MXPA05001319A - Racemizacion y separacion de enantiomeros de clopidogrel. - Google Patents

Racemizacion y separacion de enantiomeros de clopidogrel.

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Abstract

Se proveen procesos para la separacion de enantiomeros de clopoidogrel, y la conversion de un enantiomero de clopidogrel en otro enantiomero de clopidogrel. Los enantiomeros se separan cristalizando el enantiomero (S) como la sal de sulfonato de alcanfor a partir de un hidrocarburo, o una mezcla de un hidrocarburo y un cosolvente, preferentemente DMF:tolueno. El enantiomero (R) luego se racemiza y se recicla mediante la reaccion con una cantidad catalitica de una base, preferentemente con t-butoxido.

Description

RACEMIZACIÓN Y SEPARACIÓN DE ENANTIÓMEROS DE CLOPIDOGREL CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con la estereoquímica de clopidogrel .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La aterosclerosis es la formación de una placa en la pared de las arterias que deriva en un engrasamiento y una reducción en la elasticidad de las arterias. La aterosclerosis deriva de la lesión de la capa interior de la arteria. La lesión es causada por actividades y enfermedades comunes tales como colesterol, alta presión sanguínea, cigarrillo e infección.
Se forman placas sobre las paredes interiores de la arteria en estos sitios de la lesión. Las placas están compuestas principalmente por tejido graso y células de músculos lisos. La formación de la placa con frecuencia deriva en la formación de coágulos de sangre debido a la agregación de plaquetas en el sitio de la lesión. Esta formación de coágulos de sangre puede derivar en una reducción o eliminación del flujo sanguíneo hacia los órganos vitales, produciendo ataques cardíacos u otras condiciones graves . La placa también puede romperse y enviar un coágulo de sangre a través de la arteria, denominada émbolo, que si se deposita en un vaso sanguíneo más pequeño puede bloquear completamente el flujo sanguíneo.
La actividad antiplaquetas es deseable en la lucha contra los frecuentes resultados fatales de la aterosclerosis . El clopidogrel es un inhibidor de la agregación de plaquetas inducida que actúa inhibiendo la unión del difosfonato de adenosina a su receptor. El clopidogrel es metabolizado por el hígado en una forma activa. Su actividad antiplaquetas se prolonga en que detiene toda actividad de las plaquetas aún hasta diez días después de la administración.
El nombre químico del clopidogrel es acetato de metil (+) - (S) -a- (o-clorofenil) -6, 7-dihidrotieno [3 , 2-c]piridin-5 (4H) -acetato. Tiene la siguiente estructura: Clopidogrel se revela en las Patentes Estadounidenses M° 4.529.596 (EP 99802, JP 59027895), 6.258.961, 5.036.156 (EP 420706, JP 3120286), 6.080.875 (EP 971915, JP 2001513806), s 3 6.180.793 (EP 981529, JP 2001525829), FR 2769313, la totalidad de las cuales se incorporan aquí como referencia para la invención y preparación de clopidogrel. La Patente Estadounidense N° 4.529.596 revela una mezcla racémica de clopidogrel y procesos para preparar esa mezcla. La Patente Estadounidense N° 5.036.156 revela un método para preparar un compuesto intermedio en la síntesis de clopidogrel, ácido 2-cloro-a-bromofenilacético y un proceso para condensar su éster de metilo con tetrahidrotienopiridina . FR 2769313 revela un compuesto intermedio en la síntesis de clopidogrel, metil éster del ácido (R) -2-bencenosulfoniloxi-2- (2-clorofenil) acético, y procesos para su preparación. FR 2769313 además revela la conversión del éster en clopidogrel mediante la sustitución nucleófila con tetrahidrotienopiridina. La Patente Estadounidense N° 5.036.156 revela la preparación de derivados de piridina haciendo reaccionar benzaldehído con tribromometano e hidróxido de potasio en agua y en la presencia de un solvente inerte .
La actividad de inhibición de las plaquetas de clopidogrel la hace una droga eficaz para reducir la incidencia de ataques isquémicos, ataques cardíacos o claudicación debido a enfermedades vasculares tales como aterosclerosis . Mediante la inhibición de la agregación de plaquetas, clopidogrel reduce la oportunidad del bloqueo arterial, impidiendo de este modo los ataques y ataques cardiacos. La Patente Estadounidense N° 5.576.328 describe un método de prevención de la ocurrencia de un evento isquémico secundario mediante la administración de clopidogrel, y se incorpora aquí como referencia.
Estudios recientes han demostrado que clopidogrel es más eficaz en el bloqueo de la agregación de plaquetas que la aspirina y es mucho más gentil con el tracto gastrointestinal . Clopidogrel es más eficaz que la aspirina aún a una dosificación mucho más baja. Se ha demostrado que una dosificación de 75 mg de equivalente de base es más eficaz que una dosificación de 325 mg de aspirina. Además de ser más eficaz, clopidogrel produce mucho menor sangrado gastrointestinal que la aspirina.
Clopidogrel se administra como su sal de bisulfato (sinónimo de hidrogensulfato) . El bisulfato de clopidogrel tiene una fórmula empírica de CISHI6C1N02S . H2S04. Actualmente se está comercializando como tabletas de PLAVIX®, que contienen 98 mg de bisulfato de clopiodgrel, que es el equivalente de 75 mg de clopidogrel base. PLAVIX® es un polvo blanco a blancuzco que es prácticamente insoluble en agua a pH neutro pero altamente soluble a pH ácido. Se disuelve libremente en metanol, algo en cloruro de metileno, y pobremente en éter etílico.
El enantiómero (S) de clopídogrel es particularmente preferido ya que es el compuesto farmacéuticamente activo.
Las Patentes Estadounidenses N° 6.080.875 (EP 971915, JP 2001513806) , incorporada aquí como referencia, prepara (S) clopídogrel mediante la reacción de 2-tienilglicidato de sodio con (S) 2-cloro fenil glicina en la presencia de cianoborohidruro .
La Patente Estadounidense N° 6.180.793 (EP 981.529, JP 2001525819) y las publicaciones relacionadas WO 98/51681, WO 98/51682 y WO/51689, incorporadas aquí como referencia, preparan el (S) enantiómero mediante métodos que controlan la quiralidad de los compuestos intermedios utilizados en la síntesis de clopídogrel para reducir la formación del enantiómero (R) . La Patente Estadounidense N° 6.180.793 y el arte relacionado revelan procesos para sintetizar (S) clopídogrel mediante la reacción de una forma activada de 2-tiofeno etanol con ( S) -2 -clorofenil glicinamida, (S) -2-clorofenil- -amino acetonitrilo o metil éster de (S) 2-clorofenil glicina. Después de la condensación, el compuesto resultante se cicla, se hidroliza y se esterifica.
WO 98/39286, incorporada aquí como referencia, revela un proceso de racemización para los ásteres de fenil glicina. Una mezcla de enantiómeros de éster de fenil glicina se trata con un compuesto carbonilo en la presencia de un ácido carboxílico y un solo enantiomero de un -aminoácido protegido con N como agente de resolución. La formación de un compuesto intermedio imino produce la racemización del producto inicial y la precipitación de una sola sal diastereomérica . Después de la hidrólisis de la sal, se obtiene un enantiomero de éster de fenil glicina.
La Patente Estadounidense N° 4.847.265 (EP 291459, JP 63203684) revela métodos para separar un enantiomero de clopidogrel de otra cristalización selectiva del sulfonato de alcanfor del enantiomero (S) . La patente ¾265 revela la cristalización del enantiomero (S) a partir de dimetilformamida ("DMF"), cetonas, y alcoholes, aunque la se revela principalmente la cristalización con acetona. La Patente Estadounidense M° 5.132.435 (EP 465358, JP 3055819), 6.215.005 y 6.258.961, incorporadas aquí como referencia, también revelan la separación del enantiomero (S) de clopidogrel mediante la cristalización del sulfonato de alcanfor de la acetona.
La Patente Estadounidense N° 5.204.469 (EP 466569, JP 4230387) revela un proceso enantioselectivo para la síntesis de clopidogrel a través de la reacción de (+)-2-cloro fenilglicina y una forma activada de 2-tiofeno etanol seguida por la ciclación con formaldehído .
WO 00/27840 (EP 1129087) revela el uso de una base para racemizar un compuesto intermedio amida usado en la síntesis de clopidogrel. El proceso de WO 00/2784 requiere pasar por un compuesto intermedio amida, que no siempre se usa en la preparación de clopidogrel, como se ilustra en los Ejemplos 1 y 2 de la presente invención. Es ventajoso preparar clopidogrel, y luego racemizar clopidogrel en lugar del compuesto intermedio, y pasar por alto la conversión necesaria del compuesto intermedio en un éster como se requiere en WO 00/27840. WO 02/059128 también generalmente revela la racemización de un compuesto intermedio de clopidogrel y clopidogrel con una cantidad equimolar de una base, aunque no se proporciona un ejemplo real con respecto a la racemización de clopidogrel .
Un problema con la preparación de clopidogrel es la presencia de un enantiómero terapéuticamente inactivo, el enantiómero (R) . La presencia del enantiómero (R) deriva en la contaminación del producto principal, y reduce el rendimiento por ser un producto de desperdicio. Existe una necesidad en el arte de preparar el enantiómero (S) de clopidogrel sustancialmente libre del enantiómero (R) en una forma fácil adecuada en una escala industrial .
EXTRACTO DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la presente invención proporciona un proceso para preparar la base libre de (S) clopidogrel o una sal farmacéuticamente aceptable de él que comprende los pasos de hacer reaccionar una mezcla de la base libre de (R) y (S) clopidogrel con ácido sulfónico de alcanfor levorotatorioo en una mezcla de un hidrocarburo de C5 a C12 y cosolvente adecuado para precipitar sulfonato de alcanfor de (S) clopidogrel y convertir el sulfonato de alcanfor de (S) clopidogrel en la base libre de clopidogrel o una sal farmacéuticamente aceptable de él. Una sal preferida es la sal de bisulfato. Preferentemente, la mezcla contiene del 3% al 20% (vol/vol) del cosolvente, más preferentemente del 5% al 10% del cosolvente. Preferentemente, el cosolvente se selecciona del grupo formado por DMF, butanol y acetona. Preferentemente, el hidrocarburo es un hidrocarburo aromático, más preferentemente xileno, benceno, tolueno y clorobenceno y más preferentemente tolueno.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para racemizar (R) clopidogrel que comprende hacer reaccionar (R) clopidogrel con una cantidad catalítica de una base en un solvente para convertir una porción del (R) clopidogrel en (S) clopidogrel. Las bases preferidas son t-butóxido de sodio, t-butóxido de potasio, diisopropilamida, hidruro de sodio, ñidruro de potasio, metóxido de sodio y metóxido de potasio. Preferentemente, el solvente es un hidrocarburo que se describió anteriormente. Preferentemente, la racemización se lleva a cabo a una temperatura inferior a 20°C, más preferentemente a una temperatura de 0°C.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para preparar una sal farmacéuticamente aceptable de (S) clopidogrel que comprende los pasos de hacer reaccionar una primera mezcla de (R) y (S) clopidogrel con ácido alcanfor sulfónico levorotatorio en una mezcla de un hidrocarburo de C5 a C12 y un cosolvente adecuado para precipitar un primer sulfonato de alcanfor de (S) clopidogrel, racemizar (R) clopidogrel que queda en la mezcla del hidrocarburo y el cosolvente mediante la reacción con una cantidad catalítica de una base para obtener una segunda mezcla de (R) y (S) clopidogrel, precipitar formas de clopidogrel desde la segunda mezcla de (R) y (S) clopidogrel agregando un ácido para formar una sal, convertir la sal en una base libre, repetir el primer paso del proceso para obtener un segundo sulfonato de alcanfor de (S) clopidogrel desde la base libre y convertir el primer y segundo sulfonatos de alcanfor de (S) clopidogrel en una sal farmacéuticamente aceptable de (S) clopidogrel .
En otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para preparar una sal farmacéuticamente aceptable de (S) clopidogrel que comprende los pasos de hacer reaccionar una primera mezcla de (R) y (S) clopidogrel con ácido alcanfor sulfónico levorotatorio en una mezcla de un hidrocarburo de C5 a C12 y un cosolvente adecuado para precipitar un primer sulfonato de alcanfor de (S) clopidogrel, racemizar el (R) clopidogrel que queda en la mezcla del hidrocarburo y el cosolvente mediante la reacción con una cantidad catalítica de una base para obtener una segunda mezcla de (R) y (S) clopidogrel, hacer reaccionar la segunda mezcla de (R) y (S) clopidogrel con ácido alcanfor sulfónico levorotario para preparar un segundo sulfonato de alcanfor de (S) clopidogrel y convertir el primer y segundo sulfonato de (S) clopidogrel en una sal farmacéuticamente aceptble de (S) clopidogrel.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para preparar el enantiómero (S) de bisulfato de clopidogrel que comprende los pasos de hacer reaccionar una solución de (R) y (S) clopidogrel en tolueno con una solución de ácido alcanfor sulfónico levorotatorio en DMF, formando así un primer sulfonato de alcanfor de (S) clopidogrel como un precipitado, remover la DMF y el ácido alcanfor sulfónico excedente, racemizar el (R) clopidogrel mediante la reacción con una cantidad catalítica de una base en el tolueno para formar una mezcla de (R) y (S) clopidogrel con ácido alcanfor sulfónico levorotatorio en el tolueno, formando así un segundo sulfonato de alcanfor de (S) clopidogrel como un precipitado y convertir el primer y segundo sulfonatos de alcanfor de (S) clopidogrel en bisulfato de (S) clopidogrel.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para preparar bisulfato de (S) clopidogrel que comprende los pasos de hacer reaccionar una solución de (R) y (S) clopidogrel en tolueno con una solución de ácido alcanfor sulfónico levorotatorio en DMF, formando así un primer sulfonato de alcanfor de (S) clopidogrel como un precipitado,, remover la DMF y el ácido alcanfor sulfónico en exceso, racemizar el (R) clopidogrel que queda en el tolueno mediante la reacción con una cantidad catalítica de una base en el tolueno para formar una mezcla de (R) y (S) clopidogrel, agregar ácido sulfúrico a la mezcla de (R) y (S) clopidogrel para precipitar (R) y (S) clopidogrel como un bisulfato, convertir el bisulfato en una base libre, repetir el primer paso del proceso para obtener un segundo sulfonato de alcanfor de (S) clopidogrel de esa base y convertir el primer y segundo sulfonatos de alcanfor de (S) clopidogrel en bisulfato de (S) clopidogrel.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para preparar bisulfato de (S) clopidogrel que comprende los pasos de hacer reaccionar una solución de (R) y (S) clopidogrel en tolueno con una solución de ácido alcanfor sulfónico levorotatorio en DMF, formando así sulfonato de alcanfor de (S) clopidogrel como un precipitado y convertir el sulfonato de alcanfor de (S) clopidogrel en bisulfato de clopidogrel .
En otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para preparar la base libre de (S) clopidogrel o una sal farmacéuticamente aceptable de él, que comprende los pasos de hacer reaccionar una mezcla de la base libre de (R) y (S) clopidogrel con ácido alcanfor sulfónico levorotatorio en un hidrocarburo de Cs a C12 para precipitar sulfonato de alcanfor de (S) clopidogrel y convertir el sulfonato de alcanfor de (S) clopidogrel en la base libre de clopidogrel o una sal farmacéuticamente aceptable de él .
En otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para preparar una sal farmacéuticamente aceptable de (S) clopidogrel que comprende los pasos de hacer reaccionar una mezcla de (R) y (S) clopidogrel con ácido alcanfor sulfónico levorotatorio en un hidrocarburo aromático de C5 a C12 para precipitar sulfonato de alcanfor de (S) clopidogrel, racemízar el (R) clopidogrel que queda en el hidrocarburo, mediante la reacción con una cantidad catalítica de una base en el hidrocarburo para obtener una mezcla de (R) y (S) clopidogrel, recuperar el (S) clopidogrel y convertir el (S) clopidogrel en una sal farmacéuticamente aceptable .
BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS La Figura 1 proporciona una ilustración pictórica diversos ejemplos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona procesos sencillos para la separación del (S) enantiómero de clopidogrel de una mezcla racémica de los enantiómeros , y reciclar el (R) enantiómero después del paso de separación para producir más (S) enatiómero.
El clopidogrel usado en la presente invención puede sintetizarse de acuerdo con los métodos revelados de la presente invención o algún otro método conocido en el arte.
La presente invención usa bases para liberar la base de clopidogrel o desprotonar clopidogrel para la racemización. Un experto en el arte apreciará que muchas bases pueden usarse para liberar la base o desprotonar clopidogrel. Ejemplos de bases incluyen, por ejemplo, una amina orgánica, un alcóxido, un hidróxido de metal alcalino, un hidróxido de metal alcalinotérreo, un hidruro de metal alcalino, un hidruro de metal alcalinotérreo o una sal de carbonato o hidrogencarbonato de metal alcalino o alcalinotérreo. Ejemplos específicos de bases incluyen, por ejemplo, 1, 8-bis (?,?-dimetilamino) aftaleno, metóxido de sodio, etóxido de sodio, fenóxido de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, hidruro de calcio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrogencarbonato de sodio, hidrogencarbonato de potasio, carbonato de calcio y alúmina básica. La base preferida y su concentración pueden variar según la tarea deseada. Por ejemplo, cuando se desprotona, se prefiere una base fuerte tal como un alcóxido antes que una base débil tal como una amina. Las bases preferidas para la racemización mediante la desprotonación son diisopropilamida de litio ("LDA"), hidruro de potasio, hidruro de sodio, metóxido de sodio y t-butóxido.
Para separar el enantiómero (S) de bisulfato de clopidogrel de la mezcla racémica, una mezcla racémica de la base libre de clopidogrel se prepara primero mediante la reacción de sal de bisulfato con una base. Las bases preferidas son bases no orgánicas, particularmente carbonato o hidróxido de sodio/potasio .
Se puede remover cualquier sulfato formado, particularmente sulfato de sodio, mediante técnicas convencionales tales como filtración. La base libre luego se cristaliza desde la mezcla de un hidrocarburo de C5 a C12 y un cosolvente adecuado en la presencia de ácido alcanfor sulfónico levorotatorio .
En una realización preferida, una mezcla de bisulfato de clopidogrel se trata con un leve exceso de hidróxido de sodio en un hidrocarburo de C5 a C12- La mezcla usada puede tener una proporción más alta de uno de los enantiómeros con respecto al otro, o puede ser una mezcla racémica. La solución resultante de la base libre de clopidogrel en el hidrocarburo luego se agrega a una solución de ácido alcanfor sulfónico levorotatorio en un cosolvente adecuado del hidrocarburo usado. Los cosolventes adecuados son aquellos que son miscibles en el hidrocarburo de C5 a C12 usado y permiten la cristalización del sulfonato de alcanfor de (S) clopidogrel . Preferentemente, el cosolvente puede separarse del hidrocarburo lavando con agua. Ejemplos de esos solventes adecuados incluyen alcoholes de Ci a C4 tales como metanol, etanol, iso-propanol y butanol, cetonas inferiores tales como acetona y amidas inferiores tales como dimetilformamida ("DMF") . Butanol por ejemplo, a pesar de su miscibilidad relativamente baja con agua, puede lavarse continuamente y removerse. El uso de D F como cosolvente es preferido, particularmente en una mezcla con tolueno. Los hidrocarburos de C5 a Ci2 preferidos son hidrocarburos aromáticos sustituidos o no sustituidos, tales como benceno, xileno, tolueno y clorobenceno . Un hidrocarburo aromático preferido es tolueno. En diversas realizaciones, se puede usar la combinación de tolueno con acetona, DMF y butanol, la combinación de DMF/tolueno se ilustra en la presente invención.
La mezcla resultante del hidrocarburo y el cosolvente es al menos un 50%, más preferentemente del 3% al 20%, más preferentemente del 5% al 10% de una mezcla de cosolvente ¡hidrocarburo (vol/vol) . La cantidad del cosolvente, tal como DMF, influye en el índice de resolución del exceso diastereomérico obtenido. Una cantidad excedente de DMF hace lento el proceso de cristalización y disminuye el rendimiento.
El (S) enantiómero de clopidogrel luego se cristaliza desde la solución, dejando sustancialmente el (R) enantiómero en la solución. La relación de la base libre de clopidogrel al ácido alcanfor sulfónico es preferentemente de 1/0,6 a 1/0,8, más preferentemente de 1/0,6 (mol/mol) de clopidogrel : cido alcanfor sulfónico. La relación está en relación con ambos enantiómeros de clopidogrel. Los cristales están sustancialmente en la forma de sulfonato de alcanfor de (S) clopidogrel. Sin atarnos a ninguna teoría, se cree que el (R) enantiómero, que no puede formar una sal con el ácido alcanfor sulfónico levorotatorio, queda en la solución. Mientras tanto, el sulfonato de alcanfor de (S) clopidogrel, que tiene baja solubilidad para el solvente se cristaliza desde la solución. Para acelerar la cristalización, la solución puede sembrarse o la temperatura de la solución puede reducirse. Preferentemente, la temperatura se reduce a 5°C hasta 25 °C, prefiriéndose 15 °C. La presente invención abarca ambas realizaciones donde se induce la cristalización, o cuando la cristalización ocurre espontáneamente al contacto.
La solución puede monitorearse durante el proceso de cristalización para asegurar la cristalización de sustancialmente la totalidad del enantiómero (S) . En una realización preferida, la solución se monitorea con un polarimetro. Para obtener un resultado óptimo, el proceso de cristalización se detiene cuando la rotación óptica de la solución (líquido madre) se mantiene constante durante al menos 1 hora .
En otra realización, no se usa un cosolvente . En cambio se usa un hidrocarburo que se describió anteriormente, como un solvente libre de un cosolvente para la reacción de la base libre de clopidogrel con el ácido alcanfor sulfónico levorotatorio, seguido por la precipitación. Preferentemente, el hidrocarburo contiene solamente vestigios de otros solventes, más preferentemente el hidrocarburo es puro.
El sulfonato de alcanfor de (S) clopidogrel puede entonces convertirse en bisulfato de (S) clopidogrel en forma rutinaria. La base libre se libera primero tratando el sulfonato de alcanfor con una base, como se describió anteriormente, preferentemente con bicarbonato de sodio/potasio. Preferentemente se usa una base débil o diluida para evitar la racemización . En un método preferido, el sulfonato de alcanfor de (S) clopidogrel se disuelve en una mezcla de agua y un éster tal como acetato de etilo o una cetona. Luego se agrega bicarbonato de sodio/potasio para basificar el agua, lo cual deriva en la base libre del (S) clopidogrel . La base libre luego se extrae de lagua con un solvente orgánico adecuado, tal como diclorometano o acetato de etilo, seguido por la concentración de la fase orgánica. El residuo se agrega a un solvente adecuado, tal como acetona, en la presencia de ácido sulfúrico, lo cual deriva en la precipitación del bisulfato de clopidogrel.
La presente invención también proporciona procesos que permiten reciclar el enantiomero (R) que queda en el líquido madre. Los procesos de la presente invención realizan este proceso de reciclado mediante la racemizacion del enantiomero (R) en una mezcla de enantiómeros (R) y (S) y separando los dos enantiómeros como se describió anteriormente. Como lo apreciará un experto en el arte, el paso de reciclado puede repetirse muchas veces para reciclar tanta cantidad del enantiomero (R) como sea posible. Una pequeña porción del enantiomero (R) puede purgarse en cada ocasión para mejorar la eficiencia general del proceso .
El paso de racemizacion puede llevarse a cabo en el mismo solvente o en uno diferente de los pasos anteriores. El solvente utilizado para la racemizacion sin embargo debe ser uno que evite los problemas de reactividad con las bases fuertes . Esa reactividad puede ocurrir por ejemplo cuando se usa una cetona.
Sin embargo se puede utilizar DMF en el paso de racemización, pero la sal de sulfonato de alcanfor posterior es soluble en DMF. La sustitución de DMF con otro solvente, después de la racemización, es necesaria para la cristalización óptima. Un solvente preferido para la racemización es un hidrocarburo que se describió anteriormente.
El enantiómero (R) se racemiza mediante el tratamiento con una base. Como se usa aquí, "racemizar (R) clopidogrel" se refiere a la obtención de una mezcla ópticamente inactiva, o a detener el proceso de racemización en cualquier punto para obtener una mezcla desigual de las formas. El (R) clopidogrel puede contactarse/reaccionar con una base en la presencia o ausencia de (S) clopidogrel, es decir hacer reaccionar (R) clopidogrel con una base cubre ambas realizaciones. Por ejemplo, es improbable que un 100% de (S) clopidogrel precipite como el sulfonato de alcanfor, dejando entonces algo de (S) clopidogrel en la solución durante el paso de racemización.
El liquido madre que contiene el enantiómero (R) preferentemente se lava primero para remover todo el ácido alcanfor sulfónico que queda. Un método preferido para remover el ácido alcanfor sulfónico es haciendo al líquido madre alcalino, por ejemplo usando una solución acuosa de bicarbonato de sodio.
La fase orgánica luego se separa de la fase acuosa resultante . El lavado remueve el cosolvente, dejando solamente vestigios del cosolvente que queda durante la racemización.
Se puede usar una base para racemizar el (R) clopidogrel .
Una base inorgánica preferida es hidróxido de sodio/potasio, mientras que una base orgánica preferida es un alcóxido de Ci a C . Una base particularmente preferida es t-butóxido de sodio/potasio, que es más eficaz que el metóxido de sodio/potasio.
Las bases, particularmente alcóxidos tales como t-butóxido son ligeramente reactivos a la humedad, y para que el t-butóxido agregado sea eficaz, la fase orgánica preferentemente tiene un bajo contenido de agua. Preferentemente, el contenido de agua de la fase orgánica es menor o igual al 0,1%, más preferentemente del 0,05%, determinado mediante el método de arl Fischer. Después de alcanzar un nivel aceptable de agua, una cantidad catalítica de t-butóxido de potasio se agrega a 1 fase orgánica. Preferentemente, la cantidad de t-butóxido de- potasio es de 0,01 mol a 0,15 mol en relación con ambas formas de clopidogrel, más preferentemente 0,05 mol. La relación molar también generalmente se aplica a otras bases. Preferentemente, el t-butóxido se agrega a la fase orgánica a una temperatura inferior a 20 °C, más preferentemente a una temperatura inferior a 10 °C, aún más preferentemente a una temperatura inferior a 5°C y más preferentemente a una temperatura de 0°C.
Después de agregar el t-butóxido, parte del enantiómero (R) se convierte en el enantiómero (S) , lo cual deriva en una mezcla de las formas. Una pequeña cantidad de tiempo, menos de una hora, más probablemente menos de 30 minutos suele ser suficiente para permitir la conversión. La racemización deriva en una mezcla ópticamente inactiva.
Después de obtener una mezcla de las formas, la recuperación de las formas puede hacerse mediante técnicas convencionales . Primero, el t-butóxido se neutraliza, por ejemplo agregando un ácido. Un ejemplo de un ácido es ácido acético, cuyo agregado deriva en la formación de t-butanol. La fase orgánica luego preferentemente se lava con agua para remover el alcohol, la sal formada y todo el ácido residual .
La fase orgánica luego preferentemente se concentra. Se pueden usar técnicas convencionales, tales como evaporación bajo presión reducida, calentando o aumentando el área superficial (es decir, evaporador giratorio) para concentrar la fase orgánica. El resultado de la concentración es preferentemente un aceite espeso .
La mezcla racémica puede entonces cristalizarse agregando el aceite a un solvente orgánico en la presencia de ácido sulfúrico u otro ácido. Ejemplos de solventes adecuados incluyen alcoholes inferiores, esteres, éteres y cetonas (tales como cetona) . El solvente preferido puede variar según si el sulfonato de alcanfor o el bisulfato se cristaliza desde la solución. En una realización preferida, el aceite se agrega a una mezcla de tolueno/DMF, seguido por el agregado de ácido sulfúrico, que deriva en la cristalización de una mezcla racémica de bisulfato de clopidogrel . El enantiómero (S) puede entonces separarse de la mezcla racémica como se describió anteriormente, es decir mediante la conversión en la base libre de clopidogrel, la precipitación como la sal de sulfonato de alcanfor de (S) clopidogrel y la conversión en la sal de adición ácida deseable.
En otra realización, el aceite se agrega a un solvente tal como acetona o una mezcla de tolueno/DMF en la presencia de ácido alcanfor sulfónico levorotatorio, lo cual deriva en la precipitación de sulfonato de alcanfor de (S) clopidogrel. El sulfonato de alcanfor de (S) clopidogrel luego se convierte en el bisulfato mediante técnicas convencionales .
La presente invención permite un proceso continuo para preparar (S) clopidogrel, en donde el (S) clopidogrel se remueve constantemente, mientras que se agrega (S) clopidogrel adicional como material inicial o a partir del reciclado del (R) enantiómero. El proceso de reciclado continuo permite un proceso eficiente a escala industrial. En una realización preferida, la mezcla racémica generada reciclando el (R) enantiómero se cristaliza como una sal de bisulfato u otra sal, y se utiliza como material inicial mediante la conversión en la base libre. En otra realización, el (S) clopidogrel se cristaliza fuera de la mezcla reciclada como sulfonato de alcanfor, y luego se convierte en el bisulfato. Una pequeña porción del material de desperdicio puede purgarse como el producido del proceso.
Los procesos de la presente invención pueden usarse para preparar cualquier sal farmacéuticamente aceptable de clopidogrel . Estos procesos se han ilustrado hasta ahora con la sal de bisulfato. Ejemplos de otras sales farmacéuticamente aceptables se revelan en la Patente Estadounidense N° 4.847.265, incorporada aquí como referencia: sales acética, benzoica, fumárica, maleica, cítrica, tartárica, gentísica, metano-sulfónica, etanosulfónica, bencenosulfónica, y laurilsulfónica, de taurocolato y de bromhidrato . De éstas, las sales de taurocolato y bromhidrato, como la sal de bisulfato, presentan mejores propiedades farmacéuticas. Los procesos para preparar estas otras sales son los mismos que para la sal de bisulfato excepto que en lugar del ácido sulfúrico se agrega otro ácido para obtener la sal de adición acida deseada. Estas sales pueden convertirse en la base libre en una forma similar a la discutida para la sal de bisulfato.
Como inhibidor de plaquetas, clopidogrel es eficaz en la supresión de los efectos letales de la formación de coágulos de sangre. La agregación de plaquetas suele ocurrir alrededor de vasos sanguíneos dañados . Los vasos sanguíneos pueden solamente tener fisuras menores o placas para inducir la agregación de plaquetas .
La agregación de plaquetas deriva en el bloqueo de las arterias, aumentando entonces el riesgo de ataques primarios y secundarios y ataques cardíacos . Mediante la inhibición de la agregación de plaquetas, el bisulfato de clopidogrel reduce el riesgo de ataques cardíacos y ataques . Clopidogrel es particularmente eficaz en la prevención secundaria de eventos isquémicos, que se definen en el arte como una reducción en el suministro de sangre a un órgano, tejido, o parte del cuerpo causado por la constricción u obstrucción de los vasos sanguíneos .
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención contienen el enantiómero (S) de bisulfato de clopidogrel, optativamente en una mezcla con otros ingredientes activos. Además del ingrediente (s) activo, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden contener uno o más excipientes . Se agregan excipientes a la composición con una variedad de fines .
Los diluyentes aumentan el volumen de una composición farmacéutica sólida, y pueden hacer a una forma de dosificación farmacéutica que contiene la composición más fácil de manipular para el paciente y quien lo cuida. los diluyentes para composiciones sólidas incluyen, por ejemplo, celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel®) , celulosa microfina, lactosa, almidón, almidón pregelatinizado , carbonato de calcio, sulfato de calcio, azúcar, dextratos, dextrina, dextrosa, fosfato de calcio dibásico dihidratado, fosfato de calcio tribásico, caolín, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltodextrina, manitol , polimetacrilatos (por ejemplo, Eudragit®) , cloruro de potasio, celulosa en polvo, cloruro de sodio, sorbitol y talco.
Las composiciones sólidas que se compactan en una forma de dosificación, tales como una tableta, pueden incluir excipientes cuyas funciones incluyen ayudar a unir el ingrediente activo y otros excipientes juntos después de la compresión. Los ligantes para composiciones farmacéuticas sólidas incluyen acacia, ácido algínico, carbómero (por ejemplo, carbopol) , carboximetilcelulosa de sodio, dextrina, etil celulosa, gelatina, goma guar, aceite vegetal hidrogenado, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa (por e emplo, Klucel®) , hidroxipropil metil celulosa (por ejemplo, Methocel®) , glucosa líquida, silicato de magnesio y aluminio, maltodextrina, metilcelulosa, polimetacrilatos , povidona (por ejemplo, Kollidon®, Plasdone®) , almidón pregelatinizado, alginato de sodio y almidón.
La velocidad de disolución de una composición farmacéutica sólida en el estómago del paciente puede aumentarse mediante el agregado de un desintegrante a la composición. Los desintegrantes incluyen ácido algínico, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio (por ejemplo, Ac-Di-Sol®, Primellose®) , dióxido de silicio coloidal, croscaramelosa de sodio, crospovidona (por ejemplo, Kollidon®, Polyplasdone®) , goma guar, silicato de magnesio y aluminio, metil celulosa, celulosa microcristalina, polacrilin potasio, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, alginato de sodio, glicolato de almidón de sodio (por ejemplo, Explotab®) y almidón.
Se pueden agregar deslizantes para mejorar la fluidez de una composición sólida no compactada y para mejorar la precisión de dosificación. Los excipientes que pueden funcionar como deslizantes incluyen dióxido de silicio, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidón, talco y fosfato de calcio tribásico.
Cuando una forma de dosificación tal como una tableta se hace mediante la compactación de una composición en polvo, la composición se somete a la presión de un punzón y troquel. Algunos excipientes e ingredientes activos tienen tendencia a adherirse a la superficie del punzón y el troquel, lo cual puede hacer que el producto tenga picaduras y otras irregularidades de la superficie. Se puede agregar un lubricante a la composición para reducir la adhesión y facilitar la liberación del producto desde el troquel. Los lubricantes incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite de castor hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral, polietilenglicol , benzoato de sodio, lauril sulfato de sodio, estearil fumarato de sodio, ácido esteárico, talco y estearato de zinc.
Los agentes saborizantes y mej oradores de sabor hacen a la forma de dosificación más agradable al paladar para el paciente. Los agentes saborizantes y mej oradores del sabor comunes para los productos farmacéuticos que pueden incluirse en la composición de la presente invención incluyen maltol, vainilla, etil vainilla, mentol, ácido cítrico, ácido fumárico, etil maltol, y ácido tartárico .
Las composiciones sólidas y líquidas también se pueden colorear usando cualquier colorante farmacéuticamente aceptable para mejorar su apariencia y/o facilitar la identificación del producto y el nivel de dosificación unitaria por el paciente.
En composiciones farmacéuticas líquidas de la presente invención, el bisulfato de clopidogrel y cualquier otro excipiente sólido se disuelven o suspenden en un portador líquido tal como agua, aceite vegetal, alcohol, polietilenglicol , propilenglicol o glicerina.
Las composiciones farmacéuticas líquidas pueden contener agentes emulsionadores para dispersar en forma uniforme por toda la composición un ingrediente activo u otro excipiente que no es soluble en el portador líquido. Los agentes emulsionadores que pueden ser útiles en las composiciones líquidas de la presente invención incluyen, por ejemplo, gelatina, yema de huevo, caseína, colesterol, acacia, tragacanto, chondrus, pectina, metil celulosa, carbómero, alcohol cetoestearílico y alcohol cetílico.
Las composiciones farmacéuticas liquidas de la presente invención también pueden contener un agente mej orador de la viscosidad para mejorar la sensación en la boca del producto y/o recubrir el revestimiento del tracto gastrointestinal . Esos agentes incluyen acacia, ácido algínico bentonita, carbómero, carboximetilcelulosa de calcio o sodio, alcohol cetoestearílico, metil celulosa, etilcelulosa, gelatina goma guar, hidroxietil celulosa, hdiroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, maltodextrina, alcohol polivinílico, povidona, carbonato de propileno, alginato de propilenglicol , alginato de sodio, glicolato de almidón de sodio, almidón tragacanto y goma xantano.
Los agentes edulcorantes tales como sorbitol, sacarina, sacarina de sodio, sucrosa, aspartamo, fructosa, manitol y azúcar invertida es pueden agregar para mejorar .el sabor.
Conservantes y agentes quelantes tales como alcohol, benzoato de sodio, hidroxi tolueno butilado, hidroxianisol butilado y ácido etilendiamino tetraacético y se pueden agregar a niveles seguros para la ingestión para mejorar la estabilidad en almacenamiento .
De acuerdo con la presente invención, una composición líquido también puede contener un tampón tal como ácido glucónico, ácido láctico, ácido cítrico o ácido acético, gluconato de sodio, lactato de sodio, citrato de sodio o acetato de sodio .
La selección de excipientes y las cantidades utilizadas puede ser determinada fácilmente por el científico formulador basado en la experiencia y la consideración de procedimientos comunes y obras de referencia del campo.
Las composiciones sólidas de la presente invención incluyen polvos, granulados, agregados y composiciones compactadas. Las dosificaciones incluyen dosificaciones adecuadas para la administración oral, bucal, rectal, parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular e intravenosa) , de inhalación y oftálmica. Aunque la administración más adecuada en cualquier caso dado depende de la naturaleza y la severidad de la condición que se está tratando, la vía más preferida de la presente invención es oral. Las dosificaciones pueden presentarse convenientemente en la forma de dosificación unitaria y prepararse mediante cualquiera de los métodos conocidos en el arte farmacéutico.
Las formas de dosificación incluyen formas de dosificación sólidas como tabletas, polvos, cápsulas, supositorios, sachets, y tabletas, así como jarabes, suspensiones y elixires líquidos.
La forma de dosificación de la presente invención puede ser una cápsula que contiene la composición, preferentemente una composición sólida en polvo o granulada de la invención, dentro de una cápsula dura o blanda. La cápsula puede fabricarse a partir de gelatina y optativamente contener un plastificador tal como glicerina y sorbxtol, y un agente opacificador o colorante.
El ingrediente activo y los excipientes pueden formularse en composiciones y formas de dosificación de acuerdo con métodos conocidos en el arte.
Una composición para fabricar tabletas o rellenar cápsulas puede prepararse mediante granulación húmeda. En la granulación húmeda, algunos o la totalidad de los ingredientes activos y excipientes en forma de polvo se mezclan y luego se mezclan en la presencia de un líquido, generalmente agua, que hace que los polvos se agrumen en gránulos . El granulado se tamiza y/o muele, se seca y luego se tamiza y/o muele al tamaño de partícula deseado. Con el granulado pueden entonces fabricarse tabletas, o se pueden agregar otros excipientes antes de la fabricación de tabletas, tal como un deslizante y/o un lubricante.
Una composición para la fabricación de tabletas puede prepararse convencionalmente mediante mezcla en seco. Por ejemplo, la composición mezclada de los activos y excipientes se puede compactar en un pedazo o una hoja y luego triturarse en gránulos compactados . Los gránulos compactados pueden posteriormente comprimirse en una tableta.
Como una alternativa para la granulación en seco, una composición mezclada se puede comprimir directamente en uan forma de dosificación compactada usando técnicas de compresión directa. Los excipientes que son particularmente adecuados para la fabricación de tabletas mediante compresión directa incluyen celulosa microcristalina, lactosa secada por aspersión, fosfato dicálcico dihidratado y sílice coloidal. El uso correcto de éstos y otros excipientes en la fabricación de tabletas mediante compresión directa es conocido por quienes pertenecen al arte y tienen experiencia y pericia en desafios de formulación particulares de la fabricación de tabletas mediante compresión directa .
Un relleno de cápsulas de la presente invención puede comprender cualquiera de las mezclas y granulados mencionados que se describieron con referencia a la fabricación de tabletas, aunque no se los somete a un paso final de fabricación de tabletas .
Cápsulas, tabletas y otras formas de dosificación unitarias preferentemente contienen un equivalente de base de 75 mg, que son 98 gramos de bisulfato de clopidogrel . La forma de dosificación unitaria que se usa aquí se refiere a la cantidad de las diversas formas de clopidogrel contenidas en el vehículo de administración, tal como una tableta o una cápsula. En una realización preferida, la dosificación unitaria en una tableta para la administración oral contiene un equivalente de base de 25 mg a 150 mg. Más preferentemente, son 75 mg de equivalente de base. Un experto en el arte apreciará que se pueden fabricar otras dosificaciones unitarias según sea necesario en una forma rutinaria .
Instrumentos Usados : El polarímetro usado fue Perkin Elmer® 241, y el análisis de Karl Fischer se hizo con Metrohm® 703.
Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la presente invenció : EJEMPLOS Ejemplo 1 Síntesis de clorhidrato de tetrahidrotienopiridina 2-Tieniletilamina reaccionó con formaldehído para dar la formimina correspondiente, que luego se agregó a una solución de ácido clorhídrico en DMF, que derivó en la ciclación a clorhidrato de tetrahidrotienopiridina. La DMF usada era anhidra, KF < 0,05%, para evitar la hidrólisis de formimina.
Ejemplo 2 Síntesis de clopidogrel racémico Clorhidrato de tetrahidrotienopiridina del Ejemplo 1 reaccionó con metil éster del ácido a-bromo-2 -clorofenil acético en acetona en la presencia de carbonato de potasio para dar clopidogrel racémico. Después de la filtración de sal inorgánica, el producto se recuperó como bisulfato, agregando ácido sulfúrico .
Preparación de base libre de clopidogrel a partir de bisulfato Bisulfato de clopidogrel se suspendió en una mezcla de tolueno y agua. El pH de la suspensión se ajustó a 11-12 con una solución de hidróxido de sodio al 50%. La mezcla de la reacción se mantuvo a 35 "C, seguido por la separación de fases. La fase orgánica se filtró a través de arcilla decolorante. El filtrado se evaporó bajo vacío hasta que la totalidad del tolueno se removió. El aceite resultante contenía la base libre de clopidogrel . j emplo 4 Resolución mediante la Formación de la Sal Alcanforsulfónica Un reactor se cargó con el clopidogrel racémico del Ejemplo 3 y tolueno. Otro reactor se cargó con DMF y acido (-)-(R)-alcanforsulfónico (CSA/Rac clopidogrel = 0,6/1 mol/mol) y se calentó a 30 °C. La solución de tolueno se agregó a la solución de DMF/ácido (-)- (R) -alcanforsulfónico . Todos los reactivos se midieron sobre la base de la cantidad calculada de clopidogrel racémico utilizada.
La solución del lote se mantuvo a 30 °C y se sembró con sulfonato de alcanfor de (+) Clopidogrel, luego se enfrió a 15 °C para efectuar la cristalización del producto. La rotación de los productos filtrados a partir de la muestra filtrada se midió. Se tomaron muestras cada 30 minutos hasta que dos de los resultados tomados estuvieron dentro de 0,01 uno de otro, dentro de la gama de -0,455 ± 0,035 o hasta que la rotación empezó a reducirse. El producto se filtró, se lavó con tolueno, luego se secó bajo vacío a < 35°C.
Ejemplo 5 Bis Resolución (formación de sal de sal alcanforsulfónica) La sal de (-) CSA de metil éster del ácido (+) - (S) -a- (2-clorofenil ) -4 , 5 , 6 , 7-tetrahidrotieno [3 , 2-C] piridil-5-acético, se suspendió en acetona a reflujo durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se secó bajo vacío a una temperatura de 35 °C.
Ejemplo 6 Preparación de la Forma 1 de bisulfato de clopidogrel a partir de la sal de sulfonato de alcanfor La sal de (-) CSA de (+) clopidogrel se agregó a acetato de etilo y agua. Luego se cargó hidróxido de sodio al lote seguido por bicarbonato de sodio. La fase orgánica se separó y se lavó con agua, y luego se decoloró con carbón vegetal. Una vez que se filtró el carbón vegetal, el lote se concentró. El residuo se disolvió en acetona y luego se agregó ácido sulfúrico seguido por semilla polimórfica de clopidogrel. Los cristales se dejaron envejecer bajo agitación, luego se filtraron y se lavaron con acetona. Los cristales luego se secaron bajo vacío a una temperatura inferior a 25 °C.
Ejemplo 7 Racemización y recuperación de bisulfato racémico El líquido madre del Ejemplo 4 se lavó con una solución de bicarbonato de sodio al 6%. Las dos fases resultantes se separaron. Después de la separación, la fase orgánica se secó mediante destilación azeotropica bajo presión reducida hasta KF < 0,05%. Una cantidad catalítica de terc-butóxido de potasio se agregó a 0°C, y la racemización ocurrió dentro de los 20 minutos. Después de la neutralización del terc-butóxido de potasio con ácido acético, y del lavado con agua, la solución orgánica se concentró hasta que se obtuvo un aceite espeso. Después de la disolución en acetona, se agregó ácido sulfúrico y el clopidogrel racémico se recuperó como bisulfato.
Ejemplo 8 Racemización y Recuperación de sulfonato de alcanfor de (S) clopidogrel El líquido madre del Ejemplo 4 se lava con una solución de bicarbonato de sodio al 6%. Las dos fases resultantes se separan. Después de la separación, la fase orgánica se seca mediante destilación azeotrópica bajo presión reducida hasta KF < 0,05%. Una cantidad catalítica de terc-butóxido de potasio se agrega a 0°C, y la racemización ocurre dentro de los 20 minutos. Después de la neutralización del terc-butóxido de potasio con ácido acético, y del lavado con agua, la solución orgánica se concentra hasta que se obtiene un aceite espeso. Después de la disolución en acetona, se agrega ácido alcanfor sulfónico y se recupera (S) clopidogrel como sulfonato de alcanfor. El sulfonato de alcanfor de (S) clopidogrel luego se agrega a una base, seguido por el agregado de un ácido para obtener la sal de adición ácida deseada .
Habiendo entonces descrito la invención con referencia a realizaciones particulares preferidas y ejemplos ilustrativos, los expertos en el arte podrán apreciar modificaciones en la invención que se describe e ilustra que no se apartan del espíritu y alcance de la invención que se revela en la memoria descriptiva. Los Ejemplos se dan para ayudar en la comprensión de la invención pero no se desea, y no se debe interpretar que limitan su alcance de ninguna manera. Los ejemplos no incluyen descripciones detalladas de métodos convencionales . Esos métodos son conocidos para los expertos en el arte y se describen en numerosas publicaciones. Todas las referencias mencionadas aquí se incorporan en su totalidad.

Claims (26)

REIVINDICACIONES
1. Un proceso para preparar una base libre de (S) clopidogrel o una sal farmacéuticamente aceptable de él que comprende los pasos de: a) hacer reaccionar una mezcla de la base libre de (R) y (S) clopidogrel con ácido alcanfor sulfónico levorotatorio en una mezcla de un hidrocarburo de C5 a Ci2 y un cosolvente adecuado para precipitar sulfonato de alcanfor de (S) clopidogrel; y b) convertir sulfonato de alcanfor de (S) clopidogrel en la base libre de clopidogrel o una sal farmacéuticamente aceptable de él .
2. ' Un proceso para raceraizar (R) clopidogrel que comprende hacer reaccionar (R) clopidogrel con una cantidad catalítica de una base en un solvente para convertir una porción del (R) clopidogrel en (S) clopidogrel.
3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 2, que además comprende un paso de cristalizar una sal farmacéuticamente aceptable o una sal de sulfonato de alcanfor del (S) clopidogrel.
. Un proceso para preparar una sal farmacéuticamente aceptable de (S) clopidogrel que comprende los pasos de: a) hacer reaccionar una primera mezcla de (R) y (S) clopidogrel con ácido alcanfor sulfónico levorotatorio en una mezcla de un hidrocarburo de C5 a <¾ y un cosolvente adecuado para precipitar un primer sulfonato de alcanfor de (S) clopidogrel; b) racemizar el (R) clopidogrel remanente en la mezcla del hidrocarburo y el cosolvente mediante la reacción con una cantidad catalítica de una base para obtener una segunda mezcla del (R) y (S) clopidogrel; c) precipitar ambas formas de clopidogrel desde la segunda mezcla de (R) y (S) clopidogrel agregando un ácido para formar una sal; d) convertir la sal en una base libre; e) repetir el paso (a) del proceso para obtener un segundo sulfonato de alcanfor de (S) clopidogrel a partir de la base 1ibre ; y f) convertir el primer y segundo sulfonato de alcanfor de (S) clopidogrel en una sal farmacéuticamente aceptable del (S) clopidogrel .
5. Un proceso para preparar una sal farmacéuticamente aceptable del (S) clopidogrel que comprende los pasos de: a) hacer reaccionar una primera mezcla de (R) (S) clopidogrel con ácido alcanfor sulfónico levorotatorio en una mezcla de un hidrocarburo de C5 a C12 y un cosolvente adecuado para precipitar un primer sulfonato de alcanfor de (S) clopidogrel; b) racemizar el (R) clopidogrel remanente en la mezcla del hidrocarburo y el cosolvente mediante la reacción con una cantidad catalítica de una base para obtener una segunda mezcla de (R) y (S) clopidogrel; c) hacer reaccionar la segunda mezcla de (R) y (S) clopidogrel con ácido alcanfor sulfónico levorotatorio para precipitar un segundo sulfonato de alcanfor de (S) clopidogrel; y d) convertir el primer y segundo sulfonato de alcanfor de (S) clopidogrel en una sal farmacéuticamente aceptable del (S) clopidogrel.
6. El proceso de acuerdo con la reivindicación 4 o 5, que además comprende un paso de remover el cosolvente y el ácido alcanfor sulfónico excedente entre los pasos (a) y (b) .
7. El proceso de acuerdo con la reivindicación 5, que además comprende repetir los pasos (b) , (c) , y (d) al menos una vez.
8. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, 4 o 5, en donde el cosolvente se selecciona del grupo formado por DMF, butanol y acetona .
El proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde solvente es DMF .
10. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, 4, 5, en donde la mezcla contiene del 3% al 20% (vol/vol) del cosolvente .
11. El proceso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la mezcla contiene del 5% al 10% del cosolvente.
12. Un proceso para preparar el enantiómero (S) de bisulfato de clopidogrel que comprende los pasos de: a) hacer reaccionar una solución de (R) y (S) clopidogrel en tolueno con una solución de sulfonato de alcanfor de (S) clopidogrel como precipitado; b) remover la DMF y el ácido alcanfor sulfónico en exceso; c) racemizar el (R) clopidogrel remanente en el tolueno mediante la reacción con una cantidad catalítica de una base en tolueno para formar una mezcla de (R) y (S) clopidogrel; d) hacer reaccionar la mezcla de (R) y (S) clopidogrel con ácido alcanfor sulfónico levorotatorio en el tolueno, formando así un segundo sulfonato de alcanfor de (S) clopidogrel como un precipitado; y e) convertir el primer y segundo sulfonatos de alcanfor de (S) clopidogrel en bisulfato de (S) clopidogrel.
13. Un proceso para preparar bisulfato de (S) clopidogrel que comprende los pasos de : a) hacer reaccionar una solución de (R) y (S) clopidogrel en tolueno con una solución de ácido alcanfor sulfónico levorotatorio en DMF, formando así un primer sulfonato de alcanfor de (S) clopidogrel como un precipitado; b) remover la DMF y el ácido alcanfor sulfónico en exceso; c) racemizar el (R) clopidogrel remanente en el tolueno mediante la reacción con una cantidad catalítica de una base en tolueno para formar una mezcla de (R) y (S) clopidogrel ; d) agregar ácido sulfúrico a la mezcla de <R) y (S) clopidogrel para precipitar (R) y (S) clopidogrel como un bisulfato; e) convertir el bisulfato en una base libre; f) repetir el paso (a) del proceso para obtener un segundo sulfonato de alcanfor de (S) clopidogrel de la base libre del paso (e) ; y g) convertir el primer y segundo sulfonatos de alcanfor de (S) clopidogrel en bisulfato de (S) clopidogrel.
14. Un proceso para preparar bisulfato de (S) clopidogrel que comprende los pasos de : a) hacer reaccionar una solución de (R) y (S) clopidogrel en tolueno con una solución de ácido alcanfor sulfónico levorotatorio en DMF, formando así un sulfonato de alcanfor de (S) clopidogrel como un precipitado; y b) convertir el sulfonato de alcanfor de (S) clopidogrel en bisulfato de clopidogrel.
15. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 12, 13, o 14, en donde el volumen de DMF es inferior al 20% comparado con el de tolueno .
16. Un proceso para preparar base libre de (S) clopidogrel o una sal farmacéuticamente aceptable de ella que comprende los pasos de: a) hacer reaccionar una mezcla de base libre de (R) y (S) clopidogrel con ácido alcanfor sulfónico levorotatorio en un hidrocarburo de C5 a C12 para precipitar sulfonato de alcanfor de (S) clopidogrel; y b) convertir el sulfonato de alcanfor de (S) clopidogrel en la base libre de clopidogrel o una sal farmacéuticamente aceptable de ella.
17. Un proceso para preparar una sal farmacéuticamente aceptable de (S) clopidogrel que comprende los pasos de: a) hacer reaccionar una mezcla de (R) y (S) clopidogrel con ácido alcanfor sulfónico levorotatorio en un hidrocarburo aromático de C5 a C12 para precipitar sulfonato de alcanfor de (S) clopidogrel; b) racemizar el (R) clopidogrel remanente en el hidrocarburo mediante la reacción con una cantidad catalítica de una base en el hidrocarburo para obtener una mezcla de (R) y (S) clopidogrel ; Y c) recuperar el (S) clopidogrel; y d) convertir el (S) clopidogrel en una sal farmacéuticamente aceptable.
18. El proceso de acuerdo con la reivindicación 2, 4, 5, 12, 13, o 17, en donde la cantidad catalítica es inferior a 0,15 moles en relación con clopidogrel .
19. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, 3, 4, 5, 16 o 17, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de bisulfato .
20. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, 4, 5, 16 o 17, en donde el hidrocarburo es un hidrocarburo aromático. i 1 ' J 48
21. El proceso de acuerdo con la reivindicación 20, en donde el hidrocarburo aromático se selecciona del grupo formado por xileno, benceno, tolueno, y clorobenceno . 5
22. El proceso de acuerdo con la reivindicación 21, en donde el hidrocarburo es tolueno.
23. El proceso de acuerdo con la reivindicación 2, 4, 5, 12, 13 o 17, en donde la base se selecciona del grupo formado por t~ 10 butóxido de sodio, t-butóxido de potasio, diisopropilamida, hidruro de sodio, hidruro de potasio, metóxido de sodio y metóxido de potasio.
24. El proceso de acuerdo con la reivindicación 23, en donde la 15 base es t-butóxido o metóxido de sodio/potasio..
25. El proceso de acuerdo con la reivindicación 2, 4, 5, 12, 13 o 17, en donde la racemización se lleva a cabo a una temperatura inferior a 20 °C. 20
26. El proceso de acuerdo con la reivindicación 25, en donde la temperatura es de 0°C.
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