BR112015027951B1 - Arilquinazolinas, seu uso e seu processo de produção, e composição farmacêutica - Google Patents

Arilquinazolinas, seu uso e seu processo de produção, e composição farmacêutica Download PDF

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Abstract

ARILQUINAZOLINAS, SEUS USOS, MEDICAMENTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E KIT. A presente invenção refere-se a novos compostos da fórmula (I), que podem ser usados para inibição de quinase de serina, treonina, proteína, bem como para sensibilização de células cancerígenas em relação a agentes anticancerígenos e/ou à radiação ionizante. A invenção se refere ainda a medicamentos e composições farmacêuticas, bem como kit compreendendo os referi dos compostos.

Description

[001] A presente invenção se refere a compostos da Fórmula (I),
Figure img0001
[002] na qual
[003] X é CH, CF, S ou N,
[004] Y é CH, S ou N,
[005] Z é C ou N,
[006] forma, quando Z é = C, junto com a ligação simples uma ligação dupla,
[007] é ausente, quando Z é = N,
[008] n é 1 ou 2, sendo que
[009] quando n é = 1, X é = S,
[0010] e quando n é = 2, os dois X = CH, ou o X ligado com o anel de pirimidina é CF e o X não ligado com o anel de pirimidina é CH, ou um X é CH e o outro X é N;
[0011] m é 1 ou 2, sendo que
[0012] quando m é = 1, Y é = S,
[0013] e quando m é = 2 é, os dois Y = CH, ou um Y é CH e o outro Y é N;
[0014] R1, R2, R3, R4 independentemente um do outro, são H, Hal, CN, OH, CONH2, CONH(LA) ou LA;
[0015] R5 é H, Hal, CN ou C^CH;
[0016] Cyc é fenila, que é não substituído ou pode estar mono- ou dissubstituído independentemente um do outro, por R6 ou é Het1;
[0017] Het1 um heterociclo monocíclico ou bicíclico, de 5-10 membros, com 1-3 átomos de N, O e/ou S, ou 1-4 átomos de N, que pode estar não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído, independentemente um do outro, por R6 ou pode estar monossubstituído por Het2;
[0018] R6 Hal, LA, Oxo, CN, ou NH2 é ;
[0019] LA alquila ramificada ou não ramificada, com 1-5 átomos de C, que pode estar saturada ou parcialmente insaturada, na qual 1-3 átomos de H podem estar substituídos por Hal, e/ou um átomo de H, por CN ou Het2, e/ou um ou dois grupos CH2, por O, NH, NH2, N(CH3) ou CO;
[0020] Het2 um homo- ou heterociclo alifático, de 3-5 membros, com 0, 1, 2 ou 3 átomos de N, O, e/ou átomos de S, que está não substituído;
[0021] Hal é F, Cl, Br ou I;
[0022] e/ou seus sais, tautômeros e/ou estereoisômeros fisiologicamente compatíveis, inclusive misturas dos mesmos em todas as relações.
[0023] Os compostos da Fórmula (I) podem ser usados para inibição de quinases de serina-treonina-proteína, bem como para sensibilização de células cancerosas em relação a agentes anticancerígenos e/ou radiação ionizante. Objeto da invenção é também o uso dos compostos da Fórmula (I) na profilaxia, terapia ou controle de evolução de câncer, tumores ou metástases, em combinação com radioterapia e/ou um agente anticancerígeno. A invenção se refere, ainda a um processo para produção dos compostos da Fórmula (I) por reação de compostos das Fórmulas (IV) e (V) e, opcionalmente conversão de uma base ou ácido dos compostos da Fórmula (I) em um de seus sais.
[0024] A proteína quinase dependente de DNA (DNA-PK) é uma quinase de serina/treonina-proteína, que é ativada em conexão com DNA. Dados bioquímicos e genéticos mostram que DNA-PK consiste (a) em uma subunidade catalítica, que é chamada de DNA-PKcs, e (b) dois componentes reguladores (Ku70 e Ku80). Funcionalmente, DNA- PK é uma parte integrante decisiva, por um lado, no reparo de rupturas da fita dupla de DNA (DSBs) e, por outro lado, da recombinação somática ou V(D)J. Além disso, DNA-PK e seus componentes são levados à conexão com uma pluralidade de outros processos fisiológicos, entre os quais a modulação da estrutura de cromatina, bem como a conservação telomérica (Smith & Jackson (1999) Genes and Dev 13: 916; Goytisolo et al. (2001) Mol. Cell. Biol. 21 : 3642; Williams et al. (2009) Cancer Res. 69: 2100).
[0025] A herança humana na forma do DNA está exposta continuamente ao ataque de espécies de oxigênio reativas (ROS), que se formam, predominantemente, como produtos secundários do metabolismo oxidativo. ROS são capazes de provocar danificações do DNA, na forma de ruptura da fita simples. Rupturas de fita dupla podem ocorrer, quando rupturas de fita simples precedentes ocorrem em vizinhança estreita. Além disso, rupturas de fita simples e dupla podem ser causadas quando a bifurcação de replicação de DNA incide sobre amostras de base danificadas Além disso, influências estranhas ao corpo, tal como radiação ionizante (por exemplo, radiação gama ou de partículas)e determinados medicamentos anticancerígenos (por exemplo, bleomicina) estão em condições de provocar rupturas de fita dupla de DNA. DSB podem, ainda, ocorrer como produtos intermediários da recombinação somática, um processo que é importante para a formação de um sistema imunológico funcional de todos os vertebrados. Se rupturas de fita dupla de DNA não forem reparadas ou reparadas incorretamente, podem ocorrer mutações ou aberrações dos cromossomos, que, em consequência, podem levar à morte celular. Para combater os riscos graves que representam as rupturas de fita dupla de DNA, células eucarióticas desenvolveram vários mecanismos para reparar as mesmas. Eucariotes mais altas fazem uso, nesse caso, predominantemente da chamada junção terminal não homóloga (non homologous end-joining), na qual a quinase de proteína dependente de DNA assume o papel essencial. Exames bioquímicos mostraram que DNA-PK é ativado de modo mais eficiente pela apresentação de DNA-DSBs. Linhas celulares cujos componentes de DNA-PK sofreram mutação e não estão funcionais, mostraram-se sensíveis à radiação (Smith e Jackson 1999).
[0026] Devido aos seus domínios catalíticos, que se situam na subunidade catalítica C-terminal (DNA-PKcs), que conta com aproximadamente 500 aminoácidos, o DNA-PK pertence à família das Fosphatidylinositol-3-kinase-related kinases (PIKK), sendo que DNA-PK não representa uma quinase de lipídio (Hartley et al. (1995) Cell 82: 849; Smith & Jackson (1999) Genes and Dev 13: 916; Lempiainen & Halazonetis (2009) EMBO J. 28: 3067).
[0027] Por Izzard et al. (1999) Cancer Res. 59: 2581 está descrito que o inibidor de quinase P13 LY294002 em ensaios in-vitro inibe a função de DNA-PK. O valor de IC50 (concentração à qual 50% da atividade enzimática estão inibidos) situa-se em 1,25 μM (5,0 mM de AT) pouco eficazes. Embora a comprovação de que o inibidor LY294002 torna células de mamíferos mais sensíveis à radiação, isto é, que a citotoxicidade da radiação ionizante é intensificada, implica, em princípio uma aplicação na terapia de radiação de, por exemplo, tumores cancerígenos sólidos, para LY294002 pôde ser comprovado celularmente apenas uma intensificação fraca de sensibilidade, em relação à radiação ionizante (Rosenzweig et al. (1999) Clin. Cancer Res. 3: 1149). KuDOS Pharmaceuticals Ltd. otimizaram a estrutura fundamental LY294002 e apresentaram diversos inibidores de DNA-PK. A introdução de um grupo dibenzotiofenila levou ao inibidor NU-7441, um composto competitivo de ATP, com um valor de IC50 de 20,0 nM (Hardcastle et al. (2005) J.Med. Chem. 48:7829). KU-00606-48 unifica propriedades inibidoras em relação a DNA-PK com um perfil de solubilidade aperfeiçoado no meio aquoso, mas as quinases da família de isoenzimas P13K também são inibidas de modo potente por KU- 0060648. A necessidade longamente existente de um inibidor de DNA- PK potente e seletivo, consequentemente, não foi satisfeita até agora.
[0028] A invenção tem por base a tarefa de superar as desvantagens mostradas no estado da técnica e desenvolver inibidores eficientes da DNA-PK, que são seletivos em relação às quinases relacionadas da família de PIKK, bem como são de tamanho de baixa molecularidade e possibilitam uma aplicação eficiente na terapia de câncer como rádio e quimiossensibilizantes- com o objetivo de aperfeiçoar a eficácia terapêutica, a uma redução simultânea dos efeitos colaterais.
[0029] A tarefa da invenção é solucionada de acordo com as reivindicações independentes. As reivindicações secundárias contêm modalidades preferidas. De acordo com a invenção são postos à disposição compostos da Fórmula (I).
[0030] Surpreendentemente, mostrou-se que os compostos de acordo com a invenção estão dotados de propriedades inibidoras para quinases de serina-treonina-proteína. Os compostos da Fórmula (1) estão formados de tal modo que ocorre uma inibição de DNA-PK potente e seletiva. Os compostos de acordo com a invenção aderecem, desse modo, possiblidades totalmente novas no que se refere ao efeito anticancerígeno de agentes anticancerígenos. Nesse caso, os compostos da Fórmula (I) desempenham um papel terapêutico como rádio- e quimiossensiblizantes, por inibição seletiva do reparo de rupturas de fita dupla de DNA (non-homologous end-joining) no tratamento de câncer.
[0031] Até agora é conhecido do documento WO 1992/07844 que derivados de 2,4-diaminoquinazolina são intensificadores de agentes quimioterapêuticos no tratamento de câncer. Os derivados abordam a resistência múltipla de células tumorais, em consequência da superexpressão do gene mdr1, cujo produto genético de uma bomba de glicoproteína de Efluxo P mantém pequena a concentração de substância ativa intracelular. Não estão descritos dados físico-químicos e farmacológicos, nem é conhecido algum medicamento comercializado. Outros derivados de quinazolina são descritos como inibidores de DNA-PK no documento WO 2011/113512.
[0032] Com a presente invenção é posta à disposição uma nova geração de inibidores de DNA-PK, que não só está apta para uma inibição específica, o que se torna aparente, particularmente, em ensaios celulares. Além disso, eles também se distinguem pela ausência da inibição indesejável, frequentemente observada, de canais de íons cardiais, particularmente do Kv1.11 hERG, cujo bloqueio pode levar a arritmias ameaçadoras à vida.
[0033] Os compostos de acordo com a invenção e seus sais possuem, consequentemente, propriedades farmacológicas valiosas, a, simultaneamente, uma boa compatibilidade.
[0034] No âmbito da invenção, os compostos da Fórmula (I) estão definidos de tal modo que pelos mesmos também são entendidos derivados, sais, soluções, soluções de sais, precursores dos compostos, tautômeros e formas opticamente ativas (tais como, por exemplo, estereoisômeros, diasterômeros, enantiômeros, racematos) utilizáveis farmaceuticamente. Por soluções dos compostos são entendidas acumulações de moléculas de solventes inertes nos compostos, que se formam devido à sua força de atração recíproca. Solvatos são, por exemplo, mono- ou di-hidratos ou alcoolatos. Por derivados utilizáveis farmaceuticamente são entendidos, por exemplo, os sais dos compostos de acordo com a invenção, também como chamados precursores dos compostos. Por precursores são entendidos, por exemplo, compostos da Fórmula (I), que são modificados com grupos alquila ou acila, açúcares ou oligopeptídeos, que no organismo são dissociados rapidamente para os compostos eficazes de acordo com a invenção. Aos mesmos também pertencem derivados de polímero biodegradáveis dos compostos de acordo com a invenção, tal como está descrito, por exemplo, em Int.J. Pharm. 115. 6167 (1995). Qualquer composto, que pode ser transformado in-vivo em um agente bioativo, isto é, composto da Fórmula (I), é um precursor no sentido desta invenção. Qualquer composto biologicamente ativo, que resulta da troca de substância de um composto de acordo com a invenção, é um metabólito no sentido da presente invenção. Os compostos da Fórmula (I) podem possuir um ou mais centros quirais e, portanto, apresentar-se em diversas formas estereoisoméricas. A Fórmula (I) inclui todas essas formas.
[0035] Também é objeto da invenção o uso de misturas dos compostos da Fórmula (I), por exemplo, misturas de dois diastereômeros, por exemplo, na relação de 1 :1, 1 :2, 1 :3, 1 :4, 1 :5, 1 :10, 1 :100 ou 1 :1000. De modo particularmente preferido, trata-se, nesse caso, de misturas de compostos estereoisoméricos.
[0036] Acima e abaixo, os radicais X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, LA, Cyc, Het1, Het2 e Hal, bem como m e n, têm os significados indicados na Fórmula (I),desde que não esteja expressamente indicada outra coisa. Na ocorrência múltipla de radicais individuais dentro de um composto ou um radical, os radicais assumem, independentemente um do outro, os significados indicados, desde que não esteja expressamente indicada outra coisa. Aos significados usados no presente, para definição dos compostos, servem de base, em geral, as normas da organização IUPAC para compostos químicos e, particularmente, compostos orgânicos. As designações para explicação dos compostos acima citados da invenção têm sempre os significados abaixo, desde que a descrição ou as reivindicações não indiquem uma outra coisa.
[0037] "LA" designa, no sentido da invenção, um radical de hidrocarboneto saturado ou parcialmetne insaturado, que é não ramificado (linear) ou ramificado, e possui 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de C. Exemplos de LA são metila, etila, propila, isopropila, 1,1-, 1,2- ou 2,2- dimetil-propila, 1-etilpropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila. Mas o radical de hidrocarboneto também pode estar substituído, de tal modo que 1-3 átomos de H podem estar substituídos por Hal, e/ou um átomo de H, por CN ou Het2, e/ou um ou dois grupos CH2 por O, NH, N(CH3) ou CO. Exemplos disso são metóxi, metilsulfanila, etóxi, cianometóxi, 2- propionitrilóxi, oxetan-3-ilóxi, n-metilaminocarbonila,
[0038] carboxamido, 2-metóxi-etóxi, 2,2,2-triflúor-etóxi, ou 2- hidróxi-etóxi.
[0039] "Het1" designa no sentido da invenção um heterociclo de hidrocarboneto alifático ou aromático, com 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de C e 0, 1, 2 ou 3 átomos de N-, O- e/ou S, que pode estar substituído. Exemplos de "Cyc" apropriados são fenila, piridino, pirazina, piridazina, pirazolo[1,5-a]pirimidinila, ou lmidazo[1,2-b]piridazinila.
[0040] "Het2" designa no sentido da invenção um homo- ou heterociclo alifático, de 3-5 membros, com 0, 1, 2 ou 3 átomos de N-, O- ou S. Exemplos de Het2 são oxetano, pirrolidina ou ciclopropila.
[0041] Em uma modalidade preferida da presente invenção são postos à disposição derivados de arilquinazolina da Fórmula (Ia)
Figure img0002
(la)
[0042] na qual
[0043] X,Y independentemente um do outro, são CH, S ou N,
[0044] Z é C ou N,
[0045] quando Z = C forma, junto com a ligação simples, uma
[0046] ligação dupla,
[0047] é ausente, quando Z é = N,
[0048] n é 1 ou 2, sendo que
[0049] quando n é = 1, X é = S,
[0050] e quando n é = 2 os dois X são = CH, ou o X ligado com o anel de pirimidina é CH e o X não ligado com o anel de pirimidina é N;
[0051] m é 1 ou 2 é, sendo que
[0052] quando m é = 1, Y é = S,
[0053] e quando m é = 2, os dois Y são = CH, ou um Y é CH e e outro Y é N;
[0054] R1, R2, R3, R4, independentemente um do outro, são H, Hal, CN, OH, CONH2 ou LA;
[0055] R5 é H, Hal, CN ou C é = CH;
[0056] Cyc é fenila, que pode estar não substituído ou mono- ou dissubstituído, independentemente um do outro, por R6;
[0057] Het1 é um heterociclo mono ou bicíclico com 5-10 membros, tendo 1-3 átomos de N,O e/ou S, que podem ser não substituídos ou mono ou dissubstituídos, independentemente um do outro, por R6 ;
[0058] R6 é Hal, LA, Oxo, CN, NH2 ou Het2 ;
[0059] LA é alquila não ramificada ou ramificada, com 1-5 átomos de C, que pode estar saturado ou parcialmente insaturado, sendo que 1-3 átomos de H podem ser substituídos por Hal, e/ou um átomo de H, por CN ou Het2, e/ou um ou dois grupos CH2, por O, NH, NH2, N(CH3) ou CO;
[0060] Het2 um homo- ou heterociclo alifático de 3-5 membros, com 0, 1, 2 ou 3 átomos de N, O e/ou S, que é não substituído;
[0061] Hal é F, Cl, Br ou I.
[0062] Outros derivados de arilquinazolina correspondem à Fórmula (Ib)
Figure img0003
(Ib)
[0063] na qual todos os substituintes têm o significado indicado para as Fórmulas (I) ou (Ia), e/ou seus sais, tautômeros e/ou estereoisômeros fisiologicamente compatíveis, inclusive misturas dos mesmos em todas as relações.
[0064] Em uma outra modalidade preferida da presente invenção, são postos à disposição derivados de arilquinazolina da Fórmula (II)
Figure img0004
[0065] na qual
[0066] R3 é Hal, CN, OH, CONH2, CONH(LA) ou LA;
[0067] R6',R6" são, independentemente um do outro, H, Hal, LA, Oxo, CN, NH2 ou Het2;
[0068] Q1,Q2 são, independentemente um do outro, CH, N ou NH e, em todo o caso, estão não substituídos;
[0069] significa a presença ou a ausência de ligações duplas em Cyc;
[0070] e os substituintes restantes têm o significado indicado para a Fórmula (I) e/ou seus sais, tautômeros e/ou estereoisômeros fisiologicamente compatíveis, inclusive misturas dos mesmos em todas as relações.
[0071] Isto é, foi constatado que a atividade dos compostos de acordo com a invenção é particularmente alta quando R3 está configurado tal como representado na Fórmula (II) e Q não contém nenhum substituinte.
[0072] Em uma outra modalidade preferida da presente invenção, são postos à disposição derivados de arilquinazolina da Fórmula (III)
Figure img0005
[0073] na qual
[0074] R3é Hal, CN, OH, CONH2, CONH(LA) ou LA;
[0075] R6 é Hal, LA, Oxo, CN, NH2 ou Het2 ;
[0076] R6" é H, Hal, LA, Oxo, CN, NH2 ou Het2;
[0077] significa a presença ou ausência de ligações duplas em Cyc;
[0078] e os substituintes restantes têm o significado indicado para a Fórmula (I), e/ou seus sais, tautômeros e/ou estereoisômeros fisiologicamente compatíveis, inclusive misturas dos mesmos em todas as relações.
[0079] Isto é, foi constatado que a atividade dos compostos de acordo com a invenção é particularmente alta quando R3 está configurado tal como representado na Fórmula (III) e Cyc está substituído em posição orto por R6.
[0080] São especialmente preferidas as Fórmulas parciais (IIa), (IIb), (lIla) e (lllb) das Fórmulas (II) e (III):
Figure img0006
(IIa),
[0081] na qual
[0082] R2, R3 são, independentemente um do outro, Hal, CN, OH, CONH2, CON(LA) ou LA;
[0083] R6', R6" são, independentemente um do outro, H, Hal, LA, Oxo, CN, NH2 ou Het2;
[0084] Q1, Q2 são, independentemente um do outro, CH, N ou NH e, em todos os casos, não substituídos;
[0085] X1 é CH, CF ou N;
[0086] X2 é CH ou N,
[0087] sendo que X1, X2 não são simultaneamente N;
[0088] Y é CH ou N;
[0089] significa a presença ou ausência de ligações duplas em Cyc;
[0090] e os substituintes restantes têm o significado indicado para a Fórmula (I), e/ou seus sais, tautômeros e/ou estereoisômeros fisiologicamente compatíveis, inclusive misturas dos mesmos em todas as relações;
Figure img0007
(IIb)
[0091] na qual
[0092] R2, R3 são, independentemente um do outro, Hal, CN, OH, CONH2, CON(LA) ou LA;
[0093] R6',R6" são, independentemente um do outro, H, Hal, LA, Oxo, CN, NH2 ou Het2 ;
[0094] Q1,Q2 são, independentemente um do outro, CH, N ou NH e, em todo o caso, estão não substituídos;
[0095] Y é CH ou N,
[0096] significa a presença ou a ausência de ligações duplas em Cyc;
[0097] e os substituintes restantes têm o significado indicado para a Fórmula (I), e/ou seus sais, tautômeros e/ou estereoisômeros fisiologicamente compatíveis, inclusive misturas dos mesmos em todas as relações;
Figure img0008
(lIla),
[0098] na qual
[0099] R3 é Hal, CN, OH, CONH2, CON(LA) ou LA;
[00100] R6 é Hal, LA, Oxo, CN, NH2 ou Het2;
[00101] R6" é H, Hal, LA, Oxo, CN, NH2 ou Het2 ;
[00102] X1 é CH, CF ou N;
[00103] X2 é CH ou N,
[00104] sendo que X1, X2 não são simultaneamente N;
[00105] Y é CH ou N;
[00106] significa a presença ou a ausência de ligações duplas em Cyc;
[00107] e os substituintes restantes têm o significado indicado para a Fórmula (I), e/ou seus sais, tautômeros e/ou estereoisômeros fisiologicamente compatíveis, inclusive misturas dos mesmos em todas as relações;
Figure img0009
(lllb)
[00108] na qual
[00109] R3 é Hal, CN, OH, CONH2, CON(LA) ou LA;
[00110] R6 é Hal, LA, Oxo, CN, NH2 ou Het2;
[00111] R6" é H, Hal, LA, Oxo, CN, NH2 ou Het2;
[00112] Y é CH ou N,
[00113] significa a presença ou a ausência de ligações duplas em Cyc;
[00114] e os substituintes restantes têm o significado indicado para a Fórmula (I), e/ou seus sais, tautômeros e/ou estereoisômeros fisiologicamente compatíveis, inclusive misturas dos mesmos em todas as relações.
[00115] Outros subgrupos preferidos de compostos da Fórmula (IIa) podem ser expressos pelas seguintes Fórmulas parciais (IIa-A) a (IIa- O), que correspondem à Fórmula (II-a), na qual, porém,
[00116] na Fórmula Parcial (lla-A)
[00117] X1 é CH,
[00118] R1 é F ou Cl,
[00119] R2 é F ou Cl,
[00120] na Fórmula Parcial (lla-B)
[00121] R1 é F,
[00122] R2 é F ou Cl,
[00123] na Fórmula Parcial (lla-C)
[00124] X1, X2 são CH,
[00125] na Fórmula Parcial (lla-D)
[00126] X1 é CH,
[00127] R5 H,
[00128] na Fórmula Parcial (lla-E)
[00129] R3 é H, OH,
[00130] na Fórmula Parcial (lla-F)
[00131] X1 é CH,
[00132] R3 é OH,
[00133] na Fórmula Parcial (lla-G)
[00134] X1 é CH,
[00135] Y é CH,
[00136] na Fórmula Parcial (lla-H)
[00137] X1 é CH,
[00138] Cyc é piridina, pirazina ou piridazina, ou pirazolo[1,5- a]pirimidinila ou
[00139] imidazo[1,2-b]piridazinila,
[00140] na Fórmula Parcial (lla-J)
[00141] Cyc é piridina, pirazina, piridazina, pirazolo[1,5-a]pirimidinila, imidazo[1,2-b]piridazinila, furo[2,3-c]piridinila, furo[2,3-d]piridazinila, tieno[2,3-d]piridazinila, tieno[2,3-d]pirimidinila ou imidazo[4,5- c]piridinila, que, em cada caso, podem estar não substituídos ou monoou dissubstituídos com metóxi, metila, oxo, Cl ou CHF2O,
[00142] na Fórmula Parcial (IIa-K)
[00143] R1 é F ou Cl,
[00144] R2 é F ou Cl,
[00145] R3 é OH,
[00146] R5 é H,
[00147] X1, X2 são CH,
[00148] na Fórmula Parcial (IIa-L)
[00149] R1 é F,
[00150] R2 é F ou Cl,
[00151] R3 é H ou OH,
[00152] R5é H,
[00153] na Fórmula Parcial (lla-M)
[00154] R1 é F ou Cl,
[00155] R2 é F ou Cl,
[00156] R3 é OH,
[00157] R5é H,
[00158] X1, X2 são CH
[00159] Cyc é piridina, pirazina ou piridazina, ou pirazolo, [1,5- a]pirimidinila ou
[00160] imidazo[1,2-b]piridazinila,
[00161] na Fórmula Parcial (lla-N)
[00162] R1 é F,
[00163] R2 é F ou Cl,
[00164] R3é H ou OH,
[00165] R5é H,
[00166] Cyc é piridina, pirazina, piridazina, pirazolo[1,5-a]pirimidinila, imidazo[1,2-b]piridazinila, furo[2,3-c]piridinila, furo[2,3-d]piridazinila, tieno[2,3-d]piridazinila, tieno[2,3-pirimidinila ou imidazo[4,5-c]piridinila, que, em cada caso, podem estar não substituídos ou mono- ou dissubstituídos com metóxi, metila, oxo, Cl ou CHF2O.
[00167] na Fórmula Parcial (lla-O)
[00168] R1 é F,
[00169] R2 é F ou Cl,
[00170] R3 é H ou OH,
[00171] R5 é H,
[00172] Cyc é 5-metóxi-piridazin-3-ila, imidazo[1,2-b]piridazin-6-ila, 3-cloro-6-metóxi-pirazin-2-ila, 3-cloro-pirazin-2-ila, piridazin-4-ila, 3- metóxi-pirazin-2-ila, 6-metóxi-piridazin-3-ila, 3-difluormetóxi-piridin-2-ila, 3-metil-pirazin-2-ila, tieno[2,3-d]pirimidin-4-ila,1-metil-1H-piridin-2-on-6- ila, 1H-piridazin-6-on-3-ila, furo[2,3-d]piridazin-7-ila, tieno[2,3- d]piridazin-7-ila, 3,5-dimetil-pirazin-2-ila, furo[2,3-d]pirimidin-4-ila, 3- metil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ila,
[00173] e/ou seus sais, tautômeros e/ou estereoisômeros fisiologicamente compatíveis, inclusive misturas dos mesmos em todas as relações.
[00174] Outros subgrupos preferidos de compostos da Fórmula (IIIa) podem ser expressos pelas seguintes Fórmulas parciais (IIIa-B) a (IIIa- O), que correspondem à Fórmula (III-a), na qual, porém,
[00175] na Fórmula Parcial (llla-B)
[00176] R1 é F,
[00177] na Fórmula Parcial (Illa-C)
[00178] X1, X2 são CH,
[00179] na Fórmula Parcial (llla-D)
[00180] X1 é CH,
[00181] R5 é H,
[00182] na Fórmula Parcial (IIla-E)
[00183] R3 é H, OH,
[00184] na Fórmula Parcial (llla-F)
[00185] X1 é CH,
[00186] R3 é OH,
[00187] na Fórmula Parcial (llla-G)
[00188] X1 é CH,
[00189] Y é CH,
[00190] na Fórmula Parcial (llla-H)
[00191] X1 é CH,
[00192] Cyc é piridina, pirazina ou piridazina, ou pirazolo[1,5- a]pirimidinila ou
[00193] imidazo[1,2-b]piridazinila,
[00194] na Fórmula Parcial (Illa-J)
[00195] Cyc é piridina, pirazina, piridazina, pirazolo[1,5-a]pirimidinila, imidazo[1,2-b]piridazinila, furo[2,3-c]piridinila, furo[2,3-d]piridazinila, tieno[2,3-d]piridazinila, tieno[2,3-djpirimidinila ou imidazo[4,5-c]piridinila, que, em cada caso, podem estar não substituídos ou mono- ou dissubstituídos com metóxi, metila, oxo, Cl ou CHF2O,
[00196] na Fórmula Parcial (llla-K)
[00197] R1 é F ou Cl,
[00198] R3é OH,
[00199] R5 é H,
[00200] X1, X2 são CH,
[00201] na Fórmula Parcial (llla-L)
[00202] R1 é F,
[00203] R3 é H ou OH,
[00204] R5é H,
[00205] na Fórmula Parcial (llla-M)
[00206] R1 é F ou Cl,
[00207] R3 é OH,
[00208] R5 é H,
[00209] X1, X2 são CH,
[00210] Cyc é piridina, pirazina ou piridazina, ou pirazolo[1,5- a]pirimidinila ou
[00211] imidazo[1,2-b]piridazinila,
[00212] na Fórmula Parcial (llla-N)
[00213] R1 é F,
[00214] R3 é H ou OH,
[00215] R5 é H,
[00216] Cyc é piridina, pirazina, piridazina, pirazolo[1,5-a]pirimidinila, lmidazo[1,2-b]piridazinila, furo[2,3-c]piridinila, furo[2,3-d]piridazinila, tieno[2,3-d]piridazinila, tieno[2,3-djpirimidinila ou imidazo[4,5-c]piridinila, que, em cada caso, podem estar não substituídos ou mono- ou dissubstituídos com metóxi, metila, oxo, Cl ou CHF2O,
[00217] na Fórmula Parcial (Illa-O)
[00218] R1 é F,
[00219] R3 é H ou OH,
[00220] R5é H,
[00221] Cyc é 5-metóxi-piridazin-3-ila, imidazo[1,2-b]piridazin-6-ila, 3-cloro-6-metóxi-pirazin-2- ila, 3-cloro-pirazin-2-ila, piridazin-4-ila, 3- metóxi-pirazin-2-ila, 6-metóxi-piridazin- 3-ila, 3-difluormetóxi-piridin-2- ila, 3-metil-pirazin-2-ila, tieno[2,3-d]pirimidin-4-ila, 1-metil-1Hpiridin-2- on-6-ila, 1 H-piridazin-6-on-3-ila, furo[2,3-d]piridazin-7-ila, tieno[2,3- d]piridazin-7-ila, 3,5-dimetil-pirazin-2-ila, furo[2,3-d]pirimidin-4-ila, 3- metil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ila,
[00222] e/ou seus sais, tautômeros e/ou estereoisômeros fisiologicamente compatíveis, inclusive misturas dos mesmos em todas as relações.
[00223] Outros subgrupos preferidos de compostos da Fórmula (IIb) podem ser expressos pelas seguintes Fórmulas parciais (IIb-Q) a (IIb- U), que correspondem à Fórmula (IIb), nos quais, porém,
[00224] na Fórmula Parcial (Ilb-Q)
[00225] R1 é F ou Cl,
[00226] R2 é F ou Cl,
[00227] R3 é OH,
[00228] R5 é H,
[00229] Y é CH,
[00230] na Fórmula Parcial (Ilb-R)
[00231] R1 é F,
[00232] R2 é F ou CI,
[00233] R3 é OH,
[00234] R5 é H,
[00235] Y é CH,
[00236] na Fórmula Parcial (Ilb-S)
[00237] Cyc é piridina, pirazina ou piridazina,
[00238] na Fórmula Parcial (Ilb-T)
[00239] R1 é F ou CI,
[00240] R2 é F ou Cl,
[00241] R3 é OH,
[00242] R5 é H,
[00243] Cyc é piridina, pirazina ou piridazina,
[00244] na Fórmula Parcial (Ilb-U)
[00245] R1 é F,
[00246] R2 é F ou Cl,
[00247] R3 é OH,
[00248] R5 é H,
[00249] Cyc é piridina, pirazina, piridazina ou 3-metil-pirazin-2-ila,
[00250] e/ou seus sais, tautômeros e/ou estereoisômeros fisiologicamente compatíveis, inclusive misturas dos mesmos em todas as relações.
[00251] Outros subgrupos preferidos de compostos da Fórmula (IIIb) podem ser expressos pelas seguintes Fórmulas parciais (IIIb-Q) a (IIIb- U), que correspondem à Fórmula (IIIb), na qual, porém,
[00252] na Fórmula Parcial (lllb-Q)
[00253] R1 é F ou Cl,
[00254] R3 é OH,
[00255] R5 é H,
[00256] Y é CH,
[00257] na Fórmula Parcial (lllb-R)
[00258] R1 é F,
[00259] R3 é OH,
[00260] R5 é H,
[00261] Y é CH,
[00262] na Fórmula Parcial (Illb-S)
[00263] Cyc é piridina, pirazina ou piridazina,
[00264] na Fórmula Parcial (lllb-T)
[00265] R1 é F ou Cl,
[00266] R3 é OH,
[00267] R5 é H,
[00268] Cyc é piridina, pirazina ou piridazina,
[00269] na Fórmula Parcial (Illb-U)
[00270] R1 é F,
[00271] R3 é OH,
[00272] R5 é H,
[00273] Cyc é piridina, pirazina, piridazina ou 3-metil-pirazin-2-ila,
[00274] e/ou seus sais, tautômeros e/ou estereoisômeros fisiologicamente compatíveis, inclusive misturas dos mesmos em todas as relações.
[00275] São especialmente preferidos os compostos das Fórmulas (I) e de suas Fórmulas parciais e/ou seus sais, tautômeros e/ou estereômeros fisiologicamente compatíveis, inclusive misturas dos mesmos em todas as relações, que estão reunidos nas Tabelas 1 - 8.
[00276] Os compostos da Fórmula (I) e também os materiais básicos para sua produção são produzidos de acordo com métodos conhecidos, tais como estão descritos na literatura (por exemplo, em obras de referência, tais como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Tieme Verlag, Suttgart) e/ou conhecidos do técnico, bem como sob condições de reação que são conhecidas e apropriadas para as reações citadas. Nesse caso, também pode ser feito uso de variantes em si conhecidas, não explicadas aqui mais detalhadamente. O tempo de reação, de acordo com as condições aplicadas, situa-se entre alguns minutos e 14 dias, a temperatura de reação, entre -70°C e 150°C, normalmente, entre -50°C e 100°C, de modo particularmente preferido, entre -10°C e 70°C.
[00277] A reação dá-se em um solvente inerte e, em geral, na presença de um agente ligante de ácido, de preferência, uma base orgânica, tal como DIPEA, trietilamina, dimetilanilina, piridina, quinolina, piperidina ou dietanolamina. Também a adição de um hidróxido, carbonato ou bicarbonato alcalino ou alcalinoterroso, ou de um outro sal de um ácido fraco dos metais alcalinos ou alcalinoterrosos, de preferência, do potássio, sódio, cálcio ou césio pode ser vantajosa. Como bases são apropriados óxidos metálicos, tais como, por exemplo, óxido de alumínio, hidróxidos de metal alcalino (entre os quais hidróxido de potássio, hidróxido de sódio e hidróxido de lítio), hidróxidos de metais alcalinoterrosos (por exemplo, hidróxido de bário e hidróxido de cálcio) e alcoolatos de metais alcalinos (por exemplo, metanolato de potássio e propanolato de sódio).
[00278] Como solventes inertes são apropriados, entre outros, hidrocarbonetos, tais como ciclo-hexano, tolueno ou xileno; hidrocarbonetos clorados, tais como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetraclorocarbono, clorofórmio ou diclorometano; álcoois, tais como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol ou terc-butanol; éteres, tais como dietiléter, isopropiléter, metil-terc-butiléter, tetra- hidrofurano (THF) ou dioxano; glicol éter, tais como etilenoglicolmonometiléter ou monoetiléter (metilglicol ou etilglicol), etilenoglicoldimetiléter (diglyme); acetonas, tais como acetona ou butanona; amidos, tais como acetamida, dimetilacetamida ou dimetilformamida(DMF); nitrilas, tal como acetonitrila; sulfóxidos, tal como sulfóxido de dimetila (DMSO), sulfeto de carbono, ácidos carboxílicos, tais como ácido fórmico ou ácido acético; compostos nitro, tais como nitrometano ou nitrobenzeno; ésteres, tal como etiléster de ácido acético ou misturas dos solventes citados. São particularmente preferidos DMF, metano, diclorometano, THF, ácido acético e acetonitrila.
[00279] O processo e o subsequente acabamento da mistura de reação podem, em princípio, ser realizados como reação em lotes ou em modo de reação contínuo. O modo de reação contínuo compreende, por exemplo, a reação em um reator de caldeira de agitação contínuo, uma cascata de caldeira de agitação, um reator de laço ou reator de corrente transversal, um tubo de corrente ou em um microrreator. O acabamento das misturas de reação ocorre opcionalmente, de acordo com a necessidade, por filtração através de fases sólidas, cromatografia, separação entre fases imiscíveis (por exemplo, extração, adsorção em suportes sólidos, destilação de solventes e/ou misturas azeotrópicas, destilação seletiva, sublimação, cristalização, cocristalização ou por nanofiltração em membranas.
[00280] Os compostos da Fórmula (I) podem ser obtidos, de preferência, pelo fato de que se reagem compostos das Fórmulas (V) e (IV). Portanto, também é objeto da presente invenção um processo para produção de compostos da Fórmula (I), Fórmulas parciais da mesma e/ou seus sais, tautômeros e/ou estereoisômeros fisiologicamente compatíveis, inclusive suas misturas em todas as relações, com as seguintes etapass;
[00281] (a) reação de um composto da Fórmula (V)
Figure img0010
[00282] na qual LG é um grupo de saída, tal como Hal,
[00283] com um composto da Fórmula (IV)
Figure img0011
[00284] na qual A é ácido borônico ou um éster de ácido borônico, sob obtenção dos compostos da Fórmula (I), e opcionalmente,
[00285] (b) conversão de uma base ou ácido dos compostos da Fórmula (I) em um de seus sais.
[00286] Os compostos básicos, em geral, são conhecidos. Se forem novos, então eles podem ser produzidos de acordo com métodos conhecidos. Os compostos das Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (lIla), (lllb), (IV) e (V) podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos. Caso desejado, as substâncias básicas podem ser formadas in situ, de modo que elas não são isoladas da mistura de reação, mas imediatamente reagidas adicionalmente para os compostos de acordo com a invenção. Também é possível realizar a reação etapa a etapa.
[00287] Os compostos podem ser usados em sua forma não de sal definitiva. Por outro lado, a presente invenção também compreende o uso desses compostos na forma de seus sais farmaceuticamente compatíveis, que podem ser derivados de acordo com procedimentos conhecidos na técnica de diversos ácidos e bases orgânicos e inorgânicos. Formas de sais farmaceuticamente compatíveis dos compostos da Fórmula (I), bem como suas Fórmulas parciais são na maior parte produzidas convencionalmente. Quando os compostos contêm um grupo de ácido carboxílico, um de seus sais apropriados pode ser formado pelo fato de que se reage o composto com uma base apropriada para o sal de adição de base correspondente. Essas bases são, por exemplo, hidróxidos de metal alcalino (por exemplo, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio e hidróxido de lítio), hidróxidos de metal alcalinoterroso (por exemplo, hidróxido de bário e hidróxido de cálcio), alcoolatos de metal alcalino (por exemplo, metanolato de potássio e propanolato de sódio), bem como diversas bases orgânicas, tal como piperidina, dietanolamina e N-metilglutamina. Uma base da Fórmula (I), bem como suas Fórmulas parciais, pode ser transformada com um ácido no sal de adição de ácido correspondente, por exemplo, por reação de quantidades equivalentes da base e do ácido em um solvente inerte, tal como, por exemplo, etanol, e evaporação, em seguida. Para essa reação são de interesse, particularmente, ácidos que fornecem sais fisiologicamente compatíveis, tais como, por exemplo, hidrogênios de halogênio (por exemplo, cloridrato, bromidrato ou iodidrato), outros ácidos minerais e seus sais correspondentes (por exemplo, sulfato, nitrato ou fosfato e similares), sulfonatos de alquila e monoarila (por exemplo, etanossulfonato, toluenossulfonato e benzenossulfonato), bem como outros ácidos orgânicos e seus sais correspondentes (por exemplo, acetato, trifluoraceto, tartarato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato e similares. Sais com ácidos fisiologicamente incompatíveis, por exemplo, picratos, podem ser usados para isolamento e/ou purificação dos compostos da Fórmula (I).
[00288] Com vista ao que foi dito acima, vê-se que pela expressão "sal farmaceuticamente compatível" deve ser entendido no presente contexto uma substância ativa, que contém um composto da Fórmula (I), na forma de um de seus sais, particularmente, quando essa forma de sal confere à substância ativa propriedades farmacocinéticas aperfeiçoadas, em comparação com a forma livre da substância ativa. A forma de sal farmaceuticamente compatível da substância ativa também pode até mesmo conferir uma propriedade farmacocinética desejada e pode até mesmo influenciar positivamente a farmacodinâmica dessa substância ativa com relação à sua eficiência terapêutica no corpo.
[00289] Compostos de acordo com a invenção podem ser quirais devido à sua estrutura molecular e, consequentemente, apresentar-se em diversas formas enantioméricas. Podem, portanto, estar presentes em forma racêmica ou em forma opticamente ativa. Como a eficiência farmacêutica dos racematos ou dos estereoisômeros dos compostos da Fórmula (I) pode diferenciar-se, pode ser desejável usar os enantiômeros. Nesses casos, o produto final ou já o produto intermediário pode ser separado em compostos enantioméricos, por medidas químicas ou físicas conhecidas do técnico ou já ser usados como tais na síntese.
[00290] Em geral, é conhecido que átomos podem ter massas atômicas ou quantidades de massa,que podem desviar-se das massas atômicas ou quantidades de massa normalmente são de ocorrência natural. Exemplos de isótopos, que estão comercialmente disponíveis e que por métodos conhecidos podem ser incorporados em um composto de acordo com a invenção, são isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fosforo, flúor e cloro, por exemplo, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F e 36CI. A incorporação e isótopos pesados, particularmente, deutério (2H) em um composto de acordo com a invenção, tem vantagens terapêuticas, que se baseiam na estabilidade metabólica mais alta desse composto marcado por isótopos. Estabilidade metabólica mais alta leva diretamente a um tempo de meia-vida mais alto in vivo, o que possibilita uma dosagem menor. Portanto, as definições dos átomos H, C, N etc., tais como usadas nos compostos de acordo com a invenção, também se referem aos isótopos mais pesados desses átomos. De acordo com a invenção é particularmente preferido o uso de D (deutério, 2H) em vez de hidrogênio (1H).
[00291] Foi constatado que os compostos de acordo com a invenção causam uma inibição específica de quinases de serina-treonina- proteína. Um outro objeto da invenção se refere, por esse motivo,ao uso de compostos da Fórmula (I) ou Fórmulas parciais da mesma e/ou de seus sais, tautômeros e/ou estereoisômeros fisiologicamente compatíveis, inclusive misturas dos mesmos em todas as relações, para inibição de quinases de serina-treonina-proteína, de preferência, PIKK, de modo particularmente preferido, DNA-PK. É particularmente preferida a inibição das quinasesserina-treonina-proteína citadas acima ex vivo ou in vitro. O termo "inibição" se refere a qualquer redução da atividade, sobre a qual se baseia o efeito dos compostos de acordo com a invenção específicos, pelo fato de que estes últimos estão em condições de interagir de tal modo com a molécula alvo, que é possibilitada uma identificação, ligação e bloqueio. Os compostos distinguem-se por alta afinidade com pelo menos uma das quinases de serina-treonina-proteína, com o que fica assegurada uma ligação confiável e, de preferência, bloqueio completo da atividade de quinase. Os compostos são de modo particularmente preferido mono- específicos, para garantir uma identificação exclusiva e imediata da quianase selecionada. O termo „identificação" se refere, nesse caos, a qualquer tipo de interação entre o composto e as moléculas alvo citadas, particularmente, ligações covalentes ou não covalentes, tais como, por exemplo, uma ligação covalente, interações hidrófobas/hidrófilas, forças van der Wals, relação iônica, pontes de hidrogênio, interações de ligante-receptor, formação de pares de bases de nucleotídeos ou interações entre ponto de ligação de epitopo e anticorpo.
[00292] Os compostos de acordo com a invenção mostram uma atividade biológica vantajosa, que pode ser comprovada nos testes descritos no presente, tais como, por exemplo, análises baseadas em enzimas. A medição da atividade da quinase é uma técnica bem conhecida do técnico. Sistemas de testes genéricos para determinação da atividade de quinase com substratos, por exemplo, Histon (Alessi et al. (1996) FEBS Lett. 399(3): 333) ou da proteína de mielina básica estão descritos na literatura (Campos-Gonzalez & Glenney (1992) JBC 267: 14535). Para identificação de inibidores de quinase existem diversos sistemas de análises à disposição. No Scintillation Proximity Assay (Sorg et al. (2002) J Biomolecular Screening 7: 1) e o RápidaPlate Assay é medida a fosforilação de uma proteína ou peptídeo como substrato com ATP. Na existência de um composto inibidor, não pode ser comprovado nenhum sinal radioativo ou apenas um sinal radioativo reduzido. Além disso, são úteis como processos de análise as tecnologias de Homogeneous Time-resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer- (HTR-FRET-) e de polarização de fluorescência(FP-) (Sills et al. (2002) J Biomolecular Screening 191). Outros processos ELISA não radioativos usam anticorpos fosfoespecíficos (fosfo-AK). O fosfo-AK liga apenas o substrato fosforilado. Essa ligação pode ser comprovada com um segundo anticorpo-antiovelha conjugado com peroxidase por quimioluminescência.
[00293] O uso citado acima dos compostos pode acontecer em modelos in vitro ou in vivo. A suscetibilidade de uma determinada célula em relação ao tratamento com os compostos de acordo com a invenção pode ser determinada por testes in vitro. Tipicamente, é incubada uma cultura da célula com um composto de acordo com a invenção, a diversas concentrações, por um período, que é suficiente para possibilitar aos agentes ativos induzir morte celular ou inibir a proliferação das células, vitalidade ou migração das células, normalmente, entre aproximadamente uma hora e até 9 dias. Para testes in vitro, podem ser usadas células cultivadas de uma amostra de biópsia. A quantidade das células remanescentes depois do tratamento é então determinada. O uso in vitro ocorre, particularmente em amostras de espécies de mamíferos, que sofrem de câncer, tumores ou metástases. O hospedeiro ou paciente pode pertencer a qualquer espécie de mamífero, particularmente, seres humanos, mas também roedores (inclusive camundongos, ratos e hamsters), coelhos, cavalos, bovinos, cães, gatos etc. Modelos animais são de interesse para exames experimentais, sendo que eles põem à disposição um modelo para tratamento de uma doença do ser humano.
[00294] A realização de testes em vários compostos específicos possibilita a seleção da substância ativa, que parece mais bem apropriada para o tratamento do paciente. A dose in vivo do composto selecionado é ajustada, vantajosamente à suscetibilidade da quinase e/ou gravidade da doença do paciente, com vista aos dados in vitro, com o que a eficácia terapêutica é perceptivelmente aumentada. A dose varia na dependência do composto específico utilizado, da doença específica, do estado do paciente etc. Tipicamente, uma dose terapêutica é suficiente para diminuir consideravelmente a população celular no tecido alvo, enquanto a expectativa de vida do paciente é mantida. A ideia da invenção abaixo e suas modalidades referentes ao uso de compostos da Fórmula (I) para a produção de um medicamento para profilaxia, terapia e/ou controle da evolução é válido pra ser aplicado para inibição da atividade de quinase, quando parecer apropriado.
[00295] O tratamento é prosseguido, em geral, até haver uma redução considerável, por exemplo, de pelo menos cerca de 50% de redução da carga celular e pode depois ser prosseguido, até que, substancialmente, não puderem mais ser comprovadas quaisquer células indesejáveis no corpo. Nesse tipo de testes os compostos da invenção apresentam e causam um efeito inibidor, que é documentado, de preferência, por valores de IC50 em um âmbito apropriado, de preferência, no âmbito micromolar e, de modo particularmente preferido, no âmbito nanomolar até picomolar. A quinase é inibida, particularmente, em 50%, quando a concentração dos compostos é menor do que 1 μM, de preferência, igual ou menor que 0,5 μM, de modo particularmente preferido, menor que 0,1 μM. Essa concentração é designada como valor de IC50.
[00296] Também é um objeto da invenção um medicamento, que compreende pelo menos um composto da Fórmula (I) ou Fórmulas parciais do mesmo, e/ou seus sais, tautômeros e/ou estereoisômeros fisiologicamente compatíveis, inclusive misturas dos mesmos em todas as relações. Ainda é um objeto da invenção uma composição farmacêutica, que compreende como substância ativa uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da Fórmula (I) ou Fórmulas parciais do mesmo e/ou seus sais, tautômeros e/ou estereoisômeros fisiologicamente compatíveis, inclusive suas misturas em todas as relações, junto com adjuvantes farmaceuticamente compatíveis.
[00297] Um "medicamento", "remédio", bem como uma „composição farmacêutica" é, nesse caso, qualquer agente, que pode ser usado na profilaxia, terapia, controle de evolução ou tratamento complementar de pacientes, que mostram, pelo menos temporariamente, uma modificação patogênica do estado total ou do estado de partes individuais do organismo do paciente, de preferência, em consequência de câncer, tumores ou metástase.
[00298] Para aumentar o efeito protetor ou terapêutico dos compostos de acordo com a invenção, podem ser adicionados adjuvantes farmaceuticamente compatíveis. No sentido da invenção, qualquer substância que possibilita um efeito com os composto de acordo com a invenção, que possibilita, intensifica ou modifica, é um "adjuvante". Adjuvantes conhecidos são, por exemplo, compostos de alumínio, tais como, por exemplo, hidróxido de alumínio ou fosfato de alumínio, saponinas, tais como, por exemplo, QS 21, muramildipeptídeo ou muramiltripeptídeo, proteínas, tais como, por exemplo gamainterferon ou TNF, MF 59, fosfato dibicolina, esqualeno ou polióis. A coaplicação de Ei-albumina no adjuvante de Freund completo pode provocar uma imunidade aumentada promovida pelo tempo e, assim, reforçar o efeito de anticorpos neutralizantes formados. Além disso, DNA, que tem uma atividade imunoestimulante, ou que codifica uma proteína com efeito de adjuvante, tal como, por exemplo, uma citoquina, podem ser aplicados em uma estrutura.
[00299] A introdução do agente farmacêutico em uma célula ou um organismo pode dar-se de acordo com a invenção de maneira a possibilitar que as quinases sejam postas em contato com a composição que contém os compostos, em consequência do que é induzida uma resposta. O agente farmacêutico da presente invenção pode ser aplicado por via oral, transdérmica, transmucosal, transuretral, vaginal, retal, pulmonar, enteral e/ou parenteral. O tipo da administração selecionado orienta-se de acordo com a indicação, da dose a ser administrada, parâmetros específicos do indivíduo etc. Particularmente, os diversos tipos da administração possibilitam uma terapia específica de local, que minimiza efeitos colaterais e reduz a dose de substância ativa. Injeções especialmente preferidas são a injeção intradérmica, subcutânea, intramuscular ou intravenosa. A aplicação pode dar-se com as chamadas pistolas de vacinação ou por meio de seringas. Também é possivel pôr a substância à disposição como aerossol, que é inalado pelo organismo, de preferência, um paciente humano.
[00300] As formas de administração do agente farmacêutico são produzidas com os veículos sólidos ou líquidos usuais e/ou diluentes e os adjuvantes normalmente usados de acordo com o tipo de aplicação desejado, em uma dosagem apropriada e de maneira em si conhecida. Em princípio, portanto, excipientes farmaceuticamente aceitáveis e conhecidos do técnico podem formar uma parte do agente farmacêutico de acordo com a invenção, sendo que a quantidade do material de excipiente, que é combinada com a substância ativa para produzir uma dosagem individual, varia na dependência do indivíduo a ser tratado e do tipo da administração. Esses aditivos farmaceuticamente compatíveis compreendem sais, tamponadores, materiais de enchimento, estabilizantes, formadores de complexo, antioxidantes, solventes, aglutinantes, agentes de deslizamento, revestimentos de comprimidos, agentes de sabor, corantes, conservantes, agentes de ajuste e similares. Exemplos desses excipientes são água, óleos vegetais, álcoois benzílicos, alquilenoglicol, polietilenoglicol, colifor, triacetato de glicerina, gelatina, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), carboidratos, tal como, por exemplo, lactose ou amido, estearato de magnésio, talco e vaselina.
[00301] A formulação farmacêutica pode apresentar-se como comprimido, comprimido de filme, drágea, comprimido mastigável, cápsula, pílula, pó, granulado, xarope, suco, gotas, solução, dispersão, suspensão, supositório, emulsão, extrudado, implante, creme, gel, pomada, pasta, loção, soro, óleo, spray, aerossol, adesivo, emplastro ou atadura. Como forma de administração são preparados, de preferência, comprimidos, comprimidos de filme, drágeas, comprimidos mastigáveis, cápsulas, pílulas, pós, granulados, xaropes, sucos, gotas, soluções, dispersões ou suspensões - também como forma de liberação retardada. Além disso, devem ser levadas em consideração formas de medicamentos parenterais, tais como, por exemplo, supositórios, suspensões, emulsões, implantes ou soluções, de preferência, soluções oleosas ou aquosas. Para aplicação tópica, a substância ativa do medicamento é formulada de maneira usual com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, tal como, por exemplo, celulose microcristalina e, opcionalmente, outros adjuvantes, tais como, por exemplo, distribuidores de umidade, para formulações sólidas, aplicáveis sobre a pele, tais como, por exemplo, cremes, géis, pomadas, pastas, pós ou emulsões ou formulações líquidas aplicáveis sobre a pele, tais como, por exemplo, soluções, suspensões, loções, soros, óleos, sprays ou aerossóis. De preferência, o agente farmacêutico apresenta-se como solução de injeção. Para a produção da solução de injeção, podem ser usados meios aquosos, tais como, por exemplo, água concentrada ou soluções salinas fisiológicas, sendo que estas últimas incluem sais de adição ácidos e básicos. O agente farmacêutico também pode estar presente como composição sólida, por exemplo, em estado liofilizado, e, depois, por adição de um agente solvente, tal como, por exemplo, água concentrada, preparado antes do uso. As bases da produção de produtos liofilizados são familiares ao técnico.
[00302] A concentração do composto ativo na formulação pode perfazer 0,1 a 100 por centro em peso. É decisivo que a composição farmacêutica compreenda como substância ativa uma quantidade eficaz do composto, junto com os adjuvantes farmaceuticamente compatíveis. Os termos "quantidade eficaz" ou "dose eficaz" são usados no presente como sinônimos e designam uma quantidade da substância ativa farmacêutica, que tem um efeito profilático ou terapêutico importante sobre uma doença ou alterações patológica na célula, tecido, órgão ou mamífero. Um "efeito profilático" compreende também o aumento da função fisiológica normal. Uma profilaxia é aconselhável, aproximadamente, quando um individuo apresenta propensões para a eclosão das doenças citadas acima, tal como, por exemplo, uma carga hereditária familiar, um defeito genético ou uma doença superada há pouco tempo. Um "efeito terapêutico importante" libera parcialmente ou completamente de um, vários ou de todos os sintomas de doenças ou leva à recuperação parcial ou completa de um, vários ou de todos os parâmetros fisiológicos ou bioquímicos, que estão em conexão com a alteração patológica ou são causa da mesma, para o estado normal. Também o controle de evolução é entendido como uma espécie do tratamento terapêutico, quando os compostos são administrados em determinados intervalos, por exemplo, para eliminar completamente os sintomas de uma doença. A respectiva dose ou o âmbito de dosagem para a administração dos compostos de acordo com a invenção é suficientemente grande para obter o efeito profilático ou terapêutico desejado, da indução de uma resposta biológica ou médica. Em geral, a dose varia com a idade, a constituição e o sexo do paciente, bem como leva em consideração a gravidade da doença. Entende-se que a dose específica, frequência e duração da administração dependem,além disso, de uma pluralidade de fatores, tais como, por exemplo, a capacidade de controle de alvo e de ligação dos compostos, hábitos alimentares do indivíduos a ser tratado, tipo da administração, índice de eliminação e combinação com outros medicamentos. A dose individual pode ser ajustada tanto com relação à doença primária como também com relação à entrada de eventuais complicações. A dose exata pode ser determinada por um técnico com meios e métodos conhecidos. Essa ideia da invenção é válida e pode ser aplicada sem restrições à composição farmacêutica, que compreende os compostos da Fórmula (I), quando parecer conveniente.
[00303] Em uma modalidade da invenção, os compostos são administrados em uma dose de 0,01 mg a 1 g por unidade de dosagem, de preferência, entre 1 a 700 mg, de modo particularmente preferido, 5 a 200 mg. A dosagem diária situa-se, particularmente, entre 0,02 e 100 mg/kg de peso corporal.
[00304] Para reforço do efeito medicinal, a composição farmacêutica em uma modalidade da invenção também pode compreender uma ou mais outras substâncias ativas, sendo que é concebível uma administração simultânea ou sucessiva. O efeito terapêutico da composição farmacêutica de acordo com a invenção pode consistir, por exemplo, no fato de que pela inibição do DNA-PK, como efeito colateral desejável, determinados agentes anticancerígenos têm um efeito melhor ou pela redução da dose, a quantidade dos efeitos colaterais desses medicamentos é reduzida.
[00305] Em uma modalidade preferida da invenção, a composição farmacêutica de acordo com a invenção é combinada com um agente anticancerígeno. Tal como usado aqui, o termo "agente anticancerígeno" se refere a cada agente, que é administrado a um paciente com câncer, tumores ou metástases, para fins do tratamento do câncer. Agentes anticancerígenos preferidos são aqueles que danificam o DNA de células tumorais e, com isso, interferem na replicação de DNA, transição de DNA ou na expressão de genes. Para esse fim são de interesse, particularmente:
[00306] agentes de alquilação, tais como altretamina, bendamustina, bussulfa, carmustina, cloroambucil, clorometano, ciclofosfamida, dacarbazina, ifosfamida, improssulfanatossilato, lomustina, melphalano, mitobronitol, mitolactol, nimustina, ranimustina, temozolomida, tiotepa,
[00307] treossulfano, mecloretamina, carboquona, apaziquona, fotemustina, glufosfamida, palifosfamida, pipobroma, trofosfamida, uramustina;
[00308] - compostos de platina, tais como carboplatina, cisplatina, eptaplatina, hidrato de miriplatina, oxaliplatina, lobaplatina, nedaplatina, picoplatina, satraplatina;
[00309] - inibidores de topoisomerase, tais como etoposida, irinotecano, razoxano, sobuzoxano,
[00310] - agentes modificadores de DNA, tais como amrubicina, bisantreno, decitabina, mitoxantrona, procarbazina, trabectedina, clofarabina, amsacrina, brostalicina, pixantrona, laromustina;
[00311] - antibióticos anticancerígenos, tais como bleomicina, dactinomicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, levamisol, miltefosina, mitomicina C, romidepsina, estreptozocina, valrubicina, zinostatina,
[00312] zorrubicina, daunurobicina, plicamicina, aclarrubicina, peplomicina, pirarrubicina;
[00313] - emissores alfa, tal como alfaradina (223Ra dicloreto, xofgio), 211At, 213Bi, 22 5Ac, 227Th;
[00314] são particularmente preferidas bleomicina e alfaradina.
[00315] A invenção também pode ser praticada como kit, que contém os compostos de acordo com a invenção. O kit consiste em embalagens separadas de (a) uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I) e/ou seus sais, tautômeros e/ou estereoisômeros fisiologicamente compatíveis, inclusive misturas dos mesmos em todas as relações, e (b) uma quantidade eficaz de um agente anticancerígeno. O kit contém recipientes, tais como, por exemplo, caixas ou caixas de papelão, frascos, bolsas ou ampolas individuais. O kit pode conter, por exemplo, ampolas separada, nas quis está presente, em cada caso, uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I) e/ou de seus sais, tautômeros e/ou estereioisômeros farmaceuticamente utilizáveis, inclusive misturas dos mesmos em todas as relações, e uma quantidade eficaz de um agente anticancerígeno dissolvido ou em forma liofilizada. O kit da invenção também pode conter um artigo, que contém instruções por escrito ou que indica ao usuário instruções por escrito, que explicam o manuseio com os compostos da invenção.
[00316] De acordo com a invenção, os compostos da Fórmula (I) ou suas Fórmulas parciais e/ou seus sais, tautômeros e/ou estereoisômeros fisiologicamente compatíveis, inclusive suas misturas em todas as relações, são usados para profilaxia, terapia e/ou controle da evolução de doenças, que são provocadas, promovidas e/ou propagadas pela atividade de quinases de serina-treonina-proteína. Por esse motivo, também é objeto da invenção o uso de compostos da Fórmula (I) ou de suas Fórmulas parciais e/ou de seus sais, tautômeros e/ou estereoisômeros fisiologicamente compatíveis, inclusive suas misturas em todas as relações, para produção de um medicamento para profilaxia, terapia e/ou controle da evolução de doenças que são provocadas, promovidas e/ou propagadas pela atividade de quinasses de serina-treonina-proteína Para identificação de um caminho de transmissão de sinais correspondente e para comprovação de interações entre diferentes caminhos de transmissão de sinais foram desenvolvidos modelos ou sistemas de modelos apropriados, por exemplo, modelos de cultura celular(Khwaja et al. (1997) EMBO 16: 2783) e modelos de animais transgênicos (White et al. (2001) Oncogene 20: 7064). Para determinação de determinados estágios na cascata de transmissão de sinais, podem ser usados compostos de ação recíproca, para modular o sinal (Stefons et al. (2000) Biochemical J 351 : 95). Além disso, os compostos de acordo com a invenção também podem ser usados como reagentes para testar caminhos de transmissão de sinais dependentes de quinase em animais ou em modelos de cultura celular ou em doenças clínicas citadas no presente pedido. Tal como mencionado no presente, esses caminhos de sinais são relevantes pra diversas doenças. Consequentemente, os compostos de acordo com a invenção são úteis na profilaxia, terapia e/ou controle de evolução de doenças, que são dependentes de caminhos de sinais com participação de quinases de serina-treonina-proteína.
[00317] De acordo com a invenção, os compostos da Fórmula (I) ou suas Fórmulas parciais e/ou seus sais, tautômeros e/ou estereoisômeros fisiologicamente compatíveis, inclusive suas misturas em todas as relações, são apropriados na profilaxia, terapia e/ou controle de evolução de câncer, tumores e/ou metástases.
[00318] O tumor é selecionado, particularmente, do grupo de doenças malignas de bexiga, estômago, rins, cabeça, pescoço, esôfago, cervix do útero, tireoide, intestino, fígado, cérebro, próstata, trato urogenital, sistema linfático, laringe, pulmão, pele, sangue, ossos e sistema imunológico, e/ou o câncer é selecionado do grupo de leucemia de monócitos, carcinoma de pulmão não de células pequenas, carcinoma de pulmão de células pequenas, câncer do pâncreas, glioblastoma, carcinoma colorretal, carcinoma de mama, leucemia meiloica aguda, leucemia mieloica crônica, leucemia linfática aguda, leucemia linfática crônica, linfoma de Hodgkin e linfoma não de Hodgkin.
[00319] Uma outra modalidade da presente invenção se refere aos compostos de acordo com a invenção, em combinação com radioterapia e/ou com pelo menos uma outra substância ativa, de preferência, em combinação com radioterapia e/ou um agente anticancerígeno. Métodos de radiação técnicos, que encontram uso clínico, compreendem, de preferência, radiação de prótons, radiação de íons pesados (carbono ionizado), bem como radiação de nêutrons, sem estar limitada aos mesmos. Além disso, encontra aplicação clínica a braquiterapia, com ajuda de uma fonte de radiação apropriada (por exemplo, emissores alfa), na forma da aplicação de superfície, bem como da aplicação intracavitária e intersticial. Essas radioterapias e ouras terapias de radiação apropriadas no sentido da invenção são conhecidas do técnico, tal como, por exemplo, de Herrmann et al. (2006) Klinische Strahlenbiologie, Elsevier München, 4. edição, 67-68; Bhide & Nutting (2010) BMC Medicine 8: 25; Choi & Hung (2010) Current Urology Reports 11(3): 172. Como aplicação mais frequente, a radiação de fótons foi refinada tecnicamente pelos processos IMRT (radioterapia de intensidade modulada), bem como por processos de imagens (radioterapia conforme tridimensional) no planejamento e execução da radiação. Para umafocalização a mais exata possível. Os compostos de acordo com a invenção obtêm em terapias e radiações para câncer existentes efeitos sinérgicos e restauram novamente a eficácia de terapias e radiações para câncer.
[00320] Ainda uma outra modalidade da invenção se refere ao uso de pelo menos um composto da Fórmula (I) e de seus sais, tautômeros e/ou estereoisômeros fisiologicamente compatíveis, inclusive suas misturas em todas as relações, para sensibilização de células cancerosas sem reação a uma gente anticancerígeno e/ou à radiação ionizante, sob a condição de que a sensibilização não se dá in vivo no corpo humano ou animal. A sensibilização ocorre, de preferência ex vivo ou in vitro, pelo fato de que os compostos são administrados a células, culturas celulares, tecidos ou órgãos, que compreendem quinases de serina-treonina-proteína. O uso ex vivo é usado, particularmente em células animais, que se originam de um organismo animal, que está acometido por uma doenças, que está selecionada do grupo de câncer, tumores ou metástases As células tratadas ex vivo podem continuar a ser mantidas em cultura para exames posteriores ou ser transferidas para um animal, sendo que pode tratar-se do animal hospedeiro ou um outro animal. A sensibilização é particularmente de vantagem para testar o efeito especifico dos compostos, de modo que sob avaliação desses dados ex vivo a dose in vivo pode ser ajustada previamente de modo correspondente. Como resultado disso, o efeito terapêutico é significativamente aumentado. Alternativamente, a invenção também está configurada para aplicação in vivo e se refere a pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou a seus sais, tautômeros e/ou estereoisômeros fisiologicamente compatíveis, inclusive suas misturas em todas as relações, para uso para sensibilização de células cancerígenas em relação a um agente anticancerígeno e/ou radiação ionizante.
[00321] A invenção propõe, ainda, um processo para profilaxia, terapia e/ou controle de evolução de câncer, tumores ou metástases sendo que uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de acordo com a invenção e/ou de seus sais, tautômeros e/ou estereoisômeros fisiologicamente compatíveis, inclusive suas misturas em todas as relações, é administrada a um indivíduo de ensaio a ser tratado. Indivíduos de ensaio no sentido da invenção são humanos ou animais, de preferência o ser humanos. Nesse caso, é conhecidodo técnico que ele pode aplicar os compostos de acordo com a invenção, que naturalmente também podem ser usados como o agente farmacêutico de acordo com a invenção, em diversas dosagens a um organismo, particularmente um paciente humano. A quantidade eficaz e o tipo da aplicação podem ser determinados pelo técnico por testes de rotina. O ensinamento precedente da invenção e suas modalidades são válidos e podem ser aplicados sem restrições ao processo ds tratamento, quando parecer apropriado.
[00322] Todos das outras partes integrantes ou componentes citados são familiares ao técnico e em testes de rotina podem produzir uma configuração especial para o ensinamento de acordo com a invenção. Todos os documentos citados na descrição devem, pelo presente, ser incluídos como referência, em sua totalidade, na descrição da presente invenção.
[00323] No âmbito da invenção aqui apresentada foram postos à disposição, pela primeira vez, compostos de arilquinazolina novos da Fórmula (I). Os compostos de acordo com a invenção controlam affin e/ou seletivamente quinases de serina-treonina-proteína, particularmente, DNA-PK. Os compostos da Fórmula (I) e seus derivados distinguem-se por uma alta especificidade e estabilidade, baixos custos de produção e manuseio fácil. Sobre essas propriedades baseiam-se um modo de ação reprodutível e a interação confiável e segura com as estruturas de alvo correspondentes. A invenção também compreende o uso dos presentes derivados de arilquinazolinas para inibição, regulação e/ou modulação da cascata de sinais de quinases de serina-treonina-proteína, particularmente, DNA-PK e, com isso, oferece novas ferramentas para pesquisa e/ou diagnóstico.
[00324] Medicamentos e composições farmacêuticas, que contêm os compostos citados, e o uso desses compostos para tratamento de distúrbios promovidos por quinases, são, além disso, uma base promissora para um amplo espectro de terapias, com o que podem ser obtidos em seres humanos e animais um alívio direto e imediato de sintomas. Isso é vantajoso, particularmente para o combate eficiente de doenças graves, tal como câncer, quer como monoterapia ou em combinação com outras terapias antineoplásticas. A participação fundamental de DNA-PK em processos de reparo de DNA e a comprovação de que os inibidores de DNA-PK deixam células de mamíferos mais sensíveis à radiação, possibilita uma aplicação terapêutica dos inibidores específicos de DNA-PK no âmbito do tratamento, por exemplo, de tumores cancerígenos sólidos por terapia de radiação e/ou uma quimioterapia visando DNA-DSBs. Os compostos da Fórmula (I), seus sais, isômeros, tautômeros, enantiômeros, diasterômeros, racematos, derivados, profármacos e/ou metabólitos não são eficientes apenas nos quadros de doença clínicos citados, mas também no diagnóstico e terapia de todas as doenças em conexão com a cascata de sinais de DNA-PK, sobretudo com vista à inibição de proliferação e migração celular. Além disso, os inibidores de acordo com a invenção são úteis no tratamento de doenças retrovirais por repelir a integração retroviral (R. Daniel (1999) Science 284: 644). Finalmente, os inibidores de acordo com a invenção podem ser usados como imunomoduladores da manutenção telomérica. Os inibidores de baixa molecularidade são usados individualmente e/ou em combinação com outras medidas de tratamento, tais como, por exemplo, intervenções cirúrgicas, imunoterapia, radioterapia e/ou quimioterapia. Estas últimas referem-se a uma terapia voltada para o alvo com um NME qualquer (isto é, NCE e/ou NBE) como monoterapia e/ou terapia de combinação On-Target/Off-Target.
[00325] Devido à inibição surpreendentemente forte e/ou seletiva dessas enzimas, que regulam o reparo de processos celulares de dsDNA, os compostos da invenção podem ser administradas a uma dosagem vantajosamente baixa, enquanto em comparação com os inibidores menos potentes ou menos seletivos do estado da técnica eles obtêm uma eficiência biológica similar ou até mesmo superior. A dose reduzida também está associada a efeitos colaterais reduzidos ou sem efeitos colaterais médicos. Além disso, a inibição altamente seletiva pelos compostos de acordo com a invenção também vem acompanhada de uma redução de efeitos colaterais indesejáveis, que é independente da dosagem. Particularmente, os compostos de acordo com a invenção não apresentam quaisquer inibições ou bloqueios fisiologicamente relevantes do canal de íons de potássio Kv 11.1 hERG
[00326] Entende-s que essa invenção não está limitada aos compostos específicos, composições farmacêuticas, usos e pocesso, tais como estão descritos no presente, uma vez que essas coisas podem ser variadas.Entende-se, ainda, que a terminologia usada no presente serve exclusivamente para o fim da descrição de modalidades especiais e não deve limitar o alcance de proteção da invenção. Tais como usadas no relatório descritivo, inclusive das reivindicações anexas, formas de palavras no singular, tais como, por exemplo, "um", "uma", "o" ou "a" incluem o correspondente no plural, desde que o contexto não indique claramente outra coisa. Por exemplo, a referência a "um composto " contém um único composto ou vários compostos, que, por sua vez, podem ser idênticos ou diferentes, ou a referência a "um processo" inclui etapas e processos equivalentes, que são conhecidos do técnico.
[00327] A seguir, a invenção é explicada mais detalhamente por meio de exemplos não restritivos para modalidades concretas. Os exemplos devem, de preferência, ser interpretados no sentido de que não estão limitados às combinações de características ilustradas concretamente, mas as características exemplificadas podem, por sua vez, ser livremente combinadas, até que a tarefa da solução esteja solucionada. EXEMPLOS
[00328] Um resumo dos exemplos de modalidade fornece as Tabelas 1 - 7.
[00329] Para os dados biológicos ali reproduzidos valem os seguintes âmbitos:
[00330] DNA-PK (enzimático):
[00331] A: IC50 < 3 nM
[00332] B: 3 nM < IC50 < 7 nM
[00333] C: 7 nM < IC50 < 30 nM
[00334] D: 30 nM < IC50
[00335] pDNA-PK (celular):
[00336] A: IC50 < 0,5 μM
[00337] B: 0,5 μM< IC50 < 5 μM
[00338] C: 5 μM < IC50 < 10 μM
[00339] D: 10 μM< IC50 < 30 μM
[00340] Kv11. 1 hERG:
[00341] A: Ki > 25 μM
[00342] B: 25 μM > K; > 15 μM
[00343] C: 15 μM > Ki > 10 μM
[00344] D: 10μM > Ki Análise
[00345] RMN (1 H) foi realizado com os seguintes parâmetros.
[00346] Aparelhos: Bruker Avance DRX 500, Bruker Avance 400, Bruker DPX 300
[00347] Referência: TMS
[00348] TD (Time Domaine = Número dos pontos de dados ou resolução digital): 65536
[00349] Solvente: DMSO-d6
[00350] NS (Number of Scans = frequência da varredura): 32
[00351] SF (Spectrometer Frequence = frequência de transmissão): 400 ou 500 MHz
[00352] TE (Temperatura): 303 K, 363 K ou 393 K
[00353] Constantes de acoplamento (J) são indicados em Hertz (Hz)
[00354] HPLC: High Performance Chromatography com detector de UV
[00355] LC-MS: High Performance Chromatography com detector de UV e detector de MS
[00356] SFC: Supercritical Fluid Chromatography com detector de UV Identificação de produtos intermediários de síntese e produtos finais de síntese por meio de LC-MS
[00357] Método A de LC-MS:
[00358] Coluna: Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4,6 mm, Fluxo: 2,4 mL/min, Comprimento de onda: 220 nm, Agente de extração A: água + 0,05 % em vol em volume de ácido fórmico, Agente de extração B: Acetonitrila + 0,4 % em vol em volume
[00359] Ácido fórmico, Gradiente: 4 % em vol em volume-100 % em vol em volume de Agente de extração B em 2,8 min, depois, 100% de Agente de extração B pela duração de 0,5 min
[00360] Método B de LC-MS:
[00361] Coluna: Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4,6 mm, Fluxo: 2,4 mL/min, Comprimento de onda: 220 nm, Agente de extração A: água + 0,1 % em vol em volume de ácido trifluoracético, agente de extração B: Acetonitrila + 0,1 % em volume
[00362] Ácido trifluoracético, Gradiente: 4 % em vol em volume-100 % em vol em volume de Agente de extração B em 2,8 min, depois, 100 vol.-% em volume de Agente de extração B pela duração de 0,5 min Separação de misturas estereoisoméricas por meio de HPLC e SFC:
[00363] HPLC: Primeiramente, para cada mistura estereoisomérica é realizado um screening de coluna, com as seguintes colunas: Chiralpak AD-H, Chiralpak AS-H, Chiralpak IA, Chiralpak IB, Chiralpak IC, Chiralcel OD-H, Chiralcel OJ-H, Lux Cellulose-2, Lux-Amilose-2, todas as colunas: 250-4,6 mm. A coluna mais bem apropriada é usada para as outras medições (por exemplo, determinação da relação enantiomérica) Fluxo: 0,8 mL/min, comprimento de onda: variável, é adaptado de acordo com a máxima de extinção e do agente de extração usado.
[00364] Agente de extração: os seguintes solventes ou misturas de solventes são usados para os agentes de extração: n-heptano, n- hexano, etanol, metanol, 2-propanol, acetonitrila, etil éster de ácido fórmico, diclorometano; como aditivo do agente de extração, podem ser usados: 0,01-0,5 % em vol em volume de ácido fórmico, 0,01-0,5% em vol em volume de dietilamina; de acordo com a necessidade, são usados gradientes ou condições de medição isocráticas.
[00365] SFC: Primeiramente, para cada mistura estereoisomérica é realizado um screening de coluna, com as seguintes colunas:: Chiralpak AD-H, Chiralpak AS-H, Chiralpak IA, Chiralpak IB, Chiralpak IC, Chiralcel OD-H, Chiralcel OJ-H, Lux Cellulose-2, Lux-Amilose-2, todas as colunas: 250-4,6 mm. A coluna mais bem apropriada é usada para as outras medições (por exemplo, determinação da relação enantiomérica) Fluxo: 5 mL/min, comprimento de onda: variável, é adaptado de acordo com a máxima de extinção e do agente de extração usado.
[00366] Agente de extração: dióxido de carbono líquido (>70 bar), coagente de extração: os seguintes solventes ou misturas de solventes são usados para os coagentes de extração: etanol, metanol, isopropanol, acetonitrila, etiléster de ácido acético, diclorometano. Como aditivo de agente de extração podem ser usados: 0,01-0,5% em vol em volume de ácido fórmico, 0,01-0,5 % em vol em volume de dietilamina. De acordo com a necessidade, são usados gradientes ou condições de medição isocráticas.
[00367] Teste biológico
[00368] A) ENSAIO DE DNA-PK (BIOQUÍMICO)
[00369] O ensaio de quinase deu-se com 348-Well-Microtiter- RápidaPlates revestidas com estreptavidina. Para esse fim, foram incubados 1,5 g de complexo de proteína de DNA-PK e 100 ng de substrato biotinilado, tal como, por exemplo, PESQEAFADLWKK-Biotin- NH2 ("Biotina-DNA-PK-Peptídeo"), em um volume total de 36,5 μL (34,25 mM HEPES/KOH; 7,85 mM Tris-HCI; 68,5 mM KCl; 5 μM ATP; 6,85 mM MgCI2; 0,5 mM EDTA; 0,14 mM EGTA; 0,69 mM DTT; pH 7,4) com 500 ng DNA de timo de vitela, 0,1 μCi 33P-ATP e 1,8 % DMSO por poço com ou sem o composto de teste, por 90 minutos, à temperatura ambiente. A reação foi parada com 50 μl/poço de 200 mM EDTA. Depois da incubação para mais 30 minutos à temperatura ambientes, o líquido foi removido. Cada poço foi lavado três vezes com 100 μl de solução de cloreto de sódio de 0,9%. Uma reação não específica (valor vazio) foi determinada com 10 μM de um inibidor de quinase próprio. A medição da radioatividade deu-se com um TopCount. Valores de IC50 foram calculados em RS1.
[00370] Literatura: Kashishian et al. (2003) Molecular Cancer Therapeutics 1257.
[00371] B) FOSFORILAÇÃO DE DNA-PK EM SERINA 2056 (CELULAR)
[00372] Células de HCT 116 foram cultivadas em meio de MEM alfa, com 10% de soro de vitela fetal e 2 mM de glutamina, a 37°C e 10% de CO2. As células foram desprendidas com ajuda de tripsina/EDTA do fundo dos recipientes de cultura, centrifugadas em tubos centrífugos, recebidas em meio fresco e a densidade das células foi determinada. 100.000 células foram inoculadas em 1 mL de meio de cultura por cavidade de uma placa de cultura celular de 24 poços e cultivadas durante a noite. No dia seguinte, foram adicionados às células 10 μM de bleomicina (intercalador de DNA e indutor de ruptura de fita dupla de DNA) e substâncias de teste em meio de cultura fresco e as mesmas foram cultivadas por mais seis horas. A seguir, deu-se uma lise das células e os lisatos de células foram colocados sobre uma placa ELISA de 96 poços revestida com anticorpos específicos para DNA-PK (Sigma- Aldrich WH0005591 M2: DNA-PK total; Abcam ab18192 ou Epitomics EM09912: fosfo-serina 2056 DNA-PK) e incubados a 4°C durante a noite. Subsequentemente, as placas ELISA de 96 poços foram tratadas com um anticorpo de detecção (Abcam ab79444: DNA-PK total) e um conjugado de estreptavidina-HRP. O desenvolvimento da reação enzimática deu-se por meio de um reagente de quimioluminescência, a quimioluminescência foi medida com ajuda do Mithras LB940. Os sinais com o anticorpo específico para fosfo-DNA-PK foram normalizados contra a proteína DNA-PK total. A determinação de valores de IC50 ou de valores percentuais deu-se por referência ao nível e sinais do grupo de controle de veículo tratado com bleomicina (100% de controle). O controle de DMSO foi usado como valor em branco.
[00373] C) Kv11.1 (hERG) ATIVIDADE DE CANAL DE ÍONS (Patch Clamp Assay)
[00374] Método para detecção e caracterização de substâncias de teste, que interferem com o canal de Kv11.1 (hERG): No Kv11.1 (hERG, human Ether a-go-go related gene) trata-se de um canal de potássio, que desempenha um papel central nos cardiomiócitos ventriculares para a repolarização das células. A medição de patch-clamp deu-se à temperatura ambiente em derivação de célula total (configuração de célula inteira) em células renais embrionárias humanas (HEK 293), que estão transfixadas de modo estável com o gene hERG.
[00375] As derivações de célula total deram-se com um aparelho Clamp automático (Patliner TM, Nanion Technologies, Munique). Nesse caso, trata-se de um sistema baseado em um chip de vidro, com o qual são possíveis medições de célula inteira automáticas em até 8 células simultaneamente. O chip de vidro possui um furo de tamanho definido, sobre o qual a célula é posta na configuração de célula inteira, por aplicação de uma subpressão no gigaseal. Tamponador, suspensão de células e substâncias de teste foram adicionados com uma pipeta revestida com teflon em microcanais do chip.
[00376] As células foram apertadas sobre um potencial de retenção de -80 mV. Para medição de uma inibição promovida por substância do canal Kw11.1 foi aplicado o seguinte protocolo de tensão em intervalos de 10 segundos: 51 ms / -80 mV, 500 ms / +40 mV, 500 ms / -40 mV, 200 ms / -80 mV. A corrente de fuga é substraída por meio do método P4. As células são ressuspensas em tamponador extracelular (EC) e aplicadas no chip. Depois de a célula ter sido capturada, o seal foi aperfeiçoado por adição de um tamponador de sealenhancer. Assim que a configuração de célula inteira tiver sido obtida, o tamponador de sealenchancer foi lavado e substituído por tamponador extracelular.A medição iniciou em EC por 1,5 min Depois, foi aplicado DMSO (controle de veículo, 0,1% de DMSO) e a corrente de controle foi registrada por 3 min A seguir, a substância de teste foi adicionada duas vezes na mesma concentração e a corrente de potássio foi medida, em cada caso, por 3,5 min Quando o resultado de medição de uma substância de teste, a uma concentração inicial de 10 μM foi menor do que (-)50% de efeito (valor de limiar)(-)60% de efeito), para determinação de uma relação de dose-efeito deu-se a adição da substância de teste cumulativamente em concentração crescente sendo que cada concentração foi medida por 5 min
[00377] Como substâncias de referência serviu quinidina, o bloqueador de canal de íons Kv11.1 (hERG). Os efeitos de substâncias de teste e quinidina foram normalizados sobre o controle de veículo correspondente. O efeito sobre a atividade de canal de Kv11.1 (hERG) foi avaliado por meio da corrente de potássio a -40 mV. Para o cálculo, foi a avaliada a corrente de respectivo último traço. Uma inibição causada pela substância de teste do canal de Kv11.1 (hERG) foi normalizada sobre o controle de veículo (0,1% de DMSO);
[00378] Durante a medição, foi retirada uma alíquota da substância de teste para uma determinação de concentração. A amostra foi medida imediatamente por HPLC e a concentração final foi determinada por meio de uma curva de calibração Quando o resultado de medição de uma substância de teste, a uma concentração inicial de 10 μM, é maior ou igual (-)50% de efeito (valor de limiar (por exemplo, (-)30% de efeito, isto é, 30% de inibição a 10μM), o Ki = 1,0E-5 x (100+%efeito)/(- %efeito), [M].
[00379] O resultado da medição de (-)30% de efeito, a uma concentração de substâncias de teste de 10 μM produz um Ki de 23 μM.
[00380] D) Ensaio de ligação de canal de íons Kv11.1
[00381] Kv11 .1 (hERG= Gene Humano Relacionado ao Ether-a-go- go) é um canal de K+ Herz, que tanto quanto possível não deve interagir com as substâncias de teste. Essa interação é determinada quantitativamente com ajuda do Predictor™ hERG Fluorescence Polarizations (FP) Assays de Life Technologies. Nesse princípio de ensaio, membranas celulares de cardiomiócitos são isoladas com uma determinada proporção de canais KV11.1. Um componente de ligação de Kv11.1 marcado com corante produz por interação com o Kv11.1 um alto sinal de polarização de fluorescência. No caso de uma remoção do corante, ocorre uma redução do sinal de polarização de fluorescência. O ensaio é realizado automaticamente do seguinte modo. 15 nL das substâncias de teste (concentração máxima: 10 mM, 10 concentrações: fatores de diluição 1:3.16 DMSO) são transferidos para uma placa de microtítulo vazia com 384 poços por uma pipeta acústica. A seguir, dá- se a adição de 3 μL das membranas isoladas. Membranas e substâncias de teste são incubadas por 15 min (+/- 5 min), a 22°C. Na etapa seguinte ocorre a adição do componente de ligação marcado com corante, seguido de uma incubação a 22°C. Depois de incubação por duas horas, ocorre a medição da polarização de fluorescência no Envision multimode Reader. Dados em bruto medidos são normalizados com ajuda de Genedata Assay Analyzer. No Genedata Condoseo dá-se o cálculo do IC50 e dos valores de % de efeito. Síntese química
[00382] Acima e abaixo, todas as temperaturas estão indicadas em °C. As associações de configuração estereoquímicas dos exemplos enantioméricos 27, 72, 82, 83, 135, 136, 185, 234, 251, 455 e 456 foram confirmadas por análises de estrutura por raios X. Para os exemplos 234 e 251 a comprovação deu-se por cristalização e análise de estrutura por raios X de um precursor.
[00383] Os outros compostos caracterizados nas tabelas como quirais (estrela no átomo de C assimétrico) foram obtidos por cromatografia em fase sólida quiral. O enantiômero extraído como primeiro sob as respectivas condições obteve a designação "Ena1", o enantiômero extraído como segundo, a designação "Ena2".
EXEMPLOS 1 e 2
[00384] (3,5-Diflúor-piridin-4-il)-[4-flúor-3-(7-morfolin-4- il-quinazolin- 4-il)-fenil]-metanol (1) (4-cloro-5-flúor-piridin-3-il)-[4-flúor-3-(7-morfolin- 4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-metanol (2)
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[00385] (3-Bromo-4-flúorfenil)-acetonitrila (4,00 g, 18,32 mmol), Bis(pinacolato)diboro (5,22 g, 20,15 mmol), acetato de potássio (55,86 mmol) e Bis(trifenilfosfina)-paládio(ll)-cloreto (15,2% de Pd) (393,53 mg, 0,55 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (40 mL, max. 0,005% de água) livre de oxigênio, sob argônio. Subsequentemente, a mistura de reação foi aquecida por 90 min, a uma temperatura de 130°C. Depois da conversão de reação completa, filtrou-se através de diatomita. O produto de filtração foi diluído com diclorometano (200 m) e água (50 mL) e extraído. A fase orgânica foi secada através de sulfato de sódio, subsequentemente filtrada e evaporada até a secagem no vácuo, sendo que resultou [4-flúor-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]- acetonitrila como óleo (7,59 g, pureza 81%, MS: 262,2 [M+H+]), que foi reagida adicionalmente, sem outro acabamento.
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[00386] 4-Flúor-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]- acetonitrila (7,60 g, 23,53 mmol), 1,4-dioxano (85,6 mL, max. 0,005% de água), 4-cloro-7-morfolin-4-il-quinazolina (5,00 g, 20,02 mmol), Bis(triciclo-hexilfosfin)-paládio-(ll)-dicloreto (597,24 mg, 0,80 mmol) e solução de carbonato de sódio (2,0 M, 30 mL, 60,07 mmol) foram carregados em um balão de três bocas. Sob uma atmosfera de nitrogênio a suspensão obtida foi aquecida a uma temperatura de 140°C pelo período de 2,5 h, sob agitação. Depois de concluída a conversão da reação, esfriou-se para temperatura ambiente e filtrou-se através de diatomita. O produto de filtração foi diluído com etiléster de ácido acético (250 mL) e água (100 mL) e extraído. A fase aquosa foi relavada duas vezes com etiléster de ácido acético (em cada caso, 75 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas através de sulfato de sódio, subsequentemente filtradas e concentrada até a secagem no vácuo. Para acabamento adicional suspendeu-se em metil-terc- butiléter, filtrou-se e relavou-se duas vezes com mais metil-terc-butiléter (em cada caso, 30 mL). O bolo de filtração foi secado durante a noite no vácuo, sendo que resultou [4-flúor- 3-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]- acetonitrila (4,91 g, 13,49 mmol, MS: 349,1 [M+H+], 67% de rendimento) como sólido amarelo.
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[00387] [4-Flúor-3-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-acetonitrila (400 mg, 1,12 mmol), 4-cloro 3,5-diflúor-piridina (189,9 mg, 1,23 mmol) foram dissolvidos em terahidrofurano (8 mL, max. 0,0075 % de água) desgasificado, livre de oxigênio, sob uma atmosfera de argônio seca. Subsequentemente, foi adicionado à mistura de reação terc-butilato de potássio (263,9 mg, 2,35 mmol), sendo que foi obtida uma solução vermelha escura, que foi agitada por mais 30 min, à temperatura ambiente. Depois de concluída a reação, diluiu-se com solução de cloreto de amônio saturada (20mL) e água (50 mL). Subsequentemente, a fase aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano (m cada caso, 60 mL). A fase orgânica foi secada através de sulfato de sódio, filtrada e concentrada até a secagem no vácuo. O resíduo foi purificado por de etanol, sendo que foi obtida uma mistura (420 mg, cerca de 5:3) dos óleos (3,5-diflúor-piridin 4-il).[4-flúor-3-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)- fenil]-acetonitrila (263 mg, 0,57 mmol, MS: 462,1 [M+H+], 50% de rendimento) e (4-Cloro-5-flúor-piridin-3-il)-[4-flúor-3-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-acetonitrila (157 mg, 0,33 mmol, MS: 478,1/480,1 [M+H+], 29% de rendimento).
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[00388] A mistura (420 mg, cerca de 5:3) de (3,5-diflúor-piridin-4-il)- [4-flúor-3-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-acetonitrila e (4-cloro-5- flúor-piridin-3-il)-[4-flúor-3-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]- acetonitrila foi dissolvida em acetonitrila ( 2,7 mL). Sob agitação, foi adicionado terc-butilato de potássio (80,90 mg, 0,72 mmol) à solução de reação, sendo que foi obtida uma solução vermelha escura. Depois de 15 min de agitação, esfriou-se para 0o e, subsequentemente, foi adicionada, em gotas, solução de 30% de peróxido de hidrogênio (276 μL, 2,70 mmol). O banho de resfriamento foi removido depois de 5 min de agitação a 0o A solução foi agitada por mais 1 h, à temperatura ambiente. Depois da conversão completa da reação, misturou-se com solução de 10% de tiossulfato de sódio (5 mL) e diluiu-se com água (25 mL). A solução aquosa foi extraída duas vezeds com diclorometano (em cada caso, 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas através de sulfato de sódio, filtradas e concentradas até a secagem no vácuo. O resíduo foi purificado por cromotografia de coluna rápida (gradiente: (diclorometano / 0-4 % em vol Etanol), sendo que foi obtida uma mistura (310 mg, ca. 3:1) dos óleos (3,5-diflúor-piridin-4-il)-[4-flúor- 3-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-metanona (233 mg, 0,50 mmol, MS: 451,1 [M+H+]) e (4-cloro-5-flúor-piridin-3-il)-[4-flúor-3-(7-morfolin-4- il-quinazolin-4-il)-fenil]-metanona (77 mg, 0,16 mmol, MS: 467,1/469,1 +]).
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EXEMPLO 1 EXEMPLO 2
[00389] A mistura (310 mg, cerca de. 3:1) de (3,5-diflúor-piridin-4-il)- [4-flúor-3-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-metanona e (4-cloro-5- flúor-piridin-3-il)-[4-flúor-3-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]- metanona foi dissolvida em metanol (15 mL). Subsequentemente, foi adicionado boridreto de sódio (30,4 mg, 0,80 mmol) (desenvolvimento de gás). A solução de reação foi agitada por 45 min à temperatura ambiente. Depois de concluída a reação, diluiu-se om solução de cloreto de amônio saturada ( 5mL) e água (15 m). Subsequentemente, a fase aquosa foi extraída três vezes com diclorometano (em cada caso, 20 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas através de sulfato de sódio, filtradas e concentradas até a secagem no vácuo O resíduo foi dissolvido em dimetilsulfóxido (4,8 mL) e purificado cromatograficamente por meio de HPLC preparativo (gradiente: água/1- 50 % em vol acetonitrila por 21 min, velocidade de fluxo 50 mL/min). As fases orgânicas foram concentradas no vácuo, os resíduos foram subsequentemente incorporados em 1,4-dioxano (5 mL) água (30 mL) e secadas por congelação, sendo que foram obtidos (3,5-diflúor-piridin- 4-il)-[4-flúor-3-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-metanol puro (EXEMPLO 1, 42,50 mg, 0,09 mmol, MS: 453,1 [M+H+]) e (4-cloro-5- flúor-piridin-3-il)-[4-flúor-3-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]- metanol (EXEMPLO 2, 28,40 mg, 0,06 mmol, MS: 469,1/471,1 [M+H+]) como sólidos. EXEMPLO 37
[00390] (3-Cloro-pirazin-2-il)-[4-flúor-3-(6-morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidin metanol (37)
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[00391] Em um recipiente de vidro, hidreto de sódio (suspensão de 60% em óleo de parafina, 1,41 g, 35,0 mmol) foi suspenso em tetra- hidrofurano seco (25 mL), sob argônio. Subsequentemente, foi adicionado, lentamente, em gotas, sob agitação 4-metóxi-fenil-metanol (4,21 g, 30,0 mmol), em tetra-hidrofurano seco (5 mL), e agitado por 1 h à temperatura ambiente. Depois, foi adicionada, lentamente, uma suspensão de 4-cloro-tieno[3,2-d]pirimidina (4,00 g, 23,4 mmol) em tetra-hidrofurano seco (20 mL) e agitado por mais uma hora. Depois de conversão completa da reação, misturou-se cuidadosamente com metanol (25 mL), subsequentemente, concentrou-se no vácuo e diluiu- se com uma mistura de água (100 mL) e etiléster de ácido acético (150 mL). A fase aquosa foi extraída três vezes com etiléster de ácido acético (em cada caso, 100 mL), secado através de sulfato de sódio, aspirado e o produto de filtração concentrado no vácuo. O resíduo livre de solvente foi incorporado em etanol (40 mL) e agitado cuidadosamente por 16 h a 5°C. Os cristais precipitados durante a noite foram aspirados, relavados com um pouco de etanol frio e secados à temperatura ambiente. Foi obtido 4-(4-metóxi-benzilóxi)-tieno[3,2-d]pirimidina ( 3,0 [M+H+]), 65% de rendimento) como sólido cristalino.
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[00392] 4-(4-Metóxi-benzilóxi)-tieno[3,2-d]pirimidina (2,60 g, 9,55 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano seco (35 mL) e resfriado para (-)55°C. Uma solução fresca de di-isopropilamida de lítio foi preparada (21 mmol, produzida de di-isopropilamina [2.13 g, 21 mmol] e n-BuLi [solução de 15% de n-hexano, 13,13 mL, 21 mmol em tetra-hidrofurano seco [35 mL], a [-]10°C) foi adicionada, em gotas, por 10 min, a (-) 55°C. A suspensão obtida continuou a ser agitada. Subsequentemente, foi adicionado 1,2-dibromometano (0,76 g, 6,0 mmol). Depois de mais 10 min, aqueceu-se para (-)20°C e agitou-se por 1 h. Com a reação concluída, a solução de reação foi adicionada a uma solução aquosa de 50% de hidrogencarbonato de sódio/tiossulfato de sódio (relação em volume, 1:1, 120 mL). A fase aquosa foi extraída três vezes com etiléster de ácido acético. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de cloreto de sódio saturada, subsequentemente secadas através de sulfato de sódio, filtradas e concentradas até a secagem no evaporador de rotação. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna rápida (gradiente: ciclo-hexano, / 0-18 % em vol de etiléster de ácido acético, CombiFlash Rf 200, 80 g coluna de sílica, fluxo = 50 mL/min, À = 220 nm), sendo que foi obtido 6-bromo-4- (4-metóxi-benzilóxi)-tieno[3,2-d]pirimidina (1,39 g, 3,95 mmol, MS: 351,0/353,0 [M+H+]), 41 % de rendimento) como sólido.
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[00393] Em um recipiente de micro-ondas foram dissolvidos 6-brom- 4-(4-metóxi-benzilóxi)-tieno[3,2-d]pirimidina (1,38 g, 3,93 mmol), morfolino (1,03 g, 11,79 mmol), terc-butilato de sódio (1,13 g, 11,79 mmol), (S)-(-)-2,2'-Bis(difenilfosfono)-1,1'-binaftila (S-BINAP, 122,3 mg, 0,196 mmol) e tris(dibenzilidenacetona)dipaládio (179,9 mg, 0,196 mmol), sob nitrogênio em tolueno (20 mL). A solução de reação foi aquecida por 4 h a 95°C. Subsequentemente, diluiu-se com água (60 mL) e diclorometano (60 mL). A fase aquosa foi extraída três vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas através de sulfato de sódio e concentradas no evaporador de rotação. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia rápida (gradiente: diclorometano / 5-25 % em vol [diclorometano/etanol 9:1], CombiFlash Rf 200, 80 g coluna de sílica, À = 220 nm). As frações de produto apropriadas foram combinadas e o solvente foi removido no evaporador de rotação, sendo que foi obtido 4-(4- metóxi-benzilóxi)-6-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidin (756,0 mg, 2.12 mmol, MS: 358,2 [M+H+]) 54% de rendimento) como sólido.
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[00394] 4-(4-Metóxi-benzilóxi)-6-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina (923 mg, 2,58 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL) e metanol (5 mL). Pd-C (5%, 1,9 g) foi adicionado em porções (no início da reação, depois de mais 7 he24 h) e hidrogenado a, no máximo, 5 bar de pressão de hidrogênio (H2, pureza 3.0, 57,9 g), por 36 h. A solução obtida foi filtrada através de diatomite e concentrada no evaporador de rotação, O resíduo foi purificado pro meio de cromatografia rápida (gradiente:diclorometano/10-20% em vol [metanol/amoníaco 10:1], CombiFlash Rf 200, 24 g coluna de sílica, À = 220 nm). As frações de produto apropriadas foram combinadas e os solventes foram removidos no evaporador de rotação. Foi obtido 6-morfolin-4-il-3H-tieno[3,2- d]pirimidin-4-on (361,0 mg, 1,521 mmol, MS: 238,0 [M+H+], 59% de rendimento) como sólido.
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[00395] 6-Morfolin-4-il-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-on (206 mg, 0,87 mmol) foi suspenso em cloreto de fosforila (1,67 g, 10,89 mmol). À suspensão foi adicionada, subsequentemente, N-etildi-isopropilamina (56,1 mg, 0,43 mmol). A mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Para acabamento, foi adicionada uma mistura de solução de hidrogencarbonato de sódio (30 mL) e diclorometano (20 mL. A solução resultante foi extraída três vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas através de sulfato de sódio, filtradas e concentradas no vácuo para secagem, sendo que foi obtido 4-cloro-6-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina (127 mg, 0,497 mmol, MS: 256,0/258,0 [M+H+], 57% de rendimento) como sólido. exemplo 37
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[00396] Partindo de 4-cloro-6-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina foi produzido (3-cloro-pirazin-2-il)-[4-flúor-3-(6-morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidin-4-il)-fenil]-metanol (EXEMPLO 37), analogamente à sequência de síntese descrita para os Exemplos 1 e 2.
[00397] Compostos que foram produzidos de acordo com os Exemplos 1, 2 e 37, são encontrados na Tabela 1 subsequente. Tabela 1 Compostos da Fórmula (1)
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EXEMPLOS 92 e 93
[00398] 3-[[2-Cloro-4-flúor-5-(7-morfolin-quinazolin-4-il)-fenil]- hidróxi-metil]-1H-piradazin-6-ona (92)
[00399] 6-{[2-Cloro-4-flúor-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]- hidróxi-metil}-2-etil-2H-piridazin-3-ona (93)
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[00400] [2-Cloro-4-flúor-5-(7-morfolinquinazolin-4-il)-fenil]-(6- cloropiridazin-3-il)metanona, partindo de 2,6-dicloropiridazina e 2-[2- Cloro-4-flúor-5-(7-morfolin-quinazolin-4-il)-fenil]acetonitrila, bem como 3-[[2-Cloro-4-flúor-5-(7-morfolin-quinazolin-4-il)-fenil]-hidróxi- metilJ-1H- piridazin-6-on (EXEMPLO 92) foram produzidos de maneira análoga aos processos de síntese descritos nos EXEMPLOS 1 e 2.
[00401] Produção de 3-[2-cloro-4-flúor-5-(7-morfolin-quinazolin-4- il)benzoil]-1H-piridazin-6-ona de [2-cloro-4-flúor-5-(7-morfolin- quinazolin-4-il)-fenil]-(6-cloropiridazin-3-il)metanona:
[00402] [2-cloro-4-flúor-5-(7-morfolin-quinazolin-4-il)-fenil]-(6- cloropiridazin-3-il)metanona (2,0 g, 4,13 mmol) foi dissolvido em 1,4- dioxano (80 mL, max. 0,005% de água) sob uma atmosfera de argônio. Subsequentemente, foram adicionados 3-hidróxipropionitrila (570 μL, 8,27 mmol) e hidreto de sódio (60% dispersão em óleo de parafina) (215 mg; 5,37 mmol) (desenvolvimento de gás). A mistura de reação foi agitada pro 2 h à temperatura ambiente. Depois do término da reação, foi diluído cuidadosamente com água (100 mL) e neutralizado com acido clorídrico (1,0M). A fase aquosa foi subsequentemente extraída duas vezes com etil éster de ácido acético (em cada caso 200 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de cloreto de sódio saturada, subsequentemente secadas através de sulfato de sódio, filtradas e concentradas até a secagem no evaporador de rotação. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna rápida (diclorometano;0,10% em vol. de etanol, CombiFlash Rf 200), sendoque foi obtido 3-[2-cloro-4-flúor-5-(7-morfolin-quinazolin-4-il)benzoil]-1 H- piridazin-6-on (695 mg, 1,47 mmol, MS: 466,1/468,1 [M+H+]), 36% de rendimento) como sólido.
[00403] Produção de 6-{[2-cloro-4-flúor-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin- 4-il)-fenil]-hidróxi-metil}-2-etil-2H-piridazin-3-ona (EXEMPLO 93) de 3- [[2-cloro-4-flúor-5-(7-morfolin-quinazolin-4-il)-fenil]-hidróxi-metil]-1H- piridazin-6-ona (EXEMPLO 92):
[00404] 3-[[2-Cloro-4-flúor-5-(7-morfolin-quinazolin-4-il)-fenil]- hidróxi-metil]-1H-piridazin-6-ona (150 mg; 0,316 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (5,0 mL). Subsequentemente, foram adicionados iodetano (52 μL, 0,632 mmol) e carbonato de potássio (132 mg, 0,947 mmol). A mistura de reação foi agitada por 6 h à temperatura ambiente. Após o término da reação, decantou-se sobre água (100 mL). A fase aquosa foi extraída subsequentemente duas vezes com etiléster de ácido acético (em cada caso, 100 mL). As fases orgânicas combinadas foram relavadas com água (40 mL), subsequentemente secadas através de sulfato de sódio filtradas e evaporadas até secagem no vácuo. O resíduo foi suspenso em acetona e aspirado. O bolo de filtração foi secado a temperatura ambiente no alto vácuo, sendo que foi obtido 6-{[2-Cloro-4-flúor-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-hidróxi- metil}-2-etil-2H- piridazin-3-on (EXEMPLO 93, 157 mg, 0,31 mmol, MS: 496,1/498,1 [M+H+], 97 % de rendimento) como sólido.
[00405] Compostos que foram produzidos de acordo com o EXEMPLO 93 são encontrados na Tabela 2 abaixo. Tabela 2 Compostos da Fórmula (I) (Exemplos 92 a 99)
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EXEMPLO 100:
[00406] [2-Cloro-4-flúor-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-[6- (oxetan-3-ilóxi)-piridazin-3-il]-metanol (100)
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[00407] [2-Cloro-4-flúor-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil-(6- cloropiridazin-3-il)-metanona (700 mg, 1,30 mmol) e oxetan-3-ol (1 12 mg, 1,43 mmol) carregados, dissolvidos em 1,4-dioxano (25 mL, max. 0,005% de água) sob uma atmosfera de argônio. Subsequentemente, foi adicionado hidreto de sódio (dispersão de 60% em óleo de parafina, 62 mg, 1,58 mmol) (desenvolvimento do gás). A mistura de reação foi agitada pro 30 min à temperatura ambiente. Depois do término da reação, diluiu-se cuidadosamente com água (80 mL) e neutralizou-se com ácido clorídrico (1,0 M) A fase aquosa foi substancialmente extraída duas vezes com etiléster de ácido acético (em cada caso, 80 mL). As fases orgânicas combinadas foram relavadas com água (20 mL), subsequentemente secadas através de sulfato de sódio e concentradas até a secagem no evaporador de rotação. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna rápida (diclorometano/ 0-10% em vol. etanol, CombiFlash Rf 200), sendo que foi obtido [2-cloro-4-flúor-5-(7- morfolin-4-il-quinazolin-4-il)fenil]-[6-(oxetan-3-ilóxi)piridazin-3- il]metanona (264 mg, 0,506 mmol, 522,2 [M+H+]), 39% de rendimento) como sólido.
[00408] [2-Cloro-4-flúor-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-[6- (oxetan-3-ilóxi)-piridazin-3-il]-metanol (EXEMPLO 100) foi produzido saindo de [2-Cloro-4-flúor-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-[6- (oxetan-3-ilóxi)piridazin-3-il]metanona de maneira análoga aos processos de síntese descritos sob os EXEMPLOS 1 e 2.
[00409] Compostos que foram produzidos de acordo com o EXEMPLO 100 encontram-se na Tabela 3 abaixo. Tabela 3: Compostos da Fórmula (I)
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EXEMPLOS 120, 121 e 122:
[00410] [2,4-Diflúor-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-(4-metóxi- fenil)-metanol (EXEMPLO 120)
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[00411] Em um balão de três bocas aquecido, com termômetro interno, entrada de gás de proteção, septo e barra de agitação magnética, foi carregado 5-bromo-2,4-diflúor-benzaldeído (280 mg, 1,27 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL). Brometo de 4-metóxifenilmagnésio (1 M em THF, 1,39 mL, 1,39 mmol) foi lentamente adicionado, em gotas, a 5°C, e a solução de reação foi agitada por 18 h, à temperatura ambiente. Subsequentemente, foi adicionado com água (20 mL) à solução de reação. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída duas vezes com etiléster de ácido acético (20 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, secadas através de sulfato de sódio, filtradas e concentradas até a secagem no evaporador de rotação. Foi obtido (5-Brom-2,4-diflúor-fenil)-(4-metóxi-fenil)-metanol (530 mg, 1,61 mmol, MS: 353 [M+H+]) como produto bruto oleoso, que foi usado para o passo de síntese seguinte sem outra purificação.
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[00412] A partir de (5-bromo-2,4-diflúor-fenil)-(4-metóxi-fenil)- metanol, foi produzido [2,4-Diflúor-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)- fenil]-(4-metóxi-fenil)-metanol (EXEMPLO 120), de maneira análoga ao descrito nos EXEMPLOS 1 e 2 abaixo.
[00413] (6-Difluormetóxi-piridazin-3-il)-[4-flúor-3-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-metanol (EXEMPLO 121)
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[00414] Em um recipiente com barra de agitação magnética foram dissolvidos 6-cloro-2H-piridazin-3-ona (944 mg, 7,23 mmol) e diflúor- fluorsulfonil-ácido acético (1,42 g, 7,96 mmol) em acetonitrila (19 mL) e agitados por 40 horas à temperatura ambiente. Depois a mistura de reação foi diluída com etiléster de ácido acético (150 mL) e lavada sucessivamente com água, solução dehidrogencarbonato de sódio saturada e novamente com água. A fase orgânica foi secada com sulfato de sódio, filtração e concentrada até a secagem no evaporador de rotação. O resíduo foi incorporado em ciclo-hexano, novamente filtrado e o solvente removido no evaporador de rotação. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia de coluna rápida (gradiente ciclo- hexano/0-50% em vol, etiléster de ácido acético, CombiFlash Rf 200). As frações de produto apropriadas foram combinadas e os solventes removidos no evaporador de rotação. Foi obtido 3-cloro-6- (difluormetóxi)piridazina (285 mg, 1,58 mmol, MS: 181,0/183,1 [M+H+]), 22% de rendimento) como líquido incolor.
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[00415] Em um recipiente de vidro com barra de agitação magnética, pó de hidróxido de potássio (603 mg, 10,75 mmol) em N,N- dimetilformamida (2 mL) e agitado à temperatura ambiente. Subsequentemente, foi adicionado, em gotas, (3-bromo-4-flúor-fenil)- acetonitrila (1,0 g, 4,67 mmol), dissolvido em in N,N'-dimetilformamida (1,3 mL). A mistura de reação foi agitada por mais 30 min à temperatura ambiente. Depois, foi adicionado, em porções, (5-bromo-2,4-diflúor- fenil)-(4-metóxi-fenil)-metanol (506 mg, 2,80 mmol) à mistura d reação e agitado por 2 h sob uma atmosfera d gás de proteção e argônio, isenta de oxigênio, a 50°C. A mistura de reação foi adicionada a uma mistura de água (50 mL) e solução de cloreto de sódio (35 mL) e extraída duas vezes com etiléster de ácido acético. As fases orgânicas combinadas foram secadas através de sulfato de sódio, filtradas e concentradas até a secagem no evaporador de rotação. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna rápida (gradiente água/acetonitrila com 0,1 % em vol de ácido fórmico, CombiFlash Rf 200). É obtido (3-bromo-4- flúor-fenil)-(6-difluormetóxi-piridazin-3-il)-acetonitrila (146 mg, 0,41 mmol, MS: 358,0/360,0[M+H+], 14% de rendimento) como líquido. Como subproduto foi obtido 2-(3-bromo-4-flúor-fenil)-2-(6-cloropiridazin-3- il)acetonitrila.
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[00416] (3-Bromo-4-flúor-fenil)-(6-difluormetóxi-piridazin-3-il)- acetonitrila (146 mg, 0,41 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (4 mL) seca. Subsequentemente foi adicionado terc-butilato de potássio (43,6 mg, 0,388 mmol) e a mistura de reação foi agitada por 25 min à temperatura ambiente. Depois, a solução de reação foi refrigerada para 0°C no banho de gelo, peróxido de hidrogênio (30% em água, 92 μL, 0,90 mmol) foi adicionado, em gotas e a mistura de reação foi primeiramente agitada por mais 25 min a 0°C e depois por 1 hora à temperatura ambiente. Para acabamento, a mistura de reação foi incorporada em água (40 mL) e extraída duas vezes com etiléster de ácido acético. As As fases orgânicas combinadas foram secadas através de sulfato de sódio, filtradas e concentradas até a secagem no evaporador de rotação. Foi obtido (3-bromo-4-flúor-fenil)-(6- difluormetóxi-piridazin-3-il)-metanona (113 mg, 0,32 mmol, MS: 346,9/349,0[M+H+], 79% de rendimento) como sólido.
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[00417] (3-Bromo-4-flúor-fenil)-(6-difluormetóxi-piridazin-3-il)- metanona (126 mg, 0,36 mmol) foi dissolvido em metanol (4 mL). Subsequentemente, boroidreto de sódio(60,4 mg, 1,60 mmol) foi adicionado, em porções e a mistura de redação foi agitada por 1 h à temperatura ambiente. Depois do término da reação, diluiu-se com solução de cloreto de amônio saturada (5 mL) e, subsequentemente, extraiu-se duas vezes com etiléster de ácido acético (30 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas através de sulfato de sódio, filtradas e concentradas até a secagem no evaporador de rotação, sendo que foi obtido (3-bromo-4-flúor-fenil)-(6-difluormetóxi-piridazin-3- il)-metanol (127 mg, MS: 349/351 [M+H+]) como produto bruto, na forma de um sólido, que sem uma outra purificação foi usado para outras etapas de síntese.
[00418] (6-Difluormetóxi-piridazin-3-il)-[4-flúor-3-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-metanol (EXEMPLO 121) foi obtido analogamente ao processo de síntese descrito para [2,4-Diflúor-5-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-(4-metóxi-fenil)-metanol (EXEMPLO 120) .
[00419] 1-[2-Cloro-4-flúor-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-1- (6-metóxi-piridazin-3-il)- prop-2-in-1-ol (EXEMPLO 122).
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[00420] ([2-Cloro-4-flúor-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-(6- metóxi-piridazina metanol (EXEMPLO 137, 898 mg, 1,75 mmol) foi dissolvido em in diclorometano (15 mL). Subsequentemente, foi adicionado Dess-Martin periodinano (15% em diclorometano, 7,23 mL, 3,50 mmol). A suspensão de reação foi agitada por 1 h à temperatura ambiente. Para acabamento, foram adicionadas água (60 mL) e uma solução de tiossulfato de sódio aquosa, de 10%. A fase aquosa foi extraída duas vezes com etiléster d ácido acético (em cd caso, 80 mL). As As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de cloreto de sódio (30 mL) saturada, secadas através de sulfato de sódio, filtradas e o produto de filtração concentrado até a secagem no evaporador de rotação, sendo que foram obtidos 2,1 g de um produto bruto na forma de um óleo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna rápida (gradiente diclorometano/0-25% em vol, diclorometano-etanol 9:1, CombiFlash Rf 200), sendo que [2-Cloro-4- flúor-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-(6-metóxi-piridazin-3-il)- metanona (792 mg, 1,65 mmol, MS: 480,1/482,1 [M+H+], 94% de rendimento) como espuma.
[00421] Em um recipiente com barra de agitação magnética e termômetro interno foi carregado, sob argônio, trimetilsililacetileno (179 pL, 125 mg, 1,25 mmol), dissolvido em tetra-hidrofurano (3 mL) seco. A solução de reação foi resfriada para (-)20°C e n-butillítio (1,6 M em n- hexano, 781 μL, 1,25 mmol) adicionado, lentamente, em gotas. A mistura de reação foi agitada por mais 30 min, a (-)20°C. Depois, a solução de reação foi resfriada para (-) 70°C e, subsequentemente foi adicionado, em gotas, [2-cloro-4-flúor-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)- fenil]-(6-metóxi- piridazin-3-il)-metanona (200 mg, 0,417 mmol), dissolvida em tetra-hdirofurano seco (6 mL). Pelo tempo de 2 h, a temperatura da mistura de reação foi aumentada para (-)40°C. Subsequentemente, foi adicionada água (40 mL) e as fases foram separadas. A fase orgânica foi extraída duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas através de sulfato de sódio, filtradas e concentradas até a secagem no vácuo. O resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano seco (4 mL) e foi adicionado tri-hidrato de fluoreto de butilamônio (109 mg, 0,42 mmol). Subsequentemente, agitou-se por 18 h à temperatura ambiente. Depois, os componentes voláteis da reação foram removidos no evaporador de rotação. O resíduo foi purificado previamente por meio de cromatografia de coluna rápida (gradiente diclorometano/0-34% em vol, diclorometano-etanol, CombiFlash Rf 200). As frações de produto foram combinadas e os solventes foram removidos no vácuo, no evaporador de rotação. O resíduo foi submetido à purificação final por cromatografia de RP preparativa (Chromolith RP-18e 21,2x100 mm, fluxo: 50 mL/min, comprimento de onda: 220 nm). Os componentes voláteis do solvente das frações apropriadas foram removidos por centrífuga de vácuo (Genevac HT-12) e o produto foi secado por congelação de acetonitrila/água (proporções em volume 1:3). Foi obtido 1-[2-Cloro-4- flúor-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-1 -(6-metóxi-piridazin-3-il)- prop-2-in-1 -ol
[00422] (EXEMPLO 122, 102 mg, 0,20 mmol, MS: 506,1/508,1 [M+H+], 48% de rendimento) como sólido.
[00423] Compostos que foram produzidos de acordo com os EXEMPLOS 120, 121 e 122, são encontrados na Tabela 4 abaixo.
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EXEMPLO 138
[00424] 1-[5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-piridin-3-il]-1-tiazol-2-il- etanol (EXEMPLO 138)
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[00425] Em um balão de três bocas aquecido foi carregado tiazol (143 μl, 2,0 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) seco. A solução de reação foi resfriada por meio de acetona/banho de gelo seco para (-) 78°C. Foi adicionado, em gotas, n-butillítio (solução de 15% em n- hexano, 1,63 mL, 2,6 mmol), ao longo de 10 min, à temperatura constante. A mistura de reação foi agitada por mais 10 min Subsequentemente, a suspensão foi aquecida para (-)30°C e novamente resfriada para (-)55°C e 1-(5-bromo-piridin-3-il)-etanona (380 mg, 1,90 mmol), dissolvida em tetra-hidrofurano (6 mL) seco, foi adicionada, em gotas, a (-)40°C. Por 1,5 h, deixa-se a temperatura de reação subir para (-10). Depois do término da reação (controle por HPLC), foi adicionada solução de cloreto de amônio saturada e agitada por 30 min, à temperatura ambiente. A mistura de reação foi incorporada em uma solução de duas fases de água (60 mL) e etiléster de ácido acético (80 mL) e extraída três vezes com etiléster de ácido acético. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de cloreto de sódio saturada, secadas através de sulfato de sódio, filtradas e concentradas no evaporador de rotação. O produto bruto oleoso foi purificado por meio de cromatografia de coluna rápida (solvente: diclorometano/2,0% em vol metanol, depois, diclorometano/3% em vol metanol + 1,0% em vol. amoníaco, quantidade de gel de sílica rápida 30g). As frações de produto foram combinadas e os solventes removidos no vácuo no evaporador de rotação. Foi obtido 1-(5-bromo- piridin-3-il)-1-tiazol-2-il-etanol (479 mg, 1,68 mmol, MS: 285,0/287,0 [M+H+], 84% de rendimento) como óleo.
Figure img0112
[00426] Em um recipiente de vidro com barra de agitação magnética foram suspensos 1-(5-bromo-piridin-3-il)-1-tiazol-2-il-etanol (162 mg, 0,55 mmol), bis(pinacolato)diboro (140 mg, 0,55 mmol), 1,1'- Bis(difenilfosfino)-ferroceno (dppf, 7,1 mg, 0,013 mmol), 1,1'- Bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(ll)dicloreto [Pd(dppf)CI2, 10,4 mg, 0,013 mmol] e acetato de potássio (167 mg, 1,7 mmol) em 1,4-dioxano seco, isento de oxigênio. O recipiente de vidro foi fechado com um septo. A solução de reação foi agitada e aquecida por 2,5 h para 115°C. O controle de reação ocorre por HPLC. À solução de reação foram adicionados 4-cloro-7-morfolin-4-il-quinazolina (106 mg, 0,43 mmol), bis(triciclo-hexilfosfin)-paládio-(ll)-dicloreto (9,4 mg, 0,013 mmol) e 2,0 M de solução de carbonato de sódio (531 μL). Subsequentemente, a mistura de reação foi agitada a uma temperatura de 125°C por 1,5 h. A mistura foi decantada em água/ciclorometano (proporções em volume 1:1, 40 mL) e a solução resultante foi extraída três vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas através de sulfato de sódio, filtradas e concentradas até a secagem no evaporador de rotação. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia rápida (gradiente diclorometano/20-58% em vol, de uma mistura de solvente de diclorometano/metanol 9:1 (proporções em volume), CombiFlash Rf 200). As frações de produto apropriadas foram combinadas e os solventes removidos no evaporador de rotação, sendo que foi obtido 1-[5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-piridin-3-il]-1-tiazol-2- il-etanol (EXEMPLO 138, 95 mg, 0,23 mmol, MS: 420,2 [M+H+], 53% de rendimento) como óleo.
EXEMPLO 139
[00427] {3-[7-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-quinazolin-4-il]-4-flúor- fenil}-tiazol-2-il-metanol (139)
Figure img0113
[00428] Em um recipiente de vidro de micro-ondas com barra de agitação magnética foram carregados 4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-di-hidro-2H-pirano (575 mg, 2,74 mmol), 2- amino-4-bromo-metiléster de ácido benzoico (600 mg, 2,61 mmol), bis(triciclo-hexilfosfino)-paládio-(ll)-dicloreto (57,8 mg, 0,078 mmol) e solução de carbonato de sódio de 2,0 M, isenta de oxigênio, (3,26 mL, 6,52 mmol) em 1,4-Dioxano (12 mL) desgasificada, isenta de oxigênio. A mistura das substâncias foi aquecida em um Personal Chemistry Microwave Synthesizer a 100 watts, para 135°C. Subsequentemente, a solução de reação foi decantada em uma mistura de água (40 mL) e acetato de etila (30 mL). A solução resultante foi extraída três vezes com etiléster de ácido acético. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de cloreto de sódio saturada, secadas através de sulfato de sódio, filtradas e concentradas até a secagem no evaporador de rotação. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia rápida (gradiente diclorometano/0-10% em vol de uma mistura de solventes de diclorometano/metanol 10:1 (proporções em volume), CombiFlash Rf 200). As frações de produto apropriadas foram combinadas e os solventes removidos no evaporador de rotação, sendo que foi obtido 2- amino-4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-metiléster de ácido benzoico (371,1 mg, 1,59 mmol, MS: 234,2 [M+H+], 61% de rendimento) como sólido.
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[00429] Em um recipiente de vidro com barra de agitação magnética foram carregados 2-amino-4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-metiléster de ácido benzoico (620 mg, 2,66 mmol), trimetilortoformiato (564,1 mg, 5,32 mmol) e acetato de amònio (410 mg, 5,32 mmol) dissolvidos em metanol (20 mL). A mistura de substâncias foi agitada a 80°C durante a noite. Subsequentemente, foi adicionada água (10 mL) e o sólido precipitado foi aspirado, lavado com um pouco de água e, subsequentemente secado no vácuo. Foi obtido 7-(3,6-di-hidro-2H- piran-4-il)-3H-quinazolin-4-ona (520 mg, 2,28 mmol, MS: 229,1 [M+H+], 86% de rendimento) como sólido.
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[00430] {3-[7-(3,6-Di-hidro-2H-piran-4-il)-quinazolin-4-il]-4-flúor- fenilHiazol-2-il-metanol (EXEMPLO 139) foi obtido analogamente aos processos de síntese para produção de 1-[5-(7-morfolin- 4-il-quinazolin- 4-il)-piridin-3-il]-1-tiazol-2-il-etanol (EXEMPLO 138).
EXEMPLO 140
[00431] [4-Flúor-3-(7-morfolin-4-il-pirido[4,3-d]pirimidin-4-il)-fenil]- tiazol-2-il-metanol (140)
Figure img0116
[00432] Etiléster de ácido 4-Amino-6-cloro-nicotínico (8,38 g, 39,7 mmol) foram dissolvidos em morfolino (40 mL). A mistura de substâncias foi aquecida por 4 h para 120°C. Depois de terminada a reação, a solução de reação esfriada foi decantada em água 400 mL). A suspensão aquosa foi agitada por 10 min e a precipitação foi subsequentemente filtrada. O bolo de filtração foi relavado com um pouco de água e secado durante a noite no vácuo, a 60 °C, sendo que foi obtido 4-amino-6-morfolin-4-il-etiléster de ácido nicotínico (8,55 g, 34,03 mmol, MS: 252,2 [M+H+], 85% de rendimento) como sólido incolor.
Figure img0117
[00433] De 4-amino-6-morfolin-4-il-etiléster de ácido nicotínico (3,54 g, 14,1 mmol) foi obtido, analogamente ao processo de síntese descrito para o EXEMPLO 139, 7-morfolin-4-il-3H-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ona (2,29 g, 9,86 mmol, MS: 233,1 [M+H+] 70% de rendimento) como sólido.
Figure img0118
[00434] 7-Morfolin-4-il-3H-pirido[4,3-d]pirimidin-4-on (600 mg, 2,58 mmol) foi suspenso 1,4-Dioxan (10 mL). À mistura de reação foram adicionados cloreto de fosforila (POCI3, 546 L, 5,9 mmol) e base de Hünings (N-etildi-isopropilamina, 220 μL_, 1,29 mmol). Subsequentemente, agitou-se por 3 h a uma temperatura de 100°C. Após o término da reação, a solução de reação foi decantada em uma solução de hidrogencarbonato de sódio semissaturada (80 mL). A fase aquosa foi extraída três vezes com diclorometano (em cada caso, 40 mL). As fases orgânicas combinadas são secadas através de sulfato de sódio, filtradas e concentradas no evaporador de rotação no vácuo, sendo que foi obtido 4-Cloro-7-morfolin-4-il- pirido[4,3-d]pirimidina (627 mg, 2,50 mmol, MS: 251,0/253,0 [M+H+], 96% de rendimento) como sólido.
Figure img0119
[00435] [4-Flúor-3-(7-morfolin-4-il-pirido[4,3-d]pirimidin-4-il)-fenil]- tiazol-2-il metanol (EXEMPLO 140) foi obtido analogamente ao processo de síntese para produção de 1-[5-(7-morfolin- 4-il-quinazolin- 4-il)-piridin-3-il]-1-tiazol-2-il-etanol (EXEMPLO 138).
EXEMPLO 141
[00436] [2-Cloro-4-flúor-5-(7-morfolin-4-il-pirido[4,3-d]pirimidin-4-il)- fenil]-(4-hidroximetil-tiazol-2-il)-metanol (141)
Figure img0120
[00437] Em um balão de duas bocas, barra de agitação magnética, termômetro interno e septo, foi carregado 4-(terc-butil-dimetil- silaniloximetil)-tiazol ( 0,15 g, 43,5 mmol), sob argônio, dissolvido em tetra-hidrofurano (78 mL) seco. A solução de reação foi refrigerada para (-)75°C por meio de um banho de acetona/gelo seco. Subsequentemente, foi adicionado lentamente, em gotas, n-butillítio (solução de 25% em hexano, 29,3 mL, 46,6 mmol), à temperatura constante. A solução de reação foi agitada por mais 30 minutos a ()75°C, subsequentemente aquecida para 0°C. Depois, foi novamente refrigerada para (-) 50°C. À solução de reação foi adicionada, lentamente, em gotas, uma solução refrigerada previamente para ()50°C de 5-bromo-2-cloro-4-flúor-N-metóxi-N-metil-benzamida (5,58 g, 12,4 mmol), dissolvida em tetra-hidrofuran (21 mL) seco, a (-)50°C, ao longo de 1,5 h. A solução de reação foi agitada adicionalmente por 30 min, a (-)50°C. Depois de temrinada a reação, foi adicionada água (20 mL) à solução de reação. Depois, deixou-se a solução de reação esquentar, sob agitação, para a temperatura ambiente. A solução de reação foi diluída com etiléster de ácido acético (400 mL) e solução de cloreto de sódio saturada (100 mL). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com etiléster de ácido acético. As fases orgânicas combinadas foram secadas através de sulfato de sódio, filtradas e concentradas até a secagem no evaporador de rotação. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia rápida (gradiente ciclo- hexano/0-7% em vol, etiléster de ácido acético, CombiFlash Rf 200). As frações de produto apropriadas foram combinadas e os solventes orgânicos removidos no evaporador de rotação. Foi obtido (5-bromo-2- cloro-4-flúor-fenil)-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-tiazol-2-il]- metanona (4,94 g, 10,39 mmol, MS: pico principal 466 [M+H+], 84% de rendimento), como óleo.
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[00438] [4-[[terc-Butil(dimetil)silil]oximetil]tiazol-2-il]-[2-cloro-4-flúor- 5-(7-morfolinopirido[4,3-d]pirimidin-4-il)-fenil]metanol foi produzido analogamente ao processo de síntese dos EXEMPLOS 1 e 2, bem como 138 de (5-bromo-2-cloro-4-flúor-fenil)-[4-(terc-butil-dimetil- silaniloximetil)- tiazol-2-il]-metanona e 4-cloro-7-morfolin-4-il-pirido[4,3- d]pirimidina.
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[00439] [4-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetil)-tiazol-2-il]-[2-cloro-4- flúor-5-(7-morfolin-4-il-pirido[4,3-d]pirimidin-4-il)-fenil]-metanol (333 mg, 0,55 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (7 mL). 4,0 M HCl, dissolvido em 1,4-Dioxano (1,38 mL, 5,53 mmol) foram adicionados e a solução de reação foi subsequentemente agitada por 30 min à temperatura ambiente. Depois de concluída a reação, a solução de reação foi filtrada e os solventes removidos no evaporador de rotação. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna rápida (gradiente: diclorometano/0-15% em vol de etanol, CombiFlash Rf 200). As frações de produto apropriadas foram combinadas e os solventes removidos no vácuo. O resíduo foi incorporado em diclorometano, extraído com solução de hidrogencarbonato de sódio, secado através de sulfato de sódio, filtrado e o produto de filtração concentrado até a secagem, sendo que foi obtido [2-cloro-4-flúor-5-(7-morfolin-4-il-pirido[4,3-d]pirimidin-4- il)-fenil]-(4-hidroximetil-tiazol-2-il)-metanol (EXEMPLO 141, 229 mg, 0,47 mmol, MS: 488,0/490,0 [M+H+], 85% de rendimento) como sólido. EXEMPLOS 142 e 143
[00440] 2-Cloro-4-flúor-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-(4- hidroximetil-tiazol-2-il)-metanol (142)
[00441] [2-Cloro-4-flúor-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-(4- metilaminometil-tiazol-2-il)-metanol (143)
Figure img0123
[00442] Sob argônio, foi dissolvido [2-Cloro-4-flúor-5-(7-morfolin-4-il- pirido[4,3-d]pirimidin-4-il)-fenil]-(4-hidroximetil-tiazol-2-il)-metanol (46,6 mg, 96 mol) em tetra-hidrofurano seco (3,1 mL). Foram adicionados N- etildi-isopropilamina (98 μl, 57,4 μmol) e cl oreto de metanossulfonila (14,8 μl, 191 μmol). A solução de reação foi agitada por 30 minutos à temperatura ambiente. Subsequentemente, foi adicionada metilamina(solução de 40% em água, 183 μl, 1,91 mol) e agitada por mais 2 h à temperatura ambiente. Após o término da reação, a solução de reação foi misturada com etiléster de ácido acético (15 mL) e solução de cloreto de sódio saturada (10 mL). As fases foram separadas e a fase aquosa extraída com etiléster de ácido acético. As fases orgânicas foram secadas através de sulfato de sódio e filtradas. O produto de filtração foi concentrado no evaporador de rotação e o resíduo foi purificado pro meio de RP-HPLC preparativo (gradiente água + 0,1% ácido trifluoracético/acetonitrila + 0,1% de ácido trifluoracético, Sunfire Prep C-18 150-21 mm, fluxo: 50 mL/min, À = 220 nm por mais 2 h à temperatura ambiente. As frações de produto apropriadas foram combinadas e os solventes foram removidos no evaporador de rotação e o resíduo foi secado por congelação de dioxano/água, sendo que foi obtido [2-cloro-4-flúor-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-(4- metilaminometil-tiazol-2-il)-metanol (EXEMPLO 143, 14,8 mg, 0,030 mmol, MS: 500,1/502,0 [M+H+], 31 % de rendimento) como sólido. EXEMPLOS 144, 145 e 146
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[00443] [4-Flúor-3-(6-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-fenil]- tiazol-2-il-metanol racêmico (EXEMPLO 144, 35 mg, 0,082 mmol) foi separado cromatograficamente em fase quiral, estacionária, sob uso de SFC preparativo, em seus enantiômeros. De acordo com um exame de coluna analítico para identificação da fase quiral apropriada com a mais alta seletividade, foi selecionada a fase Lux Amilose 2 da empresa Phenomex. Condições de SFC: aparelho: SFC Berger minigram; coluna: Lux Amilose 2, 250-4,6 mm; agente de extração: dióxido de carbono + 20% em vol. de metanol + 0,5 % em vol. de dietilamina, velocidade de fluxo: 5 mL/min; comprimento de onda: 220 nm. Sob as mesmas condições, foi realizada a separação preparativa nos enantiômeros no SFC Berger minigram Stacked Injection Mode. As frações apropriadas foram coletadas e os solventes removidos no vácuo no evaporador de rotação. Foram obtidos [4-flúor-3-(6-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-fenil]-tiazol-2-il-metanol (EXEMPLO 145, Rt = 7,85 min 12 mg, 0,028 mmol, > 99% ee Ena 1) e [4-Flúor-3-(6-morfolin- 4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-fenil]-tiazol-2-il-metanol (EXEMPLO 146, R, = 8,82 min, 12,0 mg, 0,028 mmol, 92% ee, Ena 2), como sólidos, de enantiômeros puros,.
[00444] Compostos que foram produzidos analogamente aos EXEMPLOS 38-146 encontram-se na Tabela 5 abaixo. Tabela 5: Compostos da Fórmula (I)
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EXEMPLO 207
[00445] [4-Flúor-2-metil-5-(7-morfolinil-quinazolin-4-il)-fenil]-tiazol-2-
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il-metanol
[00446] A partir de 4-cloro-7-morfolin-4-il-quinazolina e 4-flúor-2- metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-metiléster de ácido benzoico, foi produzido 4-flúor-2-metil-5-(7-morfolinil-quinazolin-4- il)metil éster de ácido benzoico, de maneira análoga aos processos de síntese descritos sob os EXEMPLOS 1 e 2.
Figure img0151
[00447] A partir de tiazol e metil éster de ácido 4-flúor-2-metil-5-(7- morfolinil-quinazolin-4- il) benzoico foi produzido [4-flúor-2-metil-5-(7- morfolinil-quinazolin-4-il)-fenil]- tiazol-2-il-metanona de maneira análoga aos processos de síntese descritos sob o Exemplo 138.
Figure img0152
[00448] A partir de [4-flúor-2-metil-5-(7-morfolinil-quinazolin-4-il)- fenil]-tiazol-2-il- metanona, foi produzido [4-flúor-2-metil-5-(7-morfolinil- quinazolin-4-il)-fenil]-tiazol-2-il- metanol (EXEMPLO 207), de maneira análoga aos processos de síntese descritos para os EXEMPLOS 1 e 2. EXEMPLO 208
[00449] [3-(2-Etinil-7-morfolinil-quinazolin-4-il)-4-flúor-fenil]-tiazol-2- il-metanol (EXEMPLO 208)
Figure img0153
[00450] A partir de (3-bromo-4-flúor-fenil)-tiazol-2-il-metanol e 4-(2,4- dicloro-quinazolin-7-il)morfolina, foi produzido [3-(2-cloro-7-morfolinil- quinazolin-4-il)-4-flúor-fenil]-tiazol-2-il- metanol, de maneira análoga aos processos de síntese descritos sob o EXEMPLO 138.
Figure img0154
[00451] [3-(2-Cloro-7-morfolinil-quinazolin-4-il)-4-flúor-fenil]-tiazol-2- il-metanol (102 mg, 0,225 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (4 mL) isento de oxigênio, em uma atmosfera de argônio. Subsequentemente, foram adicionados Cul (17 mg, 90 μmol), (Ph3P)2PdCI2 (63 mg, 90 μmol), 2-Difenilfosfanil-piridina (95 mg, 0,359 mmol), DIPEA (765 μL, 4,49 mmol) e trietiletinilsilano (275 μL, 1,48 mmol). Depois, a mistura de reação foi aquecida 1 h para uma temperatura de 140°C. Para acabamento, foram adicionados éster de ácido acético (50 mL), água (10 mL) e solução de cloreto de sódio (15 mL) saturada. A fase aquosa foi separada e extraída com etiléster de ácido acético (50 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas através de sulfato de sódio, filtradas e o produto de filtração foi concentrado no vácuo, até a secagem. O resíduo foi dissolvido em dimetilsulfóxido (2 mL) e purificado por meio de cromatografia de RP (solvente: acetonitrila/água/0,1% em vol de HCOOH, CombiFlash RF 200). As frações de produto apropriadas foram combinadas e os solventes foram removidos no evaporador de rotação, sendo que foi obtido [4-flúor-3-[7-morfolinil-2-(2-trietilsililetinil)quinazolin-4-il]fenil]- tiazol-2-il-metanol (64 mg, 0,114 mmol, MS: 561,2 [M+H+], 50% de rendimento) como sólido ceroso.
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[00452] [4-Flúor-3-[7-morfolinil-2-(2-trietilsililetinil)quinazolin-4- il]fenil]-tiazol-2-il-metanol (552 mg, 0,985 mmol) foi dissolvido em metanol (102 mL). Subsequentemente, foi adicionada solução de hidróxido de potássio (1,0 M, 15 mL, 15 mmol) e agitou-se por 90 min à temperatura ambiente. Após o término da reação, neutralizou-se cuidadosamente com ácido clorídrico (1,0 M, 15 mL, 15 mmol). Subsequentemente, foram adicionados etiléster de ácido acético (500 mL), água (100 mL) e solução de cloreto de sódio saturada (150 mL). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com etiléster ácido acético (100 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas através de sulfato de sódio, filtradas e o produto de filtração foi concentrado no vácuo até a secagem. O resíduo foi purificado dissolvido em dimetilsulfóxido (8 mL)por meio de cromatografia de coluna rápida (gradiente diclorometano/0-5% em vol, etanol, CombiFlash Rf 200). As frações de produto apropriadas foram combinadas e os solventes foram removidos no evaporador de rotação, sendo que foi obtido [3-(2-etinil-7- morfolinil-quinazolin-4-il)-4-flúor-fenil]-tiazol-2-il-metanol (EXEMPLO 208, 221 mg, 0,495 mmol, MS: 447,1 [M+H+], 50% de rendimento) como sólido.
[00453] Compostos que foram produzidos analogamente aos EXEMPLOS 207 e 208, encontram-se na Tabela 6 abaixo. Tabela 6: Compostos da Fórmula (I)
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EXEMPLO 217
[00454] [2,4-Diflúor-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-piridin-3- il-metanol (217)
Figure img0161
[00455] Sob argônio, foi dissolvido 1,5-dibromo-2,4-diflúor-benzeno (500 mg, 1,78 mmol) em dietiléter seco (10 mL)A solução de reação foi refrigerada para (-)65°C por meiode umbanhode acetona/gelo seco. N- Butillítio (solução de 15% em n-hexano, 1,23 mL, 1,96 mmol) foi adicionado, em gotas, por 5 min, a uma temperatura constante de ()65°C e a solução de reação foi agitada por mais 30 min a (-)65°C e a solução de reação foi agitada por mais30 min, a (-)65°C. Subsequentemente, foi adicionada, em gotas, uma solução preparada de nicotinaldeído (201 μl, 2,14 mmol) em dietiléter (5 mL) a (-)65°C por um período de 15 minutos e a mistura de reação foi agitada por mais 10 min, para, depois, por um período de uma hora, ser lentamente aquecida para 0°C. Após o término da reação, foram alimentados à solução de reação solução de cloreto de amônio (*5 mL) e água (30 mL). A fase aquosa foi extraída três vezes com t-butilmetiléster. As fases orgânicas combinadas foram secadas através de sulfato de sódio, filtradas e concentradas até a secagem no evaporador de rotação. O produto bruto (óleo) foi purificado por meio de cromatografia de coluna de RP preparativa (gradiente de solvente água/acetonitrila/0,1% em vol de ácido trifluoracético [5,5 min], CombiFlash Rf 200). As frações de produto apropriadas foram combinadas e concentradas no vácuo. O resíduo aquoso foi neutralizado com solução de hidrogencarbonato saturada e extraído três vezes com etiléster de ácido acético. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de cloreto de sódio saturada, secadas através de sulfato de sódio, filtradas e concentradas até a secagem no evaporador de rotação, sendo que foi obtido (5- bromo-2,4-diflúor-fenil)-(3-piridil)metanol (215 mg, 0,717 mmol, MS: 300,0/302,0 [M+H+], 40% de rendimento) como óleo incolor.
Figure img0162
[00456] [2,4-Diflúor-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-piridin-3- il-metano (EXEMPLO 217) foi obtido a partir de (5-bromo-2,4-diflúor- fenil)-(3-piridil)metanol, analogamente ao processo de síntese para a produção de 1-[5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-piridin-3-il]-1-tirazol-2- il-etanol
[00457] Compostos que foram produzidos analogamente ao EXEMPLO 217 encontram-se na Tabela 7 abaixo. Tabela 7: Compostos da Fórmula (I)
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EXEMPLO 225:
[00458] [2-Cloro-5-(5,6-dideutério-7-morfolin-quinazolin-4-il)-4-flúor- fenil]-(6-metóxi-piridazin-3-il)metanol (225)
Figure img0167
[00459] Por reação de 5,6,8-trideutério-7-morfolin-3H-quinazolin-4- ona com oxicloreto de fósforo foi obtido 4-cloro-5,6-dideutério-7-N- morfolinil-quinazolina. EXEMPLO 237:
[00460] [4-Flúor-3-(7-morfolin-4-il-pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)-fenil]-(3- metil-pirazin-2-il)-metanol (237)
Figure img0168
EXEMPLO 258:
[00461] [2-Cloro-4-fiuor-5-[7-(2,2,3,3,5,5,6,6-octadeutério-morfolin- 4-il)quinazolin-4-il]fenil]-3-metóxi-pirazin-2-il)metanol (258)
Figure img0169
EXEMPLOS 268 e 278:
[00462] [4-Flúor-3-(5-flúor-7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-(3- metil-pirazin-2-il)-metanol (268),
[00463] [2-Cloro-4-flúor-5-(5-flúor-7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)- fenil]-(6-metóxi-piridazin-3-il)-metanol (278)
Figure img0170
EXEMPLO 319:
[00464] 2-[2,4-Diflúor-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-2-(3- metóxi-pirazin-2-il-acetamida (319)
Figure img0171
[00465] [2,4-Diflúor-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]- acetonitrila (300 mg, 0,82 mmol) e 2-cloro-3-metóxi-pirazin (297 mg, 1,97 mmol) foram dissolvidos em tetra-hidrofurano. Subsequentemente, pelo período de 10 min, foi introduzido nitrogênio na solução. Depois, foi adicionado terc-butilato de potássio (193 mg, 1,72 mmol) à solução de reação e agitado pelo período de 30 min, sob uma atmosfera de argônio, à temperatura ambiente. Depois da reação concluída, a mistura de reação foi neutralizada com solução de NH4CI, diluída com água destilada e extraída três vezes com diclorometano (em cada caso, 30 mL). A fase orgânica foi secada através de NaSO4, aspirada e concentrada no vácuo até a secagem. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna rápida (gradiente: diclorometano/0-5 % em vol, de etanol, CombiFlash Rf 200, 40 g, coluna de sílica, À = 200). As frações de produto apropriadas foram combinadas e o solvente foi removido no evaporador de rotação. Foi obtido [2,4-diflúor-5-(7- morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-(3-metóxi-pirazin-2-il)-acetonitrila (218 mg, 0,46 mmol; MS: 475,2 [M+H+], 56% de rendimento) como sólido.
[00466] [2,4-Diflúor-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil-(3-metóxi- pirazin-2-il)-acetonitrila (218 mg, 0,46 mmol) foi carregado no balão de reação e subsequentemente dissolvido com H2SO4 (95-98%, 3,53 mL, 64 mmol. A solução de reação foi agitada por 2,5 h à temperatura ambiente. Após o término da reação, foi adicionado gelo (80 g) à solução da reação. Subsequentemente, neutralizou-se cuidadosamente com solução de NaOH(32%, 10,6 mL). A suspensão obtida foi diluída com água destilada (50 mL) e extraída três vezes com diclorometano (em cada caso, 100 mL). A fase orgânica foi secada através de NaSO4 aspirada, e concentrada no vácuo até a secagem. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna rápida (gradiente: diclorometano/0-12 % em vol, de etanol, CombiFlash Rf 200, 40 g coluna de sílica, À = 200). As frações de produto apropriadas foram combinadas e o solvente foi removido no evaporador de rotação. Foi obtido 2-[2,4-Diflúor-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-2-(3-metóxi- pirazin-2-il)-acetamida (182 mg, 0,37 mmol, MS: 493,4 [M+H+], 81 % de rendimento) como sólido.
[00467] Compostos que foram produzidos de acordo com os EXEMPLOS 225, 237, 258, 268, 278 e 319, bem como analogamente às sequências de síntese dos EXEMPLOS 1, 2, 37, 137, 121, 217, são encontrados na Tabela 8 abaixo: (Exemplos 225 a 479)
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Figure img0248
Figure img0249
Figure img0250
Figure img0251
Figure img0252
Figure img0253
(*) Na segunda coluna: enantiômero isolado cromatograficamente, que representa a configuração R ouS pura da molécula (*) Na última coluna: atividade do canal de potássio, medida com hERG binding assay, m vez de hERG patch clamp assay
[00468] Os exemplos números 273-277, 281-283, 287 e 477 foram propositalmente omitidos.

Claims (19)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I),
Figure img0254
na qual: X é CH, CF, S ou N, Y é CH, S ou N, Z é C ou N, “ “ forma uma ligação dupla, quando Z é = C, junto com a ligação simples, é ausente, quando Z é = N, n é 1 ou 2, sendo que quando n é = 1, X é = S, e quando n é = 2, os dois X = CH, ou o X ligado com o anel de pirimidina é CF e o X não ligado com o anel de pirimidina é CH, ou um X é CH e o outro X é N; m é 1 ou 2, sendo que quando m é = 1, Y é = S, e quando m é = 2, os dois Y são = CH, ou um Y é CH e o outro Y é N; R1, R2, R3, R4 independentemente um do outro, são H, Hal, CN, OH, CONH2, CONH(LA) ou LA; R5 é H, Hal, CN ou C^CH; Cyc é fenila, que é não substituída ou pode estar mono- ou dissubstituída independentemente uma da outra, por R6 ou é Het1; Het1 um heterociclo monocíclico ou bicíclico, de 5-10 membros, com 1-3 átomos de N, O- e/ou S, ou 1-4 átomos de N, que podem ser não substituídos ou mono-, di- ou trissubstituídos, independentemente um do outro por R6 ou pode ser monossubstituído por Het2; R6 é Hal, LA, Oxo, CN, ou NH2; LA alquila ramificada ou não ramificada, com 1-5 átomos de C, que pode estar saturada ou parcialmente insaturada, na qual 1-3 átomos de H podem ser substituídos por Hal, e/ou um átomo de H, por CN ou Het2, e/ou um ou dois grupos CH2, por O, NH, NH2, N(CH3) ou CO; Het2 um homo- ou heterociclo alifático, de 3-5 membros, com 0, 1, 2 ou 3 átomos de N, O e/ou S, que é não substituído; Hal é F, Cl, Br ou I; em que H inclui 1H ou deutério; e/ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (Ib),
Figure img0255
na qual todos os substituintes são como definidos à Fórmula (I), e/ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (II),
Figure img0256
na qual: R3 é Hal, CN, OH, CONH2, CONH(LA) ou LA; R6', R6" são, independentemente um do outro, H, Hal, LA, Oxo, CN, NH2 ou Het2; Q1,Q2 são, independentemente um do outro, CH, N ou NH e, em todo o caso, são não substituídos; significa a presença ou a ausência de ligações duplas em Cyc; e os substituintes restantes apresentam o significado indicado à Fórmula (I), e/ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (III),
Figure img0257
na qual: R3é Hal, CN, OH, CONH2, CONH(LA) ou LA; R6 é Hal, LA, Oxo, CN, NH2 ou Het2 ; R6" é H, Hal, LA, Oxo, CN, NH2 ou Het2; significa a presença ou a ausência de ligações duplas em Cyc; e os substituintes restantes apresentam o significado indicado à Fórmula (I), e/ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (IIa),
Figure img0258
na qual R2, R3 são, independentemente um do outro, Hal, CN, OH, CONH2, CON(LA) ou LA; R6', R6" são, independentemente um do outro, H, Hal, LA, Oxo, CN, NH2 ou Het2; Q, Q2 são, independentemente um do outro, CH, N ou NH e, em todo o caso, são não substituídos; X1 é CH, CF ou N; X2 é CH ou N, sendo que X1, X2 não são simultaneamente N; Y é CH ou N; significa a presença ou a ausência de ligações duplas em Cyc; e os substituintes restantes apresentam o significado indicado para a Fórmula (I), e/ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (IIb),
Figure img0259
na qual R2, R3 são, independentemente um do outro, Hal, CN, OH, CONH2, CON(LA) ou LA; R6', R6" são, independentemente um do outro, H, Hal, LA, Oxo, CN, NH2 ou Het2 ; Q1, Q2 são, independentemente um do outro, CH, N ou NH e, em todo o caso, são não substituídos; Y é CH ou N, significa a presença ou a ausência de ligações duplas em Cyc; e os substituintes restantes apresetntam o significado indicado para a Fórmula (I), e/ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (IIIa),
Figure img0260
na qual: R3 é Hal, CN, OH, CONH2, CON(LA) ou LA; R6 é Hal, LA, Oxo, CN, NH2 ou Het2; R6" é H, Hal, LA, Oxo, CN, NH2 ou Het2 ; X1 é CH, CF ou N; X2 é CH ou N, sendo que X1, X2 não são simultaneamente N; Y é CH ou N; significa a presença ou a ausência de ligações duplas em Cyc; e os substituintes restantes apresentam o significado indicado para a Fórmula (I), e/ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (IIIb),
Figure img0261
na qual: R3 é Hal, CN, OH, CONH2, CON(LA) ou LA; R6 é Hal, LA, Oxo, CN, NH2 ou Het2; R6" é H, Hal, LA, Oxo, CN, NH2 ou Het2; Y é CH ou N, significa a presença ou a ausência de ligações duplas em Cyc; e os substituintes restantes apresentam o significado indicado à Fórmula (I), e/ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que os radicais não designados mais detalhadamente apresentam o significado indicado à Fórmula (IIa), na qual: na Fórmula Parcial (lla-A): X1 é CH, R1 é F ou Cl, R2 é F ou Cl; na Fórmula Parcial (lla-B): R1 é F, R2 é F ou Cl; na Fórmula Parcial (lla-C): X1, X2 são CH, na Fórmula Parcial (lla-D): X1 é CH, R5 H; na Fórmula Parcial (lla-E): R3 é OH; na Fórmula Parcial (lla-F): X1 é CH, R3 é OH; na Fórmula Parcial (lla-G): X1 é CH, Y é CH; na Fórmula Parcial (lla-H): X1 é CH, Cyc é piridina, pirazina ou piridazina, ou pirazolo[1,5- a]pirimidinila ou imidazo[1,2-b]piridazinila, na Fórmula Parcial (lla-J) Cyc é piridina, pirazina, piridazina, pirazolo[1,5-a]pirimidinila, imidazo[1,2-b]piridazinila, furo[2,3-c]piridinila, furo[2,3-d]piridazinila, tieno[2,3-d]piridazinila, tieno[2,3-d]pirimidinila ou imidazo[4,5- c]piridinila, que, em cada caso, podem ser não substituídos ou monoou dissubstituídos com metóxi, metila, oxo, Cl ou CHF2O; na Fórmula Parcial (IIa-K): R1 é F ou Cl, R2 é F ou Cl, R3 é OH, R5 é H, X1, X2 são CH; na Fórmula Parcial (IIa-L) R1 é F, R2 é F ou Cl, R3 é OH, R5é H; na Fórmula Parcial (lla-M): R1 é F ou Cl, R2 é F ou Cl, R3 é OH, R5é H, X1, X2 é CH Cyc é piridino caso da, pirazina ou piridazino caso da, ou pirazolo, [1,5-a]pirimidila ou imidazo[1,2-b]piridazinila; na Fórmula Parcial (lla-N): R1 é F, R2 é F ou Cl, R3é OH, R5é H, Cyc é piridina, pirazina, piridazina, pirazolo[1,5-a]pirimidinila, imidazo[1,2-b]piridazinila, furo[2,3-c]piridinila, furo[2,3-d]piridazinila, tieno[2,3-d]piridazinila, tieno[2,3-pirimidinila ou imidazo[4,5-c]piridinila, que, em cada caso, podem ser não substituídos ou mono- ou dissubstituídos com metóxi, metila, oxo, Cl ou CHF2O; na Fórmula Parcial (lla-O): R1 é F, R2 é F ou Cl, R3 é OH, R5 é H, Cyc é 5-metóxi-piridazin-3-ila, imidazo[1,2-b]piridazin-6-ila, 3-cloro-6-metóxi-pirazin-2-ila, 3-cloro-pirazin-2-ila, piridazin-4-ila, 3- metóxi-pirazin-2-ila, 6-metóxi-piridazin-3-ila, 3-difluormetóxi-piridin-2-ila, 3-metil-pirazin-2-ila, tieno[2,3-d]pirimidin-4-ila,1-metil-1H-piridin-2-ona- 6-ila, 1H-piridazin-6-ona-3-ila, furo[2,3-d]piridazin-7-ila, tieno[2,3- d]piridazin-7-ila, 3,5-dimetil-pirazin-2-ila, furo[2,3-d]pirimidin-4-ila, 3- metil-3H-imidazo[4,5-c]piridina-4-ila; e/ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que os radicais não designados mais detalhadamente apresentarem o significado indicado à Fórmula (III-a), na qual: na Fórmula Parcial (llla-B): R1 é F; na Fórmula Parcial (Illa-C): X1, X2 são CH; na Fórmula Parcial (llla-D): X1 é CH, R5 é H; na Fórmula Parcial (IIla- (E): R3 é OH; na Fórmula Parcial (llla-F): X1 é CH, R3 é OH; na Fórmula Parcial (llla-G): X1 é CH, Y é CH; na Fórmula Parcial (llla-H): X1 é CH, Cyc é piridina, pirazina ou piridazina, ou pirazolo[1,5- a]pirimidinila ou imidazo[1,2-b]piridazinila, na Fórmula Parcial (Illa-J): Cyc é piridina, pirazina, piridazina, pirazolo[1,5-a]pirimidinila, imidazo[1,2-b]piridazinila, furo[2,3-c]piridinila, furo[2,3-d]piridazinila, tieno[2,3-d]piridazinila, tieno[2,3-d]pirimidinila ou imidazo[4,5- c]piridinila, que, em cada caso, podem ser não substituídos ou monoou dissubstituídos com metóxi, metila, oxo, Cl ou CHF2O; na Fórmula Parcial (llla-K): R1 é F ou Cl, R3é OH, R5 é H, 1. , X2 são CH; na Fórmula Parcial (llla-L): R1 é F, R3 é OH, R5é H; na Fórmula Parcial (llla-M): R1 é F ou Cl, R3 é OH, R5 é H, 2. , X2 é CH, Cyc é piridina, pirazina ou piridazina, ou pirazolo[1,5- a]pirimidinila ou imidazo[1,2-b]piridazinila; na Fórmula Parcial (llla-N): R1 é F, R3 é OH, R5 é H, Cyc é piridina, pirazina, piridazina, pirazolo[1,5-a]pirimidinila, imidazo[1,2-b]piridazinila, furo[2,3-c]piridinila, furo[2,3-d]piridazinila, tieno[2,3-d]piridazinila, tieno[2,3-d]pirimidinila ou imidazo[4,5- c]piridinila, que, em cada caso, podem ser não substituídos ou monoou dissubstituídos com metóxi, metila, oxo, Cl ou CHF2O; na Fórmula Parcial (Illa-O): R1 é F, R3 é OH, R5é H, Cyc é 5-metóxi-piridazin-3-ila, imidazo[1,2-b]piridazin-6-ila, 3-cloro-6-metóxi-pirazin-2- ila, 3-cloro-pirazin-2-ila, piridazin-4-ila, 3- metóxi-pirazin-2-ila, 6-metóxi-piridazin- 3-ila, 3-difluormetóxi-piridin-2- ila, 3-metil-pirazin-2-ila, tieno[2,3-d]pirimidin-4-ila, 1-metil-1H-piridin-2- ona-6-ila, 1H-piridazin-6-ona-3-ila, furo[2,3-d]piridazin-7-ila, tieno[2,3- d]piridazin-7-ila, 3,5-dimetil-pirazin-2-ila, furo[2,3-d]pirimidin-4-ila, 3- metil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ila, e/ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que os radicais não designados mais detalhadamente apresenatrem o significado indicado à Fórmula (II-b), na qual: na Fórmula Parcial (Ilb-Q): R1 é F ou Cl, R2 é F ou Cl, R3 é OH, R5 é H, Y é CH; na Fórmula Parcial (Ilb-R): R1 é F, R2 é F ou CI, R3 é OH, R5 é H, Y é CH; na Fórmula Parcial (Ilb-S): Cyc é piridina, pirazina ou piridazina, na Fórmula Parcial (Ilb-T): R1 é F ou CI, R2 é F ou Cl, R3 é OH, R5 é H, Cyc é piridina, pirazina ou piridazina; na Fórmula Parcial (Ilb-U): R1 é F, R2 é F ou Cl, R3 é OH, R5 é H, Cyc é piridina, pirazina, piridazina ou 3-metil-pirazina-2-ila, e/ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que os radicais não designados mais detalhadamente apresentarem o significado indicado para a Fórmula (III-b), na qual: na Fórmula Parcial (lllb-Q): R1 é F ou Cl, R3 é OH, R5 é H, Y é CH; na Fórmula Parcial (lllb-R): R1 é F, R3 é OH, R5 é H, Y é CH; na Fórmula Parcial (Illb-S): Cyc é piridina, pirazina ou piridazina; na Fórmula Parcial (lllb-T): R1 é F ou Cl, R3 é OH, R5 é H, Cyc é piridina, pirazina ou piridazina; na Fórmula Parcial (Illb-U): R1 é F, R3 é OH, R5 é H, Cyc é piridina, pirazina, piridazina ou 3-metil-pirazina-2-ila, e/ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo: [2-Cloro-4-flúor-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-(5- metóxi-piridazin-3-il)metanol, [4-Flúor-3-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-(5-metóxi- piridazin-3-il)metanol, [2,4-Diflúor-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]- imidazo[1,2-b]piridazin-6-il-metanol, (3-Cloro-6-metóxi-pirazin-2-il)-[4-flúor-3-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]-metanol, (R)-(3-Cloro-pirazin-2-il)-[4-flúor-3-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]metanol, [2-Cloro-4-flúor-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]- piridazin-4-il-metanol, [4-Flúor-3-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-(3-metóxi- pirazin-2-il)metanol, [4-Flúor-3-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-(6-metóxi- piridazin-3-il)metanol, (3-Difluormetóxi-piridin-2-il)-[4-flúor-3-(7-morfolin-4-il- quinazolin-4-il)-fenil]metanol, (R)-[4-Flúor-3-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-(3-metil- pirazin-2-il)metanol, [2,4-Diflúor-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-(3-metil- pirazin-2-il)metanol, [2,4-Diflúor-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-tieno[2,3- d}pirimidin-4-il-metanol, 6-[4-Flúor-3-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]hidróxi- metil]-1-metil-1H-piridin-2-ona, 3-[[2-Cloro-4-flúor-5-(7-morfolino-quinazolin-4-il)-fenil]- hidróxi-metil]-1H-piridazin-6-ona, (R)-[4-Flúor-3-(7-morfolin-4-ilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)-fenil]- (3-metil-pirazin-2-il)metanol, 4-(4-Cloro-2-flúor-5-imidazo[1,2-b]piridazin-6-ilmetil-fenil)-7- morfolin-4-il-quinazolina, [4-Flúor-3-(6-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-fenil]-(3- metil-pirazin-2-il)metanol, (R)-[4-Flúor-3-(5-flúor-7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]- (3-metil-pirazin-2-il)metanol, [2-Cloro-4-flúor-5-(5-flúor-7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)- fenil]-(3-metóxi-pirazin-2-il)metanol, [4-Flúor-3-(5-flúor-7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-(3- metóxi-pirazin-2-il)metanol, [4-Flúor-3-(5-flúor-7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-(6- metóxi-piridazin-3-il)metanol, [4-Flúor-3-[7-(2,2,3,3,5,5,6,6-octadeuteriomorfolin-4- il)quinazolin-4-il]fenil]-(3-metilpirazin-2-il)metanol, [4-Flúor-3-(5-flúor-7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-(6- metóxi-piridazin-3-il)metanol, [2-Cloro-4-flúor-5-[7-(2,2,3,3,5,5,6,6-octadeuteriomorfolin-4- il)quinazolin-4-il]fenil]-(6-metoxipiridazin-3-il)metanol, [2-Cloro-4-flúor-5-(6-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)- fenil]-(3-metil-pirazin-2-il)metanol, [4-Flúor-3-(6-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-fenil]-(3- metil-pirazin-2-il)metanol, [2-Cloro-4-flúor-5-(5-flúor-7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)- fenil]-(3-metóxi-pirazin-2-il)metanol, [4-Flúor-3-(5-flúor-7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-(3- metóxi-pirazin-2-il)metanol, [4-Flúor-3-(5-flúor-7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-(3- metil-pirazin-2-il)metanol, [2-Cloro-4-flúor-5-(5-flúor-7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)- fenil]-(6-metóxi-piridazin-3-il)metanol, [4-Flúor-3-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]furo[2,3-d]- piridazin-7-il-metanol, [2,4-Diflúor-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]furo[2,3- d]piridazin-7-il-metanol, [2,4-Diflúor-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-tieno[2,3- d]piridazin-7-il-metanol, (3,5-Dimetil-pirazin-2-il)-[4-flúor-3-(7-morfolin-4-il-quinazolin- 4-il)-fenil]metanol, 6-{[2-Cloro-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]hidróxi- metil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, 6-{[4-Flúor-3-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]hidróxi- metil}-2H-piridazin-3-ona, 6-{[4-Flúor-3-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]hidróxi- metil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, 6-{[2-Cloro-4-flúor-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]- hidróxi-metil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, [4-Flúor-3-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]furo[2,3-d]- pirimidin-4-il-metanol, [4-Flúor-3-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]furo[3,2-d]- pirimidin-4-il-metanol, [2,4-Diflúor-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-(3-metóxi- pirazin-2-il)metanol, 4-Flúor-3-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-(3-metil-3H- imidazo[4,5-c]piridin-4-il)metanol, [4-Flúor-3-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]furo[3,2-d]- pirimidin-4-il-metanol, e/ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que é (S)-[2-Cloro-4- flúor-5-(7-morfolin-4-il-quinazolin-4-il)-fenil]-(6-metóxi-piridazin-3- il)metanol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
15. Processo para produção de um composto da Fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, e/ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende as seguintes etapas: (a) reação de um composto da Fórmula (V),
Figure img0262
na qual LG é um grupo de saída, tal como Hal, com um composto da Fórmula (IV),
Figure img0263
borônico ou um éster de ácido borônico, sob obtenção dos compostos da Fórmula (I), e opcionalmente, (b) conversão de uma base ou ácido dos compostos da Fórmula (I) em um de seus sais.
16. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, e/ou de um sal fisiologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para produção de um medicamento para sensibilização de células cancerígenas em relação a agente(s) anticancerígeno(s) e/ou à radiação ionizante.
17. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, e/ou de um sal fisiologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para produção de um medicamento para profilaxia e/ou terapia de câncer, tumores ou metástases, em combinação com radioterapia e/ou com pelo menos um agente anticancerígeno.
18. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende, como substância ativa, uma quantidade eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, e/ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo, junto com adjuvantes farmaceuticamente compatíveis.
19. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende, como substância ativa, uma quantidade eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, e/ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo, junto com adjuvantes farmaceuticamente compatíveis, em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um agente anticancerígeno.
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