NO327807B1 - Fremgangsmate for fremstilling av klopidogrel - Google Patents
Fremgangsmate for fremstilling av klopidogrel Download PDFInfo
- Publication number
- NO327807B1 NO327807B1 NO20032898A NO20032898A NO327807B1 NO 327807 B1 NO327807 B1 NO 327807B1 NO 20032898 A NO20032898 A NO 20032898A NO 20032898 A NO20032898 A NO 20032898A NO 327807 B1 NO327807 B1 NO 327807B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- acid
- salt
- thieno
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 79
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 title description 19
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 title description 10
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 title description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 109
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 107
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims abstract description 9
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 135
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 122
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 114
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 74
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 74
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 53
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 50
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 32
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical class CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 31
- -1 anhydrous Chemical class 0.000 claims description 29
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 26
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 20
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 19
- SRKXAUBVRPEIQR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetamide Chemical compound C1CC=2SC=CC=2CN1C(C(=O)N)C1=CC=CC=C1Cl SRKXAUBVRPEIQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 13
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- GKTWGGQPFAXNFI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetic acid methyl ester Chemical compound C1CC=2SC=CC=2CN1C(C(=O)OC)C1=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000006340 racemization Effects 0.000 claims description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 4
- 229910052500 inorganic mineral Chemical class 0.000 claims description 4
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Chemical class OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011707 mineral Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 claims description 4
- UWCWUCKPEYNDNV-LBPRGKRZSA-N 2,6-dimethyl-n-[[(2s)-pyrrolidin-2-yl]methyl]aniline Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC[C@H]1NCCC1 UWCWUCKPEYNDNV-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 3
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical class OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical class COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims 4
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 claims 4
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical group C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 claims 2
- 229930007886 (R)-camphor Natural products 0.000 claims 2
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical compound N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 claims 2
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 claims 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 claims 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 claims 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims 2
- FEWJPZIEWOKRBE-PIKHSQJKSA-N (3s)-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-PIKHSQJKSA-N 0.000 claims 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 6
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 abstract description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 4
- MKYRMMMSZSVIGD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-c]pyridine Chemical class N1=CC=C2SC=CC2=C1 MKYRMMMSZSVIGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 abstract description 3
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 abstract description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 110
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 69
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- JFDVAYOTONCKQN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(C#N)N1CC(C=CS2)=C2CC1 JFDVAYOTONCKQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 30
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 30
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 19
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 17
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 15
- FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=O FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 14
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 13
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 12
- SRKXAUBVRPEIQR-CQSZACIVSA-N (2r)-2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetamide Chemical compound C1([C@@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)N)=CC=CC=C1Cl SRKXAUBVRPEIQR-CQSZACIVSA-N 0.000 description 11
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 11
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- FDEODCTUSIWGLK-RSAXXLAASA-N clopidogrel sulfate Chemical compound [H+].OS([O-])(=O)=O.C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl FDEODCTUSIWGLK-RSAXXLAASA-N 0.000 description 7
- FDEODCTUSIWGLK-UHFFFAOYSA-N hydrogen sulfate;hydron;methyl 2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1CC=2SC=CC=2CN1C(C(=O)OC)C1=CC=CC=C1Cl FDEODCTUSIWGLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- FAGCFTXEUBQVEU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)propanoic acid Chemical compound C1CC=2SC=CC=2CN1C(C)(C(O)=O)C1=CC=CC=C1Cl FAGCFTXEUBQVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OGUWOLDNYOTRBO-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1NCCC2=C1C=CS2 OGUWOLDNYOTRBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 229940001593 sodium carbonate Drugs 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 5
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- SRKXAUBVRPEIQR-AWEZNQCLSA-N (2s)-2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetamide Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)N)=CC=CC=C1Cl SRKXAUBVRPEIQR-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 4
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 3
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- ZIQWQDJRKHGOIF-UQKRIMTDSA-N (2S)-2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetamide (7,7-dimethyl-2-oxo-1-bicyclo[2.2.1]heptanyl)methanesulfonic acid Chemical compound CC1(C)C2CCC1(CS(O)(=O)=O)C(=O)C2.NC(=O)[C@@H](N1CCc2sccc2C1)c1ccccc1Cl ZIQWQDJRKHGOIF-UQKRIMTDSA-N 0.000 description 2
- GAQWDBUWBUOFLS-UHFFFAOYSA-N (7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl)methanesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C GAQWDBUWBUOFLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000007059 Strecker synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- GAQWDBUWBUOFLS-YZUKSGEXSA-N [(1r,4s)-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C GAQWDBUWBUOFLS-YZUKSGEXSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 2
- DCASRSISIKYPDD-UHFFFAOYSA-N clopidogrel carboxylic acid Chemical compound C1CC=2SC=CC=2CN1C(C(=O)O)C1=CC=CC=C1Cl DCASRSISIKYPDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- ZIQWQDJRKHGOIF-YNKLJNJNSA-N (2S)-2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetamide [(1S)-7,7-dimethyl-2-oxo-1-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanesulfonic acid Chemical compound CC1(C)C2CC[C@@]1(CS(O)(=O)=O)C(=O)C2.NC(=O)[C@@H](N1CCc2sccc2C1)c1ccccc1Cl ZIQWQDJRKHGOIF-YNKLJNJNSA-N 0.000 description 1
- DCASRSISIKYPDD-CQSZACIVSA-N (2r)-2-(2-chlorophenyl)-2-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-5-ium-5-yl)acetate Chemical compound C1([C@@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)O)=CC=CC=C1Cl DCASRSISIKYPDD-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- ZWRSGQZZKCOSOA-NTISSMGPSA-N (2s)-2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)propanoic acid;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1([C@](N2CC=3C=CSC=3CC2)(C(O)=O)C)=CC=CC=C1Cl ZWRSGQZZKCOSOA-NTISSMGPSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-XVKPBYJWSA-N (R)-camphorsulfonic acid Chemical class C1C[C@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIWGJFPJRAEKMK-UHFFFAOYSA-N 1-(2H-benzotriazol-5-yl)-3-methyl-8-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carbonyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-2,4-dione Chemical compound CN1C(=O)N(c2ccc3n[nH]nc3c2)C2(CCN(CC2)C(=O)c2cnc(NCc3cccc(OC(F)(F)F)c3)nc2)C1=O YIWGJFPJRAEKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPSNVZNPPVHPBD-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetamide;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1CC=2SC=CC=2CN1C(C(=O)N)C1=CC=CC=C1Cl RPSNVZNPPVHPBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- GAQWDBUWBUOFLS-QPQWKYTISA-N [(4r)-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.C1C[C@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C GAQWDBUWBUOFLS-QPQWKYTISA-N 0.000 description 1
- GAQWDBUWBUOFLS-DLGLCQKISA-N [(4s)-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C GAQWDBUWBUOFLS-DLGLCQKISA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic anhydride Substances CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFDIJRYMOXRFFG-XPULMUKRSA-N acetyl acetate Chemical compound [14CH3]C(=O)OC([14CH3])=O WFDIJRYMOXRFFG-XPULMUKRSA-N 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003958 clopidogrel bisulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-N disulfuric acid Chemical class OS(=O)(=O)OS(O)(=O)=O VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004680 hydrogen peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- QMXCTKPNQFJZGK-UHFFFAOYSA-N hydron;4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine;chloride Chemical compound Cl.C1NCCC2=C1C=CS2 QMXCTKPNQFJZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N intermediate I Chemical compound COC(=O)[C@@]1(C=O)[C@H]2CC=[N+](C\C2=C\C)CCc2c1[nH]c1ccccc21 QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004972 metal peroxides Chemical class 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical class COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007122 ortho-metalation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 229910052761 rare earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002910 rare earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003579 shift reagent Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 1
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
OPPFINNELSENS OMRÅDE
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av tieno[3,2-c]-pyridinderivater med den generelle formel (I), i enten racemisk eller i optisk aktiv (+)-eller (-)-form samt deres salter, der X, substituenten på benzenringen, betyr enten en hydrogenatom eller et halogenatom som fluor, klor, brom eller jod.
Fortrinnsvis betyr X 2-klor.
Foreliggende oppfinnelse beskriver også en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med den generelle formel (II), enten i racemisk eller i optisk aktiv (+)- eller (-)-form eller salter derav, der X, substituenten på benzenringen, betyr enten et hydrogen-eller halogenatom som fluor, klor, brom eller jod.
Fortrinnsvis betyr X 2-klor. Disse forbindelser er brukbare mellomprodukter for fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I).
Forbindelsene som representeres ved formlene (I) og (II) har ett assymetrisk karbonatom og for derfor å oppnå optisk aktive forbindelser av formel (I) eller av formel (II) er mulighetene som er tilgjengelige enten å oppløse det racemiske mellom- eller sluttprodukt eller å benytte et optisk aktivt mellomprodukt.
OPPFINNELSENS BAKGRUNN
Tieno[3,2-c]pyridinderivater er beskrevet i FR 2 215 948, FR 2 530 247 og FR 2 612
929 og er farmakologisk aktive og har signifikant anti-aggregerende og anti-trombotiske egenskaper. Ett slikt eksempel er "klopidogrel", (S)-(+)-(2-klorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-
tieno[3,2-c]pyridin-5-yl) eddiksyremetylester og dennes farmasøytisk akseptable salter. Senere ble det funnet at den biologiske aktivitet kun ligger hos (S)-(+)-stereoisomeren (US 4 847 265). Da "klopidogrelbase" er en oljeaktiv væske blir, for å fremstille en hen-siktsmessig formulering, basen konvertert til et farmasøytisk akseptabelt salt. Egnede salter av "klopidogrelbase" kan dannes ved taurokolat, hydrobromid og svovelsyre.
BESKRIVELSE AV DEN KJENTE TEKNDXK
De rapporterte metoder for å syntetisere forbindelsen med den generelle formel (I) (US 4 529 596, GB 0 420 706 og GB 0 466 569) anvender a-halofenyleddiksyrederivater som er lakrimatoriske og irriterende av art. Prosessene for å syntetisere slike forbindelser involverer flere trinn og har andre mangler på grunn av de benyttede kjemikali-er/reagenser som vanligvis er vanskelige å håndtere, vanskelige å oppskalere og uguns-tige ut fra humanhelsesynspunkter så vel som miljøsynspunkter. Videre ligger de totale utbytter av disse prosesser fra dårlige til middels. Forskjellige andre syntetiske veier finnes i litteraturen men involverer kostbare eller risikofylte kjemikalier og som ikke signifikant forbedrer utbyttene for de ønskede produkter.
I den senere tid er radiomerket (bezen-U-<13>C) racemisk (±)-klopidogrel fremstilt som standard for metabolske studier i et totalt utbytte på 7 % ved bruk av ortometalle-ring/klorering av benzosyrederivater ("Chem. Abst", 133:281711,2000). Forskjellige andre strategier er beskrevet i: WO 98/51681, WO 98/51682, WO 98/51689, WO 99/18110, US 4 876 362, US 5 036 156, US 5 132 435, US 5 139 170, US 5 204 469 og US 6 080 875.
I den senere tid er en ny polymorf av klopidogrelbisulfat (kalt form II) beskrevet i en patentsøknad (WO 99/65915) og som har et smeltepunkt på 176 ± 3 °C. Det nevnes også at forbindelsen som beskrives i det tidligere US patentet (US 4 847 265) har et varierende smeltepunkt på 184 ± 3 °C (nu kalt form I). Det er nu vist at begge polymor-fer har distinkte og karakteristiske XRD- og IR-spektra.
Som en konsekvens tar foreliggende oppfinnelse sikte på å tilveiebringe en rimelig og kommersielt brukbar prosess for å fremstille forbindelser med formel (I) i gode utbytter.
GJENSTANDER FOR OPPFINNELSEN
Hovedgjenstanden for oppfinnelsen er å tilveiebringe en ny fremgangsmåte for å fremstille tieno[3,2-c]pyirchnderivater, representert ved den generelle formel (I), i enten racemisk eller i optisk aktiv (+)- eller (-) form og salter derav, der X betyr enten hydrogen eller halogen som fluor, klor, brom eller jod.
En annen gjenstand for oppfinnelsen er å tilveiebringe en ny fremgangsmåte for å fremstille tieno[3,2-c]pyridinderivater, representert ved den generelle formel (I), i enten racemisk eller optisk aktiv (+)- eller (-) form og salter derav, via en kommersielt brukbar fremstillingsvei.
Nok en gjenstand for oppfinnelsen er å tilveiebringe en ny fremgangsmåte for fremstilling av (S)-(+)-(2-klorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyridin-5-yl)eddiksyremetylester som bisulfatsalt, det vil si klopidogrelbisulfat, der X er en 2-klor substituent.
Den foretrukne gjenstand for oppfinnelsen er å tilveiebringe en ny fremgangsmåte for fremstilling av klopidogrelbisulfat via en kommersielt levedyktig prosess.
Nok en gjenstand for oppfinnelsen er å tilveiebringe en ny prosess for å fremstille den polymorfe form I av klopidogrel med et smeltepunkt på 184 ± 3 °C, via en kommersielt brukbar fremstillingsvei.
Nok en gjenstand for oppfinnelsen er å resirkulere, gjennom en ny prosess, laevoisome-ren av klopidogrel eller en variabel blanding av (+)- og (-) isomerer for fremstilling av (+)-klopidogrelbisulfat.
Nok en gjenstand for oppfinnelsen er å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse (2-klorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetamid med formel (II), enten i racemisk eller i optisk aktiv (+)- eller (-) form og salter derav.
Nok en gjenstand for oppfinnelsen er å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (II) der X er 2-klor, i racemisk så vel som i optisk aktiv (+)- eller (-) form, med egnet kjemisk og kiral renhet, samt salter derav. Dekstroisomeren av forbindelsen med formel (II) med egnet renhet eller dens salter, er brukbare mellomprodukter for syntese av (+)-klopidogrelbisulfat.
Nok en gjenstand for oppfinnelsen er å tilveiebringe en ny fremgangsmåte for å konvertere (R)-(-)-(2-klorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetamid eller dens blanding med mindre mengder av den optiske antipode, til en så å si 1:1 blanding av (+)- og (-) isomer.
Nok en gjenstand for oppfinnelsen er å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (III), (2-klorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)eddiksyre i racemisk (±)- eller i den optisk aktive (+)- eller (-) form, samt salter derav.
Nok en gjenstand for oppfinnelsen er å tilveiebringe en ny fremgangsmåte for å konvertere (R)-(-)-(2-klorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)eddiksyre i en blanding til (S)-(+)stereoisomer.
Nok en gjenstand for oppfinnelsen er å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (IV), (±)-(2-klorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetonitril og dens salter.
Nok en gjenstand for oppfinnelsen er å tilveiebringe en ny fremgangsmåte for å konvertere (R)-(-)-(2-ldorfenyl)-(6,7-o^hydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetonitril eller dennes blanding med mindre mengder av dens optiske antipode, til så å si en 1:1 blanding av (+)- og (-) isomer.
Fremgangsmåten som beskriver her gir en enkel og alternativ metode for å fremstille forbindelser med den generelle formel (I) og særlig (S)-(+)-klopidogrelbisulfat, polymorf form I.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
De ovenfor angitte og andre formål med oppfinnelsen oppnås ved fremgangsmåten iføl-ge oppfinnelsen ved å benytte forbindelser med formel (II)
eller dennes salter i enten racemisk eller optisk aktiv (+)- eller (-) form, som skissert i skjema 1.
Eventuelt tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for å oppløse (±)-2-klorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetamid til optisk aktive (+)- eller (-) former, som kan benyttes for å fremstille (+)-klopidogrelbisulfat.
Eventuelt tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for å oppløse (±)-2-(2-klorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)eddiksyre til de optisk aktive (+)-eller (-) former.
Videre tilveiebringer oppfinnelsen eventuelt en fremgangsmåte for å oppløse (±)-(2-klorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetonitril til optisk aktive (+)- eller
(-) former.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
I henhold til dette tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for å fremstille forbindelser med formel (I), enten i racemisk eller optisk aktiv (+)- eller (-) form, og dens salter, der X betyr enten et hydrogenatom eller et halogenatom som fluor, klor, brom eller jod. Mer spesielt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for å fremstille klopidogrelbisulfat.
Fremgangsmåten for fremstilling av forbindelser med formel (I) eller dennes salter benytter forbindelser med formel (II)
eller dennes salter i enten racemisk eller optisk aktiv (+)- eller (-) form, som skissert i skjema (I):
Hvert mellomprodukt i skjema 1 har et kiralt senter. For derfor å fremstille et optisk aktivt produkt som en forbindelse representert ved formel (I) og særlig klopidogrel og dennes salt, er det mulig å benytte et optisk aktivt mellomprodukt allerede fra og med det første trinn.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) og deres salter som vist i skjema 1 og som omfatter: 1. fremstilling av forbindelsen med formel (IV), (±)-(2-klorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetonitril som beskrevet i skjema 2, det vil si via en Strecker reaksjon; 2. oppløsning, hvis ønskelig, av den racemiske blanding av forbindelsen med formel (IV) i de optisk aktive (+)- og (-) stereoisomerer; og resirkulere den uønskede stereoisomer til prosessen ved racemisering; 3. transformering av forbindelsen med formel (TV) i enten racemisk form eller optisk aktiv (+)- eller (-) form eller dens salt, til forbindelsen med formel (II), (±> (2-klorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetamid, eller optisk aktiv tilsvarende (+)- eller (-) form, basert på det benyttede utgangsmateriale; 4. oppløsning, hvis ønskelig, av den racemiske forbindelse med formel (II), til de optisk aktive (+)- og (-) stereoisomerer; og resirkulering av den uønskede stereoisomer i prosessen ved racemisering; 5. transformering av forbindelsen med formel (II), enten i racemisk eller i optisk aktiv (+)- og (-) form eller dets salt, til enten optisk aktiv eller racemisk forbindelse med formel (I), (±)-(2-klorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetatmetylester, i racemisk eller optisk aktiv (+)- og (-) form og dens salter, basert på det benyttede utgangsmateriale; 6. videre oppløsning og/eller transformering av den racemisk/optisk aktive forbindelse med formel (I) til deres farmasøytisk akseptable salter og/eller frisetting av den racemiske eller optisk aktive forbindelse med formel (I) fra dens salter.
Alternativt kan en hvilken som helst av forbindelsen med formlene (IV) eller (II), enten i racemisk eller i optisk aktiv (+)- eller (-) form, transformeres til de tilsvarende forbindelser med formel ( JR) som så kan konverteres til de tilsvarende forbindelser med formel (I).
Forbindelsen med formel (rV) i racemisk eller i optisk aktiv (+)- eller (-) form kan konverteres direkte til den tilsvarende forbindelse med formel (I).
Eventuelt kan egnede syreaddisjonssalter av mellomproduktene med formlene (II), (III) og (IV), benyttes i de ovenfor nevnte prosesser. Egnede syrer som kan benyttes kan velges blant eddik-, benzo-, fumar-, eple-, sitron-, vin-, gentisin-, metansulfon-, etansul-fon-, benzensulfon-, p-toluensulfon-, kamforsulfon-, salt-, svovel-, hydrobromsyre eller lignende.
Et annet aspekt ved oppfinnelsen er å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av et nytt mellomprodukt med formel (IV) og dennes salter.
Nok et aspekt ved oppfinnelsen omfatter fremstilling av mellomprodukter som beskrevet ved den generelle formel (IV) og som angitt i skjema 2 ved Strecker reaksjonen under anvendelse av et sekundært amin ("Organic Synthesis Collective" Vol. HI, side 275).
Fremgangsmåten for fremstilling av forbindelser med formel (IV) inkluderer omsetning av et amin med formel(V) eller dets salt, med et cyanidderivat med den generelle formel (VU) der M betyr enten alkalimetallet som Na, K, Li eller H, trimetylsilyl (TMS) og lignende; med 2-klorbenzaldehyd med formel (VI). Syntesen av aminet eller dets salt med formel (V) er beskrevet i FR 2608607.
Reaksjonen ovenfor kan gjennomføres på forskjellige måter. Noen slike måter er skissert i skjema 2.1 utgangspunktet blir et amin med formel (V) eller dets salt omsatt med et cyanid (VII) der M er som angitt ovenfor, fulgt av addisjon av 2-klorbenzaldehyd (VI). Alternativt behandles 2-korbenzaldehyd (VI) med cyanid med formel (VE) der M er som angitt ovenfor hvoretter det intermediate cyanohydrin omsettes videre med amin med formel (V) eller dets salt. I en alternativ metode settes 2-klorbe'nzaldehyd med formel (VI) til hydrogensulfidderivatet med formel (VHI) der M' betyr Na, K, Li og lignende, fulgt av omsetning med cyanid med formel (VII) der M er som angitt tidligere og til slutt et amin med formel (V) eller dets salt i en in situ reaksjon. Uansett variasjo-nene i reaksjonsmetodologien er utbyttene for det resulterende intermediat (IV) sam-menlignbare.
Den foretrukne metode involverer addisjon av 2-klorbenzaldehyd med formel (VI) til hydrogensulfidderivatet med formel (VHI). Det dannede salt behandles med cyanid med formel (W) og til slutt med et amin med formel (V) eller et salt derav i nærvær av egnede reagenser og oppløsningsmidler.
Egnede reagenser inkluderer sur katalyse som iseddik ("Synthesis", 1989,616-618), saltsyre, svovelsyre, metansulfonsyre, trifluoreddiksyre, polyfosforsyre og lignende.
Egnede oppløsningsmidler kan være hydrofile oppløsningsmidler, enten protiske eller aprotiske og inkluderer vann, C1.4 alkoholer, tetrahydrofuran, dimetylformamid, DMSO, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, eddiksyre, propionsyre og lignende, eller blandinger av slike. Det foretrukne oppløsningsmiddel er en blanding av oppløsningsmidler og vann i varierende forhold. Det mest foretrukne reaksjonsmedium er en blanding inneholdende vann og en Cm alkohol i et forhold mellom 1:1 og 1:10.
Når reaksjonen gjennomføres i en aprotiske eller hydrofobe oppløsningsmidler er det nødvendig med en faseoverføringskatalysator og et bifaseopptøsningsmiddelsystem. Egnede faseoverføringskatalysatorer for anvendelse i et slikt tilfelle kan være tetrabuty-lammoniumhalogenid, benzyltrimetylammomumhalogenid og lignende.
Under reaksjonen kan visse additiver tilsettes. Egnede slike additiver kan være cyklo[(S)-histidin-(S)-fenylalanin] og lignende.
Reaksjonstemperaturen kan ligge fra -30 °C til tilbakeløpstemperaturen for det eller de benyttede oppløsningsmidler. Fortrinnsvis ligger temperaturen fra 80 til 100 °C og aller helst fra 40 til 80 °C. Når imidlertid HCN gass benyttes (skjema 2, mellomprodukt VE, M = H) er det krevede temperaturområde i området rundt - 30 °C til - 10 °C.
Denne reaksjon kan gjennomføres i nærvær eller fravær av en inert atmosfære som N2, He eller Ar. Reaksjonsvarigheten kan ligge fra 1 time til 3 dager, mer spesielt 2 timer til 2 dager.
Det er foretrukket å omsette en forbindelse med formel (V), hydrogensulifdderivatet (VHI) og cyanidderivatet (VE) med henblikk på 2-klorbenzaldehyd (VI) i et forhold på mellom 1 og 1,2 ekvivalenter. Den racemiske cyanoforbindelse (IV) som oppnås på denne måte kan oppløses i optisk aktive (+)- og (-) former.
Den således oppnådde cyanoforbindelse (IV) kan konverteres til den tilsvarende syre med formel (III), amidet med formel (II) eller syren med formel (I) som vist i skjema 1 (R.C. Larrock i "Comprehensive Organic Transformations", John Wiley & Sons, Inc, 1999,2. utg., 815 - 818 og de der angitte referanser).
Videre er nok et aspekt ved oppfinnelsen å konvertere disse mellomprodukter II og HI til forbindelser med formel I som vist i skjema 1. Hver av (±)-, (+)- eller (-) isomerene av mellomproduktene med formlene II og m kan konverteres til den tilsvarende isomer av forbindelsene med formel I.
Den foretrukne vei for å oppnå forbindelsene med formel (I) involverer konvertering av enten (±)-, (+)- eller (-) isomercyanoforbindelsen (IV) og dennes salter til amidforbindelsen med formel (H) i nærvær av egnede syre-/basereagenser i egnede oppløsnings-midler. Senere oppløsning av amidet til optisk aktiv (+)- eller (-) form eller salt derav og det optisk aktive amid konverteres til optisk aktiv ester med formel (I) i nærvær av egnede katalysatorer og reagenser.
Reaksjonen for å konvertere cyanoforbindelsen med formel (IV) til amidforbindelsen med formel (II) kan gjennomføres i nærvær av reagenser som inkluderer syre eller en base. Egnede syrer som kan benyttes er eddik-, p-toluensulfon-, trifluoreddik- eller kloreddiksyre og lignende eller vannfrie alkoholiske eller vandige oppløsninger av mineralsyrer som svovel-, salt-, hydrobromsyre og lignende. En base er foretrukket alltid når utgangsmaterialet er en racemisk blanding. Egnede baser som kan benyttes er litium-, natrium- eller kaliurnhydroksyd, kaliumtert-butoksyd eller blandinger derav, fortrinnsvis alkalimetallhydroksyder. Sammen med alkalimetallhydroksydene kan et overskudd av hydrogenperoksyder eller metallperoksyder også benyttes i reaksjonen ovenfor. Egnede oppløsningsmidler for reaksjonene ovenfor kan være vandige, polare eller protiske oppløsningsmidler som vann, Cm alkohol, aceton, eddiksyre, dimetylformamid, THF, DMSO, dioksan, DME og lignende eller blandinger derav, fortrinnsvis oppløsningsmid-ler bestående av vann, metanol eller tert-BuOH eller en blanding av disse, i et forhold som varierer mellom 1:1 og 1:10.
Temperaturområdet ligger fra 20 til 250 °C og fortrinnsvis 50 til 150 °C. Reagensene benyttes i prosessen ovenfor i området fra 0,01 til 1,2 mol ekvivalenter. Reaksjonen kan gjennomføres i fravær eller nærvær av en inert atmosfære som N2, He eller Ar. Reaksjonene under basiske betingelser er foretrukket under inert atmosfære. Reaksjonsvarigheten kan ligge fra V% time til 5 dager og fortrinnsvis 2 timer til 2 dager.
Amidet med formel (II) i enten racemisk eller i optisk aktiv (+)- eller (-) form, eller deres salt, kan konverteres til den tilsvarende metylester med formel (I) i nærvær av minst en ekvivalent metanol og syre i et egnet oppløsningsmiddel.
Egnede syrer som kan benyttes omfatter eddik-, polyfosfor-, p-toluensulfon-, trifluoreddik- eller kloreddiksyre eller mineralsyrer som svovel-, salt- eller hydrobromsyre og lignende som kan være i forskjellige former som syre oppløst i alkohol, vannfrie syrer oppløst eller mettet i alkohol og den benyttede alkohol kan være metanol. Den foretrukne syre er svovelsyren i et 1:50 ekvivalentforhold. Egnede oppløsningsmidler for trans-formeringen ovenfor kan være polare eller protiske oppløsningsmidler som hydrofile oppløsningsmidler inkludert metanol, aceton, eddiksyre, THF, DMSO, dioksan, DME eller lignende eller blandinger derav. Det foretrukne oppløsningsmiddel er metanol i en mengde av minst en ekvivalent og kan foreligge i et stort overskudd slik at det virker som en solvent. Noen ganger kan et inert kosolvent som toluen, xylen og så videre, også benyttes.
Temperaturen ligger i området 20 til 250 °C og fortrinnsvis 50 til 150 °C. Reaksjonen kan gjennomføres i fravær eller nærvær av en inert atmosfære som N2, He eller Ar. Reaksjonsvarigheten kan ligge fra 3 timer til 5 dager og fortrinnsvis 4 timer til 2 dager.
Det er mulig å konvertere forbindelsen med formel (IV) i enten racemisk eller optisk aktiv (+)- eller (-) form eller dens salt til det tilsvarende eddiksyrederivat med formel (III) i nærvær av egnede oppløsningsmidler og reagenser. Egnede oppløsningsmidler ka være vandige eller alkoholiske av type. Egnede reagenser for reaksjonen ovenfor er syrer så vel som baser.
Det er også mulig å konvertere cyanoforbindelsen med formel (IV) til enten racemisk eller optisk aktiv (+)- eller (-) form eller et salt derav, direkte til metylesteren med formel (I), i nærvær av minst en ekvivalent syre og minst en ekvivalent metanol i egnede oppløsningsmidler i henhold til metoder kjent i litteraturen.
Syren med formel (EI) i enten racemisk eller optisk aktiv (+)- eller (-) form eller dens salt kan konverteres i den tilsvarende metylester med formel (I) i nærvær av egnede reagenser i egnede oppløsningsmidler og minst en ekvivalent metanol.
Egnede reagenser som kan benyttes inkluderer tionylklorid, syreklorider som piva-loylklorid, alkylklorformater som etyl- og metylklorformater og andre slike reagenser som aktiverer COOH gruppen, i et 1:1 ekvivalent forhold. Egnede oppløsningsmidler for transformeringene ovenfor kan være polare eller protiske oppløsningsmidler som metanol, aceton, dimetylformamid, THF, DMSO, diklormetan, dikloretan, dioksan, DME og lignende eller blandinger derav. Det foretrukne oppløsningsmiddel består av metanol i minst en ekvivalent og kan foreligge i stort overskudd slik at det virker som oppløsningsmiddel. Temperaturen ligger fra 20 til 250 °C og fortrinnsvis fra 50 til 150 °C.
Oppløsningsmidlene som benyttes i prosessen ovenfor kan foreligge i området fra 0,01 mol til ekvimolare forhold. Reaksjonen kan gjennomføres i fravær eller nærvær av en inert atmosfære som N2, He eller eller Ar. Reaksjonsvarigheten kan være fra 3 timer til 5 dager og er fortrinnsvis fra 3 timer til 2 dager.
Denne framstillingsprosess for å fremstille forbindelsene med den generelle formel (I) som vist i skjema 1 har følgende fordeler: 1) Den krever et mindre antall trinn for å fremstille forbindelsene med formel
(I),
2) Det benyttes enkle, lett tilgjengelige reagenser og kjemikalier,
3) Det benyttes mildere reaksjonsbetingelser i de forskjellige trinn,
4) Det er mulig å oppnå kirale/optisk aktive mellomprodukter på hvert trinn (I, n,m,IVellerV), 5) Det er mulig å racemisere de uønskede isomerer for derved å øke effektivite-tene og å redusere miljøbelastningen, og 6) Faktorene ovenfor bidrar til å forbedre omkostningseffektiviteten for den her beskrevne prosess.
Forbindelsene med formlene (I), (II), (in) og (IV) kan oppløses ved forskjellige metoder for å oppnå optisk aktive forbindelser med formlene (I), (II), (Ul) og (IV) som kan gi klopidogrel med ønsket stereokjemi (R.A. Sheldon i "Chirotechnology", Marcel Dek-ker, Inc. NY, Basel, 1993, 173-204 og de deri angitte referanser, A.N. Collins, G.N. Sheldrack og J. Crosby i "Chirality in Industri II", John Wiley & Sons, Inc, 1997, 81-98 og de deri angitte referanser, E.L. Eliel og S.H. Wilen i "Sterochemistry of Organic Compound", John Wiley & Sons, Inc, 1999,297-464 og de deri angitte referanser).
Fremgangsmåten for oppløsning omfatter oppløsning av den racemiske blanding (av formlene I, II, ni eller IV) i et egnet oppløsningsmiddel og tilsetning av en egnet kiral reagens. Eventuelt kan mediet inneholde vann i en mengde av mindre enn 5 %. Egnet oppløsningsmiddel velges på basis av hvorvidt det diastereomere salt precipiterer vans-kelig. Separering av det diastereomere salt kan skje enten spontant eller ved tilsetning av et medoppløsningsmiddel eller utsalting eller fordamping av oppløsningsmidlet eller tilsetning av et medoppløsningsmiddel. Alternativt kan separeringen oppnås ganske enkelt ved omrøring ved en egnet temperatur i et eller flere oppløsningsmidler inntil et av saltene precipiterer preferensielt. Rensing av diastereomere salt er mulig ved tilbake-løpskoking i et egnet oppløsningsmiddel. Den frie base settes fri fra sitt salt ved bruk av en egnet basisk reagens. Det diasteromere salt oppløses eller suspenderes i en blanding av vann og organisk oppløsningsmiddel og nøytraliseres med en base under omrøring. Den frie base oppnås efter separering av vandige sjikt og fordamping av det organiske oppløsningsmiddel.
Oppløsningsmidlene som benyttes under oppløsningen kan inkludere oppløsningsmidler eller blandinger derav som Cm alkoholer, Cm ketoner, dimetylformamid, etylacetat, metylacetat, metyletylketon, acetonitril, propionitril, THF, dioksan og lignende idet oppløsningsmidlet som benyttes eventuelt kan inneholde vann i en mengde av opp til 5 % men nærværet av vann eller mengden derav er ikke kritisk. Egnede temperaturområder for oppløsningen inkluderer temperaturer fra 0 °C til tilbakeløpstemperaturen for det benyttede oppløsningsmiddel og ligger fortrinnsvis fra 0 til 80 °C. De sure kirale reagenser som kan benyttes for å danne et diastereomerisk salt inkluderer vin-, mandel-, melke-, kamforsulfon- eller eplesyre, aminosyrer og lignende.
Ved gjentatt krystallisering fra et egnet oppløsningsmiddel anrikes det precipiterte salt når det gjelder saltet av den dekstroroterende isomer av den ønskede diastereomer og gir et produkt med konstant optisk dreining.
Egnede basiske reagenser for hydrolyse av diastereomere salter inkluderer natrium- eller kaliumkarbonat, natrium- eller kaliumhydrogenkarbonat i vandige medier ved temperaturer mellom 5 og 25 °C.
Til slutt kan det ønskede salt av forbindelsen med formel (TJ), (EI) eller (IV), eller et farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen med formel (I), dannes fra den tilsvarende stereoisomer og en egnet syre. Den eventuelt rene (S)-(+) forbindelse med formel (I) konverteres til sitt bisulfatsalt ved bruk av 70 til 98 % svovelsyre i et egnet oppløs-ningsmiddel ved en egnet temperatur for å gi (+)-klopidogrelbisulfat, polymorfi, som ønsket.
Alternativt kan de dannede diasteromerer separeres ved konvensjonelle rensemetoder som fraksjonert krystallisering, kolonnekromatografi og lignende fulgt av spalting av salt for å gi produkt med ønsket stereokjemi. Det er foretrukket å benytte et slikt kiralt middel som selektivt danner diastereoisomer med enten R- eller S stereoisomeren av mellomprodukt I, n, HI eller IV. Det kirale middel som benyttes kan foreligge i et molart forhold på 0,5 til 1,1.
Bestemmelse av den enantiomeriske renhet for den (+)-dekstroroterende og laevoroterende enantiomer kan gjennomføres ved proton NMR spektroskopi under tilsetning av kirale sjeldne jordartsreagenser (shiftreagenser) eller ved HPLC ved bruk av en kiral stasjonær fase så vel som ved måling av optisk dreining.
Den absolutte stereokjemi for de diastereomere salter av II-, III- eller IV forbindelsene kan bestemmes ved bruk av konvensjonelle metoder som røntgenkrystallografi. Den absolutte stereokjemi for kirale forbindelser kan også bestemmes ved å sammenligne den med litteraturkjente referansestandarder.
De farmasøytisk akseptable mineral- og organiske salter av optisk aktive enantiomerer av klopidogrel fremstilles ved bruk av forskjellige sure salter og utgjør en del av oppfinnelsen men er ikke begrenset til hydrogensulfater, hydrogenhalogenider, taurokolater og lignende.
Mer spesielt resulterer oppfinnelsens fremgangsmåte i klopidogrelbisulfat med et smeltepunkt på 184 ± 3 °C som er karakteristisk for klopidogrelbisulfat form I. Alternativt kan klopidogrelbisulfat form JJ også fremstilles ved kjente metoder (WO 99/65915, FR 98 07464).
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen inkluderer også prosessen omfattende resirkulering av den uønskede stereoisomer ved racemisering. Betingelsene for racemisering av alle mellomproduktene med de generelle formler n, in og IV så vel som sluttprodukt I involverer de tilsvarende oppløsningsmidler og katalysatorer i ekvimolare mengder. Egnede katalysatorer er generelt en base som LDA (litiumdiisopropylamid), KOH, NaOH, K<+->t-BuO", NaOMe, NaH, KH og lignende. Egnede oppløsningsmidler for anvendelse under oppløsningen kan inkludere oppløsningsmidler eller blandinger derav som (Ci-4)alkoholer, (Ci^ketoner, etylacetat, metylacetat, metyletylketon, THF, dioksan og lignende idet oppløsningsmidlet som benyttes eventuelt kan inneholde vann i en mengde av opp til 5 %. Egnede temperaturområder for oppløsningen inkluderer temperaturer fra 0 °C til tilbakeløpstemperaturen for det benyttede oppløsningsmiddel og er fortrinnsvis 0 til 80 °C.
Den prosess som beskrives ifølge oppfinnelsen skal demonstreres nærmere ved de nedenfor følgende illustrerende eksempler som ikke skal tolkes begrensende for oppfinnelsen.
EKSEMPEL 1
(±)-(2-klorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetonitril(IV)
Til en oppløsning av 8,98 g (86,33 mmol) natriumbisulfitt i 27 ml vann settes o-klorbenzaldehyd 12,4 g(86,33 mmol) og dette resulterte i et hvitt precipitat. Til precipitatet ble det satt 15 g (0,107 mol) 6,7- dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyridin fulgt av tilsetning av 4,4 g (89,7 mmol) NaCN (oppløst i 15 ml vann). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 40 - 50 °C i 6 timer og ble quenchet ved ihelling av 50 ml vann. Blandingen ble ekstrahert med 2 x 100 ml etylacetat. Det organiske sjikt ble tørket over vannfri natriumsulfat og oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Utbyttet av tittelforbindelsen er 24 g (97 %).
Det oppnådde produkt ble karakterisert ved IR-spektrum, massespektrum, <13>C- og !H-NMR og resultatene er gitt nedenfor:
IR-spektrum (cm"<1>) : 2227 (w, CN gruppe)
Massespektrum (m/z): 289,1 (M+H)<+>
<13>C-NMR (CDC13) : 8 136.46, 132.78, 132.38, 130.69, 130.46, 130.38,129.90,
126.73,124.96,123.01. 115.09. 59.12,49.30,47.66,25.47. !H-NMR (CDCI3) : 8 7.2-7.7 (4H, m), 7.0 (1H, d), 6.69 (1H, d), 5.32 (1H, s), 3.78
(1H, d), 3.65 (1H, d), 2.8-83.0 (4H, m).
EKSEMPEL 2
(±>(2-klorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3^c]pyrid-5-yI)acetonitril(rV)
140,5 g (1 mol) o-klorbenzaldehyd og 65 g (1,01 mol) KCN ble satt til 3,5 1 metanol.
139,05 g (1 mol) 6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyridin og 190 ml iseddik ble satt til reaksjonsblandingen som så ble oppvarmet til 60 °C i 20 timer under omrøring. Etter 8 timer begynte et precipitat å opptre og deretter ble reaksjonsblandingen helt i vann og ekstrahert med 2 x 25 ml etylacetat. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten renset som beskrevet i eksempel 1. Utbyttet av produktet var 187 g (65 %) med smeltepunkt 123-124 °C.
Det oppnådde produkt ble karakterisert ved IR, massespektroskopi, <13>C- og tø-NMR og ble funnet å være identisk med produktet oppnådd i eksempel 1.
EKSEMPEL 3
(±)-(2-kIorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yI)acetonitril(IV)
27,6 g (266 mmol) natriumbisulfitt ble oppløst i 100 ml vann og 38,2 g (271 mmol) o-klorbenzaldehyd ble tilsatt etter oppløsning i 100 ml metanol. Det dannet seg en tykk hvit oppslemming som ble oppvarmet til 60 °C i 1 time fulgt av tilsetning av 36,97 g (266 mmol) 6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyridin ved 40 °C og omrøring i 2 timer. Til denne reaksjonsblanding ble det forsiktig satt 17,29 g (266 mmol) KCN oppløst i 15 ml vann og oppvarmingen ble fortsatt ved 40 °C i 5 - 6 timer og man oppnådde et hvitt precipitat. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 1 og det oppnådde utbyttet var 54,6 g (72 %).
Det oppnådde produkt ble karakterisert ved IR, massespektroskopi, <13>C- og tø-NMR og ble funnet å være identisk med produktet oppnådd i eksempel 1.
EKSEMPEL 4
(±M2-WorfenylH6,7-dihydro-4H-te^
4,5 g (25,64 mmol) 6,7-chhydro-4H-tieno[3,2-c]-5-pyridiniumhydroklorid ble ved 10 °C satt til en oppløsning av kaliumcyanid 1,95 g (30 mmol) i 2 ml iskoldt vann og det hele ble fulgt av dråpevis tilsetning av 5 ml konsentrert saltsyre ved 0 °C. Etter tilsetning av HC1 ble 3,3 g (24,47 mmol) o-klorbenzaldehyd oppløst i 50 ml metanol tilsatt dråpevis. Deretter ble reaksjonsblandingen holdt ved romtemperatur i 3 dager og så ved 50 °C i 3 timer. pH-verdien ble justert til 7,5 - 8,0 ved dråpevis tilsetning av NH4OH og produktet ble ekstrahert med 2 x 50 ml etylacetat. Oppløsningsmidlet ble tørket over natriumsulfat og fordampet under redusert trykk. Mengden oppnådd produkt var 1,67 g (18 %) med smeltepunkt = 122 - 124 °C.
Det oppnådde produkt ble karakterisert ved IR, massespektroskopi, <13>C- og 'H-NMR og ble funnet å være identisk med produktet oppnådd i eksempel 1.
EKSEMPEL 5
(±)-(2-Worfenyl)<6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetonitril(TV)
6,25 g (44,56 mmol) o-klorbenzaldehyd ble oppløst i 60 ml toluen. Til den samme kolbe ble det satt 10 ml iseddik og 1,24 g (4,343 mmol) cyklo[(S)-histidin-(S)-fenylalanin] hvorefter temperaturen ble redusert til - 25 °C. Dette ble fulgt av tilsetning av 7 g (50,35 mmol) 6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyridin og reaksjonskolben ble spylt med HCN gass (i en mengde av 30 bobler/minutt) ved - 25 °C i 6 timer og ble deretter omrørt ved 31 °C i 2 dager. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og resten renset som nevnt i eksempel 1. Mengden oppnådd produkt var 5,5 g (43 %) og smeltepunktet var 124 - 125 °C.
Det oppnådde produkt ble karakterisert ved IR, massespektroskopi, <13>C- og 'H-NMR og ble funnet å være identisk med produktet oppnådd i eksempel 1.
EKSEMPEL 6
(±)-(2-klorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetonitril(rV)
Som beskrevet i eksempel 5 ble det dannet et adukt mellom 104,3 g (1 mol) natriumbisulfitt og 144,39 g (1,02 mol) o-klorbenzaldehyd hvortil det ble satt 150 g (1,078 mol) 6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyridin ved 31 °C og det hele så omrørt i 1 time. 102 g TMS-CN ble dråpevis tilsatt og temperaturen holdt ved 31 °C i 6 timer, noe som resulterte i et hvitt produkt som ble isolert og renset i henhold til prosedyren i eksempel 1. Det oppnådde utbyttet var 30 g (10 %) og smeltepunktet var 123 - 124 °C.
Det oppnådde produkt ble karakterisert ved IR, massespektroskopi, <13>C- og 'H-NMR og ble funnet å være identisk med produktet oppnådd i eksempel 1.
EKSEMPEL 7
(±)-(2-klorfenyIH6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetonitril(IV)
Til 19,5 g (250 mmol) KCN oppløst i 20 ml vann og 43 g (250 mmol) 6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyridin ble det dråpevis satt 50 ml konsentrert saltsyre. Efter ferdig tilsetning ble en oppløsning av 33 g (230 mmol) o-klorbenzaldehyd i 100 ml metanol dråpevis tilsatt og det hele omrørt i 8 timer ved 31 °C. pH-verdien i reaksjonsblandingen ble justert til 7,5 - 8,0 ved bruk av NH4OH og produktet ble ekstrahert med 2 x 500 ml etylacetat og vasket med 2 x 500 ml vann og 500 ml brine og tørket over natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk og man oppnådde 50 g (74 %) av produktet med smeltepunkt 123 - 125 °C.
Det oppnådde produkt ble karakterisert ved IR, massespektroskopi, <13>C- og ^-NMR og ble funnet å være identisk med produktet oppnådd i eksempel 1.
EKSEMPEL 8
(±)-(2-Worfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yI)acetonitril(IV)
Til en oppløsning av 35,5 g (343 mmol) natriumbisulfitt i 35 ml vann ble det dråpevis satt 49,1 g (349 mmol) o-klorbenzaldehyd hvoretter det umiddelbart dannet seg et fast adukt. Til dette ble det satt 50 g (284,9 mmol) 6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyridin-hydroklorid og det hele bragt til tilbakeløp i 5 timer. Den vandige opparbeiding og rensing gav 40 g (40 %) av produktet.
Det oppnådde produkt ble karakterisert ved IR, massespektroskopi, <13>C- og 'H-NMR og ble funnet å være identisk med produktet oppnådd i eksempel 1.
EKSEMPEL 9
(±)-(2-klorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetonitril(rV)
123,83 g (880 mmol) o-klorbenzaldehyd og 44 g (897 mmol) natriumcyanid ble satt til 100 ml metanol:vann i forholdet 1:1. Til dette ble det satt 150 g (1070 mmol) 6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c] fulgt av tilsetning av 10 ml konsentrert saltsyre og det hele så omrørt i 2 dager ved 31 °C. pH-verdien i reaksjonsblandingen ble justert til 7,5 - 8,0 ved bruk av NH4OH. Produktet ble ekstrahert med 2 x 50 ml etylacetat og vasket med 2 x 50 50 ml vann og 50 ml brine og så tørket over natriumsulfat og isolert som angitt i eksempel 1. Mengden hvitt fast produkt var 33 g (13 %) og det ble karakterisert på vanlig måte.
EKSEMPEL 10
(±H2-kIorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetamid(II)
48 g (0,166 mol) (±)-(2-klorfenyl)-(6,7-dhydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetonitril ble suspendert i 240 ml t-BuOH og det ble tilsatt 18,26 g (0,332 mol) KOH på en gang under omrøring. Reaksjonsblandingen ble bragt til tilbakeløp til 80 - 82 °C i 3 timer og så avkjølt til 30 °C hvoretter 240 ml vann ble tilsatt og det hele omrørt i 20 minutter. Den undre vandige fase ble separert og nye 720 ml avkjølt vann (5 - 10 °C) ble tilsatt langsomt i løpet av 15 minutter. Produktet ble ekstrahert med 2 x 50 ml acetylacet og vasket med 2 x 50 ml vann og 50 ml brine og så tørket over natriumsulfat fulgt av isole-ring med fordamping av oppløsningsmidlet under redusert trykk. Etter behandling med heksan ble det oppnådd et faststoff og utbyttet var 48 g (94 %).
Produktet ble karakterisert ved bruk av IR- og massespektroskopi, <13>C- og tø-NMR og resultatene er gitt nedenfor.
IR-spektrum (cm"<1>) : 1656 (s, C=0 gruppe), 2333,7 (n-H)
Massespektrum (m/z): 307,2 (M+H)<+>
<13>C-NMR (CDCI3) : 8 173.82,135.32, 133.42, 133,130,27, 129.99, 129.4, 126.98,
125.18,122.98,69.12, 50.77,49.10,25.82.
!H-NMR (CDCI3) : 8 7.4 - 7.5 (4H, m), 7.24 (1H, d), 7.0 (1H, s), 6.66 (1H, d), 6.0
(1H, s), 4.88 (1H, d), 3.61 (2H, q), 2.88 (4H, m).
Smeltepunkt: : 125 - 127 °C
EKSEMPEL 11
(±)-(2-Worfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3^c]pyrid-5-yl)acetamid(II)
100 mg (0,3466 mmol) (±)-(2-klorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetonitril med formel (TV), fremstilt i henhold til eksemplene 1-9, ble oppløst i 5 ml HC1 og 1 ml trifluoreddiksyre og 5 ml t-butanol ble tilsatt og det hele bragt til tilbakeløp i 4 timer. Efter at omsetningen var ferdig ble produktet isolert som beskrevet i eksempel 11. Utbyttet var 40 mg (38 %).
Det oppnådde produkt ble karakterisert ved IR, massespektroskopi, <13>C- og <!>H-NMR og ble funnet å være identisk med produktet oppnådd i eksempel 10.
EKSEMPEL 12
(±)-(2-klorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yI)acetamid(n)
Til 100 mg (0,346 mmol) (±)-(2-klorfenyl)-6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetonitril med formel (IV) (fremstilt i henhold til eksemplene 1 til 9) ble det satt 5 ml maursyre og 5 ml konsentrert saltsyre og reaksjonsblandingen ble omrørt i 48 timer ved 25-30 °C og så bragt til tilbakeløp ved rundt 100 °C i 6 timer og omrørt i 8 dager ved 25-30 °C. Efter ferdig reaksjon ble reaksjonsblandingen opparbeidet som beskrevet i eksempel 10. Utbyttet var 50 mg (47 %).
Det oppnådde produkt ble karakterisert ved IR, massespektroskopi, <13>C- og ^-NMR og ble funnet å være identisk med produktet oppnådd i eksempel 10.
EKSEMPEL 13
(±)-(2-klorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetamid(n)
200 mg (0,695 mmol) (±)-(2-klorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetonitril med formel (TV), fremstilt ifølge eksempel 1-9, ble satt til 5 ml HBr og 5 ml H20 og så omrørt i 72 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble så bragt til tilbakeløp i 11 timer ved 100 °C og produktet isolert som beskrevet i eksempel 10. Produktutbyttet var 50 mg (47 %).
Det oppnådde produkt ble karakterisert ved IR, massespektroskopi, <13>C- og 'H-NMR og ble funnet å være identisk med produktet oppnådd i eksempel 10.
EKSEMPEL 14
(±)-(2-kIorfenyl)<6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetamid(II)
1 g (3,47 mmol) (±)<2-Uorfenyl)-(6,7-dihyclro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetomrt ble oppløst i 5 ml 50 %-igH2SC«4. Til reaksjonsblandingen ble det satt 0,405 g vannfri NaCl og det hele så bragt til tilbakeløp i 2-3 timer. Efter ferdig reaksjon ble produktet isolert som beskrevet i eksempel 10. Utbyttet var 600 mg (57 %).
Det oppnådde produkt ble karakterisert ved IR, massespektroskopi, <13>C- og 'H-NMR og ble funnet å være identisk med produktet oppnådd i eksempel 10.
EKSEMPEL 15
(±)-(2-klorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tienoI3,2-c]pyrid-5-yl)acetamid(II)
1 g (3,47 mmol) (±)-(2-klorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetonitril ble oppløst i 5 g (5 mmol) HCIO4 og 10 ml H2SO4 ble satt til reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble bragt til tilbakeløp ved 105 °C i 7 timer og så omrørt ved romtemperatur i 12 timer. pH-verdien ble bragt til 10-12 ved bruk av 10 % vekt/volum NaOH-oppløsning og derefter ekstrahert med 50 ml diklormetan. Det organiske sjikt ble isolert og vasket med vann og fordampet under redusert trykk. Resten ble behandlet med heksan og man oppnådde 50 mg (47 % utbytte) av et faststoff med smeltepunkt 125 — 127 °C.
Det oppnådde produkt ble karakterisert ved ]R, massespektroskopi, <13>C- og ^-NMR og ble funnet å være identisk med produktet oppnådd i eksempel 10.
EKSEMPEL 16
(±)-(2-klorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetamid(II)
1 g (3,47 mmol) (±)-(2-klorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-iteno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetonitril ble suspendert i 10 ml t-BuOH og 277 mg (6,925 mmol) knust NaOH ble tilsatt under om-røring. Reaksjonsblandingen ble bragt til tilbakeløp ved 80 - 82 °C i 4 timer fulgt av avkjøling til romtemperatur. Produktet ble isolert ved ekstrahering med metylacetat.
Den organiske ekstrakt ble fordampet og det oljeaktige materialet etterlatt efter heksan-behandling og man oppnådde 400 mg faststoff (38 %).
Det oppnådde produkt ble karakterisert ved IR, massespektroskopi, <13>C- og <]>H-NMR og ble funnet å være identisk med produktet oppnådd i eksempel 10.
EKSEMPEL 17
(±)-(2-klorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetamid(II)
3,0 g (0,01 mol) (±)-(2-Uorfenyl)-(6,7-mhydro-4H-iteno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetonitril ble suspendert i 50 ml aceton. Til denne oppløsning ble det satt 1 g (0,023 mol) NaOH opp-løst i 10 ml vann fulgt av 5 ml 30 % vekt/volum H2O2 (0,05 mol, 30 %) på en gang og det hele så bragt til tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og 5 ml 30 % vekt/volum H2O2 (0,05 mol) ble tilsatt nok en gang og det hele så omrørt i 12 timer. Produktet ble isolert ved tilsetning av et overskudd av vann og ekstrahert med 1 liter etylacetat. Den organiske ekstrakt ble fordampet og man oppnådde 2,8 g urent oljeaktig materiale som efter behandling med heksan gav 1 g faststoff (31 %).
Det oppnådde produkt ble karakterisert ved IR, massespektroskopi, <13>C- og 'H-NMR og ble funnet å være identisk med produktet oppnådd i eksempel 10.
EKSEMPEL 18
(±)-(2-kIorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetamid(II)
Til 10 g (0,0346 mol) (±)-(2-klorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetonitril suspendert i 30 ml isopropylalkohol, ble det langsomt satt 3,9 g (0,0589 mol) knust 85 % KOH og blandingen ble så varmet opp og 120 ml vann tilsatt. pH-verdien i det vandige sjikt ble bragt til 7 ved bruk av fortynnet saltsyre. Det hvite faste precipitat ble filtrert og vasket med 100 ml vann. Produktutbyttet var 9 g (85 %) og smeltepunktet var 122 °C.
Det oppnådde produkt ble karakterisert ved IR, massespektroskopi, <13>C- og tø-NMR og ble funnet å være identisk med produktet oppnådd i eksempel 10.
EKSEMPEL 19
(±)-(2-klorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetamidhydrogen-sulfatsalt (II) 2 g (6,48 mol) (±)-(2-klorfenyl)<6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetamid med formel (IV) ble oppløst i 10 ml aceton. Til reaksjonsblandingen ble det satt 1 ml svovelsyre og det hele omrørt i lA time. Deretter ble 5 ml dietyleter tilsatt og det hele omrørt over natten ved romtemperatur for å oppnå et salt. 2 g salt (76 %) ble isolert ved filtrering og vasket med aceton.
Smeltepunkt : 199,1 °C
IR-spektrum : 1682.8,3116 (cm"1)
EKSEMPEL 20
(±)-(2-klorfen<y>l)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)eddiks<y>re(III)
Til 100 mg (0,3466 mmol) (±)-(2-klorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetonitril, oppløst i 2 ml t-butanol, ble det satt 1,5 ml HC1. Reaksjonsblandingen ble bragt til tilbakeløp i 9 timer ved 100 °C. Til slutt, efter ferdig reaksjon, ble vann tilsatt og pH-verdien bragt til 4 med 10 % KOH- oppløsning. Produktet ble ekstrahert med 5 ml diklormetan og opparbeidet som i det tidligere eksempel. Utbyttet var 40 mg (38 %).
Det oppnådde produkt ble karakterisert ved bruk av IR-spektrum, massespektrum, <13>C-NMR og ^-NMR og resultatene er gitt nedenfor.
IR-spektrum (cm"<1>) : 1637.5 (s, C=0 gruppe), 3393.3 (O-H)
Massetopper (m/z) : 308.1 (M+H)<+>
tø-NMR (8 ppm) : 8 7.22 - 7.89 (4H, m), 8 7.11 - 7.12 (1H, d), 8 6,61 - 6.63 (1H, d), 8 3.57 - 3.67, (2H, d), 8 4.13 (2H, s), S 3.32 - 3.42 (2H, s).
EKSEMPEL 21
(±)-(2-klorfenylH6jHlihydro-4H-tieno[3>c]pyrid-5-yl)eddiksyre(in)
5 g (17,33 mmol) (±)-(2-klorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetonitril ble satt til 100 ml HC1 og blandingen ble omrørt i 2 dager og deretter bragt til tilbakeløp i 15 timer hvoretter reaksjonsblandingen ble helt i vann og pH-verdien hevet til 4 ved bruk av 10 % KOH. Produktet ble ekstrahert med 21 diklormetan, vasket med vann og det organiske sjikt ble fordampet, og man oppnådde en rest og vanlig rensing av resten gav 2 g faststoff (38 %).
Det oppnådde produkt ble karakterisert ved IR, massespektroskopi, <13>C- og 'H-NMR og ble funnet å være identisk med produktet oppnådd i eksempel 20.
EKSEMPEL 22
(±)-metyI(2-kIorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetat(I)
En blanding av 10 g (362,62 mmol) (±)-(2-klorfenyl)-(6,7-dihdyro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yI)acetamid (fremstilt i henhold til eksempel 15) ble blandet med 19,8 g (161,7 mmol) DMFDMA (dimetylformamiddimetylacetal) i 100 ml metanol. Blandingen ble bragt til tilbakeløp ved 70 °C i 14 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen quenchet i vann og ekstrahert med etylacetat. Den organiske ekstrakt ble fordampet under redusert trykk og man oppnådde 5 g oljeaktig produkt (48 %). Denne olje ble benyttet uten ytterligere rensing for å fremstille salter av esteren (I).
EKSEMPEL 23
(±)-metyl(2-klorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetat(I)
15 g (0,0490 mol) (±)-(2-klorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyird-5-yl)acetamid ble oppløst i 150 ml metanol under omrøring. Til denne oppløsning ble det dråpevis satt 45 ml (0,823 mol) 98 % konsentrert svovelsyre ved romtemperatur i løpet av 1,5 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen bragt til tilbakeløp ved 80 °C i 26 timer fulgt av destil-lering av metanolen. Til resten ble det satt 200 ml etylacetat ved en temperatur mellom 0 og 5 °C under omrøring. Efter tilsetningen ble 99 g (1,764 mol) KOH, oppløst i 300 ml vann, satt til reaksjonsblandingen og det hele omrørt i 0,5 time. Til slutt ble reaksjonsblandingen filtrert og satt hen. Det organiske sjikt ble isolert og tørket over vannfri Na2S04. Oppløsningsmidlet ble fordampet og man oppnådde et oljeaktig produkt i et utbytte på 10 g (64 %). EKSEMPEL 24
(±)-metyI (2-klorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetathydrogen-suJfatsalt (I) 10 g (±) metyl(2-Morfenyl)-(6,7-dihydro-4H-ti^^ fremstilt i henhold til eksempel 22, ble oppløst i 100 ml iskold aceton og 2 ml konsentrert svovelsyre ble tilsatt ved 0 til 5 °C. Det krystallinske hvite til hvitaktige produkt som dannet seg ble isolert ved filtrering og vasket med 20 ml aceton. Det oppnådde produkt ble tør-ket under vakuum ved 50 °C. Utbyttet av tittelproduktet var 7,2 g (56 %).
EKSEMPEL 25
(±)-metyl(2-klorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetat(I)
2 g (0,00652 mol) (±) (2-klorfenyhl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyird-5-yl)acetamid og 2 ml (0,0308 mol) metansulfonsyre og 20 ml metanol ble blandet og oppløsningen bragt til tilbakeløp ved 85 °C i 12 timer. Overskuddet av oppløsningsmiddel ble fjernet under redusert trykk. pH-verdien ble justert til rundt 9 med en vandig oppløsning av natriumbikarbonat ved 0 °C og produktet ble ekstrahert med 70 ml etylacetat. De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over vannfri Na2S04 og konsentrert. Den oppnådde rest ble renset ved kolonnekromatografi ved bruk av heksametylacetat som elueringsmiddel. Det således oppnådde produkt ble konsentrert og lagret under nitrogen og holdt i kjøleskap før konvertering til salt. Utbyttet av tittelforbindelsen var 0,419 g (20 %).
EKSEMPEL 26
(±)-metyl(2-klorfenyI)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yI)acetat(I)
1 g (0,00326 mol) (±) (2-klorfenyl)-6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetamid ble oppløst i 20 ml metanol og bragt til tilbakeløp ved 85 °C. Under tilbakeløpet ble 10 ml fosforsyre dråpevis tilsatt i løpet av 1 time og tilbakeløpet fortsatt i 6 timer. Overskuddet av oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Til resten ble det satt 50 ml etylacetat ved 0 °C og reaksjonsblandingen gjort basisk med vandig NaHC03 til pH 9. Fra de to separerte faser ble det organiske sjikt isolert, tørket over vannfri Na2S04 og konsentrert. Den oppnådde rest ble renset ved kolonnekromatografi ved bruk av heksan.etylacetat i forholdet 9:1 som elueringsmiddel. Det oppnådde produkt ble lagret under nitrogen og holdt koldt før konvertering til salt. Utbyttet av tittelprodukt var 310 mg (30%).
EKSEMPEL 27
(±)-metyl (2-klorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyird-5-yl)acetat (I)
1 g (0,00326 mol) (±) (2-klorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[352-c]pyird-5-yl)acetamid ble satt til 2 ml toluen ved 0 °C under omrøring fulgt av dråpevis tilsetning av 1 ml titantetraklorid hvoretter blandingen ble omrørt ved 0 °C i 1 time. Senere ble 18 ml
metanol tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 36 timer ved 29 °C og senere under tilbakeløp i 3 timer. Oppløsningsmidlet ble destillert under redusert trykk og resten satt til vandig natriumkarbonat ved 0 °C, produktet så ekstrahert med 20 ml etylacetat og det organiske sjikt isolert og tørket over vannfri Na2S04, konsentrert og renset ved kolonnekromatografi ved bruk av heksan: etylacetat som elueringsmiddel. Det oppnådde produkt ble lagret under nitrogen og holdt koldt før konvertering til salt. Utbyttet av tittelforbindelsen var 0,157 g (12-15 %).
EKSEMPEL 28
(±)-metyl(2-klorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetat(T)
Til 5 g (16,31 mmol) (±) (2-klorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetamid ble det satt 25 ml POCI3 under omrøring. Innholdet ble bragt til tilbakeløp inntil amidet var fullstendig konsumert (cirka 4 timer). Deretter ble 20 ml metanol og 5 ml konsentrert H2SO4 tilsatt og det hele omrørt ved romtemperatur i 1 time. Senere ble reaksjonsblandingen bragt til tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble quenchet med vandig Na2C03 ved 0 °C og ekstrahert med 200 ml etylacetat. Det organiske sjikt ble isolert, tørket over vannfri Na2S04, konsentrert og renset ved kolonnekromatografi ved bruk av heksan:etylacetat som elueringsmiddel. Det oppnådde produkt ble lagret under nitrogen og holdt koldt før konvertering til salt. Utbyttet av tittelforbindelsen var 0,943 g (18 %).
EKSEMPEL 29
(±)-metyl(2-klorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetat(I)
1 g (0,00326 mol) (±) (2-klorfenyl)-(6,7-dihdro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetamid ble oppløst i 10 ml metanol. Reaksjonsblandingen ble mettet med HC1 gass ved 0 °C, om-rørt ved romtemperatur i 4 timer og så bragt til tilbakeløp i 6 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Til resten ble det satt 10 ml etylacetat og vandig
NaHC03 inntil pH 9 (ved 0 °C) var nådd. Det organiske sjikt ble isolert, tørket over vannfri Na2S04 og fordampet under redusert trykk. Resten ble renset ytterligere ved kolonnekromatografi ved bruk av heksan:etylacetat som elueringsmiddel. Det oppnådde produkt ble lagret under nitrogen og holdt koldt før konvertering til salt. Utbyttet av tittelforbindelsen var 0,188 g (18 %).
EKSEMPEL 30
(±)-metyl(2-klorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetat(I)
Til 1 g (0,00326 mol) (±) (2-klorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetamid ble det satt 3 g (24,2 mmol) DMFDMA (dimetylformamiddimetylacetal) og 10 ml metanol. Reaksjonsblandingen ble bragt til tilbakeløp ved 70 °C i 14 timer og så helt i vann og ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske sjikt tørkes over vannfri Na2S04 og fordampes under redusert trykk. Resten ble renset ytterligere ved kolonnekromatografi ved bruk av heksan:etylacetat (9:1) som euleringsrmddel. Utbyttet av tittelforbindelsen var 500 mg (48 %).
EKSEMPEL 31
(SH+)-(2-klorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetamid(II)
a) Til en oppløsning av 5 g (16,31 mmol) (±)-(2-klor-fenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetamid (fremstilt som angitt i eksemplene 10-15) og
4,15 g (16,2 mmol) (IS) (+)-kamfor-10-sulfonsyremonohydrat i 100 ml aceton ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Deretter ble den holdt 1 uke i en fryser. Noen krystaller opptrådte ved konsentrering av volumet ved fordamping av oppløsningsmidlet under redusert trykk og gjentatt omkrystallisering i fryser i noen dager gav 3,3 g (75 % utbytte) (S)-2-(2-klor-fenyl)-(4,5,6,7-tetrahydro-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetamid (+)-kamforsulfonsyresalt. Saltet ble renset ytterligere ved omkrystallisering i aceton inntil det var oppnådd en konstant spesifikk optisk dreining.
Det oppnådde produkt ble tørket. De typiske fysikalskkjemiske karakteristika for det oppnådde produkt er som følger:
Smelteområde: 223 - 225 °C (under dekomponering)
SOR : + 51°C(C=l,MeOH)
b) 3,3 g (SH+)-(2-klorfenym)-(6,7-d%^ 10-D-kamforsulfonsyresalt ble satt til 20 ml mettet vandig NaiCCVoppløsning
og produktet ekstrahert med 20 ml etylacetat. Det organiske sjikt ble isolert, tør-ket over Na2SC*4 og konsentrert under redusert trykk. Produktet ble oppnådd som en uren olje som ved rensing gav 1,6 g hvite krystaller (64 %).
Det oppnådde produkt ble karakterisert ved forskjellige fysikalskkjemiske karakteristika inkludert IR-spektrum, massespektrum, <13>C- og 'H-NMR-spektra og alt er angitt nedenfor:
Smeltepunkt : 153 - 154 °C
SOR : + 41°C(C=l,MeOH)
Optisk renhet : 99,5 % ved kiral HPLC kolonne
IR-spektrum (cm'<1>) : 1656 (s, C=0 gruppe, 2333.7 (m, C-N), 3357.9 (s, N-H
str).
Massetopper (M/z) : 307.2 (M+H)<+>
<13>C-NMR (CDC13) : 8 173.25, 134.84,132.87,132.65,129.98,129.56,129.0,
126.72, 124.87,122.64, 68.65, 50.43,48.73,25.28.
<J>H-NMR (CDCI3) : 8 7.4 - 7.5 (4H, m). 7.07 (1H, d), 7.06 (1H, d), 6.66 (1H, d), 6.5 (1H, s), 4.9 (1H, s), 3.6 (2H, q), 2.88 (4H, m).
HPLC renhet : 99,85 %
EKSEMPEL 32
(S)-(+)-(2-klorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetamid(II)
a) 2 g (6,5 mmol) (±)-(2-klor-fenyl>(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetamid ble satt til 30 ml aceton. 0,82 g (3,28 mmol) (lS)-(+)-kamfor-10-sulfonsyremonohydrat i 10 ml aceton ble satt til oppløsningen ovenfor ved 15 - 20 °C i løpet av 4 timer. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 5 minutter
og noen krystaller ble dannet. Oppløsningsmidlet ble destillert under redusert trykk og deretter ble reaksjonsblandingen holdt under kolde betingelser ved en temperatur under 8 °C. Det dannede precipitat ble filtrert og vasket med oppløs-ningsmiddel. Utbyttet av tittelforbindelse var 1,2 g (60 %) med et smelteområde på 223 - 225 °C og en optisk dreining [a]D = + 51 °C (C=l, CH3OH).
b) Til suspensjonen av 1,1 g (+)-(S)-(2-klorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetamid (lS)-(+)kamfor-10-sulfonsyresalt i 50 ml vann ble det satt
50 ml mettet NaaCCVoppløsning i vann. Reaksjonsblandingen ble omrørt en tid
og derefter fulgte tilsetning av 100 ml etylacetat. Det organiske sjikt ble isolert og destillert for å oppnå tittelforbindelsen. Den oppnådde produktmengde var 600 mg (60 %, basert på dekstroisomeren som er til stede i den racemiske blanding).
Det oppnådde produkt ble karakterisert ved forskjellige fysikalskkjemiske som er angitt nedenfor:
Smelteområde : 149 - 153 °C
[a]D : + 38 °C (0=1, CH3OH) med % ee = 97,24 %
EKSEMPEL 33
(SH+)-(2-klorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetamid(n)
a) 5 g (16,3 mmol) (±)-(2-klorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetamid ble satt til 60 ml etylacetat. 2 g (8,6 mmol) (lS)-(+)-kamfor-10-sulfonsyremonohydrat ble oppløst i en minimal mengde vann og satt til oppløs-ningen ovenfor i en mengde og omrørt ved 35 - 40 °C i 1 time. I løpet av kort tid dannet det seg et salt og dette ble isolert, vasket med 50 ml aceton og tørket. Mengden oppnådd produkt var 1,81 g (36 %).
Det oppnådde produkt ble karakterisert ved forskjellige fysikalskkjemiske karakteristika som er gitt nedenfor.
Smelteområde: 223 - 225 °C
[a]D : + 52,12 °C (C = 1, CH3,OH).
b) Til suspensjonen av 1,8 g (S)-(+)-(2-klor-fenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetamid (lS)-(+)-kamfor-10-sulfonsyresalt i 100 ml vann ble det
satt 50 ml natriumbikarbonatoppløsning i vann. Efter omrøring av blandingen ble 150 ml etylacetat tilsatt. De kombinerte organiske sjikt ble destillert av for å oppnå tittelforbindelsen. Mengden oppnådd produkt var 1 g (56 %).
Det oppnådde produkt ble karakterisert ved forskjellige fysikalskkjemiske karakteristika som er gitt nedenfor på samme måte som i eksempel 31;
Smelteområde: 153 - 154 °C
[a]D : + 42 °C (C = 1, CH3,OH) med prosent ee = 100 % (ved kiral HPLC kolonnekromatografi).
EKSEMPEL 34
(R)-(-)-(2-klor-fenylH6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetamid(II)
a) 5 g (±)-(2-klorfenyl)-(6 J-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetamid (I) (0,016 mol) ble satt til 60 ml etylacetat og til oppløsningen ble det så satt 2 g (0,0086
mol) (lR)-(-)-kamfor-10-sulfonsyremonohydrat i 5 ml vann i en mengde. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Deretter ble reaksjonsblandingen lagret i en fryser i 1 uke og man observerte noen krystaller. Efter fordamping av oppløsningsmidlet under redusert trykk og lagring koldt precipiterte saltet og det ble så filtrert ut og vasket med 50 ml aceton. Mengden oppnådd produkt var 1,7 g (39 %).
Det oppnådde produkt ble karakterisert ved forskjellige fysikalskkjemiske karakteristika for (RH-)-(2-klor-fenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetamid og dets (-)-CSA salt og alt er angitt nedenfor:
Smelteområde (-)-CSA-(-)acetamid : 219 - 220 °C
[ab (-)-CSA-(-)acetamid : - 52,12 °C (C = 1, CH3,OH)
b) Til suspensjonen av 1,6 g (R)-(-)-2-klor-fenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetamid (lR)-(-)-kamfor-10-sulfonsyresalt i 100 ml vann ble det
satt 50 ml natriumbikarbonatoppløsning i vann. Efter omrøring av blandingen ble 150 ml etylacetat tilsatt. Det organiske sjikt ble ekstrahert og kombinerte organiske sjikt ble destillert av for å gi tittelforbindelsen. Mengden oppnådd produkt var 900 mg (36 %).
Det oppnådde produkt ble karakterisert ved forskjellige fysikalskkjemiske karakteristika som er gitt nedenfor:
Smelteområde: 145 - 149 °C
[ab acetamid: -36,49 °C (0=1, CH3OH)
EKSEMPEL 35
(S)-(+)-metyl(2-klorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5yl)acetatbisulfat© 15 g (+) (S)-(2-kIor-fenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyird-5-yl)acetamid (0,0489 mol) ble konvertert til den tilsvarende ester som angitt i eksempel 23. Esteren kan konverteres til hydrogensulfatsaltet i henhold til den prosedyre som er gitt i eksempel 24. Mengden oppnådd produkt var 7 g (44,5 %) med smeltepunkt = 184- 185 °C.
Smeltepunkt, IR-spektrum og XRD for det oppnådde produkt minner om det til produktet som ble oppnådd i EP 281459 og US 4847265, det vil si nu kalt form I polymorfen av klopidogrelbisulfat (WO 99/65915).
Det oppnådde produkt ble karakterisert ved forskjellige fysikalskkjemiske karakteristika som gitt nedenfor:
[a]D : + 55°C(C=l,CH3OH)
Smeltepunkt : 185 °C ± 2 °C
IR-spektrum : 2980, 1755,1224, 1175 og 840 respektivt med den respektive % trans-mittans på rundt: 45; 16,19; 15; 45.
XRD ble funnet å passe med form I, XRD som angitt i WO 99/65915.
EKSEMPEL 36
(RH->metyl(2-kIorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetatbisulfat(I)
Ved bruk av 5 g (R)-(-)-(2-klor-fenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetamid, oppnådd i eksempel 34 ovenfor, kan forbindelsen konverteres til ester som angitt i eksempel 23. Derefter kan esteren konverteres til hydrogensulfatsalt som angitt i eksempel 24. Mengden oppnådd produkt var 3,01 g (44 %).
Det oppnådde produkt ble karakterisert ved forskjellige fysikalskkjemiske karakteristika som gitt nedenfor:
[a]D :-52°(C=l,CH3OH)
EKSEMPEL 37
(SH+)-metyl(2-klorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetatbisulfat(T)
a) 10 g (0,0185 mol) (lS)-(+)-kamfor-10-sulfonsyresalt av (+) (2-klorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetatamid ble oppløst 140 ml metanol ved 0
°C. Til oppløsningen ble det dråpevis satt 15 ml (0,28 mol) konsentrert H2SO4 i løpet av 1,5 time. Gradvis ble reaksjonstemperaturen øket og bragt til tilbakeløp i 26 timer. Til slutt ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Resten som var tilbake ble blandet med 120 ml etylacetat og pH-verdien ble justert til mellom 9 og 10 ved bruk av vandig natriumkarbonat for ekstrahering. Det organiske sjikt ble isolert, tørket over vannfri Na2S04 og fordampet under vakuum. Det oppnådde produkt ble renset ved kolonnekromatografi ved bruk av heksan:etylacetat i forholdet 9:1 som elueringsmiddel. Den kombinerte eluent ble fordampet under redusert trykk og man oppnådde 5,76 g (97 %) av produktet. b) 2 g (S-)-(+)-metyl (2-klorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetat ble konvertert til disulfatsalt i henhold til prosedyren som angitt i eksempel 24.
Produktet ble oppnådd i en mengde av 2,2 g (84 %) og funnet identisk med det som ble oppnådd i eksempel 35.
EKSEMPEL 38
Polymorfi av (+)-metyl (2-klorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3£-c]pyrid-5-yl)acetatbisulfatsalt (I)
52,5 ml iskold aceton ble satt til 17,5 g (+)-metyl (2-klorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetat under omrøring ved 0 °C. 3,6 ml konsentrert H2S04 ble dråpevis tilsatt og temperaturen holdt under 5 °C. 20 ml aceton ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt ytterligere i 4 timer ved romtemperatur. Precipitatet ble isolert (17 g, 74 %) og tørket under vakuum ved en temperatur som ikke overskred 50 °C.
Det oppnådde produkt ble karakterisert ved forskjellige fysikalskkjemiske karakteristika og funnet identisk med det som ble oppnådd i eksempel 35 slik det angis nedenfor:
Spesifikk optisk dreining : + 540 (C = 1, CH3OH)
Smeltepunkt : 185 °C ± 2 °C
IR og XRD ble funnet å passe til det som er rapportert i litteraturen.
EKSEMPEL 39
Polymorfi av (+)-metyl (2-klorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetatbisulfatsalt (I)
2,1 g (+)-metyl (2-klorfenyl)-(6,7-dihydrofenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetat ble satt til 7,6 ml aceton for å oppnå en klar oppløsning. Til denne oppløsning ble 0,887 g 80 % H2S04 langsomt tilsatt og temperaturen holdt rundt 20 °C under nitrogen. Derefter ble reaksjonsblandingen avkjølt til - 20 °C i 2 timer og deretter ble temperaturen bragt til romtemperatur (20 °C). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 20 - 25 °C. 600 mg precipitat ble isolert, tørket under vakuum ved en temperatur ikke over 50 °C.
Det oppnådde produkt ble karakterisert ved forskjellige fysikalskkjemiske karakteristika og funnet identisk med det som ble oppnådd i eksempel 35 slik det angis nedenfor:
SOR (a<D>) : + 54,03 °C (C = 1,89, MeOH)
Smeltepunkt : 185 °C ± 1 °C
Kiral renhet : 99,63 % (ee)
IR og XRD ble funnet å passe til det som er rapportert i litteraturen.
EKSEMPEL 40
Polymorfi av (+)-metyl (2-klorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetatbisulfatsalt (I)
Til 2 g (+)-metyl (2-klorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyird-5-yl)acetat ble det satt 5 ml aceton og det hele ble omrørt ved 25 - 30 °C. Temperaturen i reaksjonsblandingen ble hevet fra 25 til 65 °C og så holdt ved 65 °C i 5 minutter. Ved 50 - 52 °C ble 0,676 g konsentrert H2SO4 tilsatt. Reaksjonsblandingen ble avkjølt fra 52 til 5 °C og ytterligere aceton ble tilsatt og det hele omrørt i 5 minutter. Derefter ble reaksjonsblandingen om-rørt ved 25 - 30 °C i 12 timer, det oppnådde tykke precipitat filtrert, vasket med 5 ml aceton og resten så tørket i en vakuumovn. Utbyttet av tittelproduktet var 1,27 g (47 %).
Det oppnådde produkt ble karakterisert ved forskjellige fysikalskkjemiske karakteristika og ble funnet identisk med det som er oppnådd i eksempel 35 som antydet nedenfor:
SOR (a<D>) : + 54,03 °C (C - 1,89, MeOH)
Smeltepunkt : 185 °C ± 1 °C
Kiral renhet : 99,80 % (ee)
IR og XRD ble funnet å passe til det som er rapportert i litteraturen.
EKSEMPEL 41
Polymorfi av (+)-metyl (2-klorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetatbisulfatsalt (1)
Til 1,98 g (+)-metyl (2-klorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyird-5-yl)acetat ble det satt 5 ml aceton og det hele ble omrørt ved 25 - 30 °C. Temperaturen i reaksjonsblandingen ble hevet fra 25 til 50 - 52 °C og på en gang ble 0,7 g konsentrert 95 % H2S04 tilsatt under konstant omrøring og reaksjonsblandingen så brått avkjølt til 0 til - 5 °C i 10 minutter. Derefter ble reaksjonsblandingen omrørt ved 25 - 30 °C i 12 timer og det oppnådde tykke precipitat ble filtrert, vasket med 5 ml aceton og resten (1,6 g, 62 %) tørket i en vakuumovn.
Det oppnådde produkt ble karakterisert ved forskjellige fysikalskkjemiske karakteristika og ble funnet identisk med det som er oppnådd i eksempel 35 som antydet nedenfor:
SOR(a<D>) : 0 55,96 °C(C= 1,89, MeOH)
Smeltepunkt : 185 °C ± 1 °C
Kiral renhet : 99,85 % (ee)
IR og XRD ble funnet å passe til det som er rapportert i litteraturen.
EKSEMPEL 42
Racemisering av (R)-(-)-(2-klorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetamid (II)
20 g blanding av laevoroterende (R)-(-)-(2-klorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetamid med formel (II) og 11 g kalium-t-butoksyd i 100 m t-butanol ble omrørt ved 25 til 30 °C i 30 minutter. Efter ferdig reaksjon ble reaksjonsblandingen helt i 750 ml koldt vann for å oppnå et gult precipitat. Det oppnådde faststoff ble filtrert og oppløst i metylendiklorid. Det organiske sjikt ble vasket med 2 x 100 ml DM vann og konsentrert og man oppnådde 18 g av det tilsvarende racemiske amid, det vil si (±)-2-(2-klorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetamid (II).
Den spesifikke optiske dreining for det racemiske amid (II) var ± 1 °C (C = 1, CH3OH).
EKSEMPEL 43
Racemisering av (R)-(-)-(2-kIorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetamid (II) 1 g blanding av laevoroterende (R)-(-)-(2-klorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetamid med formel (II) og 1 g kalium-t-butoksyd i 20 ml DMSO ble omrørt ved 50 til 60 °C i 3 timer. Efter ferdig reaksjon ble reaksjonsblandingen helt i 150 ml koldt vann for å oppnå et gult precipitat. Det oppnådde faststoff ble filtrert og oppløst i metylendiklorid. Det organiske sjikt ble vasket med 2 x 25 ml DM vann og konsentrert og man oppnådde 0,8 g av det tilsvarende racemiske amid, det vil si (±)-(2-(2-klorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetamid.
Den spesifikke optiske dreining for det racemiske amid (H) var ± 0,5 °C (C = 1, CH3OH).
EKSEMPEL 44
Racemisering av(R)-(-)-(2-klorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetamid (H)
1 g blanding av laevoroterende (R)-(-)-(2-klorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetamid med formel (II) og 250 mg natriumhydrid i tørr tetrahydrofuran ble om-rørt ved 25 til 30 °C i 3 timer. Efter ferdig reaksjon ble reaksjonsblandingen langsomt
helt i 150 ml koldt vann for å oppnå et gult precipitat. Det oppnådde faststoff ble filtrert og oppløst i metylendiklorid. Det organiske sjikt ble vasket med 2 x 25 ml DM vann og konsentrert og man oppnådde 0,95 g av det tilsvarende racemiske amid, det vil si (±)-(2-klorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetamid(n).
EKSEMPEL 45
Racemisering av (R)-(-)-(2-klorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c] pyrid-5-yl)acetamid (IT)
1 g blanding av laevoroterende (R)-(-)-(2-klorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetamid med formel (TJ) og 21 g kalium-t-butoksyd i 100 ml DMSO ble omrørt ved 50 til 60 °C i 3 timer. Efter ferdig reaksjon ble reaksjonsblandingen helt i 750 ml
koldt vann for å gi et gult precipitat. Det oppnådde faststoff ble filtrert og oppløst i metylendiklorid. Det organiske sjikt ble vasket med 2 x 100 ml DM vann og konsentrert og man oppnådde 0,8 g av det tilsvarende racemiske amid, det vil si (±)-(2-klorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetamid.
EKSEMPEL 46
(S)-(+)-metyl(2-klorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetat(I)
5 g (+)-(2-klorfenyl)-(6,7-dmydro-4H-tieno[3,2-c]pyird-5-yl)acetamid ble oppløst i 35 ml metanol og oppløsningen ble avkjølt til 0 til - 5 °C. 15 ml (0,28 mol) konsentrert
98 % H2SO4 ble langsom tilsatt i løpet av 1 time mens temperaturen ble holdt ved
- 5 °C. Efter ferdig tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble bragt til tilbakeløp ved 60 °C i 36 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Resten ble satt til 200 ml avkjølt vann og det hele avkjølt til - 5 °C. pH-verdien i reaksjonen ble justert til mellom 9 og 10 ved bruk av vandig natriumkarbonat. Resten ble ekstrahert med 100 ml etylacetat. Det organiske sjikt ble tørket over vannfri Na2S04 og fordampet under vakuum. Den kombinerte eluent ble fordampet under redusert trykk og man oppnådde 3,2 g renset produkt, renset ved kolonnekromatografi ved bruk av heksan.etylacetat i forholdet 9:1 som elueringsmiddel.
EKSEMPEL 47
(S)-(+)-metyI(2-klorfenylH6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yI)acetat(I)
5 g (+)-(2-ldorfenyl)-(6,7-dihy(lro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetamid ble oppløst i 45 ml metanol fulgt av 15 ml toluen. 5 ml (0,28 mol) konsentrert H2S04 ble umiddelbart tilsatt og ytterligere 10 ml konsentrert H2SO4 ble langsomt tilsatt senere mens temperaturen ble holdt ved 90 °C. Efter dette ble reaksjonsblandingen bragt til tilbakeløp ved 90 °C i 13 timer. Oppløsningsmidlet ble destillert av under redusert trykk. Til resten ble det satt 50 ml vann og pH-verdien i reaksjonsblandingen ble justert til mellom 9 og 10 ved bruk av vandig natriumkarbonat. Resten ble ekstrahert med 100 ml etylacetat. Det organiske sjikt ble tørket over vannfri Na2SC>4 og fordampet under vakuum. De kombinerte elueringsmidler ble fordampet under redusert trykk og man oppnådde 2,8 g urent produkt som ble renset ved kolonnekromatografi ved bruk av heksan:etylacetat 9:1 som elueringsmiddel.
EKSEMPEL 48
(S)-(+)-metyl(2-kIorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetat(I)
5 g (S)-(+)-(2-klorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetamid ble oppløst i
50 ml metanol og oppløsningen ble avkjølt til -15 °C. 15 ml (0,28 mol) konsentrert
98 % H2SO4 ble dråpevis tilsatt i løpet av 1 time mens temperaturen ble holdt ved
- 15 °C. Efter ferdig tilsetning ble reaksjonsblandingen gradvis oppvarmet og omrørt ved 31 °C i 30 minutter og så bragt til tilbakeløp ved 70 °C i 21 timer. Oppløsningsmid-let ble destillert av under redusert trykk og til resten ble det satt 50 ml vann og det hele så omrørt i 30 minutter fulgt av avkjøling til - 5 °C. pH-verdien i reaksjonsblandingen
ble justert til mellom 9 og 10 ved bruk av vandig natriumkarbonat. Resten ble ekstrahert med 100 ml etylacetat. Det organiske sjikt ble tørket over vannfri Na2S04 og fordampet under vakuum. Utbyttet var 3,8 g urent produkt, renset ved kolonnekromatografi ved bruk av heksametylacetat i forholdet 9:1 som elueringsmiddel.
EKSEMPEL 49
(S)-(+)-metyl(2-klorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieiio[3,2-c]pyrid-5-yI)acetat(I)
5 g (+)-(2-klorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetamid ble oppløst i 20 ml metanol og oppløsningen oppvarmet til 65 til 70 °C. 15 ml (0,28 mol) til - 15 °C avkjølt konsentrert, 98 % H2SO4 ble langsomt tilsatt i løpet av 1 time mens temperaturen ble holdt ved - 15 °C. Efter ferdig tilsetning ble reaksjonsblandingen oppvarmet til 70 °C i 16 timer. Oppløsningsmidlet ble destillert av under redusert trykk og til resten ble det satt 50 ml vann og det hele så omrørt i 30 minutter fulgt av avkjøling til - 5 °C. pH-verdien i reaksjonsblandingen ble justert til mellom 9 og 10 ved bruk av vandig natriumkarbonat. Resten ble ekstrahert med 100 ml etylacetat. Det organiske sjikt ble tør-ket over vannfri Na2S04 og fordampet under vakuum. De kombinerte elueringsmidler ble fordampet under redusert trykk og man oppnådde 2,8 g urent produkt som ble renset ved kolonnekromatografi ved bruk av heksan:etylacetat 9:1 som elueringsmiddel og man oppnådde 2 g av tittelforbindelsen (I) og 1 g av utgangsmaterialet (S)-(+)- (II).
EKSEMPEL 50
(S)-(+)-metyl(2-klorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetat(I)
a) En oppløsning av 5 g (16,31 mmol) (±)-(2-klor-fenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetamid (fremstilt som i eksemplene 10-15) og 4,15 g
(16,2 mmol) (IS) (+)-kamfor-10-sulfonsyremonohydrat i 100 ml aceton ble holdt varm i 20 timer fulgt av lagring ved en temperatur under 10 °C. Det opptrådte noen krystaller, moderluten ble ytterligere konsentrert og gjentatt omkrystallisering fulgt av lagring under kolde betingelser i noen dager gav 3,1 g (70 % utbytte) (S)-2-(2-klor-fenyl)-(4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetamid (+)-kamforsulfonsyresalt. Saltet ble renset ytterligere ved omkrystallisering i aceton inntil det var oppnådd konstant spesifikk optisk dreining.
Det oppnådde produkt ble tørket. De typiske fysikokjemiske karakteristika for det oppnådde produkt er som følger:
Smelteområde: 223 - 225 °C (dec.)
SOR : + 52°C(C=l,MeOH)
b) 3,1 g (S)-(+)-(2-klorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetamid 10-D-kamforsulfonsyre ble satt til 20 ml mettet ISføCOs oppløsning og produktet
ble ekstrahert med 20 ml etylacetat. Det organiske sjikt ble isolert, tørket over Na2SC>4 og konsentrert under redusert trykk. Produktet ble oppnådd som en uren olje som efter rensing gav 1,5 g hvite krystaller (60 %).
EKSEMPEL 51
Kiral fjerning av (-)-stereoisomer fra en blanding inneholdende overskudd av (+)-metyl (2-klorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetat(l)
2 g (0,0173 mol) metyl (2-korfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyird-5-yl)acetat (der ee var 80 %) ble oppløst i 10 ml aceton og reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 minutter og fulgt av tilbakeløp. Til reaksjonsblandingen ble det satt 1,49 g (lS)-(+)kamfor-10-sulfonsyre i 0,8 ml vann fulgt av 1 ml aceton. Derefter ble hele reaksjonsblandingen bragt til tilbakeløp i 1 time og avkjølt gradvis. Blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Den klare oppløsning ble avkjølt videre til 0 til - 5 °C hvorved det ble oppnådd et precipitat. Det dannede salt ble satt til etylacetat og vann og dette ble så gjort basisk med NaHC03, det organiske sjikt så tørket med vann, konsentrert under redusert trykk, og man oppnådde 0,386 g fri base med en kiral renhet = 99,85 % (+)-isomer (ee = 99,7 %).
EKSEMPEL 52
Kiral fjerning av (-)-stereoisomer fra en blanding inneholdende overskudd av (+)-metyI(2-klorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetat(I) 2 g (0,0173 mol) metyl (2-korfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetat (der ee var 90 %) ble oppløst i 10 ml aceton og reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 minutter og fulgt av tilbakeløp. Til reaksjonsblandingen ble det satt 1,49 g (lS)-(+)kamfor-10-sulfonsyre i 0,8 ml vann fulgt av 1 ml aceton. Derefter ble hele reaksjonsblandingen bragt til tilbakeløp i 1 time og avkjølt gradvis. Blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Den klare oppløsning ble avkjølt videre til 0 til - 5 °C hvorved det ble oppnådd et precipitat. Det dannede salt ble satt til etylacetat og vann og dette ble så gjort basisk med NaHCC% det organiske sjikt så tørket med vann, konsentrert under redusert trykk, og man oppnådde 0,386 g fri base med en kiral renhet = 99,85 % (+)-isomer (ee = 99,7 %).
EKSEMPEL 53
Kiral fjerning av (-)-stereoisomer fra en blanding inneholdende overskudd av (+)-metyl(2-klorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetat(I) 2 g (0,0173 mol) metyl (2-korfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetat (der ee var 95 %) ble oppløst i 10 ml aceton og reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 minutter og fulgt av tilbakeløp. Til reaksjonsblandingen ble det satt 1,49 g (lS)-(+)kamfor-10-sulfonsyre i 0,8 ml vann fulgt av 1 ml aceton. Derefter ble hele reaksjonsblandingen bragt til tilbakeløp i 1 time og avkjølt gradvis. Blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Den klare oppløsning ble avkjølt videre til 0 til - 5 °C hvorved det ble oppnådd et precipitat. Det dannede salt ble satt til etylacetat og vann og dette ble så gjort basisk med NaHCC>3, det organiske sjikt så tørket med vann, konsentrert under redusert trykk, og man oppnådde 0,386 g fri base med en kiral renhet = 99,85 % (+)-isomer (ee = 99,7 %).
EKSEMPEL 54
Oppløsning av (±)-metyl (2-korfenyI)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyird-5-yl)acetat (I)
33 g (0,1 mol) (±)-metyl (2-klorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyird-5-yl)acetat ble oppløst i 100 ml aceton og reaksjonsblandingen ble varmet opp til 60 til 70 °C under
tilbakeløp i 15 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det satt 25,6 g (lS)-(+)-kamfor-10-sulfonsyrehydrat oppløst i vann hvorved dannelsen av salt startet ved 60 til 70 °C. Etter at saltdannelsen var ferdig ble reaksjonsblandingen gradvis avkjølt til romtemperatur og så til 0 til + 5 °C. Isoleringen av diastereomert salt skjedde ved filtrering og vasking ved bruk av aceton med etterfølgende tørking. Utbyttet av det diastereomere produkt var 20, 5g(70%).
Dannelsen av (-) isomeren av tittelforbindelsen ble gjennomført ved bruk av fortynnet natriumbikarbonatoppløsning og ekstrahering med etylacetat og fjerning av oppløs-ningsmiddel og dette gav tittelforbindelsen i en mengde av 10,9 g (66 %).
EKSEMPEL 55
Oppløsning av (±)-(2-korfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yI)acetat (TV)
a) Til 5 g (0,0173 mol) (±)-(2-klorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetonitril oppløst i 100 ml aceton ble det satt 4,35 g (0,0174 mol) (lS)-(+>
kamfor-10-sulfonsyre i 5 ml vann i en porsjon ved 60 til 62 °C under tilsetningen. Blandingen ble omrørt ved 60 °C i 60 timer og omrøringen så fortsatt over natten og senere opprettholdt i kjøleskap 1 dag. Det diastereomere salt precipiterte og ble så filtrert og man oppnådde 730 mg produkt. b) Til 730 mg (±)-(2-Morfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetonitril (lS)-(+)-kamfor-10-sulfonsyre i 20 ml vann ble det satt 10 ml 5 % Na2C03 opp-løsning (pH = 10). Efter omrøring av blandingen ble 100 ml etylacetat satt til det organiske sjikt. Dette ble så separert og destillert av for å oppnå produktet. Produktutbyttet var 400 mg (16 %).
Spesifikk optisk dreining (a<D>) : 0 7,5787 0 (C = 1, DMF).
Claims (28)
1.
Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I),
der X betyr enten hydrogen, fluor, klor, brom eller jod, fortrinnsvis 2-klor, karakterisert ved at den omfatter: i) å omsette en forbindelse med formel (V) eller dens salt,
med et cyanid med den generelle formel (VII) der M betyr alkalimetall, trimetylsilyl, • Cu eller hydrogen, fulgt av tilsetning av en forbindelse med den generelle formel (VI) der X er som definert tidligere, for å oppnå en racemisk forbindelse med den generelle formel (TV) der X er som definert tidligere, ii) omsetning av en forbindelse med den generelle formel (IV) i (±) form eller en hvilken som helst av de optisk aktive (+)- eller (-) former,
med sure eller basiske reagenser for å oppnå en forbindelse med formel (II) eller dens salt med bibehold av konfigurasjonen, iii) omsetning av en forbindelse med den generelle formel (II) i enten (±)
form eller dens optiske aktiva (+)- eller (-) form
med sure reagenser i nærvær av metanol for å oppnå en forbindelse med formel (I) eller dennes salt, under bibeholdelse av konfigurasjonen, iv) til slutt å oppløse (±) forbindelsen med formel (I) eller dennes salt i de respektive optiske isomerer.
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man eventuelt oppløser en racemisk forbindelse med formel (IV) i de optiske isomerer eller eventuelt transformerer den racemiske forbindelse eller dens optiske isomerer til salter derav fulgt av frisetting av saltet fra forbindelsen.
3.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man eventuelt oppløser en racemisk forbindelse med formel (II) i dens optiske isomerer eller også transformerer den racemiske forbindelse eller dens optiske isomerer til dens salter fulgt av frisetting av saltet fra forbindelsen.
4.
Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (III) eller dens salt der X betyr hydrogen, klor, brom eller jod, fortrinnsvis 2-klor, karakterisert ved at den omfatter: i) omsetning av en forbindelse med den generelle formel (IV) eller dens salt, i en hvilken som helst av de optiske former, i nærvær av en sur/basisk katalysator i et egnet oppløsningsmiddel, gitt den tilsvarende syre med formel (ffl) eller dennes salt med konfigurasjon som den for utgangsmaterialet, ii) hvis ønskelig til slutt å oppløse den racemiske forbindelse med formel (EI) eller dennes salt til de tilsvarende optisk rene (+)- og former.
5.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved aten forbindelse med formel (II) (2-klorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetamid eller dens optisk aktive isomerer eller dens salter, der X betyr et halogenatom som klor, brom, jod og spesielt 2-klor, karakterisert ved: i) behandling av forbindelsen med formel (IV) eller dennes salt i en hvilken som helst av de optiske former, med basiske reagenser når utgangsmaterialet er racemisk eller med sur katalysator når utgangsmaterialet er optisk aktivt, i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel; ii) så å tildanne et salt av de racemiske forbindelse med formel (II) so oppløses i de tilsvarende optisk rene (+)- og (-) former.
6.
Fremgangsmåte ifølge krav 5, omfattende fremstilling av en forbindelse med formel (II), karakterisert ved at man som basisk reagens benytter litium-, kalium- eller natriumhydroksyd eller kalium t-butoksyd.
7.
Fremgangsmåte ifølge krav 5 omfattende fremstilling av en forbindelse med formel (II) karakterisert ved at man som sur reagens benytter et valgt fra gruppen eddiksyre, p-toluensulfonsyre, trifluoreddiksyre, kloreddiksyre, perklorsyre, maursyre eller mineralsyrer som vannfrie, alkoholiske hydrogenhalogenider, eller vandig saltsyre, svovelsyre, HBr eller en blanding derav.
8.
Fremgangsmåte ifølge krav 5, omfattende fremstilling av en forbindelse med formel (H), karakterisert ved at det benyttede oppløsnings-middel er vann, Cm alkohol, aceton, eddiksyre, dimetylformamid, THF, DHSO, dioksan, DME og lignende eller blandinger derav, fortrinnsvis blandinger av vann, metanol eller t-BuOH.
9.
Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved aten forbindelse med formel (II) (±)-(2-klorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetamid oppløses til (-)- og (+) formene ved bruk av 1-(R) eller l-(S)-kamforsulfon-10-syre, vinsyre og mer spesielt 1-(R)- eller l-(S)-kamforsulfon-10-syre, i nærvær av et oppløsningsmiddel som vann, aceton, etylacetat eller en blanding derav, og at det benyttede salt kan foreligge i et molart forhold på 0,5 til 1,1 ekvivalenter.
10.
Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved aten forbindelse med formel (H) (±)-(2-klorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetamid konverteres til et tilsvarende salt der det krevede salt er D-kamforsulfonat, L-kamforsulfonat, D-vinsyre, L-vinsyre eller hydrogensulfat.
11.
Fremgangsmåte ifølge krav 1 der forbindelsen med formel (1) er metyl(2-klorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetat eller dennes optisk aktive isomerer eller salter derav, der X betyr et halogenatom som klor, brom eller jod og mer spesielt 2-klor, karakterisert ved at den omfatter: i) behandling av forbindelsen med formel (II) eller dennes salt i en hvilken som helst av de optiske former, med sure reagenser i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel; og ii) til slutt å tildanne et salt av den racemiske forbindelse med formel (I) som oppløses i tilsvarende optisk rene (+)- og (-) former.
12.
Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at den sure reagens velges blant konsentrert svovelsyre i området 1 til 50 ekvivalenter, idet tilsetningen fortrinnsvis skjer ved 0 til + 5 °C eller under tilbakeløp for det benyttede oppløsningsmiddel.
13.
Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at det benyttede oppløsningsmiddel er metanol i området 3 til 30 volumer sammen med andre kooppløsningsmidler som toluen, DMSO, xylen og lignende eller blandinger derav.
14.
Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at reaksjonsvarigheten ligger fra 4 timer til 4 dager.
15.
Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at reaksjonen gjennomføres ved en temperatur i området 40 til 140 °C.
16.
Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved aten forbindelse med formel (I) oppløses ved bruk av 1-(R)- eller l-(S)-kamforsulfon-10-syre, (R)- eller (S)-vinsyre og mer spesielt 1-(R)- eller l-(S)-kamforsulfon-10-syre, i nærvær av et oppløsningsmiddel som vann, aceton, etylacetat eller blandinger derav.
17.
Fremgangsmåte ifølge krav 16, karakterisert ved at en blanding inneholdende de varierende forhold av de to enantiomerer (-)-I og (+)-I kiralt anrikes til (+)-(I)-stereoisomer, eller kiral fjerning av (-)-(I) enantiomer fra en variabel blanding av (-)-I- og (+)-I stereoisomerer.
18.
Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (IV) eller dennes salter,
der X betyr et halogenatom som klor, brom eller jod og mer spesielt 2-klor, samt salter derav, karakterisert ved at den omfatter: i) omsetning av en forbindelse med den generelle formel (V) eller dennes syreaddisjonssalt med et cyanid med den generelle formel (VU) der M er alkalimetall, TMS, Cu eller hydrogen, fulgt av omsetning med halogenbenzaldehyd med formel (VI) der X er et halogenatom, som oppløses i sine optiske isomerer og hvis ønskelig settes fri fra saltene eller transformeres til sine salter; eller ii) omsetning av et halogenbenzaldehyd med den generelle formel (VI) der X er et halogenatom med cyanid med den generelle formel (VU) der M er som angitt ovenfor, fulgt av in situ omsetning med forbindelsen med den generelle formel (V) eller dennes syreaddisjonssalt, eller iii) omsetning av et halogenbenzaldehyd med formel (VI) der X er et halogenatom, med hydrogensulfitt med den generelle formel (VHI) der M er som angitt ovenfor og til slutt med cyanid med den generelle formel (VII) der M er som angitt ovenfor, og derefter omsetning in situ med forbindelsen med den generelle formel (V) eller dennes syreaddisjonssalt, og iv) til slutt å oppløse forbindelsen med formel (IV) eller dennes salt til de optisk rene (+)- og (-) former av forbindelsen med formel (IV) eller dennes salt.
19.
Fremgangsmåte ifølge krav 18, karakterisert ved at reaksjonen gjennomføres ved en temperatur mellom 0 og 100 °C mens reaksjonstemperaturen med HCN gass går ned til - 30 °C.
20.
Fremgangsmåte ifølge krav 18, karakterisert ved at reaksjonen gjennomføres i et vandig eller ikke-vandig medium inneholdende syrer som eddiksyre, propionsyre, metanol og HCl/MeOH.
21.
Fremgangsmåte ifølge krav 18, karakterisert ved at det benyttes en katalysator som tørr saltsyre, svovelsyre, p-toluensulfonsyre eller eddiksyre.
22.
Fremgangsmåte ifølge krav 18, karakterisert ved at forbindelsen med formel (IV) (±)-(2-ldoifenyl)-(6,7-a^hydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetonitril oppløses i (-)- og (+) form ved bruk av 1(R)- eller 1(S) kamforsulfon-10-syre, vinsyre og mer spesielt 1(R)- eller l(S)-kamforsulfon-10-syre, i nærvær av aceton, etylacetat eller en blanding derav og vann.
23.
Fremgangsmåte ifølge krav 18, karakterisert ved aten forbindelse med formel (TV) (±)-(2-klorfenyl)-(6,78-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetonitril i (±)- eller (-)- eller (+) form konverteres til sitt salt der saltet er D-kamforsulfonat, L-kamforsulfonat, D-vinsyre, L-vinsyre eller hydrogensulfat.
24.
Fremgangsmåte ifølge krav 18, karakterisert ved at racemiseringen av (-) isomeren av forbindelsen med formel (II) gjennomføres i en blanding som kan inneholde (+) stereoisomer for å oppnå (±) forbindelse ved bruk av en base som LD A, KOH, NaOH, K-t-BuOH, NaOMe, NaH eller KH i et egnet oppløs-ningsmiddel.
25.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at racemiseringen av (-) isomer av forbindelsen med formel (I) gjennomføres i en blanding som kan inneholde (+) stereoisomer for å oppnå (±) forbindelse ved bruk av en base som LDA, NaOMe, NaH eller KH i et egnet oppløsningsmiddel.
26.
Fremgangsmåte ifølge krav 17, karakterisert ved at oppløsningen gjennomføres i nærvær av aceton som oppløsningsmiddel i en mengde av 5 til 10 volumer og som kan inneholde opp til 5 % vann.
27.
Fremgangsmåte ifølge krav 17, karakterisert ved at det egnede kirale middel benyttes i et molart forhold på 1:1.
28.
Fremgangsmåte ifølge krav 27, karakterisert ved aten egnet temperatur er fra 0 °C til oppløsningsmidlets tilbakeløpstemperatur.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN84MU2001 IN191030B (no) | 2001-01-24 | 2001-01-24 | |
| US10/054,101 US6635763B2 (en) | 2001-01-24 | 2001-10-22 | Process to prepare clopidogrel |
| PCT/IN2002/000012 WO2002059128A2 (en) | 2001-01-24 | 2002-01-21 | Process for preparing clopidogrel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20032898D0 NO20032898D0 (no) | 2003-06-24 |
| NO20032898L NO20032898L (no) | 2003-09-03 |
| NO327807B1 true NO327807B1 (no) | 2009-09-28 |
Family
ID=26324902
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20032898A NO327807B1 (no) | 2001-01-24 | 2003-06-24 | Fremgangsmate for fremstilling av klopidogrel |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1353928B1 (no) |
| JP (1) | JP5000841B2 (no) |
| KR (1) | KR20060040758A (no) |
| CN (1) | CN100338068C (no) |
| AT (1) | ATE349451T1 (no) |
| AU (1) | AU2002228325B2 (no) |
| BR (1) | BR0207064A (no) |
| CA (1) | CA2436323C (no) |
| CY (1) | CY1106346T1 (no) |
| DE (1) | DE60217062T2 (no) |
| DK (1) | DK1353928T3 (no) |
| EA (1) | EA006198B2 (no) |
| ES (1) | ES2278010T3 (no) |
| MX (1) | MXPA03006133A (no) |
| NO (1) | NO327807B1 (no) |
| PL (1) | PL365281A1 (no) |
| WO (1) | WO2002059128A2 (no) |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IN191030B (no) * | 2001-01-24 | 2003-09-13 | Cadila Healthcare Ltd | |
| GB0125708D0 (en) * | 2001-10-26 | 2001-12-19 | Generics Uk Ltd | Novel compounds and processes |
| US6767913B2 (en) | 2001-12-18 | 2004-07-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystal forms iii, iv, v, and novel amorphous form of clopidogrel hydrogensulfate, processes for their preparation, processes for the preparation of form i, compositions containing the new forms and methods of administering the new forms |
| US7074928B2 (en) | 2002-01-11 | 2006-07-11 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate |
| IL166593A0 (en) | 2002-08-02 | 2006-01-15 | Racemization and enantiomer separation of clopidogrel | |
| US6800759B2 (en) | 2002-08-02 | 2004-10-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Racemization and enantiomer separation of clopidogrel |
| EP1606231A1 (en) * | 2003-02-03 | 2005-12-21 | Nadkarni, Sunil Sadanand | Process for preparation of clopidogrel, its salts and pharmaceutical compositions |
| CZ200641A3 (cs) * | 2003-07-02 | 2006-05-17 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Zpusob prípravy krystalického polymorfu inhibitoru srázení krevních desticek |
| CA2530446A1 (en) | 2003-07-02 | 2005-01-13 | Egis Gyogyszergyar Rt. | Process for the preparation of amorphous form of a platelet aggregation inhibitor drug |
| EP1680430B1 (en) | 2003-11-03 | 2010-01-20 | Cadila Healthcare Ltd. | Processes for preparing form i of (s)-(+)- clopidogrel bisulfate |
| CA2457459A1 (en) * | 2004-02-11 | 2005-08-11 | Brantford Chemicals Inc. | Resolution of racemates of methyl alpha-5-(4,5,6,7-tetrahydro(3,2-c)thienopyridyl)-(2-chlorophenyl) acetate |
| KR100553398B1 (ko) * | 2004-03-12 | 2006-02-16 | 한미약품 주식회사 | 티에노[3,2-ｃ]피리딘 유도체의 제조 방법 및 이에사용되는 중간체 |
| JP4550884B2 (ja) | 2004-04-09 | 2010-09-22 | ハンミ ファーム． シーオー．， エルティーディー． | 結晶性クロピドグレルナフタレンスルホン酸塩又はその水和物、その製造方法及びそれを含む医薬組成物 |
| CZ20041048A3 (cs) * | 2004-10-18 | 2005-11-16 | Zentiva, A. S | Způsob výroby klopidogrelu |
| CN100406568C (zh) * | 2005-02-18 | 2008-07-30 | 淮北市辉克药业有限公司 | 氯吡格雷新生产工艺 |
| CZ299213B6 (cs) | 2005-03-08 | 2008-05-21 | Zentiva, A. S | Zpusob racemizace R(-) izomeru methylesteru kyseliny (2-chlorfenyl)-6,7-dihydro-thieno[3,2-c]pyridin-5(4H)-octové |
| KR100678287B1 (ko) | 2005-06-23 | 2007-02-02 | 한미약품 주식회사 | 클로피도그렐의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 |
| CN100463909C (zh) * | 2005-09-08 | 2009-02-25 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种噻吩并四氢吡啶乙腈化合物的合成方法 |
| US7932391B2 (en) | 2005-09-08 | 2011-04-26 | Zhejiang Hauhai Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for the preparation of clopidogrel and its analogues of methyl-tetrahydrothieno[3,2-C]pyridine acetate |
| CN100417653C (zh) * | 2005-09-08 | 2008-09-10 | 浙江华海药业股份有限公司 | 噻吩并四氢吡啶乙酸及其盐的制备方法 |
| CN100390180C (zh) * | 2005-12-15 | 2008-05-28 | 上海应用技术学院 | 氯吡格雷及其盐的制备方法 |
| KR101235117B1 (ko) | 2005-12-26 | 2013-02-20 | 에스케이케미칼주식회사 | 광학분리에 의한 (ｓ)-(＋)-클로피도그렐의 제조방법 |
| CN100396687C (zh) * | 2006-05-26 | 2008-06-25 | 浙江海翔药业股份有限公司 | (+)-(s-)-氯吡格雷硫酸氢盐(i型)的制备方法 |
| WO2007144895A1 (en) * | 2006-06-12 | 2007-12-21 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of (s) - (+)-clopidogrel |
| SI22383A (sl) * | 2006-09-22 | 2008-04-30 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Nov postopek sinteze klopidogrela in nove oblike njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli |
| PL380849A1 (pl) * | 2006-10-17 | 2008-04-28 | Adamed Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Krystaliczna postać racemicznego -(2-chlorofenylo)-6,7-dihydrotieno[3,2-c]pirydylo-5(4H)-octanu metylu, sposób jej wytwarzania i zastosowanie |
| WO2008146249A1 (en) * | 2007-05-30 | 2008-12-04 | Wockhardt Research Centre | Processes for the preparation of clopidogrel |
| JP2011506950A (ja) * | 2007-12-14 | 2011-03-03 | ジェネリクス・（ユーケー）・リミテッド | クロピドグレルを分析するためのｈｐｌｃ法 |
| EP2107061A1 (en) | 2008-04-02 | 2009-10-07 | Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Process for the preparation of optically enriched clopidogrel |
| KR100990949B1 (ko) * | 2008-06-09 | 2010-10-29 | 엔자이텍 주식회사 | 클로피도그렐 및 그의 유도체의 제조방법 |
| CN101787033B (zh) * | 2010-03-16 | 2011-08-31 | 天津市中央药业有限公司 | 一种硫酸氢氯吡格雷有关物质c的合成方法 |
| CN101812071A (zh) * | 2010-05-10 | 2010-08-25 | 杭州和素化学技术有限公司 | 硫酸氢氯吡格雷中间体拆分后的母液处理方法 |
| CN102241690B (zh) | 2010-05-13 | 2015-08-12 | 天津药物研究院 | 一类含腈基的噻吩并吡啶酯类衍生物、其制备方法和用途 |
| CN101845050A (zh) * | 2010-06-01 | 2010-09-29 | 上虞京新药业有限公司 | 一种氯吡格雷的制备方法 |
| CN101962388B (zh) * | 2010-10-14 | 2012-12-19 | 天津药物研究院 | 乙酰胺衍生物及其制备方法和用途 |
| CN101974016A (zh) * | 2010-10-14 | 2011-02-16 | 天津药物研究院 | 酰胺类化合物及其制备方法和用途 |
| CN104045652A (zh) * | 2014-07-09 | 2014-09-17 | 沈健芬 | 一种氯吡格雷中间体的制备方法 |
| CN110627808B (zh) * | 2018-06-21 | 2022-04-01 | 江苏同禾药业有限公司 | 一种硫酸氢氯吡格雷拆分母液的回收处理工艺 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2530247B1 (fr) * | 1982-07-13 | 1986-05-16 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
| JPS5980664A (ja) * | 1982-09-30 | 1984-05-10 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | α−アリ−ル−α−ピリジル脂肪酸誘導体およびその製法 |
| JPS60112762A (ja) * | 1983-11-21 | 1985-06-19 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | α−アリ−ル−α−ピリジル脂肪酸誘導体およびその製法 |
| FR2623810B2 (fr) * | 1987-02-17 | 1992-01-24 | Sanofi Sa | Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant |
| FR2652575B1 (fr) * | 1989-09-29 | 1992-01-24 | Sanofi Sa | Procede de preparation d'acides alpha-bromo phenylacetiques. |
| FR2664276B1 (fr) * | 1990-07-04 | 1992-10-23 | Sanofi Sa | Derive thienyl-2 glycidique, son procede de preparation et son utilisation comme intermediaire de synthese. |
-
2002
- 2002-01-21 CN CNB02803998XA patent/CN100338068C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-21 DK DK02710298T patent/DK1353928T3/da active
- 2002-01-21 CA CA2436323A patent/CA2436323C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-21 AU AU2002228325A patent/AU2002228325B2/en not_active Ceased
- 2002-01-21 BR BR0207064-2A patent/BR0207064A/pt active Search and Examination
- 2002-01-21 DE DE60217062T patent/DE60217062T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-21 ES ES02710298T patent/ES2278010T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-21 MX MXPA03006133A patent/MXPA03006133A/es active IP Right Grant
- 2002-01-21 WO PCT/IN2002/000012 patent/WO2002059128A2/en active IP Right Grant
- 2002-01-21 AT AT02710298T patent/ATE349451T1/de active
- 2002-01-21 EA EA200300831A patent/EA006198B2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-01-21 EP EP02710298A patent/EP1353928B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-21 PL PL02365281A patent/PL365281A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-01-21 KR KR1020067008009A patent/KR20060040758A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-01-21 JP JP2002559430A patent/JP5000841B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-06-24 NO NO20032898A patent/NO327807B1/no not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-02-28 CY CY20071100280T patent/CY1106346T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2002059128A3 (en) | 2002-12-19 |
| CA2436323A1 (en) | 2002-08-01 |
| CN100338068C (zh) | 2007-09-19 |
| AU2002228325B2 (en) | 2006-05-04 |
| CA2436323C (en) | 2012-02-21 |
| DE60217062T2 (de) | 2007-06-21 |
| ES2278010T3 (es) | 2007-08-01 |
| CN1487943A (zh) | 2004-04-07 |
| EP1353928B1 (en) | 2006-12-27 |
| WO2002059128A2 (en) | 2002-08-01 |
| JP2004522744A (ja) | 2004-07-29 |
| KR20060040758A (ko) | 2006-05-10 |
| EA006198B2 (ru) | 2007-10-26 |
| MXPA03006133A (es) | 2004-05-04 |
| DE60217062D1 (de) | 2007-02-08 |
| PL365281A1 (en) | 2004-12-27 |
| NO20032898D0 (no) | 2003-06-24 |
| BR0207064A (pt) | 2004-03-30 |
| ATE349451T1 (de) | 2007-01-15 |
| EA200300831A1 (ru) | 2003-12-25 |
| NO20032898L (no) | 2003-09-03 |
| JP5000841B2 (ja) | 2012-08-15 |
| EA006198B1 (ru) | 2005-10-27 |
| DK1353928T3 (da) | 2007-03-26 |
| CY1106346T1 (el) | 2011-10-12 |
| EP1353928A2 (en) | 2003-10-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO327807B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av klopidogrel | |
| US6635763B2 (en) | Process to prepare clopidogrel | |
| AU2002228325A1 (en) | Process for preparing clopidogrel | |
| US7629465B2 (en) | Industrial process for preparation of Clopidogrel hydrogen sulphate | |
| US7482453B2 (en) | Process for the manufacture of (+)-(S)-clopidogrel bisulfate form-1 | |
| US7875729B2 (en) | Process for making asenapine | |
| US20070191609A1 (en) | Process for preparation of clopidogrel bisulphate form-1 | |
| NO323613B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av 2-tienyletylamin-derivater | |
| KR20090013794A (ko) | 클로피도그렐 히드로겐 설페이트의 다형태의 제조방법 | |
| EP1907397B1 (en) | Method of preparing clopidogrel and intermediates used therein | |
| US20050049415A1 (en) | Process for preparing enantiomerically pure alpha phenyl-alpha (6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-acetic acid derivatives | |
| US7754883B2 (en) | Method of racemization of the R(−) isomer of the (2-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4H)-acetic acid methyl ester | |
| NO167922B (no) | Imidazolderivater | |
| AU2009264395B2 (en) | Process for the preparation of clopidogrel hydrogen sulfate crystalline form I | |
| WO2009080469A1 (en) | Process for the preparation of clopidogrel bisulphate form i | |
| KR100834967B1 (ko) | 여액의 라세미화 반응에 의한 ｓ-(＋)-클로피도그렐의고수율 제조방법 | |
| KR20090086903A (ko) | 개선된 클로피도그렐의 제조 방법 | |
| EP2064217B1 (en) | An improved process for the preparation of clopidogrel and its pharmaceutically acceptable salts | |
| EP2128161A1 (en) | Process for obtaining 4-hydroxy-6-methyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-7,7-dioxide and its enantiomers, and applications thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |