H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.21 - 7.19 (m, 1H), 6.96 (d, J=4.6, 1H), 6.08 (d, J=4.6, 1H), 3.80 - 3.75 (m, 4H), 3.46 - 3.42 (m, 4H)
214
fz'i [3-(2-Cloro-7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-4-fluoro -fenil]- (2-metil-2H-pirazol-3-il)- metanol b D b
MS: 454.1/456.1 (M+H+) (Cl Isotopia, proporoion relativa de intensidad de pioo [%] 100:35)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.71 - 7.59 (m, 3H), 7.58 - 7.51 (m, 2H), 7.50 - 7.41 (m, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.95 - 5.90 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.78 - 3.73 (m, 4H), 3.52 - 3.45 (m, 4H)
215
u TX jfil [3-(2-Etinil-7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-4-fluoro -fenil]- tiazol-2-il-metanol (Ena 1) A C D
MS: 447.1 (M+H+); Rt 10.67min (HPLC, Chiralpak AD-H, n-heptano / 40 % en volumen 2-propanol
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.73 (d, J=3.2, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 2H), 7.65 (d, J=3.2, 1H), 7.53 (qd, J=9.4, 2.7, 2H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 7.18 (d, J=2.3, 1H), 6.97 (d, J=4.6, 1H), 6.09 (d, J=4.6, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.80 - 3.74 (m, 4H), 3.49 - 3.43 (m, 4H)
No.
Formula estructural Nombre IC50 ADN- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
216
rrS [3-(2-Etinil-7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-4-fluoro -fenil]- tiazol-2-il-metanol (Ena 2) A D C
MS: 447.1 (M+H+); Rt 13.14min (HPLC, Chiralpak AD-H, n-heptano / 40 % en volumen 2-propanol
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.73 (d, J=3.2, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 2H), 7.65 (d, J=3.2, 1H), 7.53 (qd, J=9.4, 2.7, 2H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 7.18 (d, J=2.3, 1H), 6.97 (d, J=4.6, 1H), 6.09 (d, J=4.6, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.80 - 3.74 (m, 4H), 3.49 - 3.43 (m, 4H)
Ejemplo 217
[2,4-Difluoro-5-7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-piridin-3-il-metanol (217)
imagen56
5 Bajo argon fue disuelto 1,5-dibromo-2,4-difluoro-benceno (500 mg, 1,78 mmol) en eter dietilico (10 ml) seco. La solucion de reaccion fue enfriada por medio de un bano de acetona/hielo seco a (-)650C. Se agrego gota a gota n- butil-litio (solucion al 15% en n-hexano, 1,23 ml, 1,96 mmol) durante 15 min a una temperatura constante de (-)65°C y la solucion de reaccion fue agitada durante otros 30 min a (-)65°C. A continuacion, fue agregada gota a gota una solucion preparada de nicotinaldehido (201 gl, 2,14 mmol) en eter dietilico (5 ml) seco a (-)65°C durante un lapso de 10 tiempo de 15 min y la mezcla de reaccion fue agitada durante otros 10 min para luego calentar durante el lapso de tiempo de una hora lentamente a 0 °C. Despues de finalizar la reaccion a la solucion de reaccion se introdujo solucion saturada de cloruro de amonio (5 ml) y agua (30 ml). La fase acuosa fue extraida tres veces con eter de t- butil-metilo. Las fases organicas unidas fueron lavadas con solucion saturada de cloruro de sodio, secadas sobre sulfato de sodio, filtradas y concentradas en el evaporador giratorio. El producto crudo (aceite) fue purificado por 15 medio de cromatografia en columna RP preparativa (gradiente de disolvente agua/acetonitrilo/0,1% en volumen de acido trifluoroacetico [5,5 min], CombiFlash Rf 200). Las fracciones de producto adecuadas fueron purificadas y concentradas al vacio. El residuo acuoso fue neutralizado con solucion saturada de hidrocarbonato de sodio y extraido tres veces con acetato de etilo. Las fases organicas unidas fueron lavadas con solucion saturada de cloruro de sodio, secadas sobre sulfato de sodio, filtradas y concentradas al vacio en el evaporador giratorio hasta secarse, 20 en cuyo caso se obtuvo (5-bromo-2,4-difluoro-fenil)-(3-piridil)metanol (215 mg, 0,717 mmol, MS: 300,0/302,0 [M+H+], 40% de rendimiento) en forma de un aceite incoloro.
imagen57
[2,4-difluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-piridin-3-il-metanol (Ejemplo 217) fue obtenido a partir de (5- bromo-2,4-difluoro-fenil)-(3-piridil)metanol de modo analogo a los procedimientos de sintesis para la preparacion de 1 -[5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-piridin-3-il]-1 -tiazol-2-il-etanol (Ejemplo 138).
5 Compuestos que fueron preparados de modo analogo al Ejemplo 217, se encuentran en la siguiente tabla 7.
Tabla 7: Compuestos de la formula (I)
No.
Formula estructural Nombre IC50 adn-pk IC50 pADN-PK Ki [Kv1 .1 1 hERG]
217
?H f jfYjN (r [2,4-difluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin- 4-il)-fenil]-piridin-3-il-metanol b a a
MS: 435.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.11 (s, 1H), 8.62 - 8.59 (m, 1H), 8.47 (dd, J=4.8, 1.6, 1H), 7.84 (t, J=8.2, 1H), 7.77 - 7.72 (m, 1H), 7.55 (qd, J=9.4, 2.8, 2H), 7.46 (t, J=10.1, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.21 (d, J=2.4, 1H), 6.36 (d, J=4.5, 1H), 6.06 (d, J=4.5, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 4H), 3.48 - 3.42 (m, 4H)
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn-pk IC50 pADN-PK Ki [Kv1.1 1 hERG]
218
OH T jpTj Cj'"' [2,4-difluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin- 4-il)-fenilj-piridin-2-il-metanol b a b
MS: 435.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.09 (s, 1H), 8.50 - 8.46 (m, 1H), 7.82 (td, J=7.7, 1.8, 1H), 7.68 (t, J=8.1, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 2H), 7.43 (t, J=10.1, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 6.34 (d, J=5.0, 1H), 6.02 (d, J=5.0, 1H), 3.82 - 3.72 (m, 4H), 3.48 - 3.41 (m, 4H).
219
OH F CX^ XX jTyS cr^ 6-{[2,4-difluoro-5-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-hidroximetil}-2-metil- 2H-piridazin-3-ona b b b
MS: 466.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.11 (s, 1H), 7.85 (t, J=8.1, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 3H), 7.47 (t, J=10.1, 1H), 7.21 (d, J=2.3, 1H), 6.94 (d, J=9.6, 1H), 6.56 (d, J=4.8, 1H), 5.85 (d, J=4.8, 1H), 3.81 - 3.75 (m, 4H), 3.60 (s, 3H), 3.48 - 3.42 (m, 4H)
220
Jn jljl 0^ N y F jfvS crU^ 6-{[2,4-difluoro-3-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-hidroximetil}-2-metil- 2H-piridazin-3-ona D C a
MS: 466.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.10 (s, 1H), 7.75 (d, J=9.6, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 1H), 7.51 (qd, J=9.4, 2.6, 2H), 7.32 (t, J=8.8, 1H), 7.20 (d, J=2.3, 1H), 6.99 (d, J=9.7, 1H), 6.64 (d, J=5.1, 1H), 6.02 (d, J=5.1, 1H), 3.78 (t, J=4.9, 4H), 3.57 (s, 3H), 3.45 (t, J=4.9, 4H)
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn-pk IC50 pADN-PK Ki [Kv1 .1 1 hERG]
221
on f jTyS cr^ [2,4-difluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin- 4-il)-fenilj-(6-metoxi-piridin-3-il)-metanol b b b
MS: 465.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.11 (s, 1H), 8.17 (d, J=2.4, 1H), 7.84 (t, J=8.2, 1H), 7.63 (dd, J=8.6, 2.5, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.44 (t, J=10.2, 1H), 7.21 (d, J=2.3, 1H), 6.79 (d, J=8.6, 1H), 6.22 (d, J=4.0, 1H), 5.99 (d, J=3.7, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.80 - 3.76 (m, 4H), 3.47 - 3.43 (m, 4H)
222
?H ^ <n'XjXX jTYj [2,4-difluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin- 4-il)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il- metanol b b a
MS: 475.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.10 (s, 1H), 8.98 - 8.95 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.88 (t, J=8.1, 1H), 7.83 - 7.80 (m, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.53 (dd, J=9.5, 2.5, 1H), 7.48 (t, J=10.1, 1H), 7.20 (d, J=2.4, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 3.82 - 3.74 (m, 4H), 3.49 - 3.41 (m, 4H)
223
on f hVyS jfYj O^" [2,4-difluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin- 4-il)-fenil]-imidazo[1,2-a]pirazin-6-il- metanol C b a
MS: 475.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.13 (s, 1H), 9.06 - 9.02 (m, 1H), 8.83 (t, J=1.3, 1H), 8.25 - 8.22 (m, 1H), 7.86 (d, J=1.0, 1H), 7.76 (t, J=8.1, 1H), 7.63 -7.56 (m, 2H), 7.52 (t, J=10.1, 1H), 7.24 (d, J=2.1, 1H), 6.53 (d, J=4.7, 1H), 6.16 (d, J=4.5, 1H), 3.87 - 3.80 (m, 4H), 3.54 - 3.46 (m, 4H)
imagen58
Ejemplo 225:
[2-Cloro-5-(5,6-dideuterio-7-morfolin-quinazolin-4-il)-4-fluoro-fenil]-(6-metoxipiridazin-3-il)metanol (225)
imagen59
TiCU
acetona.t.a. 2h
acido fdrmico H2SO^, 100eC.2h
' [65%)
EJEPJIPLO 225
HjS04 t hno3 30*C2h
(97%)
CuCN. KCN
DMF. T70 C
(44%)
morfolma KPhos LHP^DS, dioxano 1305C.1h
(35%)
pirMina-do
POCI
13D C 1h
(14%
NaiCOj acuoso
dioxano, 3 h
(19%)
Mediante reaooion de 5,6,8-trideuterio-7-morfolin-3H-quinazolin-4-ona con oxicloruro de fosforo se obtuvo 4-oloro- 5,6-dideuterio-7-N-morfolinil-quinazolina.
Ejemplo 237:
5 [4-Fluoro-3-(7-morfolin-4-il-pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)-fenil]-(3-metil-pirazin-2-il)-metanol (237)
imagen60
cloruro de oxalido, DMF
. lorfo hna
DM SO, t.a. 3h
(BG %)
SnCI,. EiOAc
60 C. 15 nriin
(100%)
150 C. 24h
£80%)
dioxano, loD°C. 15 min
(50%)
PdCUPGfr)
NSnCO-. 3CUGS0
N dioxano, 125"C, 4h
(70%)
EJEIY1PL0 237
Ejemplo 258:
[2-Cloro-4-fluoro-5-[7-(2,2,3,3,5,5,6,6-octadeuterio-morfolin-4-il)quinazolin-4-il]fenil]-(3-metoxipirazin-2-il)metanol
(258)
imagen61
[4-Fluoro-3-(5-fluoro-7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-(3-metil-pirazin-2-il)-metanol (268), [2-cloro-4-fluoro-5-(5-
fluoro-7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)-metanol (278)
imagen62
ta., 45 min (95%)
3 NaBH,. McOH (51%)
MeOH. 50 C. 18h
NHa. aioxano
18CTC, 40bar. 18h
HCOOH, H?SO
100“C. 3h
98 It]
POCI3, DIPEA
110’C. 4h
(90%)
PdCUPCyO.. Na2C03 acuoso
dioxano. 10-120*C. 2-3h
(47-65%)
V R - H. F, Cl
R. = H
PdCln(PCy?)
1 KOtBu. THF
argon, t a.. 45nnin (92%)
Ma.CO, acuoso
2 KOtBu H.Oo. CH..CN
dioxano, ioo*c. 1 h
(52%)
EJEMPLO 278
EJEMPLO 268
Ejemplo 319:
2-[2,4-Difluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-2-(3-metoxi-pirazin-2-il)-acetamida (319)
5
10
15
20
25
imagen63
[2,4-Difluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-acetonitrilo (300 mg, 0,82 mmol) y 2-Cloro-3-metoxi-pirazin (297 mg, 1,97 mmol) se disolvieron en tetrahidrofurano, A continuacion, durante 10 min se hizo pasar nitrogeno por la solucion, Luego, a la solucion de reaccion se agrego ter-butilato de potasio (193 mg, 1,72 mmol) y durante 30 min se agito en una atmosfera de argon a temperatura ambiente, Despues de finalizada la reaccion, la mezcla de reaccion fue neutralizada con solucion saturada de NH4CI, diluida con agua destilada (30 ml) y extraida tres veces con diclorometano (de a 30 ml), La fase organica fue secada sobre NaS04, extraida y se concentrada hasta secarse al vacio, El residuo fue purificado por medio de cromatografia flas en columna (gradiente: dicIorometano/0-5 % en volumen de etanol, CombiFIash Rf 200, 40 g columna de silice, A = 220 nm), Las fracciones de producto adecuadas fueron purificadas y los disolventes fueron retirados en el evaporador giratorio, Se obtuvo [2,4-difIuoro-5-(7-morfoIin- 4-iI-quinazoIin-4-iI)-feniI]-(3-metoxi-pirazin-2-iI)-acetonitriIo (218 mg, 0,46 mmol; MS: 475,2 [M+H+], 56% de rendimiento) en forma de solido,
[2,4-difIuoro-5-(7-morfoIin-4-iI-quinazoIin-4-iI)-feniI]-(3-metoxi-pirazin-2-iI)-acetonitriIo (218 mg, 0,46 mmol) fue cargado inicialmente en el matraz de reaccion y, a continuacion, fue disuelto con H2SO4 (al 95-98%, 3,53 ml, 64 mmol), La solucion de reaccion fue agitada durante 2,5 h a temperatura ambiente. Despues de finalizada la reaccion fue adicionado hielo (80 g) a la solucion de reaccion, A continuacion, se neutralizo cuidadosamente con solucion de NaOH (al 32 %, 10,6 ml), La suspension obtenida fue diluida con agua destilada (50 ml) y fue extraida tres veces con diclorometano (de a 100 ml), La fase organica fue secada sobre NaS04, extraida y concentrada hasta secarse al vacio, El residuo fue purificado por medio de cromatografia flash en columna (gradiente: dicIorometano/0-12 % en volumen de etanol, CombiFIash Rf 200, 40 g columna de silice, A = 220 nm), Las fracciones de producto adecuadas fueron purificadas y los disolventes fueron retirados en el evaporador giratorio, Se obtuvo 2-[2,4-difIuoro-5-(7- morfoIin-4-iI-quinazoIin-4-iI)-feniI]-2-(3-metoxi-pirazin-2-iI)-acetamida (182 mg, 0,37 mmol, MS: 493,4 [M+H+], 81% de rendimiento) en forma de solido,
Compuestos que fueron obtenidos de manera correspondiente a los EJEMPLOSN 225, 237, 258, 268, 278 y 319 asi como de manera analoga a los procedimientos de sintesis de los Ejemplos 1,2, 37, 137, 121,217, se encuentran en la siguiente tabla 8:
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk iC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
225
o N 9 F O^J H [2-Cloro-5-(5,6-dideuterio-7- morfolino-quinazolin-4-il)-4- fluoro-fenil]-(6-metoxipiridazin-3- il)metanol b A A
MS: 484.3/486.3 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:37)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.12 (s, 1H), 7.91 (d, J=7.8, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 2H), 7.27 - 7.17 (m, 2H), 6.61 (d, J=5.0, 1H), 6.23 (d, J=5.0, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.81 - 3.72 (m, 4H), 3.49 - 3.36 (m, 4H).
226
YrS oO I [3-(5,6-dideuterio-7-morfolino- quinazolin-4-il)-4-fluoro-fenil]-(3- metilpirazin-2-il)metanol b A A
MS: 434.4/436.4 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:40)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.09 (s, 1H), 8.43 (s, 2H), 7.64 - 7.55 (m, 2H), 7.42 - 7.34 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.34 - 6.20 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 3.86 - 3.68 (m, 4H), 3.50 - 3.36 (m, 4H), 2.55 (s, 3H).
227
OH Cl jTvTji .N. X. jf 1 j [2-Cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4- il-pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)-fenil]- (6-metoxi-piridazin-3-il)-metanol (Ena 1) b b A
No.
Formula estructural Nombre IC50 ADN- pk iC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
MS: 483.2/485.1 (M+H+) (Cl isotopfa, proporcion de intensidad relativa de pico [%] 100:33); Rt 8.37min (HPLC, Chiralpak AD-H, n-heptano / 90 % en volumen 2-propanol) v. racemato
228
imagen64
[2-Cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4- il-pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)-fenil]- (6-metoxi-piridazin-3-il)-metanol (Ena 2)
A
MS: 483.2/485.1 (M+H+) (Cl isotopfa,
proporcion de intensidad relativa de pico [%] 100:33); Rt 12.45min (HPLC, Chiralpak AD-H, n-heptano / 90 % en volumen 2-propanol)
v. racemato
229
imagen65
2-[2-Cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-
4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-2-(3-
metoxi-pirazin-2-il)-N-metil-
acetamida
C
A
MS: 523.3/525.2 (M+H+) (Cl isotopfa, proporcion de intensidad relativa de pico [%] 100:40)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.09 (s, 1H), 8.26 (q, J=4.5, 1H), 8.13 (d, J=2.8, 1H), 8.11 (d, J=2.8, 1H), 7.73 (d, J=9.6, 1H), 7.59 (dd, J=9.4, 2.6, 1H), 7.56 (dd, J=9.5, 2.3, 1H), 7.47 (d, J=7.7, 1H), 7.20 (d, J=2.2, 1H), 5.66 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.80 - 3.71 (m, 4H), 3.48 - 3.42 (m, 4H), 2.61 (d, J=4.6, 3H).
D
D
B
230
imagen66
2- (3-Cloro-plrldln-2-ll)-2-[4-fluoro-
3- (7-morfolln-4-ll-qulnazolln-4-ll)- fenll]-N-metll-aoetamlda
C
C
b*
MS: 492.3/494.2 (M+H+) (Cl Isotopia, proporolon de intensidad relativa de ploo [%] 100:40)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.09 (s, 1H), 8.51 (dd, J=4.7, 1.4, 1H), 8.03 (q, J=4.4, 1H), 7.92 (dd, J=8.1, 1.5, 1H), 7.63 (dd, J=9.4, 2.7, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 3H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.20 (d, J=2.4, 1H), 5.52 (s, 1H), 3.85 - 3.71 (m, 4H), 3.51 - 3.40 (m, 4H), 2.60 (d, J=4.6, 3H).
231
imagen67
[2-Cloro-4-fluoro-5-(7-morfolln-4- ll-plrldo[3,2-d]plrlmldln-4-ll)-fenll]- (3-metoxl-plrazln-2-ll)-metanol (Ena 2)
C
A
MS: 483.1/485.1 (M+H+) (Cl Isotopia,
proporolon de intensidad relativa de ploo [%] 100:38); Rt 8.72mln (SFC, Chlralpak AD-H, CO2 / 40 % en volumen de metanol)
v. raoemato
B
232
imagen68
[2-Cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4- ll-plrldo[3,2-d]pirimidln-4-il)-fenll]- (3-metoxl-plrazln-2-ll)-metanol (Ena 1)
C
a
MS: 483.1/485.1 (M+H+) (Cl Isotopia,
proporolon de Intensldad relatlva de ploo [%] 100:38); Rt 7.27mln (SFC, Chiralpak AD-H, CO2 / 40 % en volumen de metanol)
v. raoemato
233
imagen69
(S)-[4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il-
pirIdo[3,2-d]pIrImIdIn-4-Il)-fenIl]-
(3-metil-pirazin-2-il)-metanol
C
A
MS: 433.1 (M+H+); Rt 4.40min (SFC, Chlraloel OD-H, CO2 /40 % en volumen 2-propanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
v. raoemato
234
imagen70
(R)-[4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il-
pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)-fenil]-
(3-metil-pIrazIn-2-Il)-metanol
A
D
D
A
A
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk iC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
MS: 433.1 (M+H+); Rt 3.01min (SFC, Chiraloel OD-H, CO2/40 % en volumen 2-propanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
v. raoemato
235
YYi VO ^ rrS 4-(4-Cloro-2-fluoro-5- imidazo[1,2-b]piridazin-6-ilmetil- fenil)-7-morfolin-4-il-quinazolina a A a*
MS: 475.1/477.1 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:35)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.10 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.07 (d, J=9.4, 1H), 7.78 - 7.74 (m, 2H), 7.74 - 7.71 (m, 1H), 7.60 (dd, J=9.4, 3.1, 1H), 7.54 (dd, J=9.4, 2.5, 1H), 7.20 (d, J=2.5, 1H), 7.16 (d, J=9.4, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.80 - 3.75 (m, 4H), 3.47 - 3.43 (m, 4H).
236
/V Yifi vo qJCO 2-[2-Cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin- 4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-2- imidazo[1,2-b]piridazin-6-il-N- metil-aoetamida D C a*
MS: 532.2/534.2 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:35)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.11 (s, 1H), 8.56 (q, J=4.5, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.10 (d, J=9.5, 1H), 7.81 (d, J=9.5, 1H), 7.77 (d, J=1.2, 1H), 7.74 (d, J=7.6, 1H), 7.60 (dd, J=9.4, 3.0, 1H), 7.55 (dd, J=9.4, 2.5, 1H), 7.21 (d, J=2.4, 1H), 7.12 (d, J=9.5, 1H), 5.62 (s, 1H), 3.81 - 3.75 (m, 4H), 3.48 - 3.40 (m, 4H), 2.65 (d, J=4.6, 3H).
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
237
rvS cr^ [4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il- pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)-fenil]- (3-metil-pirazin-2-il)-metanol A A C
MS: 433.3 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.18 (s, 1H), 9.02 (d, J=2.9, 1H), 8.47 - 8.39 (m, 2H), 7.64 (dd, J=6.7, 2.2, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 1H), 7.45 (d, J=2.9, 1H), 7.31 (dd, J=9.7, 8.6, 1H), 6.28 (d, J=5.4, 1H), 6.06 (d, J=5.4, 1H), 3.81 - 3.76 (m, 4H), 3.56 - 3.50 (m, 4H), 2.55 (s, 3H).
238
(^TX °xv D D [4-fluoro-3-[7-(2,2,3,3,5,5,6,6- ootadeuteriomorfolin-4- il)quinazolin-4-il]fenil]-(3- metilpirazin-2-il)metanol (Ena 2) A A b
MS: 440.4 (M+H+);Rt 10.58min (SFC, Chiralpak AD-H, CO2 / 30 % en volumen 2- propanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
V. raoemato
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk iC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
239
?H ?' jpTnfS VV Y^F °XV D D [2-Cloro-4-fluoro-5-[7- (2,2,3,3,5,5,6,6- ootadeuteriomorfolin-4- il)quinazolin-4-il]fenil]-(6- metoxipiridazin-3-il)metanol (Ena 2) C D b
MS: 490.3/492.2 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:38); Rt 5.20min (SFC, Chiralpak AD-H, CO2 / 40 % en volumen de metanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
v. raoemato
240
1 ?H ?' UU if Yj [2-Cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4- il-pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)-fenil]- (3-metil-pirazin-2-il)-metanol C b A
MS: 467.3/469.2 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:38)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.23 (s, 1H), 9.06 (d, J=2.9, 1H), 8.43 (d, J=2.5, 1H), 8.33 (d, J=2.5, 1H), 8.05 (d, J=7.5, 1H), 7.54 (d, J=9.2, 1H), 7.48 (d, J=2.9, 1H), 6.65 - 6.27 (m, 1H), 6.25 - 6.22 (m, 1H), 3.82 - 3.77 (m, 4H), 3.58 - 3.52 (m, 4H), 2.74 (s, 3H).
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
241
-O OH Cl Cn& A>V^V °xv D D [2-Cloro-4-fluoro-5-[7- (2,2,3,3,5,5,6,6- ootadeuterIomorfolIn-4- Il)quInazolIn-4-Il]fenIl]-(3- metoxIpIrazIn-2-il)metanol (Ena 2) A A C
MS: 490.2/492.2 (M+H+) (Cl Isotopia, proporolon de Intensldad relatlva de ploo [%] 100:38); Rt 6.47mln (SFC, Chlralpak AD-H, CO2 / 40 % en volumen de metanol, 0.5 % en volumen de dletllamlna)
v. raoemato
242
\ OH Cl uxX Vv D D [2-Cloro-4-fluoro-5-[7- (2,2,3,3,5,5,6,6- ootadeuteriomorfolin-4- Il)quinazolIn-4-Il]fenIl]-(3- metoxipirazin-2-il)metanol (Ena 1) A A b
MS: 490.2/492.2 (M+H+) (Cl Isotopia, proporolon de Intensldad relatlva de ploo [%] 100:35); Rt 2.91mln (SFC, Chlralpak AD-H, CO2 / 40 % en volumen de metanol, 0.5 % en volumen de dletllamlna)
v. raoemato
243
imagen71
(S)-[4-fluoro-3-[7- (2,2,3,3,5,5,6,6- ootadeuterlomorfolln-4- ll)qulnazolln-4-ll]fenll]-(3- metllpirazin-2-ll)metanol (Ena 1)
C
MS: 440.4 (M+H+);Rt 8.16mln (SFC, Chlralpak AD-H, CO2 / 30 % en volumen 2-propanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
v. raoemato
244
imagen72
[2-oloro-4-fluoro-5-[7- (2,2,3,3,5,5,6,6- ootadeuterlomorfolln-4- ll)qulnazolln-4-ll]fenll]-(6- metoxlplrldazln-3-ll)metanol (Ena 1)
MS: 490.1/492.1 (M+H+) (Cl Isotopia,
proporolon de intensldad relatlva de ploo [%] 100:33); Rt 3.39mln (SFC, Chlralpak AD-H, CO2 / 40 % en volumen de metanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
v. raoemato
245
imagen73
[4-fluoro-3-(6-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-fenil]-(3- metll-plrazln-2-ll)-metanol (Ena 1)
a*
b
b
A
A
B
A
A
No.
Formula estructural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
MS: 438.1 (M+H+); Rt 4.70min (SFC, Chiralcel OD-H, CO2 / 30 % en volumen 2-propanol, 0.5 % en volumen de dietilamina) v. racemato
246
imagen74
[4-fluoro-3-(6-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-fenil]-(3- metil-pirazin-2-il)-metanol (Ena 2)
a*
MS: 438.1 (M+H+); Rt 7.04min (SFC, Chiralcel OD-H, CO2 / 30 % en volumen 2-propanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
v. racemato
247
imagen75
[2-Cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-
il-pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)-fenil]-
(3-metoxi-pirazin-2-il)-metanol
C
C
MS: 483.1/485.1 (M+H+) (Cl isotopfa,
proporcion de intensidad relativa de pico [%] 100:35)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.22 (s, 1H), 9.04 (d, J=2.9, 1H), 8.16 (d, J=2.7, 1H), 8.08 (d, J=2.7, 1H), 8.02 (d, J=7.6, 1H), 7.51 (d, J=9.3, 1H), 7.47 (d, J=2.8, 1H), 6.32 - 6.28 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.82 - 3.77 (m, 4H), 3.57 - 3.52 (m, 4H).
B
B
B
248
imagen76
(R)-[4-fluoro-3-(5-fluoro-7-
morfolln-4-ll-qulnazolln-4-ll)-
fenll]-(3-metll-plrazln-2-ll)-
metanol
A
MS: 450.1 (M+H+); Rt 7.18mln (SFC, Chlraloel OD-H, CO2 / 25 % en volumen 2-propanol, 0.5 % en volumen de dletllamlna)
v. raoemato
249
imagen77
[2-Cloro-4-fluoro-5-(5-fluoro-7- morfolln-4-ll-qulnazolln-4-ll)- fenil]-(3-metoxi-pirazin-2-il)- metanol (Ena 2)
A*
MS: 500.2/502.1 (M+H+) (Cl Isotopia,
proporolon de intensldad relatlva de ploo [%] 100:35); Rt 7.94mln (SFC, Chiralpak AD-H, CO2 / 40 % en volumen de metanol)
v. raoemato
A
A
A
A
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
250
-O OH Cl urat rV^ [2-Cloro-4-fluoro-5-(5-fluoro-7- morfolin-4-il-quinazolin-4-il)- fenil]-(3-metoxi-pirazin-2-il)- metanol (Ena 1) A A a*
MS: 500.2/502.1 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:35); Rt 3.46min (SFC, Chiralpak AD-H, CO2 / 40 % en volumen de metanol)
v. raoemato
251
1 ?H F F (S)-[4-fluoro-3-(5-fluoro-7- morfolin-4-il-quinazolin-4-il)- fenil]-(3-metil-pirazin-2-il)- metanol b b a*
MS: 450.1 (M+H+); Rt 8.84min (SFC, Chiraloel OD-H, CO2 / 25 % en volumen 2-propanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
v. raoemato
252
imagen78
[4-fluoro-3-(5-fluoro-7-morfolln-4- ll-qulnazolln-4-ll)-fenll]-(3-metoxl- plrazln-2-ll)-metanol (Ena 2)
a*
MS: 466.2 (M+H+); Rt 10.46mln (SFC, Chlraloel OD-H, CO2 / 25 % en volumen 2- propanol, 0.5 % en volumen de dletllamlna)
v. raoemato
253
imagen79
[4-fluoro-3-(5-fluoro-7-morfolln-4- ll-qulnazolln-4-ll)-fenll]-(3-metoxl- plrazln-2-ll)-metanol (Ena 1)
C
C
a*
MS: 466.2 (M+H+); Rt 7.37mln (SFC, Chlraloel OD-H, CO2 / 25 % en volumen 2-propanol, 0.5 % en volumen de dletllamlna)
v. raoemato
A
A
No.
Formula estruotural Nombre iC50 adn- pk iC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
254
1 HN^O 2-[2-Cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin- 4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-N-metil- 2-(3-metil-pirazin-2-il)-aoetamida C D a*
MS: 507.2/509.2 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:35)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.08 (s, 1H), 8.41 (d, J=2.6, 1H), 8.39 (d, J=2.5, 1H), 8.30 (q, J=4.5, 1H), 7.74 (d, J=9.5, 1H), 7.59 (dd, J=9.4, 2.6, 1H), 7.55 (dd, J=9.5, 2.4, 1H), 7.47 (d, J=7.7, 1H), 7.20 (d, J=2.3, 1H), 5.66 (s, 1H), 3.78 (t, J=5.8, 3.9, 4H), 3.46 (t, J=4.9, 4H), 2.63 (d, J=4.5, 3H), 2.52 (s, 3H).
255
AA ArX jjTj Cr^ [4-fluoro-3-(5-fluoro-7-morfolin-4- il-quinazolin-4-il)-fenil]-(6-metoxi- piridazin-3-il)-metanol (Ena 2) C A a*
MS: 466.2 (M+H+); Rt 10.43min (SFC, Chiralpak AS-H, CO2 / 15 % en volumen de metanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
v. raoemato
No.
Formula estruotural Nombre iC50 adn- pk iC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
256
jrVS cr^ [4-fluoro-3-(5-fluoro-7-morfolin-4- il-quinazolin-4-il)-fenil]-(6-metoxi- piridazin-3-il)-metanol (Ena 1) A A a*
MS: 466.2 (M+H+); Rt 7.26min (SFC, Chiralpak AS-H, CO2 / 15 % en volumen de metanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
v. raoemato
257
OH ?' ^0 f f Y] a - [2-Cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4- il-pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)-fenil]- (6-metoxi-piridazin-3-il)-metanol b b A
MS: 483.2/485.1 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:33)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.21 (s, 1H), 9.04 (d, J=2.9, 1H), 7.96 (d, J=7.5, 1H), 7.68 (d, J=9.2, 1H), 7.58 (d, J=9.3, 1H), 7.46 (d, J=2.9, 1H), 7.22 (d, J=9.1, 1H), 6.60 (d, J=4.9, 1H), 6.23 (d, J=4.9, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.84 - 3.76 (m, 4H), 3.57 - 3.51 (m, 4H).
258
-O OH Cl uiX Vv D D [2-Cloro-4-fluoro-5-[7- (2,2,3,3,5,5,6,6- ootadeuteriomorfolin-4- il)quinazolin-4-il]fenil]-(3- metoxipirazin-2-il)metanol b A a*
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
MS: 490.1/492.3 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:36)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.13 (s, 1H), 8.17 (d, J=2.7, 1H), 8.11 (d, J=2.7, 1H), 7.97 (d, J=7.8, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.56 (dd, J=9.4, 2.6, 1H), 7.21 (d, J=2.5, 1H), 6.34 (d, J=5.9, 1H), 6.31 (d, J=5.9, 1H), 4.00 (s, 3H).
259
vv D D [4-fluoro-3-[7-(2,2,3,3,5,5,6,6- ootadeuteriomorfolin-4- il)quinazolin-4-il]fenil]-(3- metilpirazin-2-il)metanol a A a*
MS: 440.4 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.09 (s, 1H), 8.44 (s, 2H), 7.63 - 7.55 (m, 2H), 7.53 (s, 2H), 7.42 - 7.34 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.30 (d, J=5.3, 1H), 6.08 (d, J=4.6, 1H), 2.55 (s, 3H).
260
"o'O M CT® [4-fluoro-3-(5-fluoro-7-morfolin-4- il-quinazolin-4-il)-fenil]-(6-metoxi- piridazin-3-il)-metanol a A A
MS: 466.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.09 (d, J=6.1, 1H), 7.69 (d, J=9.2, 1H), 7.66 - 7.48 (m, 2H), 7.37 (dt, J=15.3, 2.7, 1H), 7.29 (ddd, J=9.8, 8.5, 3.1, 1H), 7.21 (t, J=9.2, 1H), 7.08 (d, J=2.4, 1H), 6.57 - 6.43 (m, 1H), 6.00 (d, J=4.4, 1H), 4.00 (d, J=2.9, 3H), 3.81 - 3.69 (m, 4H), 3.53 - 3.40 (m, 4H).
261
imagen80
2-[2-Cloro-4-fluoro-5-(5-fluoro-7-
morfolln-4-ll-qulnazolln-4-ll)-
fenll]-2-(3-metoxl-plrazln-2-ll)-
aoetamlda
C
MS: 527.2/529.2 (M+H+) (Cl Isotopia, proporolon de intensidad relativa de ploo [%] 100:35)
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.07 (s, 1H), 8.10 (d, J=2.8, 1H), 8.07 (d, J=2.8, 1H), 7.56 (d, J=7.7, 1H), 7.51 (d, J=9.7, 1H), 7.41 - 6.85 (m, 5H), 3.96 (s, 3H), 3.82 - 3.74 (m, 4H), 3.52 - 3.45 (m, 4H).
262
imagen81
[2-Cloro-4-fluoro-5-[7-
(2,2,3,3,5,5,6,6-
ootadeuterlomorfolln-4-
ll)qulnazolln-4-ll]fenll]-(6-
metoxlplrldazln-3-ll)metanol
a*
MS: 490.2/492.2 (M+H+) (Cl Isotopia, proporolon de intensidad relativa de ploo [%] 100:36)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.12 (s, 1H), 7.91 (d, J=7.8, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 7.59 (dd, J=9.4, 3.4, 1H), 7.54 (dd, J=9.4, 2.6, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 2H), 6.63 (d, J=5.0, 1H), 6.23 (d, J=5.0, 1H), 4.00 (s, 3H).
B
b
a
a
No.
Formula estruotural Nombre iC50 adn- pk iC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
263
OH Cl jTrVS cr^ [2-Cloro-4-fluoro-5-(5-fluoro-7- morfolin-4-il-quinazolin-4-il)- fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)- metanol (Ena 2) C D a*
MS: 500.1/502.1 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:30); Rt 6.17min (SFC, Chiralpak AD-H, CO2 / 40 % en volumen de metanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
v. raoemato
264
1 ?H ?' ij XX, vyvv [2-Cloro-4-fluoro-5-(6-morfolin-4- il-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-fenil]- (3-metil-pirazin-2-il)-metanol A A a*
MS: 472.1/474.0 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:40)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 8.93 (s, 1H), 8.43 (d, J=2.5, 1H), 8.33 (d, J=2.4, 1H), 8.11 (d, J=7.9, 1H), 7.63 (d, J=9.9, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.47 (d, J=6.0, 1H), 6.23 (d, J=4.6, 1H), 3.79 - 3.71 (m, 4H), 3.48 - 3.39 (m, 4H), 2.73 (s, 3H).
265
/~\ _/syS whuj [4-fluoro-3-(6-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-fenil]-(3- metil-pirazin-2-il)-metanol A A a*
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
MS: 438.1 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 8.88 (s, 1H), 8.46 - 8.42 (m, 2H), 7.67 (dd, J=7.0, 2.3, 1H),
7.60 - 7.55 (m, 1H), 7.38 (dd, J=10.3, 8.6, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.32 (d, J=5.4, 1H), 6.08 - 6.05 (m, 1H), 3.79 - 3.70 (m, 4H), 3.44 - 3.37 (m, 4H), 2.54 (s, 3H).
266
OH Cl uaa /VS CT^ [2-Cloro-4-fluoro-5-(5-fluoro-7- morfolin-4-il-quinazolin-4-il)- fenil]-(3-metoxi-pirazin-2-il)- metanol a A a*
MS: 500.2/502.1 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:35)
1H RMN (400 MHz, 90°C, DMSO-d6) ppm = 9.08 (s, 1H), 8.11 (d, J=2.7, 1H), 8.07 (d, J=2.7, 1H), 7.90 (d, J=8.0, 1H), 7.39 (d, J=9.7, 1H), 7.29 (dd, J=15.2, 2.3, 1H), 7.07 (d, J=2.3, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.80 - 3.72 (m, 4H), 3.51 - 3.44 (m, 4H).
267
-O OH u/(X /VS O^" [4-fluoro-3-(5-fluoro-7-morfolin-4- il-quinazolin-4-il)-fenil]-(3-metoxi- pirazin-2-il)-metanol a A a*
MS: 466.2 (M+H+)
1H RMN (400 MHz, 90°C, DMSO-d6) ppm = 9.05 (s, 1H), 8.15 (d, J=2.5, 1H), 8.11 (d, J=2.5, 1H), 7.62 - 7.44 (m, 2H), 7.30 - 7.12 (m, 2H), 7.05 (d, J=2.2, 1H), 6.09 - 5.95 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.81 - 3.70 (m, 4H), 3.52 - 3.41 (m, 4H).
268
imagen82
[4-fluoro-3-(5-fluoro-7-morfolln-4-
ll-qulnazolln-4-ll)-fenll]-(3-metll-
plrazln-2-il)-metanol
a*
MS: 450.1 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-cI6) ppm = 9.08 (s, 1H), 8.45 (s, 2H), 7.63 - 7.56 (m, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 1H), 7.46 - 7.34 (m, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.36 - 6.27 (m, 1H), 6.06 (C, J=5.4, 1H), 3.81 - 3.73 (m, 4H), 3.53 - 3.43 (m, 4H), 2.53 (s, 3H).
269
imagen83
2-[2-Cloro-4-fluoro-5-(6-morfolln-
4-ll-tleno[3,2-C]plrlmlCln-4-ll)-
fenll]-2-(3-metll-plrazln-2-ll)-
aoetamlCa
a*
MS: 499.1/501.1 (M+H+) (Cl Isotopia,
proporcion Ce intenslCaC relatlva Ce ploo [%] 100:39)
1H RMN (500 MHz, DMSO-C6) ppm = 8.87 (s, 1H), 8.43 (C, J=2.6, 1H), 8.40 (C, J=2.7, 1H), 7.82 - 7.78 (m, 1H), 7.74 (C, J=10.0, 1H), 7.55 (C, J=7.8, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 3.79 - 3.73 (m, 4H), 3.43 - 3.38 (m, 4H), 2.51 (s, 3H).
a
a
b
b
270
imagen84
2-[4-fluoro-3-(6-morfolin-4-il-
tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-fenil]-2-
(3-metil-pirazin-2-il)-aoetamida
B
C
a
*
MS: 465.1 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 8.88 (s, 1H), 8.42 - 8.37 (m, 2H), 7.67 (dd, J=7.1, 2.3, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 2H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 3.79 - 3.71 (m, 4H), 3.44 - 3.39 (m, 4H), 2.53 (s 3H).
imagen85
[2-Cloro-4-fluoro-5-(5-fluoro-7- morfolin-4-il-quinazolin-4-il)- fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)- metanol (Ena 1)
A
a
MS: 500.1/502.1 (M+H+) (Cl Isotopia,
proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:32); Rt 4.25min (SFC, Chiralpak AD-H, CO2 / 40 % en volumen de metanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6/DMSO, 120 °C) ppm = 9.05 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.24 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.80 - 3.72 (m, 4H), 3.51 - 3.43 (m, 4H).
272
imagen86
2-[2-Cloro-4-fluoro-5-(6-morfolin-
4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-
fenil]-2-(6-metoxi-piridazin-3-il)-
aoetamida
B
A
*
IC50
iC50 Ki
adn-
pADN- [Kv1.11
pk
pk
hERG]
MS: 515.2/517.2 (M+H+) (Cl isotopfa,
proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:41)
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 8.89 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.81 (d, J=7.7, 1H), 7.74 (d, J=10.0, 1H), 7.47 (d, J=9.2, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.19 (d, J=9.2, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.79 - 3.71 (m, 4H), 3.45 - 3.39 (m, 4H).
278
imagen87
[2-Cloro-4-fluoro-5-(5-fluoro-7-
morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-
fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)-
metanol
a*
MS: 500.2/502.2 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:35)
1H RMN (400 MHz, 120°C, DMSO-d6) ppm = 9.05 (s, 1H), 7.84 (d, J=7.8, 1H), 7.60 (d, J=9.1, 1H), 7.40 (d, J=9.6, 1H), 7.23 (dd, J=15.2, 2.5, 1H), 7.11 (d, J=9.1, 1H), 7.06 (d, J=2.5, 1H), 6.25 (d, J=5.1, 1H), 6.16 (d, J=5.1, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.80 - 3.73 (m, 4H), 3.49 - 3.43 (m, 4H).
279
imagen88
[4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-il- metanol
C
a*
MS: 458.2 (M+H+)
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.10 (s, 1H), 9.03 (d, J=4.5, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.25 (d, J=4.5, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 2H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.39 (dd, J=9.9, 8.5, 1H), 7.20 (d, J=2.1, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.82 - 3.75 (m, 4H), 3.51 - 3.43 (m, 4H).
A
A
b
280
imagen89
2-[4-fluoro-3-(7-morfolln-4-ll- qulnazolin-4-il)-fenil]-2- [1,2,4]trlazolo[1,5-a]plrazln-8-ll- aoetamlda
C
a*
MS: 485.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.10 (s, 1H), 9.02 (d, J=4.5, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.21 (d, J=4.5, 1H), 7.79 - 7.75 (m, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 2H), 7.64 (dd, J=9.4, 2.9, 1H), 7.56 (dd, J=9.5, 2.5, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.20 (d, J=2.4, 1H), 5.89 (s, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 4H), 3.49 - 3.41 (m, 4H).
282
imagen90
[4-fluoro-3-(6-fluoro-7-morfolln-4-
ll-qulnazolln-4-ll)-fenll]-(6-metoxl-
plrldazln-3-ll)-metanol
a*
MS: 466.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.24 (s, 1H), 7.74 - 7.63 (m, 3H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.34 (dd, J=13.6, 3.1, 1H), 7.21 (d, J=9.2, 1H), 6.53 (d, J=4.3, 1H), 6.03 (d, J=4.4, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.83 - 3.77 (m, 4H), 3.36 - 3.27 (m, 4H).
D
D
D
283
imagen91
[4-fluoro-3-(6-fluoro-7-morfolln-4-
ll-qulnazolln-4-ll)-fenll]-(3-metll-
plrazln-2-il)-metanol
C
A
MS: 450.2 (M+H+)
1H RMN (400 MHz, DMSO-cI6) ppm = 9.23 (s, 1H), 8.46 - 8.41 (m, 2H), 7.66 - 7.58 (m, 2H), 7.49 - 7.31 (m, 3H), 6.32 (C, J=5.5, 1H), 6.10 (C, J=5.5, 1H), 3.84 - 3.78 (m, 4H), 3.36 - 3.27 (m, 4H), 2.57 (s, 3H).
284
imagen92
2-[4-fluoro-3-(7-morfolln-4-ll-
quinazolin-4-il)-fenil]-2-tieno[2,3-
C]plrlCazln-7-ll-aoetamlCa
A*
MS: 501.1 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-C6) ppm = 9.59 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.24 (C, J=5.3, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 3H), 7.57 (CC, J=9.4, 3.1, 1H), 7.50 (CC, J=9.5, 2.5, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 2H), 7.19 (C, J=2.5, 1H), 5.72 (s, 1H), 3.84 - 3.73 (m, 4H), 3.46 - 3.41 (m, 4H), 9.09 - 9.09 (m, 0H).
d
b
d
No.
Formula estruotural Nombre iC50 adn- pk iC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
285
H2N'^0 ipTj O '" 2-[4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-2-tieno[2,3- d]piridazin-4-il-aoetamida b D b
MS: 501.1 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.83 - 9.79 (m, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.30 (d, J=5.4, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 2H), 7.75 - 7.68 (m, 2H), 7.56 (dd, J=9.4, 3.1, 1H), 7.49 (dd, J=9.4, 2.6, 1H), 7.40 (dd, J=9.8, 8.4, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.19 (d, J=2.5, 1H), 5.90 (s, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 4H), 3.47 - 3.40 (m, 4H).
286
O rv w\_; LT w 3^ T1 (6-Cloro-3-metoxi-piridazin-4-il)- [4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-metanol (Ena 1) C C a*
MS: 482.1/484.2 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:36); Rt 5.83min (SFC, Chiralpak AS-H, CO2 / 20 % en volumen de metanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
v. raoemato
288
imagen93
6-{[2-CIoro-4-fIuoro-5-(7-
morfoIin-4-iI-quinazoIin-4-iI)-
feniI]-hidroximetiI}-2-metiI-4,5-
dihidro-2H-piridazin-3-ona
C
A
*
MS: 484.2/486.2 (M+H+) (Cl Isotopia, proporcion de intensidad relativa de pioo [%] 100:35)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.12 (s, 1H), 7.84 (d, J=7.8, 1H), 7.68 (d, J=9.5, 1H), 7.57 (dd, J=9.4, 2.8, 1H), 7.54 (dd, J=9.5, 2.4, 1H), 7.21 (d, J=2.3, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 3.81 - 3.75 (m, 4H), 3.47 - 3.43 (m, 4H), 3.16 (s, 3H), 2.61 - 2.51 (m, 1H), 2.43 - 2.28 (m, 3H).
289
imagen94
2-[2-Cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-
4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-2-(3-
oloro-piridin-2-il)-aoetamida
A
b
b
MS: 512.2/514.2/516.2 (M+H+) (CI2 Isotopia, proporcion de intensidad relativa de pioo [%] 100:71:21)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.08 (s, 1H), 8.44 (dd, J=4.7, 1.5, 1H), 7.95 (dd, J=8.1, 1.5, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.72 (d, J=9.6, 1H), 7.58 (dd, J=9.4, 2.9, 1H), 7.54 (dd, J=9.5, 2.5, 1H),
7.41 (d, J=7.6, 1H), 7.35 (dd, J=8.1, 4.7, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.19 (d, J=2.4, 1H), 5.81 (s, 1H), 3.80 - 3.75 (m, 4H), 3.48 -
3.42 (m, 4H).
290
imagen95
2-(4-Cloro-tieno[2,3-d]piridazin-
7-il)-2-[4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il-
quinazolin-4-il)-fenil]-aoetamida
B
C
d
MS: 535.3/537.2 (M+H+) (Cl Isotopia, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:41)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.09 (s, 1H), 8.41 (d, J=5.4, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 3H), 7.56 (dd, J=9.4, 3.1, 1H), 7.51 (dd, J=9.4, 2.5, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 7.20 (d, J=2.4, 1H), 5.75 (s, 1H), 3.82-3.73 (m, 4H), 3.48 - 3.40 (m, 4H).
291
imagen96
2-(7-Cloro-tieno[2,3-d]piridazin-
4-il)-2-[4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il-
quinazolin-4-il)-fenil]-aoetamida
B
C
D
MS: 535.2/537.2 (M+H+) (Cl Isotopia, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:41)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.09 (s, 1H), 8.43 (d, J=5.4, 1H), 7.86 (d, J=5.4, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 2H), 7.56 (dd, J=9.4, 3.1, 1H), 7.50 (dd, J=9.5, 2.5, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 7.19 (d, J=2.4, 1H), 5.92 (s, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 4H), 3.47 - 3.40 (m, 4H).
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
292
Ov -NH, o 2 Am N F [pTj cr^ Amida de aoido 6-{Carbamoil-[4- fluoro-3-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-metil}- pirazin-2-oarboxilioo C D A
MS: 488.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.12 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.08 - 8.01 (m, 1H), 7.99 - 7.93 (m, 1H), 7.85 - 7.77 (m, 2H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.59 (dd, J=9.4, 3.6, 1H), 7.52 (dd, J=9.5, 2.5, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.20 (d, J=2.5, 1H), 5.39 (s, 1H), 3.80 - 3.75 (m, 4H), 3.47 - 3.42 (m, 4H).
293
h2n^o OiX n y f rrS O' 2-[2-Cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin- 4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-2- piridin-3-il-aoetamida b C A
MS: 478.2/480.2 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:30)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.09 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.46 (d, J=3.9, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.74 (d, J=9.5, 1H), 7.67 (d, J=7.7, 1H), 7.66 - 7.63 (m, 1H), 7.56 (dd, J=9.4, 3.2, 1H), 7.53 (dd, J=9.5, 2.4, 1H), 7.37 (dd, J=7.9, 4.8, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.20 (d, J=2.3, 1H), 5.41 (s, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 4H), 3.49 - 3.42 (m, 4H).
294
imagen97
2-[2,4-dlfluoro-5-(7-morfolln-4-ll-
qulnazolin-4-il)-fenil]-2-plridln-3-
ll-aoetamlda
A
MS: 462.3 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.08 (s, 1H), 8.53 (d, J=2.3, 1H), 8.48 (dd, J=4.8, 1.6, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.72 (dt, J=8.0, 2.0, 1H), 7.61 (t, J=8.2, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 3H), 7.38 (dd, J=7.9, 4.7, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.19 (d, J=2.3, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.82 - 3.73 (m, 4H), 3.47 - 3.42 (m, 4H).
295
imagen98
2-[4-fluoro-3-(7-morfolln-4-ll-
qulnazolln-4-ll)-fenll]-2-plrldln-3-
il-aoetamlda
C
A
MS: 444.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.09 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.0, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.45 - 7.35 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.20 (d, J=2.0, 1H), 5.12 (s, 1H), 3.80 - 3.74 (m, 4H), 3.47 - 3.41 (m, 4H).
b
D
D
296
imagen99
[4-fluoro-3-(7-morfolln-4-ll-
qulnazolin-4-il)-fenil]-(6-metll-
plrazln-2-il)-metanol
C
C
A
MS: 432.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-cI6) ppm = 9.10 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 2H), 7.54 - 7.49 (m, 2H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.21 - 7.18 (m, 1H), 6.40 (C, J=4.3, 1H), 5.87 (C, J=4.3, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 4H), 3.47 - 3.41 (m, 4H), 2.46 (s, 3H).
297
imagen100
2- (5-Cloro-plrlCln-3-ll)-2-[4-fluoro-
3- (7-morfolln-4-ll-qulnazolln-4-ll)- fenll]-aoetamlCa
C
MS: 478.3/480.2 (M+H+) (Cl Isotopia, proporolon Ce intenslCaC relatlva Ce ploo [%] 100:38)
1H RMN (500 MHz, DMSO-C6) ppm = J=2.4, 1H), 8.52 (C, J=1.9, 1H), 7.90 - 1H), 7.61 (tt, J=6.9, 2.3, 2H), 7.53 (qC, 7.39 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.20 (C, J= 3.82 - 3.73 (m, 4H), 3.48 - 3.40 (m, 4H).
9.10 (s, 1H), 8.54 (C, 7.87 (m, 1H), 7.85 (s, J=9.4, 2.8, 2H), 7.47 - 2.3, 1H), 5.16 (s, 1H),
d
C
298
imagen101
2-[2-Cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-
4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-2-
[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-5-il-
aoetamida
D
a
imagen102
MS: 518.2/520.2 (M+H+) (Cl Isotopia, proporcion de intensidad relativa de pioo [%] 100:35}
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.21 (d, J=0.8, 1H}, 9.08 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.88 (d, J=9.5, 1H), 7.79 (d, J=9.2, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 3H), 7.38 (dd, J=9.2, 6.9, 1H), 7.19 (d, J=2.3, 1H), 6.57 (d, J=6.9, 1H), 5.84 (s, 1H), 3.80 - 3.75 (m, 4H), 3.48 - 3.42 (m, 4H).
299
imagen103
2-[4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-2- pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il- aoetamida
D
d
MS: 484.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 13.68 (d, J=4.0, 1H), 9.09 (s, 1H), 7.84 - 7.74 (m, 2H), 7.57 - 7.46 (m, 3H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.21 (dd, J=4.4, 2.7, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.81 (dd, J=4.3, 1.7, 1H), 3.90 - 3.70 (m, 4H), 3.53 - 3.38 (m, 4H).
300
imagen104
2-[2-Cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-
4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-2-
piridazin-3-il-aoetamida
C
D
a
MS: 479.2/481.2 (M+H+) (Cl Isotopia, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:33}
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.14 (dd, J=4.9, 1.6, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.76 (d, J=9.6, 1H), 7.71 (d, J=7.6, 1H), 7.65 (dd, J=8.5, 4.9, 1H), 7.60 (dd, J=9.4, 3.4, 1H), 7.53 (dd, J=5.6, 2.1, 1H), 7.52 (dd, J=4.7, 2.0, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.20 (d, J=2.5, 1H), 5.78 (s, 1H), 3.78 (dd, J=5.8, 4.0, 4H), 3.46 (dd, J=6.0, 3.9, 4H).
301
imagen105
2-[2-Cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-
4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-2-(3,5-
dimetil-pirazin-2-il)-aoetamida
C
B
a
MS: 507.2/509.2 (M+H+) (Cl Isotopia, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:35)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.08 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.75 - 7.69 (m, 2H), 7.58 (dd, J=9.4, 3.0, 1H), 7.54 (dd, J=9.5, 2.5, 1H), 7.47 (d, J=7.7, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.19 (d, J=2.4, 1H), 5.60 (s, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 4H), 3.49 - 3.42 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
302
h^nyny^y^ n f (6-Amino-pirazin-2-il)-[4-fluoro-3- (7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)- fenil]-metanol b C A
MS: 433.1 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.09 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 2H), 7.54 - 7.51 (m, 2H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.21 - 7.19 (m, 1H), 6.36 (s, 2H), 6.10 (d, J=4.3, 1H), 5.60 (d, J=4.3, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 4H), 3.47 - 3.41 (m, 4H).
303
uu a w 2-[2-Cloro-5-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-2-(3-metil- pirazin-2-il)-aoetamida C C b
MS: 475.2/477.2 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:38)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.05 (s, 1H), 8.43 - 8.37 (m, 2H), 7.87 (d, J=9.4, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.75 - 7.65 (m, 3H), 7.51 (dd, J=9.5, 2.6, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.19 (d, J=2.5, 1H), 5.71 (s, 1H), 3.85 - 3.74 (m, 4H), 3.52 - 3.39 (m, 4H), 2.55 (s, 3H).
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
304
\ O^.NH2 or y 2-[2-Cloro-5-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-2-(3-metoxi- pirazin-2-il)-aoetamida C C A
MS: 491.3/493.2 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:38)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.06 (s, 1H), 8.12 (d, J=2.8, 1H), 8.10 (d, J=2.8, 1H), 7.89 (d, J=9.4, 1H), 7.79 - 7.75 (m, 1H), 7.73 - 7.69 (m, 2H), 7.67 (d, J=8.1, 1H), 7.52 (dd, J=9.5, 2.6, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 7.20 (d, J=2.6, 1H), 5.71 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.81 - 3.75 (m, 4H), 3.49 - 3.41 (m, 4H).
305
\ 0^v/NH2 rrS cr^ 2-[4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-2-(3-metoxi- pirazin-2-il)-aoetamida C C A
MS: 475.3 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.09 (s, 1H), 8.13 (d, J=2.8, 1H), 8.10 (d, J=2.8, 1H), 7.63 (dd, J=9.4, 2.8, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 4H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.20 (d, J=2.4, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.82 - 3.74 (m, 4H), 3.48 - 3.41 (m, 4H).
306
imagen106
2-[2,4-dlfluoro-5-(7-morfolln-4-ll-
qulnazolln-4-ll)-fenll]-2-(6-metoxl-
plrldazln-3-ll)-aoetamlda
C
A
MS: 493.3 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.10 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.71 (t, J=8.2, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 4H), 7.37 (s, 1H), 7.20 (d, J=2.4, 1H), 7.18 (d, J=9.2, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.81 - 3.74 (m, 4H), 3.49 - 3.41 (m, 4H).
307
imagen107
2-[2-Cloro-4-fluoro-5-(7-morfolln-
4-ll-qulnazolln-4-ll)-fenll]-2-(3-
metoxl-plridazln-4-il)-aoetamlda
C
A
MS: 509.2/511.1 (M+H+) (Cl Isotopia,
proporolon de intensldad relativa de ploo [%] 100:39)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.09 (s, 1H), 8.80 (d, J=4.7, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.80 (d, J=9.5, 1H), 7.59 (dd, J=9.4, 3.3, 1H), 7.53 (dd, J=9.5, 2.5, 1H), 7.46 (d, J=7.5, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.20 (d, J=2.4, 1H), 7.08 (dd, J=4.7, 0.5, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.80 - 3.76 (m, 4H), 3.49 - 3.43 (m, 4H).
D
B
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
308
H2N^O jTjfX O N y F jpTj 2-[4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-2-(6-metoxi- piridazin-3-il)-aoetamida C D A
MS: 475.3 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.10 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.67 (d, J=9.2, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 2H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.20 (d, J=2.2, 1H), 7.18 (d, J=9.2, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.78 (dd, J=5.8, 3.9, 4H), 3.44 (dd, J=5.8, 4.1,4H).
309
h2nv^o fTY] 2-[2-Cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin- 4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-2-[3H- pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-(4E)- iliden]-aoetamida D D D
MS: 518.2/520.2 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:37)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 13.76 (d, J=3.9, 1H), 9.07 (s, 1H), 7.86 (d, J=9.7, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 2H), 7.56 (d, J=7.8, 1H), 7.51 (dd, J=9.5, 2.5, 1H), 7.32 (dd, J=2.7, 1.7, 1H), 7.18 (d, J=2.4, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.26 (dd, J=4.4, 2.7, 1H), 4.87 (dd, J=4.4, 1.7, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 4H), 3.49 - 3.42 (m, 4H).
310
imagen108
2-[2-Cloro-5-(7-morfolin-4-il-
quinazolin-4-il)-fenil]-2-(6-metoxi-
piridazin-3-il)-aoetamida
D
d
b
MS: 491.2/493.2 (M+H+) (Cl Isotopia, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:35)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.07 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.89 - 7.85 (m, 2H), 7.73 (dd, J=8.2, 2.1, 1H), 7.70 (d, J=8.2, 1H), 7.52 (dd, J=9.5, 2.6, 1H), 7.46 (d, J=9.2, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.21 (d, J=2.5, 1H), 7.18 (d, J=9.2, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.82 - 3.75 (m, 4H), 3.48 - 3.42 (m, 4H).
311
imagen109
2- [2-Cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin- 4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-2-(1- metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-
3- il)-aoetamida
D
a
MS: 509.3/511.3 (M+H+) (Cl Isotopia, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:38)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.11 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.76 (d, J=9.5, 1H), 7.68 (d, J=7.5, 1H), 7.58 (dd, J=9.4, 3.1, 1H), 7.54 (dd, J=9.5, 2.5, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.33 (d, J=9.6, 1H), 7.21 (d, J=2.4, 1H), 6.90 (d, J=9.6, 1H), 5.33 (s, 1H), 3.81 - 3.75 (m, 4H), 3.59 (s, 3H), 3.49 - 3.42 (m, 4H).
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk iC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
312
H2N-v^0 | jTYj Of " 2-[2-Cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin- 4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-2-(1- metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-2- il)-aoetamida D D A
MS: 508.3/510.2 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:38)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.09 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.83 (d, J=9.4, 1H), 7.62 - 7.44 (m, 3H), 7.42 - 7.27 (m, 2H), 7.19 (d, J=2.4, 1H), 6.36 (dd, J=9.1, 1.3, 1H), 5.90 (dd, J=7.1, 1.3, 1H), 5.48 (s, 1H), 3.77 (dd, J=5.8, 4.0, 4H), 3.52 - 3.42 (m, 4H), 3.40 (s, 3H).
313
h2nn^o "•L ci f rvS C^“ 2- (3-Cloro-piridin-2-il)-2-[4-fluoro- 3- (7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)- fenil]-aoetamida C C b
MS: 478.2/480.2 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:36)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.10 (s, 1H), 8.51 (dd, J=4.7, 1.5, 1H), 7.93 (dd, J=8.1, 1.5, 1H), 7.64 (dd, J=9.4, 2.9, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 4H), 7.39 (dd, J=9.9, 8.7, 1H), 7.36 (dd, J=8.1, 4.7, 1H), 7.21 (d, J=2.5, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 3.84 - 3.73 4H), 3.50 - 3.41 (m, 4H).
314
imagen110
(5,6-dimetiI-pirazin-2-iI)-[4-fIuoro-
3-(7-morfoIin-4-iI-quinazoIin-4-iI)-
fenil]-metanol
C
B
B
MS: 446.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.09 (s, 1H}, 8.51 (s, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 2H), 7.54 - 7.49 (m, 2H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.21 - 7.19 (m, 1H), 6.32 (d, J=4.2, 1H}, 5.84 (d, J=4.0, 1H), 3.80 - 3.75 (m, 4H), 3.46 - 3.42 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.44 (s, 3H).
315
imagen111
2-[2-CIoro-5-(7-morfoIin-4-iI-
quinazolin-4-il)-fenil]-2-(3-oloro-
pirazin-2-il)-aoetamida
D
d
C
MS: 495.0/497.1/499.1 (M+H+) (CI2 Isotopia, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:75:20)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.07 (s, 1H), 8.60 (d, J=2.5, 1H), 8.45 (d, J=2.5, 1H), 7.97 - 7.91 (m, 1H), 7.88 (d, J=9.5, 1H), 7.75 (dd, J=8.3, 2.1,1H), 7.71 (d, J=8.2, 1H), 7.66 (d, J=2.1, 1H), 7.53 (dd, J=9.5, 2.6, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.22 - 7.19 (m, 1H), 5.87 (s, 1H), 3.81 - 3.76 (m, 4H), 3.47 - 3.42 (m, 4H).
316
imagen112
2-[2-fluoro-5-(7-morfolln-4-ll-
qulnazolln-4-ll)-fenll]-2-(3-metoxl-
plrazln-2-ll)-aoetamlda
C
MS: 475.4 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.05 (s, 1H), 8.13 (d, J=2.9, 2H), 7.94 (d, J=9.4, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 3H), 7.53 (dd, J=9.5, 2.6, 1H), 7.41 (dd, J=9.6, 8.6, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.19 (d, J=2.5, 1H), 5.59 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.82 - 3.74 (m, 4H), 3.48 - 3.40 (m, 4H).
317
imagen113
2-[4-fluoro-3-(7-morfolln-4-ll- qulnazolln-4-ll)-fenll]-2-(1-metll-6- oxo-1 ,6-dlhldro-plrldazln-3-ll)- aoetamlda
MS: 475.3 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.10 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.64 - 7.50 (m, 4H), 7.47 (d, J=9.6, 1H), 7.44 (dd, J=9.8, 8.5, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.20 (d, J=2.2, 1H), 6.90 (d, J=9.6, 1H), 5.05 (s, 1H), 3.83 - 3.73 (m, 4H), 3.61 (s, 3H), 3.44 (t, J=4.9, 4H).
D
B
D
D
B
318
imagen114
2-(3,5-dlmetil-pirazin-2-ll)-2-[4-
fluoro-3-(7-morfolln-4-ll-
qulnazolin-4-il)-fenil]-aoetamlda
C
A
MS: 473.4 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.09 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.60 (dd, J=9.5, 2.9, 1H), 7.59 - 7.55 (m, 2H), 7.54 (dd, J=9.5, 2.5, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 1H), 7.20 (d, J=2.5, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 3.78 (dd, J=5.8, 4.0, 4H), 3.44 (dd, J=6.0, 3.9, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
319
imagen115
2-[2,4-dlfluoro-5-(7-morfolln-4-ll-
qulnazolln-4-ll)-fenll]-2-(3-metoxl-
plrazln-2-ll)-aoetamlda
C
C
A
MS: 493.4 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.08 (s, 1H), 8.13 (d, J=2.8, 1H), 8.11 (d, J=2.8, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.61 (dd, J=9.4, 3.2, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 3H), 7.24 (s, 1H), 7.20 (d, J=2.4, 1H), 5.53 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.78 (dd, J=5.8, 4.0, 4H), 3.45 (dd, J=6.0, 3.9, 4H).
D
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
320
\ H2N^O uu rrS cr^ 2-[2-Cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin- 4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-2-(3- metoxi-pirazin-2-il)-aoetamida C b A
MS: 509.3/511.3 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:38)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.09 (s, 1H), 8.12 (d, J=2.8, 1H), 8.09 (d, J=2.8, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.72 (d, J=9.6, 1H), 7.60 (dd, J=9.4, 3.1, 1H), 7.55 (dd, J=9.5, 2.5, 1H), 7.51 (d, J=7.6, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.20 (d, J=2.4, 1H), 5.65 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.86 - 3.66 (m, 4H), 3.56 - 3.37 (m, 4H).
321
ck.nh2 &<X 2-(3,5-difluoro-piridin-4-il)-2-[4- fluoro-3-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-aoetamida C b b
MS: 480.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.09 (s, 1H), 8.50 (s, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 4H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.20 (d, J=2.2, 1H), 5.42 (s, 1H), 3.87 - 3.64 (m, 4H), 3.59 - 3.40 (m, 4H).
322
imagen116
2-(4-Cloro-5-fluoro-piridin-3-il}-2-
[4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il-
quinazolin-4-il}-fenil]-aoetamida
B
B
C
MS: 496.2/498.1 (M+H+} (Cl Isotopia,
proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:37}
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.09 (d, J=2.3, 1H}, 8.65 (s, 1H}, 8.33 (s, 1H}, 7.94 (s, 1H}, 7.61 - 7.50 (m, 4H}, 7.44 (dt, J=20.5, 9.0, 2H}, 7.20 (d, J=2.1, 1H}, 5.44 (s, 1H}, 3.80 - 3.75 (m, 4H}, 3.47 - 3.42 (m, 4H}.
323
imagen117
2-[2-Cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin- 4-il-quinazolin-4-il}-fenil]-2- imidazo[1,2-b]piridazin-6-il- aoetamida
B
B
MS: 518.2/520.2 (M+H+} (Cl Isotopia, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:35}
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6} ppm = 9.10 (d, J=10.0, 1H}, 8.24 (s, 1H}, 8.08 (d, J=9.5, 1H}, 8.02 (s, 1H}, 7.79 (d, J=9.5, 1H}, 7.76 (d, J=1.2, 1H}, 7.72 (d, J=7.6, 1H}, 7.60 (dd, J=9.5, 3.2, 1H}, 7.53 (dd, J=9.5, 2.5, 1H}, 7.47 (s, 1H}, 7.22 (d, J=2.5, 1H}, 7.11 (d, J=9.5, 1H}, 5.61 (s, 1H}, 3.81 - 3.74 (m, 4H}, 3.49 - 3.42 (m, 4H}.
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk iC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
324
h2n^o ij cr^ 2-[2-Cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin- 4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-2-(3- metil-pirazin-2-il)-aoetamida b b A
MS: 493.3/495.3 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:38)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.08 (s, 1H), 8.40 (d, J=2.5, 1H), 8.38 (d, J=2.5, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.73 (d, J=9.5, 1H), 7.59 (dd, J=9.4, 3.0, 1H), 7.54 (dd, J=9.5, 2.5, 1H), 7.48 (d, J=7.6, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.19 (d, J=2.4, 1H), 5.66 (s, 1H), 3.78 (dd, J=5.8, 4.0, 4H), 3.45 (dd, J=5.9, 3.9, 4H), 2.55 (s, 3H).
325
H2N^O .XXTXf O F rrS 2-[2-Cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin- 4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-2-(6- metoxi-piridazin-3-il)-aoetamida D D b
MS: 509.2/511.1 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:37)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.11 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.75 (d, J=9.5, 1H), 7.71 (d, J=7.6, 1H), 7.63 - 7.51 (m, 2H), 7.47 (d, J=9.2, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.21 (d, J=2.4, 1H), 7.17 (d, J=9.2, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.82 - 3.74 (m, 4H), 3.50 - 3.42 (m, 4H).
326
imagen118
6-{[4-fluoro-3-(7-morfolln-4-ll-
qulnazolin-4-il)-fenil]-
hldroxlmetll}-2-metll-2H-plrldazln-
3-ona
C
A
MS: 448.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.10 (s, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 2H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.47 (d, J=9.6, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.21 - 7.19 (m, 1H), 6.93 (d, J=9.6, 1H), 6.46 (d, J=4.3, 1H), 5.66 (d, J=4.3, 1H), 3.80 - 3.75 (m, 4H), 3.62 (s, 3H), 3.46 - 3.42 (m, 4H).
327
imagen119
2-[4-fluoro-3-(7-morfolln-4-ll-
quinazolin-4-il)-fenil]-2-(3-metil-
plrazln-2-ll)-aoetamlda
C
A
MS: 459.3 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.09 (s, 1H), 8.41 (d, J=2.4, 1H), 8.38 (d, J=2.6, 1H), 7.64 - 7.51 (m, 5H), 7.38 (dd, J=10.6, 8.5, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 5.41 (s, 1H), 3.83 - 3.74 (m, 4H), 3.46 - 3.40 (m, 4H), 2.54 (s, 3H).
B
D
328
imagen120
[4-fluoro-3-(7-morfolln-4-ll-
qulnazolln-4-ll)-fenll]-furo[2,3-
o]plrldln-7-ll-metanol
MS: 457.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.08 (s, 1H), 8.32 (d, J=5.2, 1H), 8.21 (d, J=2.2, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 2H), 7.64 (d, J=5.2, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 2H), 7.36 (dd, J=9.9, 8.4, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.06 (d, J=2.2, 1H), 6.32 (d, J=5.0, 1H), 6.25 (d, J=5.0, 1H), 3.80 - 3.75 (m, 4H), 3.46 - 3.41 (m, 4H).
329
imagen121
2-[2,4-dlfluoro-5-(7-morfolln-4-ll-
qulnazolln-4-ll)-fenll]-2-(3-metll-
plrazln-2-il)-aoetamlda
C
C
A
MS: 477.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.08 (s, 1H), 8.41 (d, J=2.6, 1H), 8.39 (d, J=2.7, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 1H), 7.61 (dd, J=9.4, 3.1, 1H), 7.59 - 7.47 (m, 3H), 7.32 (s, 1H), 7.19 (d, J=2.5, 1H), 5.57 (s, 1H), 3.84 - 3.74 (m, 4H), 3.48 - 3.41 (m, 4H), 2.55 (s, 3H).
A
A
D
330
imagen122
5-CIoro-6-{[2-oIoro-5-(7-morfoIln-
4-lI-qulnazoIln-4-lI)-fenlI]-
hldroxlmetllj-plrimidln-4-ol
C
A
MS: 484.1/486.1/488.1 (M+H+) (CI2 Isotopia. proporolon de intensidad relativa de ploo [%] 100:70:18)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 13.06 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.22 - 8.14 (m, 2H), 7.97 (d, J=9.4, 1H), 7.71 (dd, J=8.2, 2.2, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.22 (d, J=2.6, 1H), 6.46 (d, J=5.5, 1H), 6.31 (d, J=5.5, 1H), 3.83 - 3.77 (m, 4H), 3.48 - 3.43 (m, 4H).
331
imagen123
Aoldo (3-metlI-plrazln-2-lI)-[3-(7- morfoIln-4-lI-qulnazoIln-4-lI)-4- oxo-oloIohexa-2,5-dlen-(E)- llldene]-aoetloo
C
C
A
MS: 456.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.06 (s, 1H), 8.70 (d, J=2.5, 1H), 8.56 (d, J=2.6, 1H), 8.01 (dd, J=8.8, 2.3, 1H), 7.84 (d, J=2.3, 1H), 7.48 (d, J=1.4, 2H), 7.38 (d, J=8.8, 1H), 7.17 - 7.14 (m, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 4H), 3.45 - 3.39 (m, 4H), 2.55 (s, 3H).
D
332
imagen124
[4-Fluoro-3-(7-morfolln-4-ll-
qulnazolin-4-il)-fenil]-tieno[2,3-
d]plrldazln-7-il-metanol
MS: 474.1 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.56 (s, 1H), 9.08 (s,
1H), 8.26 (d, J=5.4, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 2H), 7.70 (d, J=5.4,
1H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 7.21 - 7.16 (m,
1H), 7.10 (d, J=3.8, 1H), 6.38 (d, J=3.9, 1H), 3.82 - 3.74 (m,
4H), 3.47 - 3.40 (m, 4H).
333
imagen125
[4-Fluoro-3-(7-morfolin-4-il-
qulnazolln-4-ll)-fenll]-tleno[2,3-
d]plrldazln-4-ll-metanol
MS: 474.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.84 (d, J=0.6, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.28 (d, J=5.3, 1H), 7.89 (dd, J=5.4, 0.7, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 2H), 7.49 (dd, J=9.4, 2.4, 1H), 7.45 (dd, J=9.4, 2.9, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 1H), 7.19 (d, J=2.3, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.81 - 3.75 (m, 4H), 3.47 - 3.41 (m, 4H).
a
a
b
a
a
b
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
334
°—\ P w -(_*-* \j~yh ■n 2-[2-Cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin- 4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-2-(1,4- dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin- 2-il)-aoetamida D D A
MS: 522.1/524.1 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:35)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.10 (s, 1H), 8.10 - 7.99 (m, 1H), 7.85 (d, J=9.4, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 3H), 7.34 (d, J=7.4, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 6.22 - 6.15 (m, 1H), 5.79 - 5.77 (m, 1H), 5.47 (s, 1H), 3.82 - 3.75 (m, 4H), 3.46 (t, J=5.0, 4H), 3.36 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).
335
1ST J F cr^ [4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-furo[2,3- d]piridazin-7-il-metanol a A A
MS: 458.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.59 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.37 (d, J=2.1, 1H), 7.82 - 7.70 (m, 2H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.40 (dd, J=9.8, 8.6, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 6.69 (d, J=4.6, 1H), 6.40 (d, J=4.6, 1H), 3.81 - 3.75 (m, 4H), 3.47 - 3.41 (m, 4H).
336
imagen126
[2,4-dlfluoro-5-(7-morfolln-4-ll-
qulnazolln-4-ll)-fenll]-furo[2,3-
d]plrldazln-7-il-metanol
A
MS: 475.7 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.63 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.41 (d, J=2.1, 1H), 8.10 (t, J=8.1, 1H), 7.63 (dd, J=9.4, 3.0, 1H), 7.58 (dd, J=9.4, 2.5, 1H), 7.45 (t, J=10.1, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 6.82 (d, J=5.3, 1H), 6.63 (d, J=5.3, 1H), 3.83 - 3.77 (m, 4H), 3.50 - 3.45 (m, 4H).
337
imagen127
7-[[4-fluoro-3-(7-
morfollnoqulnazollna -4-ll)fenll]-
hldroxl-metll]-5H-tleno[2,3-
d]piridazin-4-ona
MS: 490.1 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 12.73 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.04 (d, J=5.3, 1H), 7.74 - 7.63 (m, 2H), 7.59 (d, J=5.2, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.23 - 7.13 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 3.82 - 3.71(m, 4H), 3.46 - 3.41 (m, 4H).
A
A
A
B
b
IC50
IC50
Ki
adn- pADN- pk pk
[Kv1.11
hERG]
338
imagen128
4-[[4-Fluoro-3-(7- morfolinoquinazolina -4-il)fenil]- hidroxi-metil]-6H-tieno[2,3- d]piridazin-7-ona
A
b
a
MS: 490.1 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 12.82 (s, 1H}, 9.09 (s, 1H), 8.18 (d, J=5.2, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 7.62 (d, J=5.2, 1H), 7.50 (dd, J=9.4, 2.4, 1H), 7.47 (dd, J=9.4, 2.8, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 1H), 7.19 (d, J=2.3, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 3.81 - 3.73 (m, 4H), 3.48 - 3.40 (m, 4H).
339
imagen129
6-{[2-Cloro-4-fluoro-5-(7- morfolin-4-il-quinazolin-4-il)- fenil]-hidroximetil}-1,4-dimetil-1 H- piridin-2-ona
B
a
MS: 494.7/496.7 (M+H+) (Cl Isotopia, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:37)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.13 (s, 1H), 7.79 (d, J=9.5, 1H), 7.71 (d, J=7.6, 1H), 7.60 (dd, J=9.4, 3.2, 1H), 7.54 (dd, J=9.4, 2.5, 1H), 7.22 (d, J=2.4, 1H), 6.60 (d, J=6.2, 1H), 6.27 - 6.15 (m, 1H), 6.05 (d, J=6.2, 1H), 5.84 - 5.68 (m, 1H), 3.81 - 3.75 (m, 4H), 3.52 - 3.43 (m, 7H), 2.05 (s, 3H).
340
imagen130
6-{[4-fluoro-3-(7-morfolln-4-ll- qulnazolin-4-il)-fenil]- hldroxlmetilj-1,4-dlmetll-1 H- plrldln-2-ona
A
MS: 461.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.10 (s, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 2H), 7.54 - 7.49 (m, 2H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 6.50 (d, J=5.1, 1H), 6.21 - 6.15 (m, 2H), 5.90 (d, J=5.1, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 4H), 3.48 - 3.41 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
341
imagen131
[2,4-dlfluoro-5-(7-morfolln-4-ll-
qulnazolln-4-ll)-fenll]-tleno[2,3-
d]plrldazln-4-ll-metanol
MS: 492.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.85 (d, J=0.8, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.33 (d, J=5.3, 1H), 8.01 (t, J=8.1, 1H), 7.91 (dd, J=5.4, 0.8, 1H), 7.66 - 7.50 (m, 2H), 7.43 (t, J=10.1, 1H), 7.21 (d, J=2.4, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.86 - 3.70 (m, 4H), 3.54 - 3.40 (m, 4H).
A
B
A
A
B
342
imagen132
[2,4-Dlfluoro-5-(7-morfolln-4-ll-
qulnazolin-4-il)-fenil]-tieno[2,3-
d]plrldazln-7-il-metanol
A
MS: 492.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, 1H), 8.27 (d, J=5.4, 1H), 7.61 - 7.42 (m, 1H), 6.54 (d, J=4.8, 4H).
DMSO-d6) ppm = 9.57 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 7.86 (t, J=8.0, 1H), 7.71 (d, J=5.4, 3H), 7.19 (d, J=2.4, 1H), 7.16 (d, J=4.8, 1H), 3.85 - 3.69 (m, 4H), 3.50 - 3.38 (m,
343
imagen133
[4-Fluoro-3-(7-morfolin-4-il- qulnazolln-4-ll)-fenll]- [1,2,4]trlazolo[4,3-a]plrldln-3-ll- metanol (Ena 2)
MS: 457.2 (M+H+); Rt 11.36mln (SFC, Chlralpak AS-H, CO2 / 20 % en volumen de metanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
v. raoemato
A
A
A
B
b
344
imagen134
[4-fluoro-3-(7-morfolln-4-ll- qulnazolin-4-il)-fenil]- [1,2,4]trlazolo[4,3-a]plrldln-3-ll- metanol (Ena 1)
C
A
MS: 457.2 (M+H+); Rt 8.65min (SFC, Chlralpak AS-H, CO2 / 20 % en volumen de metanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
v. raoemato
345
imagen135
[4-fluoro-3-(7-morfolln-4-ll- qulnazolln-4-ll)-fenll]-plrrolo[2,1- f][1,2,4]trlazln-4-ll-metanol
MS: 457.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.09 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.08 (dd, J=2.6, 1.4, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 2H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.29 (dd, J=4.6, 1.4, 1H), 7.19 (d, J=2.0, 1H), 7.02 (dd, J=4.6, 2.6, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 3.80 - 3.74 (m, 4H), 3.46 - 3.41 (m, 4H).
346
imagen136
[2,4-difluoro-5-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-(9-metil-9H- purin-6-il)-metanol (Ena 2)
C
A
A
A
D
D
B
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
MS: 490.2 (M+H+); Rt 7.65min (SFC, Chiralpak AD-H, CO2 / 40 % en volumen de metanol, 0.5 % en volumen de dietilamina) v. raoemato
347
/r=N QH F jPtS O'" [2,4-difluoro-5-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-(9-metil-9H- purin-6-il)-metanol (Ena 1) b b A
MS: 490.2 (M+H+); Rt 4.59min (SFC, Chiralpak AD-H, CO2 / 40 % en volumen de metanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
v. raoemato
348
0<Ynh*f fllfS 2-[2,4-difluoro-5-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-2- pirrolo[1,2-a]pirazin-1 -il- aoetamida A b C
MS: 501.3 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.10 (s, 1H), 8.23 - 8.19 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.80 (t, J=8.2, 1H), 7.77 (dd, J=2.4, 1.4, 1H), 7.63 (dd, J=9.4, 3.1, 1H), 7.55 (dd, J=12.3, 2.8, 1H), 7.50 (d, J=10.0, 1H), 7.44 (d, J=4.8, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.21 (d, J=2.5, 1H), 6.94 - 6.89 (m, 2H), 5.75 (s, 1H), 3.82 - 3.77 (m, 4H), 3.49 - 3.45 (m, 4H).
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
349
nVxx cr^ 4-[2-fluoro-5-(3-metil-pirazin-2- ilmetil)-fenil]-7-morfolin-4-il- quinazolina b A A
MS: 416.3 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.09 (s, 1H), 8.43 - 8.36 (m, 2H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.46 (dd, J=7.8, 5.5, 2H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.81 - 3.75 (m, 4H), 3.46 - 3.41 (m, 4H), 2.53 (s, 3H).
350
r=\ ?H r jprS cr^ [2,4-difluoro-5-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-5-il- metanol b C A
MS: 475.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.33 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 7.94 (t, J=8.1, 1H), 7.80 (d, J=9.2, 1H), 7.61 - 7.50 (m, 3H), 7.42 (dd, J=9.2, 6.8, 1H), 7.22 (d, J=2.4, 1H), 6.93 (d, J=5.7, 1H), 6.87 (d, J=6.8, 1H), 6.49 (d, J=5.6, 1H), 3.83 - 3.75 (m, 4H), 3.49 - 3.43 (m, 4H).
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
351
nr cr^ [4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-il- metanol C D A
MS: 458.1 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.44 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.52 (d, J=4.7, 1H), 7.91 (d, J=4.7, 1H), 7.85 - 7.78 (m, 2H), 7.53 (dd, J=9.4, 2.9, 1H), 7.50 (dd, J=9.4, 2.4, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.20 (d, J=2.3, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.82 - 3.74 (m, 4H), 3.47 - 3.41 (m, 4H).
352
/ tirCX CT^ 4-{2-fluoro-5-[metoxi-(3-metil- pirazin-2-il)-metil]-fenil}-7- morfolin-4-il-quinazolinas (Ena 1) D a*
MS: 446.2 (M+H+); Rt 3.08min (SFC, Chiraloel OJ-H, CO2 / 20 % en volumen 2-propanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.11 (s, 1H), 8.53 - 8.42 (m, 2H), 7.69 - 7.58 (m, 2H), 7.58 - 7.48 (m, 2H), 7.48 - 7.38 (m, 1H), 7.21 (d, J=1.9, 1H), 5.80 (s, 1H), 3.81 - 3.70 (m, 4H), 3.48 - 3.39 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 2.59 (s, 3H).
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
353
S o Y> jpTj cr^ 4-{2-fluoro-5-[metoxi-(3-metil- pirazin-2-il)-metil]-fenil}-7- morfolin-4-il-quinazolinas (Ena 2) C D A
MS: 446.2 (M+H+); Rt 3.78min (SFC, Chiraloel OJ-H, CO2 / 20 % en volumen 2-propanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.11 (s, 1H), 8.52 - 8.43 (m, 2H), 7.69 - 7.58 (m, 2H), 7.58 - 7.51 (m, 2H), 7.49 - 7.39 (m, 1H), 7.28 - 7.15 (m, 1H), 5.81 (s, 1H), 3.84 - 3.74 (m, 4H), 3.49 - 3.42 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 2.59 (s, 3H).
354
jVxx jTTj Cj ^ (3,5-dimetil-pirazin-2-il)-[4-fluoro- 3-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)- fenilj-metanol a A A
MS: 446.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.09 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 4H), 7.41 - 7.33 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 6.20 (d, J=5.4, 1H), 6.04 (d, J=5.2, 1H), 3.81 - 3.76 (m, 4H), 3.47 - 3.42 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
355
1 ?H F\ frSfS jTTj [2,4-difluoro-5-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-(3,5-dimetil- pirazin-2-il)-metanol b b b
MS: 464.3 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.12 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.89 (t, J=8.2, 1H), 7.61 (dd, J=9.4, 3.2, 1H), 7.56 (dd, J=9.4, 2.5, 1H), 7.39 (t, J=10.1, 1H), 7.21 (d, J=2.4, 1H), 6.28 (d, J=6.0, 1H), 6.23 (d, J=6.0, 1H), 3.82 - 3.75 (m, 4H), 3.49 - 3.41 (m, 4H), 2.62 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
356
! "iPl jTyS Of “ [4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-pirrolo[1,2- a]pirazin-1-il-metanol a A D
MS: 456.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.10 (s, 1H), 8.20 (dd, J=4.8, 1.0, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 3H), 7.53 - 7.45 (m, 3H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.20 (d, J=2.1, 1H), 7.02 (dt, J=4.1, 1.2, 1H), 6.87 (dd, J=4.1, 2.5, 1H), 6.33 (d, J=4.9, 1H), 6.06 (d, J=4.8, 1H), 3.82 - 3.76 (m, 4H), 3.48 - 3.42 (m, 4H).
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1 .11 hERG]
357
on f ^ juu O TT J cr^ [2-fluoro-5-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-(6-metoxi- piridazin-3-il)-metanol b b A
MS: 448.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.08 (s, 1H), 8.00 (dd, J=7.1, 2.3, 1H), 7.89 (d, J=9.4, 1H), 7.80 - 7.71 (m, 2H), 7.55 (dd, J=9.5, 2.6, 1H), 7.38 (dd, J=10.0, 8.4, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 2H), 6.57 (d, J=4.8, 1H), 6.24 (d, J=4.8, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.85 - 3.71 (m, 4H), 3.51 - 3.40 (m, 4H).
358
r\ XX V nXfX cr^ [2,4-difluoro-5-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-pirrolo[1,2- a]pirazin-1-il-metanol a A C
MS: 474.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.12 (s, 1H), 8.25 - 8.19 (m, 1H), 7.94 (t, J=8.2, 1H), 7.78 (dd, J=2.5, 1.3, 1H), 7.58 (dd, J=9.3, 3.0, 1H), 7.55 (dd, J=9.4, 2.4, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.22 (d, J=2.3, 1H), 6.97 - 6.93 (m, 1H), 6.91 (dd, J=4.1, 2.5, 1H), 6.43 (d, J=5.9, 1H), 6.30 (d, J=5.9, 1H), 3.82 - 3.76 (m, 4H), 3.49 - 3.44 (m, 4H).
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
359
Cr^ [2-Cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4- il-quinazolin-4-il)-fenil]- pirrolo[1,2-a]pirazin-1 -il-metanol a A D
MS: 490.2/492.2 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:31)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.12 (s, 1H), 8.20 (dd, J=4.7, 1.0, 1H), 7.97 (d, J=7.8, 1H), 7.76 (dd, J=2.5, 1.3, 1H), 7.63 (d, J=9.5, 1H), 7.60 (dd, J=9.4, 3.2, 1H), 7.55 (dd, J=9.4, 2.6, 1H), 7.40 (d, J=4.8, 1H), 7.21 (d, J=2.5, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 1H), 6.91 (dd, J=4.1, 2.5, 1H), 6.48 (d, J=6.2, 1H), 6.36 (d, J=6.1, 1H), 3.81 - 3.75 (m, 4H), 3.48 - 3.43 (m, 4H).
360
YyVi Cr^ 2-{[4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]- hidroximetil}-3-metil-3H-pirimidin- 4-ona b b A
MS: 448.3 (M+H+)
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.10 (s, 1H), 7.91 (d, J=6.5, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.60 - 7.50 (m, 2H), 7.44 (t, J=9.5, 1H), 7.20 (d, J=1.7, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.38 (d, J=6.5, 1H), 6.00 (s, 1H), 3.82 - 3.73 (m, 4H), 3.48 (s, 3H), 3.47 - 3.42 (m, 4H).
IC50
IC50
Ki
No.
Formula estruotural
Nombre
adn- pADN- pk pk
[Kv1.11
hERG]
361
imagen137
[2-Cloro-5-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il}-fenil]-pirrolo[1,2- a]pirazin-1-il-metanol
B
B
d
1H RMN (500 MHz, DMSQ-d6} ppm = 9.08 (s, 1H), 8.22 - 8.19
MS: 472.2/474.2 (M+H+) (Cl Isotopia, proporcion de intensidad relativa de pioo [%] 100:33}
(m, 1H), 8.14 (d, J=2.2, 1H), 7.89 (d, J=9.4, 1H), 7.76 (dd, J=2.5, 1.3, 1H), 7.70 (dd, J=8.2, 2.2, 1H), 7.61 (d, J=8.2, 1H), 7.53 (dd, J=9.5, 2.6, 1H), 7.43 (d, J=4.8, 1H), 7.21 (d, J=2.6, 1H), 7.00 - 6.97 (m, 1H), 6.93 - 6.90 (m, 1H), 6.45 - 6.40 (m,
2H), 3.81 - 3.76 (m, 4H), 3.48 - 3.42 (m, 4H).
362
imagen138
[2-Cloro-5-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-4-il-metanol
B
B
D
MS: 473.2/475.2 (M+H+) (Cl Isotopia, proporcion de intensidad relativa de pioo [%] 100:38)
1H RMN (500 MHz, DMSQ-d6) ppm = 9.08 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.16 (d, J=2.2, 1H), 8.12 (dd, J=2.6, 1.4, 1H), 7.88 (d, J=9.4, 1H), 7.74 (dd, J=8.2, 2.2, 1H), 7.64 (d, J=8.2, 1H), 7.54 (dd, J=9.5, 2.6, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 2H), 7.06 (dd, J=4.6, 2.6, 1H), 6.80 (d, J=5.7, 1H), 6.44 (d, J=5.7, 1H), 3.81 - 3.76 (m, 4H), 3.48 - 3.43 (m, 4H).
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk iC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
363
cw 6-{[2-Cloro-5-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]- hidroximetil}-1 -metil-1 H-piridin- 2-ona (Ena 2) C C b
MS: 463.2/465.1 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:42); Rt 4.63min (SFC, Chiraloel OJ-H, CO2 / 20 % en volumen de metanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
v. raoemato
364
0----v O 6-{[2-Cloro-5-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]- hidroximetil}-1 -metil-1 H-piridin-2- ona(Ena 1) a a a
MS: 463.2/465.2 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:41); Rt 2.74min (SFC, Chiraloel OJ-H, CO2 / 20 % en volumen de metanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
v. raoemato
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
365
O—v P O O Z/-8 6-([2-fluoro-5-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenilj- hidroximetil}-1 -metil-1 H-piridin-2- ona (Ena 2) b b A
MS: 447.2 (M+H+); Rt 7.64min (SFC, Chiralpak AS-H, CO2 / 25 % en volumen de metanol)
v. raoemato
366
°-\ P w r\- O Zv-3 zCK> 6-{[2-fluoro-5-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]- hidroximetil}-1 -metil-1 H-piridin-2- ona(Ena 1) C C A
MS: 447.2 (M+H+); Rt 4.61min (SFC, Chiralpak AS-H, CO2 / 25 % en volumen de metanol)
v. raoemato
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
367
Jn V 0 H X F ry^ OsJ 6-{[4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]- hidroximetil}-2H-piridazin-3-ona (Ena 1) a b A
MS: 434.1 (M+H+); Rt 13.79 min, (SFC, Chiraloel OJ-H, CO2 / 15 % en volumen de metanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
Vease enantiomero
Ena 2 a este oompuesto: Ejemplo 76
368
VyYi jPXj cr^ 2-{[2-Cloro-4-fluoro-5-(7- morfolin-4-il-quinazolin-4-il)- fenil]-hidroximetil}-3-metil-3H- pirimidin-4-ona C C A
MS: 482.2/484.2 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:41)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.14 (s, 1H), 7.88 (d, J=7.7, 1H), 7.83 (d, J=6.5, 1H), 7.70 (d, J=9.4, 1H), 7.63 (dd, J=9.4, 3.2, 1H), 7.57 (dd, J=9.5, 2.5, 1H), 7.23 (d, J=2.4, 1H), 6.91 (d, J=7.0, 1H), 6.39 (d, J=6.5, 1H), 6.15 (d, J=7.0, 1H), 3.83 - 3.76 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 3.50 - 3.44 (m, 4H).
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
369
n r i fTTj jTyS [2-Cloro-5-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-imidazo[1,2- a]pirazin-8-il-metanol C C b
ms: 473.1/475.2 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:25)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.11 (s, 1H), 8.57 (d, J=4.5, 1H), 8.27 (d, J=2.2, 1H), 8.18 (d, J=1.1, 1H), 8.04 (d, J=9.4, 1H), 7.88 (d, J=1.1, 1H), 7.83 (d, J=4.5, 1H), 7.72 (dd, J=8.2, 2.3, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 2H), 7.23 (d, J=2.6, 1H), 6.87 (d, J=5.8, 1H), 6.50 (d, J=5.9, 1H), 3.83 - 3.78 (m, 4H), 3.50 - 3.45 (m, 4H).
370
p=H QH F rrS cr^ [2-fluoro-5-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-(9-metil-9H- purin-6-il)-metanol C b A
MS: 472.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.07 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.28 (dd, J=7.0, 2.3, 1H), 8.05 (d, J=9.4, 1H), 7.72 (ddd, J=8.3, 5.0, 2.4, 1H), 7.58 (dd, J=9.5, 2.6, 1H), 7.30 (dd, J=10.0, 8.5, 1H), 7.21 (d, J=2.5, 1H), 6.66 (d, J=5.5, 1H), 6.44 (d, J=5.6, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.82 - 3.78 (m, 4H), 3.49 - 3.45 (m, 4H).
No.
Formula estruotural Nombre iC50 adn- pk iC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
371
y=N 9^ 91 n^Jn jpTj Cr*^ [2-Cloro-5-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-(9-metil-9H- purin-6-il)-metanol C b C
MS: 488.2/490.2 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:33)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.10 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.38 (d, J=2.2, 1H), 8.12 (d, J=9.4, 1H), 7.70 (dd, J=8.2, 2.3, 1H), 7.60 (dd, J=9.5, 2.6, 1H), 7.56 (d, J=8.2, 1H), 7.23 (d, J=2.6, 1H), 6.71 (d, J=5.4, 1H), 6.53 (d, J=5.4, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.82 - 3.77 (m, 4H), 3.49 - 3.45 (m, 4H).
372
fi r i t iMfj [2-fluoro-5-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-imidazo[1,2- a]pirazin-8-il-metanol C b A
MS: 457.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.08 (s, 1H), 8.58 (d, J=4.5, 1H), 8.24 - 8.16 (m, 2H), 8.00 (d, J=9.4, 1H), 7.91 - 7.83 (m, 2H), 7.74 (ddd, J=8.1, 5.0, 2.4, 1H), 7.57 (dd, J=9.5, 2.6, 1H), 7.33 (dd, J=10.0, 8.5, 1H), 7.22 (d, J=2.5, 1H), 6.80 (d, J=5.9, 1H), 6.39 (d, J=6.0, 1H), 3.86 - 3.75 (m, 4H), 3.52 - 3.43 (m, 4H).
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
373
/==\ f 1 jTYj cr^ [2-fluoro-5-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-5-il- metanol b b b
MS: 457.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.36 - 9.30 (m, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.03 (dd, J=7.2, 2.3, 1H), 7.86 - 7.76 (m, 3H), 7.52 - 7.38 (m, 3H), 7.21 (d, J=2.6, 1H), 6.91 (d, J=5.6, 1H), 6.87 - 6.80 (m, 1H), 6.53 (d, J=5.6, 1H), 3.83 - 3.74 (m, 4H), 3.48 - 3.40 (m, 4H).
374
fj 0 OH F N>^N [2-fluoro-5-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-furo[3,2- d]pirimidin-4-il-metanol a b b
MS: 458.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.08 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.59 (d, J=2.2, 1H), 8.20 (dd, J=7.0, 2.3, 1H), 7.92 (d, J=9.4, 1H), 7.77 (ddd, J=8.4, 5.0, 2.4, 1H), 7.57 (dd, J=9.5, 2.6, 1H), 7.37 (dd, J=10.0, 8.5, 1H), 7.27 (d, J=2.3, 1H), 7.22 (d, J=2.5, 1H), 6.73 (d, J=5.2, 1H), 6.48 (d, J=5.1, 1H), 3.82 - 3.76 (m, 4H), 3.49 - 3.44 (m, 4H).
375
imagen139
6-{[4-fluoro-3-(7-morfolln-4-ll- qulnazolin-4-il)-fenil]- hldroxlmetilj-1 -metll-1 H-plrldln-2- ona (Ena 2)
A
MS: 447.3 (M+H+); Rt 4.15 min (SFC, Chlraloel OJ-H, CO2 / 20 % en volumen de metanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
v. raoemato
376
imagen140
6-{[4-fluoro-3-(7-morfolln-4-ll- qulnazolln-4-ll)-fenll]- hidroximetil}-1 -metll-1 H-plrldln-2- ona(Ena 1)
A
MS: 447.3 (M+H+); Rt 3.23min (SFC, Chlraloel OJ-H, CO2 / 20 % en volumen de metanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
v. raoemato
A
B
A
A
No.
Formula estruotural Nombre iC50 adn- pk iC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
377
H2N\j^° | 0OT 2-[2-Cloro-5-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-2-(5-metil- pirimidin-4-il)-aoetamida (Ena 2) b b b
MS: 475.1/477.1 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:34); Rt 6.14min (SFC, Chiralpak AD-H, CO2 / 40 % en volumen de metanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
v. raoemato
378
H2N\^0 , rVjfj n^n 0^" 2-[2-Cloro-5-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-2-(5-metil- pirimidin-4-il)-aoetamida (Ena 1) b b A
MS: 475.1/477.1 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:34); Rt 3.81min (SFC, Chiralpak AD-H, CO2 / 40 % en volumen de metanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
v. raoemato
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
379
QtVx VN N^f ifYj (T [2,4-difluoro-5-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il- metanol b b A
MS: 475.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.14 (s, 1H), 8.63 (dt, J=7.1, 1.2, 1H), 8.02 (t, J=8.1, 1H), 7.81 (dt, J=9.3, 1.1, 1H), 7.64 (dd, J=9.4, 3.3, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 2H), 7.44 (ddd, J=9.3, 6.6, 1.1, 1H), 7.23 (d, J=2.5, 1H), 7.06 (td, J=6.8, 1.0, 1H), 6.87 (d, J=6.0, 1H), 6.69 (d, J=6.0, 1H), 3.82 - 3.77 (m, 4H), 3.49 - 3.45 (m, 4H).
380
O----v O O Q _y~s \j~yh1 n 6-{[2,4-difluoro-5-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]- hidroximetil}-1 -metil-1 H-piridin-2- ona (Ena 2) b b A
MS: 465.2 (M+H+); Rt 10.95min (SFC, Chiralpak AD-H, CO2 / 20 % en volumen de metanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
v. raoemato
381
6-{[2,4-difluoro-5-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]- hidroximetil}-1 -metil-1 H-piridin-2- ona(Ena 1) A b A
imagen141
MS: 465.2 (M+H+); Rt 7.49min (SFC, Chiralpak AD-H, CO2 / 20 % en volumen de metanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
iC50
iC50
Ki
adn-
pADN- [Kv1.11
pk
pk
hERG]
v. raoemato
382
imagen142
6-{[2-Cloro-4-fluoro-5-(7- morfolin-4-il-quinazolin-4-il)- fenil]-hidroximetil}-1 -metil-1 H- piridin-2-ona (Ena 2)
C
MS: 481.1/483.1 (M+H+) (Cl isotopfa,
proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:35); Rt 4.55 min (SFC, Chiralpak AD-H, CO2 / 40 % en volumen de metanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
v. raoemato
383
imagen143
6-{[2-Cloro-4-fluoro-5-(7- morfolin-4-il-quinazolin-4-il)- fenil]-hidroximetil}-1 -metil-1 H- piridin-2-ona (Ena 1)
A
B
b
A
A
No.
Formula estructural Nombre IC50 ADN- pk iC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
MS: 481.1/483.1 (M+H+) (Cl isotopfa, proporcion de intensidad relativa de pico [%] 100:35); Rt 2.24 min (SFC, Chiralpak AD-H, v. racemato
C02 / 40 % en volumen de metanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
384
imagen144
(R)-[2,4-difluoro-5-(7-morfolin-4- il-quinazolin-4-il)-fenil]-(7-metil- 7H-purin-6-il)-metanol (Ena 2)
C
A
MS: 490.2 (M+H+); Rt 5.77min (SFC, Chiralpak AD-H, CO2 / 40 % en volumen de metanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
v. racemato
385
imagen145
[2-Cloro-5-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-(1 -metil-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)- metanol
C
A
MS: 488.2/490.2 (M+H+) (Cl isotopfa, proporcion de intensidad relativa de pico [%] 100:31)
1H RMN (500 MHz, DMS0-d6) ppm = 9.05 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.95 (d, J=2.2, 1H), 7.80 (d, J=9.4, 1H), 7.72 (dd, J=8.2, 2.2, 1H), 7.66 (d, J=8.2, 1H), 7.50 (dd, J=9.5, 2.6, 1H), 7.19 (d, J=2.5, 1H), 6.90 (d, J=4.9, 1H), 6.49 (d, J=4.9, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.82 - 3.76 (m, 4H), 3.47 - 3.41 (m, 4H).
D
B
386
imagen146
[2,4-dlfluoro-5-(7-morfolln-4-ll- qulnazolln-4-ll)-fenll]-(7-metll-7H- purln-6-il)-metanol (Ena 1)
C
A
MS: 490.2 (M+H+); Rt 3.50mln (SFC, Chlralpak AD-H, CO2 / 40 % en volumen de metanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
v. raoemato
387
imagen147
[2,4-dlfluoro-5-(7-morfolln-4-ll-
quinazolin-4-il)-fenil]-(5,6,7,8-
tetrahldro-plrldo[3,4-d]plrlmldln-
4-ll)-metanol
C
MS: 491.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.11 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.87 (t, J=8.2, 1H), 7.60 (dd, J=9.4, 3.0, 1H), 7.56 (dd, J=9.4, 2.5, 1H), 7.42 (t, J=10.1, 1H), 7.21 (d, J=2.4, 1H), 6.33 (d, J=6.3, 1H), 6.16 (d, J=6.3, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.82 - 3.75 (m, 4H), 3.49 - 3.42 (m, 4H), 3.09 - 2.94 (m, 2H), 2.94 - 2.72 (m, 2H).
B
B
B
388
imagen148
[4-fluoro-3-(7-morfolln-4-ll-
qulnazolin-4-il)-fenil]-(5,6,7,8-
tetrahldro-plrldo[3,4-d]plrlmldln-
4-ll)-metanol
C
MS: 473.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.09 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 2H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.38 (dd, J=10.5, 8.1, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 6.20 (d, J=5.8, 1H), 5.96 (d, J=5.8, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.81 - 3.72 (m, 4H), 3.49 - 3.39 (m, 4H), 3.05 - 2.84 (m, 2H), 2.77 - 2.72 (m, 2H).
389
imagen149
[2-Cloro-5-(7-morfolln-4-ll- qulnazolln-4-ll)-fenll]-(5-fluoro- plrlmldln-4-ll)-metanol (Ena 2)
C
C
MS: 452.1/454.1 (M+H+) (Cl Isotopia,
proporolon de intensldad relatlva de ploo [%] 100:34); Rt 3.98mln (SFC, Chlralpak AD-H, CO2 / 40 % en volumen 2-propanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
v. raoemato
B
C
C
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
390
F OH Cl itVyS rrS [2-Cloro-5-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-(5-fluoro- pirimidin-4-il)-metanol (Ena 1) b b b
MS: 452.1/454.1 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:34); Rt 2.20min (SFC, Chiralpak AD-H, CO2 / 40 % en volumen 2-propanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
v. raoemato
391
OH F [2-fluoro-5-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-(1 -metil-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)- metanol C b b
MS: 472.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.05 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.93 (dd, J=6.9, 2.3, 1H), 7.81 (d, J=9.4, 1H), 7.74 (ddd, J=8.4, 4.9, 2.3, 1H), 7.52 (dd, J=9.5, 2.6, 1H), 7.40 (dd, J=9.9, 8.5, 1H), 7.19 (d, J=2.6, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.81 - 3.75 (m, 4H), 3.51 - 3.42 (m, 4H).
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
392
1 ?H f rrS ow [2-fluoro-5-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-(5-metil- pirimidin-4-il)-metanol b b b
MS: 432.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.08 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.07 (dd, J=7.1,2.3, 1H), 7.93 (d, J=9.4, 1H), 7.74 (ddd, J=8.3, 5.0, 2.3, 1H), 7.57 (dd, J=9.5, 2.6, 1H), 7.35 (dd, J=10.1, 8.4, 1H), 7.21 (d, J=2.6, 1H), 6.38 (d, J=6.0, 1H), 6.25 (d, J=6.0, 1H), 3.82 - 3.76 (m, 4H), 3.51 - 3.43 (m, 4H), 2.41 (s, 3H).
393
1 9H f uy (pTj Cr^ [2-fluoro-5-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-(3-metil- pirazin-2-il)-metanol b C b
MS: 432.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.08 (s, 1H), 8.45 (d, J=2.5, 1H), 8.41 (d, J=2.5, 1H), 8.09 (dd, J=7.1, 2.3, 1H), 7.94 (d, J=9.4, 1H), 7.74 (ddd, J=7.9, 5.0, 2.3, 1H), 7.56 (dd, J=9.5, 2.6, 1H), 7.33 (dd, J=10.1, 8.4, 1H), 7.21 (d, J=2.5, 1H), 6.35 (d, J=5.8, 1H), 6.32 (d, J=5.9, 1H), 3.83 - 3.76 (m, 4H), 3.45 (t, J=4.9, 4H), 2.68 (s, 3H).
No.
Formula estruotural Nombre iC50 adn- pk iC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
394
-O OH F cr^ [2-fluoro-5-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-(3-metoxi- pirazin-2-il)-metanol b b D
MS: 448.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.08 (s, 1H), 8.19 (d, J=2.7, 1H), 8.17 (d, J=2.7, 1H), 8.07 (dd, J=7.1, 2.3, 1H), 7.93 (d, J=9.4, 1H), 7.73 (ddd, J=8.3, 5.0, 2.4, 1H), 7.57 (dd, J=9.5, 2.6, 1H), 7.33 (dd, J=10.1, 8.4, 1H), 7.22 (d, J=2.5, 1H), 6.35 (d, J=6.0, 1H), 6.21 (d, J=6.0, 1H), 3.98 (s,3H), 3.82 - 3.76 (m, 4H), 3.46 (dd, J=5.9, 3.9, 4H).
395
fl r 1 f"lfl ffYl [2-Cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4- il-quinazolin-4-il)-fenil]- imidazo[1,2-a]pirazin-8-il- metanol (Ena 2) C C b
MS: 491.2/493.2 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion relativa de intensidad de pioo [%] 100:37); Rt 14.57min (SFC, Chiralpak AD-H, CO2 / 40 % en volumen de metanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
v. raoemato
396
imagen150
(S)-[2-Cloro-4-fluoro-5-(7- morfolin-4-Il-quInazolIn-4-Il)- fenll]-imidazo[1,2-a]pirazin-8-Il- metanol (Ena 1)
A
MS: 491.2/493.1 (M+H+) (Cl Isotopia,
proporcion relatlva de intensldad de ploo [%] 100:35); Rt 4.27mln (SFC, Chiralpak AD-H, CO2 / 40 % en volumen de metanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
v. raoemato
397
imagen151
[2-Cloro-4-fluoro-5-(7-morfolln-4- il-quinazolin-4-il)-fenil]- lmldazo[1,2-a]plrazln-8-ll- metanol
A
MS: 491.2/493.1 (M+H+) (Cl Isotopia,
proporcion de Intensldad relatlva de ploo [%] 100:35)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.13 (s, 1H), 8.55 (d, J=4.5, 1H), 8.17 (d, J=1.1, 1H), 8.06 (d, J=7.8, 1H), 7.85 (d, J=1.1, 1H), 7.80 (d, J=4.5, 1H), 7.67 (dd, J=9.4, 3.1, 1H), 7.61 (d, J=9.5, 1H), 7.57 (dd, J=9.5, 2.6, 1H), 7.22 (d, J=2.5, 1H), 6.81 (d, J=5.3, 1H), 6.52 (d, J=6.1, 1H), 3.81 - 3.77 (m, 4H), 3.49 - 3.45 (m, 4H).
B
A
B
A
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
398
jfT] cr^ 1-Etil-6-{[4-fluoro-3-(7-morfolin-4- il-quinazolin-4-il)-fenil]-hidroxi- metil}-1 H-piridin-2-ona b b A
MS: 461.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.10 (s, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 2H), 7.54 (dd, J=9.4, 2.5, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.41 (dd, J=9.1, 6.9, 1H), 7.20 (d, J=2.4, 1H), 6.58 (d, J=5.0, 1H), 6.35 (dd, J=9.1, 1.4, 1H), 6.31 (dd, J=7.0, 1.4, 1H), 5.91 (d, J=5.0, 1H), 4.05 - 3.88 (m, 2H), 3.81 - 3.74 (m, 4H), 3.48 - 3.39 (m, 4H), 0.95 (t J=6.9, 3H).
399
Q/a cr^ [4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il- metanol a b A
MS: 457.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.10 (s, 1H), 8.51 - 8.39 (m, 1H), 7.83 - 7.74 (m, 1H), 7.74 - 7.64 (m, 2H), 7.55 (dd, J=9.4, 3.0, 1H), 7.51 (dd, J=9.4, 2.4, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.20 (d, J=2.3, 1H), 7.04 - 6.94 (m, 1H), 6.83 (d, J=5.2, 1H), 6.52 (d, J=4.8, 1H), 3.88 - 3.72 (m, 4H), 3.49 - 3.37 (m, 4H).
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
400
[TTj Cs'* 6-{[2-Cloro-5-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-hidroxi- metil}-1 -metil-1 H-piridin-2-ona a A b
MS: 463.1/465.1 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:37)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.08 (s, 1H), 7.90 (d, J=2.1, 1H), 7.84 (d, J=9.4, 1H), 7.79 (dd, J=8.2, 2.2, 1H), 7.72 (d, J=8.2, 1H), 7.51 (dd, J=9.5, 2.6, 1H), 7.33 (dd, J=9.1, 7.0, 1H), 7.21 (d, J=2.5, 1H), 6.60 (d, J=6.2, 1H), 6.38 (dd, J=9.1, 1.3, 1H), 6.10 (d, J=6.1, 1H), 5.88 (dd, J=7.0, 1.4, 1H), 3.84 - 3.74 (m, 4H), 3.56 (s, 3H), 3.48 - 3.40 (m, 4H).
401
O----v O O <<. Z— zCrO~" 6-{[2-fluoro-5-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-hidroxi- metil}-1 -metil-1 H-piridin-2-ona b b C
MS: 447.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.06 (s, 1H), 7.85 - 7.75 (m, 3H), 7.51 (dd, J=9.5, 2.6, 1H), 7.46 (dd, J=10.1, 8.4, 1H), 7.38 (dd, J=9.1, 7.0, 1H), 7.20 (d, J=2.5, 1H), 6.59 (d, J=5.9, 1H), 6.38 (dd, J=9.1, 1.1, 1H), 6.21 -6.15 (m, 1H), 6.14 (d, J=5.8, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 4H), 3.46 (s, 3H), 3.45 - 3.41 (m, 4H).
402
imagen152
[2-Cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4- Il-quinazolIn-4-Il)-fenIl]-(1-metIl- 1 H-pirazolo[3,4-d]pIrImIdIn-4-Il)- metanol
MS: 506.2/508.1 (M+H+) (Cl Isotopia,
proporolon de Intensldad relatlva de ploo [%] 100:38)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.08 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.81 (d, J=7.6, 1H), 7.69 (d, J=9.5, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 6.92 (d, J=5.0, 1H), 6.43 (d, J=5.0, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.81 - 3.74 (m, 4H), 3.48 - 3.40 (m, 4H).
403
imagen153
[2,4-difluoro-5-(7-morfolin-4-Il- quInazolin-4-il)-fenIl]-(1 -metll-1 H- pIrazolo[3,4-d]pIrImIdIn-4-Il)- metanol
MS: 490.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.07 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.79 (t, J=8.0, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.47 (t, J=10.0, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.81 - 3.74 (m, 4H), 3.48 - 3.40 (m, 4H).
404
imagen154
[4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-(1 -metll-1 H- pirazolo[3,4-d]pIrImIdIn-4-Il)- metanol
A
b
b
b
b
b
b
b
A
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
MS: 472.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-cI6) ppm = 9.09 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 2H), 7.54 - 7.44 (m, 2H), 7.38 (CC, J=9.8, 8.4, 1H), 7.19 (C, J=2.1, 1H), 6.79 (C, J=4.0, 1H), 6.10 (C, J=3.3, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.80 - 3.75 (m, 4H), 3.46 - 3.41 (m, 4H).
405
jfTj Cr^ [2-fluoro-5-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-tieno[3,2- C]pirimiCin-4-il-metanol a a d
MS: 474.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-C6) ppm = 9.07 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.49 (C, J=5.5, 1H), 7.91 (CC, J=6.9, 2.3, 1H), 7.80 (C, J=9.4, 1H), 7.79 - 7.74 (m, 1H), 7.63 (C, J=5.5, 1H), 7.49 (CC, J=9.5, 2.6, 1H), 7.43 (CC, J=9.9, 8.5, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 6.38 (C, J=2.1, 1H), 3.83 - 3.76 (m, 4H), 3.47 - 3.42 (m, 4H).
406
/=\ OH F jpTj [2-fluoro-5-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-tieno[2,3- C]pirimiCin-4-il-metanol a a C
MS: 474.1 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-C6) ppm = 9.06 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.48 (C, J=5.6, 1H), 7.90 (CC, J=6.9, 2.3, 1H), 7.79 (C, J=9.4, 1H), 7.78 - 7.73 (m, 1H), 7.62 (C, J=5.6, 1H), 7.48 (CC, J=9.5, 2.6, 1H), 7.41 (CC, J=9.9, 8.5, 1H), 7.18 (C, J=2.6, 1H), 7.16 (C, J=4.7, 1H), 6.36 (C, J=4.5, 1H), 3.82 - 3.74 (m, 4H), 3.48 - 3.40 (m, 4H).
407
imagen155
2-[2-Cloro-5-(7-morfolin-4-il-
qulnazolln-4-il)-fenil]-2-(5-metil-
plrlmldln-4-ll)-aoetamlda
MS: 475.2/477.2 (M+H+) (Cl Isotopia, proporolon de Intensldad relativa de ploo [%] 100:36)
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.06 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.64 - 8.60 (m, 1H), 7.89 (d, J=9.5, 1H), 7.85 - 7.79 (m, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 3H), 7.54 (dd, J=9.4, 2.6, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 1H), 7.20 (d, J=2.5, 1H), 5.67 (s, 1H), 3.84 - 3.74 (m, 4H), 3.50 - 3.42 (m, 4H), 2.31 (s, 3H).
408
imagen156
[2-Cloro-5-(7-morfolin-4-il- quinazolIn-4-Il)-fenIl]-(5-metoxI- pirimidin-4-il)-metanol (Ena 2)
MS: 464.2/466.2 (M+H+) (Cl Isotopia,
proporolon de Intensldad relativa de ploo [%] 100:36); Rt 5.41mln (SFC, Chiralpak AD-H, CO2 / 40 % en volumen 2-propanol, 0.5 % en volumen de dletllamlna)
v. raoemato
A
B
b
B
B
C
409
imagen157
[2-Cloro-5-(7-morfolIn-4-Il- quInazolIn-4-Il)-fenIl]-(5-metoxI- plrlmldln-4-ll)-metanol (Ena 1)
A
MS: 464.1/466.1 (M+H+) (Cl Isotopia,
proporolon de Intensldad relatlva de ploo [%] 100:35); Rt 3.05mln (SFC, Chlralpak AD-H, CO2 / 40 % en volumen 2-propanol, 0.5 % en volumen de dletllamlna)
v. raoemato
410
imagen158
[2-Cloro-5-(7-morfolIn-4-Il- quInazolIn-4-Il)-fenIl]-(3-metoxI- pIrazIn-2-Il)-metanol (Ena 2)
MS: 464.2/466.2 (M+H+) (Cl Isotopia,
proporolon de Intensldad relatlva de ploo [%] 100:35); Rt 5.47mln (SFC, Chlralpak AD-H, CO2 / 40 % en volumen 2-propanol, 0.5 % en volumen de dletllamlna)
v. raoemato
B
B
A
A
D
411
imagen159
(S)-[2-Cloro-5-(7-morfolIn-4-Il- quInazolIn-4-Il)-fenIl]-(3-metoxI- plrazln-2-ll)-metanol (Ena 1)
MS: 464.1/466.1 (M+H+) (Cl Isotopia,
proporolon de Intensldad relatlva de ploo [%] 100:35); Rt 2.84mln (SFC, Chlralpak AD-H, CO2 / 40 % en volumen 2-propanol, 0.5 % en volumen de dletllamlna)
v. raoemato
412
imagen160
[2-Cloro-5-(7-morfolIn-4-Il-
quInazolIn-4-Il)-fenIl]-(5-fluoro-
pIrImIdIn-4-Il)-metanol
C
C
MS: 452.1/454.1 (M+H+) (Cl Isotopia,
proporolon de Intensldad relatlva de ploo [%] 100:35)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.10 (s, 1H), 9.03 (d, J=2.9, 1H), 8.93 (d, J=2.1, 1H), 8.24 (d, J=2.2, 1H), 7.96 (d, J=9.4, 1H), 7.74 (dd, J=8.2, 2.3, 1H), 7.62 (d, J=8.2, 1H), 7.59 (dd, J=9.5, 2.6, 1H), 7.23 (d, J=2.5, 1H), 6.77 (d, J=5.5, 1H), 6.38 (d, J=5.5, 1H), 3.82 - 3.76 (m, 4H), 3.49 - 3.44 (m, 4H).
B
B
C
B
No.
Formula estruotural Nombre iC50 adn- pk iC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
413
-O OH Cl cr^ [2-Cloro-5-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-(5-metoxi- pirimidin-4-il)-metanol b b b
ms: 464.2/466.2 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:36)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.09 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.15 (d, J=2.2, 1H), 7.95 (d, J=9.4, 1H), 7.69 (dd, J=8.2, 2.3, 1H), 7.57 (dd, J=8.9, 2.8, 2H), 7.22 (d, J=2.5, 1H), 6.43 (d, J=6.0, 1H), 6.31 (d, J=6.0, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.83 - 3.74 (m, 4H), 3.50 - 3.41 (m, 4H).
414
iI^n IpTj (T [2-Cloro-5-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-furo[3,2- d]pirimidin-4-il-metanol (Ena 2) C A C
MS: 474.1/476.1 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:34); Rt 6.16min (SFC, Chiralpak AD-H, CO2 / 40 % en volumen 2-propanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
v. raoemato
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk iC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
415
N-^N nrS O^" [2-Cloro-5-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-furo[3,2- d]pirimidin-4-il-metanol (Ena 1) b A C
MS: 474.1/476.1 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:35); Rt 3.19min (SFC, Chiralpak AD-H, CO2 / 40 % en volumen 2-propanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
v. raoemato
416
0OT [2-Cloro-5-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-furo[2,3- d]pirimidin-4-il-metanol b b C
MS: 474.1/476.1 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:34)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.07 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.20 (d, J=2.5, 1H), 8.03 (d, J=2.2, 1H), 7.84 (d, J=9.4, 1H), 7.72 (dd, J=8.2, 2.2, 1H), 7.65 (d, J=8.3, 1H), 7.52 (dd, J=9.4, 2.6, 1H), 7.26 (d, J=2.5, 1H), 7.20 (d, J=2.5, 1H), 6.88 - 6.72 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 3.82 - 3.76 (m, 4H), 3.48 - 3.42 (m, 4H).
417
imagen161
[2-Cloro-5-(7-morfolin-4-il- quinazolIn-4-Il)-fenIl]-(5-metIl- plrlmldln-4-il)-metanol (Ena 2)
C
MS: 448.1/450.1 (M+H+) (Cl Isotopia,
proporolon de intensldad relatlva de ploo [%] 100:36); Rt 6.39mln (SFC, Chiralpak AD-H, CO2 / 40 % en volumen de metanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
v. raoemato
418
imagen162
[2-Cloro-5-(7-morfolin-4-il- qulnazolln-4-ll)-fenll]-(5-metll- plrlmldln-4-ll)-metanol (Ena 1)
C
A
MS: 448.1/450.1 (M+H+) (Cl Isotopia,
proporolon de Intensldad relatlva de ploo [%] 100:36); Rt 4.95min (SFC, Chiralpak AD-H, CO2 / 40 % en volumen de metanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
v. raoemato
B
b
B
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
419
1 ?H f' iTTj Cj” [2-Cloro-5-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-(5-metil- pirimidin-4-il)-metanol C b b
MS: 448.1/450.1 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:37
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.10 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.16 (d, J=2.2, 1H), 7.98 (d, J=9.4, 1H), 7.72 (dd, J=8.2, 2.2, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 2H), 7.22 (d, J=2.5, 1H), 6.47 (d, J=6.0, 1H), 6.25 (d, J=6.0, 1H), 3.84 - 3.73 (m, 4H), 3.51 - 3.42 (m, 4H), 2.49 (s, 3H).
420
yO, jfYj [4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-(9-metil-9H- purin-6-il)-metanol C C A
MS: 472.3 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.08 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.82 - 7.73 (m, 2H), 7.56 - 7.47 (m, 2H), 7.40 - 7.31 (m, 1H), 7.19 (d, J=1.3, 1H), 6.43 (d, J=3.0, 1H), 6.30 (d, J=5.2, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.81 - 3.75 (m, 4H), 3.47 - 3.40 (m, 4H).
421
imagen163
[2,4-dlfluoro-5-(7-morfolln-4-ll-
qulnazolln-4-ll)-fenll]-(9-metll-9H-
purln-6-ll)-metanol
C
A
MS: 490.3 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.11 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.07 (t, J=8.2, 1H), 7.66 (dd, J=9.4, 2.9, 1H), 7.56 (dd, J=9.4, 2.5, 1H), 7.38 (t, J=10.1, 1H), 7.21 (d, J=2.4, 1H), 6.61 (d, J=4.8, 1H), 6.48 (d, J=5.6, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.82 - 3.75 (m, 4H), 3.52 - 3.43 (m, 4H).
422
imagen164
[2 -Cloro-5-(7-morfolin-4-il-
quinazolin-4-il)-fenil]-(3-metoxi-
pirazin-2-il)-metanol
MS: 464.1/466.1 (M+H+) (Cl Isotopia, proporolon relatlva de intensldad de ploo [%] 100:37)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.09 (s, 1H), 8.19 - 8.14 (m, 2H), 8.11 (d, J=2.7, 1H), 7.95 (d, J=9.4, 1H), 7.69 (dd, J=8.2, 2.3, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.22 (d, J=2.6, 1H), 6.38 (d, J=5.8, 1H), 6.27 (d, J=5.8, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.82 - 3.75 (m, 4H), 3.49 - 3.42 (m, 4H).
B
B
B
C
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
423
r\ ?H ? WyS N^N jpA [2-Cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4- il-quinazolin-4-il)-fenil]-(7-metil- 7H-purin-6-il)-metanol C C A
MS: 506.2/4508.3 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:40)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.14 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.01 (d, J=7.8, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 2H), 7.59 (dd, J=9.4, 2.5, 1H), 7.22 (d, J=2.4, 1H), 6.87 (d, J=6.3, 1H), 6.66 (d, J=6.3, 1H), 4.25 (s, 3H), 3.84 - 3.73 (m, 4H), 3.52 - 3.42 (m, 4H).
424
\ -0- UXX XX5 Cj" 1-(3-{[4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-hidroxi- metil}-pirazin-2-il)-3-metil- imidazolidin-2-ona D D A
MS: 516.4 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.09 (s, 1H), 8.50 (d, J=2.4, 1H), 8.43 (d, J=2.4, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 2H), 7.59 - 7.49 (m, 2H), 7.35 (t, J=9.2, 1H), 7.19 (d, J=1.9, 1H), 6.23 (d, J=4.4, 1H), 5.95 (d, J=5.3, 1H), 3.85 (t, J=7.8, 2H), 3.82 - 3.73 (m, 4H), 3.52 - 3.40 (m, 6H), 2.78 (s, 3H).
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
425
OH cr^ 1-(3-([4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]- hidroximetil}-pirazin-2-il)- pirrolidin-2-ona D D A
MS: 501.4 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.09 (s, 1H), 8.61 (d, J=2.4, 1H), 8.52 (d, J=2.4, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.36 (t, J=9.5, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.02 (s, 2H), 3.89 - 3.82 (m, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 4H), 3.74 - 3.64 (m, 1H), 3.50 - 3.39 (m, 4H), 2.57 - 2.41 (m, 2H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 1H).
426
1 9H cr^ [2-Cloro-5-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-(3-metil- pirazin-2-il)-metanol (Ena 2) C b A
MS: 448.1/450.1 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:36); Rt 5.95min (SFC, Chiralpak AD-H, CO2 / 40 % en volumen de metanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
v. raoemato
427
imagen165
[2-Cloro-5-(7-morfolin-4-il- qulnazolin-4-il)-fenil]-(3-metll- plrazln-2-il)-metanol (Ena 1)
C
MS: 448.1/450.2 (M+H+) (Cl Isotopia,
proporolon de intensldad relatlva de ploo [%] 100:31); Rt 3.91mln (SFC, Chiralpak AD-H, CO2 / 40 % en volumen de metanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
v. raoemato
428
imagen166
[2-Cloro-5-(7-morfolin-4-il-
qulnazolln-4-ll)-fenll]-(3-metll-
pirazin-2-il)-metanol
C
MS: 448.2/450.2 (M+H+) (Cl Isotopia,
proporolon de Intensldad relatlva de ploo [%] 100:36)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.10 (s, 1H), 8.43 (d, J=2.5, 1H), 8.36 (d, J=2.5, 1H), 8.18 (d, J=2.2, 1H), 7.97 (d, J=9.4, 1H), 7.71 (dd, J=8.2, 2.3, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.22 (d, J=2.6, 1H), 6.41 (d, J=5.8, 1H), 6.30 (d, J=5.8, 1H), 3.81 - 3.75 (m, 4H), 3.49 - 3.42 (m, 4H), 2.76 (s, 3H).
b
b
A
C
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk iC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
429
n^n rf^Y^N Or^ [2-Cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4- il-quinazolin-4-il)-fenil]-tieno[2,3- d]pirimidin-4-il-metanol a A D
MS: 508.1/510.1 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:40)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.07 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.46 (d, J=5.6, 1H), 7.75 (d, J=7.6, 1H), 7.72 (d, J=9.6, 1H), 7.61 (d, J=5.6, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.20 (d, J=5.0, 1H), 7.19 - 7.17 (m, 1H), 6.42 (d, J=5.1, 1H), 3.80 - 3.75 (m, 4H), 3.46 - 3.42 (m, 4H).
430
CT^" [2-Cloro-5-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-tieno[2,3- d]pirimidin-4-il-metanol b A A
MS: 490.2/492.1 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:40)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.06 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.47 (d, J=5.6, 1H), 7.89 (d, J=2.1, 1H), 7.76 (d, J=9.4, 1H), 7.73 (dd, J=8.2, 2.2, 1H), 7.69 (d, J=8.3, 1H), 7.62 (d, J=5.5, 1H), 7.47 (dd, J=9.5, 2.6, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 2H), 6.47 (d, J=4.9, 1H), 3.80 - 3.75 (m, 4H), 3.46 - 3.41 (m, 4H).
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
431
r\ T 1 YiMfl Nc^N S^F rrS Cs"' [2,4-difluoro-5-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-(7-metil-7H- purin-6-il)-metanol C b A
MS: 490.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.12 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.91 (t, J=8.1, 1H), 7.64 (dd, J=9.4, 3.2, 1H), 7.58 (dd, J=9.4, 2.5, 1H), 7.46 (t, J=10.1, 1H), 7.21 (d, J=2.5, 1H), 6.82 (d, J=6.5, 1H), 6.65 (d, J=6.5, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.81 - 3.76 (m, 4H), 3.49 - 3.44 (m, 4H).
432
n—O OH Cl N^N *1^ [2-Cloro-5-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-furo[3,2- d]pirimidin-4-il-metanol C b C
MS: 474.1/476.1 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:34)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.10 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.59 (d, J=2.3, 1H), 8.30 (d, J=2.2, 1H), 7.96 (d, J=9.4, 1H), 7.74 (dd, J=8.2, 2.3, 1H), 7.62 (d, J=8.2, 1H), 7.59 (dd, J=9.5, 2.6, 1H), 7.28 (d, J=2.3, 1H), 7.23 (d, J=2.6, 1H), 6.79 (d, J=5.2, 1H), 6.54 (d, J=5.2, 1H), 3.83 - 3.75 (m, 4H), 3.50 - 3.42 (m, 4H).
433
imagen167
[4-fluoro-3-(7-morfolln-4-ll-
qulnazolin-4-il)-fenil]-(7-metll-7H-
purln-6-ll)-metanol
C
A
MS: 472.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-cI6) ppm = 9.08 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 2H), 7.56 (CC, J=9.4, 2.8, 1H), 7.52 (CC, J=9.4, 2.4, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 7.19 (C, J=2.3, 1H), 6.84 (C, J=5.5, 1H), 6.37 (C, J=5.4, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.81 - 3.75 (m, 4H), 3.47 - 3.41 (m, 4H).
434
imagen168
[4-fluoro-3-(7-morfolln-4-ll-
qulnazolln-4-ll)-fenll]-furo[2,3-
C]plrlmlCln-4-ll-metanol
A
MS: 458.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-C6) ppm = 9.10(s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.18 (C, J=2.5, 1H), 7.77 - 7.72 (m, 2H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.40 (t, J=9.5, 1H), 7.36 (C, J=2.5, 1H), 7.20 (C, J=2.2, 1H), 6.71 (C, J=4.2, 1H), 6.13 (C, J=4.2, 1H), 3.81-3.76 (m, 4H), 3.47 - 3.42 (m, 4H).
b
A
A
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
435
6-{[2-Cloro-4-fluoro-5-(7- morfolin-4-il-quinazolin-4-il)- fenil]-hidroxi-metil|-1 -metil-1 H- piridin-2-ona b A A
MS: 481.2/483.2 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:38)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.11 (s, 1H), 7.77 (d, J=9.5, 1H), 7.74 (d, J=7.6, 1H), 7.60 (dd, J=9.4, 3.3, 1H), 7.53 (dd, J=9.4, 2.5, 1H), 7.33 (dd, J=9.1, 7.0, 1H), 7.21 (d, J=2.5, 1H), 6.62 (d, J=6.3, 1H), 6.37 (dd, J=9.1, 1.3, 1H), 6.06 (d, J=6.2, 1H), 5.89 - 5.85 (m, 1H), 3.81 - 3.75 (m, 4H), 3.55 (s, 3H), 3.49 - 3.43 (m, 4H).
436
jfYj o^ 6-{[2,4-difluoro-5-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]- hidroximetil}-1 -metil-1 H-piridin-2- ona b b A
MS: 465.3 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.09 (s, 1H), 7.63 (t, J=8.1, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 3H), 7.38 (dd, J=9.1, 7.0, 1H), 7.20 (d, J=2.3, 1H), 6.60 (d, J=5.9, 1H), 6.39 - 6.35 (m, 1H), 6.20 - 6.16 (m, 1H), 6.09 (d, J=5.9, 1H), 3.81 - 3.75 (m, 4H), 3.49 - 3.40 (m, 7H).
437
imagen169
[4-fluoro-3-(7-morfolln-4-ll-
qulnazolin-4-il)-fenii]-tieno[2,3-
d]plrlmldln-4-il-metanol
MS: 474.1 (M+H+)
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.09 (s, 1H), 9.08 (s,
1H), 8.47 (d, J=5.6, 1H), 7.78 - 7.73 (m, 2H), 7.61 (d, J=5.6,
1H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.21 - 7.18 (m,
1H), 7.13 (d, J=3.9, 1H), 6.12 (d, J=3.9, 1H), 3.82 - 3.73 (m,
4H), 3.48 - 3.40 (m, 4H).
438
imagen170
[4-fluoro-3-(7-morfolln-4-ll-
qulnazolln-4-ll)-fenll]-tleno[3,2-
d]pirimidin-4-il-metanol
MS: 474.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.09 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.78 - 7.73 (m, 2H), 7.60 (d, J=5.5, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.20 - 7.18 (m, 1H), 7.11 (d, J=3.9, 1H), 6.12 (d, J=3.9, 1H), 3.80 - 3.75 (m, 4H), 3.46 - 3.41 (m, 4H).
a
a
C
a
a
C
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
439
[2,4-difluoro-5-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-tieno[3,2- d]pirimidin-4-il-metanol A A C
MS: 492.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.07 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.47 (d, J=5.6, 1H), 7.76 (t, J=8.0, 1H), 7.61 (d, J=5.6, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 3H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 6.32 (d, J=4.8, 1H), 3.80 - 3.74 (m, 4H), 3.46 - 3.41 (m, 4H).
440
X^XF jTTj rV^ [2-Cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4- il-quinazolin-4-il)-fenil]-furo[3,2- d]pirimidin-4-il-metanol (Ena 2) A A b
MS: 492.1/494.1 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:38); Rt 8.33min (SFC, Chiralpak AD-H, CO2 /40 % en volumen de metanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
v. raoemato
441
imagen171
[2-Ch loro-4-fluoro-5-(7-morfolIn- 4-Il-quInazolIn-4-Il)-fenIl]-furo[3,2- d]plrlmldln-4-ll-metanol (Ena 1)
MS: 492.1/494.1 (M+H+) (Cl Isotopia,
proporclon de Intensldad relatlva de ploo [%] 100:38); Rt 3.83mln (SFC, Chlralpak AD-H, CO2 / 40 % en volumen de metanol, 0.5 % en volumen Dlethvlamln)
v. raoemato
442
imagen172
[4-fluoro-3-(7-morfolIn-4-Il- quInazolIn-4-Il)-fenIl]-furo[3,2- d]pIrImIdIn-4-Il-metanol (Ena 2)
A
MS: 458.2 (M+H+); Rt 7.52mln (SFC, Chlralpak AD-H, CO2/40 % en volumen 2- propanol, 0.5 % en volumen de dletllamlna)
v. raoemato
A
A
C
A
A
443
imagen173
[4-fluoro-3-(7-morfolln-4-ll- qulnazolln-4-ll)-fenll]-furo[3,2- d]plrlmidln-4-il-metanol (Ena 1)
a*
MS: 458.1 (M+H+); Rt 3.43mln (SFC, Chlralpak AD-H, CO2/40 % en volumen 2- propanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
v. raoemato
444
imagen174
[2,4-dlfluoro-5-(7-morfolln-4-ll- qulnazolln-4-ll)-fenll]-furo[3,2- d]plrlmldln-4-ll-metanol (Ena 2)
A
MS: 476.2 (M+H+); Rt 9.29min (SFC, Chlralpak AD-H, CO2/30 % en volumen de metanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
v. raoemato
445
imagen175
[2,4-difluoro-5-(7-morfolin-4-il- qulnazolln-4-ll)-fenll]-furo[3,2- d]plrlmldln-4-ll-metanol (Ena 1)
A
B
B
A
B
B
A
No.
Formula estructural Nombre IC50 ADN- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
MS: 476.1 (M+H+); Rt 5.74min (SFC, Chiralpak AD-H, C02/30 % en volumen de metanol, 0.5 % en volumen de dietilamina) v. racemato
446
imagen176
[2,4-difluoro-5-(7-morfolin-4-il-
quinazolin-4-il)-fenil]-furo[3,2-
d]pirimidin-4-il-metanol
A
MS: 476.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMS0-d6) ppm = 9.12 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.57 (d, J=2.3, 1H), 8.00 (t, J=8.1, 1H), 7.59 (dd, J=9.4, 2.8, 1H), 7.56 (dd, J=9.4, 2.4, 1H), 7.45 (t, J=10.1, 1H), 7.27 (d, J=2.3, 1H), 7.21 (d, J=2.3, 1H), 6.75 (d, J=5.4, 1H), 6.43 (d, J=5.3, 1H), 3.81 - 3.76 (m, 4H), 3.49 - 3.42 (m, 4H).
447
imagen177
[2-Cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-
il-quinazolin-4-il)-fenil]-(5-metoxi-
pirimidin-4-il)-metanol
MS: 482.2/484.1 (M+H+) (Cl isotopfa,
proporcion de intensidad relativa de pico [%] 100:40)
1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) ppm = 9.14 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.97 (d, J=7.9, 1H), 7.69 - 7.52 (m, 3H),7.23 (d, J=2.4, 1H), 6.43 - 6.32 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.80 (dd, J=5.9, 3.9, 4H), 3.47 (t, J=4.9, 4H).
A
B
A
B
C
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
448
-O OH F rrS [2,4-difluoro-5-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-(5-metoxi- pirimidin-4-il)-metanol A b C
MS: 466.2 (M+H+)
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.11 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.86 (t, J=8.2, 1H), 7.66 - 7.50 (m, 2H), 7.41 (t, J=10.1, 1H), 7.21 (d, J=2.1, 1H), 6.32 (d, J=6.2, 1H), 6.25 (d, J=6.3, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.78 (t, J=4.9, 4H), 3.45 (t, J=4.9, 4H).
449
F-^O OH F iVyS CT^ (3-difluorometoxi-pirazin-2-il)- [2,4-difluoro-5-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-metanol (Ena 2) A b A
MS: 502.2 (M+H+); Rt 3.40min (SFC, Chiralpak AD-H, CO2/40 % en volumen de metanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
v. raoemato
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
450
OH F jpTj (3-difluorometoxi-pirazin-2-il)- [2,4-difluoro-5-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenilj-metanol (Ena 1) C C b
MS: 502.2 (M+H+); Rt 2.00min (SFC, Chiralpak AD-H, CO2/40 % en volumen de metanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
v. raoemato
451
F'^^O OH F UXX jpYj oUv (3-difluorometoxi-pirazin-2-il)- [2,4-difluoro-5-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-metanol b b b
MS: 502.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.12 (s, 1H), 8.49 (d, J=2.6, 1H), 8.32 (d, J=2.6, 1H), 7.91 (t, J=8.2, 1H), 7.77 (t, J=71.7, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 2H), 7.43 (t, J=10.1, 1H), 7.21 (d, J=2.4, 1H), 6.48 (d, J=5.9, 1H), 6.29 (d, J=4.7, 1H), 3.81 - 3.75 (m, 4H), 3.48 - 3.42 (m, 4H).
No.
Formula estruotural Nombre iC50 adn- pk iC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
452
cr^ [2-Cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4- il-quinazolin-4-il)-fenil]-furo[3,2- d]pirimidin-4-il-metanol A A C
MS: 492.1/494.1 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:41)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.15 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.59 (d, J=2.3, 1H), 8.11 (d, J=7.7, 1H), 7.67 (d, J=9.4, 1H), 7.64 (dd, J=9.4, 2.9, 1H), 7.59 (dd, J=9.4, 2.5, 1H), 7.29 (d, J=2.3, 1H), 7.24 (d, J=2.4, 1H), 6.85 (d, J=5.4, 1H), 6.50 (d, J=5.3, 1H), 3.83 - 3.77 (m, 4H), 3.51 - 3.44 (m, 4H).
453
"-O OH F rrS cr^ [2,4-difluoro-5-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-(3-metoxi- pirazin-2-il)-metanol (Ena 1) b A C
MS: 466.1 (M+H+); Rt 2.76min (SFC, Chiralpak AD-H, CO2 / 40 % en volumen de metanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
v. raoemato
No.
Formula estruotural Nombre iC50 adn- pk iC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
454
N_> OH F rrS Cr^“ [2,4-difluoro-5-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-(3-metoxi- pirazin-2-il)-metanol (Ena 2) A A A
MS: 466.2 (M+H+); Rt 4.60min (SFC, Chiralpak AD-H, CO2/40 % en volumen de metanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
v. raoemato
455
OH Cl uu cr^ (R)-[2-Cloro-4-fluoro-5-(7- morfolin-4-il-quinazolin-4-il)- fenil]-(3-metoxi-pirazin-2-il)- metanol A A b
MS: 482.1/484.1 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:36); Rt 5.48min (SFC, Chiralpak AD-H, CO2 / 40 % en volumen de metanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
v. raoemato
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk iC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
456
OH Cl O' XA rrS ow (S)-[2-Cloro-4-fluoro-5-(7- morfolin-4-il-quinazolin-4-il)- fenil]-(3-metoxi-pirazin-2-il)- metanol A A C
MS: 482.1/484.1 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:35); Rt 2.58min (SFC, Chiralpak AD-H, CO2 / 40 % en volumen de metanol, 0.5 % en volumen Diethvlamin)
v. raoemato
457
O' U jTTj oCA " [2-Cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4- il-quinazolin-4-il)-fenil]-(3-metil- pirazin-2-il)-metanol b A A
MS: 466.1/468.1 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:36)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.13 (s, 1H), 8.43 (d, J=2.5, 1H), 8.36 (d, J=2.5, 1H), 7.99 (d, J=7.8, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.57 (dd, J=9.4, 2.5, 1H), 7.22 (d, J=2.4, 1H), 6.44 (d, J=5.9, 1H), 6.25 (d, J=5.6, 1H), 3.86 - 3.72 (m, 4H), 3.52 - 3.42 (m, 4H), 2.74 (s, 3H).
IC50
IC50
Ki
adn- pADN- pk pk
[Kv1.11
hERG]
458
imagen178
[2-Cloro-5-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-(6-metoxi- piridazin-3-il)-metanol (Ena 1}
A
a
C
MS: 464.1/466.1 (M+H+) (Cl Isotopia,
proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:36); Rt 11.22min (SFC, Chiraloel OJ-H, CO2 / 15 % en volumen 2-propanol, 0.5 % en
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.08 (s, 1H), 8.07 (d, J=2.2, 1H), 7.89 (d, J=9.5, 1H), 7.73 J=8.2, 1H), 7.54 (dd, - 7.67 (m, 2H), 7.63 (d, J=8.2, 1H), 7.54 (dd, J=9.5, 2.6, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 2H), 6.59 (d, J=4.8, 1H), 6.28 (d, J=4.8, 1H),
volumen de dietilamina)
4.00 (s, 3H), 3.82 - 3.75 (m, 4H), 3.48 - 3.41 (m, 4H).
459
imagen179
[2-Cloro-5-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-(6-metoxi- piridazin-3-il)-metanol (Ena 2)
B
B
a
MS: 464.1/466.1 (M+H+) (Cl Isotopia, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:36); Rt 14.88min (SFC, Chiraloel OJ-H, CO2 / 15 % en volumen 2-propanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
v. raoemato
*
460
imagen180
[2-Cloro-5-(7-morfolin-4-il-
quinazolIn-4-Il)-fenIl]-(6-metoxI-
plrldazln-3-ll)-metanol
a*
MS: 464.1/466.1 (M+H+) (Cl Isotopia,
proporolon de Intensldad relatlva de ploo [%] 100:36)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.09 (s, 1H), 8.08 (d, J=2.2, 1H), 7.89 (d, J=9.5, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 2H), 7.63 (d, J=8.2, 1H), 7.54 (dd, J=9.4, 2.7, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 2H), 6.59 (d, J=4.9, 1H), 6.28 (d, J=4.8, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.81 - 3.75 (m, 4H), 3.48 - 3.42 (m, 4H).
461
imagen181
[4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il-
quInazolIn-4-Il)-fenIl]-(3-metIl-3H-
Imidazo[4,5-o]pIrIdIn-4-Il)-
metanol
a*
MS: 471.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm= 9.08 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.25 (d, J=5.5, 1H), 7.62 (d, J=5.5, 1H), 7.61 - 7.50 (m, 4H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.19 (d, J=2.3, 1H), 6.61 (d, J=5.5, 1H), 6.43 (d, J=5.4, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.80 - 3.74 (m, 4H), 3.46 - 3.41 (m, 4H).
b
a
a
a
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
462
(Vxx rrS cr^ [4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-(3-iodo- pirazin-2-il)-metanol a A b
MS: 544.1 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.09 (s, 1H), 8.62 (d, J=2.4, 1H), 8.37 (d, J=2.4, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 2H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.44 - 7.36 (m, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 6.33 (d, J=5.7, 1H), 6.17 (d, J=5.7, 1H), 3.81 - 3.75 (m, 4H), 3.47 - 3.41 (m, 4H).
463
S r (JTX IpTj (3-Etoxi-piridin-2-il)-[4-fluoro-3- (7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)- fenil]-metanol b A b
MS: 461.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.09 (s, 1H), 8.14 (dd, J=4.7, 1.2, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 2H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.41 (dd, J=8.3, 1.3, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.29 (dd, J=8.3, 4.7, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 6.07 (d, J=6.3, 1H), 5.79 (d, J=6.6, 1H), 4.06 (q, J=7.0, 2H), 3.81 - 3.75 (m, 4H), 3.47 - 3.41 (m, 4H), 1.28 (t, J=6.9, 3H).
464
imagen182
(3-dlfluorometoxl-plrazln-2-ll)-[4-
fluoro-3-(7-morfolln-4-ll-
qulnazolln-4-ll)-fenll]-metanol
MS: 484.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.09 (s, 1H), 8.51 (d, J=2.6, 1H), 8.28 (d, J=2.6, 1H), 7.86 - 7.55 (m, 3H), 7.54 - 7.49 (m, 2H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 6.30 (d, J=5.6, 1H), 6.10 (d, J=4.9, 1H), 3.83 - 3.73 (m, 4H), 3.48 - 3.40 (m, 4H).
465
imagen183
(3-Cloro-plrldln-2-ll)-[4-fluoro-3- (7-morfolln-4-ll-qulnazolln-4-ll)- fenll]-metanol (Ena 2)
MS: 451.1/453.1 (M+H+) (Cl Isotopia,
proporolon de intensidad relativa de ploo [%] 100:35); Rt 6.63mln (SFC, Chlralpak AD-H, CO2 /40 % en volumen 2-propanol, 0.5 % en volumen Dlethvlamln)
v. raoemato
B
B
B
A
A
B
466
imagen184
(3-Cloro-plrldln-2-ll)-[4-fluoro-3- (7-morfolln-4-ll-qulnazolln-4-ll)- fenll]-metanol (Ena 1)
C
MS: 451.1/453.1 (M+H+) (Cl Isotopia,
proporolon de intensidad relativa de ploo [%] 100:35); Rt 3.98mln (SFC, Chiralpak AD-H, CO2 /40 % en volumen 2-propanol, 0.5 % en volumen de dletllamlna)
v. raoemato
467
imagen185
[2,4-dlfluoro-5-(7-morfolln-4-ll-
qulnazolln-4-ll)-fenll]-(3-metoxl-
plrazln-2-ll)-metanol
A
MS: 466.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.11 (s, 1H), 8.16 (dd, J=16.4, 2.7, 2H), 7.87 (t, J=8.2, 1H), 7.59 (dd, J=9.4, 3.0, 1H), 7.56 (dd, J=9.4, 2.4, 1H), 7.40 (t, J=10.1, 1H), 7.21 (d, J=2.5, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.81 - 3.75 (m, 4H), 3.49 - 3.43 (m, 4H).
b
b
b
A
No.
Formula estruotural Nombre iC50 adn- pk iC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
468
-O OH Cl UUF jTYj rr^ °j [2-Cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4- il-quinazolin-4-il)-fenil]-(3-metoxi- pirazin-2-il)-metanol a A b
MS: 482.1/484.1 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:37)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.13 (s, 1H), 8.17 (d, J=2.7, 1H), 8.11 (d, J=2.7, 1H), 7.97 (d, J=7.8, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.56 (dd, J=9.4, 2.5, 1H), 7.22 (d, J=2.4, 1H), 6.31 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.81 - 3.76 (m, 4H), 3.48 - 3.43 (m, 4H).
469
rM rrS [2-Cloro-5-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-piridazin-3- il-metanol (Ena 2) D D C
MS: 434.1/436.1 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:38); Rt 4.70min (SFC, Chiraloel OJ-H, CO2 / 20 % en volumen de metanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
v. raoemato
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
470
on ci jTYj cr^ [2-Cloro-5-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-piridazin-3- il-metanol (Ena 1) b A A
MS: 434.1/436.1 (M+H+) (Cl isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:38); Rt 2.52min (SFC, Chiraloel OJ-H, CO2 / 20 % en volumen de metanol, 0.5 % en volumen de dietilamina)
v. raoemato
471
rvS 0^“ [4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-furo[3,2- d]pirimidin-4-il-metanol a A a*
MS: 458.1 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.10 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.55 (d, J=2.3, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 2H), 7.54 - 7.49 (m, 2H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 7.24 (d, J=2.2, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 6.62 (d, J=4.6, 1H), 6.20 (d, J=4.6, 1H), 3.80 - 3.75 (m, 4H), 3.47 - 3.42 (m, 4H).
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
472
6V jTyS O^ [4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-(3-metil- piridin-2-il)-metanol B A A
MS: 431.2 (M+H+)
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.08 (s, 1H), 8.43 - 8.39 (m, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 4H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 3.82 - 3.73 (m, 4H), 3.48 - 3.40 (m, 4H), 2.28 (s, 3H).
473
Br OH (3-Bromo-5-metoxi-piridin-2-il)- [4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-metanol B A B
MS: 525.1/527.1 (M+H+) (Br isotopfa, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100:97)
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.09 (s, 1H), 8.31 (d, J=2.6, 1H), 7.70 (d, J=2.6, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.54 - 7.50 (m, 2H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.21 - 7.18 (m, 1H), 6.16 (d, J=6.1, 1H), 6.01 (d, J=6.1, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.80 - 3.75 (m, 4H), 3.46 - 3.41 (m, 4H).
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
474
on f CpitJvF s 1 [2,4-difluoro-5-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-imidazo[2,1- b]tiazol-6-il-metanol D D C
MS: 480.1 (M+H+)
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.09 (s, 1H), 7.85 (d, J=4.5, 1H), 7.71 - 7.68 (m, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.54 - 7.51 (m, 2H), 7.26 (t, J=9.1, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 2H), 6.18 - 6.13 (m, 2H), 3.80 - 3.75 (m, 4H), 3.47 - 3.41 (m, 4H).
475
r uXX fr^5Y^5:>N oO^" [4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-(3- trifluorometoxi-piridin-2-il)- metanol a A b
MS: 501.2 (M+H+)
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.11 (s, 1H), 8.61 (dd, J=4.6, 1.3, 1H), 7.87 (dp, J=8.4, 1.6, 1H), 7.69 - 7.57 (m, 2H), 7.57 - 7.46 (m, 3H), 7.40 (dd, J=9.9, 8.4, 1H), 7.21 (d, J=1.9, 1H), 6.26 (d, J=5.9, 1H), 6.13 (d, J=5.9, 1H), 3.89 - 3.65 (m, 4H), 3.54 - 3.38 (m, 4H).
476
imagen186
[4-fluoro-3-(7-morfolln-4-ll-
qulnazolin-4-il)-fenil]-(3-
trlfluorometll-plrazin-2-ll)-metanol
A
MS: 486.2 (M+H+)
1H RMN (500 MHz, DMSO-cI6) ppm = 9.10 (s, 1H), 9.00 (d, J=2.3, 1H), 8.77 (d, J=2.3, 1H), 7.66 (dd, J=6.9, 2.3, 1H), 7.63 - 7.59 (m, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.21 - 7.18 (m, 1H), 6.54 (d, J=5.7, 1H), 6.21 (d, J=4.3, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 4H), 3.48 - 3.40 (m, 4H).
478
imagen187
(3-Bromo-plrldln-2-ll)-[4-fluoro-3-
(7-morfolln-4-ll-qulnazolln-4-ll)-
fenll]-metanol
MS: 495.1/497.1 (M+H+) (Br Isotopia,
proporolon de intensidad relativa de ploo [%] 100:96)
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.09 (s, 1H), 8.60 (dd, J=4.6, 1.4, 1H), 8.08 (dd, J=8.1, 1.5, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 2H), 7.54 - 7.50 (m, 2H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 7.29 (dd, J=8.1, 4.6, 1H), 7.21 - 7.18 (m, 1H), 6.20 (d, J=6.3, 1H), 6.12 (d, J=6.3, 1H), 3.82 - 3.74 (m, 4H), 3.49 - 3.40 (m, 4H).
B
A
A
A
D
No.
Formula estruotural Nombre IC50 adn- pk IC50 pADN- pk Ki [Kv1.11 hERG]
479
on ci IL U n rrS cr^ [2-Cloro-5-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-piridazin-3- il-metanol b A b
MS; 434.1/436.1 (M+H+) (Cl Isotopia, proporoion de intensidad relativa de pioo [%] 100;37)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.15 (dd, J=4.9, 1.7, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.04 (d, J=2.2, 1H), 7.87 (d, J=9.4, 1H), 7.80 (dd, J=8.5, 1.7, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 2H), 7.64 (d, J=8.2, 1H), 7.52 (dd, J=9.5, 2.6, 1H), 7.21 (d, J=2.5, 1H), 6.69 (d, J=4.9, 1H), 6.38 (d, J=4.9, 1H), 3.83 - 3.72 (m, 4H), 3.49 - 3.40 (m, 4H).
(*) En la segunda oolumna; enantiomero aislado oromatografioamente que representa la oonfiguraoion R o S, pura, de la moleoula
(*) En la ultima oolumna; aotividad de oanal de potasio medida oon el ensayo de enlazamiento de hERG en lugar del ensayo patoh olamp de hERG
Los numeros de los ejemplos 273-277, 281-283, 287 y 477 fueron saoados de manera deliberada.

Claims (23)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de la formula (I)
    imagen1
    en la cual
    X es CH, CF, S o N,
    Y es CH, S o N,
    Z es C o N,
    ---- si Z = C, forma un enlace doble junto con el enlace senclllo, si Z = N esta ausente, n es 1 o 2, en cuyo caso si n = 1, X = S,
    y si n = 2, ambos X = CH, o el X enlazado con el anillo de pirimidina es CF y el X no esta enlazado con el anillo de pirimidina es CH, o un X es CH y el otro X es N;
    m es 1 o 2, en cuyo caso si m = 1, Y = S, y si m = 2, ambos Y = CH, o un Y es CH y el otro Y es N;
    R1, R2, R3, R4 son, independientemente entre si, H, Hal, CN, OH, CONH2, CONH(LA) o LA;
    R5 es H, Hal, CN o CeCH;
    Cyc es fenilo que puede ser no sustituido o sustituido una o dos veces, independientemente entre si, por R6, o es Het1;
    Het1 es un heterociclo mono- o binuclear, de 5-10 miembros, con 1-3 atomos de N, O y/o S, o 1-4 atomos de N, el cual puede ser no sustituido o sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre si, por R6, o puede ser sustituido una vez por Het2;
    R6 es Hal, LA, Oxo, CN, o NH2;
    LA es alquilo no ramificado o ramificado con 1-5 atomos de C, el cual puede ser saturado o parcialmente insaturado, donde 1-3 atomos de H pueden estar reemplazados por Hal, y/o un atomo de H puede estar reemplazados por CN o Het2, y/o uno o dos grupos de CH2 pueden estar reemplazados por O, NH, NH2, N(CH3) o CO;
    Het2 es un homo- o heterociclo alifatico de 3-5 miembros con 0, 1,2 o 3 atomos de N, O y/o S, el cual no sustituido;
    Hal es F, Cl, Br o I;
    en cuyo caso H, C, N, O, P, S, F y Cl tambien comprenden los isotopos mas pesados de estos atomos,
    y/o sal fisiologicamente inocua, tautomero y/o estereoisomero del mismo, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
  2. 2. Compuesto segun la reivindioaoion 1, que corresponde a la formula (lb),
    imagen2
    en la oual todos los sustituyentes tienen el signifioado indioado para la formula (l), y/o sal fisiologicamente inooua, tautomero y/o estereoisomero del mismo, inoluidas sus mezolas en todas las proporoiones.
    5 3. Compuesto segun la reivindioaoion 1 o 2, que oorresponde a la formula (ll)
    imagen3
    en la oual
    R3 es Hal, CN, OH, CONH2, CONH(LA) o LA;
    R6', R6" son, independientemente entre si, H, Hal, LA, Oxo, CN, NH2 o Het2;
    10 Q1,Q2 son, independientemente entre si, CH, N o NH y en oualquier oaso no sustituidos;
    ---- signifioa la presenoia o la ausenoia de enlaoes dobles en Cyo;
    y los otros sustituyentes tienen el signifioado indioado para la formula (l), y/o sal fisiologioamente inooua, tautomero y/o estereoisomero del mismo, inoluidas sus mezolas en todas las proporoiones.
  3. 4. Compuesto segun la reivindioaoion 1 o 2, que oorresponde a la formula (Ill)
    imagen4
    en la cual
    R3 es Hal, CN, OH, CONH2, CONH(LA) o LA;
    R6 es Hal, LA, Oxo, CN, NH2 o Het2;
    5 R6" es H, Hal, LA, Oxo, CN, NH2 o Het2;
    ---- significa la presencia o la ausencia de enlaces dobles en Cyc;
    y los otros sustituyentes tienen el significado indicado para la formula (I), y/o sal fisiologicamente inocua, tautomero y/o estereoisomero del mismo, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
  4. 5. Compuesto segun la reivindicacion 3, que corresponde a la formula (Ila)
    10
    en la cual
    R2, R3 son independientemente entre si Hal, CN, OH, CONH2, CON(LA) o LA;
    imagen5
    10
    15
    R6', R6" son independientemente entre si H, Hal, LA, Oxo, CN, NH2 o Het2;
    Q1, Q2 son independientemente entre si CH, N o NH y en cualquier caso no sustituidos;
    X1 es CH, CF o N;
    X2 es CH o N, en cuyo caso X1, X2 no son simultaneamente N;
    Y es CH o N;
    ---- significa la presencia o la ausencia de enlaces dobles en Cyc;
    y los otros sustituyentes tienen el significado indicado para la formula (I), y/o sal fisiologicamente inocua, tautomero y/o estereoisomero del mismo, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
  5. 6. Compuesto segun la reivindicacion 3, que corresponde a la formula (Ilb)
    imagen6
    R2, R3 son independientemente entre si Hal, CN, OH, CONH2, CON(LA) o LA;
    R6', R6" son independientemente entre si H, Hal, LA, Oxo, CN, NH2 o Het2;
    Q1, Q2 son independientemente entre si CH, N o NH y en cualquier caso no sustituidos;
    Y es CH o N,
    ---- significa la presencia o la ausencia de enlaces dobles en Cyc;
    y todos los otros sustituyentes tienen el significado indicado para la formula (I), y/o sal fisiologicamente inocua, tautomero y/o estereoisomero del mismo, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
  6. 7. Compuesto segun la reivindicacion 4, que corresponde a la formula (llla)
    imagen7
    en la cual
    R3 es Hal, CN, OH, CONH2, CON(LA) o LA;
    R6 es Hal, LA, Oxo, CN, NH2 o Het2;
    5 R6" es H, Hal, LA, Oxo, CN, NH2 o Het2;
    X1 es CH, CF o N;
    X2 es CH o N, en cuyo caso X1, X2 no son simultaneamente N;
    Y es CH o N;
    ---- significa la presencia o la ausencia de enlaces dobles en Cyc;
    10 y los otros sustituyentes tienen el significado indicado para la formula (I), y/o sal fisiologicamente inocua, tautomero y/o estereoisomero del mismo, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
  7. 8. Compuesto segun la reivindicacion 4, que corresponde a la formula (Illb)
    5
    10
    15
    20
    25
    imagen8
    en la cual
    R3 es Hal, CN, OH, CONH2, CON(LA) o LA;
    R6 es Hal, LA, Oxo, CN, NH2 o Het2;
    R6" es H, Hal, LA, Oxo, CN, NH2 o Het2;
    Y es CH o N,
    ---- significa la presencia o la ausencia de enlaces dobles en Cyc;
    y todos los otros sustituyentes tienen el significado indicado para la formula (I), y/o sal fisiologicamente inocua, tautomero y/o estereoisomero del mismo, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
  8. 9. Compuesto segun la reivindicacion 5, en la cual los residuos no designados mas detalladamente tienen el significado indicado para la formula (Ila), en la cual, no obstante, en la formula parcial (Ila-A)
    X1 es CH,
    R1 es F o Cl,
    R2 es F o Cl,
    en la formula parcial (lla-B)
    R1 es F,
    R2 es F o Cl,
    en la formula parcial (lla-C)
    X1, X2 son CH,
    en la formula parcial (lla-D)
    X1 es CH,
    R5 es H,
    en la formula parcial (lla-E)
    R3 es H, OH,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    R3 es OH,
    en la formula parclal (lla-G)
    X1 es CH,
    Y es CH,
    en la formula parclal (lla-H)
    X1 es CH,
    Cyc es plrldlna, plrazlna o plrldazlna, o plrazolo[1,5-ajplrlmldlnll o lmldazo[1,2-bjplrldazlnllo, en la formula parclal (lla-J)
    Cyc es plrldlna, plrazlna, plrldazlna, plrazolo[1,5-a]plrlmldlnllo, lmldazo[1,2-b]plrldazlnllo, furo[2,3-c]plrldlnllo, furo[2,3- djplrldazlnllo, tleno[2,3-d]plrldazlnllo, tleno[2,3-d]plrlmldlnll o lmldazo[4,5-c]plrldlnllo, que pueden ser respectlvamente no sustltuldos, o sustltuldos una o dos veces con metoxl, metllo, Oxo, Cl o CHF2O,
    en la formula parclal (lla-K)
    R1 es F o Cl,
    R2 es F o Cl,
    R3 es OH,
    R5 es H,
    X1, X2 son CH,
    en la formula parclal (lla-L)
    R1 es F,
    R2 es F o Cl,
    R3 es H o OH,
    R5 es H,
    en la formula parclal (lla-M)
    R1 es F o Cl,
    R2 es F o Cl,
    R3 es OH,
    R5 es H,
    X1, X2 son CH,
    Cyc es plrldlna, plrazlna o plrldazlna, o plrazolo[1,5-a]plrlmldlnll o lmldazo[1,2-b]plrldazlnllo, en la formula parclal (lla- N)
    R1 es F,
    R2 es F o Cl,
    R3 es H o OH,
    R5 es H,
    Cyc es plrldlna, plrazlna, plrldazlna, plrazolo[1,5-a]plrlmldlnllo, lmldazo[1,2-b]plrldazlnllo, furo[2,3-c]plrldlnllo, furo[2,3- d]plrldazlnllo, tleno[2,3-d]plrldazlnllo, tleno[2,3-d]plrlmldlnll o lmldazo[4,5-c]plrldlnllo, que pueden ser respectlvamente no sustltuldos, o una o dos veces sustltuldos con metoxl, metllo, oxo, Cl o CHF2O,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    R2 es F o Cl,
    R3 es H o OH,
    R5 es H,
    Cyc es 5-metoxi-piridazin-3-ilo, imidazo[1,2-b]piridazin-6-ilo, 3-cloro-6-metoxi-pirazin-2-ilo, 3-cloro-pirazin-2-ilo, piridazin-4-ilo, 3-metoxi-pirazin-2-ilo, 6-metoxi-piridazin-3-ilo, 3-difluorometoxi-piridin-2-ilo, 3-metil-pirazin-2-ilo, tieno[2,3-d]pirimidin-4-ilo, 1 -metil-1 H-piridin-2-ona-6-ilo, 1H-Piridazin-6-ona-3-ilo, furo[2,3-d]piridazin-7-ilo, tieno[2,3- d]piridazin-7-ilo, 3,5-dimetil-pirazin-2-ilo, furo[2,3-d]pirimidin-4-ilo, 3-metil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ilo,
    y/o sal fisiologicamente inocua, tautomero y/o estereoisomero del mismo, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
  9. 10. Compuesto segun la reivindicacion 7, en la cual los residuos no designados mas detalladamente tienen el significado indicado para la formula (Ilia) en la cual, no obstante
    en la formula parcial (Illa-B)
    R1 es F,
    en la formula parcial (Illa-C)
    X1, X2 son CH,
    en la formula parcial (llla-D)
    X1 es CH,
    R5 es H,
    en la formula parcial llla-(E)
    R3 es H, OH,
    en la formula parcial (llla-F)
    X1 es CH,
    R3 es OH,
    en la formula parcial (llla-G)
    X1 es CH,
    Y es CH,
    en la formula parcial (llla-H)
    X1 es CH,
    Cyc es piridina, pirazina o piridazina, o pirazolo[1,5-a]pirimidinil o imidazo[1,2-b]piridazinilo, en la formula parcial (llla-J)
    Cyc es piridina, pirazina, piridazina, pirazolo[1,5-a]pirimidinilo, imidazo[1,2-b]piridazinilo, furo[2,3-c]piridinilo, furo[2,3- d]piridazinilo, tieno[2,3-d]piridazinilo, tieno[2,3-d]pirimidinil o imidazo[4,5-c]piridinilo, que pueden ser respectivamente no sustituidos, o sustituidos una o dos veces con metoxi, metilo, oxo, Cl o CHF2O,
    en la formula parcial (llla-K)
    R1 es F o Cl,
    R3 es OH,
    R5 es H,
    X1, X2 son CH,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    R3 es H o OH,
    R5 es H,
    en la formula parclal (liia-M)
    R1 es F o Cl,
    R3 es OH,
    R5 es H,
    X1, X2 es CH,
    Cyc es plrldlna, plrazlna o plrldazlna, o plrazolo[1,5-ajplrlmldlnll o lmldazo[1,2-bjplrldazlnllo, en la formula parclal (iiia-N)
    R1 es F,
    R3 es H o OH,
    R5 es H,
    Cyc es plrldlna, plrazlna, plrldazlna, plrazolo[1,5-a]plrlmldlnllo, lmldazo[1,2-b]plrldazlnllo, furo[2,3-c]plrldlnllo, furo[2,3- djplrldazlnllo, tleno[2,3-d]plrldazlnllo, tleno[2,3-d]plrlmldlnll o lmldazo[4,5-c]plrldlnllo, que pueden ser respectlvamente no sustltuldos, o sustltuldos una o dos veces con metoxl, metllo, oxo, Cl o CHF2O,
    en la formula parclal (iiia-O)
    R1 es F,
    R3 es H o OH,
    R5 es H,
    Cyc es 5-metoxl-plrldazln-3-llo, lmldazo[1,2-b]plrldazln-6-llo, 3-cloro-6-metoxl-plrazln-2-llo, 3-cloro-plrazln-2-llo, plrldazln-4-llo, 3-metoxl-plrazln-2-llo, 6-metoxl-plrldazln-3-llo, 3-dlfluorometoxl-plrldln-2-llo, 3-metll-plrazln-2-llo, tleno[2,3-d]plrlmldln-4-llo, 1 -metll-1 H-plrldln-2-ona-6-llo, 1H-plrldazln-6-ona-3-llo, furo[2,3-d]plrldazln-7-llo, tleno[2,3- d]plrldazln-7-llo, 3,5-dlmetll-plrazln-2-llo, furo[2,3-d]plrlmldln-4-llo, 3-metll-3H-lmldazo[4,5-c]plrldln-4-llo,
    y/o sal flslologlcamente Inocua, tautomero y/o estereolsomero del mlsmo, Incluldas sus mezclas en todas las proporclones.
  10. 11. Compuesto segun la relvlndlcaclon 6, en la cual los reslduos no deslgnados mas detalladamente tlenen el slgnlflcado Indlcado para la formula (iib), en la cual, no obstante,
    en la formula parclal (iib-Q)
    R1 es F o Cl,
    R2 es F o Cl,
    R3 es OH,
    R5 es H,
    Y es CH,
    en la formula parclal (iib-R)
    R1 es F,
    R2 es F o Cl,
    R3 es OH,
    R5 es H,
    Y es CH,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    en la formula parclal (llb-S)
    Cyc es plrldlna, plrazlna o plrldazlna, en la formula parclal (llb-T)
    R1 es F o Cl,
    R2 es F o Cl,
    R3 es OH,
    R5 es H,
    Cyc es plrldlna, plrazlna o plrldazlna, en la formula parclal (llb-U)
    R1 es F,
    R2 es F o Cl,
    R3 es OH,
    R5 es H,
    Cyc es plrldlna, plrazlna, plrldazlna o 3-metll-plrazln-2-llo,
    y/o sal flslologlcamente Inocua, tautomeros y/o estereolsomero, Incluldas sus mezclas en todas las proporclones.
  11. 12. Compuesto segun la relvlndlcaclon 8, en la cual los reslduos no deslgnados mas detalladamente tlenen el slgnlflcado Indlcado para la formula (lllb), en la cual, no obstante
    en la formula parclal (lllb-Q)
    R1 es F o Cl,
    R3 es OH,
    R5 es H,
    Y es CH,
    en la formula parclal (lllb-R)
    R1 es F,
    R3 es OH,
    R5 es H,
    Y es CH,
    en la formula parclal (Illb-S)
    Cyc es plrldlna, plrazlna o plrldazlna, en la formula parclal (lllb-T)
    R1 es F o Cl,
    R3 es OH,
    R5 es H,
    Cyc es plrldlna, plrazln o plrldazlna, en la formula parclal (lllb-U)
    R1 es F,
    R3 es OH,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    Cyc es piridina, pirazina, piridazina o 3-metil-pirazin-2-ilo,
    y/o sal fisiologicamente inocua, tautomero y/o estereoisomero del mismo, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
  12. 13. Compuesto segun una de las reivindicaciones 1 a 12, seleccionados del grupo:
    [2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenilj-(5-metoxi-piridazin-3-il}-metanol,
    [4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenilj-(5-metoxi-piridazin-3-il)-metanol,
    [2,4-difluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-imidazo[1,2-bjpiridazin-6-il-metanol,
    (3-cloro-6-metoxi-pirazin-2-il)-[4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-metanol,
    (R)-(3-cloro-pirazin-2-il)-[4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-metanol,
    [2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-piridazin-4-il-metanol,
    [4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-(3-metoxi-pirazin-2-il)-metanol,
    [4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)-metanol,
    (3-difluorometoxi-piridin-2-il)-[4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-metanol,
    (R) -[4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-(3-metil-pirazin-2-il)-metanol, [2,4-difluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-(3-metil-pirazin-2-il)-metanol, [2,4-difluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il-metanol, 6-{[4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-hidroxi-metil|-1-metil-1 H-piridin-2-ona,
    3- [[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolino-quinazolin-4-il)fenil]-hidroxi-metil]-1 H-piridazin-6-ona,
    (S) -[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)-metanol, (R)-[4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il-pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)-fenil]-(3-metil-pirazin-2-il)-metanol,
    4- (4-cloro-2-fluoro-5-imidazo[1,2-b]piridazin-6-ilmetil-fenil)-7-morfolin-4-il-quinazolina, [4-fluoro-3-(6-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-fenil]-(3-metil-pirazin-2-il)-metanol, (R)-[4-fluoro-3-(5-fluoro-7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-(3-metil-pirazin-2-il)-metanol, [2-cloro-4-fluoro-5-(5-fluoro-7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-(3-metoxi-pirazin-2-il)-metanol, [4-fluoro-3-(5-fluoro-7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-(3-metoxi-pirazin-2-il)-metanol, [4-fluoro-3-(5-fluoro-7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)-metanol, [4-fluoro-3-[7-(2,2,3,3,5,5,6,6-octadeuteriomorfolin-4-il)quinazolin-4-il]fenil]-(3-metilpirazin-2-il)metanol, [4-fluoro-3-(5-fluoro-7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)-metanol,
    [2-cloro-4-fluoro-5-[7-(2,2,3,3,5,5,6,6-octadeuteriomorfolin-4-il)quinazolin-4-il]fenil]-(6-metoxipiridazin-3-il)metanol,
    [2-cloro-4-fluoro-5-(6-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-fenil]-(3-metil-pirazin-2-il)-metanol,
    [4-fluoro-3-(6-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-fenil]-(3-metil-pirazin-2-il)-metanol,
    [2-cloro-4-fluoro-5-(5-fluoro-7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-(3-metoxi-pirazin-2-il)-metanol,
    [4-fluoro-3-(5-fluoro-7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-(3-metoxi-pirazin-2-il)-metanol,
    [4-fluoro-3-(5-fluoro-7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-(3-metil-pirazin-2-il)-metanol,
    [2-cloro-4-fluoro-5-(5-fluoro-7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-(6-metoxi-piridazin-3-il)-metanol,
    [4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-furo[2,3-d]piridazin-7-il-metanol,
    10
    15
    [2,4-difluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-furo[2,3-d]piridazin-7-il-metanol,
    [2,4-difluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-tieno[2,3-d]piridazin-7-il-metanol,
    (3,5-dimetil-pirazin-2-il)-[4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-metanol,
    6-{[2-cloro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-hidroxi-metil}-1 -metil-1 H-piridin-2-ona,
    6-{[4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-hidroxi-metil}-2H-piridazin-3-ona,
    6-{[4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-hidroxi-metil}-1 -metil-1 H-piridin-2-ona,
    6-{[2-cloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-hidroxi-metil}-1 -metil-1 H-piridin-2-ona,
    [4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-furo[2,3-d]pirimidin-4-il-metanol,
    [4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-furo[3,2-d]pirimidin-4-il-metanol,
    [2,4-difluoro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-(3-metoxi-pirazin-2-il)-metanol,
    4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-(3-metil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)-metanol,
    [4-fluoro-3-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-furo[3,2-d]pirimidin-4-il-metanol,
    y/o sal fisiologicamente inocua, tautomero y/o estereoisomero del mismo, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
  13. 14. Procedimiento para preparar un compuesto de la formula (I) segun la reivindicacion 1 y/o sal fisiologicamente inocua, tautomero y/o estereoisomero del mismo con las siguientes etapas:
    (a) hacer reaccionar un compuesto de la formula (V)
    imagen9
    en la cual LG es un grupo de partida habitual como Hal, con un compuesto de la formula (IV)
    imagen10
    en la cual A es acido boronico o un ester de acido boronico, por lo cual se obtiene el compuesto de la formula (I), y opcionalmente
    (b) convertir una base o un acido del compuesto de la formula (I) en una de sus sales.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
  14. 15. Compuesto segun una de las reivindioaoiones 1 a 13 y/o sal fisiologioamente Inocua, tautomero y/o estereoisomero del mismo, inoluidas sus mezclas en todas las proporoiones, para usar oomo medioamento.

  15. 16. Compuesto segun una de las reivindioaoiones 1 a 13 y/o sal fisiologioamente inooua, tautomero y/o
    estereoisomero del mismo, inoluidas sus mezolas en todas las proporoiones, para usar oomo medioamentos para sensibilizar oelulas oanoerosas frente a produotos antioanoerosos y/o radiaoion ionizante.

  16. 17. Compuesto segun una de las reivindioaoiones 1 a 13 y/o sal fisiologioamente inooua, tautomero y/o
    estereoisomero del mismo, inoluidas sus mezolas en todas las proporoiones, para usar en la profilaxis y/o terapia de oanoer, tumores o metastasis en oombinaoion oon radioterapia y/o oon al menos un produoto antioanoeroso.

  17. 18. Medioamento que oomprende al menos un oompuesto segun una de las reivindioaoiones 1 a 13 y/o sal
    fisiologioamente inooua, tautomero y/o estereoisomero del mismo, inoluidas sus mezolas en todas las proporoiones.
  18. 19. Composioion farmaoeutioa que oomprende oomo sustanoia aotiva una oantidad efeotiva de al menos un oompuesto segun una de las reivindioaoiones 1 a 13 y/o sal fisiologioamente inooua, tautomero y/o estereoisomero del mismo, inoluidas sus mezolas en todas las proporoiones, junto oon sustanoias adyuvantes farmaoeutioamente oompatibles.
  19. 20. Composioion farmaoeutioa que oomprende oomo sustanoia aotiva una oantidad efeotiva de al menos un oompuesto segun una de las reivindioaoiones 1 a 13 y/o sal fisiologioamente inooua, tautomero y/o estereoisomero del mismo, inoluidas sus mezolas en todas las proporoiones, junto oon sustanoias adyuvantes farmaoeutioamente oompatibles en oombinaoion oon una oantidad efeotiva de al menos un produoto antioanoeroso.
  20. 21. Kit que se oompone de embalajes separados de (a) una oantidad efeotiva de al menos un oompuesto segun una de las reivindioaoiones 1 a 13 y/o sal fisiologioamente inooua, tautomero y/o estereoisomero del mismo, inoluidas sus mezolas en todas las proporoiones, y (b) una oantidad efeotiva de al menos un produoto antioanoeroso.
  21. 22. Compuesto segun una de las reivindioaoiones 1 a 13 y/o sal fisiologioamente inooua, tautomero y/o estereoisomero del mismo, inoluidas sus mezolas en todas las proporoiones, para usar segun la reivindioaoion 16 o 17, donde el agente antioanoeroso se seleooiona de: agentes de alquilaoion que oomprenden altretamina, bendamustina, busulfano, oarmustina, olorambuoilo, olormetina, oiolofosfamida, daoarbazina, ifosfamida, improsulfantosilato, lomustina, melfalano, mitobronitol, mitolaotol, nimustina, ranimustina, temozolomida, tiotepa, treosulfano, meoloretamina, oarboquon, apaziquon, fotemustina, glufosfamida, palifosfamida, pipobroman, trofosfamida, uramustina; oompuestos de platino que oomprenden oarboplatino, oisplatino, eptaplatino, miriplatino hidrato, oxaliplatino, lobaplatino, nedaplatino, piooplatino, satraplatino; inhibidores de topoisomerasa que oomprenden etoposido, irinoteoan, razoxan, sobuzoxan, agentes modifioadores de ADN oomo amrrubioina, bisantreno, deoitabina, mitoxantrona, prooarbazina, trabeotedina, olofarabina, amsaorina, brostalioina, pixantron, laromustina; antibiotioos anti-oanoerosos que oomprenden bleomioina, daotinomioina, doxorrubioina, epirrubioina, idarrubioina, levamisol, miltefosina, mitomioina C, romidepsina, estreptozooina, valrrubioina, zinostatina, zorrubioina, daunurrobioina, plioamioina, aolarrubioina, peplomioina, pirarrubioina; alfa-emisores que oomprenden alpharadin (dioloruro de 223Ra, Xofgio), 211At, 213Bi, 225Ao, 227Th.
  22. 23. Composioion farmaoeutioa segun la reivindioaoion 20, en la oual el al menos un produoto antioanoeroso se seleooiona de: agentes de alquilaoion que oomprende altretamina, bendamustina, busulfano, oarmustina, olorambuoilo, olormetina, oiolofosfamida, daoarbazina, ifosfamida, improsulfantosilato, lomustina, melfalan, mitobronitol, mitolaotol, nimustina, ranimustina, temozolomida, tiotepa, treosulfan, meoloretamina, oarboquon, apaziquon, fotemustina, glufosfamida, palifosfamida, pipobroman, trofosfamida, uramustina; oompuestos de platino que oomprenden oarboplatino, oisplatino, eptaplatino, miriplatino hidrato, oxaliplatino, lobaplatino, nedaplatino, piooplatino, satraplatino; inhibidores de topoisomerasa que oomprenden etoposido, irinoteoan, razoxan, sobuzoxan, agentes modifioadores de ADN oomo amrrubioina, bisantreno, deoitabina, mitoxantrona, prooarbazina, trabeotedina, olofarabina, amsaorina, brostalioina, pixantrona, laromustina; antibiotioos antioanoerosos que oomprenden bleomioina, daotinomioina, doxorrubioina, epirrubioina, idarrubioina, levamisol, miltefosina, mitomioina C, romidepsina, estreptozooina, valrrubioina, zinostatina, zorrubioina, daunurrobioina, plioamioina, aolarrubioina, peplomioina, pirarrubioina; emisores alfa que oomprenden Alpharadin (dioloruro de 223Ra, Xofgio), 211At, 213Bi, 225Ao, 227Th.
  23. 24. Kit segun la reivindioaoion 21, en el oual el produoto antioanoeroso se seleooiona de: agentes de alquilaoion que oomprenden altretamina, bendamustina, busulfan, oarmustina, olorambuoilo, olormetina, oiolofosfamida, daoarbazina, ifosfamida, improsulfantosilato, lomustina, melfalan, mitobronitol, mitolaotol, nimustina, ranimustina, temozolomida, tiotepa, treosulfan, meoloretamina, oarboquon, apaziquon, fotemustina, glufosfamida, palifosfamida, pipobroman, trofosfamida, uramustina; oompuestos de platino que oomprenden oarboplatino, oisplatino, eptaplatino, miriplatino hidrato, oxaliplatino, lobaplatino, nedaplatino, piooplatino, satraplatino; inhibidores de topoisomerasa que oomprenden etoposido, irinoteoan, razoxan, sobuzoxan, agentes modifioadores de ADN oomo amrrubioina, bisantreno, deoitabina, mitoxantrona, prooarbazina, trabeotedina, olofarabina, amsaorina, brostalioina, pixantrona, laromustina; antibiotioos antioanoerosos, que oomprenden bleomioina, daotinomioina, doxorrubioina, epirrubioina, idarrubioina, levamisol, miltefosina, mitomioina C, romidepsina, estreptozooina, valrrubioina, zinostatina, zorrubioina,
    daunurrubicina, plioamioina, aolarubioina, peplomicina, pirarrubicina; emisores alfa que comprenden Alpharadin (dicloruro de 223Ra, Xofgio), 211At, 213Bi, 225Ac, 227Th.
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