TW202229281A

TW202229281A - 嘌呤酮類化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用

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Publication number: TW202229281A
Application number: TW110148700A
Authority: TW
Inventors: 陸標; 沈曉冬; 張俊珍; 賀峰; 陶維康
Original assignee: 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司; 大陸商上海恆瑞醫藥有限公司
Priority date: 2020-12-24
Filing date: 2021-12-24
Publication date: 2022-08-01
Also published as: WO2022135555A1

Abstract

本揭露關於嘌呤酮類化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用。具體而言，本揭露關於一種通式(I)所示的嘌呤酮類化合物、其製備方法及含有該類化合物的醫藥組成物以及其作為治療劑的用途，特別是在製備DNA-PK抑制劑中的用途和在製備用於治療和/或預防癌症的藥物中的用途。其中通式(I)中各基團如說明書中所定義。

Description

嘌呤酮類化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用

本揭露屬於醫藥領域，關於一種嘌呤酮類化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用。特別地，本揭露關於通式(I)所示的嘌呤酮類化合物、其製備方法及含有該類化合物的醫藥組成物，以及其在製備DNA-PK抑制劑中的用途和在製備用於治療和/或預防癌症的藥物中的用途。

DNA依賴性蛋白激酶(DNA-PK)是由催化亞基DNA-PKcs和Ku蛋白(Ku70/Ku80)的異二聚體組成的絲胺酸/羥丁胺酸蛋白激酶複合物，是DNA損傷修復過程中的一個重要蛋白(Cancer Discovery,2014,4,1126-1139)，在維持端粒酶的穩定性，參與天然免疫及V(D)J重組，以及轉錄調節等方面也發揮著重要作用(Curr Opin Allergy Clin Immunol,2009,9,503-509)。

真核生物的DNA修復主要有4種類型：核苷酸切除修復(NER)、鹼基切除修復(BER)、錯配修復(MMR)和雙鏈斷裂修復(DSBR)。NER可切除大片段的DNA損傷，BER可修復個別鹼基的損傷，MMR用於修復鹼基的錯配，而DSBR又包括兩種機制：非同源末端連接(NHEJ)和同源重組(HR)。NHEJ直接連接斷端而不需要模板，HR需要使用完整的姐妹染色單體作為修復模板。NHEJ是最主要的修復途徑，在細胞週期的所有期中均能發生。而HR主要發生在細胞週期的G2/M期 (ChemMedChem,2017,12,895-900)。在DNA損傷修復中起主導作用的是三個PI3K相關激酶(PIKK)家族的激酶：DNA依賴性蛋白激酶(DNA-PK)，毛細血管擴張性共濟失調症突變激酶(ATM)，以及ATM和Rad3相關激酶(ATR)。DNA-PK主要參與NHEJ途徑，ATM主要參與HR途徑，而ATR主要修復單鏈DNA損傷(Nat Rev Clin Oncol.,2019,81-104)。

當DNA雙鏈斷裂時，環狀Ku70/Ku80異源二聚體識別和結合斷裂的DNA末端，招募DNA-PKcs。DNA-PKcs的募集促進了Ku異源二聚體向DNA雙鏈體中的移動，使得DNA-PKcs可用作斷裂DNA末端的系鏈並防止外切核酸酶的降解。同時，與DNA的結合促進了DNA-PKcs催化活性的激活，主要的自磷酸化位點是Ser2056和Thr2609。DNA-PKcs還導致一系列下游蛋白的磷酸化，包括Artemis、DNA連接酶4、組蛋白H2A變體(H2AX)等，共同完成DNA雙鏈修復(Nat Rev Clin Oncol.,2019,81-104)。

DNA-PK在多種類型的腫瘤組織中均有高表達，可以藉由刺激血管再生及腫瘤細胞遷移導致腫瘤轉移(Clin Cancer Res,2019,25,5623-5637)。而且DNA-PK活性的增加與化療藥的耐藥及較差的預後密切相關。研究表明，DNA-PK抑制劑能明顯增加腫瘤細胞對x線輻照(IR)及化療藥的敏感性，並增加PAPR抑制劑olaparib的抑瘤作用(Nat Commun.,2019,10,5065-5079；Mol Cancer Res.,2019,17,2457-2468)。

目前以AstraZeneca和Merck為代表的公司發表了若干DNA-PK抑制劑的專利(WO2019238929A1、WO2018114999A1和WO2014183850A1等)，這些結構類型的化合物無論是體外活性還是選擇性都還有提高的空間。其中AstraZeneca的小分子DNA-PK抑制劑於2019年10月進入臨床一期。目前還沒有DNA-PK抑制劑藥物被批准上市，因此相關病患人群中存在重大未滿足的醫學需求。

本揭露的目的在於提供一種通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

環A為6至14員多環雜環基；

各個R¹相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、側氧基、氰基、胺基、硝基、羥基和羥烷基；

R²選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基和羥烷基；

各個R³相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基和羥烷基；

n為0、1或2；且

p為0、1、2、3或4。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環A選自6至14員螺雜環基、6至14員橋雜環基和6至14員稠雜環基；較佳地，環A選自6至14員單螺雜環基、6至14員雙環橋雜環基和6至14員雙環稠雜環基；更佳地，環A為6至14員單螺雜環基或6至14員雙環橋雜環基；進一步佳地，環A為含有1個氧原子的6至14員單螺雜環基或含有1個氧原子的6至14員雙環橋雜環基；最佳地，環A為含有1個氧原子的6至14員雙環橋雜環基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環A選自6至14員螺雜環基、6至14員橋雜環基和6至14員稠雜環基；較佳地，環A選自含有1個氧原子的6至14員螺雜環基、含有1個氧原子的6至14員橋雜環基和含有1個氧原子的6至14員稠雜環基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環A選自6至10員單螺雜環基、6至10員雙環橋雜環基和6至10員雙環稠雜環基；較佳地，環A選自含有1個氧原子的6至10員單螺雜環基、含有1個氧原子的6至10員雙環橋雜環基和含有1個氧原子的6至10員雙環稠雜環基；更佳地，環A為含有1個氧原子的6至10員單螺雜環基或含有1個氧原子的6至10員雙環橋雜環基；最佳地，環A為含有1個氧原子的6至10員雙環橋雜環基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環A選自6至8員單螺雜環基、6至8員雙環橋雜環基和6至8員雙環稠雜環基；較佳地，環A選自含有1個氧原子的6至8員單螺雜環基、含有1個氧原子的6至8員雙環橋雜環基和含有1個氧原子的6至8員雙環稠雜環基；更佳地，環A為含有1個氧原子的6至8員單螺雜環基或含有1個氧原子的6至8員雙環橋雜環基；最佳地，環A為含有1個氧原子的6至8員雙環橋雜環基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R¹為氫原子或C_1-6烷基；較佳地，R¹為氫原子。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中

選自：

、

(即

或

)、

(即

)、

、

和

；較佳地，

選自：

、

(即

或

)、

(即

)和

；更佳地，

為

(即

或

)。

選自：

、

、

、

、

和

；較佳地，

為

。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R²選自氫原子、鹵素和C_1-6烷基；較佳地，R²為氫原子。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中各個R³相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、氰基和C_1-6烷基；較佳地，R³為氫原子。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中n為0或1。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中各個R³相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、氰基和C_1-6烷基，且n為0或1。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中p為0或1；較佳地，p為0。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中各個R¹為C_1-6烷基，且p為0或1。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環A選自含有1個氧原子的6至10員單螺雜環基、含有1個氧原子的6至10員雙環橋雜環基和含有1個氧原子的6至10員雙環稠雜環基；R¹為氫原子；R²選自氫原子、鹵素和C_1-6烷基；各個R³相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、氰基和C_1-6烷基；且n為0或1。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環A選自含有1個氧原子的6至10員單螺雜環基、含有1個氧原子的6至10員雙環橋雜環基和含有1個氧原子的6至10員雙環稠雜環基；p為0；R²選自氫原子、鹵素和C_1-6烷基；各個R³相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、氰基和C_1-6烷基，且n為0或1。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環A選自含有1個氧原子的6至10員單螺雜環基、含有1個氧原子的6至10員雙環橋雜環基和含有1個氧原子的6至10員雙環稠雜環基；R¹為氫原子；R²選自氫原子、鹵素和C_1-6烷基；各個R³相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、氰基和C_1-6烷基；n為0或1；且p為0。在本揭露一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環A選自含有1個氧原子的6至8員單螺雜環基、含有1個氧原子的6至8員雙環橋雜環基和含有1個氧原子的6至8員雙環稠雜環基；p為0；R²選自氫原子、鹵素和C_1-6烷基；各個R³相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、氰基和C_1-6烷基，且n為0或1。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環A為含有1個氧原子的6至10員單螺雜環基或含有1個氧原子的6至10員雙環橋雜環基；p為0；R²選自氫原子、鹵素和C_1-6烷基；各個R³相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、氰基和C_1-6烷基，且n為0或1。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環A為含有1個氧原子的6至8員單螺雜環基或含有1個氧原子的6至8員雙環橋雜環基；p為0；R²選自氫原子、鹵素和C_1-6烷基；各個R³相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、氰基和C_1-6烷基，且n為0或1。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環A為含有1個氧原子的6至10員雙環橋雜環基；p為0；R²選自氫原子、鹵素和C_1-6烷基；各個R³相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、氰基和C_1-6烷基，且n為0或1。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環A為含有1個氧原子的6至8員雙環橋雜環基；p為0；R²選自氫原子、鹵素和C_1-6烷基；各個R³相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、氰基和C_1-6烷基，且n為0或1。

選自：

、

(即

或

)、

(即

)、

、

和

；R²選自氫原子、鹵素和C_1-6烷基；R³為氫原子；且n為0。

選自：

、

(即

或

)、

(即

)和

；R²選自氫原子、鹵素和C_1-6烷基；且n為0。

為

(即

或

)；R²選自氫原子、鹵素和C_1-6烷基；且n為0。

較佳為

。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其選自以下任一化合物：

7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)-9-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；

9-((1R,5S)-8-氧雜二環[3.2.1]辛-3-基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；

9-((1R,3r,5S))-8-氧雜二環[3.2.1]辛-3-基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；

9-((1R,3s,5S))-8-氧雜二環[3.2.1]辛-3-基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；

(±)7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)-9-(4-氧雜螺[2.5]辛-7-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；

(R)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)-9-(4-氧雜螺[2.5]辛-7-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；

(S)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)-9-(4-氧雜螺[2.5]辛-7-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；

9-((1R,5S,6s)-3-氧雜二環并[3.1.0]己-6-基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮。

、

(即

)、

和

。

表A本揭露的典型化合物包括但不限於：

所屬技術領域具有通常知識者可容易得知，實施例2化合物即結構

和結構

命名相同，即為同一種物質，只是結構式的畫法不同。

本揭露的另一方面關於通式(IA)所示的化合物或其鹽：

其中，

X為鹵素；較佳為氯原子；

環A、R¹和p如通式(I)中所定義。

本揭露通式(IA)所示的化合物或其鹽，選自以下任一化合物：

2-氯-7-甲基-9-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；

9-((1R,5S)-8-氧雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-氯-7-甲基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；

9-((1R,3r,5S))-8-氧雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-氯-7-甲基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；

9-((1R,3s,5S))-8-氧雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-氯-7-甲基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

2-氯-7-甲基-9-(4-氧雜螺[2.5]辛-7-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；

(R)-2-氯-7-甲基-9-(4-氧雜螺[2.5]辛-7-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；

(S)-2-氯-7-甲基-9-(4-氧雜螺[2.5]辛-7-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；

9-((1R,5S,6s)-3-氧雜二環并[3.1.0]己-6-基)-2-氯-7-甲基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮。

進一步地，該通式(IA)所示的化合物或其鹽，其選自以下任一化合物：

、

(即

)、

和

。

表B本揭露的典型中間體化合物包括但不限於：

所屬技術領域具有通常知識者可容易得知，化合物2e即結構

和結構

命名相同，即為同一種物質，只是結構式的畫法不同。

本揭露的另一方面關於一種製備通式(I)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括以下步驟：

通式(IA)的化合物或其鹽與通式(IB)的化合物或其鹽發生偶聯反應，得到通式(I)的化合物或其可藥用的鹽，

其中，

X為鹵素；較佳為氯原子；

環A、R¹至R³、n和p如通式(I)中所定義。

本揭露的另一方面關於一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有本揭露通式(I)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。

本揭露進一步關於通式(I)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽或者包含其的醫藥組成物在製備DNA-PK抑制劑中的用途。

本揭露進一步關於通式(I)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽或者包含其的醫藥組成物在製備用於治療和/或預防癌症的藥物中的用途，較佳為在製備用於治療和/或預防DNA-PK介導的癌症的藥物中的用途；其中該癌症較佳選自白血病、多發性骨髓瘤、淋巴瘤、骨髓增生異常綜合症、乳腺癌、肺癌、子宮內膜癌、中樞神經系統腫瘤、胚胎發育不良性神經上皮腫瘤、多形性成膠質細胞瘤、混合性膠質瘤、成神經管細胞瘤、成視網膜細胞瘤、成神經細胞瘤、生殖細胞瘤、畸胎瘤、胃癌、食道癌、肝癌、膽管細胞癌、結直腸癌、小腸癌、胰腺癌、皮膚癌、黑色素瘤、甲狀腺癌、頭頸癌、唾液腺癌、前列腺癌、睾丸癌、卵巢癌、宮頸癌、外陰癌、膀胱癌、腎癌、鱗狀細胞癌、肉瘤、胃腸道間質瘤(GIST)和兒科癌症；其中該結直腸癌較佳為結腸癌或直腸癌；該肉瘤較佳選自軟骨肉瘤、平滑肌肉瘤、軟組織肉瘤、尤文氏肉瘤和卡波氏肉瘤。本揭露進一步關於一種抑制DNA-PK的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(I)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽或者包含其的醫藥組成物。

本揭露進一步關於一種治療和/或預防癌症的方法，較佳為治療和/或預防DNA-PK介導的癌症的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(I)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽或者包含其的醫藥組成物；其中該癌症較佳選自白血病、多發性骨髓瘤、淋巴瘤、骨髓增生異常綜合症、乳腺癌、肺癌、子宮內膜癌、中樞神經系統腫瘤、胚胎發育不良性神經上皮腫瘤、多形性成膠質細胞瘤、混合性膠質瘤、成神經管細胞瘤、成視網膜細胞瘤、成神經細胞瘤、生殖細胞瘤、畸胎瘤、胃癌、食道癌、肝癌、膽管細胞癌、結直腸癌、小腸癌、胰腺癌、皮膚癌、黑色素瘤、甲狀腺癌、頭頸癌、唾液腺癌、前列腺癌、睾丸癌、卵巢癌、宮頸癌、外陰癌、膀胱癌、腎癌、鱗狀細胞癌、肉瘤、胃腸道間質瘤(GIST)和兒科癌症；其中該結直腸癌較佳為結腸癌或直腸癌；該肉瘤較佳選自軟骨肉瘤、平滑肌肉瘤、軟組織肉瘤、尤文氏肉瘤和卡波氏肉瘤。

本揭露進一步關於一種通式(I)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽或者包含其的醫藥組成物，其用作藥物。

本揭露進一步關於一種通式(I)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽或者包含其的醫藥組成物，其用作抑制DNA-PK的藥物。

本揭露進一步關於一種通式(I)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽或者包含其的醫藥組成物，其用於治療和/或預防癌症，較佳用於治療和/或預防DNA-PK介導的癌症；其中該癌症較佳選自白血病、多發性骨髓瘤、淋巴瘤、骨髓增生異常綜合症、乳腺癌、肺癌、子宮內膜癌、中樞神經系統腫瘤、胚胎發育不良性神經上皮腫瘤、多形性成膠質細胞瘤、混合性膠質瘤、成神經管細胞瘤、成視網膜細胞瘤、成神經細胞瘤、生殖細胞瘤、畸胎瘤、胃癌、食道癌、肝癌、膽管細胞癌、結直腸癌、小腸癌、胰腺癌、皮膚癌、黑色素瘤、甲狀腺癌、頭頸癌、唾液腺癌、前列腺癌、睾丸癌、卵巢癌、宮頸癌、子宮癌、外陰癌、膀胱癌、腎癌、鱗狀細胞癌、肉瘤、胃腸道間質瘤(GIST)和兒科癌症；其中該結直腸癌較佳為結腸癌或直腸癌；該肉瘤較佳選自軟骨肉瘤、平滑肌肉瘤、軟組織肉瘤、尤文氏肉瘤和卡波氏肉瘤。

本揭露所述的淋巴瘤較佳選自霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤(例如套細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡中心淋巴瘤、邊緣區B細胞淋巴瘤、淋巴漿細胞淋巴瘤和外周T細胞淋巴瘤)。

本揭露所述的肺癌較佳為非小細胞肺癌(NSCLC)(包括肺鱗狀細胞癌、腺癌和大細胞癌等)或小細胞肺癌(SCLC)，更佳為非小細胞肺癌(NSCLC)。

本揭露所述的腎癌較佳選自腎細胞癌、透明細胞癌和腎嗜酸細胞瘤。

本揭露所述的白血病較佳為慢性白血病(例如慢性淋巴細胞白血病)或急性白血病(例如急性髓性白血病)。

可將活性化合物製成適合於藉由任何適當途徑給藥的形式，藉由常規方法使用一種或多種藥學上可接受的載體來配製本揭露的組成物。因此，本揭露的活性化合物可以配製成用於口服給藥、注射(例如靜脈內、肌肉內或皮下)給藥、吸入或吹入給藥的各種劑型。本揭露的化合物也可以配製成例如片劑、硬或軟膠囊、水性或油性混懸液、乳劑、注射液、可分散性粉末或顆粒、栓劑、錠劑或糖漿等劑型。

作為一般性指導，活性化合物較佳是以單位劑量的方式，或者是以患者可以以單劑自我給藥的方式。本揭露化合物或組成物的單位劑量的表現方式可以是片劑、膠囊、扁囊劑、瓶裝藥水、粉劑、顆粒劑、錠劑、栓劑、再生粉末或液體製劑。合適的單位劑量可以是0.1~1000mg。

本揭露的醫藥組成物除活性化合物外，可含有一種或多種輔料，該輔料包括填充劑(稀釋劑)、黏合劑、潤濕劑、崩解劑或賦形劑等。根據給藥方式的不同，組成物可含有0.1至99重量%的活性化合物。

片劑含有活性成分和用於混合的適宜製備片劑的無毒的可藥用的賦形劑。這些賦形劑可以是惰性賦形劑、造粒劑、崩解劑、黏合劑和潤滑劑。這些片劑可以不包衣或可藉由掩蓋藥物的味道或在胃腸道中延遲崩解和吸收，因而在較長時間內提供緩釋作用的已知技術將其包衣。

也可用其中活性成分與惰性固體稀釋劑或其中活性成分與水溶性載體或油溶媒混合的軟明膠膠囊提供口服製劑。

水混懸液含有活性物質和用於混合的適宜製備水混懸液的賦形劑。此類賦形劑是懸浮劑、分散劑或濕潤劑。水混懸液也可以含有一種或多種防腐劑、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑。

油混懸液可藉由使活性成分懸浮於植物油或礦物油配製而成。油懸浮液可含有增稠劑。可加入上述的甜味劑和矯味劑以提供可口的製劑。可藉由加入抗氧化劑保存這些組成物。

本揭露的醫藥組成物也可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油、礦物油或其混合物。適宜的乳化劑可以是天然產生的磷脂。乳劑也可以含有甜味劑、矯味劑、防腐劑和抗氧劑。此類製劑也可含有緩和劑、防腐劑、著色劑和抗氧劑。

本揭露的醫藥組成物可以是無菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶劑有水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。無菌注射製劑可以是其中活性成分溶於油相的無菌注射水包油微乳，可藉由局部大量注射將注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本揭露化合物恆定循環濃度的方式給予溶液和微乳。為保持這種恆定濃度，可使用連續靜脈內遞藥裝置。這種裝置的實例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型靜脈注射泵。

本揭露的醫藥組成物可以是用於肌內和皮下給藥的無菌注射水或油混懸液的形式。可按已知技術，用適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配製該混懸液。無菌注射製劑也可以是在腸胃外可接受的無毒稀釋劑或溶劑中製備的無菌注射溶液或混懸液。此外，可方便地用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。為此目的，可使用任何調和固定油。此外，脂肪酸也可以製備注射劑。

可按用於直腸給藥的栓劑形式給予本揭露化合物。可藉由將藥物與在普通溫度下為固體但在直腸中為液體，因而在直腸中會溶化而釋放藥物的適宜的無刺激性賦形劑混合來製備這些醫藥組成物。

可藉由加入水來製備水混懸的可分散粉末和顆粒給予本揭露化合物。可藉由將活性成分與分散劑或濕潤劑、懸浮劑或一種或多種防腐劑混合來製備這些醫藥組成物。

如所屬技術領域具有通常知識者所熟知的，藥物的給藥劑量依賴於多種因素，包括但並非限定於以下因素：所用具體化合物的活性、患者的年齡、患者的體重、患者的健康狀況、患者的行為、患者的飲食、給藥時間、給藥方式、排泄的速率、藥物的組合、疾病的嚴重性等。另外，最佳的治療方式如治療的模式、化合物的日用量或可藥用的鹽的種類可以根據傳統的治療方案來驗證。

經藥物代謝動力學實驗驗證，本揭露化合物在大鼠體內均具有很好的藥物代謝吸收活性，具有藥物代謝動力學優勢；在小鼠體內也均具有很好的口服藥物代謝吸收活性，口服生物利用度高，具有藥物代謝動力學優勢。

術語說明

除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。

術語“烷基”指飽和的直鏈或支鏈脂肪族烴基，其具有1至20個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)碳原子(即C_1-20烷基)。該烷基較佳具有1至12個碳原子的烷基(即C_1-12烷基)，更佳具有1至6個碳原子的烷基(即C_1-6烷基)。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。最佳具有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，取代基較佳選自氘原子、鹵素、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“亞(伸)烷基”指二價烷基，其中烷基如上所定義，其具有1至20個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)碳原子(即C_1-20亞(伸)烷基)。該(伸)亞烷基，較佳具有1至12個碳原子(即C_1-12亞(伸)烷基)，更佳具有1至6個碳原子(即C_1-6亞(伸) 烷基)。亞(伸)烷基的非限制性實例包括但不限於亞甲基(-CH₂-)、1,1-亞乙基(-CH(CH₃)-)、1,2-伸乙基(-CH₂CH₂)-、1,1-亞丙基(-CH(CH₂CH₃)-)、1,2-伸丙基(-CH₂CH(CH₃)-)、1,3-伸丙基(-CH₂CH₂CH₂-)、1,4-伸丁基(-CH₂CH₂CH₂CH₂-)等。亞(伸)烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，取代基較佳選自烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基和側氧基中的一個或多個。

術語“烯基”指分子中含有至少一個碳碳雙鍵的烷基，其中烷基的定義如上所述，其具有2至12個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12個)碳原子(即C_2-12烯基)。該烯基較佳具有2至6個碳原子(即C_2-6烯基)。非限制性的實例包括：乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其較佳選自烷氧基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“炔基”指分子中含有至少一個碳碳三鍵的烷基，其中烷基的定義如上所述，其具有2至12個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12個)碳原子(即C_2-12炔基)。該炔基較佳具有2至6個碳原子(即C_2-6炔基)。炔基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其較佳選自烷氧基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定義如上所述。非限制性的實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基等。烷氧基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基較佳選自氘原子、鹵素、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“環烷基”指飽和或部分不飽和的單環或多環環狀烴取代基，環烷基環具有3至20個(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)碳原子(即3至20員環烷基)，較佳具有3至14個(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13和14個)碳原子(即3至14員環烷基)，較佳具有3至8個碳原子(即3至8員環烷基)，最佳具有3至6個碳原子(即3至6員環烷基)。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環烷基、稠環烷基和橋環烷基。

術語“螺環烷基”指5至20員，單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵。較佳為6至14員，更佳為6至10員(例如6、7、8、9或10員)。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基或多螺環烷基(如雙螺環烷基)，較佳為單螺環烷基或雙螺環烷基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員、3員/6員、3員/5員、5員/6員或6員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括：

和

。

術語“稠環烷基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵。較佳為6至14員，更佳為6至10員(例如6、7、8、9或10 員)。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環等多環稠環烷基，較佳為雙環或三環稠環烷基，更佳為3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/3員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、5員/7員、6員/3員、6員/4員、6員/5員、6員/6員、6員/7員、7員/5員或7員/6員雙環烷基。稠環烷基的非限制性實例包括：

和

。

術語“橋環烷基”指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵。較佳為6至14員，更佳為6至10員(例如6、7、8、9或10員)。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環等多環橋環烷基，較佳選自雙環、三環和四環橋環烷基，更佳為雙環或三環橋環烷基。橋環烷基的非限制性實例包括：

和

。

該環烷基環包括如上所述的環烷基(包括單環、螺環、稠環和橋環)稠合於芳基、雜芳基或雜環基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括

、

和

等；較佳

和

。

環烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，取代基較佳選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀取代基，其具有3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧和硫的雜原子，該硫可視需要被氧化(即形成亞碸或碸)，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳具有3至14個(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13和14個)環原子，其中1~4個(例如1、2、3和4個)是雜原子(即3至14員雜環基)(例如含有至少一個氧原子的4至12員雜環基)；更佳具有3至8個環原子(例如3、4、5、6、7和8個)，其中1-3是雜原子(例如1、2和3個)(即3至8員雜環基)(例如含有至少一個氧原子的3至8員雜環基)；或具有6至14個環原子(例如6、7、8、9、10、11、12、13和14個)，其中1-3是雜原子(例如1、2和3個)(即6至14員雜環基)(例如含有至少一個氧原子的6至14員雜環基)；或者具有6至10個環原子(例如6、7、8、9、10個)，其中1-3是雜原子(例如1、2和3個)(即6至10員雜環基)(例如含有至少一個氧原子的6至10員雜環基)；或者具有6至8個環原子(例如6、7、8個)，其中1-3是雜原子(例如1、2和3個)(即6至8員雜環基)(例如含有至少一個氧原子的6至8員雜環基)；或者具有3至6個環原子，其中1-3個(例如1、2和3個)是雜原子(即3至6員雜環基)(例如含有至少一個氧原子的3至6員雜環基)；或者具有5或6個環原子，其中1-3個是雜原子(即5或6員雜環基)。單環雜環基的非限制性實例包括吡咯烷基、四氫吡喃基、1,2,3,6-四氫吡啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基和高哌嗪基等。多環雜環基包括螺雜環基、稠雜環基和橋雜環基。

術語“螺雜環基”指5至20員，單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧和硫的雜原子，該硫可視需要被氧化(即形成亞碸或碸)，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵。較佳6至14員(例如6、7、8、9、10、11、12、13和14員)(例如含有至少一個氧原子的6至14員螺雜環基)，更佳6至10員(例如6、7、8、9或10員)(例如含有至少一個氧原子的6至10員螺雜環基)，最佳6至8員(例如6、7、8員)(例如含有至少一個氧原子的6至8員螺雜環基)。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基或多螺雜環基(如雙螺雜環基)，較佳為單螺雜環基和雙螺雜環基，更佳為單螺雜環基(例如含有至少一個氧原子的6至10員單螺雜環基)，最佳為3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員、3員/6員、3員/5員、5員/6員或6員/6員單螺雜環基。單螺雜環基的非限制性實例包括：

和

。

術語“稠雜環基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，其中一個或多個環原子為選自氮、氧和硫的雜原子，該硫可視需要被氧化(即形成亞碸或碸)，其餘環原子為碳。較佳6至14員(例如6、7、8、9、10、11、12、13和14員)(例如含有至少一個氧原子的6至14員稠雜環基)，更佳6至10員(例如6、7、8、9或10員)(例如含有至少一個氧原子的6至10員稠雜環基)，最佳為6至8員(例如含有至少一個氧原子的6至8員稠雜環基)。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環等多環稠雜環基，較佳為雙環或三環稠雜環基，更佳為雙環稠雜環基(例如含有至少一個氧原子的6至14員雙環稠雜環基)，最佳為3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/3員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、6員/3員、6員/4員、6員/5員、6員/6員、6員/7員、7員/5員或7員/6員雙環稠雜環基。雙環稠雜環基的非限制性實例包括：

和

。

術語“橋雜環基”指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，其中一個或多個環原子為選自氮、氧和硫的雜原子，該硫可視需要被氧化(即形成亞碸或碸)，其餘環原子為碳。較佳6至14員(例如6、7、8、9、10、11、12、13和14員)(例如含有至少一個氧原子的6至14員橋雜環基)，更佳6至10員(例如含有至少一個氧原子的6至10員橋雜環基)(例如6、7、8、9或10員)，最佳為6至8員(例如含有至少一個氧原子的6至8員橋雜環基)。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環等多環橋雜環基，較佳為雙環、三環或四環橋雜環基，更佳為雙環或三環橋雜環基，最佳為雙環橋雜環基(例如含有至少一個氧原子的6至14員雙環橋雜環基)。雙橋雜環基的非限制性實例包括：

和

。

該雜環基環包括如上所述的雜環基(包括單環、螺雜環、稠雜環和橋雜環)稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：

和

等。

雜環基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，取代基較佳選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(稠合多環是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員，例如苯基和萘基。該芳基環包括如上所述的芳基環稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：

和

。

芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，取代基較佳選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“雜芳基”指包含1至4個(例如1、2、3和4個)雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳5至10員(例如5、6、7、8、9或10員)雜芳基，更佳5員或6員雜芳基，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基等。該雜芳基環包括如上述的雜芳基稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：

和

。

雜芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，取代基較佳選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

上述環烷基、雜環基、芳基和雜芳基包括從母體環原子上除去一個氫原子所衍生的殘基，或從母體的相同或兩個不同的環原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基即“亞(伸)環烷基”、“亞(伸)雜環基”、“亞(伸)芳基”、“亞(伸)雜芳基”。

術語“胺基保護基”是指為了使分子其它部位進行反應時胺基保持不變，在胺基上引入的易於脫去的基團。非限制性實施例包含(三甲基矽)乙氧基甲基、四氫吡喃基、第三丁氧羰基(Boc)、乙醯基、苄基、苄氧羰基(Cbz)、烯丙基和對甲氧苄基等。這些基團可視需要地被選自鹵素、烷氧基和硝基中的1-3個取代基所取代。

術語“羥基保護基”是本領域已知的適當的用於羥基保護的基團，參見文獻(“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”，5^ThEd.T.W.Greene&P.G.M.Wuts)中的羥基保護基團。非限制性的實例包括：三甲基矽基(TMS)、三乙基矽基(TES)、三異丙基矽基(TIPS)、第三丁基二甲基矽烷基(TBS)、第三丁基二苯基矽基、甲基、第三丁基、烯丙基、苄基、甲氧基甲基(MOM)、乙氧基乙基、2-四氫吡喃基(THP)、甲醯基、乙醯基、苯甲醯基、對硝基苯甲醯基等。

術語“環烷基氧基”指環烷基-O-，其中環烷基如上所定義。

術語“雜環基氧基”指雜環基-O-，其中雜環基如上所定義。

術語“芳基氧基”指芳基-O-，其中芳基如上所定義。

術語“雜芳基氧基”指雜芳基-O-，其中雜芳基如上所定義。

術語“烷硫基”指烷基-S-，其中烷基如上所定義。

術語“鹵烷基”指烷基被一個或多個鹵素取代，其中烷基如上所定義。

術語“鹵烷氧基”指烷氧基被一個或多個鹵素取代，其中烷氧基如上所定義。

術語“氘代烷基”指烷基被一個或多個氘原子取代，其中烷基如上所定義。

術語“羥烷基”指烷基被一個或多個羥基取代，其中烷基如上所定義。

術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。

術語“羥基”指-OH。

術語“巰基”指-SH。

術語“胺基”指-NH₂。

術語“氰基”指-CN。

術語“硝基”指-NO₂。

術語“側氧基”或“側氧”指“=O”。

術語“羰基”指C=O。

術語“羧基”指-C(O)OH。

術語“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)、-C(O)O(環烷基)、(烷基)C(O)O-或(環烷基)C(O)O-，其中烷基和環烷基如上所定義。

本揭露所述化合物的化學結構中，鍵“

”表示未指定構型，即如果化學結構中存在手性異構體，鍵“

”可以為“

”或“

”，或者同時包含“

”和“

”兩種構型。

本揭露的化合物和中間體還可以以不同的互變異構體形式存在，並且所有這樣的形式包含於本揭露的範圍內。術語“互變異構體”或“互變異構體形式”是指可經由低能壘互變的不同能量的結構異構體。例如，酮-烯醇、亞胺-烯胺、內醯胺-內醯亞胺異構化。內醯胺-內醯亞胺平衡實例是在如下所示的A和B之間：

所有的互變異構形式在本揭露的範圍內。化合物的命名不排除任何互變異構體。

本揭露的化合物包含其同位素衍生物。術語“同位素衍生物”指結構不同僅在於存在一種或多種同位素富集原子的化合物。例如，具有本揭露的結構，用“氘”或“氚”代替氫，或者用¹⁸F-氟標記(¹⁸F同位素)代替氟，或者用¹¹C-、¹³C-、或者¹⁴C-富集的碳(¹¹C-、¹³C-、或者¹⁴C-碳標記；¹¹C-、¹³C-、或者¹⁴C-同位素)代替碳原子的化合物處於本揭露的範圍內。這樣的化合物可用作例如生物學測定中的分析工具或探針，或者可以用作疾病的體內診斷成像示蹤劑，或者作為藥效學、藥動學或受體研究的示蹤劑。

本揭露的各種氘化形式的化合物是指與碳原子連接的各個可用的氫原子可獨立地被氘原子替換。所屬技術領域具有通常知識者能夠參考相關文獻合成氘化形式的化合物。在製備氘代形式的化合物時可使用市售的氘代起始物質，或它們可使用常規技術採用氘代試劑合成，氘代試劑包括但不限於氘代硼烷、三氘代硼烷四氫呋喃溶液、氘代氫化鋰鋁、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。氘代物通常可以保留與未氘代的化合物相當的活性，並且當氘代在某些特定位點時可以取得更好的代謝穩定性，從而獲得某些治療優勢。

“視需要地”或“視需要”是指意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如“視需要的被鹵素或者氰基取代的C_1-6烷基”是指鹵素或者氰基可以但不必須存在，該說明包括烷基被鹵素或者氰基取代的情形和烷基不被鹵素和氰基取代的情形。

“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為1至6個，更佳為1至3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。所屬技術領域具有通常知識者能夠在不付出過多努力的情況下(藉由實驗或理論)確定可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。

“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學 /可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。

“可藥用的鹽”是指本揭露化合物的鹽。這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。可以在化合物的最終分離和純化過程中，或藉由使合適的基團與合適的鹼或酸反應來單獨製備鹽。通常用於形成藥學上可接受的鹽的鹼包括無機鹼，例如氫氧化鈉和氫氧化鉀，以及有機鹼，例如胺。通常用於形成藥學上可接受的鹽的酸包括無機酸以及有機酸。

針對藥物或藥理學活性劑而言，術語“治療有效量”是指無毒的但能達到預期效果的藥物或藥劑的足夠用量。有效量的確定因人而異，取決於受體的年齡和一般情況，也取決於具體的活性物質，個案中合適的有效量可以由所屬技術領域具有通常知識者根據常規試驗確定。

本文所用的術語“藥學上可接受的”是指這些化合物、材料、組成物和/或劑型，在合理的醫學判斷範圍內，適用於與患者組織接觸而沒有過度毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症，具有合理的獲益/風險比，並且對預期的用途是有效。

本文所使用的，單數形式的“一個”、“一種”和“該”包括複數引用，反之亦然，除非上下文另外明確指出。

當將術語“約”應用於諸如pH、濃度、溫度等的參數時，表明該參數可以變化±10%，並且有時更佳地在±5%之內。如所屬技術領域具有通常知識者將理解的，當參數不是關鍵時，通常僅出於說明目的給出數字，而不是限制。

本揭露化合物的合成方法

為了完成本揭露的目的，本揭露採用如下技術方案：

方案一

本揭露通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，該方法包括以下步驟：

通式(IA)的化合物或其鹽與通式(IB)的化合物或其鹽，在鹼性條件下，在催化劑存在下，發生偶聯反應，得到通式(I)的化合物或其可藥用的鹽，

其中，

X為鹵素；較佳為氯原子；

環A、R¹至R³、n和p如通式(I)中所定義。

以上合成方案中提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、醋酸鈉、醋酸鉀、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀或1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯，該無機鹼類包括但不限於氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鋰和氫氧化鉀；較佳為碳酸銫。

以上合成方案中所用的催化劑包括但不限於四(三苯基膦)鈀、二氯化鈀、醋酸鈀、甲烷磺酸(2-二環己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)、1,1’-雙(二苄基磷)二氯二戊鐵鈀、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物和三(二亞苄基丙酮)二鈀等，較佳為甲烷磺酸(2-二環己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)。

上述步驟的反應較佳在溶劑中進行，所用的溶劑包括但不限於：乙二醇二甲醚、醋酸、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二噁烷、水、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、1,2-二溴乙烷及其混合物。

以下結合實施例進一步描述本揭露，但這些實施例並非限制著本揭露的範圍。

實施例

化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10^-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用BrukerAVANCENEO500M核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d ₆)、氘代氯仿(CDCl₃)、氘代甲醇(CD₃OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。

MS的測定用Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS液質聯用儀(生產商：Agilent，MS型號：6110/6120 Quadrupole MS)、waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生產商：waters，MS型號：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)、THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(生產商：THERMO，MS型號：THERMO Q Exactive)。

高效液相色譜法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高效液相色譜儀。

手性HPLC分析測定使用Agilent 1260 DAD高效液相色譜儀。

高效液相製備色譜法使用Waters 2545-2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson GX-281製備型色譜儀。

手性製備色譜法使用Shimadzu LC-20AP製備型色譜儀。

CombiFlash快速製備儀使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。

薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。

矽膠管柱色譜法一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。

激酶平均抑制率及IC₅₀值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。

本揭露的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co.KG、Acros Organics、Aldrich Chemical Company、韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、達瑞化學品等公司。

實施例中無特殊說明，反應均能夠在氬氣氛或氮氣氛下進行。

氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。

氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。

加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。

氫化反應通常抽真空，充入氫氣，重複操作3次。

微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。

實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。

實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。

實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的管柱層析的沖提劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：二氯甲烷/甲醇體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。

實施例1

7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)-9-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮1

第一步

2-氯-4-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基胺基)嘧啶-5-甲酸甲酯1c

將2,4-二氯嘧啶-5-甲酸甲酯1a(400mg，1.93mmol，採用專利申請“WO2013177168A1，P34”公開的方法製備而得)溶於10mL乙腈中，依次加入2-氧雜螺[3.3]庚-6-胺鹽酸鹽1b(290mg，1.94mmol，藥石)和碳酸鉀(650mg，4.70mmol)，攪拌17小時。過濾，乙酸乙酯洗滌，所得有機相減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以沖提劑體系A純化，得到標題產物1c(545mg)，產率：98.2%。

MS m/z(ESI)：283.9[M+1]。

第二步

2-氯-4-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基胺基)嘧啶-5-羧酸1d

將化合物1c(545mg，1.92mmol)溶於8mL四氫呋喃中，加入3mL水和氫氧化鋰一水合物(160mg，3.81mmol)，攪拌17小時。減壓濃縮，稀鹽酸中和至析出固體，過濾，水洗，乾燥後得到標題產物1d(330mg)，產率：63.1%。

MS m/z(ESI)：270.1[M+1]。

第三步

2-氯-9-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮1e

在氬氣氛下，將化合物1d(330mg，1.22mmol)溶於10mL N,N-二甲基乙醯胺中，依次加入疊氮磷酸二苯酯(298mg，1.22mmol)和三乙胺(124mg，1.22mmol)，攪拌1小時。加熱至120℃，攪拌17小時。倒入水中，過濾，水洗，得到標題產物1e(170mg)，產率：52.1%。

MS m/z(ESI)：267.0[M+1]。

第四步

2-氯-7-甲基-9-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮1f

將化合物1e(160mg，0.60mmol)溶於10mL四氫呋喃和5mL水中，分別加入氫氧化鈉(120mg，3.0mmol)和碘甲烷(256mg，1.80mmol)，攪拌17小時。減壓濃縮，過濾，水洗，得到標題產物1f(70mg)，產率：41.6%。

MS m/z(ESI)：281.1[M+1]。

第五步

將化合物1f(60mg，0.21mmol)和7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-胺1g(38mg，0.26mmol，採用專利申請“CN110177791A，P37”公開的方法製備而得)、甲烷磺酸(2-二環己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(20mg，0.022mmol)和碳酸銫(209mg，0.64mmol)溶解於10mL 1,4-二噁烷中，加熱至100℃，攪拌17小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以沖提劑體系A純化，得到標題產物1(55mg)，產率：65.6%。

MS m/z(ESI)：393.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：δ 9.02(s,1H),8.61(s,1H),8.40(s,1H),8.12(s,1H),7.75(s,1H),4.64-4.60(m,3H),4.17(s,2H),3.35(s,3H),2.95(t,2H),2.56-2.52(m,2H),2.37(s,3H)。

實施例2

9-((1R,5S)-8-氧雜二環[3.2.1]辛-3-基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮2

第一步

4-(((1R,5S)-8-氧雜二環[3.2.1]辛-3-基)胺基)-2-氯嘧啶-5-甲酸甲酯2b

將化合物1a(330mg，1.58mmol，採用專利申請“WO2013177168，P34”公開的方法製備而得)溶於10mL乙腈中，依次加入(1R,5S)-8-氧雜二環[3.2.1]辛-3-胺鹽酸鹽2a(257mg，1.57mmol，藥石)和碳酸鉀(445mg，3.22mmol)，攪拌17小時。過濾，乙酸乙酯洗滌，所得有機相減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以沖提劑體系A純化，得到標題產物2b(545mg)，產率：81.2%。

MS m/z(ESI)：297.9[M+1]。

第二步

4-(((1R,5S)-8-氧雜二環[3.2.1]辛-3-基)胺基)-2-氯嘧啶-5-甲酸2c

將化合物2b(385mg，1.29mmol)溶於8mL四氫呋喃中，加入3mL水和氫氧化鋰一水合物(109mg，2.59mmol)，攪拌17小時。減壓濃縮，稀鹽酸中和至析出固體，過濾，水洗，乾燥後得到標題產物2c(250mg)，產率：68.1%。

MS m/z(ESI)：284.1[M+1]。

第三步

9-((1R,5S)-8-氧雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-氯-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮2d

在氬氣氛下，將化合物2c(250mg，0.88mmol)溶於10mL N,N-二甲基乙醯胺中，依次加入疊氮磷酸二苯酯(215mg，0.88mmol)和三乙胺(90mg，0.89mmol)，攪拌1小時後，加熱至120℃，攪拌17小時。倒入水中，過濾，水洗，得到標題產物2d(240mg)，產率：97.1%。

MS m/z(ESI)：281.0[M+1]。

第四步

9-((1R,5S)-8-氧雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-氯-7-甲基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮2e

將化合物2d(240mg，0.85mmol)溶於10mL四氫呋喃和5mL水中，分別加入氫氧化鈉(171mg，4.28mmol)和碘甲烷(243mg，1.71mmol)，攪拌17小時。減壓濃縮，過濾，水洗，得到標題產物2e(170mg)，產率：67.5%。

MS m/z(ESI)：295.1[M+1]。

第五步

將化合物2e(170mg，0.58mmol)和化合物1g(94mg，0.63mmol，採用專利申請“CN110177791A，P37”公開的方法製備而得)、甲烷磺酸(2-二環己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(50mg，0.055mmol)和碳酸銫(376mg，1.15mmol)溶解於15mL 1,4-二噁烷中，加熱至100℃，攪拌17小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以沖提劑體系A純化，得到標題產物2(130mg)，產率：55.4%。

MS m/z(ESI)：407.1[M+1]。

實施例2-1和實施例2-2

9-((1R,3r,5S)-8-氧雜二環[3.2.1]辛-3-基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮2-1

9-((1R,3s,5S)-8-氧雜二環[3.2.1]辛-3-基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮2-2

第一步

9-((1R,3r,5S))-8-氧雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-氯-7-甲基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮2e-1

9-((1R,3s,5S))-8-氧雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-氯-7-甲基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮2e-2

將化合物2d(960mg，3.42mmol)溶於15mL四氫呋喃和5mL水中，分別加入氫氧化鈉(411mg，10.3mmol)和碘甲烷(1.46mg，10.3mmol)，攪拌17小時。減壓濃縮，過濾，水洗，粗品經反相管柱層析色譜法拆分，得到標題產物2e-1(420mg，產率：41.7%)和標題產物2e-2(300mg，產率：29.7%)。

單一構型化合物2e-1(420mg，產率：41.7%)(較短保留時間)：

LCMS分析：保留時間3.10分鐘，色譜管柱：Waters Sunfire C18 75*4.6mm，3.5μm；流動相：水(+0.1%三氟乙酸)/乙腈=35/65。

MS m/z(ESI)：295.1[M+1]。

單一構型化合物2e-2(300mg，產率：29.7%)(較長保留時間)：

LCMS分析：保留時間3.29分鐘，色譜管柱：Waters Sunfire C18 75*4.6mm，3.5μm；流動相：水(+0.1%三氟乙酸)/乙腈=35/65。

MS m/z(ESI)：295.1[M+1]。

第二步

9-((1R,3r,5S))-8-氧雜二環[3.2.1]辛-3-基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮2-1

9-((1R,3s,5S))-8-氧雜二環[3.2.1]辛-3-基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮2-2

將化合物2e-1(420mg，1.43mmol，保留時間：3.10分鐘)和化合物1g(222mg，1.49mmol，採用專利申請“CN110177791A，P37”公開的方法製備而得)、甲烷磺酸(2-二環己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(130mg，0.14mmol)和碳酸銫(930mg，2.85mmol)溶解於15mL 1,4-二噁烷中，加熱至100℃，攪拌17小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以沖提劑體系A純化，得到標題產物2-1(390mg，產率：67.4%)。

將化合物2e-2(300mg，1.02mmol，保留時間：3.29分鐘)和化合物1g(155mg，1.05mmol，採用專利申請“CN110177791A，P37”公開的方法製備而得)、甲烷磺酸(2-二環己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(93mg，0.10mmol)和碳酸銫(664mg，2.04mmol)溶解於15mL 1,4-二噁烷中，加熱至100℃，攪拌17小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以沖提劑體系A純化，得到標題產物2-2(120mg，產率：29.1%)。

單一構型化合物2-1(390mg，產率：67.4%)(較短保留時間)：

HPLC分析：保留時間6.77分鐘，純度：99.3%(色譜管柱：Waters Sunfire C18 75*4.6mm，3.5μm；流動相：水(+0.1%三氟乙酸)/乙腈=70/30)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：δ 9.01(s,1H),8.73(s,1H),8.40(s,1H),8.12(s,1H),7.76(s,1H),4.36-4.29(m,3H),3.29(s,3H),2.35(s,3H),2.13-2.11(m,2H),1.94-1.89(m,2H),1.62(t,2H),1.28(d,2H)。

MS m/z(ESI)：407.1[M+1]。

單一構型化合物2-2(120mg，產率：29.1%)(較長保留時間)：

HPLC分析：保留時間7.18分鐘，純度：99.7%(色譜管柱：Waters Sunfire C18 75*4.6mm，3.5μm；流動相：水(+0.1%三氟乙酸)/乙腈=70/30)。

MS m/z(ESI)：407.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：δ 9.12(s,1H),8.68(s,1H),8.38(s,1H),8.08(s,1H),7.71(s,1H),4.68-4.61(m,1H),4.43(s,2H),3.30(s,3H),2.61-2.56(m,2H),2.40(s,3H),1.91(brs,2H),1.80-1.78(m,2H),1.62-1.59(m,2H)。

實施例3、實施例3-1和實施例3-2

(±)7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)-9-(4-氧雜螺[2.5]辛-7-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮3

(R)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)-9-(4-氧雜螺[2.5]辛-7-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮3-1

(S)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)-9-(4-氧雜螺[2.5]辛-7-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮3-2

第一步

4-((4-氧雜螺[2.5]辛-7-基)胺基)-2-氯嘧啶-5-甲酸甲酯3a

將2,4-二氯-5-甲酸甲酯1a(1.23g，5.94mmol)溶於80mL乙腈中，加入4-氧雜螺[2.5]辛-7-胺(755mg，5.94mmol，採用專利申請“US2016376283A1，P229”公開的方法製備而得)和碳酸鉀(2.053g，14.8547 mmol)，常溫攪拌17小時。過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以沖提劑體系A純化得到標題產物3a(180mg)，產率：10.2%。

MS m/z(ESI)：297.9[M+1]。

第二步

4-((4-氧雜螺[2.5]辛-7-基)胺基)-2-氯嘧啶-5-羧酸3b

將化合物3a(180mg，604.56μmol)溶於15mL四氫呋喃中，加入3mL水和氫氧化鋰一水合物(76mg，1.81mmol)，常溫攪拌17小時。減壓濃縮，稀鹽酸中和至析出固體，過濾，水洗，乾燥後得到標題產物3b(150mg)，產率：87.4%。

MS m/z(ESI)：283.9[M+1]。

第三步

2-氯-9-(4-氧雜螺[2.5]辛-7-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮3c

將化合物3b(150mg，528.70μmol)溶於5mL N,N-二甲基乙醯胺中，依次加入疊氮磷酸二苯酯(129mg，530.42μmol，韶遠)和三乙胺(54mg，533.65μmol)，常溫攪拌1小時，再加熱至120℃，攪拌17小時。倒入水中，過濾，水洗，得到標題產物3c(135mg)，產率：90.9%。

MS m/z(ESI)：280.9[M+1]。

第四步

2-氯-7-甲基-9-(4-氧雜螺[2.5]辛-7-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮3d

將化合物3c(135mg，480.92μmol)溶於15mL四氫呋喃和2mL水中，加入氫氧化鈉(96mg，2.4mmol)和碘甲烷(341mg，2.4mmol)，常溫攪拌17小時。減壓濃縮，加水，過濾，濾餅乾燥得到標題產物3d(100mg)，產率：70.5%。

MS m/z(ESI)：294.9[M+1]。

第五步

在氮氣氛下，將化合物3d(100mg，339.28μmol)、7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-胺1g(50mg，337.46μmol)、甲烷磺酸(2-二環己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(62mg，68.32μmol)和碳酸銫(221mg，678.30μmol)溶解於15mL 1,4-二噁烷中，加熱至100℃，攪拌17小時。反應液冷卻，過濾，減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以沖提劑體系A純化，得到標題產物3(23mg)，產率：16.7%。

MS m/z(ESI)：407.0[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：δ 9.11(s,1H),8.71(s,1H),8.38(s,1H),8.09(s,1H),7.71(s,1H),4.58-4.51(m,1H),3.89-3.83(m,1H),3.59-3.48(m,1H),3.31(s,3H),3.05-3.00(m,1H),2.59-2.53(m,1H),2.40(s,3H),1.77-1.73(m,1H),1.24-1.22(m,1H),0.80-0.76(m,1H),0.65-0.60(m,1H),0.56-0.52(m,1H),0.44-0.40(m,1H)。

第六步

將化合物3(130mg，0.320mmol)進行手性製備(分離條件：手性製備管柱CHIRALPAK IE20*250mm，5μm；流動相：正己烷：(乙醇：甲醇(+0.1%二乙胺)=1：4))=50：50，流速：20mL/分鐘)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題產物(30mg，收率：23.0%)和(30mg，收率：23.0%)。

單一構型化合物(30mg，收率：23.0%)(較短保留時間)：

手性HPLC分析：保留時間14.306分鐘，手性純度：100%(色譜管柱：CHIRALPAK IE4.6*150mm，5μm；流動相：正己烷：(乙醇：甲醇(+0.1%二乙胺)=1：4))=50：50，流速：1.0mL/分鐘)。

MS m/z(ESI)：407.0[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：δ 9.12(s,1H),8.71(s,1H),8.38(s,1H),8.09(s,1H),7.71(s,1H),4.57-4.52(m,1H),3.89-3.86(m,1H),3.53-3.48(m,1H),3.31(s,3H),3.05-3.00(m,1H),2.59-2.53(m,1H),2.40(s,3H),1.77-1.74(m,1H),1.24-1.22(m,1H),0.79-0.76(m,1H),0.64-0.61(m,1H),0.56-0.53(m,1H),0.44-0.40(m,1H)。

單一構型化合物(30mg，收率：23.0%)(較長保留時間)：

手性HPLC分析：保留時間15.604分鐘，手性純度：96.9%(色譜管柱：CHIRALPAK IE4.6*150mm，5μm；流動相：正己烷：(乙醇：甲醇(+0.1%二乙胺)=1：4))=50：50，流速：1.0mL/分鐘)。

MS m/z(ESI)：407.0[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：δ 9.11(s,1H),8.71(s,1H),8.38(s,1H),8.09(s,1H),7.71(s,1H),4.57-4.52(m,1H),3.89-3.86(m,1H),3.53-3.48(m,1H),3.31(s,3H),3.05-3.00(m,1H),2.58-2.53(m,1H),2.40(s,3H),1.77-1.73(m,1H),1.26-1.22(m,1H),0.80-0.76(m,1H),0.64-0.61(m,1H),0.56-0.52(m,1H),0.44-0.40(m,1H)。

實施例4

9-((1R,5S,6s)-3-氧雜二環并[3.1.0]己-6-基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮4

採用實施例1的合成路線，將第一步原料化合物1b替換為反式-6-胺基-3-氧雜二環[3.1.0]己烷鹽酸鹽4a(艾康)，製得標題產物4(52mg)，產率：36.6%。

MS m/z(ESI)：378.9[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 9.88(s,1H),8.27(s,1H),7.92(s,1H),7.59(s,1H),6.78(s,1H),4.35-4.30(m,2H),3.92-3.90(m,2H),3.43(s,3H),2.86(m,1H),2.55(s,3H),2.42-2.40(m,2H)。

生物學評價

以下結合測試例進一步描述解釋本揭露，但這些測試例並非意味著限制本揭露的範圍。

測試例1 DNA-PK酶學實驗方法

1、實驗目的

採用HTRF方法檢測磷酸化P53的水平，反映化合物對DNA-PK酶活性的抑制作用，根據抑制效應的IC₅₀評價化合物的體外活性。

2、實驗方法

用反應緩衝液[25mM HEPES(Gibco，#15630-080)pH8.0，0.01% Brij-35(Thermo，#20150)，1%甘油(生工，#A100854-0100)]稀釋受質P53(Eurofihs，#14-952-M)至500nM；用稀釋緩衝液[25mM HEPES pH8.0，0.01% Brij-35，1%甘油，5mM DTT(生工，# B645939)，1mg/mL BSA(碧雲天，# ST023)]稀釋DNA-PK酶(Eurofins，#14-950M)至0.16nM；用稀釋緩衝液稀釋醋酸鎂(Sigma，#63052)至40mM後稀釋ATP(Thermo，# PV3227)至29.2μM。用液體工作站(PV3227，#SP2-096-0125-03)在384孔板(Thermo，#267462)中依次加入配製好的化合物(化合物用DMSO稀釋)10μL、DNA-PK酶2.5μL、500nM P53受質2.5μL、ATP 5μL。混勻後25℃孵育1小時。

用液體工作站在384孔板中依次加入終止液[12.5mM HEPES pH8.0，0.005% Brij-35，0.5%甘油，250mM EDTA(Thermo，# AM9260G)]和檢測混合物[50mM HEPES pH7.0，150mM NaCl(生工，#B548121)，267mM KF(國藥，7789-23-3)，0.1%膽酸鈉(Sigma，# C6445)，0.01%吐溫20(Sigma，#P7949)，0.0125%疊氮化鈉(Sigma，#S8032)，抗磷酸化-p53 Eu(Cisbio，#61P08KAE)0.42ng/孔和抗-GST-d2(Cisbio，61GSTDLF)25ng/孔]各5μL，25℃孵育過夜。使用酶標儀(BMG，PHERAstar FS)讀取665nm和620nm吸收光的數值。使用Graphpad Prism 6對數據進行分析處理，結果見表1。

表1本揭露化合物對DNA-PK酶的抑制活性的IC₅₀值

結論：本揭露化合物對DNA-PK酶具有很好的抑制作用。

測試例2 DNA-PK細胞增殖抑制實驗

1、實驗目的

藉由檢測細胞內ATP水平反應細胞活性，研究化合物對非小細胞肺癌細胞系A549的殺傷作用，根據殺傷效應的IC₅₀大小評價化合物的體外活性。

2、實驗方法

A549細胞(ATCC，CCL-185)使用胰酶(Gibico，25200-072)37℃消化3分鐘，用完全培養基[F-12K培養基(Gibico，21127030)，10% FBS(ThermoFisher Scientific，10099-141)]重新懸浮計數，在96孔板(Corning，3903)中每孔加入1000個細胞，放入CO₂恆溫培養箱(Thermo Fisher，HERAcell 240i)37℃培養過夜。

使用Bravo液體工作站(Agilent Technologies，SGS120TH34702)配製化合物(化合物用DMSO稀釋)，配製好的化合物用完全培養基稀釋備用。取出細胞培養板，吸出培液10μL，加入稀釋好的化合物5μL，放回CO₂恆溫培養箱培養1小時。使用完全培養基稀釋博來黴素(selleck，S1214)至20uM，在培養板中每孔加入5μL(終濃度為500nM)。將培養板放回CO₂恆溫培養箱繼續培養。6天後取出培養板，每孔加入50μL CellTiter-Glo(Promega，G7573)，25℃避光孵育5分鐘。使用酶標儀(PerkinElmer，Vector3)檢測發光的數值，使用Graphpad Prism 6對數據進行分析處理，結果見表2。

表2本揭露化合物對DNA-PK細胞增殖的抑制活性的IC₅₀值

結論：本揭露化合物對DNA-PK細胞增殖具有很好的抑制作用。

測試例3 藥物代謝動力學評價

一、大鼠實驗

1、摘要

以大鼠為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了大鼠灌胃(ig)/靜脈注射(iv)給予實施例2-2化合物和陽性對照化合物後不同時刻血漿中的藥物濃度。研究本揭露化合物在大鼠體內的藥物代謝動力學行為，評價其藥動學特徵。

2、試驗方案

2.1 試驗藥品

實施例2-2化合物和陽性對照化合物。陽性對照化合物(見WO2018114999A1實施例3化合物，根據該實施例製備得到)，結構如下：

2.2 試驗動物

SD大鼠24隻，雌雄各半，平均分成6組，購自維通利華實驗動物有限公司，動物生產許可證號：SCXK(滬)2017-0005。

2.3 藥物配製

0.2mg/mL實施例2-2化合物和陽性對照化合物給藥溶液：稱取一定量的實施例2-2化合物和陽性對照化合物，加5%體積的DMSO和5%吐溫80(上海泰坦科技有限公司)使其溶解，然後加入90%生理鹽水配製成0.2mg/mL澄明溶液。

6mg/mL實施例2-2化合物給藥溶液：稱取一定量的實施例2-2化合物，加0.5%CMC-Na使其成為均一懸浮溶液。

30mg/mL陽性對照化合物給藥溶液：稱取一定量的陽性對照化合物，分別加5%體積的DMSO，20%PEG400，70%(10%TPGS)和5%(1%HPMCK100LV)使其成為均一懸浮溶液。

2.4 給藥

灌胃給藥方案一：大鼠禁食過夜後灌胃給藥，給藥劑量均為2.0mg/kg，給藥體積均為10.0mL/kg。

灌胃給藥方案二：大鼠禁食過夜後灌胃給藥，實施例2-2化合物給藥劑量為60.0mg/kg，陽性對照化合物給藥劑量為300mg/kg，給藥體積均為10.0mL/kg。

靜脈注射給藥：大鼠靜脈注射給藥，給藥劑量均為1.0mg/kg，給藥體積均為5.0mL/kg。

3.操作

大鼠灌胃給藥實施例2-2化合物和陽性對照化合物，於給藥前及給藥後0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、11.0、24.0小時由眼眶採血0.2mL，置EDTA-K2抗凝試管中，10000rpm離心1分鐘(4℃)，1h內分離血漿，-20℃保存待測。採血至離心過程在冰浴條件下操作，給藥後2h進食。

大鼠靜脈注射給藥實施例2-2化合物和陽性對照化合物，於給藥前及給藥後5分鐘，0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、8.0、11.0、24小時由眼眶採血，處理同灌胃組。

測定不同濃度的藥物給藥後大鼠血漿中的待測化合物含量：取給藥後各時刻的大鼠血漿25μL，加入50μL內標溶液喜樹鹼(100ng/mL)和乙腈200μL，渦旋混合5分鐘，離心10分鐘(3700g)，血漿樣品取上清液0.5μL進行LC/MS/MS分析。

4、藥物代謝動力學參數結果

表3本揭露化合物的藥物代謝動力學參數如下：

結論：本揭露化合物在大鼠體內均具有很好的藥物代謝吸收活性，具有藥物代謝動力學優勢。

二、小鼠實驗

1、摘要

以小鼠為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了小鼠灌胃(ig)/靜脈注射(iv)給予實施例2-2化合物和陽性對照化合物後不同時刻血漿中的藥物濃度。研究本揭露化合物在小鼠體內的藥物代謝動力學行為，評價其藥動學特徵。

2、試驗方案

2.1 試驗藥品

實施例2-2化合物和陽性對照化合物。陽性對照化合物(見WO2018114999A1實施例3化合物，根據該實施例製備)，結構如下：

2.2 試驗動物

C57小鼠36隻，雌性，平均分成4組，購自維通利華實驗動物有限公司，動物生產許可證號：SCXK(滬)2017-0005。

2.3藥物配製

稱取一定量的實施例2-2化合物和陽性對照化合物，加5%體積的DMSO和5%吐溫80(上海泰坦科技有限公司)使其溶解，然後加入90%生理鹽水配製成0.1mg/mL澄明溶液。

2.4給藥

灌胃給藥：小鼠灌胃給藥，給藥劑量均為2.0mg/kg，給藥體積均為20.0mL/kg。

靜脈注射給藥：小鼠靜脈注射給藥，給藥劑量均為1.0mg/kg，給藥體積均為10.0mL/kg。

3.操作

小鼠灌胃給藥實施例2-2化合物和陽性對照化合物，於給藥前及給藥後0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、11.0、24.0小時由眼眶採血0.1mL，置EDTA-K2抗凝試管中，10000rpm離心1分鐘(4℃)，1h內分離血漿，-20℃保存待測。採血至離心過程在冰浴條件下操作。

小鼠靜脈注射給藥實施例2-2化合物和陽性對照化合物，於給藥前及給藥後5分鐘，0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、8.0、11.0、24小時由眼眶採血0.1mL，處理同灌胃組。

測定不同濃度的藥物給藥後小鼠血漿中的待測化合物含量：取給藥後各時刻的小鼠血漿30μL，加入甲醇300μL(含內標溶液喜樹鹼(10ng/mL))，渦旋混合1分鐘，離心7分鐘(18000g)，血漿樣品取上清液1μL進行LC/MS/MS分析。

4、藥物代謝動力學參數結果

表4本揭露化合物的藥物代謝動力學參數如下：

結論：本揭露化合物在小鼠體內均具有很好的口服藥物代謝吸收活性，口服生物利用度高，具有藥物代謝動力學優勢。

Claims

一種通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，

其中，

環A為6至14員多環雜環基；

各個R¹相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、側氧基、氰基、胺基、硝基、羥基和羥烷基；

R²選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基和羥烷基；

各個R³相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基和羥烷基；

n為0、1或2；且

p為0、1、2、3或4。
如請求項1所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環A選自6至14員螺雜環基、6至14員橋雜環基和6至14員稠雜環基；較佳地，環A選自含有1個氧原子的6至14員螺雜環基、含有1個氧原子的6至14員橋雜環基和含有1個氧原子的6至14員稠雜環基。
如請求項1或2所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R¹為氫原子或C_1-6烷基；較佳地，R¹為氫原子。
如請求項1至3中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中
選自：
、
、
、
、
和
如請求項1至4中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R²選自氫原子、鹵素和C_1-6烷基；較佳地，R²為氫原子。
如請求項1至5中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中各個R³相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、氰基和C_1-6烷基；較佳地，R³為氫原子。
如請求項1至6中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其選自以下任一化合物：

7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)-9-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；

9-((1R,5S)-8-氧雜二環[3.2.1]辛-3-基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；

9-((1R,3r,5S))-8-氧雜二環[3.2.1]辛-3-基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；

9-((1R,3s,5S))-8-氧雜二環[3.2.1]辛-3-基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；

(±)7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)-9-(4-氧雜螺[2.5]辛-7-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；

(R)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)-9-(4-氧雜螺[2.5]辛-7-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；

(S)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)-9-(4-氧雜螺[2.5]辛-7-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；

9-((1R,5S,6s)-3-氧雜二環并[3.1.0]己-6-基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮。
如請求項1至7中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其選自以下任一化合物：

、
、
和
。
一種通式(IA)所示的化合物或其鹽，

其中，

X為鹵素；較佳為氯原子；

環A、R¹和p如請求項1中所定義。
如請求項9所述的通式(IA)所示的化合物或其鹽，其選自以下任一化合物：

2-氯-7-甲基-9-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；

9-((1R,5S)-8-氧雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-氯-7-甲基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；

9-((1R,3r,5S))-8-氧雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-氯-7-甲基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；

9-((1R,3s,5S))-8-氧雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-氯-7-甲基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

2-氯-7-甲基-9-(4-氧雜螺[2.5]辛-7-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；

(R)-2-氯-7-甲基-9-(4-氧雜螺[2.5]辛-7-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；

(S)-2-氯-7-甲基-9-(4-氧雜螺[2.5]辛-7-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；

9-((1R,5S,6s)-3-氧雜二環并[3.1.0]己-6-基)-2-氯-7-甲基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮。
如請求項9或10所述的通式(IA)所示的化合物或其鹽，其選自以下任一化合物：

、
、
和
。
一種製備通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括以下步驟：

通式(IA)的化合物或其鹽與通式(IB)的化合物或其鹽發生偶聯反應，得到通式(I)的化合物或其可藥用的鹽，

其中，

X為鹵素；較佳為氯原子；

環A、R¹至R³、n和p如請求項1中所定義。
一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有如請求項1至8中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
一種如請求項1至8中任一項該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽或如請求項13所述的醫藥組成物在製備DNA-PK抑制劑中的用途。
一種如請求項1至8中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽或如請求項13所述的醫藥組成物在製備用於治療和/或預防癌症的藥物中的用途；其中該癌症較佳選自白血病、多發性骨髓瘤、淋巴瘤、骨髓增生異常綜合症、乳腺癌、肺癌、子宮內膜癌、中樞神經系統腫瘤、胚胎發育不良性神經上皮腫瘤、多形性成膠質細胞瘤、混合性膠質瘤、成神經管細胞瘤、成視網膜細胞瘤、成神經細胞瘤、生殖細胞瘤、畸胎瘤、胃癌、食道癌、肝癌、膽管細胞癌、結直腸癌、小腸癌、胰腺癌、皮膚癌、黑色素瘤、甲狀腺癌、頭頸癌、唾液腺癌、前列腺癌、睾丸癌、卵巢癌、宮頸癌、外陰癌、膀胱癌、腎癌、鱗狀細胞癌、肉瘤、胃腸道間質瘤和兒科癌症；其中，該結直腸癌較佳為結腸癌或直腸癌；該肉瘤較佳選自軟骨肉瘤、平滑肌肉瘤、軟組織肉瘤、尤文氏肉瘤和卡波氏肉瘤。