JP2007513889A

JP2007513889A - 結晶性クロピドグレル臭酸塩及びその調製方法

Info

Publication number: JP2007513889A
Application number: JP2006541522A
Authority: JP
Inventors: フィンケルステイン，ニーナ; アロンハイム，ジュディス; テッスラー，リモル
Original assignee: テバファーマシューティカルインダストリーズリミティド
Priority date: 2004-09-21
Filing date: 2005-09-21
Publication date: 2007-05-31
Also published as: US20060154957A1; IL181867A0; US20080306268A1; US20090187022A1; EP1704152A2; WO2006034451A2; KR20070052780A; US20080300409A1; WO2006034451A3

Abstract

クロピドグレル臭酸塩の結晶形類及びそれらの調製方法が提供される。

Description

発明の分野：
発明は、クロピドグレル（Clopidogrel）臭酸塩の固体状態化学に関する。

発明の背景：
アテローム硬化症は、動脈の肥厚化及び弾性の低下を導く、動脈壁におけるプラークの付着である。アテローム硬化症は、動脈の内部層への損傷に起因する。損傷は、通常の活性及び疾病、例えば高コレステロール、高血圧、喫煙及び感染により引起される。

プラークは、それらの部位での動脈の内壁上で形成する。プラークは主に、脂肪組織及び平滑筋細胞から構成される。プラークの形成はしばしば、損傷の部位での血小板凝集のために血液凝固を導く。この凝固は、心臓発作又は他の重症状態を引起す、生命器官への血液の低下又は排除をもたらす。プラークはまた、破裂し、そして小血管において沈着される場合、血流を完全に阻止する、塞栓として言及される、動脈を通して血液クロットを送る。

抗−血小板活性は、アテローム硬化症のしばしば致命的な結果の攻撃において所望される。クロピドグレルは、アデノシン二リン酸のその受容体への結合を阻害することにより作用する誘発された血小板凝集のインヒビターである。クロピドグレルは、肝臓により活性形に代謝される。その抗−血小板活性は、それが投与の10日後まででさえ、いずれの血小板活性も停止することにおいて、拡張される。

クロピドグレルの化学名は、メチル（＋）−（S）−∝（o−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ[３，２−ｃ]ピリジン−５（４H）−アセテートである。それは次の構造を有する：

クロピドグレルの血小板阻害活性は、血管疾患、例えばアテローム硬化症による虚血性発作、心臓発作又は跛行の発生を低めるために、それを効果的な薬物にする。血小板凝集を阻害することにより、クロピドグレルは動脈閉塞の機会を低め、従って、発作及び心臓発作を妨げる。アメリカ特許第5,576,328号は、クロピドグレルの投与により二次虚血性現象の発生を妨げる方法を記載している（この特許は、引用により本明細書に組込まれる）。

最近の研究は、クロピドグレルがアスピリンよりも血小板凝集を阻止することにおいて効果的であり、そして胃腸官上でより温和であることを示している。クロピドグレルは、より低用量でさえ、アスピリンよりも効果的である。75mgの用量の基本同等物が、325mgの用量のアスピリンよりも効果的であることが示されている。より効果的である他に、クロピドグレル製品は、アスピリンよりも低い胃腸出血性である。

クロピドグレルは最近、75mgのクロピドグレル基本同等物である、約98mgのクロピドグレル硫酸水素を含むPLAVIX（商標）錠剤として市販されている。PLAVIX（商標）は、中性pHで水に実質的に不溶性であるが、しかし酸性pHで非常に可溶性である、白色〜オフホワイトの粉末である。それはメタノールにおいて自由に溶解し、塩化メチレンにおいて、幾分溶解し、そしてエチルエーテルにおいてはほとんど溶解しない。

引用により本明細書に組み込まれるアメリカ特許第4,847,265号; 第 5,132,435号; 第6,258,961号; 第6,215,005号及び第6,180,793号は、クロピドグレル硫酸水素を調製するために使用され得る方法を記載する。

アメリカ特許第4,847,265号に開示される（＋）−クロピドグレルは油状であり、そしてその臭酸塩は粉末として存在し、これは、クロピドグレルの精製、続く硫酸水素へのその転換のために使用され得、又はそれは、医薬組成物の調製のために使用され得る。（＋）−クロピドグレル臭酸塩の調製は、前記’265号特許の例１に記載されている。その生成物は、140℃の融点により同定される。

次の出版物もまた、クロピドグレル塩の固体状態化学に関する：WO2005/080890号及び WO 2005/06847l号,CZ20050149号及び CZ20040061号。

本発明は、クロピドグレル臭酸塩の固体状態物性に関する。それらの性質は、クロピドグレル臭酸塩が固体形で得られる条件を調節することにより影響され得る。固体状態の物性は、例えば微粉砕されて固形物の流動性を包含する。流動性は、材料が医薬生成物への加工の間、取り扱われる情況に影響を及ぼす。粉末化された化合物の粒子がお互い容易に流動しない場合、配合専門家は、滑剤、例えばコロイド状二酸化珪素、タルク、スターチ又はリン酸三カルシウムの使用を必要とする、錠剤又はカプセル配合物の開発においてその事実を考慮に入れるべきである。

医薬化合物のもう１つの重要な固体状態の性質は、水性流体におけるその溶解速度である。患者の胃液における活性成分の溶解速度は、それが経口投与された活性成分が患者の血流に達することができる速度の上限に影響を及ぼすので、治療重要性を有する。溶解速度はまた、シロップ、エリキシル及び他の流体薬剤の配合においても考慮される。固形状態形の化合物はまた、圧縮に対するその挙動性及びその貯蔵安定性に影響を及ぼすことができる。

それらの実際的な物理学的特徴は、物質の特定の多形現象形を定義する、単位細胞における分子のコンホメーション及び配向により影響される。それらのコンホメーション及び配向因子は、特定の分子間相互作用をもたらし、その結果、異なった多形現象が、粉末X−線回折、固形状態¹³C NMR分光学及び赤外分光学により検出できる明白な分光性質を生ぜしめることができる。特定の多形現象形はまた、非晶性材料又はもう１つの多形現象形の熱挙動性とは異なる熱挙動性を生ぜしめることができる。熱挙動性は、細管融点、熱重量分析（TGA）及び示差走査熱量計（DSC）のような技法により実験室で測定され、そしていくつかの多形現象形と他の形を区別するために使用され得る。

新規多形現象形の医薬的に有用な化合物の発現は、医薬生成物の性能特徴を改良するための新規機会を提供する。配合科学者は例えば、標的化された開放プロフィール又は他の所望する特性を有する医薬用量形の薬剤の企画のために利用できることが、材料のレパートリーを拡大する。追加の多形現象形のリネゾリドに関する必要性が当業者に存在する。

発明の要約：
１つの観点においては、本発明は、％面積HPLCによれば、少なくとも約99％の純度を有する固体クロピドグレル臭酸塩水和物を提供する。
もう１つの観点においては、本発明は、
(ａ）溶媒（C_3-6アルキルエステル及びケトン、C_1-6アルコール、及びC_3-6エーテルから成る群から選択される）中、（＋）−クロピドグレル又はその塩の溶液を調製し；
（ｂ）前記溶液と水性臭酸とを一緒にして、結晶形を結晶化し；そして
（ｃ）前記結晶形を回収する；
段階を含んで成る、約12.5, 15.8, 27.9及び28.4±0.2°2-θでピークを有する粉末X−線回折パターンにより特徴づけられるフォームIの調製に向けられる。

好ましい溶媒は、酢酸エチル、アセトン、テトラヒドロフラン及びイソプロパノールを包含する。最も好ましくは、溶媒は酢酸エチルである。
好ましくは、前記（＋）−クロピドグレル塩が、（−）−樟脳−10−スルホネートである。
もう１つの観点においては、この結晶形の調製方法は、クロピドグレル臭酸塩を空気に暴露することを含んで成る。

もう１つの観点においては、本発明は、約124℃〜約138℃の範囲内の融点を有する、クロピドグレル臭酸塩の無水固体結晶形を提供する。好ましくは、この無水固体結晶形の溶解範囲は、約124℃〜約128℃である。
もう１つの観点においては、約9.6, 10.5, 14.3, 16.2 及び 23.1±0.2°2-θでピークを有する粉末X−線回折パターンにより特徴づけられる、約124℃〜約138℃の範囲内の融点を有する、フォームIIと称するクロピドグレル臭酸塩の固体結晶形を提供する。好ましくは、フォームIIの溶融範囲は、約124℃〜約128℃である。

本発明のもう１つの観点は、
（ａ）酢酸メチル中、クロピドグレル臭酸塩の溶液を還流温度で調製し；
（ｂ）前記結晶形を結晶化し；そして
（ｃ）前記結晶形を回収する；
段階を含んで成るこのフォームIIの調製に向けられる。
もう１つの観点においては、約7.5, 8.4, 19.5 及び 24.0±0.2°2-θでピークを有する粉末X−線回折パターンにより特徴づけられる、フォームIIIと称するクロピドグレル臭酸塩の固体結晶形を提供する。

もう１つの観点においては、本発明は、
（ａ）２−ブタノール中に、少なくとも約24時間、結晶性クロピドグレル臭酸塩の異質混合物を維持し；そして
（ｂ）前記結晶形を回収する；
段階を含んで成る、フォームIII の調製に向けられる。
もう１つの観点においては、フォームIII の調製方法は、
（ａ）２−ブタノール又はジオキサン中、クロピドグレル臭酸塩の溶液を、約50℃〜約85℃で調製し；
（ｂ）前記結晶形を結晶化し；そして
（ｃ）前記結晶形を回収する；
段階を含んで成る。

好ましくは、段階（ａ）における異質混合物は、攪拌下で維持される。
もう１つの観点においては、約20.7, 22.1, 23.0 及び 25.1±0.2°2-θでピークを有する粉末X−線回折パターンにより特徴づけられる、フォームIVと称するクロピドグレル臭酸塩の固体結晶形を提供する。

もう１つの観点においては、本発明は、
（ａ）アセトン、及びプロピレングリコールメチルエーテル、n−プロパノール又はエタノールとヘプタンとの混合物から成る群から選択された溶媒中、クロピドグレル臭酸塩の溶液を、少なくとも約50℃の温度で調製し；
（ｂ）前記結晶形を結晶化し；そして
（ｃ）前記結晶形を回収する；
段階を含んで成る、フォームIVの調製に向けられる。

もう１つの観点においては、約7.5, 8.8, 16.6 及び 22.9±0.2°2-θでピークを有する粉末X−線回折パターンにより特徴づけられる、フォームVと称するクロピドグレル臭酸塩の固体結晶形を提供する。

もう１つの観点においては、本発明は、
（ａ）テトラヒドロフラン中、クロピドグレル臭酸塩の溶液を、少なくとも約50℃で調製し；
（ｂ）前記結晶形を結晶化し；そして
（ｃ）前記結晶形を回収する；
段階を含んで成る、フォームVの調製に向けられる。

もう１つの観点においては、約10.8, 21.5, 22.3 及び 23.4±0.2°2-θでピークを有する粉末X−線回折パターンにより特徴づけられる、フォームVIと称するクロピドグレル臭酸塩の固体結晶形を提供する。

もう１つの観点においては、本発明は、
（ａ）ジメチルカーボネート中、クロピドグレル臭酸塩の溶液を、少なくとも約50℃の温度で調製し；
（ｂ）前記結晶形を結晶化し；そして
（ｃ）前記結晶形を回収する；
段階を含んで成る、フォームVIの調製に向けられる。

もう１つの観点においては、約8.2, 9.0, 18.5 及び 23.3±0.2°2-θでピークを有する粉末X−線回折パターンにより特徴づけられる、フォームVIIと称するクロピドグレル臭酸塩の固体結晶形を提供する。

もう１つの観点においては、本発明は、
（ａ）酢酸エチル中、クロピドグレル臭酸塩の溶液を、少なくとも約50℃の温度で調製し；
（ｂ）前記結晶形を結晶化し；そして
（ｃ）前記結晶形を回収する；
段階を含んで成る、フォームVIIの調製に向けられる。

もう１つの態様においては、フォームVII の調製方法は、
（ａ）クロピドグレル臭酸塩とアセトニトリル蒸気とを接触せしめ、前記結晶形を得；そして
（ｂ）前記結晶形を回収する段階を含んで成る。
本発明のもう１つの観点は、
（ａ）酢酸エチル及び水中に、クロピドグレル臭酸塩の異質混合物を維持し；
（ｂ）酢酸エチル及び水を除去し；そして
（ｃ）前記結晶形を回収する；
段階を含んで成る、フォームVII の調製に向けられる。

もう１つの観点においては、約10.4, 20.5, 22.8, 25.7 及び 26.6±0.2°2-θでピークを有する粉末X−線回折パターンにより特徴づけられる、フォームVIIIと称するクロピドグレル臭酸塩の固体結晶形を提供する。

もう１つの観点においては、本発明は、
（ａ）クロロベンゼン又はジクロロベンゼンの溶媒中に、クロピドグレル臭酸塩の異質混合物を維持し；そして
（ｂ）前記結晶形を回収する；
段階を含んで成る、フォームVIIIの調製に向けられる。

もう１つの観点においては、約7.9, 19.4, 19.8 及び 24.0±0.2°2-θでピークを有する粉末X−線回折パターンにより特徴づけられる、フォームIXと称するクロピドグレル臭酸塩の固体結晶形を提供する。

本発明のもう１つの観点は、フォームIXの調製に向けられる。１つの態様においては、前記結晶形の調製方法は、
（ａ）ジオキサン中、クロピドグレル臭酸塩フォームIIの溶液を、少なくとも約50℃の温度で調製し；
（ｂ）前記結晶形を結晶化し；そして
（ｃ）前記結晶形を回収する；
段階を含んで成る。

もう１つの観点においては、約9.7, 16.9, 17.2 及び 19.5±0.2°2-θでピークを有する粉末X−線回折パターンにより特徴づけられる、フォームXと称するクロピドグレル臭酸塩の固体結晶形を提供する。

本発明のもう１つの観点は、フォームXの調製に向けられる。１つの態様においては、前記結晶形の調製方法は、
（ａ）イソプロパノール中に、クロピドグレル臭酸塩の異質混合物を維持し；そして
（ｂ）前記結晶形を回収する；
段階を含んで成る。

本発明のもう１つの観点は、フォームII, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, Xの臭酸塩及びそれらの混合物を含んで成る医薬組成物に向けられる。
本発明のさらなるもう1つの観点は、前記医薬組成物を、その必要な哺乳類に投与することにより血液凝固の発生を低めるための方法に向けられる。

発明の特定の記載：
本発明に記載されるクロピドグレル臭酸塩の固体結晶形は、（＋）−クロピドグレル臭酸塩固体結晶形である。
本発明は、％面積HPLCによれば、少なくとも約99％の純度を有する結晶性クロピドグレル臭酸塩水和物を提供する。主要不純物は、α−（２−クロロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ[３，２−ｃ]ピリジル−５−酢酸及び（−）クロピドグレルである。
この純粋な結晶形は、わずかに少々の吸湿性を示し、そして配合のためには理想的である。クロピドグレル臭酸塩のこの結晶形は、約300μまでの粒度を有する粒子を含むことができる。

本発明はまた、約12.5, 15.8, 27.9及び28.4±0.2°2-θでピークを有する粉末X−線回折パターンにより特徴づけられる（実質的に図１に示される）クロピドグレル臭酸塩フォームIの調製方法を提供する。１つの態様においては、結晶形の調製方法は、水性臭酸と、C_3-6アルキルエステル及びケトン、C_1-6アルコール、及びC_3-6エーテルから成る群から選択された溶媒中、（＋）−クロピドグレル又はその塩の溶液とを組合すことを包含する。好ましい溶媒は、フォームIを結晶化するために、酢酸エチル、アセトン、テトラヒドロフラン、イソプロパノール及びそれらの混合物を包含する。最も好ましくは、溶媒は酢酸エチルである。

（＋）−クロピドグレル塩は好ましくは、（−）−樟脳−10−スルホネートである。
酸は、溶液に滴下されるか、又は少しずつ添加され得る。前記溶液を、冷却し、沈殿工程をさらに促進することができる。１つの態様においては、溶液を、ほぼ室温又はそれ以下に冷却し、そして冷却の間、攪拌する。溶液をまた、播種し、沈殿工程を促進する。

好ましい態様においては、溶液は、臭酸の添加の前、約30〜約60℃、好ましくは45℃の温度で加熱される。臭酸は好ましくは、攪拌しながら、溶液に滴下される。好ましくは、その結晶形は、播種の後、溶液の冷却により結晶化される。より好ましくは、溶液は約0〜約10℃、最も好ましくは約5℃で冷却される。溶液は好ましくは、冷却の間、攪拌される。

結晶形は、いずれかの便利な技法、例えば濾過により回収され、そして乾燥され得る。乾燥は、減圧及び/又は温度下で行われ得る。１つの態様においては、濾過された固体は、約100mmHg以下の圧力下で加熱することにより回収される。好ましくは、回収された結晶形は、約30℃〜約60℃の温度で加熱される。

（＋）−クロピドグレル塩が使用される場合、純粋な結晶フォームIが得られる。好ましくは、得られる結晶フォームIの純度は、％面積HPLCによれば、少なくとも99％である。
フォームIはまた、吸湿性結晶性クロピドグレル臭酸塩を、空気に、好ましくは少なくとも約24時間、暴露することにより調製され得る。好ましい態様においては、暴露されるクロピドグレル臭酸塩は、下記に論じられるフォームIIである。

本発明はまた、約124℃〜約138℃の範囲内の融点を有するクロピドグレル臭酸塩の無水結晶形を提供する。好ましくは、約300μまでの粒度を有する粒子を含むことができる。また、この固体結晶形は、多形的に純粋であり、すなわちXRDにより測定される場合、約10％以下の他の形を含むことができる。

本発明はさらに、約124℃〜約138℃の範囲内の融点を有し、そして約9.6, 10.5, 14.3, 16.2 及び 23.1±0.2°2-θでピークを有する粉末X−線回折パターンにより特徴づけられる、フォームIIと称するクロピドグレル臭酸塩の固体結晶形を提供する。好ましくは、フォームIIの溶融範囲は、約124℃〜約128℃である。クロピドグレル臭酸塩フォームIIは、無水性である。無水形は一般的に、約２重量％以下の水を含む。フォームIIはさらに、12.9, 13.8, 19.5, 20.9, 25.1 及び 25.5±0.2°2-θでピークを有する粉末X−線回折パターンにより特徴づけられる。クロピドグレル臭酸塩フォームIIについての典型的なX−線回折図は、図２に示される。本発明の結晶性クロピドグレル臭酸塩フォームIIは、約300μまでの粒度を有する粒子を含む。また、本発明の固体結晶性フォームIIは、多形的に純粋であり、すなわちXRDにより測定される場合、約10％以下の他の形、例えば面積％HPLGによればフォームIを含む。

本発明はまた、酢酸メチル中、クロピドグレル臭酸塩の溶液からの結晶化によるクロピドグレル臭酸塩フォームIIの調製方法を提供する。好ましくは、前記溶液は、より好ましくは還流温度に加熱され、そして冷却され、結晶化が誘発される。好ましくは、溶液は室温又はそれ以下に冷却される。
結晶の回収及び乾燥は、蒸気のようにして行われ得る。

本発明はさらに、7.5, 8.4, 19.5 及び 24.0±0.2°2-θでピークを有する粉末X−線回折パターンにより特徴づけられる、フォームIIIと称するクロピドグレル臭酸塩の固体結晶形を提供する。フォームIIIはさらに、約11.9, 14.0, 16.3, 20.5, 26.8 及び27.7±0.2°2-θでピークを有する粉末X−線回折パターンにより特徴づけられる。クロピドグレル臭酸塩フォームIIIについての典型的なX−線回折図は、図３に示される。本発明の結晶性クロピドグレル臭酸塩フォームIIIは、約300μまでの粒度を有する粒子を含む。また、本発明の固体結晶性フォームIIIは、多形的に純粋であり、すなわちXRDにより測定される場合、約10％以下の他の形、例えばフォームI又はIIを含む。

本発明はまた、２−ブタノールにおいて、クロピドグレル臭酸塩の異質混合物を維持し、そしてフォームIII への遷移の後、結晶形を回収することにより、クロピドグレル臭酸塩フォームIII の調製方法を提供する。好ましくは、出発フォームは、フォームIである。フォームIII はまた、２−ブタノール又はジオキサンからの結晶化により調製され得る。

好ましい態様においては、溶媒がジオキサンである場合、クロピドグレル臭酸塩に対するジオキサンの比率は、約4ml/g以上である。好ましくは、溶液は、約50℃〜約85℃の温度で加熱される。好ましくは、溶液はクロピドグレルHBｒ水和物を溶解することにより調製され、その結果、反応混合物に存在する水が存在する。結晶化は、加熱の後、冷却することにより、誘発され得る。好ましくは、溶液は室温又はそれ以下に冷却される。
回収及び乾燥は、上記のようにして行われ得る。

本発明はさらに、20.7, 22.1, 23.0 及び25.1±0.2°2-θでピークを有する粉末X−線回折パターンにより特徴づけられる、フォームIVと称するクロピドグレル臭酸塩の固体結晶形を提供する。フォームIVはさらに、約10.5, 13.8, 26.9 及び 29.7±0.2°2-θでピークを有する粉末X−線回折パターンにより特徴づけられる。クロピドグレル臭酸塩フォームIVについての典型的なX−線回折図は、図４に示される。本発明の結晶性クロピドグレル臭酸塩フォームIVは、約300μまでの粒度を有する粒子を含む。また、本発明の固体結晶性フォームIVは、多形的に純粋であり、すなわちXRDにより測定される場合、約10％以下の他の形、例えばフォームIを含む。

本発明はまた、溶媒システム、例えばプロピレングリコールメチルエーテル、ｎ−プロパノール又はエタノールとヘプタンとの混合物からの結晶化によりクロピドグレル臭酸塩フォームIVの調製方法を提供する。フォームIVはまた、アセトンからの結晶化により調製され得る。それらの工程は好ましくは、溶液を、少なくとも約50℃、より好ましくは約50℃〜ほぼ還流温度に加熱することにより行われる。結晶化は、加熱された溶液を冷却することにより誘発され得る。好ましくは、溶液は室温又はそれ以下に冷却される。
結晶は、上記のようにして、回収され、そして乾燥され得る。

本発明はさらに、7.5, 8.8, 16.6 及び 22.9±0.2°2-θでピークを有する粉末X−線回折パターンにより特徴づけられる、フォームVと称するクロピドグレル臭酸塩の固体結晶形を提供する。フォームVはさらに、約26.2±0.2°2-θでピークを有する粉末X−線回折パターンにより特徴づけられる。クロピドグレル臭酸塩フォームVについての典型的なX−線回折図は、図５に示される。本発明の結晶性クロピドグレル臭酸塩フォームVは、約300μまでの粒度を有する粒子を含む。また、本発明の固体結晶性フォームVは、多形的に純粋であり、すなわちXRDにより測定される場合、約10％以下の他の形、例えばフォームIを含む。

本発明はまた、テトラヒドロフランからの結晶化によるクロピドグレル臭酸塩フォームVの調製方法を提供し、ここで溶液は少なくとも約50℃、より好ましくは還流温度に加熱される。好ましくは、加熱された溶液は、室温又はそれ以下に冷却され、結晶化が誘発される。

本発明はさらに、10.8, 21.5, 22.3 及び 23.4±0.2°2-θでピークを有する粉末X−線回折パターンにより特徴づけられる、フォームVIと称するクロピドグレル臭酸塩の固体結晶形を提供する。フォームVIはさらに、約12.0 及び 25.9±0.2°2-θでピークを有する粉末X−線回折パターンにより特徴づけられる。クロピドグレル臭酸塩フォームVIについての典型的なX−線回折図は、図６に示される。本発明の結晶性クロピドグレル臭酸塩フォームVIは、約300μまでの粒度を有する粒子を含む。また、本発明の固体結晶性フォームVIは、多形的に純粋であり、すなわちXRDにより測定される場合、約10％以下の他の形、例えばフォームIを含む。

本発明はまた、ジメチルカーボネートからの結晶化によるクロピドグレル臭酸塩フォームVIの調製方法を提供する。好ましい態様においては、溶液は少なくとも約50℃の温度で加熱され、そして結晶化は室温又はそれ以上に冷却することにより誘発される。最も好ましくは、溶液は、約85℃の温度に加熱される。
回収及び乾燥は、上記のようにして行われ得る。

本発明はさらに、8.2, 9.0, 18.5 及び23.3±0.2°2-θでピークを有する粉末X−線回折パターンにより特徴づけられる、フォームVIIと称するクロピドグレル臭酸塩の固体結晶形を提供する。フォームVIIはさらに、約16.7 及び26.9±0.2°2-θでピークを有する粉末X−線回折パターンにより特徴づけられる。クロピドグレル臭酸塩フォームVIIについての典型的なX−線回折図は、図７に示される。本発明の結晶性クロピドグレル臭酸塩フォームVIIは、約300μまでの粒度を有する粒子を含む。また、本発明の固体結晶性フォームVIIは、多形的に純粋であり、すなわちXRDにより測定される場合、約10％以下の他の形、例えばフォームIを含む。

本発明はまた、酢酸エチルからの結晶化によるクロピドグレル臭酸塩フォームVIIの調製方法を提供し、ここで溶液は少なくとも約50℃、より好ましくは還流温度に加熱される。結晶化は好ましくは、加熱された溶液を、室温又はそれ以下に冷却することにより誘発される。
クロピドグレル臭酸塩フォームVII はまた、結晶性クロピドグレル臭酸塩とアセトニトリル蒸気とを、転換を得るために十分な時間、接触することにより調製され得る。好ましくは、接触される結晶性クロピドグレル臭酸塩は、フォームIIである。少なくとも約７日間の接触が好ましい。

本発明はまた、結晶性クロピドグレル臭酸塩の異質混合物（すなわち、スラリー）を、酢酸エチル及び水において、転換を得るのに十分な時間、維持し、そして次に、酢酸エチル及び水を除去し、フォームVII を得ることによるフォームVII の調製方法を提供する。好ましくは、結晶性クロピドグレル臭酸塩は、フォームIIであり、そして水の量は約１重量％以下である。酢酸エチル及び水の除去は、濾過及び乾燥により行われ得る。
この方法が乾燥段階なしに行われる場合、フォームVII 及びIの混合物が得られる。

本発明はさらに、10.4, 20.5, 22.8, 25.7 及び26.6±0.2°2-θでピークを有する粉末X−線回折パターンにより特徴づけられる、フォームVIIIと称するクロピドグレル臭酸塩の固体結晶形を提供する。フォームVIIIはさらに、約7.5, 15.0, 17.3 及び 24.3±0.2°2-θでピークを有する粉末X−線回折パターンにより特徴づけられる。クロピドグレル臭酸塩フォームVIIIについての典型的なX−線回折図は、図８に示される。本発明の結晶性クロピドグレル臭酸塩フォームVIIIは、約300μまでの粒度を有する粒子を含む。また、本発明の固体結晶性フォームVIIIは、多形的に純粋であり、すなわちXRDにより測定される場合、約10％以下の他の形、例えばフォームIを含む。

本発明はまた、結晶性クロピドグレル臭酸塩の異質混合物を、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンにおいて、転換を得るのに十分な時間、維持し、転換を得ることによるフォームVIIIの調製方法を提供する。好ましい態様においては、出発材料として使用されるクロピドグレル臭酸塩は、フォームIIである。
得られるVIIIは、上記のようにして回収され、そして乾燥される。

本発明はさらに、7.9, 19.4, 19.8 及び 24.0±0.2°2-θでピークを有する粉末X−線回折パターンにより特徴づけられる、フォームIXと称するクロピドグレル臭酸塩の固体結晶形を提供する。フォームIXはさらに、約16.1 及び 16.7±0.2°2-θでピークを有する粉末X−線回折パターンにより特徴づけられる。クロピドグレル臭酸塩フォームIXについての典型的なX−線回折図は、図９に示される。本発明の結晶性クロピドグレル臭酸塩フォームIXは、約300μまでの粒度を有する粒子を含む。また、本発明の固体結晶性フォームIXは、多形的に純粋であり、すなわちXRDにより測定される場合、約10％以下の他の形、例えばフォームIを含む。

本発明はまた、ジオキサンからの結晶化によるクロピドグレル臭酸塩フォームIXの調製方法を提供する。好ましくは、無水クロピドグレルHBrがジオキサンに溶解され、その結果、反応混合物に存在する水は存在しない。好ましくは、ジオキサンに溶解されたクロピドグレルHBrは、フォームIIである。好ましい態様においては、クロピドグレル臭酸塩に対するジオキサンの比率は、約4ml/g以下である。溶液は、約50℃〜約85℃の温度で加熱され、続いて室温又はそれ以下に冷却され、結晶化が誘発される。
回収及び乾燥は、上記のようにして行われる。

本発明はさらに、9.7, 16.9, 17.2 及び 19.5±0.2°2-θでピークを有する粉末X−線回折パターンにより特徴づけられる、フォームXと称するクロピドグレル臭酸塩の固体結晶形を提供する。フォームIXはさらに、約11.4, 12.9, 13.8, 23.0, 24.9 and 25.5±0.2°2-θでピークを有する粉末X−線回折パターンにより特徴づけられる。クロピドグレル臭酸塩フォームIXについての典型的なX−線回折図は、図10に示される。本発明の結晶性クロピドグレル臭酸塩フォームXは、約300μまでの粒度を有する粒子を含む。また、本発明の固体結晶性フォームXは、多形的に純粋であり、すなわちXRDにより測定される場合、約10％以下の他の形、例えばフォームIを含む。

本発明はまた、結晶性クロピドグレル臭酸塩の異質混合物を、イソプロパノールにおいて、転換を得るのに十分な時間、維持し、転換を得ることによるフォームXの調製方法を提供する。好ましくは、結晶性クロピドグレル臭酸塩は、フォームIである。
フォームXは、上記のようにして回収され、そして乾燥され得る。
当業者は、スラリー（異質混合物）は特定の多形を得るのに十分な時間、続くので、スラリーは、例えば溶媒の蒸発により乾燥することを理解している。例が示すように、追加の量の溶媒が添加され（同じか又は異なった溶媒）、好ましくは、続いて攪拌され、スラリーが得られる。

本発明のいくつかの方法は、特定の溶媒からの結晶化を包含する。当業者は、結晶化に関する条件は、得られる多形に影響を及ぼさないで修飾され得ることを理解している。例えば、溶液を形成するために溶媒においてクロピドグレル臭酸塩を混合する場合、混合物の暖めは、出発材料を完全に溶解するために必要である。暖めが混合物透明にしない場合、混合物は希釈されるか、又は濾過され得る。濾過するためには、暖かな混合物は、紙、ガラス繊維又は他の膜材料、又は透明化剤、例えばセライトに通され得る。使用される装置、及び溶液の濃度及び温度に依存して、濾過装置は、早熟結晶化を回避するためにプレ加熱される必要がある。前記条件はまた、沈殿を誘発するために荷電され得る。沈殿を誘発する好ましい手段は、溶質の溶解性を誘発することである。溶質の溶解性は、例えば溶媒の冷却により低められ得る。例えば、実験においては例示されるように、溶液は室温に冷却され、続いて氷溶液により冷却され、結晶形が結晶化される。

クロピドグレル臭酸塩はクロピドグレル硫酸水素の調製において中間体として使用され得る。クロピドグレル臭酸塩は、硫酸の添加により硫酸水素に直接的に転換されるか、又はまず、塩基との反応によりクロピドグレル塩基に転換され、続いて遊離塩基が硝酸水素塩に転換され得る。クロピドグレル塩基からの硫酸水素塩の分離の例は、引用により本明細書に組み込まれるアメリカ特許第6,767,913号に提供される。

本発明の医薬組成物は、結晶形のクロピドグレル臭酸塩、例えば本明細書に開示されるそれらの１つを、任意には、他の形のクロピドグレル臭酸塩との混合物として含む。活性成分の他に、本発明の医薬組成物は、１又は複数の賦形剤を含むことができる。賦形剤は、種々の目的のために組成物に添加される。希釈剤は、固体医薬組成物の嵩を高め、そして前記組成物を含む医薬用量形を患者及び取り扱うケアー供与者を、より容易にすることができる。固体組成物のための希釈剤は、例えば微晶性セルロース（例えば、AVICEL（商標））、微小セルロース、ラクトース、スターチ、プレゲル化されたスターチ、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート、デキストリン、第二リン酸カルシウム・二水和物、第三リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート（例えば、EUDRAGIT（商標））、塩化カリウム、粉末化されたセルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール及びタルクを包含する。

投与量形、例えば錠剤に圧縮される固体医薬組成物は、圧縮の後、活性成分及び他の賦形剤を一緒に結合することための賦形剤を含むことができる。固体医薬組成物のための結合剤は、アカシア、アルギン酸、カルボマー（例えば、カルボポール）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、水素化された植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、KLUCEL（商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、METHOCEL（商標））、液体グルコース、珪酸アルミニウム・マグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン（例えば、KOLLIDON（商標）, PLASDONE（商標））、プレゲル化されたスターチ、アルギン酸ナトリウム及びスターチを包含する。

患者の胃における圧縮された固体医薬組成物の溶解速度は、組成物への砕解剤の添加により高められ得る。砕解剤は、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えば、AC−DI−SOL（商標）, PRIMELLOSE（商標））、コロイド状二酸化珪素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（例えば、KOLLIDON（商標）, POLYPLASDONE（商標））、グアーガム、珪酸アルミニウム・マグネシウム、メチルセルロース、微晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末化されたセルロース、プレゲル化されたスターチ、アルギ酸ナトリウム、ナトリウムスターチグリコレート（例えば、EXPLOTAB（商標））及びスタートを包含する。

潤滑剤は、圧縮されていない固体組成物の流動性を改良するために、及び投与量の精度を改良するために添加され得る。潤滑剤として機能することができる賦形剤は、コロイド状二酸化珪素、三珪酸マグネシウム、粉末化されたセルロース、スターチ、タルク及び第三リン酸カルシウムを包含すが、但しそれらだけには限定されない。

用量形、例えば錠剤が、粉末化された組成物の圧縮により製造される場合、その組成物は、パンチ及び染料からの圧縮にゆだねられる。パンチ及び染料からの圧縮にゆだねられる。いくつかの賦形剤及び活性成分は、ピット及び他の表面不規則性の生成物による獲得を引起すことができる、パンチ及び染料の表面への付着傾向を有する。滑剤は、付着性を低め、そして染料からの生成物の開放を容易にするために組成物に添加され得る。滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、グリセリルモノステアレート、グルセリルパルミトステアレート、水素化されたヒマシ油、水素化された植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク及びステアリン酸亜鉛を包含する。

風味剤及び風味増強剤は、用量形を、患者に対して口に合うようにする。本発明の組成物に含まれ得る、医薬生成物のための通常の風味剤及び風味増強剤は、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メンソール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトール及び酒石酸を包含すが、但しそれらだけには限定されない。
固体及び液体組成物はまた、それらの外観を改良し、そして/又は生成物及び/又は生成物及び単位用量レベルの患者による同定を促進するために、いずれか医薬的に許容できる着色剤を用いて着色され得る。
本発明の液体医薬組成物においては、クロピドグレル及びいずれか他の固体賦形剤が、液体キャリヤー、例えば水、植物油、アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール又はグリセリンに溶解されるか又は懸濁される。

液体医薬組成物は、液体キャリヤーに不溶性である活性成分又は他の賦形剤を、組生物を通して均等に分散するために乳化剤を含むことができる。本発明の流体組成物において有用である乳化剤は、例えばゼラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アカシア、トラガカント、コンドラス、ペクチン、メチルセルロース、カルボマー、セトステアリルアルコール及びセチルアルコールを包含する。

液体医薬組成物はまた、生成物の口内感触を改良し、そして/又は胃腸管の内層を被覆するために粘度増強剤を含むことができる。そのような剤は、アカシア、アルギン酸ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウム又はナトリウム、セトステアリルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチングアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレンカーボネート、プロピレングリコールアルギネート、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムスターチグリコレート、スターチトラガカント及びキサントガムを包含すが、但しそれらだけには限定されない。

甘味剤、例えばソルビトール、サッカリン、ナトリウムサッカリン、スクロース、アスパータム、フルクトース、マンニトール、及び転化糖が、味覚を改良するために添加され得る。
保存剤及びキレート化剤、例えばアルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化されたヒドロキシルトルエン、ブチル化されたヒドロキシアニソール、及びエチレンジアミン四酢酸が、貯蔵安定性を改良するために摂取のための安全レベルで添加され得る。

本発明によれば、液体組成物はまた、緩衝液、例えばグルコン酸、乳酸、クエン酸又は酢酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、又は酢酸ナトリウムを含むことができる。賦形剤の選択及び使用される量は、この分野における標準の方法及び基準研究の経験及び考慮に基づいて配合科学者により容易に決定され得る。

本発明の固体組成物は、粉末、顆粒、凝集体及び圧縮組成物を包含する。用量は、経口、頬、直腸、非経口（皮下、筋肉内及び静脈内）、吸入及び眼投与のために適切な用量である。いずれかの所定の場合における最も適切な投与は、処理される病状の性質及び重症度に依存するが、本発明の最も好ましい経路は経口である。その用量は、単位用量形で便利には提供され、そして医薬業界において良く知られているいずれかの方法により調製され得る。

用量形は、固体用量形、例えば錠剤、粉末、カプセル、坐剤、サケット、トローチ及びロゼンジ、並びに液体シロップ、懸濁液及びエリキシルを包含する。
本発明の用量は、組成物、好ましくは本発明の粉末化された又は顆粒化された固体組成物を含むカプセル（ハード又はソフトシェルのいずれか）であり得る。シェルは、ゼラチンから製造され、そして任意には、可塑剤、例えばグリセリン及びソルビトール、及び不透明剤又は着色剤を含む。

活性成分及び賦形剤は、当業界において知られている方法に従って、組成物及び用量形に配合され得る。
錠剤化又はカプセル充填のための組成物は、湿式顆粒化により調製され得る。湿式顆粒化においては、粉末形での活性成分及び賦形剤のいくらか又はすべてが、ブレンドされ、そして次に、液体、典型的には粉末の顆粒への凝集を引起す水の存在下で、さらに混合される。顆粒はスクリーンされ、そして/又は微粉砕され、乾燥され、そして次に、所望する粒度にスクリーンされ、そして/又は微粉砕される。次に顆粒は錠剤化されるか、又は他の賦形剤、例えば滑剤及び/又は潤滑剤が、錠剤化の前、添加され得る。

錠剤組成物は、便利には、ドライブレンドにより調製され得る。例えば、活性剤及び賦形剤のブレンドされた組成物が、スラグ又はシートに圧縮され、そして次に、圧縮された顆粒に微粉砕される。続いて、圧縮された顆粒が錠剤に圧縮され得る。
乾燥顆粒化に変わるものとして、ブレンドされた組成物は、直接的圧縮技法を用いて、圧縮された用量形に直接的に圧縮され得る。直接的な圧縮は、顆粒を有さないより均等な錠剤を生成する。直接的な圧縮錠剤化のために特に適切である賦形剤は、微晶性セルロース、噴霧乾燥されたラクトース、リン酸二カルシウム・二水和物及びコロイド状シリカを包含する。直接的圧縮錠剤化におけるそれらの及び他の賦形剤の正しい使用は、当業者、特に直接的に圧縮錠剤化の配合専門家に知られている。

本発明のカプセル充填は、錠剤化に関して記載された前述のブレンド及び顆粒のいずれかを含んで成るが、しかしながら、それらは最終錠剤化段階にゆだねられない。
PLAVIXの用量決定は、指図として使用され得る。PLAVIXは経口投与される。PLAVIXの推薦される経口用量は、１日１度、75mgである。
一定の好ましい態様に関して本発明を記載して来たが、他の態様も本明細書の考慮から当業者に明らかに成るであろう。本発明はさらに、本発明の組成物の調製及び使用方法を詳細に記載する次の例により定義される。材料及び方法に対する多くの修飾が本発明の範囲内で実施され得ることは、当業者に明らかであろう。

測定：
X−線粉末回折データを、固体状態検出器を備えたSCINTAG（商標）粉末X−線回折測定器モデルX TRA（商標）を用いて、当業界において知られている方法により得た。1.5418Åの銅放射線を使用した。丸型のゼロのバックグラウンド石英プレートを有する丸型アルミニウムサンプルホルダーを使用した（25（直径）^*0.5（深さ）mmの穴を有する）。得られる特徴的ピークは、２〜40°2θの範囲に存在する。
粒度の測定に関しては、次の主要方法が使用される：篩、沈降、電気ゾーン検出（カルターカウンター）、顕微鏡、Low Angle Laser Light Scattering (LALLS)。

不純物プロフィールの決定：
カラム＆充填： Phenyl 5μm 4.6^*250mm
溶出液： 5gのドデシル硫酸ナトリウム塩を500mlの水に溶解し、H₃PO₄によ
りpH3.0に調節する
流速： 1.3ml/分
検出器： 220nm
サンプル： 10μl
希釈剤：溶離剤
サンプル調製：不純物プロフィール決定に関しては0.5mg/ml
アッセイ決定に関しては0.05mg/ml

工程：
調製に関しては、（＋）−クロピドグレル及び48％水性臭酸からの（＋）−クロピドグレル臭酸塩、溶媒、例えば酢酸エチル、アセトン、テトラヒドロフラン及びイソプロピルアルコールを使用した。得られる塩は、一水和物であり得る。

フォームI：
下記表１は、下記に記載される例１−４（HPLC分析）についての（＋）クロピドグレル臭酸塩の不純物を要約する。

例１：
90mlの酢酸エチル中、（＋）−クロピドグレル（10.0g）の溶液を、48％水性臭酸（3.6ml）と共に室温で一晩、激しく攪拌した。固形物を、濾過し、そして酢酸エチルにより洗浄し、40℃で真空下で６時間の乾燥の後、10.2g（79％）の（＋）−クロピドグレル臭酸塩フォームIを得る。この工程を２度、反復した。KF値は4.3％であり、mpは113℃及び105℃であった。

例２：
18mlのアセトン中、（＋）−クロピドグレル（6.0g）の溶液を、48％水性臭酸（2.2ml）と共に室温で一晩、激しく攪拌した。固形物を、濾過し、そしてアセトンにより洗浄し、40℃で真空下で６時間の乾燥の後、5.5g（70％）の（＋）−クロピドグレル臭酸塩フォームIを得る。KF値は4.3％であり、mpは107℃であった。

例３：
30mlのテトラヒドロフラン中、（＋）−クロピドグレル（6.0g）の溶液を、48％水性臭酸（2.2ml）と共に室温で一晩、激しく攪拌した。固形物を、濾過し、そしてテトラヒドロフランにより洗浄し、40℃で真空下で６時間の乾燥の後、6.2g（80％）の（＋）−クロピドグレル臭酸塩フォームIを得る。KF値は4.4％であり、mpは107℃であった。

例４：
30mlのイソプロパノール中、（＋）−クロピドグレル（6.0g）の溶液を、48％水性臭酸（2.2ml）と共に室温で一晩、激しく攪拌した。固形物を、濾過し、そしてイソプロパノールにより洗浄し、40℃で真空下で６時間の乾燥の後、5.5g（70％）の（＋）−クロピドグレル臭酸塩フォームIを得る。KF値は4.6％であり、mpは107℃であった。

例５：
クロピドグレル臭酸塩（フォームII）（1.0g）を、室温で４日間、開放ビーカーにおいて維持し、クロピドグレル臭酸塩フォームIを得た。mpは103℃であった。

例６：
9.6Lの酢酸エチル中、（＋）−クロピドグレル（1.6kgの（＋クロピドグレル（−）樟脳−10−スルホネートから調製された）の溶液を、30℃に加熱した。水性臭酸（48％、481g）を、前記溶液に激しく攪拌しながら１時間、滴下した。その混合物を、激しく攪拌しながら、20℃に６時間、冷却した。固形物を濾過し、酢酸エチルにより洗浄し、そして乾燥し（45℃、真空下で一晩）、1.15kgの（＋）クロピドグレル臭酸塩（フォームI）を得た。
KF値：4.3％、m.p.：104℃。クロマトグラフィー純度（HPLCによる）：100％。アッセイ（HPLCによる）：99.7％。

例７：
6.7Lの酢酸エチル中、（＋）−クロピドグレル（1.12kgの（＋クロピドグレル（−）樟脳−10−スルホネートから調製された）の溶液を、45℃に加熱した。水性臭酸（48％、353g）を、前記溶液に激しく攪拌しながら２時間、滴下した。その混合物を、1gの（＋）クロピドグレル臭酸塩（フォームI）により播種し、そして激しく攪拌しながら、５℃に８時間、冷却した。固形物を濾過し、酢酸エチルにより洗浄し、そして乾燥（45℃、真空下で一晩）の後、0.75kgの（＋）クロピドグレル臭酸塩（フォームI）を得た。
KF値：4.2％、m.p.：107.5℃。クロマトグラフィー純度（HPLCによる）：99.68％。アッセイ（HPLCによる）：98.7％。

フォームII：
例８：
（＋）クロピドグレル臭酸塩（フォームI）（2.5g）を、20mlの酢酸メチルにおいて、還流下での加熱により溶解した。その混合物を室温に冷却し、そして次に氷浴上でさらに２時間、冷却した。固形物を濾過し、そして50℃で真空下で一晩、乾燥した後、（＋）クロピドグレル臭酸塩（フォームII）を得た。得られる生成物についての溶融範囲は、124〜128℃であった。

例９：
（＋）クロピドグレル臭酸塩（フォームI）(3g)を、15mlのtert−ブタノールと共に室温で24時間、スラリーした。固形物を濾過し、溶媒により洗浄し、クロピドグレル臭酸塩（フォームII）を得た。得られる生成物についての溶融範囲は、124〜128℃であった。

フォームIII ：
例10：
（＋）クロピドグレル臭酸塩（フォームI）(3g)を、33mlの２−ブタノールと共に室温で24時間、スラリーした。固形物を濾過し、２−ブタノールにより洗浄し、そして40℃で真空下で乾燥した（湿潤性フォームIII）。

例11：
（＋）クロピドグレル臭酸塩（フォームI）（2.5g）を、12mlの２−ブタノールにおいて、85℃での加熱により溶解した。その混合物を室温に冷却し、そして次に氷浴上でさらに２時間、冷却した。固形物を濾過し、そして50℃で真空下で一晩、乾燥した後、（＋）クロピドグレル臭酸塩（湿潤性フォームIII、乾燥性フォームIII）を得た。

例12：
（＋）クロピドグレル臭酸塩（フォームI）（2.5g）を、20mlのジオキサンにおいて、85℃での加熱により溶解した。その混合物を室温に冷却し、そして次に氷浴上でさらに２時間、冷却した。固形物を濾過し、そして50℃で真空下で一晩、乾燥した後、（＋）クロピドグレル臭酸塩（湿潤性フォームIII）を得た。

例13：
（＋）クロピドグレル臭酸塩（フォームII）（1.0g）を、10mlの２−ブタノールにおいて、85℃での加熱により溶解した。その混合物を室温に冷却し、そして次に氷浴上でさらに２時間、冷却した。固形物を濾過し、そして50℃で真空下で一晩、乾燥した後、（＋）クロピドグレル臭酸塩（湿潤性フォームIII）を得た。

フォームIV：
例14−17：
（＋）クロピドグレル臭酸塩（フォームII）（1.0g）を、溶媒において、85℃での加熱により溶解した（下表２参照）。その混合物を室温に冷却し、そして次に氷浴上でさらに２時間、冷却した。固形物を濾過し、そして50℃で真空下で一晩、乾燥した後、（＋）クロピドグレル臭酸塩（フォームIV）を得た。

フォームV:
例18：
（＋）クロピドグレル臭酸塩（フォームII）（1.0g）を、20mlのテトラヒドロフランにおいて、還流下での加熱により溶解した。その混合物を室温に冷却し、そして次に氷浴上でさらに２時間、冷却した。固形物を濾過し、そして50℃で真空下で一晩、乾燥した後、（＋）クロピドグレル臭酸塩（湿潤性フォームV、乾燥性フォームII＋VI）を得た。

フォームVI：
例19：
（＋）クロピドグレル臭酸塩（フォームII）（1.0g）を、10mlのジメチルカーボネートにおいて、85℃での加熱により溶解した。その混合物を室温に冷却し、そして次に氷浴上でさらに２時間、冷却した。固形物を濾過し、そして50℃で真空下で一晩、乾燥した後、（＋）クロピドグレル臭酸塩（湿潤性フォームVI）を得た。

フォームVII ：
例20：
（＋）クロピドグレル臭酸塩（フォームII）（1.0g）を、60mlの酢酸エチルにおいて、還流下での加熱により溶解した。その混合物を室温に冷却し、そして次に氷浴上でさらに２時間、冷却した。固形物を濾過し、そして50℃で真空下で一晩、乾燥した後、（＋）クロピドグレル臭酸塩（湿潤性フォームVII、乾燥性フォームVII）を得た。

例21：
（＋）クロピドグレル臭酸塩（フォームII）（1.0g）を、0.025mlの水を含む酢酸エチル3mlと共にスラリーした。24時間後、8mlの酢酸エチルを添加し、そしてその懸濁液を室温でさらに12時間、スラリーした。固形物を濾過し、そして50℃で真空下での一晩の乾燥の後、（＋）クロピドグレル臭酸塩を得た（湿潤フォームI＋VII ）。

例22：
（＋）クロピドグレル臭酸塩（フォームI、0.5g）を、ガラスビーカーに入れた。ビーカーを、20mlのアセトニトリルを含む、より大きな密閉容器（容器体積125ml）中に入れた。３週間後、（＋）クロピドグレル臭酸塩（フォームVII ）を得た。

フォームVIII：
例23：
（＋）クロピドグレル臭酸塩（フォームII）(3g)を、24mlのクロロベンゼンと共に室温で24時間、スラリーした。固形物を濾過し、そして50℃で真空下で乾燥した後、（＋）クロピドグレル臭酸塩（湿潤性フォームVIII）を得た。

例24：
（＋）クロピドグレル臭酸塩（フォームII）(2g)を、６mlのジクロロベンゼンと共に室温で24時間、スラリーした。固形物を濾過し、そして50℃で真空下で乾燥した後、（＋）クロピドグレル臭酸塩（湿潤性フォームVIII、乾燥性VIII）を得た。

フォームIX:
例25：
（＋）クロピドグレル臭酸塩（フォームII）（1.0g）を、10mlのジオキサンにおいて、85℃での加熱により溶解した。その混合物を室温に冷却し、そして次に氷浴上でさらに２時間、冷却した。固形物を濾過し、そして50℃で真空下で一晩、乾燥した後、（＋）クロピドグレル臭酸塩（湿潤性フォームIX）を得た。

フォームX:
例26：
（＋）クロピドグレル臭酸塩（フォームI）(3g)を、12mlのイソプロピルアルコールと共に室温で24時間、スラリーした。固形物を濾過し、そして50℃で真空下で乾燥した後、（＋）クロピドグレル臭酸塩（湿潤性フォームX）を得た。

特定の好ましい態様及び例示により本発明を記載して来たが、当業者は、明細書に開示されるような本発明の範囲内で本発明を修飾することができる。例は、本発明の理解を助けるために例示されているが、しかし本発明の範囲を制限するものではない。例は、従来の方法に詳細な記載を包含しない。そのような方法は、当業者に良く知られており、そして多くの出版物に記載されている。Polymorphism in Pharmaceutical Solids, Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Volume 95 が指針として使用され得る。

図１は、クロピドグレル臭酸塩フォームIのX−線粉末回折図である。図２は、クロピドグレル臭酸塩フォームIIのX−線粉末回折図である。図３は、クロピドグレル臭酸塩フォームIIIのX−線粉末回折図である。図４は、クロピドグレル臭酸塩フォームIVのX−線粉末回折図である。図５は、クロピドグレル臭酸塩フォームVのX−線粉末回折図である。図６は、クロピドグレル臭酸塩フォームVIのX−線粉末回折図である。図７は、クロピドグレル臭酸塩フォームVIIのX−線粉末回折図である。図８は、クロピドグレル臭酸塩フォームVIIIのX−線粉末回折図である。図９は、クロピドグレル臭酸塩フォームIXのX−線粉末回折図である。図10は、クロピドグレル臭酸塩フォームXのX−線粉末回折図である。

Claims

％面積HPLCによれば、少なくとも約99％の純度を有することにより特徴づけられる固体クロピドグレル（clopidogrel）臭酸塩水和物。
約12.5, 15.8, 27.9及び28.4±0.2°2-θでピークを有する粉末X−線回折パターンにより特徴づけられる結晶形の調製方法であって、
（ａ）溶媒（C_3-6アルキルエステル及びケトン、C_1-6アルコール、及びC_3-6エーテルから成る群から選択される）中、（＋）−クロピドグレル又はその塩の溶液を調製し；
（ｂ）前記溶液と水性臭酸とを一緒にして結晶形を結晶化し；そして
（ｃ）前記結晶形を回収する；
段階を含んで成る方法。
前記溶媒が、酢酸エチル、アセトン、テトラヒドロフラン、イソプロパノール及びそれらの混合物から成る群から選択される請求項２記載の方法。
前記溶媒が酢酸エチルである請求項３記載の方法。
前記（＋）−クロピドグレル塩が、（−）−樟脳−10−スルホネートである請求項２記載の方法。
前記段階（ａ）の溶液を、約30℃〜約60℃の温度に加熱することをさらに含んで成る請求項２記載の方法。
前記段階（ｂ）における結晶形が、冷却により結晶化される請求項２記載の方法。
前記溶液を同じ結晶形により播種することをさらに含んで成る請求項２記載の方法。
結晶性クロピドグレル臭酸塩を空気に暴露することを含んで成る、約12.5, 15.8, 27.9及び28.4±0.2°2-θでピークを有する粉末X−線回折パターンにより特徴づけられる結晶形の調製方法。
前記暴露されるクロピドグレル臭酸塩が、約9.6, 10.5, 14.3, 16.2 及び 23.1±0.2°2-θでピークを有する粉末X−線回折パターンにより特徴づけられる固体結晶形である請求項９記載の方法。
約124℃〜約138℃の範囲内の融点を有する、クロピドグレル臭酸塩の無水固体結晶形。
約124℃〜約128℃の融点範囲を有する請求項11記載の無水固体結晶形。
約9.6, 10.5, 14.3, 16.2 及び 23.1±0.2°2-θでピークを有する粉末X−線回折パターンにより特徴づけられる、約124℃〜約138℃の範囲内の融点を有するクロピドグレル臭酸塩の固体結晶性フォームII。
12.9, 13.8, 19.5, 20.9, 25.1 及び 25.5±0.2°2-θでピークを有する粉末X−線回折パターンによりさらに特徴づけられる請求項13記載の固体結晶形。
図２に実質的に示されるような粉末X−線回折パターンにより特徴付けられる請求項14記載の固体結晶形。
約124℃〜約128℃の溶融範囲を有する請求項13記載の固体結晶形。
請求項13記載の結晶形の調製方法であって、
（ａ）酢酸メチル中、クロピドグレル臭酸塩の溶液を還流温度で調製し；
（ｂ）前記結晶形を結晶化し；そして
（ｃ）前記結晶形を回収する；
段階を含んで成る方法。
前記結晶化を、室温又はそれ以下に冷却することにより誘発する請求項17記載の方法。
7.5, 8.4, 19.5 及び 24.0±0.2°2-θでピークを有する粉末X−線回折パターンにより特徴づけられる個体結晶性クロピドグレル臭酸塩。
11.9, 14.0, 16.3, 20.5, 26.8 及び 27.7±0.2°2-θでピークを有する粉末X−線回折パターンによりさらに特徴づけられる請求項19記載の固体結晶形。
図３に実質的に示されるような粉末X−線回折パターンにより特徴付けられる請求項20記載の固体結晶形。
請求項19記載の結晶形の調製方法であって、
（ａ）結晶形を得るために、２−ブタノール中に、結晶性クロピドグレル臭酸塩の異質混合物を維持し；そして
（ｂ）前記結晶形を回収する；
段階を含んで成る方法。
前記異質混合物におけるクロピドグレル臭酸塩が、12.5, 15.8, 27.9 及び 28.4±0.2°2-θでピークを有する粉末X−線回折パターンにより特徴づけられる結晶形である請求項22記載の方法。
請求項19記載の結晶形の調製方法であって、
（ａ）２−ブタノール又はジオキサン中、クロピドグレル臭酸塩の溶液を、約50℃〜約85℃で調製し；
（ｂ）前記結晶形を結晶化し；そして
（ｃ）前記結晶形を回収する；
段階を含んで成る方法。
前記段階（ａ）における溶液がジオキサンを含む場合、それは、クロピドグレル臭酸塩水和物をジオキサンに溶解することにより調製される請求項24記載の方法。
前記溶媒がジオキサンであり、そしてクロピドグレル臭酸塩に対するジオキサンの比率が、約4ml/gより高い請求項24記載の方法。
結晶化が、室温又はそれ以下に冷却することにより誘発される請求項24記載の方法。
20.7, 22.1, 23.0 及び 25.1±0.2°2-θでピークを有する粉末X−線回折パターンにより特徴づけられる個体結晶性クロピドグレル臭酸塩。
10.5, 13.8, 26.9 及び 29.7±0.2°2-θでピークを有する粉末X−線回折パターンによりさらに特徴づけられる請求項28記載の固体結晶形。
図４に実質的に示されるような粉末X−線回折パターンにより特徴付けられる請求項29記載の固体結晶形。
請求項28記載の結晶形の調製方法であって、
（ａ）アセトン、及びプロピレングリコールメチルエーテル、n−プロパノール又はエタノールとヘプタンとの混合物から成る群から選択された溶媒中、クロピドグレル臭酸塩の溶液を、少なくとも約50℃の温度で調製し；
（ｂ）前記結晶形を結晶化し；そして
（ｃ）前記結晶形を回収する；
段階を含んで成る方法。
前記溶液を、約50℃〜約還流温度で加熱する請求項31記載の方法。
結晶化を、室温又はそれ以下に冷却することにより誘発する請求項31記載の方法。
7.5, 8.8, 16.6 及び 22.9±0.2°2-θでピークを有する粉末X−線回折パターンにより特徴づけられる個体結晶性クロピドグレル臭酸塩。
26.2±0.2°2-θでピークを有する粉末X−線回折パターンによりさらに特徴づけられる請求項34記載の固体結晶形。
図５に実質的に示されるような粉末X−線回折パターンにより特徴付けられる請求項35記載の固体結晶形。
請求項34記載の結晶形の調製方法であって、
（ａ）テトラヒドロフラン中、クロピドグレル臭酸塩の溶液を、少なくとも約50℃で調製し；
（ｂ）前記結晶形を結晶化し；そして
（ｃ）前記結晶形を回収する；
段階を含んで成る方法。
前記溶液を、還流温度で加熱する請求項37記載の方法。
結晶化を、室温又はそれ以下に冷却することにより誘発する請求項37記載の方法。
10.8, 21.5, 22.3 及び 23.4±0.2°2-θでピークを有する粉末X−線回折パターンにより特徴づけられる個体結晶性クロピドグレル臭酸塩。
12.0 及び 25.9±0.2°2-θでピークを有する粉末X−線回折パターンによりさらに特徴づけられる請求項40記載の固体結晶形。
図６に実質的に示されるような粉末X−線回折パターンにより特徴付けられる請求項41記載の固体結晶形。
請求項40記載の結晶形の調製方法であって、
（ａ）ジメチルカーボネート中、クロピドグレル臭酸塩の溶液を、少なくとも約50℃の温度で調製し；
（ｂ）前記結晶形を結晶化し；そして
（ｃ）前記結晶形を回収する；
段階を含んで成る方法。
前記段階（a）における温度が、約50℃〜約85℃である請求項43記載の方法。
結晶化を、室温又はそれ以下に冷却することにより誘発する請求項43記載の方法。
8.2, 9.0, 18.5 及び 23.3±0.2°2-θでピークを有する粉末X−線回折パターンにより特徴づけられる個体結晶性クロピドグレル臭酸塩。
16.7 及び 26.9±0.2°2-θでピークを有する粉末X−線回折パターンによりさらに特徴づけられる請求項46記載の固体結晶形。
図７に実質的に示されるような粉末X−線回折パターンにより特徴付けられる請求項47記載の固体結晶形。
請求項46記載の結晶形の調製方法であって、
（ａ）酢酸エチル中、クロピドグレル臭酸塩の溶液を、少なくとも約50℃の温度で調製し；
（ｂ）前記結晶形を結晶化し；そして
（ｃ）前記結晶形を回収する；
段階を含んで成る方法。
前記溶液を、還流温度で加熱する請求項49記載の方法。
結晶化を、室温又はそれ以下に冷却することにより誘発する請求項49記載の方法。
請求項46記載の固体結晶形の調製方法であって、
（ａ）酢酸エチル及び水中に、クロピドグレル臭酸塩の異質混合物を維持し；
（ｂ）酢酸エチル及び水を除去し；そして
（ｂ）前記結晶形を回収する；
段階を含んで成る方法。
前記異質混合物におけるクロピドグレル臭酸塩が、9.6, 10.5, 14.3, 16.2及び 23.1±0.2°2-θでピークを有する粉末X−線回折パターンにより特徴づけられる結晶形である請求項52記載の方法。
前記水の量が、約１重量％以下である請求項53記載の方法。
追加の酢酸エチルが、約24時間後、段階（ａ）の混合物に組合される請求項52記載の方法。
請求項46記載の結晶形の調製方法であって、
（ａ）クロピドグレル臭酸塩とアセトニトリル蒸気とを接触せしめ、前記結晶形を得；そして
（ｂ）前記結晶形を回収する；
段階を含んで成る方法。
前記クロピドグレル臭酸塩が、12.5, 15.8, 27.9 及び 28.4±0.2°2-θでピークを有する粉末X−線回折パターンにより特徴づけられる結晶形である請求項56記載の方法。
前記結晶形が、少なくとも約７日後に得られる請求項56記載の方法。
10.4, 20.5, 22.8, 25.7 及び 26.6±0.2°2-θでピークを有する粉末X−線回折パターンにより特徴づけられる個体結晶性クロピドグレル臭酸塩。
7.5, 15.0, 17.3 及び 24.3±0.2°2-θでピークを有する粉末X−線回折パターンによりさらに特徴づけられる請求項59記載の固体結晶形。
図８に実質的に示されるような粉末X−線回折パターンにより特徴付けられる請求項60記載の固体結晶形。
請求項59記載の結晶形の調製方法であって、
（ａ）クロロベンゼン又はジクロロベンゼンの溶媒中に、クロピドグレル臭酸塩の異質混合物を維持し；そして
（ｂ）前記結晶形を回収する；
段階を含んで成る方法。
前記クロピドグレル臭酸塩が、9.6, 10.5, 14.3, 16.2及び 23.1±0.2°2-θでピークを有する粉末X−線回折パターンにより特徴づけられる結晶形である請求項62記載の方法。
7.9, 19.4, 19.8 及び 24.0±0.2°2-θでピークを有する粉末X−線回折パターンにより特徴づけられる個体結晶性クロピドグレル臭酸塩。
16.1 及び 16.7±0.2°2-θでピークを有する粉末X−線回折パターンによりさらに特徴づけられる請求項64記載の固体結晶形。
図９に実質的に示されるような粉末X−線回折パターンにより特徴付けられる請求項65記載の固体結晶形。
請求項64記載の結晶形の調製方法であって、
（ａ）ジオキサン中、クロピドグレル臭酸塩フォームIIの溶液を、少なくとも約50℃の温度で調製し；
（ｂ）前記結晶形を結晶化し；そして
（ｃ）前記結晶形を回収する；
段階を含んで成る方法。
前記溶液が、約50℃〜約85℃の温度に過熱される請求項67記載の方法。
結晶化を、室温又はそれ以下に冷却することにより誘発する請求項67記載の方法。
9.7, 16.9, 17.2 及び 19.5±0.2°2-θでピークを有する粉末X−線回折パターンにより特徴づけられる個体結晶性クロピドグレル臭酸塩。
11.4, 12.9, 13.8, 23.0, 24.9 及び 25.5±0.2°2-θでピークを有する粉末X−線回折パターンによりさらに特徴づけられる請求項70記載の固体結晶形。
図10に実質的に示されるような粉末X−線回折パターンにより特徴付けられる請求項71記載の固体結晶形。
請求項70記載の結晶形の調製方法であって、
（ａ）イソプロパノール中に、クロピドグレル臭酸塩の異質混合物を維持し；そして
（ｂ）前記結晶形を回収する；
段階を含んで成る方法。
前記クロピドグレル臭酸塩が、12.5, 15.8, 27.9 及び 28.4±0.2°2-θでピークを有する粉末X−線回折パターンにより特徴づけられる結晶形である請求項73記載の方法。
少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤と、
9.6, 10.5, 14.3, 16.2及び23.1±0.2°2-θでピークを有する粉末Ｘ−線回折パターン、
7.5, 8.4, 19.5 及び 24.0±0.2°2-θでピークを有する粉末Ｘ−線回折パターン、
20.7, 22.1, 23.0 及び 25.1±0.2°2-θでピークを有する粉末Ｘ−線回折パターン、
7.5, 8.8, 16.6 及び22.9±0.2°2-θでピークを有する粉末Ｘ−線回折パターン、
10.8, 21.5, 22.3 及び 23.4±0.2°2-θでピークを有する粉末Ｘ−線回折パターン、
8.2, 9.0, 18.5 及び 23.3±0.2°2-θでピークを有する粉末Ｘ−線回折パターン、
10.4, 20.5, 22.8, 25.7 及び 26.6±0.2°2-θでピークを有する粉末Ｘ−線回折パターン、
7.9, 19.4, 19.8 及び 24.0±0.2°2-θでピークを有する粉末Ｘ−線回折パターン、及び
9.7, 16.9, 17.2 及び19.5±0.2°2-θでピークを有する粉末Ｘ−線回折パターンにより特徴づけられる少なくとも１つの結晶形とを組合すことにより調製される医薬組成物。
請求項75記載の医薬組成物を、その必要な哺乳類に投与することにより血液凝固の発生を低めるための方法。