KR20060040758A

KR20060040758A - 티에노[3,2-ｃ]피리딘 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR20060040758A
Application number: KR1020067008009A
Authority: KR
Inventors: 비핀 판데이; 비디아 부산 로라이; 브라지 부산 로라이
Original assignee: 카딜라 헬스케어 리미티드
Priority date: 2001-01-24
Filing date: 2002-01-21
Publication date: 2006-05-10
Also published as: WO2002059128A3; CA2436323A1; CN100338068C; AU2002228325B2; CA2436323C; DE60217062T2; ES2278010T3; CN1487943A; EP1353928B1; WO2002059128A2; JP2004522744A; EA006198B2; MXPA03006133A; DE60217062D1; PL365281A1; NO20032898D0; BR0207064A; ATE349451T1; EA200300831A1; NO20032898L

Abstract

본 발명은 라세미 또는 광학적으로 활성의 (+) 또는 (-)형의, 일반식 Ⅰ의 티에노[3,2-c]피리딘 유도체 및 그들의 염의 제조방법을 개시하며, 이때 X, 벤젠 고리에 대한 치환기는 수소 또는 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐 원자를 나타낸다. 본 발명은 또한 라세미 또는 광학적으로 활성의 (+) 또는 (-)형의, 일반식 Ⅱ의 화합물 및 그들의 염의 제조방법을 설명하며, 이때 X, 벤젠 고리에 대한 치환기는 수소 또는 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐 원자를 나타낸다. 식 Ⅰ 및 Ⅱ로 나타내어지는 화합물들은 하나의 비대칭 탄소를 가지며 따라서, 식 Ⅰ 또는 식 Ⅱ의 광학적으로 활성의 화합물들이 라세미 중간체/최종 생성물을 분해하거나 또는 광학적으로 활성의 중간체를 사용하여 얻어질 수 있다. 본 발명의 화합물들은 약리학적으로 활성이며 중요한 항-응집 및 항-혈전 특성을 갖는다.

티에노[3,2-c]피리딘 유도체, 클로피도그렐, 이성질체, 제조방법.

Description

티에노[3,2-Ｃ]피리딘 유도체의 제조방법{PROCESS FOR PREPARING THIENO[3,2-C]PYRIDINE DERIVATIVES}

기술 분야

본 발명은 라세미 또는 광학적으로 활성의 (+) 또는 (-) 형의, 일반식 Ⅰ의 티에노[3,2-c]피리딘 유도체 및 그들의 염의 제조방법에 관한 것으로, 이때 X, 벤젠 고리에서의 치환기는 수소 또는 플로오르, 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐 원자를 나타낸다.

바람직하게는, X는 2-클로로를 나타낸다.

본 발명은 또한 라세미 또는 광학적으로 활성의 (+) 또는 (-)형의, 일반식 Ⅱ의 화합물 및 그들의 염을 제조하기 위한 방법을 설명하며, 이때 X, 벤젠 고리에서의 치환기는 수소 또는 플로오르, 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐 원자를 나타낸다.

바람직하게는, X는 2-클로로를 나타낸다. 이들 화합물들은 일반식 I의 화합물들을 제조하기 위한 유용한 중간체들이다..

식 I 및 Ⅱ로 나타내어지는 화합물들은 하나의 비대칭 탄소를 가지며 따라서, 식 I 또는 식 Ⅱ의 광학적으로 활성의 화합물들을 얻기 위해, 라세미 중간체/최종 생성물을 분해하거나 또는 광학적으로 활성의 중간체를 사용하는 것이 선택 가능하다.

배경 기술

프랑스 특허 제 2,215,948호, 프랑스 특허 제 2,530,247호 및 프랑스 특허 제 2,612,929호에 개시된 티에노[3,2-c]피리딘 유도체는 약제학적으로 활성이며, 중요한 항-응집 및 항 혈전 특성을 갖는다. 그 같은 일례가 '클로피도그렐', (S)-(+)-(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)아세트산 메틸 에스테르 및 약제학적으로 허용가능한 염이다. 이후, 생물학적 활성은 단지 (S)-(+)-입체 이성질체 (미국 특허 제 4,847,265호)에만 있다는 것이 밝혀졌다. '클로피도그렐 기제'는 오일성 액체이기 때문에, 간편한 제형을 제조하기 위해, 기제를 약제학적으로 허용가능한 염으로 전환한다.

'클로피도그렐 기제'의 적절한 염들은 타우로콜산염, 히드로브로마이드, 황산으로 형성될 수 있다.

보고된 일반식 I의 화합물들의 합성 방법들(미국 특허 제 4529596호, 영국 특허 제 0420706호 및 영국 특허 제 0466569호)은 α-할로페닐아세트산 유도체를 사용하며, 이는 사실상 최루성이며 자극적이다. 이같은 화합물들을 합성하기 위한 방법들은 복수의 단계들을 포함하며, 사용된 화학 물질들/시약들로 인해 다른 결점들을 가지며, 통상 취급하기 어렵고, 정률 증가하며, 환경적인 측면에서 뿐만 아니라 인간의 건강에 유해하다. 더우기, 이들 방법들의 전체 수득률은 나쁜 것에서부터 평균의 범위를 갖는다. 문헌에서 밝혀진 다양한 다른 합성 시도들은, 비싸거나 또는 위험한 화학 물질들을 포함하며, 원하는 생성물들의 수득률을 현저하게 개선하지 않는다.

최근, 벤조산 유도체의 올쏘 금속화반응/클로로화반응(Chem. Abst., 133: 281711, 2000)을 사용하여, 전체 수득률 7%로 방사선동위원자에 의해 식별된 (벤젠-U-13C) 라세미 (±)-클로피도그렐이 물질대사연구를 위한 표준물질로서 제조되었다. WO 98/51681, WO 98/51682, WO 98/51689, WO 99/18110, 미국 특허 제 4,876,362호, 미국 특허 제 5,036,156호, 미국 특허 제 5,132,435호, 미국 특허 제 5,139,170호, 미국 특허 제 5,204,469호 및 미국 특허 제 6,080,875호에는 다양한 다른 방법들이 개시되어 있다.

최근, 동질 이상의 클로피도그렐 중황산염(Ⅱ형으로 명명됨)이 특허출원(WO 99/65915)에 개시되었으며, 이는 176±3℃의 융점을 갖는다. 또한, 더 앞선 미국 특허(미국 특허 제 4,847,265호)에 개시된 화합물은 약 184±3℃(현재 I형이라 불려진다)의 다른 융점을 가지고 있음을 언급하고 있다. 동질 이상 둘 모두 별개의 특징적인 XRD 및 IR 스펙트럼을 가짐을 나타내었다.

결론적으로, 본 발명은 저렴하고 상업적으로 실행가능하며, 좋은 수득률로 식 I의 화합물을 제조하기 위한 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명의 주요한 목적은 라세미 또는 광학적으로 활성의 (+) 또는 (-)형의, 일반식 I로 나타내어지는 티에노[3,2-c]피리딘 유도체 및 그들의 염의 제조방법을 제공하기 위한 것으로, 이때 X는 수소 또는 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐 원자를 나타낸다.

본 발명의 또 다른 목적은 상업적으로 실행가능한 경로를 통한, 라세미 또는 광학적으로 활성의 (+) 또는 (-) 형의, 일반식 I로 나타내어지는 티에노[3,2-c]피리딘 유도체 및 그들의 염의 신규한 제조방법을 제공하기 위한 것이다.

본 발명의 구체적인 목적은 중황산염으로서 (S)-(+)-(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)아세트산 메틸 에스테르, 예를 들면 클로피도그렐 중황산염의 신규한 제조방법을 제공하기 위한 것으로, 이때 X는 2-클로로 치 환기이다.

본 발명의 바람직한 목적은 상업적으로 실행가능한 방법을 통한 클로피도그렐 중황산염의 신규 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 중요한 목적은 상업적으로 실행가능한 경로를 통한, 184±3℃의 융점을 갖는 클로피도그렐 중황산염의 신규 제조방법을 제공하는 것이다.

그러나, 본 발명의 또 다른 목적은 신규한 방법을 통한, 클로피도그렐의 좌회전성 이성질체 또는 (+)-클로피도그렐 중황산염을 만들기 위한 (+) 및 (-) 입체 이성질체들의 가변적 혼합물을 재순환시키는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 라세미로 또는 광학적으로 활성의 (+) 또는 (-) 형의, 식 Ⅱ의 (2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세트아미드 화합물 및 그들의 염의 제조방법을 제공하기 위한 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 그 염과 함께, 적절한 화학적 및 키랄 순도를 갖는 광학적으로 활성의 (+) 또는 (-) 형뿐만 아니라 라세미의, 식 Ⅱ의 화합물의 제 조방법을 제공하기 위한 것으로, 이때 X는 2-클로로이다. 적절한 순도를 가지는 식 Ⅱ의 우회전성 이성질체 또는 그 염은, (+)-클로피도그렐 중황산염의 합성을 위한 유용한 중간체이다.

또한, 본 발명의 또 다른 목적은 가변성의 소량의 그 광학적 거울상이성질체를 이용한, (R)-(-)-(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세트아미드 또는 그 혼합물의 (+) 및 (-) 이성질체의 대략 1:1의 혼합물로의 신규한 전환 방법을 제공하는 것이다.

또한 본 발명의 목적은 라세미 (±)의 또는 광학적으로 활성의 (+) 또는 (-)형의, 식 Ⅲ의 화합물, (2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세트산 및 그들의 염의 제조 방법을 제공하는 것이다.

또한 본 발명의 또 다른 목적은 화합물 중에서 (R)-(-)-(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세트산의 (S)-(+) 입체 이성질체로의 신규한 전환방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 식 Ⅳ의 화합물, (±)-(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세토니트릴, 및 그들의 염의 제조방법을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명의 또 다른 목적은 가변성의 소량의 그 광학적 거울상이성질체를 이용한, (R)-(-)-(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세토니트릴 또는 그 혼합물의 (+) 및 (-)이성질체의 대략 1:1 혼합물로의 전환방법을 제공하는 것이다.

여기에서 설명된 방법은 일반식 Ⅰ의 화합물, 특히 (S)-(+)-클로피도그렐 중황산염, 동질이상 Ⅰ형의 간단하고 대안적인 방법을 제공한다.

발명의 개요

본 발명의 상기 및 다른 목적들은 반응식 1에서 약술된 바와 같이, 라세미 또는 광학적으로 활성의 (+) 또는 (-) 형의, 식 Ⅱ의 화합물,

또는 그 염들을 사용하는 본 발명의 제조방법에 의해 달성된다.

선택적으로, 본 발명은 (±)-(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세트아미드의 광학적으로 활성의 (+) 또는 (-)형으로의 분해방법을 제공하여, 이는 (+)-클로피도그렐 중황산염을 제조하는데 사용될 수 있다.

선택적으로, 본 발명은 (±)-2-(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세트산의 광학적으로 활성의 (+) 또는 (-)형으로의 분해방법을 제공한다.

선택적으로, 본 발명은 (±)-(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세토니트릴의 광학적으로 활성의 (+) 또는 (-)형으로의 분해방법을 제공한다.

발명의 상세한 설명

따라서, 본 발명은 라세미 또는 광학적으로 활성의 (+) 또는 (-)형의, 일반식 I의 화합물 및 그들의 염의 제조방법에 관한 것으로, 이때 X는 수소 또는 플로오르, 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐 원자를 나타낸다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 클로피도그렐 중황산염의 제조방법을 제공한다..

식 I의 화합물 또는 그 염들의 제조 방법은, 반응식 1에서 약술된 바와 같이, 라세미 또는 광학적으로 활성의 (+) 또는 (-) 형의, 식 Ⅱ의 화합물

또는 그 염을 사용한다.

(반응식 1)

반응식 1에서의 각 중간체는 하나의 키랄 중심을 갖는다. 따라서, 식 Ⅰ로 나타내어지는 화합물과 같은 광학적으로 활성의 생성물, 특히 클로피도그렐 및 그 염을 제조하기 위해, 제 1 단계에서부터 광학적으로 활성의 중간체를 사용하는 것이 가능하다.

본 발명은 반응식 1에 나타난 바와 같이, 식 Ⅰ의 화합물 및 그들의 염의 제조방법을 제공하며, 이때 방법은

1. 반응식 2에 설명된 바와 같이, 예를 들어 Strecker 반응을 통해, 식 Ⅳ의 화합물, (±)-(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세토 니트릴을 제조하고;

2. 필요하다면, 식 Ⅳ의 화합물의 라세미 혼합물을 광학적으로 활성의 (+) 및 (-) 입체 이성질체들로 분해하고; 바람직하지 않은 입체 이성질체를 라세미화에 의해 공정으로 재순환하고;

3. 라세미 또는 광학적으로 활성의 (+) 또는 (-) 형의, 식 Ⅳ의 화합물 또는 그 염을, 사용된 출발 물질에 기초하여, 식 Ⅱ, (±)-(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세트아미드 또는 대응하는 광학적으로 활성의 (+) 또는 (-)형으로 전환시키고;

4. 필요하다면, 식 Ⅱ의 라세미 혼합물을 광학적으로 활성의 (+) 및 (-) 입체 이성질체들로 분해하고; 바람직하지 않은 입체 이성질체를 라세미화에 의해 공정으로 재순환하고;

5. 라세미 또는 광학적으로 활성의 (+) 또는 (-) 형의 식 Ⅱ의 화합물 또는 그 염을, 사용된 출발 물질에 기초하여, 라세미 또는 광학적으로 활성의 (+) 또는 (-) 형의, 식 Ⅰ의 광학적으로 활성의 또는 라세미의 화합물, (±)-(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세테이트 메틸 에스테르 및 그 염으로 전환시키고;

6. 식 Ⅰ의 라세미/광학적으로 활성의 화합물을 그들의 약제학적으로 허용가능한 염으로 더 분해 및/또는 전환하고 및/또는, 그 염으로부터 식 Ⅰ의 라세미 또는 광학적으로 활성의 화합물을 유리시키는 것을 포함한다.

대안적으로, 식 Ⅳ 또는 Ⅱ의 화합물이나, 라세미 또는 광학적으로 활성의 (+) 또는 (-)형을 대응하는 식 Ⅲ의 화합물로 전환될 수 있으며; 다음으로 이것은 대응하는 식 Ⅰ의 화합물로 변환될 수 있다.

라세미 또는 광학적으로 활성의 (+) 또는 (-) 형의 식 Ⅳ의 화합물은 대응하는 식 Ⅰ의 화합물로 직접 변환될 수 있다.

선택적으로, 식 Ⅱ, Ⅲ 및 Ⅳ의 중간체에 대한 적절한 산 부가염은 상기 언급된 방법들에 사용될 수 있다. 사용되는 적절한 산은 아세트산, 벤조산, 푸마르산, 말레산, 시트르산, 타르타르산, 젠티신산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 캠퍼 술폰산, 염산, 황산, 브롬산 등으로부터 선택될 수 있다.

본 발명의 또 다른 목적은 식 Ⅳ의 신규 중간체 및 그 염의 제조방법을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명의 또 다른 목적은, 반응식 2에서 묘사된 바와 같이, Strecker 반응(Organic Synthesis Collective Volume Ⅲ, page no. 275)에 의해, 제 2차 아민을 사용하여, 일반식 Ⅳ로 설명되는 중간체의 제조를 포함한다.

(반응식 2)

식 Ⅳ의 화합물의 제조 방법은, 식 Ⅴ의 아민 또는 그 염을 일반식 Ⅶ의 시아나이드 유도체(이때, M은 Na, K, Li, 또는 H와 같은 알칼리 금속, 트리메틸실릴(TMS) 등이다);와 식 Ⅵ의 2-클로로벤즈알데히드와 반응시키는 것을 포함한다. 식 Ⅴ를 갖는 아민 또는 그 염의 합성은 프랑스 특허 제 2608607호에 설명되어 있다.

상기 반응은 다양한 방법으로 수행될 수 있다. 몇몇 방법들은 상기에 나타낸 반응식 2에 약술되어 있다. 처음으로, 식 Ⅴ의 아민, 또는 그 염을 시아나이드 Ⅶ(이때, M은 앞서 정의된 바와 같다) 와 반응시키고, 이어서 2-클로로벤즈알데히드 Ⅵ를 첨가한다. 대안적으로, 2-클로로벤즈알데히드 Ⅵ를 식 Ⅶ의 시아나이드(이때, M은 앞서 정의된 바와 같다)로 처리하고, 중간체 시아노히드린을 식 Ⅴ의 아민 또는 그 염과 더 반응시킨다. 또 대안적인 방법으로, 2-클로로벤즈알데히드 Ⅵ를 식 Ⅷ의 아황산수소 유도체(이때, M'은 Na, K, Li 등을 나타낸다)에 첨가하고; 이어서 식 Ⅶ의 시아나이드(이때 M은 앞서 정의한 바와 같다)와 반응시키고, 마지 막으로 식 Ⅴ의 아민 또는 그 염을 인시튜 반응시킨다. 반응 방법론에서의 변화들에 상관없이, 얻어진 결과의 중간체 Ⅳ의 수득률은 거의 동등하다.

바람직한 방법은, 식 Ⅵ의 2-클로로벤즈알데히드를 식 Ⅷ의 아황산수소 유도체에 첨가하는 것을 포함한다. 형성된 염은 식 Ⅶ의 시아나이드로 처리하고, 마지막으로 적절한 시약 및 용매의 존재하에서 식 Ⅴ의 아민 또는 그 염으로 처리한다.

적절한 시약은 빙초산(Synthesis, 1989, 616-618), 염산, 황산, 메탄술폰산, 트리플루오로아세트산, 폴리인산 등과 같은 산 촉매를 포함한다.

적절한 용매로는 물, (C_l-C₄) 알코올, 테트라히드로푸란, 디메틸 포름아미드, DMSO, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 아세트산, 프로피온산 등을 포함하는 양성자성 또는 비양성자성의 친수성 용매, 또는 이들 용매들의 혼합물이 될 수 있다. 바람직한 용매는 다양한 비의 용매와 물의 혼합물이다. 보다 바람직한 반응 매질은 1:1 내지 1:10 사이의 다양한 비로 물과 (C₁-C₄) 알코올을 함유하는 혼합물을 포함한다.

반응이 비양성자성 또는 소수성 용매중에서 수행될 때, 상전이 촉매 및 이상성의 용매 시스템이 필요하다. 이 같은 경우에 사용되는 적절한 상전이 촉매는 테트라부틸 암모늄 할로겐화물, 벤질트리메틸암모늄 할로겐화물 등이 될 수 있다.

반응 동안, 임의의 첨가제들이 첨가될 수 있다. 그 같은 절적한 첨가제로는 시클로[(S)-히스티딘-(S)-페닐 알라닌] 등이 될 수 있다.

반응 온도는 -30℃로부터 사용된 용매(들)에 대한 환류온도까지의 범위가 될 수 있다. 바람직한 온도범위는 0℃에서 100℃이며, 보다 바람직하게는 40℃에서 80℃범위이다. 그러나, HCN(g) (반응식 2, 중간체 Ⅶ, M = H)이 사용되는 경우, 요구되는 온도는 약 -30℃에서 -10℃의 범위이다.

이 반응은 N₂, He 또는 Ar과 같은 불활성 대기의 부재 또는 존재하에서 시행된다. 반응 기간은 1시간에서 3일까지로 다양하게 될 수 있으며, 보다 구체적으로는 2시간에서 2일이다.

식 Ⅴ의 화합물, 아황산 수소 유도체 Ⅷ, 및 시아나이드 유도체 Ⅶ를, 2-클로로벤즈알데히드 Ⅵ에 대해 바람직하게는 1 내지 1.2 당량의 비로 반응시키는 것이 바람직하다. 따라서 얻어진 라세미 시아노 화합물 Ⅳ은, 광학적으로 활성의 (+) 및 (-)형으로 분해될 수 있다.

따라서 얻어진 시아노 화합물 Ⅳ은, 반응식 1에 나타난 바와 같이 대응하는 식 Ⅲ의 산, 식 Ⅱ의 아미드 또는 식 Ⅰ의 산으로 변환될 수 있다(R. C. Larrock, in"Comprehensive Organic Transformations", John Wiley & Sons, Inc, 1999, 2nd Ed., 815-818 및 거기의 인용문헌들).

또한, 본 발명의 또 다른 목적은 이들 중간체들 Ⅱ 및 Ⅲ을 반응식 1에 나타난 바와 같이, 식 Ⅰ의 화합물들로 변환하는 것이다. 식 Ⅱ 및 Ⅲ의 중간체들의 각각의 (±), (+) 또는 (-) 이성질체는 대응하는 식 Ⅰ의 화합물들의 이성질체로 변환될 수 있다.

식 Ⅰ의 화합물들 얻기 위한 바람직한 경로는, 적절한 용매중 적절한 산/염기 시약들의 존재하에서 (±), (+) 또는 (-) 이성질체 시아노 화합물 Ⅳ 및 그 염들의 식 Ⅱ의 아미드 화합물로의 변환을 포함한다. 아미드를 광학적으로 활성의 (+) 또는 (-)형 또는 그 염으로 분해한 후, 광학적으로 활성의 아미드를 적절한 촉매 및 시약의 존재하에서, 식 Ⅰ의 광학적으로 활성의 에스테르로 변환시킨다.

식 Ⅳ의 시아노 화합물을 식 Ⅱ의 아미드 화합물로 변환하는 반응은 산 또는 염기를 포함하는 시약의 존재하에서 수행될 수 있다. 적절한 산으로는 아세트산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 클로로아세트산 등, 또는 황산, HCl, HBr 등과 같은 무기산의 무수알코성 또는 수성 용액을 사용할 수 있다. 염기는 출발물질이 라세미 혼합물일 때면 언제나 바람직하다. 사용될 수 있는 적절한 염기로는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, tert-부톡시화칼륨, 또는 이들의 혼합물, 바람직하게는 알칼리 금속 수산화물이다. 알칼리금속 수산화물과 함께, 과량의 과산화수소 또는 과산화 금속이 상기 반응에 또한 사용될수 있다. 상기 반응에 대해 적절한 용매/들로는 물, (C₁-C₄) 알코올, 아세톤, 아세트산, 디메틸 포름아미드, THE, DMSO, 디옥산, DME 등과 같은 수성, 극성, 또는 약성자성 용매 또는 이들의 혼합물; 바람직하게는 물, 메탄올 또는 tert-BuOH 또는 1:1 내지 1:10의 다양한 비를 갖는 이들 용매의 혼합물이 될 수 있다.

온도는 20℃ 내지 250℃, 바람직하게는 50℃ 내지 150℃의 범위이다. 상기 방법에 사용된 시약들은 0.01 내지 1.2 몰 당량 범위로 될 수 있다. 반응은 N₂, He 또는 Ar과 같은 불활성 대기의 부재 또는 존재하에서 수행될 수 있다. 베이스 조건하에서 반응은 바람직하게는 불활성 대기하에서 이다. 반응시간은 1/2 시간 내지 5일의 범위, 바람직하게는 2시간 내지 2일의 범위일 수 있다.

라세미 또는 광학적으로 활성의 (+) 또는 (-)형의, 식 Ⅱ의 아미드, 또는 이들의 염은 적절한 용매중 적어도 1당량의 메탄올 및 산의 존재하에서, 식 Ⅰ의 대응하는 메틸 에스테르로 변환될 수 있다.

사용될 수 있은 적절한 산은 아세트산, 폴리인산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 클로로아세트산, 또는 황산, HCl, HBr 등을 포함하는 무기산을 포함하며, 알코올 중에 용해된 산, 알코올 중에 용해되거나 포화된 무수 산과 같은 여러 형태로 사용될 수 있으며, 사용되는 알코올은 메탄올일 수 있다. 바람직한 산은 1 내지 50 당량비의 농 황산이다. 상기 전환에 적절한 용매로는 메탄올, 아세톤, 아세트산, THF, DMSO, 디옥산, DME 등을 포함하는 친수성 용매와 같은 극성 또는 양성자성 용매, 또는 이들의 혼합물이 될 수 있다. 바람직한 용매는 적어도 1 당량의 메탄올로 구성되며, 용매로서 작용할 수 있을 정도로 과량이 될 수 있다. 때때로, 톨루엔 크실렌 등 불활성 조용매가 또한 사용될 수 있다.

온도는 20℃ 내지 250℃, 바람직하게는 50℃내지 150 ℃범위이다. 반응은 N₂, He 또는 Ar과 같은 불활성 대기의 부재 또는 존재하에서 수행될 수 있다. 반응시간은 3 시간 내지 5일의 범위, 바람직하게는 4시간 내지 2일의 범위일 수 있다.

라세미 또는 광학적으로 활성의 (+) 또는 (-)형의, 식 Ⅳ의 화합물 또는 그 염을 적절한 용매 및 시약의 존재하에서, 대응하는 식 Ⅲ의 아세트산 유도체로 변환하는 것이 가능하다. 적절한 용매/들로는 사실상 수성 또는 알코올성일 수 있다. 상기 반응에 적절한 시약으로는 염기들뿐만 아니라 산들을 포함한다.

라세미 또는 광학적으로 활성의 (+) 또는 (-)형의, 식 Ⅳ의 시아노 화합물 또는 그 염을 문헌에 알려진 방법들에 따라 적절한 용매들 중 적어도 1 당량의 산과 적어도 1당량의 메탄올의 존재하에서, 직접 식 Ⅰ의 메틸에스테르로 변환하는 것이 또한 가능하다.

라세미 또는 광학적으로 활성의 (+) 또는 (-)형의, 식 Ⅲ의 산 또는 그 염을 적절한 용매중 적절한 시약의 존재하에서, 및 적어도 1 당량의 메탄올에서 대응하는 식 Ⅰ의 메틸에스테르로 변환할 수 있다.

사용될 수 있는 적절한 시약은 티오닐클로라이드, 피발로일 클로라이드와 같은 산 클로라이드, 에틸 또는 메틸 클로로포르메이트와 같은 알킬 클로로포르메이트 및 COOH기를 활성화하는 기타 시약들을 1:1 당량비로 포함한다. 상기 전환에 적절한 용매는 메탄올, 아세톤, 디메틸포름아미드, THF, DMSO, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 디옥산, DME 등과 같은 극성 또는 양성자성 용매 또는 이들의 혼합물들이 될 수 있다. 바람직한 용매는 적어도 1 당량의 메탄올로 구성되며, 용매로서 작용할 정도로 과량이 될 수 있다. 온도는 20℃ 내지 250℃, 바람직하게는 50℃ 내지 150℃의 범위이다.

상기 방법에 사용된 시약들은 0.01 몰 내지 동몰 비의 범위일 수 있다. 반 응은 N₂, He 또는 Ar과 같은 불활성 대기의 부재 또는 존재하에서 수행될 수 있다. 반응시간은 3 시간 내지 5일의 범위, 바람직하게는 3시간 내지 2일의 범위일 수 있다.

반응식 1에 나타난 바와 같은, 일반식 Ⅰ의 화합물을 제조하기 위한 제조방법은 다음의 장점을 갖는다:

1) 식 Ⅰ의 화합물을 제조하는데 더 작은 수의 단계를 필요로 한다.

2) 간편하고 쉽게 이용할 수 있는 시약/화학 물질들이 사용된다.

3) 보다 온화한 반응 조건들이 여러 단계들에 사용된다.

4) 모든 단계(Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ 또는 Ⅴ)에서 키랄/광학적으로 활성의 중간체를 얻는 것이 가능하다.

5) 바람직하지 않은 이성체들을 라세미화할 수 있으며, 이것에 의해 효율성을 강화하고 환경 부하를 감소시킬 수 있다.

6) 상기 요인들은 여기서 설명된 방법의 비용 효율성을 향상시키는데 기여한다.

식 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ 및 Ⅳ의 화합물들은 다양한 방법들에 의해 분해되어 식 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ 및 Ⅳ의 광학적으로 활성의 화합물들을 얻을 수 있으며, 입체화학적으로 바람직한 클로피도그렐을 제공할 수 있다(R. A. Sheldon, in "Chirotechnology", Marcel Dekker, Inc. NY, Basel, 1993,173-204 및 거기에서의 인용문헌들; A. N. Collins, G. N. Sheldrack 및 J Crosby, in "Chirality in Industry II", John Wiley & Sons, Inc, 1997,81-98 및 거기에서의 인용문헌들; E. L. Eliel 및 S. H. Wilen, in "Stereochemistry of Organic Compound", John Wiley & Sons, Inc, 1999,297-464 및 거기에서의 인용문헌들).

분해 방법은 (식 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ 또는 Ⅳ의) 라세미 혼합물을 적절한 용매에 용해하고, 적절한 키랄제을 첨가하는 것을 포함한다. 선택적으로, 매질은 약 5% 이하의 물을 함유할 수 있다. 부분입체 이성질체성 염이 다르게 침전되는 것에 기초하여 적절한 용매가 선택된다. 부분입체 이성질체의 염의 분리는 자동적이거나 또는 조-용매의 첨가 또는 염석 또는 용매의 증발 또는 조용매의 첨가에 의한 결과일 수 있다. 대안적으로, 염들중 하나가 선택적으로 침전될 때까지, 용매중에서 적절한 온도로 교반함으로써 결과 간단히 분리할 수 있다. 부분입체 이성질체의 염의 정제는 적절한 용매중에서 환류함으로써 가능하다. 유리 염기가 적절한 염기 시약을 사용하여 그 염으로부터 유리된다. 부분입체 이성질체의 염은 물 및 유기 용매의 혼합물 중에 용해되거나 현탁되며, 교반하에서 염기로 중화된다. 수층의 분리 및 유기 용매의 증발 후 유리 염기가 얻어진다.

분해 동안에 사용되는 용매로는 (C₁-C₄)알코올, (C₁-C₄)케톤, 디메틸포름아미드, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, THF, 디옥산 등과 같은 용매 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있으며; 선택적으로 사용되는 용매는 5%이하의 물을 함유할 수 있지만, 물의 존재 또는 그 양은 중요하지 않다. 분해에 적절한 온도범위는 0℃로부터 사용된 용매의 환류온도 까지의 온도를 포함하며, 바람직하게는 0℃ 내지 80℃이다. 부분입체 이성질체의 염을 형성하는데 사용될 수 있는 산의 키랄제는 타르타르산, 만델산, 락트산, 캠퍼술폰산, 락트산, 말레산, 아미노산 등을 포함한다.

적절한 용매로부터의 반복된 재결정화에 의해, 침전된 염이 바람직한 부분입체 이성질체 중의 우회전성 이성질체의 염으로 풍부하게 되어 일정 광회전의 생성물을 수득하게 된다.

부분입체 이성질체의 염의 가수분해에 적절한 염기 시약은 5℃내지 25℃ 사이의 다양한 온도에서 수성매질 중에 탄산나트륨, 탄산 칼륨, 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨을 포함한다.

마지막으로, 식 Ⅱ, Ⅲ 또는 Ⅳ의 화합물의 바람직한 염; 또는 약제학적으로 허용가능한 식 Ⅰ의 화합물의 염은 대응하는 입체 이성질체 및 적절한 산으로부터 형성될 수 있다. 광학적으로 순수한 식 Ⅰ의 (S)-(+) 화합물은, 70% 내지 98%의 황산을 사용하여, 적당한 용매중에서, 적절한 온도에서 그 중황산염으로 전환하여 바라는 대로 (+)-클로피도그렐 중황산염, 동질이상 Ⅰ을 수득할 수 있다.

대안적으로, 형성된 부분입체 이성질체들은 분별결정, 컬럼 크로마토그래피 등과 같은 통상의 정제방법에 의해 분리될 수 있으며, 이어서 염의 분열에 의해 입체화학적으로 바람직한 생성물을 얻을 수 있다. 중간체 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ 또는 Ⅳ의 R 또는 S 입체 이성질체와 함께 부분입체 이성질체를 선택적으로 형성할 수 있는 키랄제와 같은 것을 사용하는 것이 바람직하다. 사용되는 키랄제는 0.2 내지 1.1 몰비가 될 수 있다.

(+)-우회전성 및 (-)-좌회전성의 거울상 이성질체들의 거울상 이성질체 순도의 측정은 키랄 희토류 시약(이동 시약)의 첨가하여 원자 NMR 분광법을 통해 수행하거나 또는 광회전의 측정과 함께 키랄 정지상을 사용한 HPLC에 의해 수행될 수 있다.

Ⅱ, Ⅲ 또는 Ⅳ 화합물들의 부분입체 이성질체의 염의 절대 입체화학성은 X-ray 결정법과 같은 통상의 방법들을 사용하여 측정될 수 있다. 키랄 화합물들의 절대 입체화학성은 또한 그것과 문헌에 공지된 참고 표준물질들과 비교하여 측정될 수 있다.

클로피도그렐의 광학적으로 활성의 거울상 이성질체의 약제학적으로 허용가능한 무기 및 유기 산의 염들은 다양한 산성염을 사용하여 제조되며, 이는 본 발명의 일부분을 형성하지만 황산수소, 히드로할라이드, 타우로콜산염 등에 한정되지 않는다.

보다 구체적으로는 본 발명의 방법은 결과 융점 184±3℃을 갖는 클로피도그렐 중황산염을 얻으며, 이는 클로피도그렐 중황산염 Ⅰ형의 특징이다. 대안적으로, 클로피도그렐 중황산염 Ⅱ형은 또한 공지의 방법(WO 99/65915, 프랑스 특허 제 98 07464호)에 의해 제조될 수 있다.

본 발명의 방법은 또한, 라세미화를 통해 바람직하지 않은 입체이성질체를 재순환하는 방법을 포함한다. 최종생성물 Ⅰ뿐만 아니라 일반식 Ⅱ, Ⅲ 또는 Ⅳ의 모든 중간체들에 대한 라세미화의 조건은 동일한 용매 및 동몰량으로 촉매를 포함 한다. 적절한 촉매는 일반적으로 LDA (리튬 디이소프로필아미드), KOH, NaOH, K⁺-t-BuO^-, NaOMe, NaH, KH 등과 같은 염기이다. 분해동안 사용되는 적절한 용매는 (C₁-C₄)알코올, (C₁-C₄)케톤, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, THE, 디옥산 등과 같은 용매 또는 그들의 혼합물을 포함할 수 있다; 선택적으로 사용되는 용매는 5%이하의 물을 함유할 수 있다. 분해를 위한 적절한 온도 범위는 0℃로부터 사용된 용매의 환류 온도에 까지의 온도를 포함하며, 바람직하게는 0℃에서 80℃이다.

실시예

본 발명에서 설명된 방법은 아래 예시된 실시예들에서 실증되어 있다. 이들 실시예들은 단지 예시로서 제공될 뿐 따라서 본 발명의 범위에 대한 한정으로서 이해되어서는 안 된다.

실시예 1. (±)-(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세토니트릴 Ⅳ

물(27mL) 중의 중아황산나트륨 8.98g(86.33mmole)의 용액에, o-클로로벤즈알데히드 12.4g(86.33mmole)을 첨가하여 결과 백색 침전물을 얻었다. 침전물에 6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘 15g(0.107moles)을 첨가하고, 이어서 NaCN(물 15mL에 용해됨) 4.4g(89.7mmoles)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40-50℃에서 6시간동안 가열하고 물(50mL) 중에 부어서 퀀칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 2 x 100mL로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 용매를 감압하에 서 제거하였다. 표제 생성물의 수득량은 24g(97%)이었다.

얻어진 생성물의 특성을 아래에 제시된 바와 같은, IR 스펙트럼, 질량, ¹³C-NMR 및 ¹H-NMR를 사용하여 나타내었다;

IR 스펙트럼(cm^-1): 2227 (w, CN기)

질량 스펙트럼(m/z): 289.1(M+H)⁺

¹³C-NMR(CDCl₃): δ 136.46, 132.78, 132.38, 130.69, 130.46, 130.38, 129.90, 126.73, 124.96, 123.01, 115.09, 59.12, 49.30, 47.66, 25.47.

¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.2-7.7 (4H, m), 7.0 (1H, d), 6.69 (1H, d), 5.32 (1H, s), 3.78 (1H, d), 3.65 (1H, d), 2.8-δ3.0 (4H, m).

실시예 2. (±)-(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세토니트릴 Ⅳ

o-클로로벤즈알데히드 140.5g(1mol)와 KCN 65g(1.01mol)을 메탄올 3.5L에 첨가하였다. 6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘 139.05g(1mol)과 빙초산 190mL을 반응 혼합물에 첨가하고, 교반하면서 60℃에서 20시간동안 가열하였다. 8시간 후, 침전물이 나타나기 시작했으며, 그리고나서 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸아세테이트(2 x 25mL)로 추출하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔여물을 실시예 1에서 설명한 대로 정제하였다. 생성물의 수득량은 187g(65%)이었으며, 융점=123-124℃ 를 가졌다.

얻어진 생성물의 특성을 IR 스펙트럼, 질량, ¹³C-NMR 및 ¹H-NMR를 사용하여 나타내었으며, 실시예 1에서 얻어진 생성물과 동일하다는 것이 밝혀졌다.

실시예 3. (±)-(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세토니트릴 Ⅳ

중아황산나트륨 27.6g(266mmol)을 물 100mL에 용해하고, 메탄올 100mL에 용해한 후, o-클로로벤즈알데히드 38.2g(271mmol)를 첨가하였다. 두꺼운 백색 슬러리를 얻고, 이를 60℃에서 1시간동안 가열하고, 이어서 6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘 36.97g(266mmol)을 40℃에서 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물에, 물 50mL에 용해시킨 KCN 17.29g(266mmol)을 조심스럽게 첨가하고, 40℃에서 5-6시간동안 계속해서 가열하여, 백색 침전물을 얻었다. 실시예 1에서 설명한 대로 반응 혼합물을 처리하고, 얻어진 수득량은 54.6g(72%)이었다.

실시예 4. (±)-(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세토니트릴 Ⅳ

6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]-5-피리디늄 히드로클로라이드 4.5g(25.64mmol)를 얼음-냉각수 2mL 중의 시안화칼륨 1.95g(30mmol)의 용액에 첨가하고(10℃에서), 이어서 농축 염산 5mL을 0℃에서 적가하였다. HCl의 첨가 후, 메 탄올 50mL에 용해시킨 o-클로로벤즈알데히드 3.3g(23.47mmol)를 적가하였다. 이후 반응 혼합물을 실온에서 3일동안 두고, 이후 50℃에서 3시간 두었다. NH₄OH를 적가하여 pH를 7.5-8.0으로 조절하고, 생성물을 에틸 아세테이트(2 x 50mL)로 추출하였다. 용매를 황산나트륨으로 건조하고 감압하에서 증발시켰다. 얻어진 생성물의 양은 1.67g(18%)이며 융점=122-124℃이었다.

실시예 5. (±)-(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세토니트릴 Ⅳ

o-클로로벤즈알데히드 6.25g(44.46mmol)를 톨루엔 60mL에 용해시켰다. 동일 플라스크에, 빙초산 10mL과 시클로[(S)-히스티딘-(S)-페닐 알라닌] 1.24g(4.343mmol)을 첨가하고, 온도를 -25℃로 낮추었다. 이어서 6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘 7g(50.35mmol)을 첨가하고, 반응 플라스크를 -25℃에서 6시간동안 HCN가스(30 bubbles/분의 속도에서)로 깨끗이 씻어내고, 이후 31℃에서 2일동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔여물을 실시예 1에 언급된 대로 정제하였다. 얻어진 생성물의 양은 5.5g(43%)이었으며, 융점=124-125℃이었다.

실시예 6. (±)-(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5- 일)아세토니트릴 Ⅳ

실시예 5에 설명된 대로, 중아황산나트륨 104.3g(1mol)과 o-클로로벤즈알데히드 144.39g(1.02mol)로 첨가생성물을 형성하고, 여기에 6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘 150g(1.078mol)을 31℃에서 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. TMS-CN 102g을 적가하고, 온도를 31℃에서 6시간동안 유지하여, 백색 생성물을 얻었으며, 이를 실시예 1에서의 과정에 따라서 단리하고 정제하였다. 얻어진 수득량은 30g(10%)이며 약 123-124℃의 융점을 가졌다.

실시예 7. (±)-(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세토니트릴 Ⅳ

물(20mL)에 용해시킨 KCN 19.5g(250mmol)에 6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘 43g(250mmol)을 첨가하고, 이어서 농축 염산 50ml을 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 메탄올 100mL 중의 o-클로로벤즈알데히드 33g(230mmol)의 용액을 적가하고 8시간동안 31℃에서 교반하였다. NH₄OH를 사용하여, 반응 혼합물의 pH를 7.5-8.0사이로 조절하고, 생성물을 에틸 아세테이트(2 x 500mL)로 추출하고, 물(2 x 500mL), 소금물(500mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증발시켜, 약 123-125℃의 융점을 갖는 생성물 50g(74%)을 얻었다.

실시예 8. (±)-(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세토니트릴 Ⅳ

물 35mL 중의 중아황산나트륨 35.5g(342mmol)의 용액에, o-클로로 벤즈알데히드 49.1g(349 mmol)를 적가하고, 이에 따라 고체 첨가생성물이 동시에 형성되었다. 여기에 6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드 50g(284.9mmol)를 첨가하고, 5시간동안 환류하였다. 통상의 처리 및 정제로 생성물 40g(40%)을 얻었다.

얻어진 생성물의 특성을 IR 스펙트럼, 질량, ¹³C-NMR 및 ¹H-NMR를 사용하여 나타내었다. 얻어진 생성물이 실시예 1에서 얻어진 생성물과 동일하다는 것이 밝혀졌다.

실시예 9. (±)-(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세토니트릴 Ⅳ

o-클로로벤즈알데히드 123.83g(880mmol)와 시안화나트륨 44g(897mmol)을 메탄올과 물(1:1)의 혼합물 100mL에 첨가하였다. 여기에 6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘 150g(1070mmol)을 첨가하고, 이어서 농축 염산 10ml을 첨가하고, 2일동안 31℃의 온도에서 교반하였다. NH₄OH를 사용하여, 반응물의 pH를 7.5-8.0으로 조절하였다. 생성물을 에틸 아세테이트(2 x 50mL)로 추출하고, 물(2 x 50mL), 소금물(50mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 그리고 실시예 1에서 제시된 대로 단리하였다. 얻어진 백색의 고체 생성물의 양은 33g(13 %)이었으며, 여느 것과 같은 특징을 나타내었다.

실시예 10. (±)-(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세트아미드 Ⅱ

(±)-(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세토니트릴 48g(0.166mol)을 t-BuOH 240ml에 현탁하고, 교반하면서 KOH 18.26g(0.332mol를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80-82℃에서 3시간동안 환류하고, 다음으로 30℃로 냉각하고, 물 240mL을 첨가하고 20분동안 교반하였다. 아래 수층을 분리하고 냉각된 담수(5-10℃) 720 mL를 15분동안 천천히 첨가하였다. 생성물을 에틸 아세테이트(2 x 50mL)로 추출하고, 물(2 x 50mL), 소금물(50mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 이어서 감압하에서 용매를 증발시켜 단리하였다. 헥산으로 처리하여 고체를 얻었다. 생성물의 수득량은 48g(94%)이었다.

IR 스펙트럼(cm^-l): 1656(s, C=O기), 2333.7(N-H)

질량 스펙트럼(m/z): 307.2(M+H)⁺

¹³C-NMR(CDCl₃): δ 173.82, 135.32, 133.42, 133, 130.27, 129.99, 129.4, 126.98, 125.18, 122.98, 69.12, 50.77, 49.10, 25.82.

¹H-NMR(CDCl₃): δ 7.4-7.5 (4H, m), 7.24 (1H, d), 7.0 (1H, s), 6.66 (1H, d), 6.0 (1H, s), 4.88 (1H, d), 3.61 (2H, q), 2.88 (4H, m).

융점: 125-127℃

실시예 11. (±)-(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세트아미드 Ⅱ

실시예 1-9에 따라 제조된 식 Ⅳ의 (±)-(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세토니트릴 100mg(0.3466mmole)을 HCl 5ml에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 1mL과 t-부탄올 5mL을 첨가하고, 4시간동안 환류하였다. 반응 완료 후, 생성물을 실시예 11에서 언급된 대로 단리하였다. 생성물의 수득량은 40mg(38%)이었다.

얻어진 생성물의 특성을 IR 스펙트럼, 질량, ¹³C-NMR 및 ¹H-NMR를 사용하여 나타내었으며, 실시예 10에서 얻어진 생성물과 동일하다는 것이 밝혀졌다.

실시예 12. (±)-(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세트아미드 Ⅱ

식 Ⅳ의 (±)-(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세토니트릴(실시예 1 내지 9에따라 제조됨) 100mg(0.346mmole)에, 포름산 5mL과 농축 염산 5mL을 첨가하고, 반응 혼합물을 48시간동안 25-30℃에서 교반하고, 이후, 대략 100℃에서 6시간동안 환류하고, 8일동안 25-30℃에서 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실시예 10에서 언급된 대로 처리하였다. 생성물의 수득량은 50mg(47%)이었다.

얻어진 생성물의 특성을 IR 스펙트럼, 질량, ¹³C-NMR 및 ¹H-NMR를 사용하여 나타내었으며, 얻어진 생성물은 실시예 10에서 얻어진 생성물과 동일하였다.

실시예 13. (±)-(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세트아미드 Ⅱ

실시예 1-9에 따라 제조된 식 Ⅳ의 (±)-(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세토니트릴 200mg(0.694mmole)을, HBr 5ml와 H₂0 5ml에 첨가하고, 72시간동안 실온에서 교반하였다. 다음으로 반응 혼합물을 11시간동안 100℃에서 환류하고, 생성물을 실시예 10에서 언급된 대로 단리하였다. 생성물의 수득량은 50mg(47%)이었다.

생성물의 특성을 IR 스펙트럼, 질량, ¹³C-NMR 및 ¹H-NMR를 사용하여 나타내었으며, 실시예 10에서 얻어진 생성물과 동일하다는 것이 밝혀졌다.

실시예 14. (±)-(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세트아미드 Ⅱ

(±)-(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세토니트릴 1g(3.47mmole)을 H₂S0₄(50%) 5mL에 용해시켰다. 반응 혼합물에 무수 NaCl 0.405g을 첨가하고, 2-3시간동안 반응물을 환류하였다. 반응 종료시에, 생성물을 실시예 10에서 언급된 대로 단리하였다. 생성물의 수득량은 600mg(57%)이었다.

실시예 15. (±)-(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일) 아세트아미드 Ⅱ

(±)-(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세토니트릴 1g(3.47mmole)을 HCl0₄ 5g(5mmol)에 용해시키고, H₂0 10mL를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 105℃에서 7시간동안 환류하고, 이후 실온에서 12시간동안 교반하였다. 10% w/v NaOH 용액을 사용하여, pH를 10-12까지 올리고, 이후 디클로로메탄 50ml로 추출하였다. 유기층을 단리하고, 물로 세척하고 감압하에서 증발시켰다. 잔여물을 헥산으로 처리하여 융점 125-127℃를 갖는 고체 50mg(47% 수득률)을 얻었다.

실시예 16. (±)-(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세트아미드 Ⅱ

(±)-(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세토니트릴 1g(3.47mmol)을 t-BuOH 10mL에 현탁하고, 교반하에서, 분쇄된 NaOH 277mg(6.925mmol)를 쏟아부었다. 반응 혼합물을 80-82℃에서 4시간동안 환류하고, 이어서 실온으로 냉각하였다. 생성물을 에틸아세테이트로 추출하여 단리하였다. 유기 추출물을 증발시키고, 뒤에 남겨진 오일성의 물질을 헥산으로 처리하여 고체 400mg(38%)를 수득하였다.

실시예 17. (±)-(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세트아미드 Ⅱ

(±)-(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세토니트릴 3g(0.01mol)을 아세톤 50mL에 현탁하였다. 이 용액에, 물 10mL중에 용해시킨 NaOH 1g(0.023mol)를 첨가하고, 이어서 H₂0₂ 5mL(0.05mol, 30% w/v)를 한번에 첨가하고 3시간동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, H₂0₂ 5mL(0.05mol, 30% w/v)을 다시 첨가하고, 12시간동안 교반하였다. 과량의 물을 첨가하여 생성물을 단리하고 에틸아세테이트 1L로 추출하였다. 유기 추출물을 증발시켜 미정제의 오일성의 물질 2.8g을 얻었으며, 헥산 처리후 고체 1g(31%)를 수득하였다.

실시예 18. (±)-(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세트아미드 Ⅱ

이소프로필 알코올 30ml에 현탁시킨 (±)-(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세토니트릴 10g(0.0346mol)에, 분쇄된 KOH(85%) 3.9g(0.0589 mol)를 천천히 첨가하고, 혼합물을 따뜻하게 데우고, 물 120ml을 첨가하였다. 묽은 염산을 사용하여 수층의 pH를 7이 되도록 하였다. 백색의 고체 침전물을 여과하고, 물 100mL로 세척하였다. 생성물의 수득량은 9g(85%)이었으며, 융점: 122℃이었다.

실시예 19. (±)-(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세트아미드 황산수소 염 Ⅱ

식 Ⅳ의 (±)-(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세트아미드 2g(6.48mole)을, 아세톤 10mL에 용해시켰다. 반응 혼합물에 황산 1ml를 첨가하고, 0.5시간동안 교반하였다. 이후 디에틸에테르 5ml를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하여 염을 얻었다. 여과하고 아세톤으로 세척하여 염 2g(76%)을 단리하였다.

융점: 199.1℃

IR 스펙트럼: 1682.8, 3116(cm^-1).

실시예 20. (±)-(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세트산 Ⅲ

(±)-(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세토니트릴 100mg(0.3466mmole)을 t-부탄올 2 mL에 용해시키고, HCl 1.5mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 9시간동안 100℃에서 환류하였다. 끝으로, 반응이 완료된 후 물을 첨가하고, 10% KOH용액으로 pH를 4가 되도록 하였다. 생성물을 디클로로메탄 5ml로 추출하고, 앞서의 실시예에서 주어진 바와 같이 수행하였다. 수득량은 40mg(38%)이었다.

IR 스펙트럼(cm^-1) : 1637.5 (s, C=O기), 3399.3 (O-H)

질량 피크 (m/z): 308.1 (M+H)⁺

¹H-NMR (δ ppm): δ 7.22-7.89 (4H, m), δ 7.11-7.12 (1H, d), δ 6.61-6.63 (1H, d), δ 3.57-3.67 (2H, d), δ 4.13 (2H, s), δ 3.32-3.42 (2H, s).

실시예 21. (±)-(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세트산 Ⅲ

(±)-(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세토니트릴 5g(17.33mmole)을 HCl 100mL에 첨가하고, 혼합물을 2일동안 교반하고, 이후 15시간동안 환류하였다. 끝으로 반응 혼합물을 물에 쏟아붓고, 10% KOH를 사용하여 pH를 4로 올렸다. 생성물을 디클로로메탄 2L로 추출하고, 물로 세척하고, 유기 층을 증발시켜 잔여물을 얻었다. 잔여물을 통상적으로 정제하여 고체 2g(38%)을 얻었다.

얻어진 생성물의 특성을 IR 스펙트럼, 질량, ¹³C-NMR 및 ¹H-NMR를 사용하여 나타내었다. 얻어진 생성물은 실시예 20에서 얻어진 생성물과 동일하다는 것이 밝혀졌다.

실시예 22. (±)-메틸(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세테이트 Ⅰ

(±)-(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세트아미드(실시예 15에 따라 제조됨) 10g(32.62mmole)을 메탄올 100 mL중에서 DMFDMA(디메틸 포름아미드 디메틸아세탈) 19.8g(161.7mmole)와 혼합하였다. 혼합물을 70℃에서 14시간동안 환류하였다. 이후 반응 혼합물을 물에서 퀀칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 감압하에서 증발시켜 오일성의 생성물 5g(48%)을 얻었다. 이 오일을 어떤 더 이상의 처리없이 에스테르의 염 Ⅰ을 제조하는데 사용하였다.

실시예 23. (±)-메틸(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세테이트 Ⅰ

(±)-(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세트아미드 15g(0.0490mol)을, 교반하면서 메탄올 105mL에 용해시켰다. 상기 용액에, 농 황산(98%) 45mL(0.823mol)을 실온에서 1.5시간에 걸쳐 적가하였다. 이후 반응 혼 합물을 80℃에서 26시간동안 환류하고, 이어서 메탄올을 증류하였다. 뒤에 남겨진 잔여물에, 에틸 아세테이트 200mL를 0℃ 내지 5℃ 사이의 온도에서 교반하면서 첨가하였다. 물 300mL에 용해시킨 KOH 99g(1.764mol)를 반응물에 첨가한 후 0.5시간동안 교반하였다. 마지막으로, 반응 혼합물을 여과하고 세워두었다. 유기층을 단리하고 무수 Na₂S0₄로 건조하였다. 용매를 증발시켜 오일성의 생성물을 얻었다. 수득량은 10g(64%)이었다.

실시예 24. (±)-메틸(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세테이트 황산수소 염 Ⅰ

실시예 22에 따라 제조된 (±) 메틸 (2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세테이트 10g을, 얼음-냉각 아세톤 100mL에 용해시키고, 농 황산 2mL를 0℃ 내지 5℃에서 첨가하였다. 생성된 결정질의 백색 내지 회백색 생성물을 여과하여 단리하고, 아세톤 20mL로 세척하였다. 얻어진 생성물을 50℃ 진공 오븐에서 건조하였다. 표제 생성물의 수득량은 7.2g(56%)이었다.

실시예 25. (±)-메틸(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세테이트 Ⅰ

(±) (2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세트아미드 2g(0.00652mol)와 메탄 술폰산 2mL(0.0308mol)과 메탄올 20mL를 혼합하고, 용액을 85℃에서 12시간동안 환류하였다. 과량의 용매를 감압하에서 제거하였다. 0℃에서 중탄산나트륨 수용액으로 pH를 약 9로 조절하고, 생성물을 에틸 아세테이트 70mL로 추출하였다. 합해진 유기 추출물들을 무수 Na₂S0₄로 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔여물을 헥산:에틸 아세테이트를 용리액으로 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 따라서 얻어진 생성물을 농축하고, 질소분위기하에서 저장하고, 염으로 전환하기 전에 냉장기에 두었다. 표제 생성물의 수득량은 0.419g(20%)이었다.

실시예 26. (±)-메틸(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세테이트 I

(±) (2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세트아미드 1g(0.00326mol)을 메탄올 20mL에 용해시키고, 85℃에서 환류하였다. 환류동안에 폴리인산 10mL를 1시간에 걸쳐 적가하고, 6시간동안 환류를 계속하였다. 과량의 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔여물에, 에틸 아세테이트 50mL를 0℃에서 첨가하고, 수성 NaHC0₃로 반응 혼합물을 pH 9로까지 염기화하였다. 분리된 두 상들 중에서, 유기층을 단리하고 무수 Na₂S0₄로 건조하고, 농축하였다. 얻어진 잔여물을 헥산:에틸 아세테이드(9:1)을 용리액으로 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 생성물을 질소분위기하에서 저장하고 염으로 변환되기전 냉장기에 두었다. 표제 생성물의 수득량은 310mg(30%)이었다.

실시예 27. (±)-메틸(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세테이트 I

(±) (2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세트아 미드 1g(0.00326mol)를 0℃에서 교반하면서 톨루엔 2mL에 첨가하고, 이어서 티타늄 테트라클로라이드 1mL를 첨가하고, 반응물을 0℃에서 1시간동안 교반하였다. 이후 메탄올 18mL를 첨가하고, 그리고나서 반응물을 36시간동안 29℃에서 교반하고, 이후 3시간동안 환류하였다. 용매를 감압하에서 증류하고, 잔여물을 0℃에서 수성 탄산나트륨에 첨가하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 20mL로 추출하고, 유기층을 단리하고, 무수 Na₂S0₄로 건조하고, 농축하고, 헥산:에틸아세테이트를 용리액으로 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 생성물을 질소분위기하에서 저장하고, 염으로 변환하기 전에 냉장기에 두었다. 표제 생성물의 수득량은 0.157g (12-15%)이었다.

실시예 28. (±)-메틸(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세테이트 Ⅰ

(±) (2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세트아미드 5g(16.31mmol)에, POCl₃ 25mL를 교반하에서 첨가하였다. 아미드가 완전히 소비될 때까지(대략 4시간) 내용물을 환류하였다. 이후 메탄올 20mL와 농축 H₂SO₄ 5mL를 첨가하고 실온에서 1시간동안 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 1시간동안 환류하였다. 0℃에서 수성 Na₂CO₃로 반응 혼합물을 퀀칭하고, 에틸 아세테이트 200mL로 추출하였다. 유기층을 단리하고, 무수 Na₂S0₄로 건조하고, 농축하고, 헥산:에틸아세테이트를 용리액으로 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어 진 생성물을 질소분위기하에서 저장하고, 염으로 변환하기 전에 냉장기에 두었다. 표제 생성물의 수득량은 0.943g(18%)이었다.

실시예 29. (±)-메틸(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세테이트 I

(±) (2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세트아미드 1g(0.00326mol)을 메탄올 10mL에 용해하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 HCl(g)로 포화시키고, 실온에서 4시간동안 교반하고, 이후 6시간동안 환류하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔여물에, pH가 9(0℃에서)가 될 때까지 에틸아세테이트 10mL와 수성 NaHCO₃를 첨가하였다. 유기층을 단리하고, 무수 Na₂S0₄로 건조하고, 감압하에서 증발시켰다. 잔여물을 헥산:에틸아세테이트를 용리액으로 사용한 크로마토그래피로 더 정제하였다. 얻어진 생성물을 질소분위기하에서 저장하고 염으로 변환하기 전에 냉장기에 두었다. 표제 생성물의 수득량은 0.188g(18%)이었다.

실시예 30. (±)-메틸 (2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세테이트 I

(±) (2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세트아미드 1g(0.00326mol)에, DMFDMA(디메틸 포름아미드 디메틸 아세탈) 3g(24.2mmole)와 메탄올 10mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 14시간동안 환류하고, 그리고나서 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합해진 유기층을 무수 Na₂S0₄ 로 건조하고, 감압하에서 증발시켰다. 잔여물을 헥산:에틸 아세테이트(9:1)을 용리액으로 사용한 컬럼 크로마토그래피로 더 정제하였다. 표제 생성물의 수득량은 500mg(48%)이었다.

실시예 31. (S)-(+)-(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세트아미드 Ⅱ

a) 아세톤 100mL 중의 (±)-(2-클로로-페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2c]피리드-5-일)아세트아미드(실시예 10-15에서 주어진 대로 제조됨) 5g(16.31mmol)과 (1S) (+)-캠퍼-10-술폰산 일수화물 4.15g(16.2mmol)의 용액을 실온에서 20시간동안 교반하였다. 이어서, 냉동기에서 1시간동안 두었다. 약간의 결정들은 감압하에서의 용매의 증발에 의한 부피 농축을 나타내며, 몇일동안 냉동기에서 재결정을 반복하여 (S)-2-(2-클로로-페닐)-(4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세트아미드 (+)-캠퍼 술폰산염 3.3g (75% 수득률)을 얻었다. 염을 일정한 고유 광회전이 얻어질 때까지, 아세톤 중에서의 재결정에 의해 더 정제하였다.

얻어진 생성물을 적절하게 건조하였다. 얻어진 생성물의 전형적인 물리화학적 특성들은 다음과 같다.

용융 범위: 223-225℃(dec.)

SOR : +51°(C=l, MeOH)

b) (S)-(+)-(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세트아미드 10-D-캠퍼 술폰산 염 3.3g을 포화된 수성 Na₂C0₃ 용액 20mL에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트 20mL로 추출하였다. 유기층을 단리하고, Na₂S0₄로 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 생성물로 미정제 오일을 얻었으며, 정제에 의해 백색 결정 1.6g(64%)를 얻었다.

얻어진 생성물의 특성을 아래 제시된 것과 같은, IR 스펙트럼, 질량, ¹³C-NMR 및 ¹H-NMR 포함하는 여러가지 물리-화학적 특성들로 나타내었다.

융점 : 153-154℃

SOR : +41°(C =1, MeOH)

광학적 순도 : 키랄 HPLC 컬럼에 의해 99.5% .

IR 스펙트럼(cm^-1) : 1656 (s, C=O기), 2333.7 (m, C-N), 3357.9 (s, N-H str).

질량 피크(m/z) : 307.2 (M+H)⁺

¹³C-NMR(CDCl₃) : δ 173.25, 134.84, 132.87, 132.65, 129.98, 129.56, 129.0, 126.72, 124.87, 122.64, 68.65, 50.43, 48.73, 25.28.

¹H-NMR(CDCl₃) : δ 7.4-7.5 (4H, m), 7.07 (1H, d), 7.06 (1H, d), 6.66 (1H, d), 6.5 (1H, s), 4.9 (1H, s), 3.6 (2H, q), 2.88 (4H, m).

HPLC 순도: 99.85 %

실시예 32. (S) (+)-(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드- 5-일)아세트아미드 Ⅱ

a) (±)-(2-클로로-페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세트아미드 2g(6.5mmol)을 아세톤 30mL에 첨가하였다. 아세톤 10mL 중의 (lS)-(+)-캠퍼-10-술폰산 일수화물 0.82g(3.28mmol)을 15-20℃에서 4시간 동안에 상기 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 더 교반하고, 약간의 결정들이 형성되었다. 용매를 감압하에서 증류하고, 그리고나서 반응 혼합물을 8℃이하의 온도에서 냉각 조건에서 두었다. 형성된 침전물을 여과하고, 용매로 세척하였다. 표제 생성물의 수득량은 1.2g(60%)이었으며, 용융 범위 = 223-225℃ 이고 [α]_D = +51°(C=1, CH₃OH)을 가졌다.

b) 물 50mL 중의 (+)-(S)-(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세트아미드 (lS)-(+)-캠퍼-10-술폰산 염 1.1g의 현탁액에, 물 중의 Na₂C0₃ 포화 용액 50mL를 첨가하였다. 반응 혼합물를 몇 시간동안 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트 100mL를 첨가하였다. 유기층을 단리하고, 증류하여 표제 생성물을 얻었다. 얻어진 생성물의 양은 600mg(60%, 라세미 혼합물 중에 존재하는 우회전성 이성질체에 근거함)이었다.

얻어진 생성물의 특성을 아래 주어진 바와 같이, 여러가지의 물리-화학적 특성으로 나타내었다;

용융 범위: 149-153℃

[α]_D : +38°(C=1, CH₃0H) 이고 % ee = 97.24 %.

실시예 33. (S)-(+)-(2-클로로-페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세트아미드 Ⅱ

a) (±)-(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세트아미드 5g(16.3mmol)을 에틸아세테이트 60mL에 첨가하였다. (lS)-(+)-캠퍼-10-술폰산 일수화물 2g(8.6mmol)을 최소량의 물에 용해시키고 상기 용액에 한번에 첨가하고, 35-40℃에서 1시간동안 교반하였다. 짧은 시간내에 염을 형성하고, 단리하고, 아세톤 50mL로 세척하고 건조하였다. 얻어진 생성물의 양은 1.81g(36%)이었다.

얻어진 생성물의 특성을 아래 주어진 바와 같이 여러가지의 물리-화학적 특성으로 나타내었다;

용융 범위 : 223-225℃

[α]_D: +52.12°(C=1, CH₃0H).

b) 물 100mL 중의 (S)-(+)-(2-클로로-페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세트아미드 (lS)-(+)-캠퍼-10-술폰산 염 1.8g의 현탁액에, 물 중의 중탄산나트륨 용액 50mL를 첨가하였다. 혼합물을 교반한 후, 에틸아세테이트 150mL를 첨가하였다. 합해진 유기층들을 증류하여 표제 화합물을 얻었다. 얻어진 생성물의 양은 1g(56%)이었다.

얻어진 생성물의 특성을 아래 주어진 바와 같이, 실시예 31에서와 같게, 여러가지의 물리-화학적 특성으로 나타내었다;

용융 범위: 153-154℃

[α]_D : +42°(C=1, CH₃0H)이고 % ee = 100% (키랄 HPLC 컬럼 크로마토그래피에 의해).

실시예 34. (R)-(-)-(2-클로로-페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세트아미드 Ⅱ

a) (±)-(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세트아미드(I) 5g(0.016mol)을 에틸 아세테이트 60mL에 첨가하고, 용액에 물 5mL중의 (IR)-(-)-캠퍼-10-술폰산 일수화물 2g(0.0086mol)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 냉동기에서 1 주일동안 저장한 후, 약간의 결정들이 나타났다. 이후, 감압하에서 용매를 증발하고 냉각조건에서 저장하여 염을 침전시키고, 다음으로 여과하고 아세톤 50mL로 세척하였다. 얻어진 생성물의 양은 1.7g(39%)이었다.

얻어진 생성물을 (R)-(-)-(2-클로로-페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세트아미드 및 그의 (-)-CSA 염에 대한 여러 가지 물리-화학적 특성으로 나타내었으며, 둘 모두 아래에 주어진 바와 같다;

용융 범위 (-)-CSA-(-)아세트아미드: 219-220℃

[α]_D (-)-CSA-(-)아세트아미드 : -52.12°(C=l, CH₃0H)

b) 물 100mL 중의 (R)-(-)-(2-클로로-페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세트아미드 (IR)-(-)-캠퍼-10-술폰산 염 1.6g의 현탁액에, 물 중의 중탄산나트륨 용액 50mL를 첨가하였다. 혼합물의 교반 후, 에틸아세테이트 150ml를 첨가하였다. 유기층을 추출하고, 합해진 유기층을 증류하여 표제 생성물을 얻었다. 얻어진 생성물의 양은 900mg(36%)이었다.

얻어진 생성물의 특성을 아래 주어진 바와 같이, 여러 가지의 물리-화학적 특성으로 나타내었다;

용융 범위: 145-149℃

[α]_D 아세트아미드 : -36.49° (C=1, CH₃OH)

실시예 35. (S)-(+)-메틸(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세테이트 중황산염(Ⅰ)

(+) (S)-(2-클로로-페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세트아미드 15g(0.0489mol)을 실시예 23에서 주어진 바와 같이 대응하는 에스테르로 변환하였다. 에스테르를 실시예 24에 주어진 과정에 따라서, 그 황산 수소염으로 변환할 수 있다. 얻어진 생성물의 양은 7g(44.5%)이고, 융점 = 184-185℃이었다.

얻어진 생성물의 융점, IR 스펙트럼 및 XRD는 유럽 특허 제 281459호 및 미국 특허 제 4847265호에서 얻어진 생성물, 예를 들면 클로피도그렐 중황산염(WO 99/65915)의 동질이상 Ⅰ형으로 인용된 것과 닮았다.

얻어진 생성물은 아래 주어진 바와 같이 여러가지의 물리-화학적 특성으로 나타내었다;

[α]_D : +55°(C=1, CH₃0H)

융점 : 185℃±2℃

IR 스펙트럼 : 2980, 1755, 1224, 1175 및 840, 각각의 퍼센트 투과율 %은 대략: 45; 16; 19; 15; 45이다.

XRD는 WO 99/65915에서 보고된 Ⅰ형, XRD와 일치한다는 것이 밝혀졌다.

실시예 36. (R)-(-)-메틸(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세테이트 중황산염 Ⅰ

상기 실시예 34에서 얻어진 (R)-(-)-(2-클로로-페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세트아미드 5g을 사용하여, 실시예 23에서 주어진 바와 같이 에스테르로 변환할 수 있다. 이후, 실시예 24에서 주어진 바와 같이 에스테르는 황산 수소염으로 변환할 수 있다. 얻어진 생성물의 양은 3.01g(44%)이었다.

얻어진 생성물은 아래 주어진 바와 같이, 여러가지의 물리-화학적/순도 특성으로 나타내었다;

[α]_D :-52°(C = 1, CH₃0H)

실시예 37. (S)-(+)-메틸(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세테이트 중황산염 Ⅰ

a) (+)-(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세트아미드의 (1S)-(+)-캠퍼-10-술폰산 염 10g(0.0185mol)을 0℃에서 메탄올 40ml에 용해시켰다. 용액에 농축 H₂S0₄ 15mL(0.28mol)를 1.5시간 동안 적가하였다. 서서히 반응온도를 증가시키고, 26시간동안 환류하였다. 끝으로, 용매를 감압하에서 증류 하였다. 뒤에 남겨진 잔여물을 에틸 아세테이트 120mL와 혼합하고, 추출을 위해 수성 탄산나트륨을 사용하여 pH를 9 내지 10 사이로 조절하였다. 유기층을 단리하고 무수 Na₂S0₄로 건조하고, 진공하에서 증발시켰다. 얻어진 생성물을 헥산: 에틸 아세테이트(9:1)를 용리액으로 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 합해진 용리액을 감압하에서 증발시켜 생성물 5.76g(97%)을 수득하였다.

b) (S)-(+)-메틸(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세테이트 2g을 실시예 24에 주어진 과정에 따라서 중황산염으로 변환하였다. 얻어진 생성물은 2.2g(84%)이었고, 실시예 35에서 얻어진 것과 동일하다는 것이 밝혀졌다.

실시예 38. (+)-메틸(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세테이트 중황산염 Ⅰ의 동질 이상 Ⅰ형

얼음-냉각 아세톤 52.5mL를 0℃에서 교반하는 동안 (+)-메틸 (2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세테이트 17.5g에 첨가하였다. 농축 H₂S0₄ 3.6mL을 적가하고, 온도는 5℃이하로 유지하였다. 아세톤 20mL를 더 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간동안 실온에서 더 교반하였다. 침전물을 단리하고(17g, 74%), 진공하에서 50℃를 넘지 않는 온도에서 건조하였다.

얻어진 생성물은 아래 주어진 바와 같이, 여러 가지의 물리-화학적 특성으로 나타내었으며, 실시예 35에서 얻어진 것과 동일하다는 것이 밝혀졌다;

고유 광회전 : +54°(C = 1, CH₃0H)

융점 : 185℃± 2℃

IR 및 XRD는 문헌에서 보고된 것과 일치한다는 것이 밝혀졌다.

실시예 39. (+)-메틸(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세테이트 중황산염 Ⅰ의 동질이상 Ⅰ형

(+)-메틸(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세테이트 2.1g을 아세톤 7.6mL에 첨가하여 맑은 용액을 얻었다. 이 용액에, H₂SO₄(80%) 0.887g을 천천히 첨가하고, 질소 분위기하에서 온도는 약 20℃ 로 유지하였다. 이후 반응 혼합물을 2시간동안 -20℃까지 냉각하고 그리고나서 온도를 실온(20℃)이 되도록 하였다. 반응 혼합물을 20-25℃에서 교반하였다. 침전물을 단리하고(600mg), 진공하 50℃를 넘지않는 온도에서 건조하였다.

SOR (α^D) : + 54.03°(C = 1.89, MeOH)

융점 : 185℃± 1℃

키랄 순도 : 99.63% (ee)

실시예 40. (+)-메틸(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세테이트 중황산염 Ⅰ의 동질이상 Ⅰ형

(+)-메틸 (2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세 테이트 2g에 아세톤 5mL를 첨가하고, 25-30℃에서 교반하였다. 반응 혼합물의 온도를 25℃로부터 65℃로 올리고, 65℃에서 5분간 두었다. 50-52℃ 온도에서 농축 H₂S0₄ 0.676g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 52℃에서 5℃로 냉각시키고, 추가의 아세톤을 첨가하고 5분동안 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 25-30℃에서 12시간동안 교반하고, 얻어진 두꺼운 침전물을 여과하고, 아세톤 5mL로 세척하고, 진공 오븐에서 건조하였다. 얻어진 표제 생성물의 수득량은 1.27g(47%)이었다.

SOR(α^D) : +54.03°(C = 1.89, MeOH)

융점 : 185℃± 1℃

키랄 순도 : 99.80% (ee)

실시예 41. (+)-메틸(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세테이트 중황산염 Ⅰ의 동질이상 Ⅰ형

(+)-메틸(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세테이트 1.98g을 아세톤 5mL에 첨가하고 25-30℃에서 교반하였다. 반응 혼합물의 온도를 25℃에서 50-52℃로 올리고, 일정하게 교반하면서 농축 H₂S0₄(95%) 0.7g을 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 10분동안 0℃내지 -5℃로 갑자기 냉각하였다. 이후 반응 혼합물을 25-30℃에서 12시간동안 교반하고, 얻어진 두꺼운 침전물을 여과하 고, 아세톤 5mL로 세척하고 잔여물(1.6g, 62%)을 진공 오븐에서 건조하였다.

얻어진 생성물은 아래 주어진 바와 같이, 여러가지의 물리-화학적 특성으로 나타내었으며, 실시예 35에서 얻어진 것과 동일하다는 것이 밝혀졌다;

SOR (α^D) : + 55.96°(C = 1.89, MeOH)

융점 : 185℃± 1℃

키랄 순도 : 99.85% (ee)

실시예 42. (R)-(-)-(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세트아미드 Ⅱ의 라세미화

t-부탄올 100mL 중의 식 Ⅱ의 좌회전성 (R)-(-)-(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2c]피리드-5-일)아세트아미드 20g과 t-부톡시화칼륨 11g의 혼합물을 25℃ 내지 30℃에서 30분간 교반하였다. 반응 완료후, 반응 혼합물을 찬물 750mL중에 붓고 노란색 침전물을 얻었다. 얻어진 이 고체를 여과하고 메틸렌 디클로라이드에 용해시켰다. 유기층을 DM 물 2 x 100mL로 세척하고(2 x 100mL), 농축하여, 대응하는 라세미 아미드, 예를 들면, (±)-2-(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세트아미드 (Ⅱ), 18g을 얻었다.

라세미 아미드(Ⅱ)의 고유 광회전은 ±1°(C = 1, CH₃0H)이었다.

실시예 43. (R)-(-)-(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드- 5-일)아세트아미드 Ⅱ의 라세미화

DMSO 20mL 중의 식 Ⅱ의 좌회전성 (R)-(-)-(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세트아미드 1g과 t-부톡시화칼륨 1g의 혼합물을 50℃ 내지 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 찬물 150mL 중에 붓고 노란색 침전물을 얻었다. 얻어진 이 고체를 여과하고 메틸렌 디클로라이드에 용해시켰다. 유기층을 DM 물 2 x 25 mL로 세척하고(2 x 25 mL), 농축하여 대응하는 라세미 아미드, 예를 들면, (±)-2-(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세트아미드 0.8g을 얻었다.

라세미 아미드(Ⅱ)의 고유 광회전은 ±0.5°(C = 1, CH₃0H)이었다.

실시예 44. (R)-(-)-(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세트아미드 Ⅱ의 라세미화

건조 테트라히드로푸란 중의 식 Ⅱ의 좌회전성 (R)-(-)-(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세트아미드 1g과 수소화나트륨 250mg의 혼합물을 25℃ 내지 30℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 찬물 150mL에 천천히 부어 노란색 침전물을 얻었다. 얻어진 이 고체를 여과하고 메틸렌 디클로라이드에 용해시켰다. 유기층을 DM 물 2 x 25mL로 세척하고(2 x 25 mL), 농축하여 대응하는 라세미 아미드, 예를 들면, (±)-(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세트아미드(Ⅱ) 0.95g을 얻었다.

실시예 45. (R)-(-)-(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세트아미드 Ⅱ의 라세미화

DMSO 100mL 중의 식 Ⅱ의 좌회전성 (R)-(-)-(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세트아미드 1g과 t-부톡시화칼륨 21g의 혼합물을 50℃ 내지 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 찬물 750mL에 부어 노란색 침전물을 얻었다. 얻어진 이 고체를 여과하고 메틸렌 디클로라이드에 용해시켰다. 유기층을 DM 물 2 x 100mL로 세척하고(2 x 100mL), 농축하여 대응하는 라세미 아미드, 예를 들면, (±)-(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세트아미드 0.8g을 얻었다.

실시예 46. (S)-(+)-메틸(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세테이트 I

(+)-(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세트아미드 5g을 메탄올 35ml에 용해시키고, 용액을 0내지 -5℃로 냉각시켰다. 농축 H₂S0₄ (98%) 15mL(0.28mole)을 -5℃까지의 온도를 유지하면서 1시간 동안 천천히 첨가하였다. 첨가 완료후, 반응 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하였다. 용액을 60℃에서 36시간동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 용매를 감압하에서 증류시켰다. 잔여물을 냉각된 물 200mL에 첨가하고 -5℃로 냉각하였다. 수성의 탄산나트륨을 사용하여 반응 혼합물의 pH를 9 내지 10 사이로 조절하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트 100mL로 추출하였다. 유기층을 무수 Na₂S0₄로 건조하고, 진공하에서 증발시켰다. 합해진 용리액을 감압하에서 증발시키고, 헥산:에틸 아세테이트(9:1)을 용리액으로 사용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 정제 생성물 3.2g을 수득하였다.

실시예 47. (S)-(+)-메틸(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세테이트 Ⅰ

(+)-(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세트아미드 5g을 메탄올 45ml에 용해시키고, 이어서 톨루엔 15mL에 용해시켰다. 농축 H₂S0₄ 5mL(0.28 mol)을 즉각적으로 첨가하고, 90℃로 온도를 유지하는 동안, 추가의 농축 H₂S0₄ 10mL를 이후 천천히 첨가하였다. 그 이후, 반응 혼합물을 90℃에서 13시간동안 환류하였다. 용매를 감압하에서 증류시켰다. 잔여물에, 물 50mL를 첨가하고, 수성의 탄산나트륨을 사용하여 반응 혼합물의 pH를 9 내지 10 사이로 조절하였다. 잔여물을 에틸아세테이트 100mL로 추출하였다. 유기층을 무수 Na₂S0₄로 건조하고, 진공하에서 증발시켰다. 혼합된 용리액을 감압에서 증발시키고 헥산:에틸 아세테이트(9:1)을 용리액으로 사용한 컬럼크로마토그래피에 의해 정제되는 미정제 생성물 2.8g을 수득하였다.

실시예 48. (S)-(+)-메틸(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세테이트 Ⅰ

(S)-(+)-(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세트아미드 5g을 메탄올 50ml에 용해시키고, 용액을 -15℃까지 냉각시켰다. 농축 H₂S0₄ (98%) 15mL(0.28mol)을 -15℃까지 온도를 유지하면서 1시간동안 적가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 서서히 증가시키고, 31℃에서 30분 동안 교반하고, 다음으로 70℃에서 21시간동안 환류하였다. 용매를 감압하에서 증류시키고 잔여물에 물 50mL를 첨가하고, 30분동안 교반한 후, 이어서 -5℃로 냉각하였다. 수성 탄산나트륨을 사용하여 반응 혼합물의 pH를 9 내지 10 사이로 조절하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트 100mL로 추출하였다. 유기층을 무수 Na₂S0₄로 건조하고, 진공하에서 증발시켰다. 헥산:에틸 아세테이트(9:1)을 용리액으로 사용한 컬럼크로마토그래피에 의해 정제되는 미정제 생성물 3.8g을 수득하였다.

실시예 49. (S)-(+)-메틸(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세테이트 Ⅰ

(+)-(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세트아미드 5g을 메탄올 20ml에 용해시키고 용액을 65 내지 70℃로 따뜻하게 데웠다. 차게한 농축 H₂S0₄(98%, -15℃) 15mL(0.28mol)을 -15℃까지로 온도를 유지하면서 1시간 동안 천천히 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 70℃에서 16시간동안 가열하였다. 용매를 감압하에서 증류시키고, 잔여물에 물 50mL를 첨가하고, 30분동안 교반하고, 이어서 -5℃로 냉각시켰다. 수성의 탄산나트륨을 사용하여 반응 혼합물의 pH를 9 내지 10 사이로 조절하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트 100mL로 추출하였다. 유기층을 무수 Na₂S0₄로 건조하고 진공하에서 증발시켰다. 합해진 용리액을 감압하에서 증발시켜, 헥산:에틸 아세테이트(9:1)을 용리액으로 사용한 컬럼크로마 토그래피에 의해 정제되는 미정제 생성물 2.8g을 수득하고, 표제 화합물(Ⅰ) 2g 및 출발 물질 (S)-(+)-(Ⅱ) 1g을 얻었다.

실시예 50. (S)-(+)-(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세트아미드 Ⅱ

a) 아세톤 100mL 중의 (±)-(2-클로로-페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노 [3,2c]피리드-5-일)아세트아미드(실시예 10-15에서 주어진 대로 제조됨) 5g(16.31mmol)와 (1S) (+)-캠퍼-10-술폰산 일수화물 4.15g(16.2mmol)의 용액을 20시간동안 따뜻하게 유지하고, 이어서 10℃이하의 온도에서 저장하였다. 약간의 결정들이 나타나고, 모액을 더 농축하여 재결정을 반복하고, 이어서 몇일동안 냉각 조건에서 저장하여 (S)-2-(2-클로로-페닐)-(4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세트아미드 (+)-캠퍼 술폰산염 3.1g (70% 수득률)을 얻었다. 일정한 고유 광회전이 얻어질 때까지, 염을 아세톤 중에서 재결정하여 더 정제하였다.

얻어진 생성물을 적절히 건조하였다. 얻어진 생성물의 전형적인 물리 화학적 특성은 다음과 같다:

용융 범위 : 223-225℃ (dec.)

SOR : +52°(C=1, MeOH)

b) (S)-(+)-(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세트아미드 10-D-캠퍼 술폰산 염 3.1g을 Na₂CO₃ 포화 용액 20mL에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트 20ml로 추출하였다. 유기층을 단리하고, Na₂S0₄로 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 미정제 오일을 생성물로 얻었으며, 정제에 의해 백색 결정 1.5g(60%)을 얻었다.

실시예 51. 과량의 (+)-메틸(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세테이트 (Ⅰ)를 함유하는 혼합물로부터 (-)-입체 이성질체의 키랄 제거

메틸(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세테이트 (이때 ee는 80%이었다) 2g(0.0173 mole)을 아세톤 10ml에 용해시키고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이어서 환류하였다. 반응 혼합물에, 물 0.8mL 중의 (1S)-(+)-캠퍼-10-술폰산 수산화물 1.49g을 첨가하고, 이어서 아세톤 1mL를 첨가하였다. 다음으로 전체 반응 혼합물을 1시간동안 환류하고 서서히 냉각하였다. 이를 이후 실온에서 밤새 교반하였다. 맑은 용액을 0 내지 -5℃에서 더 냉각하고, 이때 침전물을 얻었다. 형성된 염을 에틸아세테이트와 물에 첨가하고, 이후 NaHCO₃로 염기화하고, 유기층을 물로 세척하고, 감압하에서 농축하여, 키랄 순도=99.85% (+)-이성질체(ee = 99.7%)를 갖는 유리 염기 0.386g을 얻었다.

실시예 52. 과량의 (+)-메틸(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세테이트 Ⅰ을 함유하는 혼합물로부터 (-)-입체 이성질체의 키랄 제거

메틸 (2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세테이트(이때 ee는 90% 이었다) 2g(0.0173mole)을 아세톤 10ml에 용해시키고, 반응 혼합 물을 10분동안 교반하고, 이어서 환류하였다. 반응 혼합물에, 물 0.8mL 중의 (1S)-(+)-캠퍼-10-술폰산 수산화물 1.49g을 첨가하고 이어서 아세톤 1mL를 첨가하였다. 다음으로 전체 반응 혼합물을 1시간 동안 환류하고 서서히 냉각하였다. 이후 이를 실온에서 밤새 교반하였다. 맑은 용액을 0 내지 -5℃에서 더 냉각하고, 이때 침전물을 얻었다. 형성된 염을 에틸아세테이트와 물에 첨가하고, 이후 NaHC0₃로 염기화하고, 유기층을 물로 세척하고, 감압하에서 농축하여 키랄 순도=99.85% (+)-이성질체(ee = 99.7%)를 갖는 유리 염기 0.386g를 얻었다.

실시예 53. 과량의 (+)-메틸 (2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세테이트 Ⅰ을 함유하는 혼합물로부터 (-)-입체 이성질체의 키랄 제거

메틸 (2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세테이트(이때 ee는 95%이었다) 2g(0.0173mole)을 아세톤 10ml에 용해시키고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이어서 환류하였다. 반응 혼합물에, 물 0.8mL 중의 (1S)-(+)-캠퍼-10-술폰산 수산화물 1.49g을 첨가하고, 이어서 아세톤 1mL를 첨가하였다. 다음으로 전체 반응 혼합물을 1시간 동안 환류하고 서서히 냉각하였다. 이후 이를 실온에서 밤새 교반하였다. 맑은 용액을 0 내지 -5℃에서 더 냉각하고, 이때 침전물을 얻었다. 형성된 염을 에틸아세테이트와 물에 첨가하고, 이후 NaHC0₃로 염기화하고, 유기층을 물로 세척하고, 감압하에서 농축하여 키랄 순도=99.85% (+)-이성질체(ee = 99.7%)를 갖는 유리 염기 0.386g를 얻었다.

실시예 54. (±)-메틸 (2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노 [3,2-c]피리드-5-일)아세테이트 Ⅰ의 분해

(±)-메틸 (2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세테이트 33g(0.1mol)을 아세톤 200ml에 용해하고, 반응 혼합물을 60 내지 70℃에서 가열하고, 15분간 환류하였다. 반응 혼합물에, 물중에 용해시킨 (1S)-(+)-캠퍼-10-술폰산 수산화물 25.6g을 첨가하고, 이때 60 내지 70℃에서 염이 형성되기 시작한다. 염의 형성이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로, 그리고나서 0℃ 내지 5℃로 서서히 냉각시켰다. 여과하여 부분입체 이성질체성 염을 단리하고 아세톤을 사용하여 세척하고 건조하였다. 부분입체 이성질체 생성물의 수득량은 20.5g(70%)이였다.

표제 화합물의 (-) 이성질체의 형성은 묽은 중탄산 나트륨용액을 사용하여 수행하고, 에틸아세테이트 중에서 추출하고, 용매를 제거하여 표제 화합물 10.9g (66%)을 얻었다.

실시예 55. (±)-(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세토니트릴 Ⅳ의 분해

a) 아세톤 100ml에 용해시킨 (±)-(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세토니트릴 5g(0.0173mol)에, 물 5mL 중의 (1S)-(+)-캠퍼-10-술폰산 수산화물 4.35g(0.0174mole)를 첨가동안 60 내지 62℃에서, 한번에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 60시간동안 교반하였다. 다음으로 밤새 계속해서 교반하고 이후 1일동안 냉장기에 두었다. 다음으로 침전된 부분입체 이성질체 염을 여과하여 생성물 730mg을 수득하였다.

b) 물 20mL 중의 (±)-(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세토니트릴 (1S)-(+)-캠퍼-10-술폰산 염 730mg에, Na₂CO₃ 용액 10ml(5%)을 첨가하였다(pH = 10). 혼합물을 교반한 후, 에틸아세테이트 100mL를 첨가하고, 다음으로 유기층을 첨가하였다. 다음으로 유기층을 분리하고 증류하여 생성물을 얻었다. 생성물의 수득량은 400mg (16%)이었다.

고유 광회전 (α^D) : +7.5787°(C = 1, DMF).

본 발명은 라세미 또는 광학적으로 활성의 (+) 또는 (-)형의, 일반식 Ⅰ의 티에노[3,2-c]피리딘 유도체 및 그들의 염의 제조방법을 개시한다. 본 발명은 또한 라세미 또는 광학적으로 활성의 (+) 또는 (-)형의, 일반식 Ⅱ의 화합물 및 그들의 염의 제조방법을 개시한다. 식 Ⅰ 및 Ⅱ로 나타내어지는 화합물들은 하나의 비대칭 탄소를 가지며 따라서, 식 Ⅰ 또는 식 Ⅱ의 광학적으로 활성의 화합물들이 라세미 중간체/최종 생성물을 분해하거나 또는 광학적으로 활성의 중간체를 사용하여 얻어질 수 있다. 본 발명의 화합물들은 약리학적으로 활성이며 중요한 항-응집 및 항-혈전 특성을 갖는다.

Claims

식 Ⅰ의 화합물의 제조방법으로서,

이때, X는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 원자를 나타내고, 상기 방법은,

i) 식 Ⅴ의 화합물 또는 그 염을 일반식 Ⅶ의 시아나이드와 반응시키고,

이때, M은 알칼리 금속, 트리메틸실릴, Cu, 또는 수소이고,

이어서 일반식 Ⅵ의 화합물(이때, X는 앞서에서 정의된 바와 같다)을 첨가하여 일반식 Ⅳ의 라세미 혼합물(이때, X는 앞서에서 정의된 바와 같다)을 얻고,

ii) (±) 형 또는 그의 광학적으로 활성의 (+), 또는 (-) 형 중 어느 것의, 일반식 Ⅳ의 화합물을 아세트산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 클로로아세트산, 무수 알콜성 무기산 또는 무기산의 수용액(여기서, 무기산은 황산, HCl 및 HBr 중에서 선택됨) 중에서 선택되는 적절한 산, 또는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, tert-부톡시화칼륨 중에서 선택되는 적절한 염기와 반응시켜 입체 배치가 유지된 식 Ⅱ의 화합물 또는 그 염을 얻고,

iii) (±) 형 또는 그의 광학적으로 활성의 (+), 또는 (-) 형의, 일반식 Ⅱ의 화합물을 메탄올의 존재하에서 아세트산, 폴리인산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 클로로아세트산, 황산, HCl, HBr 중에서 선택되는 적절한 산과 반응시켜 입체 배치가 유지된 식 Ⅰ의 화합물 또는 그 염을 얻고,

iv) 마지막으로, 식 Ⅰ의 (±) 화합물 또는 그 염을, 1-(R) 또는 1-(S)-캠퍼술폰-10-산, (R) 또는 (S)-타르타르산 중에서 선택되는 적절한 키랄제를 염 용해 후 첨가함으로써 그의 광학적 이성질체들로 분해하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 식 Ⅳ의 라세미 화합물을, 제1항에 정의된 적절한 키랄제를 첨가함으로써 그의 광학적 이성질체로 분해하는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 식 Ⅳ의 라세미 화합물 또는 그의 광학적 이성질체들을 그 염으로 전환하고, 이어서 화합물로부터 염을 유리시키는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 식 Ⅱ의 라세미 화합물을 제1항에 정의된 적절한 키랄제를 첨가함으로써 그의 광학적 이성질체로 분해하는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제4항에 있어서, 식 Ⅱ의 라세미 화합물 또는 그의 광학적 이성질체들을 그 염으로 전환하고, 이어서 화합물로부터 염을 유리시키는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 식 Ⅱ의 화합물 (2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세트아미드, 또는 그의 광학적으로 활성의 이성질체들 또는 그 염들이,

(이때, X는 o-클로로를 나타낸다)

i) 물, (C₁-C₄)알콜, 아세톤, 아세트산, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸 란, 디메틸 술폭시드, 디옥산, 디메틸 에테르 또는 이들의 혼합물 중에서 선택되는 적절한 용매의 존재하에서, 식 Ⅳ의 화합물(이때, X는 o-클로로이다) 또는 그 염 또는 그의 광학적 형태들 중 어느 것을, 출발물질이 라세미이면 수산화리튬, 수산화칼륨, 수산화나트륨 및 칼륨 t-부톡시화칼륨 중에서 선택되는 염기성 시약으로 처리하고 또는 출발 물질이 광학적으로 활성이면 아세트산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 클로로아세트산, 과염소산, 포름산 또는 무수 알콜성 할로겐화수소와 같은 무기산, 또는 수성 염산, 황산, HBr 또는 이들의 혼합물 중에서 선택되는 산성 촉매로 처리하고;

ii) 마지막으로 물, 아세톤, 에틸 아세테이트 또는 이들의 혼합물 중에서 선택되는 적절한 용매 중의 1-(R) 또는 1-(S)-캠퍼술폰-10-산, 타르타르산 및 술폰산으로 처리함으로써, D-캠퍼술포네이트, L-캠퍼술포네이트, D-타르타르산 및 황산 중에서 선택되는 식 Ⅱ의 라세미 화합물의 염을 형성하여 그 대응하는 광학적으로 순수한 (+) 및 (-) 형들로 분해하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 식 Ⅰ의 화합물이 메틸(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세테이트, 또는 그의 광학적으로 활성의 이성질체 또는 그 염이고,

이때, X는 o-클로로를 나타내고,

상기 방법이,

i) 식 Ⅱ의 화합물 또는 그의 염 또는 그의 광학적 형태 중 어느 것을 3 내지 30 부피 범위의 메탄올 중에서 선택되는 적절한 용매의 존재하에서, 톨루엔, DMSO, 크실렌 또는 이들의 혼합물과 같은 다른 조용매와 함께, 1 당량 내지 50 당량 범위의 진한 황산으로 처리하고, 첨가는 0℃ 내지 5℃ 또는 사용된 용매의 환류 온도에서 수행하며;

ii) 마지막으로 1-(R) 또는 1-(S)-캠퍼술폰-10-산, (R) 또는 (S)-타르타르산으로 처리함으로써 식 Ⅰ의 라세미 화합물의 염을 형성하고, 이는 그 대응하는 광학적으로 순수한 (+) 및 (-) 형으로 분해되는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제7항에 있어서, 상기 반응 기간이 4시간에서 4일까지의 범위인 것을 특징으로 하는 방법.
제7항에 있어서, 두 거울상이성질체, (-)-I 및 (+)-I를 다양한 비율로 함유 하는 혼합물이 (+)-(I)-입체이성질체로 키랄 풍부화되거나, 또는 (-)-I 및 (+)-I 입체이성질체들의 가변적 혼합물로부터 (-)-(I) 거울상이성질체가 키랄 제거되는 것을 특징으로 하는 방법.
식 Ⅳ의 화합물 및 그 염의 제조방법으로서,

이때, X는 그 염과 함께, 클로로, 브로모, 요오도 치환기와 같은 할로겐 원자를 나타내고,

i) 일반식 Ⅴ의 화합물 또는 그의 산 부가염을 시아나이드(일반식 Ⅶ, 이때 M의 의미는 알칼리금속, TMS, Cu, 및 수소이다)와 반응시키고, 이어서 일반식 Ⅵ의 할로게노벤즈알데히드(이때, X는 할로겐 원자이다)와 반응시키는데, 이것은 제1항에 정의된 바와 같은 적절한 키랄제를 첨가함으로써 그의 광학적 이성질체들로 분해하고; 또는

ii) 일반식 Ⅵ의 할로게노벤즈알데히드(이때, X는 할로겐 원자이다)를 일반식 Ⅶ의 시아나이드(이때, M은 앞서 정의된 것과 같다)와 반응시키고, 이어서 일반식 Ⅴ의 화합물 또는 그 산부과물과 인시튜 반응시키거나; 또는

iii) 일반식 Ⅵ의 할로게노벤즈알데히드(이때, X의 의미는 할로겐 원자이다) 를 일반식 Ⅷ의 아황산 수소

M'HSO₃ (Ⅷ)

(이때, M'은 Na, K, Li이다)와 반응시키고, 마지막으로 일반식 Ⅶ의 시아나이드(이때, M은 앞서 정의된 것과 같다)와 반응시키고, 계속해서 일반식 Ⅴ의 화합물 또는 그의 산 부가염과 인시튜 반응시키고; 그리고,

마지막으로 제1항에 정의된 바와 같은 적절한 키랄제를 첨가함으로써 식 Ⅳ의 화합물 또는 그 염을 분해하여 식 Ⅳ의 화합물 또는 그 염의 광학적으로 순수한 (+) 및 (-)형을 얻는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제10항에 있어서, 반응이 아세트산, 프로피온산, 메탄올 및 HCl/MeOH 중에서 선택되는 산을 함유하는 수성 또는 비수성 매질에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제10항에 있어서, 건조 염산, 황산, p-톨루엔술폰산 또는 아세트산과 같은 촉매 산이 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
제10항에 있어서, 상기 식 Ⅳ의 화합물 (±)-(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세토니트릴이, 1-(R) 또는 1-(S)-캠퍼술폰-10-산, 타르타르산을 사용하여, 아세톤, 에틸 아세테이트 또는 이들의 혼합물 및 물의 존 재하에서, (-) 및 그의 (+)형으로 분해되는 것을 특징으로 하는 방법.
제10항에 있어서, (±) 또는 (-) 또는 (+) 형의 식 Ⅳ의 화합물 (±)-(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리드-5-일)아세토니트릴이, 그 염으로 변환되고, 이때 이 염이 D-캠퍼술폰산염, L-캠퍼술폰산염, D-타르타르산, L-타르타르산 또는 황산수소염인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 식 Ⅱ의 화합물의 (-) 이성질체의 라세미화가 (C₁-C₄)알콜, (C₁-C₄)케톤, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, THF, 디옥산 또는 이들의 혼합물 중에서 선택되는 적절한 용매중에서, LDA, KOH, NaOH, K-t-BuOH, NaOMe, NaH, KH와 같은 염기를 사용하여, (+) 입체 이성질체를 함유할 수도 있는 혼합물에서 행해져서 (±)화합물을 얻는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 식 Ⅰ의 화합물의 (-) 이성질체의 라세미화가 (C₁-C₄)알콜, (C₁-C₄)케톤, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, THF, 디옥산 또는 이들의 혼합물 중에서 선택되는 적절한 용매중에서, LDA, NaOMe, NaH, KH와 같은 염기를 사용하여, (+) 입체 이성질체를 함유할 수도 있는 혼합물에서 행해져서 (±)화합물을 얻는 것을 특징으로 하는 방법.
제9항에 있어서, 분해가 용매로서 5%까지의 물을 함유할 수 있는, 5 내지 10 부피범위의 아세톤의 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제9항에 있어서, 사용되는 상기 적절한 키랄제가 1:1 몰비인 것을 특징으로 하는 방법.
제18항에 있어서, 적절한 온도가 0℃에서 용매의 환류온도까지인 것을 특징으로 하는 방법.