ES2278010T3

ES2278010T3 - Procedimiento de preparacion de clopidrogel.

Info

Publication number: ES2278010T3
Application number: ES02710298T
Authority: ES
Inventors: Bipin Pandey; Vidya Bhushan Lohray; Braj Bhushan Lohray
Original assignee: Cadila Healthcare Ltd
Current assignee: Zydus Lifesciences Ltd
Priority date: 2001-01-24
Filing date: 2002-01-21
Publication date: 2007-08-01
Anticipated expiration: 2022-01-21
Also published as: WO2002059128A3; CA2436323A1; CN100338068C; AU2002228325B2; CA2436323C; DE60217062T2; CN1487943A; EP1353928B1; WO2002059128A2; JP2004522744A; KR20060040758A; EA006198B2; MXPA03006133A; DE60217062D1; PL365281A1; NO20032898D0; BR0207064A; ATE349451T1; EA200300831A1; NO20032898L

Abstract

Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I): (I) (+) o (+) o (-) en la que X representa hidrógeno, flúor, cloro, bromo o iodo, con preferencia 2-cloro, que comprende: i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V) o su sal, con un cianuro de fórmula general (VII) en la que M representa metal alcalino, trimetilsilil, Cu o hidrógeno, con la adición de un compuesto de fórmula general (VI), en la que X es según se ha definido anteriormente, para obtener un compuesto racémico (+) de fórmula general (IV), en la que X es según se ha definido anteriormente, ii) hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (IV), en forma (+) o en cualquiera de sus formas (+) o (-) ópticamente activas, (IV) (+) o (+) o (-) (II) (+) o (+) o (-) con un reactivo acídico o básico, para obtener un compuesto de fórmula (II) o su sal con mantenimiento de su configuración, iii) hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (II), en forma (+) o en sus formas (+) o (-) ópticamente activas,(II) (+) p (+) o (-) (I) (+) o (+) o (-) con un reactivo acídico en presencia de metanol para obtener un compuesto de fórmula (I) o su sal, con mantenimiento de su configuración, iv) finalmente, transformar el compuesto de fórmula (I) o su sal, si está en forma (+), en sus isómeros ópticos.

Description

Procedimiento de preparación de clopidrogel.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de derivados de tieno[3,2-c] piridina, de fórmula general (I), tanto en forma racémica como ópticamente activa (+) o (-), y sus sales, en las que X, el sustituyente en el anillo benzénico, representa un átomo de hidrógeno o bien uno de halógeno tal como flúor, cloro, bromo o iodo.

1

Con preferencia, X representa 2-cloro.

La presente invención describe también un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula general (II), tanto en forma racémica como ópticamente activa (+) o (-), y sus sales, donde X, el sustituyente en el anillo benzénico, representa un átomo de hidrógeno o bien uno de halógeno tal como flúor, cloro, bromo o iodo.

2

Con preferencia, X representa 2-cloro. Estos compuestos son productos intermedios útiles para la preparación de compuestos de fórmula general (I).

Los compuestos representados por las fórmulas (I) y (II) tienen un carbono asimétrico y por ello, para obtener compuestos ópticamente activos de fórmula (I) o de fórmula (II), la opción disponible consiste ya sea en reducir el producto racémico intermedio/final o ya sea en utilizar un producto intermedio ópticamente activo.

Antecedentes de la invención

Los derivados de tieno[3,2-c] piridina descritos en los documentos FR 2.215.948, FR 2.530.247 y FR 2.612.929, son farmacológicamente activos y tienen propiedades significativas de anti-agregación y anti-trombóticas. Un ejemplo de éstos es el "Clopidrogel", el éster de metilo del ácido (S)-(+)-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c] piridin-5-il) acético y sus sales farmacéuticamente aceptables. Posteriormente, se ha encontrado que la actividad biológica reside solamente en el (S)-(+)-estereoisómero (documento US 4.847.265). Como la "base Clopidrogel" es un líquido aceitoso, con el fin de preparar una formulación conveniente, la base se convierte en una sal farmacéuticamente aceptable.
Las sales adecuadas de "base Clopidrogel" pueden ser formadas con taurocolato, hidrobromuro y ácido sulfúrico.

Los métodos descritos para la sintetización de compuestos de fórmula general (I) (documentos US 4.529.596, GB 0.420.706 y GB 0.466.569), utilizan derivados del ácido \alpha-halofenilacético, los cuales son de naturaleza lacrimógena e irritante. Los procedimientos para sintetizar tales compuestos incluyen múltiples etapas, y tienen otros inconvenientes debido a los productos químicos/reactivos utilizados, los cuales son normalmente difíciles de manipular, incrementar progresivamente y son desfavorables para la salud humana así como para el medio ambiente. Además, los rendimientos globales de estos procedimientos están comprendidos en la gama de pobres a medios. Otras diversas alternativas sintéticas encontradas en la literatura, incluyen productos químicos caros o peligroso, los cuales no mejoran significativamente la producción del producto deseado.

Recientemente, el Clopidrogel racémico (\pm) radioetiquetado (benzeno-U-^{13}C) ha sido preparado como producto estándar para estudios metabólicos con un rendimiento global del 7% utilizando ortometalación/clorinación de derivados de ácido benzoico (Burgas et al., J. Labelled Cpd Radiopharm, 43, 591-893 (2000)). Este documento discute la síntesis de Clopidrogel en presencia de cianohidruro de acetona. Varias de las estrategias se encuentran descritas en los documentos: WO 98/51681, WO 98/51682, WO 98/51689, WO 99/18110, US 4.876.362, US 5.036.156, US 5.132.435, US 5.139.170, US 5.204.469 y US 6.080.875.

Recientemente, se ha descrito un nuevo polimorfo de bisulfato de Clopidrogel (nombrado como forma II) en una solicitud de Patente (WO 99/65915), el cual tiene un punto de fusión de 176 \pm 3ºC. También menciona que el compuesto descrito en la patente US anterior (documento US 4.847.265), tiene un punto de fusión diferente de alrededor de 184 \pm 3ºC (mencionado ahora como forma I). Se ha demostrado que ambos polimorfos tienen un espectro XRD e IR distinto y característico).

En consecuencia, la presente invención tiene como objetivo proporcionar un proceso económico y comercialmente viable para preparar compuestos de fórmula (I) con buenos rendimientos.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de derivados de tieno[3,2,-c] piridina, representados por la fórmula (I), en ambas formas racémica u ópticamente activa (+) o (-), y sus sales, en las que X representa un átomo de hidrógeno o bien uno de halógeno tal como flúor, cloro, bromo o iodo,

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Una realización de la presente invención proporciona un procedimiento para la fabricación de un metil éster de ácido (S)-(+)-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2,-c] piridina-5-il) acético como sal bisulfato, es decir, bisulfato de Clopidrogel. Con preferencia, X representa 2-cloro.

4

Además, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula II (2-halofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c] pirido-5-ilo) acetamida en ambas formas racémica u ópticamente activa (+) o (-), y sus sales. Con preferencia, X representa 2-cloro.

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Los dextro isómeros de los compuestos de fórmula (II) con una pureza adecuada de sus sales, son productos intermedios útiles para la síntesis de bisulfato de (+)-Clopidrogel.

Otra realización de la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (II), ácido (2-halofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c] pirido-5-il) acético, en cualquiera de las formas activas (+) o (-), y sus sales. Con preferencia, el halógeno es cloro.

Otra realización de la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (IV), (+)-(2-halofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]-pirido-5-il) acetonitrilo, y sus sales. Con preferencia, el halógeno es cloro.

Descripción detallada de la invención

La presente invención proporciona un procedimiento para preparar compuestos de fórmula (I), tanto en forma racémica como ópticamente activa (+) o (-), y sus sales, donde X representa un átomo de hidrógeno o bien uno de halógeno, tal como flúor, cloro, bromo o iodo. Más en particular, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar bisulfato de Clopidrogel.

El procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) o sus sales, utiliza compuestos de fórmula (II):

6

o sus sales, ya sea en forma racémica o ya sea en forma ópticamente activa (+) o (-), como se muestra en el Es-
quema 1.

Esquema 1

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Cada producto intermedio, en el Esquema 1, tiene un núcleo quiral. Por ello, para preparar un producto ópticamente activo, tal como el compuesto representado por la fórmula (I), en particular Clopidrogel y su sal, es posible hacer uso de un producto intermedio ópticamente activo desde la primera etapa en adelante.

La presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) y sus sales como se muestra en el esquema 1, que comprende:

1.: preparar un compuesto de fórmula (TV), (\pm)-(2-halofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetonitrilo según se describe en el Esquema 2, es decir, mediante la reacción de Strecker;

2.: reducir, si se desea, la mezcla racémica del compuesto de fórmula (IV) a sus estereoisómeros ópticamente activos (+) y (-); y reciclar el estereoisómero indeseado hacia el proceso mediante racemización;

3.: transformar el compuesto de fórmula (IV) ya sea en la forma racémica o ya sea en la forma activa (+) o (-) o su sal, en el compuesto de fórmula (II), (\pm)-(2-halofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c] pirido-5-il) acetamida o su forma ópticamente activa correspondiente (+) o (-), en base al material de partida que se utilice;

4.: reducir, si se desea, el compuesto racémico de fórmula (II), en sus estereoisómeros ópticamente activos (+) y (-); y reciclar el estereoisómero indeseado hacia el proceso mediante racemización;

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5.: transformar el compuesto de fórmula (II), ya sea en forma racémica o ya sea ópticamente activa (+) y (-), en un compuesto ópticamente activo o bien en uno racémico, de fórmula (I), (\pm)-(2-halofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c] pirido-5-il) acetato metil éster, en forma racémica u ópticamente activa (+) y (-) y su sal, en base al material de partida utilizado;

6.: adicionalmente, reducir y/o transformar el compuesto racémico/ ópticamente activo de fórmula (I) en sus sales farmacéuticamente aceptables y/o liberar el compuesto racémico u ópticamente activo de fórmula (I) a partir de sus sales.

Alternativamente, cualquiera de los compuestos de fórmulas (IV) o (II), o cualquiera de las formas racémica u ópticamente activa (+) o (-), puede ser transformada en compuestos correspondientes de fórmula (III); los cuales pueden ser convertidos a continuación en compuesto correspondiente de fórmula (I).

El compuesto de fórmula (IV) en las formas racémica u ópticamente activa (+) o (-), puede ser convertido directamente en el compuesto correspondiente de fórmula (I).

Opcionalmente, las sales de adición de ácido adecuadas del producto intermedio de fórmula II, III y IV pueden ser utilizadas en los procesos mencionados en lo que antecede. Los ácidos adecuados utilizados pueden ser elegidos entre los ácidos acético, benzoico, maleico, cítrico, tartárico, gentísico, metanosulfónico, etanosulfónico, benzenosulfónico, p-toluenosulfónico, alcanfor sulfónico, clorhídrico, sulfúrico, bromhídrico, y similares.

Otro aspecto de la presente invención consiste en proporcionar un procedimiento para la preparación de un novedoso producto intermedio de fórmula (IV) y sus sales.

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Todavía otro aspecto del proceso de la invención incluye la preparación del producto intermedio descrito mediante la fórmula general (IV) y según se representa en el Esquema 2, por reacción de Strecker, utilizando una amina secundaria (Organic Synthesis Collective, Volumen III, página núm. 275).

Esquema 2

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El procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (IV) incluye hacer reaccionar amina de fórmula (V) o su sal, con un derivado cianuro de fórmula general (VII), en la que M representa cualquier metal alcalino tal como Na, K, Li o H, trimetilsilil (TMS) y similares, con 2-clorobenzaldehído de fórmula (VI). La síntesis de amina o de su sal que tiene la fórmula (V), se encuentra descrita en el documento FR 2.608,607.

La reacción que antecede puede ser llevada a cabo de diversas formas. Unos pocos métodos de este tipo se encuentran esbozados en el Esquema 2 que se muestra anteriormente. Inicialmente, la amina de fórmula (V), o su sal, se hace reaccionar con cianuro (VII), en la que M es según se ha definido en lo que antecede, seguido de la adición de 2-clorobenzaldehído (VI). Alternativamente, se trata 2-clorobenzaldehído (VI) con cianuro de fórmula (VII), en la que M es según se ha definido anteriormente, y la cianohidrina intermedia se hace reaccionar además con amina de fórmula (V) o con su sal. En un método alternativo, el 2-clorobenzaldehído de fórmula (VI) se añade a un derivado de sulfito de hidrógeno de fórmula (VIII) en la que M' representa Na, K, Li y similares, seguido de reacción con cianuro de fórmula (VII), en la que M es según se ha definido en lo que antecede, y finalmente con amina de fórmula (V) o su sal mediante una reacción in situ. Con independencia de las variaciones en la metodología de la reacción, el rendimiento en producto intermedio (IV) resultante que se obtiene resulta comparable.

El método preferido incluye la adición de 2-clorobenzaldehído de fórmula (VI) a un derivado de sulfito de hidrógeno de fórmula (VIII). La sal formada se trata con cianuro de fórmula (VII), y finalmente con una amina de fórmula (V) o su sal, en presencia de un reactivo y de solventes adecuados.

Los reactivas adecuados incluyen catalizadores ácidos, tal como ácido acético glacial (Synthesis, 1989, 616-618), ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido polifosfórico y similares.

Los solventes adecuados pueden ser solventes hidrofílicos, tanto próticos como apróticos, incluyendo agua, alcohol (C_{1}-C_{4}), tetrahidrofurano, dimetilformamida, DMSO, dioxano, 1,2-dimetoxietano, ácido acético, ácido propiónico y similares, o una mezcla de solventes de los mismos. El solvente preferido es una mezcla de solventes y de agua en proporciones variables. El medio de reacción más preferido incluye una mezcla que contiene agua y alcohol (C_{1}-C_{4}) en una relación que varía entre 1:1 y 1:10.

Cuando la reacción se lleva a cabo en un solvente aprótico o hidrofóbico, se hace necesario un catalizador de transferencia de fase y un sistema solvente bifásico. El catalizador de transferencia de fase adecuado que se utiliza en ese caso, puede ser haluro de tetrabutil amonio, haluro de benzil trimetil amonio, y similares.

Durante la reacción, se pueden añadir determinados aditivos. Tales aditivos adecuados pueden ser ciclo[(S)-histidina-(S)-fenil alanina] y similares.

La temperatura de reacción puede estar comprendida en la gama desde -30ºC hasta la temperatura de reflujo del (de los) solvente(s) utilizado(s). Las gamas de temperatura preferidas van desde 0ºC hasta 100ºC, y más preferiblemente, desde 40ºC hasta 80ºC. Sin embargo, cuando se usa HCN (g) (Esquema 2, producto intermedio VII, M = H), la temperatura requerida está comprendida en la gama desde alrededor de -30ºC hasta -10ºC.

Esta reacción puede ser llevada a cabo en ausencia, o en presencia, de una atmósfera inerte tal como N_{2}, He o Ar. La duración de la reacción puede variar desde 1 hora hasta 3 días, más específicamente des 2 horas hasta 2 días.

Es preferible hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V), derivado de sulfito de hidrógeno (VIII), y derivado de cianuro (VII), con respecto a 2-cloro benzaldehído (VI) en una relación comprendida preferentemente entre 1 a 1,2 equivalentes. El compuesto ciano racémico (IV) así obtenido, puede ser reducido a las formas ópticamente activas (+) y (-).

El compuesto ciano (IV) así obtenido puede ser convertido en un ácido correspondiente de fórmula (III), una amida de fórmula (II), o un ácido de fórmula (K), según se muestra en el Esquema 1 (R. C. Larrock, en "Comprehensive Organic Transformations", John Wiley & Sons, Inc, 1999, 2ª Ed., 815-818, y las referencias contenidas en la misma).

Aún más, otro aspecto de la presente invención consiste en convertir estos productos intermedios II y III en compuestos de fórmula I, como se muestra en el Esquema 1. Cada (+) o (-) del isómero del producto intermedio de fórmulas II y III, puede ser convertido en el correspondiente isómero de los compuestos de fórmula I.

La ruta preferida para obtener el compuesto de fórmula (I) incluye la conversión de cualquiera de los compuestos (IV) de isómero ciano (\pm), (+) o (-) y sus sales, en compuesto amida de fórmula (II), en presencia de reactivos ácidos/bases adecuados en solventes adecuados. A continuación se reduce la amida a la forma ópticamente activa (+) o (-) o su sal, y la amida ópticamente activa se está convirtiendo en éster ópticamente activo de fórmula (I) en presencia de un catalizador y de un reactivo adecuados.

La reacción para convertir el compuesto ciano de fórmula (TV) en compuesto amida de fórmula (II), puede ser llevada a cabo en presencia de reactivos, que incluyen un ácido o una base. Los ácidos adecuados que pueden ser utilizados son el ácido acético, el ácido p-toluenosulfónico, el ácido trifluoroacético, el ácido cloroacético y similares, o una solución alcohólica anhidra o acuosa de ácidos minerales tales como ácido sulfúrico, HCl, HBr, y similares. Se prefiere una base siempre que el material de partida sea una mezcla racémica. La base adecuada que puede ser utilizada es hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, ter-butóxido de potasio, o mezclas de los mismos, con preferencia hidróxidos de metal alcalino. Junto con los hidróxidos de metal alcalino, se puede utilizar también un exceso de peróxidos de hidrógeno o de peróxidos de metal en la reacción anterior. Los solventes adecuados para la reacción anterior pueden ser solventes acuosos, polares o próticos tales como agua, alcohol (C_{1}-C_{4}), acetona, ácido acético, dimetil formamida, THF, DMSO, dioxano, DME y similares, o mezclas de los mismos; con preferencia, el solvente consiste en agua, metanol o ter-BuOH o mezcla de estos solventes, en una relación que varía entre 1:1 y 1:10.

Las temperatura está comprendida en la gama de 20ºC a 250ºC, con preferencia desde 50ºC hasta 150ºC. El reactivo utilizado en el proceso anterior puede estar en la gama de 0,01 a 1,2 moles equivalentes. La reacción puede ser llevada a cabo en ausencia o en presencia de una atmósfera inerte tal como N_{2}, He o Ar. Las reacciones bajo condiciones básicas se realizan preferentemente bajo atmósfera inerte. La duración de la reacción puede estar en la gama de 12 horas a 5 días, con preferencia desde 2 horas hasta 2 días.

La amida de fórmula (II) en cualquiera de las formas racémica u ópticamente activa (+) o (-), o su sal, puede ser convertida al metil éster correspondiente de fórmula (I), en presencia de al menos un equivalente de metanol y ácido, en solvente adecuado.

Los ácidos adecuados que pueden ser utilizados incluyen el ácido acético, ácido polifosfórico, ácido p-toluenosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido cloroacético, o ácidos minerales, que incluyen el ácido sulfúrico, HCl, HBr y similares, los cuales podrían estar en diferentes formas como ácido disuelto en alcohol, ácidos anhidros disueltos o saturados en alcohol, y el alcohol utilizado puede ser metanol. El ácido preferible es ácido sulfúrico concentrado en una relación de 1 a 50 equivalentes. Los solventes adecuados para la anterior transformación pueden ser un solvente polar o prótico tal como los solventes hidrofílicos incluyendo el metanol, la acetona, el ácido acético, THF, DMSO, dioxano, DME y similares, o mezclas de los mismos. El solvente preferible consiste en metanol al menos en un equivalente y puede estar en gran exceso de tal modo que actúe como solvente. A veces, puede ser también utilizado un co-solvente inerte, tal como tolueno, xileno, etc.

La temperatura está comprendida en la gama desde 20ºC hasta 250ºC, con preferencia desde 50ºC hasta 150ºC. La reacción pueda ser llevada a cabo en ausencia o en presencia de una atmósfera inerte tal como N_{2}, He o Ar. La duración de la reacción puede estar comprendida en la gama de 3 horas a 5 días, con preferencia desde 4 horas hasta 2 días.

Resulta posible convertir compuesto de fórmula (IV) en cualquiera de las romas racémica u ópticamente activa (+) o (-), o su sal se convierte en el correspondiente derivado de ácido acético e fórmula (III) en presencia de solvente y de reactivo adecuados. El (los) solvente(s) adecuado(s) puede(n) ser de naturaleza acuosa o alcohólica. Los reactivos adecuados para la reacción anterior incluyen ácidos y también bases.

También es posible convertir el compuesto ciano de fórmula (IV) en cualquiera de las formas racémica u ópticamente activa (+) o (-) o sus sales directamente en metil éster de fórmula (I), en presencia de al menos un equivalente de ácido y al menos un equivalente de metanol en solventes adecuados de acuerdo con los métodos conocidos en la literatura.

El ácido de fórmula (III) tanto en forma racémica como ópticamente activa (+) o (-), o sus sales, pueden ser convertidos en el correspondiente metil éster de fórmula (I), en presencia de un reactivo adecuado en solvente adecuado y de la menos un equivalente de metanol.

El reactivo adecuado que puede ser utilizado incluye cloruro de tionilo, cloruros de ácido tales como el cloruro de pivaloil, alquilcloroformatos como los etil o metil cloroformatos, y otros reactivos de ese tipo que activen el grupo COOH, en una relación de equivalentes de 1:1. El solvente adecuado para las transformaciones anteriores puede ser un solvente polar o prótico tal como metanol, acetona, dimetilformamida, THF, DMSO, diclorometano, dicloroetano, dioxano, DME, y similares, o mezclas de los mismos. El solvente preferible consiste en metanol en al menos un equivalente, y puede estar en gran exceso de tal modo que actúe como solvente. La temperatura está comprendida en la gama desde 20ºC hasta 250ºC, con preferencia desde 50ºC hasta 150ºC.

Los reactivos utilizados en el proceso anterior pueden estar en la gama de 0,01 moles hasta relaciones equimolares. La reacción puede ser llevada a cabo en ausencia o en presencia de una atmósfera inerte tal como N_{2}, He o Ar. La duración de la reacción puede estar comprendida en la gama desde 3 días hasta 5 días, con preferencia desde 3 horas hasta 2 días.

Este procedimiento de fabricación para preparar los compuestos de fórmula general (I) según se muestra en el Esquema 1, tiene las siguientes ventajas:

1): Requiere un menor número de tapas para preparar los compuestos de fórmula (I).

2): Se utilizan reactivos/productos químicos simples, fácilmente disponibles.

3): Se emplean condiciones de reacción más suaves en las diversas etapas.

4): Es posible obtener productos intermedios quirales/ópticamente activos en cada una de las etapas (I, II, III, IV o V).

5): Es posible racemizar los isómeros indeseados, aumentando con ello la eficacia y reduciendo la carga medioambiental.

6): Los factores anteriores contribuyen a mejorar la efectividad de los costes del proceso aquí descrito.

Los compuestos correspondientes a las fórmulas (I), (II), (III) y (IV) pueden ser reducidos mediante diversos métodos para obtener compuestos ópticamente activos de fórmulas (I), (II), (III) y (IV), los cuales pueden proporcionar Clopidrogel con la esteroquimia deseada (R. A. Sheldon, en "Chirotechnology", Marcel Dekker, Inc., NY, Basel, 1993, 173-204 y referencias que se citan en el mismo; A. N. Collins, G. N. Sheldrack y J. Crosby, en "Chirally in Industry IT", John Wiley & Sons, Inc., 1997, 81-98 y las referencias que se citan en el mismo; E. L. Eliel y S. H. Wilen, en "Stereochemistry of Organic Compound", John Wiley & Sons, Inc., 1999, 297-464 y las referencias que citan en el mismo).

El procedimiento de transformación comprende disolver la mezcla racémica (de fórmulas I, II, III o IV), en solvente adecuado, y la adición de un reactivo quiral adecuado. Opcionalmente, el medio puede contener agua en una cantidad aproximadamente < 5%. El solvente adecuado se elige en base a si la sal diastereomérica precipita de manera diferente. La separación de la sal diastereomérica puede resultar de forma espontánea o bien por adición de un co-solvente o por salinización o evaporación del solvente o por adición de un co-solvente. Alternativamente, la separación puede resultar simplemente por agitación a una temperatura adecuada en uno o más solventes hasta que una de las sales preferentemente precipita. La purificación de la sal diastereomérica es posible por reflujo en un solvente adecuado. La base libre se libera de su sal utilizando un reactivo de base adecuado. La sal diastereomérica se disuelve o se suspende en una mezcla de agua y de solvente orgánico, y se neutraliza con una base bajo agitación. La base libre se obtiene tras la separación de la capa acuosa y la evaporación del solvente orgánico.

Los solventes utilizados durante la transformación pueden incluir solventes o mezclas de los mismos, tales como alcohol (C_{1}-C_{4}), quetona (C_{1}-C_{4}), dimetilformamida, acetato de etilo, acetato de metilo, metil etil quetona, acetonitrilo, propionitrilo, THF, dioxano y similares; el solvente utilizado opcionalmente puede contener hasta un 5% de agua, pero la presencia de agua o su cantidad, no es crítico. La gama de temperatura adecuada para la transformación incluye temperaturas desde 0ºC hasta la temperatura de reflujo del solvente utilizado, con preferencia desde 0ºC hasta 80ºC. Los reactivos quirales ácidos, que pueden ser utilizados para formar una sal diastereomérica, incluyen el ácido tartárico, ácido mandélico, ácido láctico, ácido canforsulfónico, ácido láctico, ácido maleico, aminoácidos y similares.

Mediante cristalización repetida de un solvente adecuado, la sal precipitada se enriquece en la sal de isómero dextro giratorio del diastereoisómero deseado para producir un producto de rotación óptica constante.

El reactivo de base adecuado para la hidrólisis de la sal diastereomérica incluye carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de sodio hidrógeno, y carbonato de potasio hidrógeno, en medios acuosos a temperaturas que varían entre 6ºC y 25ºC.

Finalmente, la sal deseada del compuesto de fórmula (II), (III) o (IV), o la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I), puede ser formada a partir del estereoisómero correspondiente y de un ácido adecuado. El compuesto (S)-(+) ópticamente puro de fórmula (I), se convierte en su sal bisulfato utilizando ácido sulfúrico entre el 70% y el 98%, en un solvente apropiado a una temperatura adecuada para proporcionar (+)-Clopidrogel bisulfato, polimorfo I según se desea.

Alternativamente, los diastereómeros formados pueden ser separados mediante métodos convencionales de purificación, tales como cristalización fraccional, cromatografía de columna y similares, seguido de lixiviación de la sal para proporcionar un producto con la estereoquimia deseada. Se prefiere utilizar, un agente quiral de ese tipo, que pueda formar selectivamente diastereoisómero con ambos estereoisómeros R o S de producto intermedio I, II, III o IV. El reactivo quiral utilizado puede estar en una relación molar de 0,5 a 1,1.

La determinación de la pureza enantiomérica de los enantiómeros (+)-dextrogiratorio y (-)-levogiratorio, puede ser llevada a cabo mediante espectroscopia NMR de protón, con la adición de reactivos quirales de tierras raras (reactivos de sustitución) o mediante HPLC utilizando una fase estacionaria quiral, así como también mediante medición de rotación óptica.

La estereoquimia absoluta de la sal diastereomérica de los compuestos II, III o IV, puede ser determinada utilizando métodos convencionales, tal como cristalografía por rayos X. La estereoquimia absoluta de los compuestos quirales puede ser determinada también mediante su comparación con estándares de referencia conocidos en la literatura.

Las sales farmacéuticamente aceptables de ácidos mineral y orgánico de enantiómeros de Clopidrogel ópticamente activos, se preparan utilizando varias sales acídicas, las cuales forman parte de esta invención pero sin limitación a los sulfatos de hidrógeno, los hidrohaluros, los taurocolatos y similares.

Más específicamente, el procedimiento de la presente invención da como resultado bisulfato de Clopidrogel con un punto de fusión de 184\pm3ºC, lo que es característico de la forma I de bisulfato de Clopidrogel. Alternativamente, la forma II de bisulfato de Clopidrogel puede ser preparada también mediante un método conocido (documentos WO 99/65915, FR 98 07464).

El procedimiento de esta invención incluye también el procedimiento para reciclar el estereoisómero indeseado mediante racemización. Las condiciones para la racemización de todos los productos intermedios de fórmula general II, III o IV, así como del producto I final, incluye un solvente y un catalizador similares, en cantidad equimolares. El catalizador adecuado consiste generalmente en una base tal como LDA (Diisopropil-Amida de Litio), KOH, NaOH, K^{+}-t-BuO^{-}, NaOMe, NaH, KH, y similares. El solvente adecuado utilizado durante la transformación, puede incluir solventes o mezclas de los mismos tales como alcohol (C_{1}-C_{4}), quetona (C_{1}-C_{4}), etil acetato, metil acetato, metil etil quetona, THF, dioxano y similares; el solvente utilizado puede contener opcionalmente hasta un 5% de agua. La gama de temperatura adecuada para la transformación incluye una temperatura desde 0ºC hasta la temperatura de reflujo del solvente utilizado, con preferencia desde 0º hasta 80ºC.

Los procedimientos descritos en la presente invención se demuestran en los ejemplos ilustrativos que siguen.

Ejemplo I (\pm)-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno)[3,2-c] pirido-5-il) acetonitrilo (IV)

A una solución de 8,98 g (86,33 mmoles) de bisulfito de sodio en agua (27 ml), se añadieron 2,4 g (86,33 mmoles) de o-clorobenzaldehído, dando como resultado un precipitado blanco. Al precipitado, se añadieron 15 g (0,107 moles) de 6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c] piridina, seguido de la adición de 4,4 g (89,7 mmoles) de NaCN (disuelto en 15 ml de agua). La mezcla de reacción fue calentada a 40 - 50ºC durante 6 horas, y fue enfriada mediante vertido en agua (50 ml). La mezcla fue extraída con 2 x 100 ml de etil acetato. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente fue extraído bajo presión reducida. La producción del producto del enunciado fue de 24 g (97%).

El producto obtenido fue caracterizado utilizando espectro de IR, de Masa, ^{13}C-NMR y ^{1}H-NMR, los cuales se dan en lo que sigue:

Espectro IR (cm^{-1}):: 2227 (grupo w, CN)

Espectro de masa (m/z):: 289.1 (M+H)^{+}

^{13}C-NMR (CDCl_{3}):: \delta 136.46, 132.78, 132.38, 130.69, 130.46, 130.38, 129.90, 126.73, 124.96, 123.01, 115.09, 59.12, 49.30, 47.66, 25.47.

^{1}H-NMR (CDCl_{3}):: \delta 7.2-7.7 (4H, m), 7.0 (1H, d), 5.32 (1H, 2), 3.78 (1H, d), 3.65(1H, d), 2.8-\delta3.0 (4H, m).

Ejemplo 2 (\pm)-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c] pirido-5-il) acetonitrilo (IV)

140,5 g (1 mol) de ofo-clorobenzaldehído y 65 g (1,01 moles) de KCN, fueron añadidos a 3,5 l de metanol. 139,05 g (1 mol) de 6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c] piridina y 190 ml de ácido acético glacial, fueron añadidos a la mezcla de reacción, la cual se calentó a 60ºC durante 20 horas con agitación. Tras 8 horas, empieza a aparecer el precipitado, y a continuación la mezcla de reacción fue vertida en agua y extraída con (2 x 25 ml) etil acetato. El solvente fue extraído bajo presión reducida, y el residuo fue purificado según se describe en el Ejemplo 1. La producción de producto fue de 187 g (65&), que tenía un unto de fusión = 123 - 124ºC.

El producto obtenido fue caracterizado utilizando espectro de IR, de Masa, ^{13}C-NMR y ^{1}H-NMR, y se encontró que era idéntico al producto obtenido en el Ejemplo 1.

Ejemplo 3 (\pm)-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c] pirido-5-il) acetonitrilo (IV)

27,6 g (266 mmoles) de bisulfito de sodio fueron disueltos en 100 ml de agua, y 38,2 g (271 mmoles) de o-clorobenzaldehído fueron añadidos tras disolución en 100 ml de metanol. Se obtuvo una lechada blanca espesa, que fue calentada a 60ºC durante 1 hora, seguido de la adición de 36,97 g (266 mmoles) de 6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c] piridina a 40ºC, y fue agitada durante 2 horas. A esta reacción, se añadieron cuidadosamente 17,29 g (266 mmoles) de KCN disuelto en 50 ml de agua, y continuó el calentamiento a 40ºC durante 5 - 6 horas, obteniendo un precipitado blanco. La mezcla de reacción fue trabajada según se describe en el Ejemplo 1, y la producción obtenida fue de 54,6 g (72%).

El producto obtenido fue caracterizado con la utiliza de espectro de IR, Masa. ^{13}C-NMR y ^{1}-NMR, y se encontró que era idéntico al producto obtenido en el Ejemplo 1.

Ejemplo 4 (\pm)-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c] pirido-5-il) acetonitrilo (IV)

4,5 g (25,64 mmoles) de 6,7-dihidro-4H-tieno[3-2-c]-5-piridinio hidrocloruro fueron añadidos (a 10ºC) a una solución de 1,95 g (30 mmoles) de cianuro de potasio en 2 ml de agua fría-hielo, y fue seguido de la adición por goteo de 5 ml de ácido clorhídrico concentrado a 0ºC. Tras la adición de HCl, se disolvieron 3,3 g (23,47 mmoles) de o-clorobenzaldehído en 50 ml de metanol, añadidos gota a gota. A continuación, la mezcla de reacción fue mantenida a temperatura ambiente durante 3 días y posteriormente a 50ºC durante 3 horas. El pH fue ajustado a 7,5 - 8,0 mediante adición por goteo de NH_{4}OH, y el producto fue extraído con etil acetato (2 x 50 ml). El solvente fue secado sobre sulfato de sodio y evaporado bajo presión reducida. La cantidad de producto obtenida fue de 1,67 g (18%) con un punto de fusión = 122 - 124ºC.

El producto obtenido fue caracterizado con la utilización de espectro de IR, de masa, ^{13}C-NMR y ^{1}H-NMR, y se encontró que era idéntico al producto obtenido en el Ejemplo 1.

Ejemplo 5 (\pm)-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c] pirido-5-il) acetonitrilo (IV)

6,25 g (44,46 mmoles) de o-clorobenzaldehído fueron disueltos en 60 ml de tolueno. Se añadieron al mismo frasco 10 ml de ácido acético glacial y 1,24 g (4,343 moles) de ciclo(S)-histidina-(S)-fenil alanina, y se bajó la temperatura hasta -25ºC. A esto siguió la adición de 7 g (50,35 mmoles) de 6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c] piridina y el frasco de reacción fue purgado con gas HCN (a la velocidad de 30 burbujas/ minuto), a -25ºC durante 6 horas, y posteriormente fue agitado a 31ºC durante 2 días. El solvente fue extraído bajo vacío, y el residuo fue purificado tal y como se menciona en el Ejemplo 1. La cantidad de producto obtenido fue de 5,5 g (43%) con un punto de fusión = 124 - 125ºC.

Ejemplo 6 (\pm)-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c] pirido-5-il) acetonitrilo (IV)

Según se ha descrito en el Ejemplo 5, el aducto estuvo formado por 104,3 g (1 mol) de bisulfito de sodio y 144,39 g (1,02 moles) de o-clorobenzaldehído, al que se añadieron 150 g(1,078 moles) de 6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c] piridina a 31ºC y se agitó durante 1 hora. Se añadieron 102 g de TMS-CN gota a gota y se mantuvo la temperatura a 31ºC durante 6 horas, dando como resultado un producto blanco, que fue aislado y purificado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. la cantidad obtenida fue de 30 g (10%) que tenía un punto de fusión de alrededor de 123 - 124ºC.

El producto obtenido fue caracterizado utilizando espectro de IR, de Masa, ^{13}C-NMR y ^{1}NMR, y se encontró que era idéntico al producto obtenido en el Ejemplo 1.

Ejemplo 7 (\pm)-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetonitrilo (IV)

A 19,5 g (250 mmoles) de KCN disueltos en agua (20 ml), se añadieron 43 g (250 mmoles) de 6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c] piridina, seguido de la adición gota a gota de 50 ml de ácido clorhídrico concentrado. Una vez que la adición se había completado, se añadió una solución de 33 g (230 mmoles) de o-clorobenzaldehído en 100 ml de metanol, gota a gota, y se agitó durante 8 horas a 31ºC. El pH de la mezcla de reacción fue ajustado a 7,5 - 8,0 utilizando NH_{4}OH, y el producto fue extraído con etil acetato (2 x 500 ml), y lavado con agua (2 x 500 ml), salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente fue evaporado bajo presión reducida para obtener 50 g (74%) del producto con un punto de fusión de alrededor de 123 - 125ºC.

El producto obtenido fue caracterizado utilizando espectro de IR, de Masa. ^{13}C-NMR y ^{1}H-NMR, y se encontró que era idéntico al producto obtenido en el Ejemplo 1.

Ejemplo 8 (\pm)-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetonitrilo (IV)

A la solución de 35,5 g (342 mmoles) de bisulfito de sodio en 35 ml de agua, se añadieron 49,1 g (349 mmoles) de o-cloro benzaldehído gota a gota, con lo que el aducto sólido se forma inmediatamente. A esto, se añadieron 50 g (284,9 mmoles) de hidrocloruro de 6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c] piridina, y se sometió a reflujo durante 5 horas. La excitación y la purificación habituales, proporcionaron 40 g (40%) del producto.

El producto obtenido fue caracterizado con la utilización de espectro de IR, de Masa, ^{13}C-NMR y ^{1}H-NMR. Se encontró que el producto obtenido era idéntico al producto obtenido en el Ejemplo 1.

Ejemplo 9 (\pm)-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetonitrilo (IV)

123,83 g (880 mmoles) de o-clorobenzaldehído y 44 g (897 mmoles) de cianuro de sodio, fueron añadidos a 199 ml de una mezcla de metanol y de agua (1:1). A ésta, se añadieron 150 g (1070 mmoles) de 6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c] piridina, seguido de la adición de 10 ml de ácido clorhídrico concentrado, y se agitó durante 2 días a una temperatura de 31ºC. El pH de la mezcla de reacción fue ajustado a 7,5 - 8,0 utilizando NH_{4}OH. El producto fue extraído con etil acetato (2 x 50 ml) y se lavó con agua (2 x 50 ml), salmuera (50 ml), y se secó sobre sulfato de sodio, y se aisló según se menciona en el Ejemplo 1. La cantidad de producto sólido blanco obtenido fue de 33 g (13%), el cual se caracterizó de la manera habitual.

Ejemplo 10 (\pm)-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetamida (II)

48 g (0,166 moles) de (\pm)-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetonitrilo, fueron suspendidos en 240 ml de t-BuOH, y se añadieron 18,26 (0,332 moles) de KOH de una vez con agitación. La mezcla de reacción fue sometida a reflujo a 80 - 82ºC durante 3 horas, y enfriada a continuación hasta 30ºC, se añadieron 240 ml de agua y se agitó durante 20 minutos. La capa acuosa inferior fue separada, y se añadieron 720 ml de agua nueva enfriada (5 - 10ºC) lentamente en 15 minutos. El producto fue extraído con etil acetato (2 x 50 ml) y lavado con agua (2 x 50 ml), y se secó sobre sulfato de sodio, seguido de aislamiento por evaporación del solvente bajo presión reducida. Mediante tratamiento con hexano, se obtuvo un sólido. El rendimiento del producto fue de 48 g (94%).

El producto obtenido fue caracterizado utilizando espectro de IR, de Masa, ^{13}C-NMR y ^{1}H-NMR, los cuales se proporciona a continuación:

Espectro IR (cm^{-1}):: 1666 (s, grupo C=O), 2333.7 (N-H)

Espectro de masa (m/z):: 307.2 (M+H)^{+}

^{13}C-NMR (CDCl_{3}):: \delta 173.82, 135.32, 133.42, 133, 130.27, 129.99, 129.4, 126.98, 125.18, 122.98, 69.12, 50.77, 49.10, 25.82

^{1}H-NMR (CDCl_{3}):: \delta 7.4 - 7.5 (4H, m), 7.24 (1H, d), 7.0 (1H, s), 6.66 (1H, s), 4.88 (1H, d), 3.61 (2H, q), 2.88 (4H, m)

Punto de fusión:: 125 – 127ºC.

Ejemplo 11 (\pm)-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetamida (II)

100 mg (0,3466 mmoles) de (\pm)(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c] acetonitrilo de fórmula (TV) preparado de acuerdo con los ejemplos 1-9, fueron disueltos en 5 ml de HCl y 1 ml de ácido trifluoroacético, y se añadieron 5 ml de t-butanol y se sometió a reflujo durante 4 horas. Una vez que la reacción estuvo completa, el producto fue aislado según se menciona en el Ejemplo 1. El rendimiento del producto fue de 40 mg (38%).

El producto obtenido fue caracterizado utilizando espectro de IR, de Masa, ^{13}C-NMR y ^{1}H-NMR, y se encontró que era idéntico al producto obtenido en el Ejemplo 10.

Ejemplo 12 (\pm)-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno-[3,s-c]pirido-5-il acetamida (II)

A 100 mg (0,346 mmoles) de (\pm)-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetonitrilo de fórmula (IV), preparado de acuerdo con los Ejemplos 1 a 9, se añadieron 9,5 ml de ácido fórmico y 5 ml de ácido clorhídrico concentrado, y la mezcla de reacción fue agitada durante 48 horas a 25 - 30ºC y sometida posteriormente a reflujo a aproximadamente 100ºC durante 6 horas, y se agitó durante 8 días a 25 - 30ºC. Una vez que se completó la reacción, la mezcla de reacción fue agitada según se menciona en el Ejemplo 10. El rendimiento del producto fue de 50 mg (47%).

El producto obtenido fue caracterizado con la utilización de espectro de IR, de Masa, ^{13}C-NMR y ^{1}H-NMR. El producto obtenido fue idéntico al producto obtenido en el Ejemplo 10.

Ejemplo 13 (\pm)-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetamida (II)

200 mg (0,694 mmoles) de (\pm)-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il acetonitrilo de fórmula (IV), preparados de acuerdo con los Ejemplos 1-9, fueron añadidos a 5 ml de HBr y 5 ml de H_{2}O, y se agitó durante 72 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue sometida después a reflujo durante 11 horas a 100ºC y el producto fue aislado según se menciona en el Ejemplo 10. El rendimiento del producto obtenido fue de 50 mg (47%).

El producto fue caracterizado con la utilización de espectro de IR, de Masa, ^{13}C-NMR y ^{1}H-NMR, y se encontró que era idéntico al producto obtenido en el Ejemplo 10.

Ejemplo 14 (\pm)-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetamida (II)

1 g (3,47 mmoles) de (\pm)-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetonitrilo, fueron disueltos en 5 ml de H_{2}SO_{4} (50%). A la mezcla de reacción se añadieron 0,405 g de NaCl anhidro y se sometió a reflujo la reacción durante 2 - 3 horas. Al final de la reacción, el producto fue aislado según se describe en el Ejemplo 10. El rendimiento del producto fue de 600 mg (57%).

El producto fue caracterizado utilizando espectro de IR, de Masa, ^{13}C-NMR y ^{1}H-NMR,y se encontró que era idéntico al producto obtenido en el Ejemplo 10.

Ejemplo 15 (\pm)-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetamida (II)

1 g (3,47 mmoles) de (\pm)-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetonitrilo se disolvieron en 5 g (5 mmoles) de HClO_{4} y se añadieron 10 ml de H_{2}O a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción fue sometida a reflujo a 105ºC durante 7 horas y después se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El pH fue elevado hasta 10 - 12 utilizando solución de NaOH al 10% p/v, y posteriormente fue extraída con 50 ml de diclorometano. La capa orgánica fue aislada, y lavada con agua y evaporada bajo presión reducida. El residuo fue tratado con hexano para dar 50 mg (rendimiento de (47%) de un sólido que tiene un punto de fusión de 125 - 127ºC.

El producto obtenido fue caracterizado con la utilización de espectro de IR, de Masa, ^{13}C-NMR y ^{1}H-NMR, y se encontró que era idéntico al producto obtenido en el Ejemplo 10.

Ejemplo 16 (\pm)-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetamida (II)

1 g (3,47 mmoles) de (\pm)-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,s-c]pirido-5-il) acetonitrilo se suspendieron en 10 ml de t-BuOH, y 277 mg (6,925 mmoles) de NaOH fueron vertidos bajo agitación. La mezcla de reacción fue sometida a reflujo a 80 - 82ºC durante 4 horas, seguido de enfriamiento hasta la temperatura ambiente. El producto fue aislado mediante extracción con etil acetato. El extracto orgánico fue evaporado, y el material aceitoso que permaneció tras el tratamiento con hexano produjo 400 mg de producto sólido (38%).

El producto obtenido fue caracterizado con la utilización de espectro IR, de Masa, ^{13}C-NMR y ^{1}H-NMR, y se encontró que era idéntico al producto obtenido en el Ejemplo 10.

Ejemplo 17 (\pm)-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetamida (II)

3 g (0,10 moles) de (\pm)-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetonitrilo fueron suspendidos en 50 ml de acetona. A esta solución se añadió 1 g (0,023 moles) de NaOH disuelto en 10 ml de agua, seguido de 5 ml de H_{2}O_{2} (0,05 moles, 30% p/v) de una sola vez y se sometió a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y se añadieron de nuevo 5 ml de H_{2}O_{2} (0,05 moles, 30% p/v) y se agitó durante 12 horas. El producto fue aislado mediante la adición de agua en exceso y se extraído con 1 l de etil acetato. El extracto orgánico fue evaporado para obtener 2,8 g de material aceitoso crudo, el cual, tras su tratamiento con hexano, produjo 1 g de producto sólido (31%).

Ejemplo 18 (\pm)-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetamida (II)

A 10 g (0,0346 moles) de (\pm)-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetonitrilo suspendidos en 30 ml de alcohol de isopropilo, se añadieron lentamente 3,9 g (0,0589 moles) de KOH triturado, y la mezcla de reacción fue calentada, y se añadieron 120 ml de agua. El pH de la capa acuosa fue llevado hasta 7 utilizando ácido clorhídrico diluido. El precipitado sólido blanco fue filtrado y lavado con 100 ml de agua. El rendimiento del producto fue de 9 g (85%) con un punto de fusión de 122ºC.

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Ejemplo 19 Sal de sulfato de hidrógeno de (\pm)-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetamida (II)

2 g (6,49 moles) de (\pm)-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetamida de fórmula (IV), fueron disueltos en 10 ml de acetona. A la mezcla de reacción, se añadió 1 ml de ácido sulfúrico y se agitó durante 0,5 horas. Posteriormente, se añadieron 5 ml de dietil éter y se agitó durante la noche a temperatura ambiente para obtener una sal. Se aislaron 2 g (76%) de la sal mediante filtrado, y se lavó con acetona.

Punto de fusión:: 199,1ºC

Espectro de IR:: 1682.8,3116 (cm^{-1})

Ejemplo 20 Ácido (\pm)-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acético (III)

100 mg (0,3466 mmoles) de (\pm)-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetonitrilo se disolvieron en 2 ml de t-butanol y se añadieron 1,5 ml de HCl. La mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 9 horas a 100ºC. Al final, una vez que la reacción estuvo completa, se añadió agua y el pH se llevó hasta 4 con solución de KOH al 10%. El producto fue extraído con 5 ml de diclorometano y continuó según se expone en el ejemplo anterior. El rendimiento fue de 40 mg (38%).

El producto obtenido fue caracterizado con la utilización de espectro de IR, de Masa, ^{13}C-NMR y ^{1}H-NMR, los cuales se proporcionan en lo que sigue.

Espectro IR (cm^{-1}):: 1637 (s, grupo C=O), 3399.3 (O-H)

Picos de masa (m/z):: 308.1 (M+H)^{+}

^{1}H-NMR (d ppm):: \delta 7.22 - 7.89 (4H, m), \delta 7.11 - 7.12 (1H, d), \delta 6.61 - 6.63 (1H, d), \delta 3.57 - 3,67 (2H, d), \delta 4.13 (2H, s), \delta 3.32 - 3.42 (2H, s).

Ejemplo 21 Ácido (\pm)-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acético (III)

5 g (17,33 mmoles) de (\pm)-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetonitrilo, fueron añadidos a 100 ml de HCl, y la mezcla fue agitada durante 2 días y después sometida a reflujo durante 15 horas. Al final, la mezcla de reacción fue vertida en agua, y al pH fue elevado hasta 4 utilizando un 10% de KOH. El producto fue extraído con 2 l de diclorometano, lavado con agua, y la capa orgánica fue evaporada para obtener el residuo. La purificación habitual del residuo proporcionó 2 g de producto sólido (38%).

El producto obtenido fue caracterizado utilizando espectro de IR, de Masa, ^{13}C-NMR y ^{1}H-NMR. Se encontró que el producto obtenido era idéntico al producto obtenido en el Ejemplo 20.

Ejemplo 22 (\pm)-Metil (2-clorofenil-)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetato (I)

Se mezclan 10 g (32,62 mmoles) de (\pm)-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetamida (preparada de acuerdo con el Ejemplo 15), con 19,8 g (161,7 mmoles) de DMFDMA (dimetil formamida dimetil acetal) en 100 ml de metanol. Esta mezcla se sometió a reflujo a 170ºC durante 14 horas. Posteriormente, la mezcla de reacción fue enfriada en agua y extraída con etil acetato. El extracto orgánico fue evaporado bajo presión reducida para proporcionar 5 g de producto aceitoso (48%). Este aceite fue utilizado sin ningún tratamiento adicional para preparar sales de éster (I).

Ejemplo 23 (\pm)-Metil (2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H,tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetato (I)

15 g (0,0490 moles) de (\pm)-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetamida, fueron disueltos en 105 ml de metanol, con agitación. A la solución anterior, se añadieron 45 ml (0,823 moles) de ácido sulfúrico concentrado (98%), gota a gota, a temperatura ambiente, seguido de destilación de metanol. Al residuo que quedó, se añadieron 200 ml de etil acetato a temperatura comprendida entre 0ºC y 5ºC, junto con agitación. Tras la adición, se añadieron a la reacción 99 g (1,764 moles) de KOH disueltos en 300 ml de agua, y se agitó durante 0,5 horas. Finalmente, la mezcla de reacción fue filtrada y se dejó reposar. La capa orgánica fue aislada sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. El solvente fue evaporado para obtener un producto aceitoso. El rendimiento fue de 10 g (64%).

Ejemplo 24 Sal de sulfato de hidrógeno de (\pm)-Metil (2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c] acetato

10 g de (\pm) Metil (2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetato preparado de acuerdo con el Ejemplo 22, fueron disueltos en 100 ml de acetona helada y se añadieron 2 ml de ácido sulfúrico concentrado entre 0ºC y 5ºC. El producto blanco cristalino formado fue aislado mediante filtrado y lavado con 20 ml de acetona. El producto obtenido fue secado en un horno al vacío a 50ºC. El rendimiento del producto del enunciado fue de 7,2 g (56%).

Ejemplo 25 (\pm)-Metil (2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetato (I)

2 g (0,00652 moles) de (\pm) (2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetamida y 2 ml (0,0308 moles) de ácido metano sulfónico y 20 ml de metanol, fueron mezclados y la solución sometida a reflujo a 85ºC durante 12 horas. El exceso de solvente fue eliminado bajo presión reducida. El pH fue ajustado a alrededor de 9 con solución de bicarbonato de sodio a 0ºC, y el producto fue extraído con 70 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y concentrados. El residuo obtenido fue purificado mediante cromatografía de columna utilizando hexano: etil acetato como eluente. El producto así obtenido fue concentrado, se almacenó bajo atmósfera de nitrógeno, y se mantuvo en refrigerador antes de convertirlo en sal. El rendimiento del producto enunciado fue de 0,419 g (20%).

Ejemplo 26 (\pm)-Metil (2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetato (I)

1 g (0,00326 moles) de (\pm)(2-clorofenil)-86,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]acetamida fueron disueltos en 20 ml de metanol y sometidos a reflujo a 85ºC. Durante el reflujo, se añadieron 10 ml de ácido polifosfórico gota a gota durante un período de 1 hora, y el reflujo continuó durante 6 horas. El exceso de solvente fue retirado bajo presión reducida. Al residuo se añadieron 50 ml de etil acetato aºC, y la mezcla de reacción se hizo básica con NaHCO_{3} acuoso, hasta un pH 9. Fuera de las dos fases separadas, la capa orgánica fue aislada, secada sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, y concentrada. El residuo obtenido fue purificado mediante cromatografía de columna, utilizando hexano: etil acetato (9:1) como eluente. El producto obtenido fue almacenado bajo atmósfera de nitrógeno y mantenido en refrigerador antes de convertirlo en sal. El rendimiento del producto enunciado fue de 310 mg (30%).

Ejemplo 27 (\pm)-Metil (2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetato (I)

Se añadió 1 g (0,00326 moles) de (\pm)(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetamida a 2 ml de tolueno a 0ºC, bajo agitación, seguido de la adición gota a gota de 1 ml de tetracloruro de titanio, y la reacción fue agitada a 0ºC durante 1 hora. A continuación, se añadieron 18 ml de metanol, y después la reacción fue agitada durante 36 horas a 29ºC, y después sometida a reflujo durante 3 horas. El solvente fue destilado bajo presión reducida y el residuo fue añadido a carbonato de sodio acuoso a 0ºC. El producto fue extraído con 20 ml de etil acetato, y la capa orgánica fue aislada, secada sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, concentrado y purificado mediante cromatografía de columna utilizando hexano: etil acetato como eluente. El producto obtenido fue almacenado bajo atmósfera de nitrógeno y mantenido en refrigerado antes de convertirlo en sal. El rendimiento del producto enunciado fue de 0,157 g (12-15%).

Ejemplo 28 (\pm)-Metil (2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetato (I)

A 5 g (16,31 mmoles) de (\pm)(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetamida, se añadieron 25 ml de POCl_{3} bajo agitación. El contenido fue sometido a reflujo hasta que la amida se consumió por completo (aproximadamente 4 horas). Después de esto, se añadieron 20 ml de metanol y 5 ml de H_{2}SO_{4} concentrado, y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación, la mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción fue enfriada con Na_{2}CO_{3} acuoso a 0ºC, y extraída con 200 ml de etil acetato. La capa orgánica fue aislada, secada sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, concentrada y purificada mediante cromatografía de columna utilizando hexano: etil acetato como eluente. El producto obtenido fue almacenado bajo atmósfera de nitrógeno y mantenido en refrigerador antes de convertirlo en sal. El rendimiento del producto enunciado fue de 0,943 g (18%).

Ejemplo 29 (\pm)-Metil (2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetato (I)

Se disolvió 1 g (0,00326 moles) de (\pm)(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetamida en 10 ml de metanol. La mezcla de reacción fue saturada con HCl (g) a 0ºC, se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, y después se sometió a reflujo durante 6 horas. El solvente fue retirado bajo presión reducida. Al residuo, se añadieron 10 ml de etil acetato y de NaHCO_{3} acuoso hasta que el pH fue 9 (a 0ºC). La capa orgánica fue aislada, secada sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, y evaporada bajo presión reducida. El residuo fue además purificado mediante cromatografía de columna utilizando hexano: etil acetato como eluente. El producto obtenido fue almacenado bajo atmósfera de nitrógeno y mantenido en refrigerador antes de convertirse en sal. El rendimiento del producto enunciado fue de 0,188 g (18%).

Ejemplo 30 (\pm)-Metil (2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetato (I)

A 1 g (0,00326 moles) de (\pm)(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetamida se añadieron 3 g (24,2 mmoles) de DMFDMA (dimetil formamida dimetil acetato) y 10 ml de metanol. La mezcla de reacción fue sometida a reflujo a 70ºC durante 14 horas, y después vertida en agua y extraída con etil acetato. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, y evaporadas bajo presión reducida. El residuo fue purificado adicionalmente mediante cromatografía de columna utilizando hexano: etil acetato (9:1) como eluente. El rendimiento del producto enunciado fue de 500 mg (48%).

Ejemplo 31 (S)-(+)-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetamida (II)

a) Una solución de 5 g (16,31 mmoles) de (\pm)-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetamida (preparada según se indica en los Ejemplos 10 - 15) y de 4,15 g (16,2 mmoles) de monohidrato de ácido (1S)(+)-canfor-10 sulfónico en 100 ml de acetona, fue agitada a temperatura ambiente durante 20 horas. A continuación, fue mantenida durante 1 semana en un congelador. Unos pocos cristales aparecieron por concentración de volumen mediante evaporación de solvente bajo presión reducida, y recristalización repetida en congelador durante unos pocos días, proporcionaron 3,3 g (rendimiento del 75%) de sal de ácido (S)-2-(2-clorofenil)-(4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]pirido-5-il) acetamida (+)-canfor sulfónico. La sal fue purificada adicionalmente por recristalización en acetona, hasta que se obtuvo una rotación óptica específica constante.

El producto obtenido fue secado adecuadamente. Las características físico-químicas del producto obtenido son como sigue:

Punto de fusión:: 223 - 225ºC (dec.)

SOR:: +51ºC (C = 1, MeOH)

b) 3,3 g de sal de ácido (S)-(+)-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetamida 10-D-canfor sulfónico, fueron añadidos a 20 ml de solución acuosa sulfatada de Na_{2}CO_{3}, y el producto fue extraído con 20 ml de etil acetato. La capa orgánica fue aislada, secada sobre Na_{2}SO_{4} y concentrada bajo presión reducida. El producto fue obtenido como aceite crudo que, tras su purificación, proporcionó 1,6 g de cristales blancos (64%).

El producto obtenido fue caracterizado mediante diferentes características físico-químicas incluyendo espectro de IR, de Masa, ^{13}C-NMR y ^{1}H-NMR, las cuales fueron como se expone a continuación:

Punto de fusión:: 153 - 154ºC

SOR: +41ºC (C = 1, MeOH)

Pureza óptica:: 99,5% mediante columna HPLC quiral

Espectro de IR (cm^{-1}):: 1656 (s, grupo C=O), 2333.7 (m, C-N), 3357.9 (s, N-H str)

Picos de Masa (m/z):: 307.2 (M+H)^{+}

^{13}C-NMR (CDCl_{3}):: \delta 173.25, 134.84, 132.87, 132.65, 129.98, 129.56, 129.0, 126.72, 124.87, 122.64, 68.65, 50.43, 48.73, 25.28

^{1}H-NMR (CDCl_{3}):: \delta 7.4 - 7.5 (4H, m), 7.07 (1H, d), 7.06 (1H, d), 6.66 (1H, d), 6.5 (1H, s), 4.9 (1H, s), 3.6 (2H, q), 2.88 (4H, m)

Pureza HPLC:: 99,85%

Ejemplo 32 (S)-(+)-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetamida (II)

a) 2 g (6,5 mmoles) de (\pm)-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetamida, fueron añadidos a 30 ml de acetona. A la solución anterior se añadieron 0,82 g (3,28 mmoles) de monohidrato de ácido (1S)-(+)-canfor-10 sulfónico en 10 ml de acetona a 15 - 20ºC en 4 horas. La mezcla de reacción fue agitada durante otros 5 minutos, con lo que se formaron unos pocos cristales. El solvente fue destilado bajo presión reducida y a continuación se mantuvo la mezcla de reacción en estado frío a una temperatura por debajo de 8ºC. El precipitado formado fue filtrado y lavado con solvente. El rendimiento del producto enunciado fue de 1,2 g (60%) con una gama de fusión = 223 - 225ºC y un [\alpha]_{D} = +51º (C = 1, Ch_{3}OH).

b) A la suspensión de 1,1 g de sal de ácido (+)-(S)-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetamida (1S)-(+)-canfor-10 sulfónico en 50 ml de agua, se añadieron 50 ml de solución de Na_{2}CO_{3} saturada. La mezcla de reacción fue agitada durante algún tiempo, y siguió la adición de 100 ml de acetato de etilo. La capa orgánica fue aislada y destilada para la obtención del producto enunciado. La cantidad de producto obtenido fue de 600 mg (60%, en base al dextroisómero presente en la mezcla racémica).

El producto obtenido fue caracterizado por medio de diferentes características físico-químicas, las cuales se proporcionan a continuación:

Gama de fusión:: 149 - 153ºC

[\alpha]_{D}:: +38º (C = 1, CH_{3}OH) con %ee = 97,24%

Ejemplo 33 (S)-(+)-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,s-c]pirido-5-il) acetamida (II)

a) 5 g (16,3 mmoles) de (\pm)-(clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,s-c]pirido-5-il) acetamida fueron añadidos a 60 ml de etil acetato. Se disolvieron 2 g 88,6 mmoles) de monohidrato de ácido (1S)-(+)-canfor-10 sulfónico en una cantidad mínima de agua, y se añadieron a la solución anterior de una vez, y se agitó a 35 - 40ºC durante 1 hora. En poco tiempo se formó la sal y se aisló, se lavó con 50 ml de acetona y se secó. La cantidad de producto obtenido fue de 1,81 g (36%).

El producto obtenido fue caracterizado media diferentes características físico-químicas, las cuales se proporcionan en lo que sigue:

Gama de fusión:: 223 - 225ºC

[\alpha]_{D}:: + 52,12º (C = 1, CH_{3}OH)

b) A la suspensión de 1,8 g de sal de ácido (S)-(+)-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetamida (1S)-(+)-canfor-10 sulfónico en 100 ml de agua, se añadieron 50 ml de solución de bicarbonato de sodio en agua. Tras agitar la mezcla, se añadieron 150 ml de etil acetato. Las capas orgánicas combinadas se extrajeron mediante destilación para obtener el producto enunciado. La cantidad de producto obtenido fue de 1 g (56%).

El producto obtenido fue caracterizado mediante diferentes características físico-químicas, las cuales se proporcionan a continuación, similares a las del Ejemplo 31:

Gama de fusión:: 153 - 154ºC

[\alpha]_{D}:: +42º (C = 1, CH_{3}OH) y con %ee = 100% (mediante cromatografía de columna quiral)

Ejemplo 34 (R)-(-)-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetamida (II)

a) 5 g de (\pm)-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetamida (I) (0,016 moles), fueron añadidos a 60 ml de acetato de etilo, y a la solución se añadieron 2 g (0,0086 moles) de monohidrato de ácido (1R)-(-)-canfor-10 sulfónico en 5 ml de agua, de una sola vez. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, la mezcla de reacción fue almacenada en un congelador durante 1 semana, pudiendo verse algunos cristales. Después, con la evaporación del solvente a presión reducida y el almacenamiento en condiciones de frío, se extrajo la sal por precipitación, la cual se filtró y se lavó con 50 ml de acetona. La cantidad de producto obtenido fue de 1,7 g (39%).

El producto obtenido fue caracterizado por medio de diferentes características físico-químicas de la (R)-(-)-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetamida y de su sal (-)-CSA, proporcionándose ambas a continuación:

Gama de fusión de (-)-CSA-(-) acetamida:: 219 - 220ºC

[\alpha]_{D}(-)-CSA-(-) acetamida:: -52,12º (C = 1, CH_{3}OH)

b) A la suspensión de 1,6 g de sal de ácido (r)-(-)-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetamida (1R)-(-)-canfor-10-sulfónico en 100 ml de agua, se añadieron 50 ml de solución de bicarbonato de sodio en agua. Tras agitar la mezcla, se añadieron 150 ml de etil acetato. La capa orgánica fue extraída y la capa orgánica combinada fue extraída por destilación para obtener el producto enunciado. La cantidad de producto obtenido fue de 900 mg (36%).

El producto obtenido fue caracterizado por diferentes características físico-químicas, las cuales se proporcionan a continuación:

Gama de fusión:: 145 - 149ºC

[\alpha]_{D} acetamida:: -36,49º (C = 1, CH_{3}OH)

Ejemplo 35 Bisulfato de (S)-(+)-Metil (2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetamida (I)

15 g de (+)(S)-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetamida (0,0489 moles), fueron convertidos en éster correspondiente según se proporciona en el Ejemplo 23. El éster pudo ser convertido en su sal sulfato de hidrógeno, de acuerdo con el procedimiento dado en el Ejemplo 24. La cantidad de producto obtenido fue de 7 g (44,5%), con un punto de fusión = 184 - 185ºC.

El punto de fusión, el espectro de IR y el XRD del producto obtenido, se asemejan a los del producto obtenido en los documentos EP 181459 y US 4847265, es decir, los mencionados ahora como forma I polimorfa de bisulfato de Clopidrogel (documento WO 99/65915).

El producto obtenido fue caracterizado por diferentes características físico-químicas, según se expone en lo que sigue:

[\alpha]_{D}:: +55º (C = 1, CH_{3}OH)

Punto de fusión: 185ºC \pm2ºC

Espectro de IR:: 2980, 1755, 1224, 1175 y 840 respectivamente con el % respectivo de porcentaje de transmitancia de aproximadamente: 45; 16; 19; 15; 45.

Se encontró que el XRD se emparejaba con el de la forma I, el XRD registrado en el documento WO 99/65915.

Ejemplo 36 Bisulfato de (R)-(-)-Metil (2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetato (I)

Utilizando 5 g de (R)-(-)-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetamida obtenida en el ejemplo 34 anterior, se puede convertir en éster según se expone en el Ejemplo 23. Después, el éster puede ser convertido en sal sulfato de hidrógeno como se expone en el Ejemplo 24. La cantidad de producto obtenido fue de 3,01 g (44%).

El producto obtenido fue caracterizado por diferentes características físico-químicas, según se expone a continuación:

[\alpha]_{D}:: -52º (C = 1, CH_{3}OH)

Ejemplo 37 Bisulfato de (S)-(+)-Metil (2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetato (I)

a) 10 g (0,0185 moles) de sal de ácido (1S)-(+)-canfor-10-sulfónico de (+)-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetamida, fueron disueltos en 40 ml de metanol a 0ºC. A la solución, se añadieron 15 ml (0,28 moles) de H_{2}SO_{4} concentrado, gota a gota, a lo largo de 1,5 horas. La temperatura de la reacción se incrementó gradualmente, y se sometió a reflujo durante 26 horas. A la finalización, el solvente fue extraído por destilación bajo presión reducida. El residuo que quedó se mezcló con 120 ml de etil acetato y el pH fue ajustado entre 9 y 10 utilizando carbonato de sodio acuoso para la extracción. La capa orgánica fue aislada, secada sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, y evaporada bajo vacío. El producto obtenido fue purificado mediante cromatografía de columna utilizando hexano: etil acetato (9:1) como eluente. El eluente combinado fue evaporado a presión reducida para producir 5,76 g (97%) de producto.

b) 2 g de (S)-(+)-Metil (2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetato fueron convertidos en sal bisulfato de acuerdo con el procedimiento que se da en el Ejemplo 24. El producto obtenido fueron 2,2 g (84%) de producto, y se encontró que era idéntico al obtenido en el Ejemplo 35.

Ejemplo 38 Sal bisulfato de Polimorfo I de (+)-Metil (2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetato (I)

52,5 ml de acetona glacial, fueron añadidos a 17,5 g de (+)-Metil (2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetato mientras se agitaba a 0ºC. Se añadieron 3,6 ml de H_{2}SO_{4} concentrado, gota a gota, y la temperatura se mantuvo por debajo de 5ºC. Se añadieron además 20 ml de acetona y la mezcla de reacción se agitó durante otras 4 horas a temperatura ambiente. Se aisló el precipitado (17 g, 74%), y se secó bajo vacío a una temperatura que no excedió de 50ºC.

El producto obtenido fue caracterizado mediante diversas características físico-químicas y se encontró que era idéntico al obtenido en el Ejemplo 35, según se expone a continuación:

Rotación óptica específica:: +54º (C = 1, CH_{3}OH)

Punto de fusión:: 185ºC \pm2ºC

Se encontró que el IR y el XRD eran equivalentes a los que se han descrito en la literatura.

Ejemplo 39 Sal bisulfato de Polimorfo I de (+)-Metil (2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetato (I)

2,1 g de (+)-Metil (2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetato fueron añadidos a 7,6 ml de acetona para obtener una solución clara. A esta solución se añadieron 0,887 g de H_{2}SO_{4} (80%) lentamente, y la temperatura se mantuvo a alrededor de -20ºC durante 2 horas, y después se llevó la temperatura hasta la temperatura ambiente (20ºC). La mezcla de reacción fue agitada a 20 - 25ºC. El precipitado fue aislado (600 mg), y secado bajo vacío a una temperatura que no excedió de 50ºC.

El producto obtenido fue caracterizado mediante diferentes características físico-químicas, y se encontró que era idéntico al obtenido en el Ejemplo 35, según se expone a continuación:

SOR (\alpha^{D}):: +54,03º (C = 1,89, MeOH)

Punto de fusión:: 185ºC \pm1ºC

Pureza quiral:: 99,63% (ee)

Ejemplo 40 Sal bisulfato de Polimorfo I de (+)-Metil (2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetato (I)

A 2 g de (+)-Metil (2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetato, se añadieron 5 ml de acetona y se agitó a 25 - 30ºC. La temperatura de la mezcla de reacción fue elevada desde 25 hasta 65ºC, y entonces se mantuvo a 65ºC durante 5 minutos. A una temperatura de 50 - 52ºC, se añadieron 0,676 g de H_{2}SO_{4} concentrado. La mezcla de reacción fue enfriada desde 52ºC hasta 5ºC, y se añadió acetona adicional y se agitó durante 5 minutos. La mezcla de reacción fue agitada a 25 - 30ºC durante 12 horas, se filtro el precipitado espeso obtenido, se lavó con 5 ml de acetona y el residuo se secó en un horno de vacío. El rendimiento del producto enunciado obtenido fue de 1,27 g (47%).

El producto obtenido fue caracterizado por diferentes características físico-químicas y se encontró que era idéntico al obtenido en el Ejemplo 35, según se expone a continuación:

SOR (\alpha^{D}):: +54,03 (C = 1,89, MeOH)

Punto de fusión:: 185ºC \pm1ºC

Pureza quiral:: 99,80% (ee)

Ejemplo 41 Sal bisulfato de Polimorfo I de (+)-metil (2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetato

A 1,98 g de (+)-Metil (2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetato se añadieron 5 ml de acetona y se agitó a 25 - 30ºC. La temperatura de la mezcla de reacción fue elevada desde 25 hasta 50 - 52ºC, y se añadieron de una sola vez 0,7 g de H_{2}SO_{4} (95%) concentrado con agitación constante, y la mezcla de reacción fue enfriada bruscamente hasta 0ºC a -5ºC durante 10 minutos. A continuación, la mezcla de reacción fue agitada a 25 - 30ºC durante 12 horas, el precipitado espeso obtenido fue filtrado, lavado con 5 ml de acetona, y el residuo (1,6 g, 62%) fue secado en un horno de vacío.

El producto obtenido fue caracterizado mediante diferentes propiedades físico-químicas, y se encontró que era idéntico al obtenido en el Ejemplo 35, según se expone a continuación:

SOR(\alpha^{D}):: +55,96º (C = 1,89, MeOH)

Punto de fusión:: 185ºC \pm1ºC

Pureza quiral:: 99,85% (ee)

Ejemplo 42 Racemización de (R)-(-)-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetamida (II)

20 g de mezcla de (R)-(-)-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetamida levógira de fórmula (II) y de 11 g de t-butóxido de potasio en 100 ml de t-butanol, fueron agitados entre 25ºC y 30ºC, durante 30 minutos. A la terminación de la reacción, la mezcla de reacción fue vertida en 750 ml de agua para obtener un precipitado amarillo. Este sólido obtenido fue filtrado y disuelto en dicloruro de metileno. La capa orgánica fue lavada con 2 x 100 ml de agua DM (2 x 100 ml) y concentrada para proporcionar 18 g de la correspondiente amida racémica, es decir, (\pm)-2-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetamida (I).

La rotación óptica específica de la amida racémica (II), fue de \pm1º (C = 1, CH_{3}OH).

Ejemplo 43 Racemización de (R)-(-)-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetamida (II)

1 g de mezcla de (R)-(-)-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetamida levógira de fórmula (II) y 1 g de t-butóxido de potasio en 20 ml de DMSO, fueron agitados a una temperatura de entre 50ºC y 60ºC, durante 3 horas. A la terminación de la reacción, la mezcla de reacción fue vertida en 150 ml de agua fría para obtener un precipitado amarillo. El sólido obtenido fue filtrado y disuelto en dicloruro de metileno. La capa orgánica fue lavada con 2 x 25 ml de agua DM (2 x 25 ml), y concentrada para proporcionar 0,8 g de la correspondiente amida racémica, es decir, (\pm)-2-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetamida.

La rotación óptica específica de la amida racémica (II) fue de \pm0,5º (C = 1, CH_{3}OH).

Ejemplo 44 Racemización de (R)-(-)-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetamida (II)

1 g de mezcla de (R)-(-)-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetamida levógira de fórmula II y de 250 mg de hidruro de sodio en tetrahidrofurano seco, fue agitada a una temperatura de entre 25ºC a 30ºC durante 3 horas. A la terminación de la reacción, la mezcla de reacción fue vertida en 150 ml de agua fría, lentamente, para obtener un precipitado amarillo. Este sólido obtenido fue filtrado y disuelto en dicloruro de metileno. La capa orgánica fue lavada con 2 x 25 ml de agua DM (2 x 25 ml), y concentrada para proporcionar 0,95 g de la correspondiente amida racémica, es decir, (\pm)-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetamida (II).

Ejemplo 45 Racemización de (R)-(-)-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetamida (II)

1 g de mezcla de (R-)-(-)-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetamida levógira de fórmula (II) y 21 g de t-butóxido de potasio en 100 ml de DMSO, fue agitada entre 50ºC y 60ºC durante 3 horas. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción fue vertida en 750 ml de agua fría para obtener un precipitado amarillo. Este sólido obtenido fue filtrado y disuelto en dicloruro de metileno. La capa orgánica fue lavada con 2 x 100 ml de agua DM (2 x 100 ml) y concentrada para obtener 0,8 g de la correspondiente amida racémica, es decir, (\pm)-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetamida.

Ejemplo 46 (S)-(+)-Metil (2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetato (I)

5 g de (+)-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetamida fueron disueltos en 35 ml de metanol, y la solución fue enfriada entre 0ºC y -5ºC. 15 ml (0,28 moles) de H_{2}SO_{4} concentrado (98%) fueron añadidos lentamente en 1 hora, manteniendo la temperatura hasta -5ºC. Una vez que se completó la adición, la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución fue sometida a reflujo a 60ºC durante 36 horas. La mezcla de reacción fue enfriada hasta la temperatura ambiente y el solvente fue extraído por destilación bajo presión reducida. El residuo fue añadido a 200 ml de agua fría, y se enfrió hasta -5ºC. El pH de la reacción fue ajustado entre 9 y 10 utilizando carbonato de sodio acuoso. El residuo fue extraído con 100 ml de etil acetato. La capa orgánica fue secada sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, y evaporada bajo vacío. El eluente combinado fue evaporado a presión reducida para producir 3,2 g de producto purificado que se purificó mediante cromatografía de columna utilizando hexano: etil acetato (9:1) como eluente.

Ejemplo 47 (S)-(+)-Metil (2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetato (I)

5 g de (+)-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetamida fueron disueltos en 45 ml de metanol, seguido de 15 ml de tolueno. Se añadieron instantáneamente 5 ml (0,28 moles) de H_{2}SO_{4} concentrado y otros 10 ml de H_{2}SO_{4} concentrado fueron añadidos después lentamente, mientras se mantenía la temperatura a 90ºC. Después de esto, la mezcla de reacción fue sometida a reflujo a 90ºC durante 13 horas. El solvente fue extraído por destilación bajo presión reducida. Al residuo, se añadieron 50 ml de agua y el pH de la mezcla de reacción fue ajustado entre 9 y 10 utilizando carbonato de sodio acuoso. El residuo fue extraído con 100 ml de etil acetato. La capa orgánica fue secada sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y evaporada bajo vacío. El eluente combinado fue evaporado a presión reducida para producir 2,8 g de producto purificado mediante cromatografía de columna, utilizando hexano: etil acetato (9:1) como eluente.

Ejemplo 48 (S)-(+)-Metil (2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetato (I)

5 g de (S)-(+)-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetamida fueron disueltos en 50 ml de metanol y la solución fue enfriada hasta -15ºC. Se añadieron 15 ml (0,28 moles) de H_{2}SO_{4} concentrado (98%), gota a gota, en 1 hora, manteniendo la temperatura hasta -15ºC. Tras la terminación de la adición, la mezcla de reacción fue incrementada gradualmente y agitada a 31ºC durante 30 minutos, y después sometida a reflujo a 70ºC durante 21 horas. El solvente fue extraído por destilación bajo presión reducida y se añadieron al residuo 50 ml de agua y se agitó durante 30 minutos, seguido de un enfriamiento hasta -5ºC. El pH de la mezcla de reacción fue ajustado entre 9 y 10 utilizando carbonato de sodio acuoso. El residuo fue extraído con 100 ml de etil acetato. La capa orgánica fue secada sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, y evaporada bajo vacío. El rendimiento fue de 3,8 g de producto crudo purificado mediante columna, utilizando hexano: etil acetato (9:1) como eluente.

Ejemplo 49 (S)-(+)-Metil (2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetato (I)

5 g de (+)-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetamida fueron disueltos en 20 ml de metanol, y la solución calentada hasta 65 a 70ºC. Se añadieron 15 ml (0,28 moles) de H_{2}SO_{4} concentrado enfriado (98%, -15ºC), lentamente durante 1 hora, manteniendo la temperatura hasta -15ºC. Tras la terminación de la adición, la mezcla de reacción fue calentada a 70ºC durante 16 horas. El solvente fue extraído por destilación bajo presión reducida, y al residuo se añadieron 50 ml de agua y se agitó durante 30 minutos, seguido de un enfriamiento a -5ºC. El pH de la mezcla de reacción fue ajustado entre 9 y 10 utilizando carbonato de sodio acuoso. El residuo fue extraído con 100 ml de etil acetato. La capa orgánica fue secada sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, y evaporada bajo vacío. El eluente combinado fue evaporado a presión reducida para producir 2,8 g de producto crudo purificado mediante cromatografía de columna, utilizando hexano: etil acetato (9:1) como eluente, para obtener 2 g del compuesto (I) del enunciado y 1 g del material partida (S)-(+)- (II).

Ejemplo 50 (S)-(+)-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetamida (II)

a) Una solución de 5 g (16,31 mmoles) de (\pm)-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetamida (preparada según se indica en los Ejemplos 10 - 15) y 4,15 g (16,2 mmoles) de monohidrato de ácido (1S)(+)-canfor-10 sulfónico en 100 ml de acetona, se mantuvo caliente durante 20 horas, seguido de un almacenamiento a temperatura por debajo de 10ºC. Aparecieron unos pocos cristales, el licor madre fue concentrado y se repitió la recristalización, seguido de un almacenamiento en condiciones de frío durante unos pocos días para proporcionar 3,1 g (rendimiento del 70%) de ácido (S)-2-(2-clorofenil)-(4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]pirido-5-il) acetamida (+)-canfor sulfúrico y sal. La sal fue purificada adicionalmente mediante recristalización en acetona, hasta que se obtuvo una rotación óptica específica constante.

El producto obtenido fue secado adecuadamente. Las características físico-químicas típicas del producto obtenido son las siguientes:

Gama de fusión:: 223 - 225ºC (dec)

SOR:: + 52º (C = 1, MeOH)

b) 3,1 g de sal de ácido (S)-(+)-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetamida 10-D-canfor sulfúrico fueron añadidos a 20 ml de solución saturada de Na_{2}CO_{3}, y el producto fue extraído con 20 ml de etil acetato. La capa orgánica fue aislada, secada sobre Na_{2}SO_{4} y concentrada bajo presión reducida. El producto fue obtenido como aceite crudo, el cual proporcionó, tras la purificación, 1,5 g de cristales blancos (60%).

Ejemplo 51 Separación quiral de (-)-estereoisómero a partir de una mezcla que contiene un exceso de (+)-Metil (2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetato (I)

2 g (0,0173 moles) de Metil (2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetato (donde ee fue de un 80%), fueron disueltos en 10 ml de acetona, y la mezcla de reacción fue agitada durante 10 minutos, seguido de reflujo. A la mezcla de reacción, se añadieron 1,49 g de hidrato de ácido (1S)-(+)-canfor-10 sulfúrico en 0,8 ml de agua, seguido de 1 ml de acetona. A continuación, la mezcla de reacción en su totalidad fue sometida a reflujo durante 1 hora, y enfriada gradualmente. Ésta fue agitada después durante la noche a temperatura ambiente. La solución clara fue enfriada además hasta 0 a -5ºC, con lo que se obtuvo un precipitado. La sal formada fue añadida a acetato de etilo y agua, la cual fue basificada a continuación con HaHCO_{3}, la capa orgánica fue lavada con agua, y concentrada bajo presión reducida, para proporcionar 0,386 g de base libre con una pureza quiral = 99,85% de (+)-isómero (ee = 99,7%).

Ejemplo 52 Separación quiral de (-)-estereoisómero a partir de una mezcla que contiene un exceso de (+)-Metil (2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetato (I)

2 g (0,0173 moles) de Metil (2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetato (donde 33 fue del 90%), fueron disueltos en 10 ml de acetona, y la mezcla de reacción fue agitada durante 10 minutos, seguido de reflujo. A la mezcla de reacción, se añadieron 1,49 g de hidrato de ácido (1S)-(+)-canfor-10 sulfónico en 0,8 ml de agua, seguido de 1 ml de acetona. A continuación, la mezcla de reacción en su conjunto fue enfriada hasta 0 a -5ºC, en la que se obtuvo un precipitado. La sal formada fue añadida a acetato de etilo y agua, la cual fue posteriormente basificada con NaHCO_{3}, la capa orgánica fue lavada con agua, concentrada bajo presión reducida, para proporcionar 0,386 g de base libre con una pureza quiral = 99,85% de (+)-isómero (ee = 99,7%).

Ejemplo 53 Separación quiral de (-)-estereoisómero a partir de una mezcla que contiene un exceso de (+)-Metil (2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetato (I)

2 g (0,0173 moles) de Metil (2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetato (donde ee era del 95%), fueron disueltos en 10 ml de acetona, y la mezcla de reacción fue agitada durante 10 minutos, seguido de reflujo. A la mezcla de reacción se añadieron 1,49 g de hidrato de ácido (1S)-(+)-canfor-10 sulfónico en 0,8 ml de agua, seguido 1 ml de acetona. A continuación, la mezcla de reacción en su conjunto fue sometida a reflujo durante 1 hora, y enfriada gradualmente. Ésta fue agitada posteriormente durante la noche a temperatura ambiente. La solución clara fue enfriada adicionalmente hasta 0 a -5ºC, en la que se obtuvo un precipitado. La sal formada fue adicionada con etil acetato y agua, para ser basificada a continuación con NaHCO_{3}, la capa orgánica fue lavada con agua, y concentrada bajo presión reducida, para proporcionar 0,386 g de base libre con una pureza quiral = 99,85% de (+)-isómero (ee = 99,7%).

Ejemplo 54 Transformación de (\pm)-Metil (2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetato (I)

33 g (0,01 moles) de (\pm)-Metil (2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetato, fueron disueltos en 200 ml de acetona, y la mezcla de reacción fue calentada hasta 60 a 70ºC, y sometida a reflujo durante 15 minutos. A la mezcla de reacción se añadieron 25,6 g de hidrato de ácido (1S)-(+)-canfor-10 sulfónico disuelto en agua, en la que se inició la formación de sales a 60 a 70ºC. Una vez que se hubo completado la formación de la sal, la mezcla de reacción fue enfriada gradualmente hasta la temperatura ambiente, y después hasta 0ºC a 5ºC. El aislamiento de la sal diastereomérica se realizó mediante filtrado, y se lavó utilizando acetona, y se secó. El rendimiento del producto diastereomérico fuente de 20,5 g (70%).

La generación de (-) isómero del compuesto enunciado se llevó a cabo utilizando solución de bicarbonato de sodio diluido, y extracción en etil acetato, separación de solvente, y nos proporcionó 10,9 g (66%) del compuesto del enunciado.

Ejemplo 55 Transformación de (\pm)-(2-clorofenil)-86,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetonitrilo (IV)

a) A 5 g (0,0173 moles) de (\pm)-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetonitrilo, disueltos en 100 ml de acetona, se añadieron, de una sola vez, 4,35 g (0,0174 moles) de hidrato de ácido (1S)-(+)-canfor-10 sulfónico en 5 ml de agua, a una temperatura de entre 60 y 62ºC durante la adición. La mezcla fue agitada a 60ºC durante 60 horas, continuando después la agitación durante la noche, y siendo mantenida después en refrigerador durante 1 día. La sal diastereomérica precipitada fue filtrada a continuación para producir 730 mg de producto.

b) A 730 mg de sal de ácido (+)-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetonitrilo (1S)-(+)-canfor-10 sulfónico en 20 ml de agua, se añadieron 10 ml de solución (5%) de Na_{2}CO_{3} (pH = 10). Tras la agitación de la mezcla, se añadieron 100 ml de etil acetato, a la que se añadió después la capa orgánica. La capa orgánica fue separada después y extraída mediante destilación para la obtención del producto. El rendimiento del producto fue de 400 mg (16%).

Rotación óptica específica (\alpha^{D}):: +7,5787º (C = 1, DMF).

Claims

1. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I):

10

en la que X representa hidrógeno, flúor, cloro, bromo o iodo, con preferencia 2-cloro, que comprende:

i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V) o su sal,

11

con un cianuro de fórmula general (VII) en la que M representa metal alcalino, trimetilsilil, Cu o hidrógeno, con la adición de un compuesto de fórmula general (VI), en la que X es según se ha definido anteriormente, para obtener un compuesto racémico (\pm) de fórmula general (IV), en la que X es según se ha definido anteriormente,

ii) hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (IV), en forma (\pm) o en cualquiera de sus formas (+) o (-) ópticamente activas,

12

con un reactivo acídico o básico, para obtener un compuesto de fórmula (II) o su sal con mantenimiento de su configuración,

iii) hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (II), en forma (\pm) o en sus formas (+) o (-) ópticamente activas,

13

con un reactivo acídico en presencia de metanol para obtener un compuesto de fórmula (I) o su sal, con mantenimiento de su configuración,

iv) finalmente, transformar el compuesto de fórmula (I) o su sal, si está en forma (\pm), en sus isómeros ópticos.

2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, que incluye también las etapas de transformar un compuesto racémico (\pm) de fórmula (IV) en sus isómeros ópticos y/o transformar el compuesto racémico o su isómero óptico en su sal, seguido opcionalmente de la liberación de la sal desde el compuesto.

3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, que incluye también las etapas de transformar un compuesto racémico (\pm) de fórmula (II) en sus isómeros ópticos y/o transformar el compuesto racémico o su isómero óptico en su sal, seguido opcionalmente de la liberación de la sal desde el compuesto.

4. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (III) o su sal, en la que X representa hidrógeno, cloro, bromo o iodo, con preferencia 2-cloro, que comprende,

14

i) preparar un compuesto de fórmula general (IV) o su sal, en cualquiera de sus formas ópticas mediante un procedimiento de acuerdo con la etapa i) de la reivindicación 1 ó 2, en presencia de un catalizador acídico/básico en un solvente adecuado, proporcionando el correspondiente ácido de fórmula (III) o su sal, con una configuración que es igual a la del material de partida, y

ii) si se desea, finalmente el compuesto racémico de fórmula (III) o su sal, si está en forma racémica (\pm), se transforma en sus correspondientes formas (+) y (-) ópticamente puras.

5. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que se prepara un compuesto de fórmula (II), el (2-halofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetamida, o sus sales o sus isómeros ópticos activos, donde X representa un átomo de halógeno tal como cloro, bromo, sustituyente de iodo, más preferentemente 2-cloro, mediante un procedimiento que comprende,

15

i) tratar el compuesto de fórmula (IV) o su sal o en una cualquiera de sus formas ópticas, con un reactivo básico cuando el material de partida está en forma racémica, o bien con un catalizador acídico cuando el material de partida está en forma ópticamente activa en presencia de una solvente adecuado, y

ii) finalmente, formar una sal del compuesto racémico de fórmula (II), que se transforma en sus correspondientes formas (+) o (-) ópticamente puras.

6. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, que comprende la preparación de un compuesto de fórmula (II), que se caracteriza porque el reactivo básico utilizado es hidróxido de litio, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio y t-butóxido potasio.

7. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, que comprende la preparación de un compuesto de fórmula (II), en el que dicho catalizador acídico utilizado se elige en el grupo consistente en ácido acético, ácido p-tolueno sulfónico, ácido triflulroacético, ácido cloroacético, ácido perclórico, ácido fórmico, o ácidos minerales tales como haluros de hidrógeno alcohólicos anhidros, o ácido clorhídrico acuoso, ácido sulfúrico, HBr o una mezcla de los mismos.

8. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, 6 ó 7, que comprende la preparación de un compuesto de fórmula (II) en el que el solvente utilizado es agua, un alcohol (C_{1}-C_{4}), acetona, ácido acético, dimetilformamida, THF, DMSO, dioxano, DME o mezclas de los mismos, con preferencia una mezcla de aguan, metanol o ter-BuOH.

9. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, en el que un compuesto de fórmula (II), el (\pm)-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetamida, se transforma en sus formas (-) y (+) utilizando ácido 1-(R) o 1-(S)-canfor sulfónico-10 o ácido tartárico, más en particular ácido 1-(R) o 1-(S)-canfor sulfónico, en presencia de un solvente tal como agua, acetona, etil acetato, o mezcla de los mismos, estando opcionalmente la sal utilizada en una relación molar de 0,5 a 1,1 equivalentes.

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10. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, en el que el compuesto de fórmula (II), el (\pm)-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetamida, se transforma en una sal correspondiente elegida entre D-canfor sulfonato, L-canfor sulfonato, D-tartrato, L-tartrato o sulfato de hidrógeno.

11. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 ó 5 a 10, en el que dicho compuesto de fórmula (I) es metil (2-halofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetato, o sus isómeros ópticos activos o sus sales, donde X representa un átomo de halógeno tal como cloro, bromo, sustituyente de iodo, más preferentemente 2-cloro, comprendiendo dicho procedimiento,

16

i) y tratar el compuesto de fórmula (II) o su sal en forma racémica o en cualquiera de sus formas ópticas, con un reactivo acídico en presencia de un solvente adecuado, y

ii) formar una sal del compuesto racémico de fórmula (I), que se transforma en sus correspondientes formas (+) o (-) ópticamente puras.

12. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 11, en el que dicho reactivo acídico utilizado se elige a partir de ácido sulfúrico concentrado en la gama de 1 equivalente a 50 equivalentes, con preferencia entre 0ºC a 5ºC o a la temperatura de reflujo del solvente utilizado.

13. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el solvente utilizado es metanol en una gama de 3 a 30 volúmenes, junto con un co-solvente tal como tolueno, DMSO o xileno, o una mezcla de los mismos.

14. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 11, en el que la duración del tratamiento con un reactivo acídico está comprendida en una gama desde 4 horas hasta 4 días.

15. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 11, en el que la reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida en la gama desde 40ºC hasta 140ºC.

16. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que se transforma un compuesto racémico de fórmula (I), con la utilización de ácido 1-(R) o 1-(S)-canfor sulfónico-10, o de ácido (R) o (S) tartárico, más en particular ácido 1-(R) o 1-(S)-canfor sulfónico-10, en presencia de un solvente tal como agua, acetona, etil acetato o una mezcla de los mismos.

17. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 16, en el que una mezcla que contiene relaciones variables de los dos enantiómeros, (-) y (+)-I, es enriquecida quiralmente en (+)-(I)-estereoisómero, o el (-)-I enantiómero es extraído quiralmente desde una mezcla variable de (-)-I y (+)-I estereoisómeros.

18. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (IV) o su sal,

17

donde X representa un átomo de halógeno tal como cloro, bromo o iodo, más en particular 2-cloro, que comprende:

i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V) o su sal de adición de ácido, con un cianuro de fórmula general (VII) en el que el significado de M es metal alcalino, TMS, Cu, e hidrógeno, seguido de la reacción con un halogenobenzaldehído de fórmula (VI), en la que X es un átomo de halógeno, y transformar el producto en sus isómeros ópticos y, si se desea, liberarlo a partir de su sal o transformarlo en su sal, o

ii) hacer reaccionar un halogenobenzaldehído de fórmula general (VI), en la que el significado de X es un átomo de halógeno, con un cianuro de fórmula general (VII) en la que M se define como anteriormente, seguido de la adición in situ del compuesto de fórmula (V) o de su sal de adición de ácido, o

iii) hacer reaccionar un halogenobenzaldehído de fórmula general (VI) en la que el significado de X es átomo de halógeno, con un sulfito de hidrógeno de fórmula general M'HSO_{3} (VIII) donde M' es sodio, potasio o litio, y finalmente, con un cianuro de fórmula general (VII), en la que M se define como anteriormente, y a continuación hacerlo reaccionar in situ el compuesto de fórmula general (V) o con su sal de adición de ácido, y

iv) finalmente, transformar el compuesto resultante de fórmula (IV) o su sal, en su forma (+) y (-) ópticamente pura de compuesto de fórmula (IV) o su sal.

19. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 18, en el que la reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 0ºC y 100ºC, salvo que, cuando MCN es gas HCN, la temperatura de reacción puede llegar hasta por debajo de -30ºC.

20. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 18 ó 19, en el que la reacción se lleva a cabo en un medio acuoso o en uno no acuoso, que contiene un ácido tal como ácido acético o ácido propiónico, metanol y HCl/MeOH.

21. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 18 a 20, en el que se utiliza un catalizador ácido tal como ácido clorhídrico seco, ácido sulfúrico, ácido p-toluenosulfónico o ácido acético.

22. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 18 a 21, en el que dicho compuesto de fórmula (IV), el (\pm)-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetonitrilo, se transforma en las formas (-) y (+) utilizando ácido 1(R) o 1(S)-canfor sulfónico-10 o ácido tartárico, más en particular ácido 1(R) o 1(S)-canfor sulfónico-10, en presencia de acetona, etil acetato, o una mezcla de los mismos y agua.

23. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 18 a 21, en el que un compuesto de fórmula (IV), el (\pm)-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirido-5-il) acetonitrilo, en las formas (\pm) o (-) o (+) se convierte en su sal, en el que la sal pretendida es D-canfor sulfonato, L-canfor sulfonato, D-tartrato, L-tartrato o sulfato de hidrógeno.

24. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 18 a 23, en el que la racemización del isómero (-) del compuesto de fórmula (II) se efectúa en una mezcla que puede contener (+) estereoisómero para obtener compuesto (\pm) con la utilización de una base tal como LDA, KOH, NaOH, K-t-BuOH, NaOMe, NaH o KH en un solvente adecuado.

25. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la racemización del isómero (-) del compuesto de fórmula (I) se efectúa en una mezcla que puede contener (+) estereoisómero para obtener el compuesto (\pm) utilizando una base tal como LDA, NaOMe, NaH, KH, en un solvente adecuado.

26. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 17, en el que la transformación se lleva a cabo en presencia de acetona como solvente en una gama de 5 a 10 volúmenes, el cual puede contener hasta el 5% de agua.

27. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 17, en el que dicho agente quiral adecuado utilizado está en una relación molar de 1:1.

28. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 27, en el que la temperatura va desde 0ºC hasta la temperatura de reflujo del solvente.