KR20140000682A - 치환된 벤즈아미드 화합물 - Google Patents

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멜라니 라이히
슈테판 ?크
루쓰 요슈톡
브리 장 드
크리슈타 나이프
티에노 게르만
미하엘 엥겔스
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그뤼넨탈 게엠베하
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Abstract

본 발명은 치환된 벤즈아미드 화합물, 이의 제조방법, 상기 화합물을 함유하는 약제, 및 약제 제조에서의 치환된 벤즈아미드 화합물의 용도에 관한 것이다. 상기 화합물은, 예를 들면, 통증의 치료를 위한 B1R 조절제로서 유용하다.

Description

치환된 벤즈아미드 화합물{SUBSTITUTED BENZAMIDE COMPOUNDS}
본 발명은 치환된 벤즈아미드 화합물, 이의 제조방법, 상기 화합물을 포함하는 약제, 및 약제 제조에서의 치환된 벤즈아미드 화합물의 용도에 관한 것이다.
브라디키닌 2 수용체(B2R)의 구성적 발현과 달리, 브라디키닌 1 수용체(B1R)는 대부분의 조직에서 발현되지 않거나 단지 약하게 발현된다. 그러나, B1R의 발현은 각종 세포에서 유도가능하다. 예를 들어, 염증 반응 후에, 신경 세포에서 뿐만 아니라 섬유아세포, 내피세포, 과립구, 대식세포 및 림프구와 같은 각종 말초 세포에서 B1R의 신속하고 현저한 유도가 존재한다. 따라서, 염증 반응의 과정에서 관련 세포에서의 B2R 우세(dominance)로부터 B1R 우세로의 전환이 존재한다. 사이토킨 인터류킨-1(IL-1) 및 종양 괴사 인자 알파(TNFα)는 이러한 B1R의 상향 조절에서 상당한 역할을 한다(참조: Passos et al., J. Immunol. 2004, 172, 1839-1847). 특정 리간드에 의한 활성화 후, B1R-발현 세포는 자체로 IL-6 및 IL-8과 같은 염증-촉진 사이토킨을 분비할 수 있다(참조: Hayashi et al., Eur. Respir. J. 2000, 16, 452-458). 이는 추가의 염증 세포, 예를 들면, 호중구성 과립구의 이동을 야기한다(참조: Pesquero et al., PNAS 2000, 97, 8140-8145). 이들 메커니즘을 통해, 브라디키닌 B1R 시스템은 질환의 만성화에 영향을 줄 수 있다. 이는 다수의 동물 실험에 의해 입증된다(참조: overviews in Leeb-Lundberg et al., Pharmacol. Rev. 2005, 57, 27-77 및 Pesquero et al., Biol. Chem. 2006, 387, 119-126). 사람에서도, B1R의 증진된 발현이, 예를 들면, 염증성 장 질환을 갖는 환자의 손상된 조직 중의 장세포 및 대식세포에서(참조; Stadnicki et al., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2005, 289, G361-366) 또는 다발성 경화증을 갖는 환자의 T-림프구에서(참조; Prat et al., Neurology, 1999; 53, 2087-2092) 발견되거나, 브라디키닌 B2R-B1R 시스템의 활성화가 황색 포도상구균 감염 과정에서 발견된다(참조: Bengtson et al., Blood 2006, 108, 2055-2063). 황색 포도상구균 감염은 표층성 피부 감염(superficial skin infection)으로부터 패혈성 쇼크에 이르는 증상의 원인이 된다.
기술된 병태생리학적 관계로 인해, 급성 및 특히 만성 염증성 질환에서의 B1R 길항제의 사용에 대한 커다란 치료학적 잠재성이 존재한다. 이들 질환에는 호흡기 질환(기관지 천식, 알레르기, COPD/만성 폐색성 폐 질환, 낭성 섬유증 등), 염증성 장 질환(궤양성 대장염, CD/크론병 등), 신경성 질환(다발성 경화증, 신경퇴행성 등), 피부 염증(아토피성 피부염, 건선, 세균성 감염 등) 및 점막 염증(베체트병, 요관염, 전립선염 등), 류머티스성 질환(류머티스 관절염, 골관절염 등), 패혈성 쇼크 및 재관류 증후군(후속 심장 마비, 뇌졸중)이 포함된다.
추가로, 브라디키닌 (수용체) 시스템은 혈관신생의 조절에도 관여하며(눈의 암 및 황반 변성에서 혈관신생 억제제로서의 잠재성), B1R 녹아웃 마우스는 특히 고지방 식이에 의한 과도 체중 유도로부터 보호된다(참조: Pesquero et al., Biol. Chem. 2006, 387, 119-126). 따라서, B1R 길항제는 비만 치료에도 적합하다.
B1R 길항제는 특히 통증 치료, 특히 염증성 통증 및 신경병성 통증의 치료에 적합하고(참조: Calixto et al., Br. J. Pharmacol. 2004, 1-16), 특히 당뇨병성 신경병의 치료에 적합하다(참조: Gabra et al., Biol. Chem. 2006, 387, 127-143). 이들은 편두통의 치료에도 적합하다.
그러나, B1R 조절제의 개발에 있어서, 사람 B1R 수용체와 래트 B1R 수용체가 서로 매우 상이하여, 상기 사람 수용체에 대해 양호한 B1R 조절제인 다수의 화합물이 상기 래트 수용체에 대해서는 불량한 친화도를 갖거나 친화도를 전혀 갖지 않는다는 문제가 있다. 다수의 연구가 보통 래트에 대해 수행되기 때문에, 상기 문제는 동물의 약리학적 연구를 상당히 어렵게 한다. 그러나, 래트 수용체에 대한 활성이 없는 경우, 래트에 대한 어떠한 작용 또는 부작용도 조사할 수 없다. 이로 인해, 이미, 동물의 약리학적 연구를 위해 사람 B1 수용체를 갖는 유전자이식 동물이 제조되고 있다(참조: Hess et al., Biol. Chem. 2006; 387(2): 195-201). 그러나, 유전자이식 동물로 연구하는 것은 변형되지 않은 동물로 연구하는 것에 비해 비용이 더 많이 든다.
특허 출원 WO 제2008/040492호 및 WO 제2008/046573호에는 시험관내 검정에서 사람 B1 수용체 및 래트 B1 수용체 둘 다에 대해 길항 활성을 나타내는 화합물들이 기술되어 있다.
특허 출원 WO 제2007/140383호 및 WO 제2007/101007호에는 시험관내 검정에서 마카크(macaque) B1 수용체에 대해 길항 활성을 나타내는 화합물들이 기술되어 있다. 사람 B1 수용체 또는 래트 B1 수용체에 대한 활성에 관한 실험 데이터는 기재되어 있지 않다.
신규한 B1R 조절제, 즉, 특정한 이점들을 제공하면서 래트 수용체와 사람 수용체 둘 다에 결합하는 B1R 조절제가 계속해서 요구되고 있다.
따라서, 본 발명의 목적은, 약제, 특히 적어도 부분적으로는 B1R 수용체에 의해 매개되는 장애 또는 질환 치료용 약제에서의 약리학적 활성 성분으로서 특히 적합한 신규 화합물들을 제공하는 것이다.
상기 목적은 본 발명에 따른 치환된 벤즈아미드 화합물들에 의해 달성된다.
따라서, 본 발명은 유리 화합물 형태; 호변이성체들 형태; N-옥사이드들 형태; 라세미체 형태; 에난티오머들 형태, 부분입체이성체들 형태, 에난티오머들의 또는 부분입체이성체들의 혼합물들 형태 또는 단일 에난티오머 또는 단일 부분입체이성체 형태; 또는 생리학적으로 허용되는 산들 또는 염기들의 염들 형태의 화학식 I의 치환된 벤즈아미드 화합물을 제공한다.
화학식 I
Figure pct00001
상기 화학식 I에서,
a는 0 또는 1을 나타내고;
t는 1, 2 또는 3을 나타내고;
b는 0, 1 또는 2를 나타내고;
c 및 d는 각각 서로 독립적으로 0, 1 또는 2를 나타내고, 단, 당해 환은 7개 이하의 환 원을 가지며;
X는 N(R9a) 또는 C(R9b)(H)를 나타내고;
D는 하기 라디칼 D1 또는 D2 중의 하나를 나타내고:
Figure pct00002
q는 0 또는 1을 나타내고;
s는 0 또는 1을 나타내고;
r은 1, 2 또는 3을 나타내고;
B는 C(=O), S(=O)2 또는 그룹 C(=O)-N(R10)을 나타내고, 여기서, 이의 질소 원자는 라디칼 R1에 결합되며;
Q1 및 Q2는 각각 서로 독립적으로 C, CH 또는 N을 나타내고;
R1은 C1-9-알킬, 아릴, 헤테로아릴, CH(아릴)2, C3-8-사이클로알킬, 헤테로사이클릴을 나타내거나, 또는 C1-6-알킬렌 그룹, C2-6-알케닐렌 그룹 또는 C2-6-알키닐렌 그룹을 통해 결합된 아릴, 헤테로아릴, CH(아릴)2, C3-8-사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
R2는 H, C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴을 나타내거나, 또는 C1-6-알킬렌 그룹을 통해 결합된 C3-8-사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
R3 및 R4는, 이들을 연결하는 그룹 -Q1-Q2-와 함께, 환을 형성하고, 상기 환은 치환되지 않거나 상기 환의 탄소 환 원들 중의 하나 이상, 예를 들면, 1개, 2개 또는 3개에서 F, Cl, Br, I, CF3, C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, OH, OCF3, SH, SCF3, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의, 예를 들면, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체들에 의해 치환되고/치환되거나, 상기 환은 적어도 하나, 예를 들면, 1개 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴과 융합될 수 있고, 여기서, 상기 환은 포화되거나, 일불포화 또는 다불포화, 예를 들면 일불포화 또는 이불포화되거나, 방향족이고, 상기 환은 4원, 5원, 6원 또는 7원이며, 상기 환은 N, NR11, O, S, S(=O) 및 S(=O)2로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의, 예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자 그룹들을 임의로 함유할 수 있고; 여기서, 상기 라디칼 R11은 H, C1-6-알킬, C(=O)-R12, C3-8-사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴을 나타내거나, 또는 C1-3-알킬렌 그룹을 통해 결합된 C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, R12는 C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴을 나타내거나, 또는 C1-3-알킬렌 그룹을 통해 결합된 C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
R5는 F, Cl, CF3, OCF3, C1-6-알킬 및 O-C1-6-알킬로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체들을 나타내고/나타내거나, 2개의 인접한 치환체들 R5는 융합된 아릴, 헤테로아릴 또는 C4-8-사이클로알킬을 형성하고/형성하거나, 탄소 원자에 결합된 2개의 치환체들 R5는 3원, 4원 또는 5원의 포화 카보사이클릭 환을 형성하고, 상기 환은 치환되지 않거나 상기 환의 탄소 환 원들 중의 하나 이상에서 F, CF3 및 C1-6-알킬로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체들에 의해 치환되고;
R6은 F, Cl, Br, CF3, OCF3, OH, C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬, O-C1-6-알킬, NO2, NH2, N(H)(C1-6-알킬) 및 N(C1-6-알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 0개, 1개, 2개 또는 3개의 치환체들을 나타내고/나타내거나, 2개의 인접한 치환체들 R6은 융합된 아릴, 헤테로아릴 또는 C4-8-사이클로알킬을 형성하고;
R7은 H, C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내거나, C1-6-알킬렌 그룹을 통해 결합된 C3-8-사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고,
R8은 CF3, C1-6-알킬 및 C3-8-사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 0개, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체들을 나타내고/나타내거나, 탄소 원자에 결합된 2개의 치환체들 R8은 C(=O) 그룹 또는 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원의 포화 카보사이클릭 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 치환되지 않거나 상기 환의 탄소 환 원들 중의 하나 이상에서 F, CF3 및 C1-6-알킬로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체들에 의해 치환되고;
R9a는 C(=O)-R13, S(=O)2-R13, C(=O)-N(R14)-R13, CHR15R16, C3-8-사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내거나, C1-6-알킬렌 그룹을 통해 결합된 CHR15R16, C3-8-사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
R9b는 NR17R18, C1-6-알킬렌-NR17R18, O-C1-6-알킬렌-NR17R18, C(=O)-NR17R18, OR19, C1-6-알킬렌-OR19, C1-6-알킬렌-O-C1-6-알킬렌-OR19, C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴을 나타내거나, 또는 C1-6-알킬렌 그룹을 통해 결합된 C3-8-사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
R10은 H, C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴을 나타내거나, 또는 C1-3-알킬렌 그룹을 통해 결합된 C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
R13은 C1-6-알킬, 아릴, 헤테로아릴, CH(아릴)2, C3-8-사이클로알킬, 헤테로사이클릴을 나타내거나, 또는 C1-6-알킬렌 그룹, C2-6-알케닐렌 그룹 또는 C2-6-알키닐렌 그룹을 통해 결합된 아릴, 헤테로아릴, C3-8-사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
R14는 H, C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴을 나타내거나, 또는 C1-3-알킬렌 그룹을 통해 결합된 C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
R15 및 R16은 각각 서로 독립적으로 H, C1-4-알킬, C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내거나,
R15 및 R16은, 이들을 연결하는 CH 그룹과 함께, 환을 형성하고, 상기 환은 치환되지 않거나 상기 환의 탄소 환 원들 중의 하나 이상, 예를 들면, 1개, 2개 또는 3개에서 F, Cl, Br, I, CF3, C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, OH, OCF3, SH, SCF3, NR20R21, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택되는 하나 이상의, 예를 들면, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체들에 의해 치환되고, 여기서, 상기 환은 포화되거나, 일불포화 또는 다불포화, 예를 들면 일불포화 또는 이불포화되지만 방향족이 아니고, 상기 환은 4원, 5원, 6원 또는 7원이며, 상기 환은 N, NR24, O, S, S(=O) 및 S(=O)2로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의, 예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자 그룹들을 임의로 함유할 수 있고; 여기서, R24는 H, C1-6-알킬, C(=O)-R25, C3-8-사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴을 나타내거나, 또는 C1-3-알킬렌 그룹을 통해 결합된 C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, R25는 C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴을 나타내거나, 또는 C1-3-알킬렌 그룹을 통해 결합된 C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
R17 및 R18은 각각 서로 독립적으로 H, C1-6-알킬 또는 C3-8-사이클로알킬을 나타내거나,
R17 및 R18은, 이들을 연결하는 질소 원자와 함께, 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 상기 환은 치환되지 않거나 상기 환의 탄소 환 원들 중의 하나 이상, 예를 들면, 1개, 2개 또는 3개에서 F, Cl, Br, I, CF3, C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, OH, OCF3, SH, SCF3, NR20R21, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의, 예를 들면, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체들에 의해 치환되고/치환되거나, 상기 환은 적어도 하나, 예를 들면, 1개 또는 2개의 아릴 또는 헤테로아릴과 융합될 수 있고, 여기서, 상기 헤테로사이클릭 환은 포화되거나, 일불포화 또는 다불포화, 예를 들면 일불포화 또는 이불포화되고, 상기 환은 4원, 5원, 6원 또는 7원이며, 상기 환은 N, NR22, O, S, S(=O) 및 S(=O)2로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의, 예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자 그룹들을 임의로 함유할 수 있고; 여기서, R22는 H, C1-6-알킬, -C(=O)-R23, C3-8-사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴을 나타내거나, 또는 C1-3-알킬렌 그룹을 통해 결합된 C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, R23은 C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴을 나타내거나, 또는 C1-3-알킬렌 그룹을 통해 결합된 C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
R19는 H, C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 C2-6-알킬렌-NR17R18을 나타내거나, 또는 C1-6-알킬렌 그룹을 통해 결합된 헤테로사이클릴, C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
R20 및 R21은 각각 서로 독립적으로 H, C1-6-알킬 또는 C3-8-사이클로알킬을 나타내거나,
R20 및 R21은, 이들을 연결하는 질소 원자와 함께, 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 상기 환은 치환되지 않거나 상기 환의 탄소 환 원들 중의 하나 이상, 예를 들면, 1개, 2개 또는 3개에서 F, Cl, Br, I, CF3, C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, OH, OCF3, SH, SCF3, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의, 예를 들면, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체들에 의해 치환되고/치환되거나, 여기서, 상기 헤테로사이클릭 환은 포화되거나, 일불포화 또는 다불포화, 예를 들면 일불포화 또는 이불포화되지만 방향족이 아니고, 상기 환은 4원, 5원, 6원 또는 7원이며, 상기 환은 N, NR26, O, S, S(=O) 및 S(=O)2로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의, 예를 들면, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자 그룹들을 임의로 함유할 수 있고; 여기서, R26은 H, C1-6-알킬, C(=O)-R27, C3-8-사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴을 나타내거나, 또는 C1-3-알킬렌 그룹을 통해 결합된 C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, R27은 C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴을 나타내거나, 또는 C1-3-알킬렌 그룹을 통해 결합된 C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
여기서, 상기된 라디칼들 C1-4-알킬, C1-6-알킬, C1-3-알킬렌, C1-6-알킬렌, C2-6-알킬렌, C2-6-알케닐렌, C2-6-알키닐렌, C3-8-사이클로알킬, C4-8-사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은, 각각의 경우, 치환되지 않거나, 동일하거나 상이한 라디칼들에 의해 1회 이상 치환될 수 있고, 상기된 라디칼들 C1-4-알킬, C1-6-알킬, C1-3-알킬렌, C1-6-알킬렌, C2-6-알킬렌, C2-6-알케닐렌 및 C2-6-알키닐렌은, 각각의 경우, 분지되거나 분지되지 않을 수 있다.
본 발명의 범위 내에서, 용어 "할로겐"은 바람직하게는 라디칼 F, Cl, Br 및 I, 특히 라디칼 F 및 Cl을 나타낸다.
본 발명의 범위 내에서, 용어 "C1-9-알킬", "C1-6-알킬", "C1-4-알킬" 또는 "C1-3-알킬"은, 분지쇄 또는 직쇄(분지되지 않음)일 수 있고, 뿐만 아니라, 치환되지 않거나, 동일하거나 상이한 라디칼들에 의해 1회 이상, 예를 들면, 2회, 3회, 4회 또는 5회 치환될 수 있는, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개 또는 9개의 탄소 원자들 또는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 탄소 원자들 또는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 탄소 원자들 또는 1개, 2개 또는 3개의 탄소 원자들을 갖는 비환식 포화 탄화수소 라디칼을 포함한다. 상기 알킬 라디칼은 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 및 헥실로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 특히 바람직한 알킬 라디칼은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸 및 3급-부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 범위 내에서, 용어 "C3-8-사이클로알킬", "C4-8-사이클로알킬" 또는 "C3-6-사이클로알킬"은, 치환되지 않거나 하나 이상의 환 원들에서 하나 이상, 예를 들면, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 동일하거나 상이한 라디칼들에 의해 치환될 수 있는, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 또는 8개의 탄소 원자들 또는 4개, 5개, 6개, 7개 또는 8개의 탄소 원자들 또는 3개, 4개, 5개 또는 6개의 탄소 원자들을 갖는 사이클릭 포화 탄화수소를 나타낸다. 상기 사이클로알킬 라디칼이 적어도 4개의 탄소 원자들을 갖는 경우, 이들은 또한 추가의 포화, (부분) 불포화 또는 방향족 또는 헤테로방향족 환 시스템들과 융합될 수 있고, 상기 환 시스템은 또한 치환되지 않거나, 동일하거나 상이한 라디칼들에 의해 1회 이상, 예를 들면, 2회, 3회, 4회 또는 5회 치환될 수 있다. C3-8-사이클로알킬은 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 페닐 라디칼과 융합된 사이클로알킬 라디칼의 예로는 테트라하이드로나프탈렌(테트라하이드로나프틸)을 들 수 있다.
용어 "헤테로사이클릴"은 1개, 2개 또는 3개의 탄소 원자들이 각각의 경우 그룹 S, N 및 O로부터 서로 독립적으로 선택된 헤테로원자에 의해 대체된, 4개 내지 7개의 환 원들을 갖는 포화되거나 불포화된(그러나 방향족은 아닌) 사이클로알킬을 포함하고, 여기서, 상기 환 원들은 치환되지 않거나 1회 이상 치환될 수 있다. 상기 주요 구조에 대한 헤테로사이클릴의 결합은 상기 헤테로사이클릴 라디칼의 임의의 목적하는 가능한 환 원을 통해 일어날 수 있다. 상기 헤테로사이클릴 라디칼은 또한 추가의 포화, (부분) 불포화 또는 방향족 또는 헤테로방향족 환 시스템들과 융합될 수 있고, 상기 환 시스템은 또한 치환되지 않거나 1회 이상, 예를 들면, 2회, 3회, 4회 또는 5회 치환될 수 있다. 그룹 아제티디닐, 옥세타닐, 아제파닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 모르폴리닐, 피라닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라졸리디닐, 피라졸리노닐, 디하이드로인데닐, 테트라하이드로피라닐, 크로마닐 또는 티오모르폴리닐로부터의 헤테로사이클릴 라디칼이 바람직하다. 그룹 아제티디닐, 옥세타닐, 아제파닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 모르폴리닐, 피라닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라졸리디닐, 피라졸리노닐 또는 티오모르폴리닐로부터의 헤테로사이클릴 라디칼이 특히 바람직하다.
본 발명의 범위 내에서, 용어 "아릴"은 방향족 탄화수소, 특히 페닐 및 나프틸을 나타낸다. 상기 아릴 라디칼은 또한 추가의 포화, (부분) 불포화 또는 방향족 환 시스템들과 융합될 수 있다. 각각의 아릴 라디칼은 치환되지 않거나 1회 이상, 예를 들면, 2회, 3회, 4회 또는 5회 치환될 수 있고, 상기 아릴 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있으며, 상기 아릴의 임의의 목적하는 가능한 위치에 존재할 수 있다. 아릴은 유리하게는 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있고, 이들은, 각각의 경우, 치환되지 않거나 하나 이상, 예를 들면, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 라디칼로 치환될 수 있다.
본 발명의 범위 내에서, 용어 "헤테로아릴"은 적어도 하나, 임의로 또한 2개, 3개, 4개 또는 5개의 헤테로원자(들)를 함유하는 5원, 6원 또는 7원의 사이클릭 방향족 라디칼을 나타내고, 상기 헤테로원자들은 동일하거나 상이할 수 있으며, 상기 헤테로아릴은 치환되지 않거나, 동일하거나 상이한 라디칼들에 의해 1회 이상, 예를 들면, 2회, 3회, 4회 또는 5회 치환될 수 있다. 상기 치환체들은 상기 헤테로아릴의 임의의 목적하는 가능한 위치에서 결합될 수 있다. 상기 헤테로사이클릭 환은 또한 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 시스템, 특히 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 시스템의 일부일 수 있고, 이는 총 7원 이상, 바람직하게는 14원 이하일 수 있다. 바람직한 헤테로원자는 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된다. 상기 헤테로아릴 라디칼은 바람직하게는 피롤릴, 인돌릴, 푸릴(푸라닐), 벤조푸라닐, 티에닐(티오페닐), 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조디옥솔라닐, 벤조디옥사닐, 벤조옥사졸릴, 벤조옥사디아졸릴, 이미다조티아졸릴, 디벤조푸라닐, 디벤조티에닐, 피라졸로[1,5-a]-피리미디닐, 프탈라지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사티아졸릴, 트리아지닐, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐(피리딜), 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라닐, 인다졸릴, 푸리닐, 인돌리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 카바졸릴, 페나지닐, 페노티아지닐 및 옥사디아졸릴로 이루어진 그룹, 특히 티에닐(티오페닐), 피리디닐(피리딜), 피리미디닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있고, 구조 I에 대한 결합은 상기 헤테로아릴 라디칼의 임의의 목적하는 가능한 환 원을 통해 일어날 수 있다. 상기 헤테로아릴 라디칼은 특히 바람직하게는 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐 및 피리미디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 범위 내에서, 표현 "C1-3-알킬렌 그룹", "C1-6-알킬렌 그룹" 또는 "C2-6-알킬렌 그룹"은, 분지쇄 또는 직쇄(분지되지 않음)일 수 있고, 뿐만 아니라, 치환되지 않거나, 동일하거나 상이한 라디칼들에 의해 1회 이상, 예를 들면, 2회, 3회, 4회 또는 5회 치환될 수 있으며, 상응하는 라디칼을 주요 구조에 연결시키는, 1개, 2개 또는 3개의 탄소 원자들, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 탄소 원자들 또는 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 탄소 원자들을 갖는 비환식 포화 탄화수소 라디칼을 포함한다. 상기 알킬렌 그룹은 바람직하게는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH(CH2CH3)-, -CH2-(CH2)2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH(CH3)-CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-CH2-, -C(CH3)2-CH2-, -CH(CH2CH2CH3)-, -C(CH3)(CH2CH3)-, -CH2-(CH2)3-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH(CH3)-CH2-, -C(CH3)2-CH2-CH2-, -CH2-C(CH3)2-CH2-, -CH(CH2CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH2CH3)-CH2-, -C(CH3)2-CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-CH(CH3)-, -C(CH3)(CH2CH3)-CH2-, -CH(CH2CH2CH3)-CH2-, -C(CH2CH2CH3)-CH2-, -CH(CH2CH2CH2CH3)-, -C(CH3)(CH2CH2CH3)-, -C(CH2CH3)2- 및 -CH2-(CH2)4-CH2-로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 특히 바람직하게는, 상기 알킬렌 그룹은 -CH2-, -CH2-CH2- 및 -CH2-CH2-CH2-로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 범위 내에서, 표현 "C2-6-알케닐렌 그룹"은, 분지쇄 또는 직쇄(분지되지 않음)일 수 있고, 뿐만 아니라, 치환되지 않거나, 동일하거나 상이한 라디칼들에 의해 1회 이상, 예를 들면, 2회, 3회, 4회 또는 5회 치환될 수 있으며, 상응하는 라디칼을 주요 구조에 연결시키는, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 탄소 원자들을 갖는 비환식, 일불포화 또는 다불포화, 예를 들면, 이불포화, 삼불포화 또는 사불포화 탄화수소 라디칼을 포함한다. 상기 알케닐렌 그룹은 적어도 하나의 C=C 이중 결합을 함유한다. 상기 알케닐렌 그룹은 바람직하게는 -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -C(CH3)=CH2-, -CH=CH-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH=CH-, -C(CH3)=CH-CH2-, -CH=C(CH3)-CH2-, -C(CH3)=C(CH3)-, -C(CH2CH3)=CH-, -CH=CH-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH2-CH2-CH2-, -CH=CH=CH-CH2-CH2- 및 -CH=CH2-CH-CH=CH2-로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 범위 내에서, 표현 "C2-6-알키닐렌 그룹"은, 분지쇄 또는 직쇄(분지되지 않음)일 수 있고, 뿐만 아니라, 치환되지 않거나, 동일하거나 상이한 라디칼들에 의해 1회 이상, 예를 들면, 2회, 3회, 4회 또는 5회 치환될 수 있으며, 상응하는 라디칼을 주요 구조에 연결시키는, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 탄소 원자들을 갖는 비환식, 일불포화 또는 다불포화, 예를 들면, 이불포화, 삼불포화 또는 사불포화 탄화수소 라디칼을 포함한다. 상기 알키닐렌 그룹은 적어도 하나의 C≡C 삼중 결합을 함유한다. 상기 알키닐렌 그룹은 바람직하게는 -C≡C-, -C≡C-CH2-, -C≡C-CH2-CH2-, -C≡C-CH(CH3)-, -CH2-C≡C-CH2-, -C≡C-C≡C-, -C≡C-C(CH3)2-, -C≡C-CH2-CH2-CH2-, -CH2-C≡C-CH2-CH2-, -C≡C-C≡C-CH2- 및 -C≡C-CH2-C≡C-로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 범위 내에서, 표현 "C1-3-알킬렌 그룹, C1-6-알킬렌 그룹, C2-6-알킬렌 그룹, C2-6-알케닐렌 그룹 또는 C2-6-알키닐렌 그룹을 통해 결합된 아릴 또는 헤테로아릴"은, C1-3-알킬렌 그룹, C1-6-알킬렌 그룹, C2-6-알킬렌 그룹, C2-6-알케닐렌 그룹, C2-6-알키닐렌 그룹 뿐만 아니라 아릴 또는 헤테로아릴이 상기 정의된 의미를 갖고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴이 C1-3-알킬렌 그룹, C1-6-알킬렌 그룹, C2-6-알킬렌 그룹, C2-6-알케닐렌 그룹 또는 C2-6-알키닐렌 그룹을 통해 주요 구조에 결합됨을 의미한다. 벤질, 페네틸 및 페닐프로필이 예로서 언급될 수 있다.
본 발명의 범위 내에서, 표현 "C1-3-알킬렌 그룹, C1-6-알킬렌 그룹, C2-6-알킬렌 그룹, C2-6-알케닐렌 그룹 또는 C2-6-알키닐렌 그룹을 통해 결합된 C3-8-사이클로알킬 및 헤테로사이클릴"은, 상기 C1-3-알킬렌 그룹, C1-6-알킬렌 그룹, C2-6-알킬렌 그룹, C2-6-알케닐렌 그룹, C2-6-알키닐렌 그룹, C3-8-사이클로알킬 및 헤테로사이클릴이 상기 정의된 의미를 갖고, C3-8-사이클로알킬 및 헤테로사이클릴이 C1-3-알킬렌 그룹, C1-6-알킬렌 그룹, C2-6-알킬렌 그룹, C2-6-알케닐렌 그룹 또는 C2-6-알키닐렌 그룹을 통해 주요 구조에 결합됨을 의미한다.
"알킬", "알킬렌", "알케닐렌", "알키닐렌", "사이클로알킬" 및 "헤테로사이클릴"과 관련하여, 본 발명의 범위 내에서 용어 "치환된"은 수소 라디칼들이 F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CN, NH2, NH-C1-6-알킬, NH-C1-6-알킬렌-OH, C1-6-알킬, N(C1-6-알킬)2, N(C1-6-알킬렌-OH)2, NO2, SH, S-C1-6-알킬, C1-6-알킬, S-벤질, O-C1-6-알킬, OH, O-C1-6-알킬렌-OH, =O, O-벤질, C(=O)C1-6-알킬, CO2H, CO2-C1-6-알킬, 페닐, 페녹시, 벤질, 나프틸, 푸릴, 티에닐 및 피리디닐에 의해 치환됨을 의미하는 것으로 이해되고, 여기서, 다치환된 라디칼들은 상이한 원자들 또는 동일한 원자 위에서 다치환, 예를 들면, 이치환 또는 삼치환된 라디칼, 예를 들면, CF3 또는 CH2CF3의 경우에서와 같이 동일한 탄소 원자 위에서 삼치환되거나, CH(Cl)-CH=CH-CHCl2의 경우에서와 같이 상이한 위치에서 삼치환된 라디칼을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 다치환은, 예를 들면, CH(OH)-CH=CH-CHCl2의 경우에서와 같이 동일하거나 상이한 치환체들로 수행될 수 있다. 특히, 이는 하나 이상의 수소 라디칼들이 F, CN, CF3, NH2, N(CH3)2, OH, 페닐, O-CF3 또는 O-C1-6-알킬로 치환됨을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
"아릴" 및 "헤테로아릴"과 관련하여, 본 발명의 범위 내에서 "치환된"은 상응하는 환 시스템의 하나 이상의 수소 원자들이 F, Cl, Br, I, CN, NH2, N(CH3)2, NR20R21, C(=O)-NR20R21, C(=O)-NH2, C(=O)-N(CH3)2,
Figure pct00003
,
NH-C1-6-알킬, NH-C1-6-알킬렌-OH, N(C1-6-알킬)2, N(C1-6-알킬렌-OH)2, NH-아릴1, N(아릴1)2, N(C1-6-알킬)아릴1, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, N-메틸-피페라지닐, 모르폴리닐, 아제티디닐, 피페리디닐, 티아졸리닐, 아제파닐, 디아제파닐, (C1-3-알킬렌)-아제티디닐, (C1-3-알킬렌)-피롤리닐, (C1-3-알킬렌)-피페리디닐, (C1-3-알킬렌)-모르폴리닐, (C1-3-알킬렌)-피페라지닐, (C1-3-알킬렌)-티아졸리닐, (C1-3-알킬렌)-아제파닐, (C1-3-알킬렌)-디아제파닐, NO2, SH, S-C1-6-알킬, S(=O)2-C1-6-알킬, OH, O-C1-6-알킬, O-C1-6-알킬-OH, C(=O)C1-6-알킬, NHSO2C1-6-알킬, NHCOC1-6-알킬, CO2H, CH2SO2-페닐, CO2-C1-6-알킬, OCF3, CF3, -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -O-C(CH3)2-CH2-, C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, O-C3-6-사이클로알킬, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 벤질옥시, 페녹시, 페닐, 나프틸, 피리디닐, 피리미디닐, -C1-3-알킬렌-아릴1, 벤질, 티에닐, 푸릴, 또는 C1-6-알킬렌 그룹을 통해 결합된 OCF3, OH, O-C1-6-알킬, SH, S-C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, O-C3-6-사이클로알킬, NR20R21, C(=O)-NR20R21, 페닐, 피리딜 또는 피리미딜에 의해 1회 이상, 예를 들면, 2회, 3회, 4회 또는 5회 치환됨을 의미하는 것으로 이해되어야 하고, 여기서, 아릴1은 하나의 원자 또는 상이한 원자들 위의 페닐, 티아졸릴, 티에닐 또는 피리디닐을 나타내고, 여기서, 상기된 치환체들은 - 달리 명시되지 않는 한 - 언급된 치환체들에 의해 자체로 임의로 치환될 수 있다. 아릴 및 헤테로아릴의 다치환은 동일하거나 상이한 치환체들로 수행될 수 있다.
"아릴" 및 "헤테로아릴"에 대한 바람직한 치환체는 F, Cl, Br, I, CN, NH2, N(CH3)2, NR20R21, C(=O)-NR20R21, C(=O)-NH2, C(=O)-N(CH3)2,
Figure pct00004
,
NH-C1-6-알킬, NH-C1-6-알킬렌-OH, N(C1-6-알킬)2, N(C1-6-알킬렌-OH)2, NH-아릴1, N(아릴1)2, N(C1-6-알킬)아릴1, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, N-메틸-피페라지닐, 모르폴리닐, 아제티디닐, 피페리디닐, 티아졸리닐, 아제파닐, 디아제파닐, (C1-3-알킬렌)-아제티디닐, (C1-3-알킬렌)-피롤리닐, (C1-3-알킬렌)-피페리디닐, (C1-3-알킬렌)-모르폴리닐, (C1-3-알킬렌)-피페라지닐, (C1-3-알킬렌)-티아졸리닐, (C1-3-알킬렌)-아제파닐, (C1-3-알킬렌)-디아제파닐, NO2, SH, S-C1-6-알킬, OH, O-C1-6-알킬, O-C1-6-알킬-OH, C(=O)C1-6-알킬, NHSO2C1-6-알킬, NHCOC1-6-알킬, CO2H, CH2SO2-페닐, CO2-C1-6-알킬, OCF3, CF3, -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -O-C(CH3)2-CH2-, C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, O-C3-6-사이클로알킬, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 벤질옥시, 페녹시, 페닐, 나프틸, 피리디닐, 피리미디닐, -C1-3-알킬렌-아릴1, 벤질, 티에닐, 푸릴, 또는 C1-6-알킬렌 그룹을 통해 결합된 OCF3, OH, O-C1-6-알킬, SH, S-C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, O-C3-6-사이클로알킬, NR20R21, C(=O)-NR20R21, 페닐, 피리딜 또는 피리미딜로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택되고, 여기서, 아릴1은 페닐, 티아졸릴, 티에닐 또는 피리디닐을 나타낸다.
아릴 및 헤테로아릴에 대한 특히 바람직한 치환체들은 -O-C1-3-알킬, 치환되지 않은 C1-6-알킬, F, Cl, CN, CF3, OCF3, OH, NH2, NR20R21, 페닐, 나프틸, 티아졸릴, 티에닐 및 피리디닐로 이루어진 그룹, 특히 3급-부틸, F, Cl, CN, CF3, CH3; OCH3, OCF3, NH2 및 NR20R21로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 기술하기 위해 본원에서 사용되는 화학식에서, 기호 "
Figure pct00005
"는 또한 하나 이상의 치환 패턴들을 기술하는 데 사용되고, 이 그룹은, 특정 원자에 대한 결합을 나타내는 것과는 대조적으로, 상기 화학식 내의 특정 원자에 결합되지 않는다(여기서, Ra는 예를 들면 변수 "a"로 나타낸 넘버링을 갖는 치환체 R을 나타낸다). 예를 들면, 상기 기호가 환과 관련되어 사용되는 경우, 당해 치환체는 임의의 가능한 환 원자에 결합될 수 있다.
본 발명의 범위 내에서, 화학식에 사용되는 기호 "
Figure pct00006
"는 각각의 주요 구조에 대한 상응하는 라디칼의 연결을 나타낸다.
당해 기술분야의 숙련가는, 예를 들면, 그룹 NR17R18, C1-6-알킬렌-NR17R18, O-C1-6-알킬렌-NR17R18 및 C(=O)-NR17R18에서의 라디칼들 R17 및 R18과 같이, 상이한 치환체들을 정의하는 데 사용된 동일한 라디칼들은 각각의 경우 서로 독립적이라는 것을 이해할 것이다. 따라서, 이러한 라디칼들은, 이들이 존재하는 경우에는 항상, 이들 라디칼들을 함유하는 다른 그룹들에서의 이들의 의미에 대해 독립적인 의미를 가질 수 있다. N(C1-6-알킬)2 또는 (C1-4-알킬)2와 같은 그룹에도 동일하게 적용되며, 여기서, 2개의 C1-4-알킬 그룹들은, 예를 들면, N(CH3)2 또는 N(CH3)(C2H5)에서와 같이 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명의 범위 내에서, 표현 "생리학적으로 허용되는 염"은 - 특히 사람 및/또는 포유동물에서 사용되는 경우 - 바람직하게는 생리학적으로 허용되는 무기 산들 또는 유기 산들과 본 발명에 따른 화합물들의 염들, 예를 들면, 염산 염(하이드로클로라이드)을 의미하는 것으로 이해된다. 추가로, 이 표현은 또한 당해 구조물(예를 들면, 피리딜, N-메틸피페리디닐)에 존재하는 질소 원자의 4급화에 의해 수득된 화합물을 의미하는 것으로 이해된다. 이러한 화합물은, 예를 들면, Cl- 및 F-와 같은 카운터이온을 사용하는 상응하는 양이온의 형성에 의해 알킬화함으로써 수득될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 양태에서, q는 0을 나타냄으로써, 라디칼 D1은 하기 형태 D1'로 간주된다:
Figure pct00007
또한 바람직한 본 발명에 따른 화합물들의 양태에서, s는 0을 나타냄으로써, 라디칼 D2는 하기 형태 D2'로 간주된다:
Figure pct00008
바람직하게는, 부분 구조
Figure pct00009
은
기본 구조
Figure pct00010
에 x 또는 y 위치에서 결합되어, 하기 화학식 I-x
Figure pct00011
또는 하기 화학식 I-y
Figure pct00012
가 수득되고, 여기서, 상기 라디칼들, 변수들 및 지수들은 본 발명에 따른 화합물들 및 이의 바람직한 양태들과 관련하여 본원에서 기술된 의미를 갖는다. 화학식 I-x의 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 양태에서, a는 0 또는 1을 나타내고, t는 1 또는 2를 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물의 추가의 바람직한 양태에서,
부분 구조 Ac
Figure pct00013
는
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
로 이루어진 그룹으로부터 선택된 부분 구조를 나타낼 수 있다.
부분 구조 Ac가 부분 구조 Ac 1, Ac 2, Ac 5 또는 Ac 6 중의 하나인 본 발명에 따른 화합물이 특히 바람직하다.
부분 구조 D1을 갖는 본 발명에 따른 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물의 추가의 바람직한 양태에서, 부분 구조 D1은
Figure pct00017
로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
부분 구조 D1-1 또는 D1-2를 갖는 화합물이 가장 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물에서, 라디칼 R1은 바람직하게는 C1-9-알킬, CH(페닐)2, C3-8-사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 크로마닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐(벤조티에닐), 벤조옥사졸릴, 벤조옥사디아졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 피라지닐, 이미다조티아졸릴, 카바졸릴, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐(디벤조티에닐), 디하이드로인데닐, 이소퀴놀리닐을 나타내거나, 또는 C1-3-알킬렌 그룹을 통해 결합된 페닐, 나프틸, C3-8-사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 나타내거나,
특히 바람직하게는 C1-6-알킬, CH(페닐)2, C3-6-사이클로알킬, C4-6-헤테로사이클릴, 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 크로마닐, 벤조티오페닐(벤조티에닐), 벤조옥사디아졸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 이미다조티아졸릴, 디벤조푸라닐, 디하이드로인데닐, 이소퀴놀리닐을 나타내거나, 또는 C1-3-알킬렌 그룹을 통해 결합된 페닐, C3-6-사이클로알킬 또는 C4-6-헤테로사이클릴을 나타내거나,
가장 특히 바람직하게는 C1-6-알킬, CH(페닐)2, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로피라닐, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 디하이드로인데닐, 크로마닐, 이소퀴놀리닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 또는 C1, 2 또는 3-알킬렌 그룹을 통해 결합된 페닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로피라닐, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐 또는 피페리디닐을 나타내고,
여기서, 상기된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼들은, 각각의 경우, 치환되지 않거나, 동일하거나 상이한 치환체들에 의해 1회 이상, 예를 들면, 2회, 3회, 4회 또는 5회 치환되고, 상기 치환체들은 특히 O-C1-3-알킬, C1-6-알킬, F, Cl, CN, CF3, OCF3 및 OH로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택되고,
여기서, 상기된 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 그룹들은, 각각의 경우, 치환되지 않거나, 동일하거나 상이한 치환체들에 의해 1회 이상, 예를 들면, 2회, 3회, 4회 또는 5회 치환되고, 상기 치환체들은 특히 O-C1-3-알킬, C1-4-알킬, F, Cl, CF3, OCF3, OH, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 페녹시, 나프틸, 푸릴, 티에닐 및 피리디닐로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택되고,
여기서, 치환체들로서 존재하는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 페녹시, 나프틸, 푸릴, 티에닐 및 피리디닐은 자체로, 각각의 경우, 치환되지 않거나, 동일하거나 상이한 치환체들에 의해 1회 이상, 예를 들면, 2회, 3회, 4회 또는 5회 치환되고, 상기 치환체들은 특히 C1-4-알킬, O-C1-3-알킬, F, Cl, CF3, OCF3 및 OH로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된다.
추가의 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 화합물에서 라디칼 R1은 C1-9-알킬, CH(페닐)2, C3-8-사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 크로마닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐(벤조티에닐), 벤조옥사졸릴, 벤조옥사디아졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 피라지닐, 이미다조티아졸릴, 카바졸릴, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐(디벤조티에닐), 또는 C1-3-알킬렌 그룹을 통해 결합된 페닐, 나프틸, C3-8-사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 나타내거나,
바람직하게는 C1-6-알킬, CH(페닐)2, C3-6-사이클로알킬, C4-6-헤테로사이클릴, 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 크로마닐, 벤조티오페닐(벤조티에닐), 벤조옥사디아졸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 이미다조티아졸릴, 디벤조푸라닐을 나타내거나, 또는 C1-3-알킬렌 그룹을 통해 결합된 페닐, C3-6-사이클로알킬 또는 C4-6-헤테로사이클릴을 나타내거나,
특히 바람직하게는 C1-6-알킬, CH(페닐)2, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로피라닐, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 또는 C1, 2 또는 3-알킬렌 그룹을 통해 결합된 페닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로피라닐, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐 또는 피페리디닐을 나타내고,
여기서, 상기된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼들은, 각각의 경우, 치환되지 않거나, 동일하거나 상이한 치환체들에 의해 1회 이상, 예를 들면, 2회, 3회, 4회 또는 5회 치환되고, 상기 치환체들은 특히 O-C1-3-알킬, C1-6-알킬, F, Cl, CN, CF3, OCF3 및 OH로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택되고,
여기서, 상기된 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 그룹들은, 각각의 경우, 치환되지 않거나, 동일하거나 상이한 치환체들에 의해 1회 이상, 예를 들면, 2회, 3회, 4회 또는 5회 치환되고, 상기 치환체들은 특히 O-C1-3-알킬, F, Cl, CF3, OCF3, OH, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 페녹시, 나프틸, 티에닐 및 피리디닐로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택되고,
여기서, 치환체들로서 존재하는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 페녹시, 나프틸, 푸릴, 티에닐 및 피리디닐은 자체로, 각각의 경우, 치환되지 않거나, 동일하거나 상이한 치환체들에 의해 1회 이상, 예를 들면, 2회, 3회, 4회 또는 5회 치환되고, 상기 치환체들은 특히 C1-4-알킬, O-C1-3-알킬, F, Cl, CF3, OCF3 및 OH로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된다.
라디칼 R1은 특히 C1-6-알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로인데닐, 크로마닐, 이소퀴놀리닐, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 또는 C1, 2 또는 3-알킬렌 그룹을 통해 결합된 페닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 나타낼 수 있고, 여기서, 상기된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼들은, 각각의 경우, 치환되지 않거나, 동일하거나 상이한 치환체들에 의해 1회 이상, 예를 들면, 2회, 3회, 4회 또는 5회 치환되고, 상기 치환체들은 특히 O-C1-3-알킬, C1-4-알킬, F, Cl, CF3, OCF3 및 OH로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기된 알킬, 알킬렌 및 사이클로알킬 그룹들은, 각각의 경우, 치환되지 않거나, 동일하거나 상이한 치환체들에 의해 1회 이상, 예를 들면, 2회, 3회, 4회 또는 5회 치환되고, 상기 치환체들은 특히 O-C1-3-알킬, F, Cl, CF3, OCF3, OH, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 티에닐 및 피리디닐로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택되고, 여기서, 치환체들로서 존재하는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 티에닐 및 피리디닐은 자체로, 각각의 경우, 치환되지 않거나, 동일하거나 상이한 치환체들에 의해 1회 이상, 예를 들면, 2회, 3회, 4회 또는 5회 치환되고, 상기 치환체들은 특히 C1-4-알킬, O-C1-3-알킬, F, Cl, CF3, OCF3 및 OH로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된다.
추가의 바람직한 양태에서, 라디칼 R1은 특히 C1-6-알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로피라닐, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 또는 C1, 2 또는 3-알킬렌 그룹을 통해 결합된 페닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 나타낼 수 있고, 여기서, 상기된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼들은, 각각의 경우, 치환되지 않거나, 동일하거나 상이한 치환체들에 의해 1회 이상, 예를 들면, 2회, 3회, 4회 또는 5회 치환되고, 상기 치환체들은 특히 O-C1-3-알킬, C1-4-알킬, F, Cl, CF3, OCF3 및 OH로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기된 알킬, 알킬렌 및 사이클로알킬 그룹들은, 각각의 경우, 치환되지 않거나, 동일하거나 상이한 치환체들에 의해 1회 이상, 예를 들면, 2회, 3회, 4회 또는 5회 치환되고, 상기 치환체들은 특히 O-C1-3-알킬, F, Cl, CF3, OCF3, OH, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 티에닐 및 피리디닐로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택되고, 여기서, 치환체들로서 존재하는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 티에닐 및 피리디닐은 자체로, 각각의 경우, 치환되지 않거나, 동일하거나 상이한 치환체들에 의해 1회 이상, 예를 들면, 2회, 3회, 4회 또는 5회 치환되고, 상기 치환체들은 특히 C1-4-알킬, O-C1-3-알킬, F, Cl, CF3, OCF3 및 OH로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된다.
본 발명에 따른 화합물의 추가의 바람직한 양태에서, 라디칼 R1은
Figure pct00018
Figure pct00019
로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 추가의 특히 바람직한 양태에서, 라디칼 R1은
Figure pct00020
로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
라디칼 D1이 그룹 D1-2를 나타내는 경우, R1은 또한 특히 C1-9-알킬, C3-6-사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴, 또는 C1-6-알킬렌 그룹을 통해 결합된 C3-6-사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 나타낼 수 있고, 여기서, C1-6-알킬은 치환되지 않거나, 특히 F, CF3, OCF3, OH 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디칼들에 의해 1회 이상, 예를 들면, 2회, 3회, 4회 또는 5회 치환될 수 있고, 여기서, C3-6-사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 임의로 페닐과 융합될 수 있고, 치환되지 않거나, 특히 F, CF3, OCF3, OH 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디칼들에 의해 1회 이상, 예를 들면, 2회, 3회, 4회 또는 5회 치환될 수 있다.
가장 특히 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 화합물은,
R1이 페닐, 피리딜, 바람직하게는 3-피리딜, 옥사졸릴 또는 이속사졸릴(여기서, 각각의 이들 라디칼들은, 각각의 경우, 치환되지 않거나, 동일하거나 상이한 치환체들에 의해 1회 이상, 예를 들면, 2회, 3회, 4회 또는 5회 치환되고, 상기 치환체들은 특히 O-C1-3-알킬, C1-6-알킬, F, Cl, CN, CF3, OCF3 및 OH로 이루어진 그룹, 바람직하게는 O-CH3, CH3, F, Cl 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된다)을 나타내거나,
R1이 C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, C4-6-헤테로사이클릴을 나타내거나, 또는 C1-3-알킬렌 그룹을 통해 결합된 C3-6-사이클로알킬 또는 C4-6-헤테로사이클릴(여기서, 상기된 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 그룹들은, 각각의 경우, 치환되지 않거나, 동일하거나 상이한 치환체들에 의해 1회 이상, 예를 들면, 2회, 3회, 4회 또는 5회 치환되고, 상기 치환체들은 특히 O-C1-3-알킬, C1-4-알킬, F, Cl, CF3, OCF3 및 OH로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된다)을 나타내는, 부분 구조 D1-1을 갖거나,
본 발명에 따른 화합물은,
R1이 C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, C4-6-헤테로사이클릴을 나타내거나, 또는 C1-3-알킬렌 그룹을 통해 결합된 C3-6-사이클로알킬 또는 C4-6-헤테로사이클릴(여기서, 상기된 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 그룹들은, 각각의 경우, 치환되지 않거나, 동일하거나 상이한 치환체들에 의해 1회 이상, 예를 들면, 2회, 3회, 4회 또는 5회 치환되고, 상기 치환체들은 특히 O-C1-3-알킬, C1-4-알킬, F, Cl, CF3, OCF3 및 OH로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된다)을 나타내는, 부분 구조 D1-2를 갖거나,
본 발명에 따른 화합물은, R300이 F, Cl, CF3 및 CH3으로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체들을 나타내는, 부분 구조 D2-1을 갖는다.
본 발명에 따른 화합물에서, 라디칼 R2는 바람직하게는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, CH2-CF3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실, 특히 바람직하게는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 3급-부틸 또는 사이클로프로필을 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 양태에서, R5는 F, CF3, OCF3 및 C1-6-알킬로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 0개, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체들을 나타낼 수 있다. 특히, R5는 부재할 수 있거나, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 메틸 그룹들을 나타낼 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 추가의 바람직한 양태에서, R5는 F, CF3 및 OCF3으로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 0개, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체들을 나타낼 수 있고, 특히 불소를 나타낼 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 가장 특히 바람직한 양태에서, R5는 0개의 치환체를 나타낼 수 있고, 즉, 부재할 수 있다.
또한 바람직한 양태에서, R6은 F, Cl, CF3, OCF3, OH, C1-6-알킬 및 O-C1-6-알킬로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 0개, 1개, 2개 또는 3개의 치환체들을 나타낼 수 있다. 특히, R6은 부재할 수 있거나, 1개, 2개 또는 3개의 불소 치환체들을 나타낼 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 추가의 바람직한 양태에서, R6은 0개의 치환체를 나타낼 수 있고, 즉, 부재할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물에서, 라디칼 R10은 바람직하게는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, CH2-CF3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실, 특히 바람직하게는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 3급-부틸 또는 사이클로프로필, 가장 특히 바람직하게는 H를 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물의 추가의 바람직한 양태들은 부분 구조 D2가
Figure pct00021
로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것들이고, 여기서,
R300은 F, Cl, Br, I, CF3, O-CF3, C1-4-알킬 및 O-C1-4-알킬로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 0개, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체들을 나타내고;
R310은 F, Cl, Br, I, CF3, O-CF3, C1-4-알킬 및 O-C1-4-알킬로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 0개, 1개, 2개 또는 3개의 치환체들을 나타내고;
R320은 H, F, Cl, Br, I, CF3, O-CF3 및 C1-4-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체를 나타내고;
R330은 H, C1-4-알킬, 아릴, CH2-아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체를 나타내고;
r1은 1 또는 2를 나타내고;
r2는 1 또는 2를 나타낸다.
또한 바람직한 본 발명에 따른 화합물들의 양태에서, D2는
Figure pct00022
로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디칼을 나타내고, 여기서,
R300은 H, F, Cl, Br, I, CF3, -O-CF3, C1-4-알킬 및 O-C1-4-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체를 나타내고;
R310은 H, F, Cl, Br, I, CF3, -O-CF3, C1-4-알킬 및 O-C1-4-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체를 나타내고;
R320은 H, F, Cl, Br, I, CF3, -O-CF3 및 C1-4-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체를 나타내고;
R330은 H, C1-4-알킬, 아릴, CH2-아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체를 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물의 추가의 바람직한 양태에서, D2는
Figure pct00023
로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디칼을 나타낸다.
특히 바람직하게는, 본 발명에 따른 화합물에서 라디칼 D2는 하기 라디칼:
Figure pct00024
을 나타낼 수 있다.
본 발명에 따른 화합물에서, 라디칼 R7은 바람직하게는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, CH2-CF3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실, 특히 바람직하게는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 3급-부틸 또는 사이클로프로필을 나타낸다. 가장 특히 바람직하게는, 라디칼 R7은 H 또는 메틸을 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 양태에서, b는 0을 나타낸다.
또한 바람직한 본 발명에 따른 화합물들의 양태에서, b는 1을 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물의 추가의 바람직한 양태에서, b는 2를 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물의 추가의 바람직한 양태에서, b는 0 또는 2, 바람직하게는 0을 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물의 추가의 바람직한 양태에서, X는 N(R9a)를 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물의 또다른 바람직한 양태에서, X는 C(R9b)H를 나타낸다.
또한 바람직한 본 발명에 따른 치환된 화합물들의 양태는 하기 부분 구조 Cy
Figure pct00025
가
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것들이다.
또한 바람직한 본 발명에 따른 치환된 화합물들의 양태들은 부분 구조 Cy가 상기된 라디칼 Cy 1 내지 Cy 22의 목록으로부터 선택되고 b가 0을 나타내는 것들이다.
본 발명에 따른 화합물의 추가의 바람직한 양태들은 부분 구조 Cy가 상기된 라디칼 Cy　1 내지 Cy 22의 목록으로부터 선택되고, R9a 또는 R9b가 피리디닐 또는 피리미딜을 나타내는 것들이고, 여기서, 상기 피리딜 및 피리미딜은, 각각의 경우, 치환되지 않거나, 동일하거나 상이한 치환체들에 의해 1회 이상, 예를 들면, 2회, 3회 또는 4회 치환되고, 상기 치환체들은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, N-메틸피페라지닐, 피리디닐, 사이클로프로필, S(=O)2-C1-4-알킬, O-C1-3-알킬, C1-4-알킬, F, Cl, CF3, OCF3, OH, CN, NH2, N(C1-4-알킬)2, NH(C1-4-알킬), C(=O)-NH2, C(=O)-N(C1-4-알킬)2, C(=O)-NH(C1-4-알킬),
Figure pct00030
로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된다.
N-R9a 그룹을 함유하는 라디칼, 즉, Cy 1 내지 Cy 8 및 Cy 19 내지 Cy 22가 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물의 추가의 바람직한 양태들은 부분 구조 Cy가 상기된 라디칼 Cy　1 내지 Cy 22의 목록으로부터 선택되고, R9a 또는 R9b가 피리디닐 또는 피리미딜을 나타내는 것들이고, 여기서, 상기 피리딜 및 피리미딜은, 각각의 경우, 치환되지 않거나, 동일하거나 상이한 치환체들에 의해 1회 이상, 예를 들면, 2회, 3회 또는 4회 치환되고, 상기 치환체들은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, N-메틸피페라지닐, 피리디닐, O-C1-3-알킬, C1-4-알킬, F, Cl, CF3, OCF3, OH, CN, NH2, N(C1-4-알킬)2, NH(C1-4-알킬), C(=O)-NH2, C(=O)-N(C1-4-알킬)2, C(=O)-NH(C1-4-알킬),
Figure pct00031
로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된다.
N-R9a 그룹을 함유하는 라디칼, 즉, Cy 1 내지 Cy 8 및 Cy 19 내지 Cy 22가 바람직하다.
바람직하게는, 라디칼 R8은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 0개, 1개 또는 2개의 치환체들을 나타낼 수 있고/나타낼 수 있거나, 탄소 원자에 결합된 2개의 치환체들 R8은 C(=O) 그룹 또는 3원, 4원, 5원 또는 6원의 포화 카보사이클릭 환을 형성하고, 상기 환은 치환되지 않거나 상기 환의 탄소 환 원들 중의 하나 이상에서 F, CF3 및 C1-6-알킬로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체들에 의해 치환된다.
특히 바람직하게는, 라디칼 R8은 부재하거나 1개 또는 2개의 메틸 그룹을 나타내고/나타내거나, 탄소 원자에 결합된 2개의 치환체들 R8은 (C=O) 그룹 또는 사이클로프로필 또는 사이클로부틸 라디칼을 형성하고, 상기 라디칼은 치환되지 않거나 상기 라디칼의 탄소 환 원들 중의 하나 이상에서 F, CF3 및 C1-6-알킬로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체들에 의해 치환된다.
R9a가 CHR15R16, 아릴, 헤테로아릴을 나타내거나, 또는 C1-3-알킬렌 그룹을 통해 결합된 CHR15R16, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고,
R15 및 R16이, 이들을 연결하는 CH 그룹과 함께, 환을 형성하고, 상기 환은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, C1-4-알킬, O-C1-4-알킬, OH, =O, OCF3, SH, SCF3, NR20R21, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체들에 의해 치환되고, 여기서, 상기 환은 포화되거나, 일불포화 또는 다불포화되지만 방향족이 아니고, 상기 환은 4원, 5원, 6원 또는 7원이며, 상기 환은 N, NR24, O, S, S(=O) 및 S(=O)2로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자들 또는 헤테로원자 그룹들을 임의로 함유할 수 있고; 여기서, R24는 H, C1-4-알킬, C(=O)-R25, C3-6-사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴을 나타내거나, 또는 C1-3-알킬렌 그룹을 통해 결합된 C3-6-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, R25는 C1-4-알킬, C3-6-사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴을 나타내거나, 또는 C1-3-알킬렌 그룹을 통해 결합된 C3-6-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고; 특히 바람직하게는, R15 및 R16이, 이들을 연결하는 CH 그룹과 함께, 환을 형성하고, 상기 환은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, C1-4-알킬, O-C1-4-알킬, OH, OCF3, SH, SCF3, NR20R21, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체들에 의해 치환되고, 여기서, 상기 환은 포화되거나, 일불포화 또는 다불포화되지만 방향족이 아니고, 상기 환은 4원, 5원, 6원 또는 7원이며, 상기 환은 N, NR24, O, S, S(=O) 및 S(=O)2로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자들 또는 헤테로원자 그룹들을 임의로 함유할 수 있고; 여기서, R24는 H, C1-4-알킬, C(=O)-R25, C3-6-사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴을 나타내거나, 또는 C1-3-알킬렌 그룹을 통해 결합된 C3-6-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, R25는 C1-4-알킬, C3-6-사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 C1-3알킬렌 그룹을 통해 결합된 C3-6-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
R20 및 R21이, 이들을 연결하는 질소 원자와 함께, 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 상기 환은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, C1-4-알킬, O-C1-4-알킬, OH, OCF3, SH, SCF3, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체들에 의해 치환되고, 여기서, 상기 헤테로사이클릭 환은 포화되거나, 일불포화 또는 다불포화되지만 방향족이 아니고, 상기 환은 4원, 5원, 6원 또는 7원이며, 상기 환은 N, NR26, O, S, S(=O) 및 S(=O)2로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자들 또는 헤테로원자 그룹들을 임의로 함유할 수 있고; 여기서, R26은 H, C1-4-알킬, C(=O)-R27, C3-6-사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴을 나타내거나, 또는 C1-3-알킬렌 그룹을 통해 결합된 C3-6-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, R27은 C1-4-알킬, C3-6-사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴을 나타내거나, 또는 C1-3-알킬렌 그룹을 통해 결합된 C3-6-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
여기서,
아릴은, 각각의 경우, 페닐 또는 나프틸을 나타내고,
헤테로아릴은, 각각의 경우, 피리디닐, 트리아지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 푸리닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티에닐, 피롤릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴 또는 옥사티아졸릴, 특히 바람직하게는, 각각의 경우, 피리디닐, 트리아지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티에닐, 피롤릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴 또는 옥사티아졸릴, 가장 특히 바람직하게는, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이소퀴놀리닐, 티아졸릴 또는 이미다졸릴, 특히 피리디닐 또는 피리미디닐을 나타내고,
여기서, 상기된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼들은, 각각의 경우, 치환되지 않거나, 동일하거나 상이한 치환체들에 의해 1회 이상, 예를 들면, 1회, 2회, 3회, 4회 또는 5회 치환되고, 상기 치환체들은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, N-메틸피페라지닐, 피리디닐, 사이클로프로필, O-C1-3-알킬, C1-4-알킬, F, Cl, CF3, OCF3, OH, CN, NH2, N(C1-4-알킬)2, NH(C1-4-알킬), C(=O)-NH2, C(=O)-N(C1-4-알킬)2, C(=O)-NH(C1-4-알킬), S(=O)2-C1-4-알킬,
Figure pct00032
로 이루어진 그룹으로부터, 바람직하게는, 메틸, 이소프로필, 3급-부틸, F, Cl, CF3, OCF3, 메톡시, OH, S(=O)2-CH3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, 피롤리디닐, 피페리디닐, 사이클로프로필, CN, C(=O)-NH2, C(=O)-N(CH3)2 및
Figure pct00033
로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택되거나,
여기서, 상기된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼들은, 각각의 경우, 치환되지 않거나, 동일하거나 상이한 치환체들에 의해 1회 이상, 예를 들면, 1회, 2회, 3회, 4회 또는 5회 치환되고, 상기 치환체들은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, N-메틸피페라지닐, 피리디닐, O-C1-3-알킬, C1-4-알킬, F, Cl, CF3, OCF3, OH, CN, NH2, N(C1-4-알킬)2, NH(C1-4-알킬), C(=O)-NH2, C(=O)-N(C1-4-알킬)2, C(=O)-NH(C1-4-알킬),
Figure pct00034
로 이루어진 그룹으로부터, 바람직하게는, 메틸, F, Cl, CF3, OCF3, 메톡시, OH, NH2, N(CH3)2, 피롤리디닐, CN, C(=O)-NH2, C(=O)-N(CH3)2 및
Figure pct00035
로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택되고,
여기서, 상기된 알킬, 알킬렌 및 사이클로알킬 그룹들은, 각각의 경우, 치환되지 않거나, 동일하거나 상이한 치환체들에 의해 1회 이상, 예를 들면, 1회, 2회, 3회, 4회 또는 5회 치환되고, 상기 치환체들은 O-C1-3-알킬, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, =O, SH, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 페녹시, 나프틸, 푸릴, 티에닐 및 피리디닐로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택되고, 바람직하게 상기 치환체는 O-C1-3-알킬, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, SH, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 페녹시, 나프틸, 푸릴, 티에닐 및 피리디닐로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택되는, 본 발명에 따른 치환된 화합물이 바람직하다.
또한, R9b가 NR17R18, C1-3-알킬렌-NR17R18, O-C1-3-알킬렌-NR17R18, C(=O)-NR17R18, OR19, C1-3-알킬렌-OR19, C1-3-알킬렌-O-C1-3-알킬렌-OR19, C1-4-알킬, C3-6-사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴을 나타내거나, 또는 C1-3-알킬렌 그룹을 통해 결합된 C3-6-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고,
여기서, R17 및 R18이 각각 서로 독립적으로 H, C1-4-알킬 또는 C3-6-사이클로알킬을 나타내거나,
R17 및 R18이, 이들을 연결하는 질소 원자와 함께, 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 상기 환은 치환되지 않거나 F, Cl, CF3, C1-4-알킬, O-C1-4-알킬, OH, =O, OCF3, NR20R21, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터, 바람직하게는, F, Cl, CF3, C1-4-알킬, O-C1-4-알킬, OH, =O, OCF3, NR20R21, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체들에 의해 치환되고/치환되거나, 상기 환은 적어도 하나의 아릴 또는 헤테로아릴과 융합될 수 있고, 여기서, 상기 헤테로사이클릭 환은 포화되거나, 일불포화 또는 다불포화되고, 상기 환은 4원, 5원, 6원 또는 7원이며, 상기 환은 N, NR22, O, S, S(=O) 및 S(=O)2로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자들 또는 헤테로원자 그룹들을 임의로 함유할 수 있고; 여기서, R22는 H, C1-4-알킬, C(=O)-R23, C3-6-사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴을 나타내거나, 또는 C1-3-알킬렌 그룹을 통해 결합된 C3-6-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, R23은 C1-4-알킬, C3-6-사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴을 나타내거나, 또는 C1-3-알킬렌 그룹을 통해 결합된 C3-6-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
R19가 H, C1-4-알킬, C3-6-사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 C2-3-알킬렌-NR17R18을 나타내거나, 또는 C1-4-알킬렌 그룹을 통해 결합된 C3-6-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
R20 및 R21이, 이들을 연결하는 질소 원자와 함께, 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 상기 환은 치환되지 않거나 F, Cl, CF3, C1-4-알킬, O-C1-4-알킬, OH, OCF3, SCF3, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체들에 의해 치환되고, 여기서, 상기 헤테로사이클릭 환은 포화되거나, 일불포화 또는 다불포화되지만 방향족이 아니고, 상기 환은 4원, 5원, 6원 또는 7원이며, 상기 환은 N, NR26, O, S, S(=O) 및 S(=O)2로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자들 또는 헤테로원자 그룹들을 임의로 함유할 수 있고; 여기서, R26은 H, C1-4-알킬, C(=O)-R27, C3-6-사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴을 나타내거나, 또는 C1-3-알킬렌 그룹을 통해 결합된 C3-6-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, R27은 C1-4-알킬, C3-6-사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴을 나타내거나, 또는 C1-3-알킬렌 그룹을 통해 결합된 C3-6-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
여기서,
아릴은, 각각의 경우, 페닐 또는 나프틸을 나타내고,
헤테로아릴은, 각각의 경우, 피리디닐, 트리아지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티에닐, 피롤릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사티아졸릴, 바람직하게는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤릴, 이소퀴놀리닐, 티아졸릴 또는 이미다졸릴, 특히 바람직하게는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이소퀴놀리닐, 티아졸릴 또는 이미다졸릴을 나타내고,
여기서, 상기된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼들은, 각각의 경우, 치환되지 않거나, 동일하거나 상이한 치환체들에 의해 1회 이상, 예를 들면, 1회, 2회, 3회, 4회 또는 5회 치환되고, 상기 치환체들은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, N-메틸피페라지닐, 피리디닐, O-C1-3-알킬, C1-4-알킬, F, Cl, CF3, OCF3, OH, CN, NH2, N(C1-4-알킬)2, NH(C1-4-알킬), C(=O)-NH2, C(=O)-NH(C1-4-알킬), C(=O)-N(C1-4-알킬)2,
Figure pct00036
로 이루어진 그룹으로부터, 바람직하게는, 메틸, F, Cl, CF3, OCF3, 메톡시, OH, NH2, N(CH3)2, 피롤리디닐, CN, C(=O)-NH2, C(=O)-N(CH3)2 및
Figure pct00037
로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택되고,
여기서, 상기된 알킬, 알킬렌, 알케닐렌 및 사이클로알킬 그룹들은, 각각의 경우, 치환되지 않거나, 동일하거나 상이한 치환체들에 의해 1회 이상, 예를 들면, 1회, 2회, 3회, 4회 또는 5회 치환되고, 상기 치환체들은 O-C1-3-알킬, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, SH, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 페녹시, 나프틸, 푸릴, 티에닐 및 피리디닐로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택되는, 본 발명에 따른 치환된 화합물이 바람직하다.
또한 바람직한 본 발명에 따른 치환된 화합물들의 양태는 하기 부분 구조 Cyc
Figure pct00038
가
Figure pct00039
Figure pct00040
로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것들이고, 여기서, 각각의 경우,
b는 0, 1 또는 2를 나타내고;
o1은 0, 1, 2 또는 3을 나타내고;
o2는 2 또는 3을 나타내고;
R8은 0개, 1개 또는 2개의 메틸 그룹을 나타내고;
R100은 메틸, 에틸, 이소프로필, 3급-부틸, F, Cl, CN, CF3, OCF3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, C(=O)-N(CH3)2, NH2, NH(C1-6-알킬), 특히 NH(CH3), N(C1-6-알킬)2, 특히 N(CH3)2, 메톡시, OH, S(=O)2-CH3, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터, 바람직하게는, 메틸, 에틸, 이소프로필, 3급-부틸, F, Cl, CN, CF3, OCF3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, NH2, N(C1-6-알킬)2, 특히 N(CH3)2, 메톡시, OH 및 모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 0개, 1개 또는 2개 또는 3개, 바람직하게는 0개, 1개 또는 2개의 치환체들을 나타내고;
R101은 메틸, 에틸, 이소프로필, 3급-부틸, F, Cl, CF3, OCF3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, NH2, N(C1-6-알킬)2, 특히 N(CH3)2, 메톡시, OH 및 모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 0개, 1개, 2개 또는 3개의 치환체들을 나타내고;
R102는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, CH2-CF3, 사이클로프로필 및 사이클로부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체를 나타낸다.
또한 바람직한 본 발명에 따른 치환된 화합물들의 양태는 Cy가 그룹 Cy 1 내지 Cy 8 및 Cy 19 내지 Cy 22로부터의 라디칼, 특히 Cy 2, Cy 4, Cy 6 또는 Cy 8을 나타내고, R9a가 각각의 경우,
Figure pct00041
로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것들이다.
본 발명에 따른 치환된 화합물의 또다른 바람직한 양태는 Cy가 그룹 Cy 1 내지 Cy 8 및 Cy 19 내지 Cy　22로부터의 라디칼, 특히 Cy 2, Cy 4, Cy 6 또는 Cy 8을 나타내고, R9a가 각각의 경우
Figure pct00042
로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것들이다.
본 발명에 따른 치환된 화합물의 특히 바람직한 양태는 Cy가 Cy 2, Cy 4, Cy 6 또는 Cy 8을 나타내고, R9a가 각각의 경우
Figure pct00043
및
Figure pct00044
로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것들이다.
Cy가 Cy 1 내지 Cy 8 또는 Cy 19 내지 Cy 22를 나타내고, 특히 바람직하게는 Cy가 Cy 2, Cy 4, Cy 6 또는 Cy 8을 나타내고, 파라미터 b가 바람직하게는 0 또는 2를 나타내고, 특히 바람직하게는 0을 나타내는, 본 발명에 따른 치환된 화합물의 추가의 특히 바람직한 양태에서, 라디칼 R9a는
Figure pct00045
및
Figure pct00046
로부터 선택되고, 여기서, R400, R401, R402 및 R403은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, N-메틸피페라지닐, 피리디닐, 사이클로프로필, O-C1-3-알킬, C1-4-알킬, F, Cl, CF3, OCF3, OH, CN, NH2, N(C1-4-알킬)2, NH(C1-4-알킬), C(=O)-NH2, C(=O)-N(C1-4-알킬)2, C(=O)-NH(C1-4-알킬), S(=O)2-C1-4-알킬로 이루어진 그룹으로부터, 바람직하게는, 메틸, 이소프로필, 3급-부틸, F, Cl, CF3, OCF3, 메톡시, OH, S(=O)2-CH3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, 피롤리디닐, 피페리디닐, 사이클로프로필, CN, C(=O)-NH2 및 C(=O)-N(CH3)2로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된다.
또한 바람직한 본 발명에 따른 치환된 화합물들의 양태는 Cy가 그룹 Cy 9 내지 Cy 18로부터의 라디칼, 특히 Cy 10 또는 Cy 12를 나타내고, R9b가 각각의 경우
Figure pct00047
로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것들이다.
본 발명에 따른 화합물의 추가의 양태는 하기된 화학식 C1 내지 C17로 표시되는 것들이고, 화학식 C1 내지 C17 각각에서, 라디칼들, 변수들 및 지수들은 달리 명시되지 않는 한, 본 발명에 따른 화합물들 및 이의 바람직한 양태들과 관련하여 본원에서 기술된 의미를 갖는다.
화학식 C1
Figure pct00048
화학식 C2
Figure pct00049
상기 화학식 C1 및 C2에서,
R500은 존재하지 않거나, H, 메틸, 이소프로필, 3급-부틸, F, Cl, CF3, CN, OCF3, 메톡시, OH, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, 피롤리디닐, CN, C(=O)-N(CH3)2, S(=O)2-CH3, C(=O)-NH2 또는 C(=O)-피롤리딘으로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체들을 나타내고, 바람직하게는 R500은 존재하지 않거나, H, 메틸, F, Cl, CF3, OCF3, 메톡시, OH, NH2, N(CH3)2, 피롤리디닐, CN, C(=O)-N(CH3)2, C(=O)-NH2 또는 C(=O)-피롤리딘으로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체들을 나타낸다.
화학식 C3
Figure pct00050
화학식 C4
Figure pct00051
상기 화학식 C3 및 C4에서,
R6은 H 또는 F를 나타내고,
R9a는 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 헤테로아릴을 나타낸다.
화학식 C5
Figure pct00052
화학식 C6
Figure pct00053
화학식 C7
Figure pct00054
상기 화학식 C5, C6 및 C7에서,
R500은 존재하지 않거나, H, 메틸, 이소프로필, 3급-부틸, F, Cl, CF3, CN, OCF3, 메톡시, OH, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, 피롤리디닐, CN, C(=O)-N(CH3)2, S(=O)2-CH3, C(=O)-NH2 또는 C(=O)-피롤리딘으로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체들을 나타내고, 바람직하게는 R500은 존재하지 않거나, H, 메틸, F, Cl, CF3, OCF3, 메톡시, OH, NH2, N(CH3)2, 피롤리디닐, CN, C(=O)-N(CH3)2, C(=O)-NH2 또는 C(=O)-피롤리딘으로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체들을 나타낸다.
화학식 C8
Figure pct00055
상기 화학식 C8에서,
R501은 F, Cl, CF3 또는 메틸을 나타낸다.
화학식 C9
Figure pct00056
화학식 C10
Figure pct00057
상기 화학식 C9 및 C10에서,
R1은 C1-6-알킬, C4-C6-사이클로알킬 또는 C4-C6-헤테로사이클릴, 또는 C1, 2 또는 3-알킬렌 그룹을 통해 결합된 C4-C6-사이클로알킬 또는 C4-C6-헤테로사이클릴을 나타내고,
R2는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 이소부틸, 3급-부틸 또는 사이클로프로필을 나타낸다.
화학식 C11
Figure pct00058
상기 화학식 C11에서,
R1은 C1-6-알킬, C4-C6-사이클로알킬 또는 C4-C6-헤테로사이클릴, 또는 C1, 2 또는 3-알킬렌 그룹을 통해 결합된 C4-C6-사이클로알킬 또는 C4-C6-헤테로사이클릴을 나타내고,
R2는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 이소부틸, 3급-부틸 또는 사이클로프로필을 나타낸다.
화학식 C12
Figure pct00059
상기 화학식 C12에서,
R2는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 이소부틸, 3급-부틸 또는 사이클로프로필을 나타내고,
R502는, 각각의 경우, F, Cl, 메틸, 메톡시 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 0개, 1개 또는 2개의 치환체들을 나타낸다.
화학식 C13
Figure pct00060
상기 화학식 C13에서,
R2는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 이소부틸, 3급-부틸 또는 사이클로프로필을 나타내고,
R503은, 각각의 경우, F, Cl, 메틸, 메톡시 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 0개, 1개 또는 2개의 치환체들을 나타낸다.
화학식 C14
Figure pct00061
상기 화학식 C14에서,
R2는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 이소부틸, 3급-부틸 또는 사이클로프로필을 나타내고,
R504는, 각각의 경우, F, Cl, 메틸, 메톡시 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 0개, 1개 또는 2개의 치환체들을 나타낸다.
화학식 C15
Figure pct00062
화학식 C16
Figure pct00063
상기 화학식 C15 및 C16에서,
R9a는 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 헤테로아릴을 나타낸다.
화학식 C17
Figure pct00064
상기 화학식 C17에서,
R6은 H 또는 F를 나타낸다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 화학식 I-x 및 I-y의 화합물이다.
화학식 I-x
Figure pct00065
화학식 I-y
Figure pct00066
상기 화학식 I-x 및 I-y에서,
a는 0 또는 1을 나타내고;
t는 1, 2 또는 3을 나타내고;
c 및 d는, 각각 서로 독립적으로, 0, 1 또는 2를 나타내고, 단, 당해 환은 7개 이하의 환 원들을 가지며;
D는
Figure pct00067
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R1은 C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐을 나타내거나, 또는 C1-3-알킬렌 그룹을 통해 결합된 C3-8-사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
R2는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 이소부틸, 3급-부틸 또는 사이클로프로필을 나타내고;
R6은 H 또는 F를 나타내고;
R7은 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 이소부틸, 3급-부틸 또는 사이클로프로필, 바람직하게는 메틸을 나타내고;
R8은 H 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체들을 나타내고;
R9a는 피리딜 또는 피리미딜을 나타내고;
R10은 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 이소부틸, 3급-부틸 또는 사이클로프로필, 바람직하게는 메틸을 나타내고;
R300은 F, Cl, CF3 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 0개, 1개 또는 2개의 치환체들을 나타내고;
여기서, 상기된 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 그룹들은, 각각의 경우, 치환되지 않거나, 동일하거나 상이한 치환체들에 의해 1회 이상, 예를 들면, 2회, 3회, 4회 또는 5회 치환되고, 상기 치환체들은 O-C1-3-알킬, F, Cl, CF3, OCF3, OH, =O, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 페녹시, 나프틸, 티에닐 및 피리디닐로 이루어진 그룹으로부터, 바람직하게는, O-C1-3-알킬, F, Cl, CF3, OCF3, OH, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 페녹시, 나프틸, 티에닐 및 피리디닐로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택되고,
여기서, 상기된 페닐 라디칼은, 각각의 경우, 치환되지 않거나, 동일하거나 상이한 치환체들에 의해 1회 이상, 예를 들면, 2회, 3회, 4회 또는 5회 치환되고, 상기 치환체들은 O-C1-3-알킬, C1-4-알킬, F, Cl, CN, CF3, OCF3 및 OH로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택되고,
여기서, 상기된 피리딜 및 피리미딜은, 각각의 경우, 치환되지 않거나, 동일하거나 상이한 치환체들에 의해 1회 이상, 예를 들면, 2회, 3회, 4회 또는 5회 치환되고, 상기 치환체들은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, N-메틸피페라지닐, 피리디닐, O-C1-3-알킬, C1-4-알킬, F, Cl, CF3, OCF3, OH, CN, NH2, N(C1-4-알킬)2, NH(C1-4-알킬), C(=O)-NH2, C(=O)-N(C1-4-알킬)2, C(=O)-NH(C1-4-알킬), S(=O)2-(C1-4-알킬), 사이클로프로필,
Figure pct00068
로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 화합물은, 유리 화합물들 형태; 호변이성체들 형태; N-옥사이드들 형태; 라세미체 형태; 에난티오머들 형태, 부분입체이성체들 형태, 에난티오머들의 또는 부분입체이성체들의 혼합물들 형태 또는 단일 에난티오머 또는 단일 부분입체이성체 형태; 또는 생리학적으로 허용되는 산들 또는 염기들의 염들 형태의,
H-01 3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-[2-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-에틸]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-03 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-[(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-메틸]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-04 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-[1-[5-(트리플루오로메틸)-피리딘-2-일]-피롤리딘-3-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-06 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-07 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-09 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-[(3S)-1-(1-사이클로프로필-피페리딘-4-일)-피롤리딘-3-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-10 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-[(1-피리딘-4-일-피페리딘-3-일)-메틸]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-11 (1R)-1-(4-클로로-3-옥소-1,2-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-12 (3R)-3-(4-클로로-3-옥소-1,2-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-14 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-[2,2-디메틸-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-사이클로헥실]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-15 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-[2-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-에틸]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-16 (1R)-1-[[(2-클로로페닐)설포닐]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-17 (1R)-1-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-18 (3R)-3-(사이클로부탄카보닐아미노)-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-19 (3R)-3-(2,2-디메틸-프로파노일아미노)-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-20 (4R)-4-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-카복실산 아미드
H-21 (3S)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-22 N-[(1R)-6-[메틸-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 아미드
H-23 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-2-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-24 (3R)-3-[[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)-벤조일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-25 (3R)-N-메틸-3-[(2-페닐-아세틸)아미노]-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-26 (1R)-1-(4-클로로-3-옥소-1,2-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-메틸-N-(1-피리딘-2-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-27 (1R)-1-(4-클로로-3-옥소-1,2-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-메틸-N-[1-(피리딘-4-일-메틸)-피페리딘-4-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-28 (3R)-N-메틸-3-(3-메틸-부타노일아미노)-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-29 (3R)-3-[(2-플루오로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-30 (3R)-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3-[[2-(트리플루오로메틸)-벤조일]아미노]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-31 N-[(1R)-6-[메틸-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-피리미딘-5-카복실산 아미드
H-32 (3R)-3-[(2-클로로-6-플루오로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-33 (3R)-3-[[(2-클로로페닐)설포닐]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-34 (1R)-N-메틸-1-(3-메틸-부타노일아미노)-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-35 (3R)-3-[[2-(2-클로로페닐)-아세틸]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-36 N-[(1R)-6-[메틸-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
H-37 N-[(1R)-6-[메틸-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-2-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
H-38 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-사이클로프로필-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-39 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피롤리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-40 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-[1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-41 2-메톡시-N-[(1R)-6-[메틸-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-피리딘-3-카복실산 아미드
H-42 (1R)-1-(4-클로로-3-옥소-1,2-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-[1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-43 (1R)-1-(4-클로로-3-옥소-1,2-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-메틸-N-[1-(2-피리딘-4-일-에틸)-피페리딘-4-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-44 (4R)-4-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-7-카복실산 아미드
H-45 (4R)-4-(4-클로로-3-옥소-1,2-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-7-카복실산 아미드
H-46 (3R)-3-[[1-(2-플루오로페닐)-사이클로프로판카보닐]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-47 (3R)-3-[[1-(2-플루오로페닐)-사이클로펜탄카보닐]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-48 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-[1-[(2-피롤리딘-1-일-피리딘-4-일)-메틸]-피페리딘-4-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-49 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-[[1-(2-메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-메틸]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-50 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-[1-(4-메톡시페닐)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-51 (3R)-3-[[1-(2-클로로페닐)-사이클로프로판카보닐]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-52 (1R)-1-(4-클로로-3-옥소-1,2-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-메틸-N-[[1-(2-메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-메틸]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-53 (1R)-1-(4-클로로-3-옥소-1,2-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-메틸-N-[1-[(2-피롤리딘-1-일-피리딘-4-일)-메틸]-피페리딘-4-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-54 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-[1-(4-클로로페닐)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-55 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-[1-(2-메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-56 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-[2-[1-(2-메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-에틸]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-57 (1R)-1-[(2-클로로-벤조일)아미노]-6-플루오로-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-58 (3R)-3-[[2-(2-클로로페닐)-2-메틸-프로파노일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-59 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-60 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-(3,3-디메틸-1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-61 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(4-피리딘-4-일-사이클로헥실)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-62 5-메틸-N-[(1R)-6-[메틸-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-이속사졸-3-카복실산 아미드
H-63 (3R)-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3-(3,3,3-트리플루오로-프로파노일아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-64 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-[(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-메틸]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-65 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)-(2-메틸-프로필)-아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-66 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-[2-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-에틸]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-67 (3R)-3-[(2-3급-부틸-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-68 (3R)-N-메틸-3-[(2-메틸-프로필설포닐)아미노]-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-69 (1S)-N-[(1R)-6-[메틸-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-카복실산 아미드
H-70 N-[(1R)-6-[메틸-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-카복실산 아미드
H-71 (3R)-3-벤조일아미노-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-72 (3R)-3-[[(4-플루오로페닐)설포닐]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-73 N-[(1R)-6-[메틸-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-나프탈렌-1-카복실산 아미드
H-74 (3R)-3-(벤젠설폰아미도)-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-75 (3R)-3-[(4-플루오로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-76 N-[(1R)-6-[메틸-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-테트라하이드로-피란-4-카복실산 아미드
H-77 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-에틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-78 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-[1-(4-플루오로페닐)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-79 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-에틸-N-[1-(2-메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-80 (4R)-4-[(2-클로로-벤조일)아미노]-8-플루오로-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-카복실산 아미드
H-81 (4R)-4-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-8-플루오로-N-메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-카복실산 아미드
H-82 (3R)-3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-1-카보닐아미노)-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-83 N-[(1R)-6-[메틸-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-이소퀴놀린-4-카복실산 아미드
H-84 N-[(1R)-6-[메틸-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-카복실산 아미드
H-85 (3R)-N-메틸-3-(3-메틸-부타노일아미노)-N-[1-(2-메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-86 (3R)-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-3-(3-메틸-부타노일아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-87 (4R)-4-(4-클로로-3-옥소-1,2-디하이드로-이소인돌-2-일)-8-플루오로-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-카복실산 아미드
H-88 N-[(1R)-6-[메틸-[1-(2-메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-테트라하이드로-피란-4-카복실산 아미드
H-89 N-[(1R)-6-[[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-메틸-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-테트라하이드로-피란-4-카복실산 아미드
H-90 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-[1-(3-피페리딘-1-일-프로파노일)-피페리딘-4-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-91 N-[(1R)-6-[[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-메틸-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-2-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
H-92 N-[(1R)-6-[메틸-[1-(2-메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-2-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
H-93 (3R)-3-(3-사이클로펜틸-프로파노일아미노)-N-메틸-N-[1-(2-메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-94 (3R)-3-(3-사이클로펜틸-프로파노일아미노)-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-95 5-메틸-N-[(1R)-6-[메틸-[1-(2-메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-이속사졸-3-카복실산 아미드
H-96 N-[(1R)-6-[[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-메틸-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-5-메틸-이속사졸-3-카복실산 아미드
H-98 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-[1-(1-옥시도-피리딘-1-윰-4-일)-피페리딘-4-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-99 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[2,6]나프티리딘-2-일)-사이클로헥실]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-100 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-[1-(2-디메틸아미노-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-101 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-[1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-102 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-[4-(2-디메틸아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일)-사이클로헥실]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-103 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-[(1S,3R)-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-사이클로헥실]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-104 (3R)-3-[[(2-클로로페닐)설포닐]아미노]-N-메틸-N-[(1S,3R)-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-사이클로헥실]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-110 3-[3급-부틸-(2-클로로-벤조일)-아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-111 (1R)-1-(4-클로로-3-옥소-1,2-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-메틸-N-[(1S,3R)-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-사이클로헥실]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-112 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-[1-(2-메톡시-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-113 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-[1-(6-디메틸아미노-피리딘-3-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-114 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(4-피리딘-4-일옥시-사이클로헥실)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-115 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-116 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-아제판-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-117 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-[1-(3-플루오로-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-118 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-[1-(2-디메틸아미노-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-119 (3R)-N-[1-(2-디메틸아미노-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-3-[이소프로필-(3-메틸-부타노일)-아미노]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-120 (3R)-N-[1-(2-디메틸아미노-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-3-[이소프로필-(3-메틸-부타노일)-아미노]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-122 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-[1-(2-메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-123 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-[1-(2-시아노-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-124 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-[1-(2-피롤리딘-1-일-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-125 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-[1-(3-메틸-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-피페리딘-4-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-126 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-[1-(2-메톡시-6-메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-127 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(1-퀴나졸린-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-128 (3R)-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-3-[(2-플루오로-벤조일)아미노]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-129 (3R)-3-[(2-클로로-3-플루오로-벤조일)아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-130 (3R)-3-(4-클로로-3-옥소-1,2-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-131 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-[1-[(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일)-메틸]-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-132 (3R)-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-3-[[2-(트리플루오로메틸)-벤조일]아미노]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-133 (3R)-3-[(2-클로로-5-플루오로-벤조일)아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-134 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-[1-[(3-메틸-이속사졸-5-일)-메틸]-피페리딘-4-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-135 (3R)-3-[[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)-벤조일]아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-136 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-[(1-피리미딘-4-일-피페리딘-4-일)-메틸]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-137 (3R)-3-[[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)-벤조일]아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-138 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-[1-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-피페리딘-4-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-139 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-[1-(2-이소프로필-6-메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-140 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-[1-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-141 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-[1-(6-메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-142 (1R)-1-(4-클로로-3-옥소-1,2-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-6-플루오로-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-143 N-[(1R)-5-[[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-메틸-카바모일]-6-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-5-메틸-이속사졸-3-카복실산 아미드
H-144 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)-이소프로필-아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-145 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)-에틸-아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-146 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-아제티딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-147 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(1-피리미딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-148 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)-메틸-아미노]-N-메틸-N-(1-피리미딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-149 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)-메틸-아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-150 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)-이소프로필-아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-151 (1R)-1-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-6-플루오로-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-152 (1R)-1-[(2-클로로-벤조일)아미노]-6-플루오로-N-메틸-N-[1-(6-메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-153 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)-메틸-아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-155 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)-이소프로필-아미노]-6-플루오로-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-156 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-에틸-N-[1-(7H-푸린-6-일)-피페리딘-4-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-158 (1R)-1-[(2-클로로-벤조일)-이소프로필-아미노]-6-플루오로-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-160 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-[1-(2-메틸-피리딘-4-일)-아제티딘-3-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-161 (3R)-3-(4-클로로-3-옥소-1,2-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-메틸-N-[1-(2-메틸-피리딘-4-일)-아제티딘-3-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-162 (3R)-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-3-[(2-메틸-벤조일)아미노]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-163 (3R)-3-[(2-클로로-6-플루오로-벤조일)아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-164 (3R)-3-[(2-클로로-3-플루오로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(1-피리미딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-165 (3R)-3-[(2-클로로-4-플루오로-벤조일)아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-166 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)-이소프로필-아미노]-N-[1-(2-이소프로필-6-메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-167 (3R)-3-[(2-클로로-4-플루오로-벤조일)-에틸-아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-168 (3R)-3-[(2-클로로-4-플루오로-벤조일)-메틸-아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-169 (3R)-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-3-[메틸-(2-메틸-벤조일)-아미노]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-170 (3R)-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-3-[에틸-(2-메틸-벤조일)-아미노]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-171 N-[(1R)-6-[[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-메틸-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N-메틸-2-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
H-172 (3R)-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-3-[이소프로필-(2-메틸-벤조일)-아미노]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-174 N-[(1R)-6-[[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-메틸-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N-에틸-2-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
H-175 (3R)-3-[(2-클로로-6-플루오로-벤조일)-메틸-아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-176 (3R)-3-[(2-클로로-6-플루오로-벤조일)-에틸-아미노]-N-[4-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-사이클로헥실]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-178 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-이소프로필-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-179 (3R)-3-[(2-플루오로-2-메틸-프로파노일)아미노]-N-메틸-N-[1-(2-메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-180 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-[1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-피페리딘-4-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-181 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-[1-(6-메틸-피라진-2-일)-피페리딘-4-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-182 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(2-옥소-1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-183 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-[1-[3-(트리플루오로메틸)-피리딘-4-일]-피페리딘-4-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-184 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-[4-(2-디메틸아미노-피리딘-4-일)-사이클로헥실]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-185 (3R)-3-(3-사이클로펜틸-프로파노일-메틸-아미노)-N-[1-(2-디메틸아미노-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-186 (3R)-3-(3-사이클로펜틸-프로파노일-메틸-아미노)-N-[1-(2-디메틸아미노-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-188 (3R)-3-(3-사이클로펜틸-프로파노일-메틸-아미노)-N-[1-(3-플루오로-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-191 (3R)-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-3-[(2-메틸-프로필설포닐)아미노]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-195 (3R)-3-[(2-클로로-3-플루오로-벤조일)-메틸-아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-196 (3R)-3-[(2-클로로-3-플루오로-벤조일)-이소프로필-아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-197 (3R)-3-[(2-클로로-3-플루오로-벤조일)-에틸-아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-198 (3R)-3-[(2-클로로-4-플루오로-벤조일)-이소프로필-아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-6-플루오로-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-199 (3R)-3-[(2-클로로-4-플루오로-벤조일)-이소프로필-아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-202 (3R)-3-[(2-클로로-3-플루오로-벤조일)-이소프로필-아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-203 (3R)-3-[(2-클로로-3-플루오로-벤조일)-에틸-아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-204 (3R)-3-[(2-클로로-4-플루오로-벤조일)-이소프로필-아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-205 (3R)-3-[(2-클로로-3-플루오로-벤조일)-메틸-아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-206 (3R)-3-[(2-클로로-4-플루오로-벤조일)-이소프로필-아미노]-6-플루오로-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-207 N-[(1R)-6-[[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-메틸-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N-이소프로필-2-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
H-208 N-이소프로필-N-[(1R)-6-[메틸-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-2-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
H-209 N-[(1R)-6-[[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-메틸-카바모일]-5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N-이소프로필-2-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
H-210 (3R)-3-[(2-클로로-5-플루오로-벤조일)-메틸-아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-211 (3R)-3-[(2-클로로-5-플루오로-벤조일)-에틸-아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-212 (3R)-3-[(2-클로로-5-플루오로-벤조일)-이소프로필-아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-213 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-6-플루오로-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-214 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-[1-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-215 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-[2-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-에틸]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-216 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-에틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-217 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-7-플루오로-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-219 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-[1-(2-옥소-1H-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-220 (3R)-3-[(2-클로로-6-플루오로-벤조일)-에틸-아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-221 (3R)-3-[(2-클로로-5-플루오로-벤조일)-에틸-아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-222 (3R)-3-(3,4-디메틸-펜타노일아미노)-N-메틸-N-[1-(2-메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-223 (3R)-3-(3,4-디메틸-펜타노일아미노)-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-224 N-[(1R)-6-[[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-메틸-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-3-메톡시-이속사졸-5-카복실산 아미드
H-225 3-메톡시-N-[(1R)-6-[메틸-[1-(2-메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-이속사졸-5-카복실산 아미드
H-226 (3R)-3-(사이클로펜탄카보닐아미노)-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-227 (3R)-3-(사이클로펜탄카보닐아미노)-N-메틸-N-[1-(2-메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-228 (3R)-3-(사이클로펜탄카보닐아미노)-N-[1-(2-디메틸아미노-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-229 (3R)-3-(사이클로펜탄카보닐-에틸-아미노)-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-230 (3R)-3-(사이클로펜탄카보닐-메틸-아미노)-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-231 (3R)-3-[(2-사이클로펜틸-아세틸)-메틸-아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-232 (3R)-3-(3,4-디메틸-펜타노일-메틸-아미노)-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-233 (3R)-3-(3,4-디메틸-펜타노일-에틸-아미노)-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-234 (8R)-8-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드
H-235 (8R)-8-(4-클로로-3-옥소-1,2-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드
H-236 (8R)-8-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-[1-(2-디메틸아미노-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드
H-237 (8R)-8-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-[1-(2-디메틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드
H-238 (3R)-3-[(2-사이클로펜틸-아세틸)아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-239 N-[(1R)-6-[[1-(2-디메틸아미노-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-메틸-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-3-메톡시-이속사졸-5-카복실산 아미드
H-240 (8R)-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-8-(3-메틸-부타노일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드
H-241 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-[1-(2-피롤리딘-1-일-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-242 (8R)-8-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드
H-243 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-[1-(2-디메틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
H-244 (3R)-N-[1-(2-아미노-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-01 3-클로로-N-[6-[2-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-에틸-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-티오펜-2-카복실산 아미드
CC_H-02 3-[[(2-클로로페닐)-메틸-카바모일]아미노]-N-[2-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-에틸]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-03 8-[(2,3-디클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드
CC_H-04 8-[(2-클로로-5-플루오로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드
CC_H-05 8-(사이클로헥산카보닐아미노)-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드
CC_H-06 8-(3-사이클로펜틸-프로파노일아미노)-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드
CC_H-07 3-클로로-N-[7-[메틸-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-카바모일]-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-티오펜-2-카복실산 아미드
CC_H-08 N-[7-[메틸-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-카바모일]-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-피리미딘-5-카복실산 아미드
CC_H-09 8-[(2,6-디메틸-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드
CC_H-10 N-[7-[메틸-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-카바모일]-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
CC_H-11 8-[[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)-벤조일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드
CC_H-12 N-[3,3-디메틸-6-[메틸-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-카바모일]-1,2-디하이드로-인덴-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
CC_H-13 3-클로로-N-[5-[메틸-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-티오펜-2-카복실산 아미드
CC_H-14 3-(사이클로헥산카보닐아미노)-N,1,1-트리메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-15 3-[[(2-클로로페닐)-메틸-카바모일]아미노]-N,1,1-트리메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-16 8-[[[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)-페닐]설포닐]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드
CC_H-17 3-[[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)-벤조일]아미노]-N,1,1-트리메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-18 3-(3-사이클로펜틸-프로파노일아미노)-N,1,1-트리메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-19 3-[(2,3-디클로로-벤조일)아미노]-N,1,1-트리메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-20 3-클로로-N-[3,3-디메틸-6-[메틸-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-카바모일]-1,2-디하이드로-인덴-1-일]-티오펜-2-카복실산 아미드
CC_H-21 3-[(2-클로로-5-플루오로-벤조일)아미노]-N,1,1-트리메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-22 N-[3,3-디메틸-6-[메틸-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-카바모일]-1,2-디하이드로-인덴-1-일]-피리미딘-5-카복실산 아미드
CC_H-23 3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N,1,1-트리메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-24 3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-25 3-[(2,3-디클로로-벤조일)-메틸-아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-26 3-[(2-클로로-5-플루오로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-27 3-[(2-클로로-5-플루오로-벤조일)-메틸-아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-28 N-메틸-3-[메틸-(3-메틸-부타노일)-아미노]-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-29 3-클로로-N-[6-[메틸-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-티오펜-2-카복실산 아미드
CC_H-30 3-클로로-N-메틸-N-[6-[메틸-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-티오펜-2-카복실산 아미드
CC_H-31 N-[6-[메틸-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
CC_H-32 N-메틸-N-[6-[메틸-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
CC_H-33 4-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-카복실산 아미드
CC_H-34 3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-[2-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-에틸]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-35 4-[(2,3-디클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-카복실산 아미드
CC_H-36 3-[(2-클로로-5-플루오로-벤조일)아미노]-N-[2-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-에틸]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-37 N-[6-[2-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-에틸-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
CC_H-38 4-(사이클로헥산카보닐아미노)-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-카복실산 아미드
CC_H-39 N-메틸-4-(3-메틸-부타노일아미노)-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-카복실산 아미드
CC_H-40 4-[(3-클로로-티오펜-2-카보닐)아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-카복실산 아미드
CC_H-41 N-메틸-3-(3-메틸-부타노일아미노)-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-42 N-[6-[메틸-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-카바모일]-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-4-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
CC_H-43 N,1,1-트리메틸-3-(3-메틸-부타노일아미노)-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-44 3-[[(2-클로로페닐)-메틸-카바모일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-45 N-메틸-N-[6-[메틸-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-피리미딘-5-카복실산 아미드
CC_H-46 N-메틸-3-[메틸-[[2-(트리플루오로메틸)-페닐]-메틸설포닐]-아미노]-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-47 4-[[[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)-페닐]설포닐]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-카복실산 아미드
CC_H-48 N-[6-[메틸-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-피리미딘-5-카복실산 아미드
CC_H-49 4-(3-사이클로펜틸-프로파노일아미노)-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-카복실산 아미드
CC_H-50 3-[[[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)-페닐]설포닐]아미노]-N-[2-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-에틸]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-51 3-[[(2-클로로페닐)-메틸-카바모일]-메틸-아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-52 3-[(2,3-디클로로-벤조일)아미노]-N-(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-53 N-[5-[메틸-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-피리미딘-5-카복실산 아미드
CC_H-54 3-[[[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)-페닐]설포닐]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-55 N-(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-N-메틸-3-[[[2-(트리플루오로메틸)-페닐]-메틸설포닐]아미노]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-56 N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-4-[[[2-(트리플루오로메틸)-페닐]-메틸설포닐]아미노]-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-카복실산 아미드
CC_H-57 4-[[(2-클로로페닐)-메틸-카바모일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-카복실산 아미드
CC_H-58 1-(사이클로헥산카보닐아미노)-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-59 3-(3-사이클로펜틸-프로파노일아미노)-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-60 N-[6-[(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-메틸-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
CC_H-61 N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-1-[[[2-(트리플루오로메틸)-페닐]-메틸설포닐]아미노]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-62 3-[[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)-벤조일]아미노]-N-(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-63 4-[(2-클로로-5-플루오로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-카복실산 아미드
CC_H-64 1-[(2-클로로-5-플루오로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-65 1-(3-사이클로펜틸-프로파노일아미노)-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-66 1-[(2,6-디메틸-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-67 1-[(2,3-디클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-68 1-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-69 3-(사이클로헥산카보닐-메틸-아미노)-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-70 3-(3-사이클로펜틸-프로파노일-메틸-아미노)-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-71 4-[(2,6-디메틸-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-카복실산 아미드
CC_H-72 4-[[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)-벤조일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-카복실산 아미드
CC_H-73 8-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드
CC_H-74 3-[(2,3-디클로로-벤조일)아미노]-N-[2-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-에틸]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-75 3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-76 3-[(2-클로로-5-플루오로-벤조일)아미노]-N-(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-77 3-(사이클로헥산카보닐아미노)-N-(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-78 3-(3-사이클로펜틸-프로파노일아미노)-N-(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-79 N-(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-N-메틸-3-(3-메틸-부타노일아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-80 3-클로로-N-[6-[(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-메틸-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-티오펜-2-카복실산 아미드
CC_H-81 3-(사이클로헥산카보닐-메틸-아미노)-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-82 3-[(2-클로로-5-플루오로-벤조일)-메틸-아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-83 3-[(2,3-디클로로-벤조일)-메틸-아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-84 3-(3-사이클로펜틸-프로파노일-메틸-아미노)-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-85 3-[(2,6-디메틸-벤조일)아미노]-N,1,1-트리메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-86 N-[6-[[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-메틸-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N-메틸-4-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
CC_H-87 3-[(2-클로로-벤조일)-메틸-아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-88 3-클로로-N-[6-[[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-메틸-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N-메틸-티오펜-2-카복실산 아미드
CC_H-89 N,1,1-트리메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3-[[[2-(트리플루오로메틸)-페닐]-메틸설포닐]아미노]-2,3-디하이드로-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-90 N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-3-[메틸-(3-메틸-부타노일)-아미노]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-91 3-[(2,6-디메틸-벤조일)-메틸-아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-92 N-[6-[[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-메틸-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N-메틸-피리미딘-5-카복실산 아미드
CC_H-93 3-[[[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)-페닐]설포닐]아미노]-N,1,1-트리메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-94 8-[[(2-클로로페닐)-메틸-카바모일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드
CC_H-95 3-[[2-(2-클로로페닐)-2-메틸-프로파노일]아미노]-N,1,1-트리메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-96 3-[(2,3-디클로로-벤조일)아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-97 4-[[2-(2-클로로페닐)-2-메틸-프로파노일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-카복실산 아미드
CC_H-98 3-[[2-(2-클로로페닐)-2-메틸-프로파노일]아미노]-N-(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-99 3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-100 1-[[2-(2-클로로페닐)-2-메틸-프로파노일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-101 3-(3-사이클로펜틸-프로파노일아미노)-N-[2-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-에틸]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-102 8-[[2-(2-클로로페닐)-2-메틸-프로파노일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드
CC_H-103 3-[[2-(2-클로로페닐)-2-메틸-프로파노일]아미노]-N-[2-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-에틸]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-104 3-[[(2-클로로페닐)-메틸-카바모일]아미노]-N-(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-105 3-[(2,6-디메틸-벤조일)아미노]-N-[2-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-에틸]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-106 3-[(2-클로로-벤조일)-메틸-아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-107 3-[[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)-벤조일]아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-108 3-[[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)-벤조일]-메틸-아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-109 3-클로로-N-[6-[[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-메틸-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-티오펜-2-카복실산 아미드
CC_H-110 N-[5-[메틸-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
CC_H-111 3-[[[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)-페닐]설포닐]아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-112 N-[6-[[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-메틸-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
CC_H-113 N-메틸-1-(3-메틸-부타노일아미노)-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-114 N-[6-[2-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-에틸-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-피리미딘-5-카복실산 아미드
CC_H-115 3-[(2,6-디메틸-벤조일)아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-116 3-(사이클로헥산카보닐아미노)-N-[2-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-에틸]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-117 3-[(2,3-디클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-118 N-[6-[[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-메틸-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-피리미딘-5-카복실산 아미드
CC_H-119 3-[(2-클로로-5-플루오로-벤조일)아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-120 3-(3-사이클로펜틸-프로파노일아미노)-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-121 N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-3-[[[2-(트리플루오로메틸)-페닐]-메틸설포닐]아미노]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-122 N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-3-(3-메틸-부타노일아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-123 3-(사이클로헥산카보닐아미노)-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-124 N-[6-[메틸-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-카바모일]-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-피리미딘-5-카복실산 아미드
CC_H-125 N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-8-[[[2-(트리플루오로메틸)-페닐]-메틸설포닐]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드
CC_H-126 1-[[(2-클로로페닐)-메틸-카바모일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-127 1-[[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)-벤조일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-128 N-[2-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-에틸]-3-[[[2-(트리플루오로메틸)-페닐]-메틸설포닐]아미노]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-129 N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-3-[메틸-[[2-(트리플루오로메틸)-페닐]-메틸설포닐]-아미노]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-130 N-[6-[(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-메틸-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-피리미딘-5-카복실산 아미드
CC_H-131 3-[[2-(2-클로로페닐)-2-메틸-프로파노일]아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-132 3-(3-메틸-부타노일아미노)-N-[2-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-에틸]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-133 3-[(2,6-디메틸-벤조일)아미노]-N-(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-134 3-[[[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)-페닐]설포닐]-메틸-아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-135 N-메틸-8-(3-메틸-부타노일아미노)-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드
CC_H-136 3-[[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)-벤조일]아미노]-N-[2-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-에틸]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-137 3-[[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)-벤조일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-138 3-[(2,6-디메틸-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-139 3-[[2-(2-클로로페닐)-2-메틸-프로파노일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-140 3-(사이클로헥산카보닐아미노)-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-141 N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3-[[[2-(트리플루오로메틸)-페닐]-메틸설포닐]아미노]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-142 3-[[(2-클로로페닐)-메틸-카바모일]아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-143 1-[[[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)-페닐]설포닐]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
CC_H-200 3-[(2-클로로-5-플루오로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-201 3-[[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)-벤조일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-202 3-[(2-클로로-6-플루오로-3-메틸-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-203 3-[(2,5-디클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-204 3-[[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)-벤조일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-205 3-(사이클로프로판카보닐아미노)-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-206 3-(3,3-디메틸-부타노일아미노)-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-207 3-[(2-메톡시-아세틸)아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-208 3-[(2-클로로-5-플루오로-벤조일)-메틸-아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-209 3-[(2-클로로-6-플루오로-3-메틸-벤조일)-메틸-아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-210 3-[(2,5-디클로로-벤조일)-메틸-아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-211 3-(사이클로헥산카보닐-메틸-아미노)-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-212 3-(사이클로프로판카보닐-메틸-아미노)-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-213 3-(3,3-디메틸-부타노일-메틸-아미노)-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-214 3-[(2-메톡시-아세틸)-메틸-아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-215 3-(아세틸-메틸-아미노)-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-216 3-[[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)-벤조일]-메틸-아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-217 3-[[(2-클로로페닐)-카바모일]-메틸-아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-218 3-[[(3-클로로페닐)-카바모일]-메틸-아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-219 3-[[(2,6-디클로로-페닐)-카바모일]-메틸-아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-220 3-[[(2,3-디클로로-페닐)-카바모일]-메틸-아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-221 3-[[(2,5-디클로로-페닐)-카바모일]-메틸-아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-222 3-[(2-클로로-5-플루오로-벤조일)아미노]-N,1,1-트리메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-223 3-[[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)-벤조일]아미노]-N,1,1-트리메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-224 3-[(2-클로로-6-플루오로-3-메틸-벤조일)아미노]-N,1,1-트리메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-225 3-[[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)-벤조일]아미노]-N,1,1-트리메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-226 3-(사이클로프로판카보닐아미노)-N,1,1-트리메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-227 3-(3,3-디메틸-부타노일아미노)-N,1,1-트리메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-228 3-[(2-메톡시-아세틸)아미노]-N,1,1-트리메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-229 3-아세틸아미노-N,1,1-트리메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-230 3-[[(2-클로로-6-메틸-페닐)설포닐]아미노]-N,1,1-트리메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-231 3-[[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)-벤조일]아미노]-N,1,1-트리메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-232 3-[[(2-클로로페닐)-카바모일]아미노]-N,1,1-트리메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-233 3-[[(3-클로로페닐)-카바모일]아미노]-N,1,1-트리메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-234 3-[[(2,6-디클로로-페닐)-카바모일]아미노]-N,1,1-트리메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-235 3-[[(2,3-디클로로-페닐)-카바모일]아미노]-N,1,1-트리메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-236 3-[[(2,5-디클로로-페닐)-카바모일]아미노]-N,1,1-트리메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-237 3-[[(3,5-디클로로-페닐)-카바모일]아미노]-N,1,1-트리메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-238 3-[[(2,4-디클로로페닐)-카바모일]아미노]-N,1,1-트리메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-239 3-[[[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]-카바모일]아미노]-N,1,1-트리메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-240 3-[[[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)-페닐]-카바모일]아미노]-N,1,1-트리메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-241 3-[[(3-클로로-4-메틸-페닐)-카바모일]아미노]-N,1,1-트리메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-242 3-[[(3-클로로-4-플루오로-페닐)-카바모일]아미노]-N,1,1-트리메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-243 3-[[(2,4-디메틸-페닐)-카바모일]아미노]-N,1,1-트리메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-244 3-[[(5-클로로-2-메톡시-페닐)-카바모일]아미노]-N,1,1-트리메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-245 3-[[(2-클로로페닐)-메틸-카바모일]아미노]-N,1,1-트리메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-246 8-[(2-클로로-5-플루오로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드,
CC_H-247 8-[[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)-벤조일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드,
CC_H-248 8-[(2-클로로-6-플루오로-3-메틸-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드,
CC_H-249 8-[[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)-벤조일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드,
CC_H-250 8-(사이클로프로판카보닐아미노)-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드,
CC_H-251 8-(3,3-디메틸-부타노일아미노)-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드,
CC_H-252 8-[(2-메톡시-아세틸)아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드,
CC_H-253 8-아세틸아미노-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드,
CC_H-254 8-[[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)-벤조일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드,
CC_H-255 8-[[(2-클로로페닐)-카바모일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드,
CC_H-256 8-[[(3-클로로페닐)-카바모일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드,
CC_H-257 8-[[(2,6-디클로로-페닐)-카바모일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드,
CC_H-258 8-[[(2,3-디클로로-페닐)-카바모일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드,
CC_H-259 8-[[(2,5-디클로로-페닐)-카바모일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드,
CC_H-260 8-[[(3,5-디클로로-페닐)-카바모일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드,
CC_H-261 8-[[[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]-카바모일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드,
CC_H-262 8-[[(2,4-디클로로페닐)-카바모일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드,
CC_H-263 8-[[[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)-페닐]-카바모일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드,
CC_H-264 8-[[(3-클로로-4-메틸-페닐)-카바모일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드,
CC_H-265 8-[[(3-클로로-4-플루오로-페닐)-카바모일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드,
CC_H-266 8-[[(2,4-디메틸-페닐)-카바모일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드,
CC_H-267 8-[[(5-클로로-2-메톡시-페닐)-카바모일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드,
CC_H-268 8-[[(2-클로로페닐)-메틸-카바모일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드,
CC_H-269 8-[[(2,4-디클로로페닐)-메틸-카바모일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드,
CC_H-270 8-[(사이클로헥실설포닐)아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드,
CC_H-271 N-메틸-8-(3-메틸-부타노일아미노)-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드,
CC_H-272 4-[[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)-벤조일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-카복실산 아미드,
CC_H-273 4-[(2-클로로-6-플루오로-3-메틸-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-카복실산 아미드,
CC_H-274 4-(사이클로프로판카보닐아미노)-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-카복실산 아미드,
CC_H-275 4-(3,3-디메틸-부타노일아미노)-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-카복실산 아미드,
CC_H-276 4-[(2-메톡시-아세틸)아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-카복실산 아미드,
CC_H-277 4-아세틸아미노-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-카복실산 아미드,
CC_H-278 4-[[(2-클로로-6-메틸-페닐)설포닐]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-카복실산 아미드,
CC_H-279 4-[[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)-벤조일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-카복실산 아미드,
CC_H-280 4-[[(2-클로로페닐)-카바모일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-카복실산 아미드,
CC_H-281 4-[[(3-클로로페닐)-카바모일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-카복실산 아미드,
CC_H-282 4-[[(2,3-디클로로-페닐)-카바모일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-카복실산 아미드,
CC_H-283 4-[[(2,5-디클로로-페닐)-카바모일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-카복실산 아미드,
CC_H-284 4-[[(3,5-디클로로-페닐)-카바모일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-카복실산 아미드,
CC_H-285 4-[[[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]-카바모일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-카복실산 아미드,
CC_H-286 4-[[(2,4-디클로로페닐)-카바모일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-카복실산 아미드,
CC_H-287 4-[[[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)-페닐]-카바모일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-카복실산 아미드,
CC_H-288 4-[[(3-클로로-4-메틸-페닐)-카바모일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-카복실산 아미드,
CC_H-289 4-[[(3-클로로-4-플루오로-페닐)-카바모일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-카복실산 아미드,
CC_H-290 4-[[(2,4-디메틸-페닐)-카바모일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-카복실산 아미드,
CC_H-291 4-[[(5-클로로-2-메톡시-페닐)-카바모일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-카복실산 아미드,
CC_H-292 4-[[(2-클로로페닐)-메틸-카바모일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-카복실산 아미드,
CC_H-293 N-메틸-4-(3-메틸-부타노일아미노)-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-카복실산 아미드,
CC_H-294 3-[(2-클로로-5-플루오로-벤조일)아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-295 3-[(2-클로로-6-플루오로-3-메틸-벤조일)아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-296 3-[(2,5-디클로로-벤조일)아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-297 3-(사이클로헥산카보닐아미노)-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-298 3-(사이클로프로판카보닐아미노)-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-299 3-(3,3-디메틸-부타노일아미노)-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-300 N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-3-[(2-메톡시-아세틸)-아미노]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-301 3-아세틸아미노-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-302 N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-3-[[[2-(트리플루오로메틸)-페닐]-메틸설포닐]아미노]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-303 3-[[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)-벤조일]아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-304 3-[[(2-클로로페닐)-카바모일]아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-305 3-[[(3-클로로페닐)-카바모일]아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-306 3-[[(2,6-디클로로-페닐)-카바모일]아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-307 3-[[(2,3-디클로로-페닐)-카바모일]아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-308 3-[[(2,5-디클로로-페닐)-카바모일]아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-309 3-[[(3,5-디클로로-페닐)-카바모일]아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-310 3-[[(2,4-디클로로페닐)-카바모일]아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-311 3-[[[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]-카바모일]아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-312 3-[[[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)-페닐]-카바모일]아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-313 3-[[(3-클로로-4-메틸-페닐)-카바모일]아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-314 3-[[(3-클로로-4-플루오로-페닐)-카바모일]아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-315 3-[[(5-클로로-2-메톡시-페닐)-카바모일]아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-316 3-[[(2-클로로페닐)-메틸-카바모일]아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-317 3-[[(2,4-디클로로페닐)-메틸-카바모일]아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-318 N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-3-(3-메틸-부타노일아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-319 3-(부타노일아미노)-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-320 3-(3-사이클로펜틸-프로파노일아미노)-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-321 N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-3-[(에틸설포닐)아미노]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-322 N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-3-[[[3-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸설포닐]아미노]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-323 N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-3-[[(2-플루오로페닐)-메틸설포닐]아미노]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-324 3-[[2-(2-클로로페닐)-에틸설포닐]아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-325 3-[(2-클로로-5-플루오로-벤조일)-메틸-아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-326 3-[[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)-벤조일]-메틸-아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-327 3-[(2-클로로-6-플루오로-3-메틸-벤조일)-메틸-아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-328 3-[(2,5-디클로로-벤조일)-메틸-아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-329 3-[[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)-벤조일]-메틸-아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-330 3-(사이클로헥산카보닐-메틸-아미노)-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-331 3-(사이클로프로판카보닐-메틸-아미노)-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-332 3-(3,3-디메틸-부타노일-메틸-아미노)-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-333 N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-3-[(2-메톡시-아세틸)-메틸-아미노]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-334 3-(아세틸-메틸-아미노)-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-335 3-[[(2-클로로-6-메틸-페닐)설포닐]-메틸-아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-336 3-[[(2-클로로페닐)-카바모일]-메틸-아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-337 3-[[(3-클로로페닐)-카바모일]-메틸-아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-338 3-[[(2,6-디클로로-페닐)-카바모일]-메틸-아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-339 3-[[(2,3-디클로로-페닐)-카바모일]-메틸-아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-340 3-[[(2,5-디클로로-페닐)-카바모일]-메틸-아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-341 3-[[(3,5-디클로로-페닐)-카바모일]-메틸-아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-342 3-[[(2,4-디클로로페닐)-카바모일]-메틸-아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-343 3-[[[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]-카바모일]-메틸-아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-344 3-[[[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)-페닐]-카바모일]-메틸-아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-345 3-[[(3-클로로-4-메틸-페닐)-카바모일]-메틸-아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-346 3-[[(3-클로로-4-플루오로-페닐)-카바모일]-메틸-아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-347 3-[[(2,4-디메틸-페닐)-카바모일]-메틸-아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-348 3-[[(5-클로로-2-메톡시-페닐)-카바모일]-메틸-아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-349 3-[[(2-클로로페닐)-메틸-카바모일]-메틸-아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-350 3-[[(2,4-디클로로페닐)-메틸-카바모일]-메틸-아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-351 N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-3-(메틸-메틸설포닐-아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-352 N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-3-[메틸-(3-메틸-부타노일)-아미노]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-353 3-(부타노일-메틸-아미노)-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-354 3-(3-사이클로펜틸-프로파노일-메틸-아미노)-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-355 N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-3-[메틸-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸설포닐]-아미노]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-356 3-[(2-클로로-5-플루오로-벤조일)아미노]-N-(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-357 3-[[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)-벤조일]아미노]-N-(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-358 3-[(2-클로로-6-플루오로-3-메틸-벤조일)아미노]-N-(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-359 3-[(2,5-디클로로-벤조일)아미노]-N-(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-360 3-(사이클로헥산카보닐아미노)-N-(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-361 3-(사이클로프로판카보닐아미노)-N-(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-362 3-(3,3-디메틸-부타노일아미노)-N-(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-363 N-(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-3-[(2-메톡시-아세틸)아미노]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-364 3-[[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)-벤조일]아미노]-N-(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-365 3-[[(2-클로로페닐)-카바모일]아미노]-N-(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-366 3-[[(2,6-디클로로-페닐)-카바모일]아미노]-N-(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-367 3-[[(2,3-디클로로-페닐)-카바모일]아미노]-N-(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-368 3-[[(2,5-디클로로-페닐)-카바모일]아미노]-N-(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-369 3-[[(2,4-디클로로페닐)-카바모일]아미노]-N-(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-370 3-[[[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]-카바모일]아미노]-N-(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-371 3-[[[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)-페닐]-카바모일]아미노]-N-(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-372 3-[[(3-클로로-4-플루오로-페닐)-카바모일]아미노]-N-(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-373 3-[[(2,4-디메틸-페닐)-카바모일]아미노]-N-(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-374 3-[[(5-클로로-2-메톡시-페닐)-카바모일]아미노]-N-(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-375 3-[[(2-클로로페닐)-메틸-카바모일]아미노]-N-(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-376 3-[[(2,4-디클로로페닐)-메틸-카바모일]아미노]-N-(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-377 N-(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-3-(메탄설폰아미도)-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-378 N-(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-N-메틸-3-[(프로필설포닐)아미노]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-379 N-(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-N-메틸-3-(3-메틸-부타노일아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-380 3-(부타노일아미노)-N-(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-381 3-(3-사이클로펜틸-프로파노일아미노)-N-(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-382 3-[(에틸설포닐)아미노]-N-(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-383 N-(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-N-메틸-3-[[[3-(트리플루오로메틸)-페닐]-메틸설포닐]아미노]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-384 3-[[(2-플루오로페닐)-메틸설포닐]아미노]-N-(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-600 N-[6-[메틸-[1-(2-메틸설포닐-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-2-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드,
CC_H-601 N-[6-[[1-[2-(디메틸-카바모일)-피리딘-4-일]-피페리딘-4-일]-메틸-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-2-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드,
CC_H-603 N-[6-[메틸-[1-(2-피롤리딘-1-일-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-2-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드,
CC_H-604 N-[6-[[1-(2-디메틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-메틸-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-2-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드,
CC_H-606 N-[6-[[1-(2-3급-부틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-메틸-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-2-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드,
CC_H-607 N-[6-[메틸-[4-(5-메틸-3-옥소-1,2-디하이드로-이미다조[5,1-e]이미다졸-2-일)-사이클로헥실]-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-2-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드,
CC_H-608 N-[6-[[1-(2-디메틸아미노-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-메틸-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-2-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드,
CC_H-609 3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-[1-(2-메틸설포닐-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-610 N-[6-[[1-(2-사이클로프로필-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-메틸-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-2-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드,
CC_H-612 3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-[1-(2-피롤리딘-1-일-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-613 3-(3-사이클로펜틸-프로파노일아미노)-N-메틸-N-[1-(2-메틸설포닐-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-614 3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-[1-(2-디메틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-615 4-[4-[[3-(3-사이클로펜틸-프로파노일아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카보닐]-메틸-아미노]-피페리딘-1-일]-N,N-디메틸-피리딘-2-카복실산 아미드,
CC_H-616 N-[1-(2-3급-부틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-3-[(2-클로로-벤조일)-아미노]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-618 3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-[4-(5-메틸-3-옥소-1,2-디하이드로-이미다조[5,1-e]이미다졸-2-일)-사이클로헥실]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-620 3-(3-사이클로펜틸-프로파노일아미노)-N-메틸-N-[1-(2-피롤리딘-1-일-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-621 N-[6-[[1-(5-플루오로-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-메틸-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-2-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드,
CC_H-622 3-(3-사이클로펜틸-프로파노일아미노)-N-[1-(2-디메틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-623 3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-[1-(2-디메틸아미노-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-624 N-[1-(2-3급-부틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-3-(3-사이클로펜틸-프로파노일아미노)-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-626 3-(3-사이클로펜틸-프로파노일아미노)-N-메틸-N-[4-(5-메틸-3-옥소-1,2-디하이드로-이미다조[5,1-e]이미다졸-2-일)-사이클로헥실]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-627 3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-[1-(2-사이클로프로필-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-628 N-[6-[메틸-(1-피리다진-4-일-피페리딘-4-일)-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-2-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드,
CC_H-629 3-(3-사이클로펜틸-프로파노일아미노)-N-[1-(2-디메틸아미노-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-630 3-(3-사이클로펜틸-프로파노일아미노)-N-[1-(2-사이클로프로필-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-631 3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-[1-(5-플루오로-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-632 3-(3-사이클로펜틸-프로파노일아미노)-N-[1-(5-플루오로-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
CC_H-633 3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(1-피리다진-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드, 및
CC_H-634 3-(3-사이클로펜틸-프로파노일아미노)-N-메틸-N-(1-피리다진-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
상기에 사용된 본 발명에 따른 화합물의 개별 양태의 넘버링은 후술되는 본 발명의 설명에서, 특히 실시예의 기재에서 유지된다.
본 발명의 하나의 측면에 따르면, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 사람 B1R 수용체 또는 래트의 B1R 수용체에 대해 길항 작용을 나타낸다. 본 발명의 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 사람 B1R 수용체(hB1R) 및 래트의 B1R 수용체(rB1R) 둘 다에 대해 길항 작용을 나타낸다. 본 발명의 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 10μM의 농도에서 FLIPR 검정에서 사람 B1R 수용체 및/또는 래트의 B1R 수용체에 대해 적어도 15%, 25%, 50%, 70%, 80% 또는 90%의 억제율을 나타낸다. 10μM의 농도에서 사람 B1R 수용체 및 래트의 B1R 수용체에 대해 적어도 70%, 특히 적어도 80%, 특히 바람직하게는 적어도 90%의 억제율을 나타내는 화합물이 가장 특히 바람직하다.
물질의 효능 작용 또는 길항 작용은 형광 영상 플레이트 판독기(FLIPR)를 사용하여 Ca2+-민감성 염료(Fluo-4)의 도움으로 이소성 발현 세포주(CHO K1 세포)를 사용하여 사람 및 래트 종의 브라디키닌 수용체 1(B1R)에 대해 정량할 수 있다. 활성도(단위: %)의 표시는 Lys-Des-Arg9-브라디키닌(0.5nM) 또는 Des-Arg9-브라디키닌(100nM)의 첨가 후 Ca2+ 신호에 기초한다. 길항제는 상기 효능제 첨가 후 Ca2+ 유입을 억제하게 된다. 최대 달성가능한 억제율과 비교한 억제율(%)이 명시된다.
본 발명에 따른 물질은 특히, 예를 들면, 각종 질환과 관련이 있는 B1R에 대해 작용하기 때문에, 이들은 약제에서의 약제학적 활성 성분으로서 적합하다.
따라서, 본 발명은 또한 적어도 하나의 본 발명에 따른 화합물 뿐만 아니라 임의로, 적합한 첨가제 및/또는 보조 물질 및/또는 임의로 추가의 활성 성분들을 포함하는 약제를 제공한다.
본 발명에 따른 약제는, 적어도 하나의 본 발명에 따른 화합물 이외에, 적합한 첨가제 및/또는 보조 물질, 즉 또한 담체, 충전제, 용매, 희석제, 착색제 및/또는 결합제를 임의로 포함하고, 주입 용액, 점적제 또는 쥬스 형태의 액체 약제 형태로서, 또는 과립, 정제, 펠릿, 패치, 캡슐, 플라스터/스프레이-온 플라스터(spray-on plaster) 또는 에어로졸 형태의 반고체 약제 형태로서 투여될 수 있다. 보조 물질 등의 선택과 이의 사용량은 상기 약제가 경구, 구강, 비경구, 정맥내, 복강내, 피내, 근육내, 비내, 협측, 직장 또는 국소, 예를 들면, 피부, 점막 또는 눈에 투여되는 지에 좌우된다. 정제, 당의정, 캡슐, 과립, 점적제, 쥬스 및 시럽 형태의 제제는 경구 투여용으로 적합하고, 용제, 현탁제, 용이하게 재구성가능한 무수 제형 및 스프레이는 비경구, 국소 및 흡입 투여에 적합하다. 임의로 피부를 통한 침투를 촉진시키는 제제가 첨가되어 있는, 데포 형태, 용해된 형태 또는 플라스터 형태의 본 발명에 따른 치환된 화합물은 경피 투여에 적합한 제형이다. 경구 또는 경피적으로 사용될 수 있는 제제 형태는 본 발명에 따른 치환된 화합물을 지연된 방식으로 방출할 수 있다. 본 발명에 따른 치환된 화합물은 또한, 예를 들면, 이식편 또는 이식 펌프와 같은 비경구 장기 데포 형태로 사용될 수 있다. 원칙적으로, 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 기타 추가의 활성 성분들이 본 발명에 따른 약제들에 첨가될 수 있다.
환자에게 투여되는 활성 성분의 양은 환자의 체중, 투여 형태, 질환의 징후 및 중증도에 따라 달라진다. 적어도 하나의 본 발명에 따른 화합물 0.00005 내지 50mg/kg, 특히 0.01 내지 5mg/kg이 통상적으로 투여된다.
상기 약제의 형태에서, 존재하는 본 발명에 따른 치환된 화합물은, 임의로, 순수한 부분입체이성체 및/또는 에난티오머 형태, 라세미체 형태 또는 부분입체이성체들 및/또는 에난티오머들의 비등몰량 또는 등몰량의 혼합물 형태이다. 입체이성체들의 분리에 적합한 방법들은 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있다.
B1R은 특히 통증의 발생에 관여한다. 따라서, 본 발명에 따른 치환된 화합물은 특히 통증, 특히 급성, 내장성, 신경병성 또는 만성 통증 또는 염증성 통증의 치료용 약제를 제조하는 데 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 추가로, 통증, 특히 급성, 내장성, 신경병성 또는 만성 통증 치료용 약제를 제조하기 위한 적어도 하나의 본 발명에 따른 치환된 화합물의 용도를 제공한다. 본 발명의 특정 양태는 염증성 통증의 치료용 약제를 제조하기 위한 적어도 하나의 본 발명에 따른 치환된 화합물의 용도이다.
본 발명은 또한, 통증, 특히 급성, 내장성, 신경병성 또는 만성 통증 또는 염증성 통증의 치료를 위한 적어도 하나의 본 발명에 따른 치환된 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 추가로, 당뇨병, 호흡기 질환, 예를 들면, 기관지 천식, 알레르기, COPD/만성 폐색성 폐 질환 또는 낭성 섬유증; 염증성 장 질환, 예를 들면, 궤양성 대장염 또는 CD/크론병; 신경성 질환, 예를 들면, 다발성 경화증, 신경퇴행성 질환, 섬유성 질환; 피부의 염증, 예를 들면, 아토피성 피부염, 건선 또는 세균성 감염; 류머티스성 질환, 예를 들면, 류머티스 관절염 또는 골관절염; 패혈성 쇼크; 재관류 증후군, 예를 들면, 후속 심장 발작 또는 뇌졸중, 비만 치료용 약제를 제조하기 위한, 그리고 혈관신생 억제제로서의, 적어도 하나의 본 발명에 따른 치환된 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 상기된 징후들 중의 하나의 치료를 위한 적어도 하나의 본 발명에 따른 치환된 화합물의 용도를 제공한다.
상기 용도들 중의 하나에서, 사용되는 치환된 화합물은 순수한 부분입체이성체 및/또는 에난티오머 형태, 라세미체 형태 또는 부분입체이성체들 및/또는 에난티오머들의 비등몰량 또는 등몰량의 혼합물 형태인 것이 바람직할 수 있다.
본 발명은 추가로, 특히 상기된 징후들 중의 하나에서, 본 발명에 따른 치환된 화합물의 또는 본 발명에 따른 약제의 치료학적 유효 용량을 투여함으로써, 상응하는 징후의 치료를 필요로 하는, 사람이 아닌 포유동물 또는 사람을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로, 특히 통증, 특히 급성, 내장성, 신경병성 또는 만성 통증 또는 염증성 통증의 치료를 필요로 하는, 사람이 아닌 포유동물 또는 사람에서, 본 발명에 따른 치환된 화합물의 또는 본 발명에 따른 약제의 치료학적 유효 용량을 투여함으로써, 통증, 특히 상기된 통증의 형태들 중의 하나를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로, 당해 기술내용 및 실시예에 명시된 바와 같은 본 발명에 따른 치환된 화합물의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 제조방법을 기술하기 위한 하기 반응식들에서, 라디칼들, 변수들 및 지수들은 본 발명에 따르는 각각의 라디칼들, 변수들 및 지수들에 유사하게 부합한다.
화학식 IX의 유도체의 일반적 제조 공정
Figure pct00069
반응식 1: 화학식 IX의 유도체의 일반적 제조 공정
스테이지 (a): 화학식 I의 산은 문헌에 공지된 방법들에 의해 제조될 수 있는데, 예를 들면, 문헌[참조: (Lit. No. 1) Skraup; Schwamberger; Justus Liebigs Annalen der Chemie; Vol. 462; (1928); p. 147]에 따라 메틸 유도체로부터 산화에 의해, 문헌[참조: (Lit. No. 2) Moses; Chemische Berichte; Vol. 33; (1900); p. 2626]에 따라 니트릴로부터 가수분해에 의해, 문헌[참조: (Lit. No. 3) Gomes, Paulo; Gosmini, Corinne; Perichon, Jacques; Synlett; Vol. 10; (2002); p. 1673-1676; 및 (Lit. No. 4) Amatore, Muriel; Gosmini, Corinne; Perichon, Jacques; Journal of Organic Chemistry; Vol. 71; (2006); p. 6130-6134]에 따라 아릴 할라이드로부터, 문헌[참조: (Lit. No. 5) Takahashi, Hideki; Inagaki, Shinya; Nishihara, Yasushi; Shibata, Takanori; Takagi, Kentaro; Organic Letters; Vol. 8; (2006); p. 3037-3040]에 따라 아릴아연 화합물로부터, 문헌[참조: (Lit. No. 6) Kotake, Yoshihiko; Iijima, Atsumi; Yoshimatsu, Kentaro; Tamai, Naoko; Ozawa, Yoichi; et al.; Journal of Medicinal Chemistry; Vol. 37; (1994); p.　1616-1624]에 따라 알데하이드로부터, 문헌[참조: (Lit. No. 7) Horiguchi, Hakaru; Tsurugi, Hayato; Satoh, Tetsuya; Miura, Masahiro; Journal of Organic Chemistry; Vol. 73; (2008); p. 1590-1592]에 따라 아릴보론산으로부터 제조될 수 있다. 화학식 I의 에스테르 유도체가 이들 방법에 의해 임의로 수득되며, 상기 에스테르 유도체는 이후에 단계 (j)에 따라 화학식 I의 산으로 전환된다.
스테이지 (b): 화학식 II의 산은, 예를 들면, 문헌[참조: (Lit. No. 8) Horwell, David C.; Howson, William; Nolan, William P. Ratcliffe, Giles S.; Rees, David C.; Willems, Henriette M. G.; Tetrahedron; Vol. 51; (1995); p.　203-216. (Lit. No. 9)]에 공지된 방법에 의해 또는 WO 제2005/87236 (A1)호에 따라 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있다.
스테이지 (c): 화학식 II의 산은 문헌에 공지된 방법들에 의해 제조될 수 있는데, 예를 들면, 산화에 의해[참조: (Lit. No. 10) Matveeva, E. D.; Podrugina, T. A.; Zefirova, O. N.; Alekseev, A. S.; Bachurin, S. O.; Pellicciari, R.; Zefirov, N. S.; Russian Journal of Organic Chemistry; Vol. 38; (2002); p. 1764-1768], 카보닐 삽입에 의해[참조: (Lit. No. 11) WO 제2005/95387 (A1)호 및 (Lit. No. 12) Takeuchi, Ryo; Yasue, Hiroyuki; Journal of Organic Chemistry; Vol. 58; (1993); p. 5386-5392], 산화에 의해[참조: (Lit. No. 13) Pelliciari, Roberto; Luneia, Roberto; Costantino, Gabriele; Marinozzi, Maura; Natalini, Benedetto; et al.; Journal of Medicinal Chemistry; Vol. 38; (1995); p. 3717-3719] 제조될 수 있다.
스테이지 (d)에서, 화학식 II의 산을 문헌[참조: (a) Protecting Groups, Philip J. Kocienski, Thieme, Stuttgart; 3rd Revised Edition (14th February 2005) (b) Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene and Peter G.M. Wuts, Wiley & Sons; 4th Edition (30th October 2006)]에 공지된 방법에 의해 화학식 III의 에스테르, 바람직하게는 메틸, 에틸, 이소프로필 및 3급-부틸 에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택된 에스테르로 전환시킨다.
스테이지 (e)에서, 화학식 III의 케톤을 물, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올로 이루어진 그룹으로부터 바람직하게 선택된 적어도 하나의 용매 중에서, 임의로 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 수산화나트륨 및 아세트산나트륨으로 이루어진 그룹으로부터 바람직하게 선택된 적어도 하나의 무기 염기, 또는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 피리딘으로 이루어진 그룹으로부터 바람직하게 선택된 유기 염기의 존재하에, 바람직하게는 -15℃ 내지 100℃의 온도에서, 하이드록실아민, 하이드록실아민 하이드로클로라이드 및 N,O-비스(트리메틸실릴)하이드록실아민으로 이루어진 그룹으로부터 바람직하게 선택된 시약과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 수득한다.
스테이지 (f)에서, 화학식 IV의 하이드록실아민을 디클로로메탄, 클로로포름, 디메틸포름아미드, 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 물, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올로 이루어진 그룹으로부터 바람직하게 선택된 적어도 하나의 용매 중에서, 임의로 염산, 황산, 아세트산 및 사염화티탄으로 이루어진 그룹으로부터 바람직하게 선택된 적어도 하나의 산 또는 루이스산의 존재하에, 바람직하게는 -15℃ 내지 100℃의 온도에서, 수소화알루미늄리튬, 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬, 나트륨, 나트륨 아말감 및 아연으로 이루어진 그룹으로부터 바람직하게 선택된 적어도 하나의 환원제와 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 수득한다.
화학식 IV의 하이드록실아민을 임의로 또한, 스테이지 (f)에서, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 디메틸포름아미드, 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올로 이루어진 그룹으로부터 바람직하게 선택된 적어도 하나의 용매 중에서, 탄소 담지 로듐, 탄소 담지 팔라듐, 팔라듐 블랙, 라니 니켈 및 산화백금으로 이루어진 그룹으로부터 바람직하게 선택된 적어도 하나의 촉매의 존재하에, 임의로 염산, 황산 및 아세트산으로 이루어진 그룹으로부터 바람직하게 선택된 적어도 하나의 산의 존재하에, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃의 온도에서, 바람직하게는 1 내지 10bar 압력하에 수소와 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 VI의 화합물은 임의로 또한 스테이지 (k)와 유사하게 화학식 V의 분자로부터 아민 보호 그룹(Pg)을 제거함으로써 수득할 수 있고, Pg는 바람직하게는 Boc에 상응한다. 사용되는 화학식　V의 화합물은 벤젠, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 디메틸 설폭사이드, 메탄올 및 에탄올 또는 이들 용매의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 바람직하게 선택된 적어도 하나의 용매 중에서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 디클로라이드, 비스-트리페닐포스핀-팔라듐(II) 클로라이드, 팔라듐 디아세테이트 또는 팔라듐의 존재하에, 임의로 1,3-비스(디페닐포스핀)프로판, 트리페닐포스핀 또는 1,1'-비스(디페닐-포스피노)페로센의 존재하에, 및 임의로 트리에틸아민, 부틸아민 또는 아세트산나트륨의 존재하에, 바람직하게는 0℃ 내지 200℃의 온도에서 CO 분위기하에, 임의로 오토클레이브의 압력에서, 화학식 Va(X = Br)의 상응하는 브로마이드로부터 수득할 수 있다.
스테이지 (g)에서, 화학식 VI의 아민에는 문헌[참조: (a) Protecting Groups, Philip J. Kocienski, Thieme, Stuttgart; 3rd Revised Edition (14th February 2005) (b) Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene 및 Peter G. M. Wuts, Wiley & Sons; 4th Edition (30th October 2006)]에 공지된 방법에 의해, 3급-부틸옥시카보닐(Boc) 및 벤질 카바메이트(Cbz)로 이루어진 그룹으로부터 바람직하게 선택된 적합한 보호 그룹(Pg)이 제공된다.
1.) 스테이지 (h)에서, 화학식 VI 또는 XII의 아민을 디클로로메탄, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올로 이루어진 그룹으로부터 바람직하게 선택된 적어도 하나의 용매 중에서, 탄산칼륨 및 탄산세슘으로 이루어진 그룹으로부터 바람직하게 선택된 적어도 하나의 무기 염기, 또는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 피리딘으로 이루어진 그룹으로부터 바람직하게 선택된 유기 염기의 존재하에, 임의로 4-(디메틸아미노)피리딘 또는 1-하이드록시벤조트리아졸을 첨가하여, 바람직하게는 -15℃ 내지 50℃의 온도에서 산 클로라이드 또는 설포닐 클로라이드와 반응시켜 화학식 VII 또는 IX의 화합물을 수득한다.
2.) 스테이지 (h)에서, 카복실산 클로라이드 대신에, 상응하는 카복실산을 사용하는 것도 가능하다. 화학식 RtOH(여기서, Rt는 상기된 의미를 갖는다)의 산을 디클로로메탄, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디에틸 에테르, 디옥산 및 테트라하이드로푸란으로 이루어진 그룹으로부터 바람직하게 선택된 적어도 하나의 용매 중에서, 카보닐디이미다졸(CDI), 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드(무카이야마 시약(Mukaiyama's reagent)), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드(EDCI), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(DCC) 및 1-벤조트리아졸릴옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP)로 이루어진 그룹으로부터 바람직하게 선택된 적어도 하나의 커플링 시약을 첨가하여, 임의로 탄산칼륨 및 탄산세슘으로 이루어진 그룹으로부터 바람직하게 선택된 적어도 하나의 무기 염기, 또는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 피리딘으로 이루어진 그룹으로부터 바람직하게 선택된 유기 염기의 존재하에, 임의로 4-(디메틸아미노)피리딘 또는 1-하이드록시벤조트리아졸을 첨가하여, 화학식 VI 또는 XII의 아민과 반응시켜 화학식 VII 또는 IX의 화합물을 수득한다.
3.) 사이클릭 아미드 시스템은, 예를 들면, 문헌[참조: (Lit. No. 14) Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17 (2007) 428-433 및 (Lit. No. 15) Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17 (2007) 424-427]에 공지된 공정과 유사하게 스테이지 (h)에서 합성된다.
4.) 스테이지 (h)는 임의로 2개의 단계로 수행될 수 있다. 이 목적을 위해, 화학식 VI 또는 XII의 아민을 먼저 상응하는 알킬화 아민으로 전환시킨 후, 두번째 단계를 스테이지 (h)에 대해 상술된 방법 1.) 또는 2.)와 유사하게 수행한다. 상기 알킬화 아민은, 화학식 VI 또는 XII의 아민을 적어도 하나의 유기 용매, 바람직하게는 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 메탄올, 에탄올, 디클로로에탄, 디클로로메탄 및 톨루엔으로 이루어진 그룹으로부터의 용매 중에서, 적어도 하나의 환원제, 바람직하게는 보란-피리딘 착물, 수소화붕소나트륨, 트리아세톡시수소화붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨 및 트리에틸실란으로 이루어진 그룹으로부터의 환원제를 첨가하여, 임의로 포름산, 아세트산, 염산 및 트리플루오로아세트산으로 이루어진 그룹으로부터 바람직하게 선택된 적어도 하나의 산의 존재하에, 바람직하게는 -70℃ 내지 100℃의 온도에서 알데하이드 또는 케톤과 반응시키거나, 화학식 VI 또는 XII의 아민을 적어도 하나의 적합한 염기, 바람직하게는 수소화나트륨 또는 탄산칼륨의 존재하에, 적어도 하나의 유기 용매, 바람직하게는 THF, DMSO 및 DMF로 이루어진 그룹으로부터의 용매 중에서, 바람직하게는 -70℃ 내지 100℃의 온도에서 할라이드, 바람직하게는 브로마이드 또는 요오다이드, 또는 설포네이트, 바람직하게는 메실레이트와 반응시킴으로써 수득된다.
스테이지 (i)에서, 화학식 V 또는 VII의 화합물을 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디옥산 및 디메틸 설폭사이드로 이루어진 그룹으로부터 바람직하게 선택된 적어도 하나의 용매 중에서, 임의로 HMPA 또는 염화리튬을 첨가하여, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 칼륨 3급-부탄올레이트, 리튬 프로판티올레이트 및 나트륨 페닐셀레놀레이트로 이루어진 그룹으로부터 바람직하게 선택된 무기 염기와 반응시키거나, 임의로 티올, 요오드화나트륨 또는 염화리튬을 첨가하여, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃의 온도에서, 트리메틸실릴 클로라이드, 삼브롬화붕소 및 삼염화알루미늄으로 이루어진 그룹으로부터 바람직하게 선택된 루이스산과 반응시켜, 화학식 VIII 또는 X의 화합물을 수득한다.
스테이지 (j)에서, 화학식 X 또는 VIII의 화합물을 디클로로메탄, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디에틸 에테르, 디옥산 및 테트라하이드로푸란으로 이루어진 그룹으로부터 바람직하게 선택된 적어도 하나의 용매 중에서, 카보닐디이미다졸(CDI), 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드(무카이야마 시약), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드(EDCI), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(DCC) 및 1-벤조트리아졸릴옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP)로 이루어진 그룹으로부터 바람직하게 선택된 적어도 하나의 커플링 시약을 첨가하여, 임의로 탄산칼륨 및 탄산세슘으로 이루어진 그룹으로부터 바람직하게 선택된 적어도 하나의 무기 염기, 또는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 피리딘으로 이루어진 그룹으로부터 바람직하게 선택된 유기 염기의 존재하에, 임의로 4-(디메틸아미노)피리딘 또는 1-하이드록시벤조트리아졸을 첨가하여, 아민 NHR4R4'(여기서, R4 및 R4' 는 상기된 의미를 갖는다)와 반응시켜 화학식 IX 또는 XI의 화합물을 수득한다.
스테이지 (k)에서, 아민 보호 그룹(Pg)은 문헌[참조: (a) Protecting Groups, Philip J. Kocienski, Thieme, Stuttgart; 3rd Revised Edition (14th February 2005) (b) Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, Wiley & Sons; 4th Edition (30th October 2006)]에 공지된 방법에 의해 화학식 XI의 분자로부터 제거된다.
특히, Pg = Boc의 경우: 스테이지 (k)에서, 화학식 XI의 화합물을 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 디옥산, 디메틸포름아미드 및 디메틸 설폭사이드로 이루어진 그룹으로부터 바람직하게 선택된 적어도 하나의 용매 중에서, 바람직하게는 0℃ 내지 80℃의 온도에서, 트리플루오로아세트산, 황산 및 염산 또는 아세틸 클로라이드/메탄올로 이루어진 그룹으로부터 바람직하게 선택된 산과 반응시켜 화학식　XII의 화합물을 수득한다.
아민의 일반적 제조 공정
화학식 XIII, XX 및 XXXIII의 출발 재료는 시판 중이거나, 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 통상의 방법들에 의해 합성될 수 있다.
스테이지 (o)에서, 아민 보호 그룹(Pg)(바람직하게는 Boc, Cbz, Bn, PMB)은 문헌[참조: (a) Protecting Groups, Philip J. Kocienski, Thieme, Stuttgart; 3rd Revised Edition (14th February 2005) (b) Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene and Peter G.M. Wuts, Wiley & Sons; 4th Edition (30th October 2006)]에 공지된 방법에 의해 상응하는 화합물로부터 제거된다.
특히, Pg = Boc의 경우: 스테이지 (o)에서, 상응하는 화합물을 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 디옥산, 디메틸포름아미드 및 디메틸 설폭사이드로 이루어진 그룹으로부터 바람직하게 선택된 적어도 하나의 용매 중에서, 바람직하게는 0℃ 내지 80℃의 온도에서, 트리플루오로-아세트산, 황산 및 염산 또는 아세틸 클로라이드/메탄올로 이루어진 그룹으로부터 바람직하게 선택된 산과 반응시켜 상응하는 탈보호된 화합물을 수득한다.
파트 1 - 화학식 XV, XVII 및 XIX의 아민의 일반적 제조 공정
Figure pct00070
반응식 2: 화학식 XV, XVII 및 XIX의 아민의 제조
스테이지 (l)에서, 화학식 XIII의 화합물을 에탄올, 메탄올, n-부탄올, 이소프로판올, 2-부탄온, DMSO, 디에틸 에테르, 물, 벤젠, 톨루엔, THF, DCM, 아세토니트릴, 아세톤, DMF 및 펜탄으로 이루어진 그룹으로부터 바람직하게 선택된 적어도 하나의 용매 중에서, 임의로 수산화칼륨, 수산화나트륨(임의로 수성 또는 알코올성 용액으로), 탄산칼륨, 칼륨 헥사메틸디실라잔, 수소화나트륨, 수산화칼륨, 나트륨 메탄올레이트, 나트륨 에탄올레이트, 나트륨 3급-부틸레이트 및 디이소프로필에틸아민으로 이루어진 그룹으로부터 바람직하게 선택된 적어도 하나의 염기를 첨가하여, 임의로 18-크라운-6, 15-크라운-5, 테트라부틸암모늄 브로마이드 또는 설페이트, 벤질-트리에틸암모늄 클로라이드, 1-n-부틸-3-메틸이미다졸륨 테트라플루오로보레이트 및 DMAP로 이루어진 그룹으로부터 바람직하게 선택된 보조 물질을 첨가하여, 임의로 Pd(P사이클로헥실3)2Cl2, Pd2(dba)3, Ni(OAc)2, Cu(OAc)2로 이루어진 그룹으로부터 바람직하게 선택된 촉매를 사용하여, 임의로 P(o-톨릴)3, P(1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 2,2'-비피리딘, P(트리-o-톨릴포스핀)3으로 이루어진 그룹으로부터 바람직하게 선택된 리간드를 사용하여, 보론산, 요오다이드, 브로마이드, 클로라이드 또는 메실레이트 화합물과 반응시켜 화학식 XIV의 화합물을 수득한다.
화학식 XIV의 화합물은 또한 화학식 XIII의 화합물을 부흐발트-하트비히(Buchwald-Hartwig) 조건하에 요오다이드, 브로마이드, 클로라이드 또는 메실레이트 화합물과 반응시킴으로써 수득된다.
스테이지 (m)에서, 화학식 XIII의 화합물을 적어도 하나의 유기 용매, 바람직하게는 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 메탄올, 에탄올, 디클로로에탄, 디클로로메탄 및 톨루엔으로 이루어진 그룹으로부터의 용매 중에서, 적어도 하나의 환원제, 바람직하게는 보란-피리딘 착물, 수소화붕소나트륨, 트리아세톡시수소화붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨 및 트리에틸실란으로 이루어진 그룹으로부터의 환원제를 첨가하여, 임의로 포름산, 아세트산, 염산 및 트리플루오로아세트산으로 이루어진 그룹으로부터 바람직하게 선택된 적어도 하나의 산의 존재하에, 바람직하게는 -70℃ 내지 100℃의 온도에서, 화학식 RbCHO의 알데하이드 또는 화학식 RbCORc의 케톤(여기서, Rb 및 Rc는 상기된 의미를 갖는다)과 반응시켜 화학식 XVI의 화합물을 수득한다.
스테이지 (n)에서, 화학식 XIII의 아민을 디클로로메탄, 아세토니트릴, 디메틸-포름아미드, 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올로 이루어진 그룹으로부터 바람직하게 선택된 적어도 하나의 용매 중에서, 탄산칼륨 및 탄산세슘으로 이루어진 그룹으로부터 바람직하게 선택된 적어도 하나의 무기 염기, 또는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 피리딘으로 이루어진 그룹으로부터 바람직하게 선택된 유기 염기의 존재하에, 임의로 4-(디메틸아미노)피리딘 또는 1-하이드록시-벤조트리아졸을 첨가하여, 바람직하게는 -15℃ 내지 50℃의 온도에서, 화학식 RdCOCl의 산 클로라이드 또는 화학식 RdSO2Cl의 설포닐 클로라이드 또는 화학식 RdNCO의 이소시아네이트(여기서, Rd는 상기된 의미를 갖는다)와 반응시켜 화학식 XVIII의 화합물을 수득한다.
스테이지 (n)에서, 카복실산 클로라이드 대신에 상응하는 카복실산을 사용하는 것도 가능하다. 화학식 RdCO2H(여기서, Rd는 상기된 의미를 갖는다)의 산을 디클로로메탄, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디에틸 에테르, 디옥산 및 테트라하이드로푸란으로 이루어진 그룹으로부터 바람직하게 선택된 적어도 하나의 용매 중에서, 카보닐디이미다졸(CDI), 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드(무카이야마 시약), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보디이미드(EDCI), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(DCC) 및 1-벤조트리아졸릴옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP)로 이루어진 그룹으로부터 바람직하게 선택된 적어도 하나의 커플링 시약을 첨가하여, 임의로 탄산칼륨 및 탄산세슘으로 이루어진 그룹으로부터 바람직하게 선택된 적어도 하나의 무기 염기, 또는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 피리딘으로 이루어진 그룹으로부터 바람직하게 선택된 유기 염기의 존재하에, 임의로 4-(디메틸아미노)피리딘 또는 1-하이드록시벤조트리아졸을 첨가하여, 화학식 XIII의 아민과 반응시켜 화학식 XVIII의 화합물을 수득한다.
스테이지 (o) - 상기 참조.
파트 2 - 화학식 XXII, XXV, XXVIII, XXXI 및 XXXII의 일반적 제조 공정
Figure pct00071
반응식 3: 화학식 XXII, XXV, XXVIII, XXXI 및 XXXII의 아민의 제조
스테이지 (p)에서, 화학식 XX의 화합물을 적어도 하나의 유기 용매, 바람직하게는 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 메탄올, 에탄올, 디클로로에탄, 디클로로메탄 및 톨루엔으로 이루어진 그룹으로부터의 용매 중에서, 적어도 하나의 환원제, 바람직하게는 보란-피리딘 착물, 수소화붕소나트륨, 트리아세톡시수소화붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨 및 트리에틸실란으로 이루어진 그룹으로부터의 환원제를 첨가하여, 임의로 포름산, 아세트산, 염산 및 트리플루오로아세트산으로 이루어진 그룹으로부터 바람직하게 선택된 적어도 하나의 산의 존재하에, 바람직하게는 -70℃ 내지 100℃의 온도에서, 화학식 ReNHRf(여기서, Re 및 Rf는 상기된 의미를 갖는다)의 아민과 반응시켜 화학식 XXI의 화합물을 수득한다.
스테이지 (q)에서, 화학식 XX의 화합물을 적어도 하나의 유기 용매, 바람직하게는 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 메탄올, 에탄올, 디클로로에탄, 디클로로메탄 및 톨루엔으로 이루어진 그룹으로부터의 용매 중에서, 적어도 하나의 환원제, 바람직하게는 수소화알루미늄리튬, RedAl®(나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드), 리튬 트리-3급-부톡시알루미늄 하이드라이드, 수소화붕소나트륨, 트리아세톡시수소화붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨, 디보란, Selectride® 및 트리에틸실란으로 이루어진 그룹으로부터의 환원제를 첨가하여, 임의로 포름산, 아세트산, 염산 및 트리플루오로아세트산으로 이루어진 그룹으로부터 바람직하게 선택된 적어도 하나의 산의 존재하에, 바람직하게는 -25℃ 내지 100℃의 온도에서 반응시켜 화학식 XXIII의 화합물을 수득한다.
스테이지 (r)에서, 화학식 XXIII의 화합물을 적합한 이탈 그룹, 예를 들면, 할로겐 또는 메실레이트를 도입한 다음 알코올과 반응시킴으로써 화학식 XXIV의 화합물로 전환시킨다. 화학식 XII의 화합물을 디클로로메탄, 디옥산, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 및 디메틸포름아미드로 이루어진 그룹으로부터 바람직하게 선택된 적어도 하나의 용매 중에서, 메틸 설포닐 클로라이드, 트리플루오로메틸 설포닐 클로라이드, 톨릴 설포닐 클로라이드로 이루어진 그룹으로부터 바람직하게 선택된 설포닐 클로라이드, 및 탄산세슘, 탄산칼슘, 탄산칼륨, 트리에틸아민, 디이소프로필-에틸아민 및 피리딘으로 이루어진 그룹으로부터 바람직하게 선택된 적어도 하나의 염기에 의해, 바람직하게는 0℃ 내지 80℃의 온도에서, 상응하는 메실레이트로 전환시킨다. 상기 메실레이트를 디클로로메탄, 디옥산, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 톨루엔 및 디메틸-포름아미드로 이루어진 그룹으로부터 바람직하게 선택된 적어도 하나의 용매 중에서, 탄산세슘, 탄산칼슘, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 피리딘으로 이루어진 그룹으로부터 바람직하게 선택된 과량의 염기의 존재하에, 바람직하게는 0℃ 내지 80℃의 온도에서 적합한 알코올과 반응시켜 화학식 XXIV의 화합물을 수득한다.
달리, 스테이지 (r)에서, 화학식 XXIV의 화합물은 화학식 XXIV의 화합물로부터 미쓰노부 반응으로 제조될 수도 있다.
추가로, 스테이지 (r)은 스테이지 (t)와 유사하게 수행될 수 있다.
스테이지 (s)에서, 화학식 XX의 카보닐 화합물을 용매, 예를 들면, 톨루엔, 벤젠, 헥산, 펜탄, THF 또는 디에틸 에테르 중에서, 임의로, 예를 들면, CeCl3을 첨가하여, 금속 오가닐(metal organyl), 전형적으로는 Li 또는 Mg 오가닐(그리냐드)과 반응시켜 화학식 XXVI의 3급 알코올을 수득한다.
스테이지 (u)에서, 화학식 XXVI의 화합물을 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 디클로로-메탄, 디옥산, 디에틸 에테르, 디메틸 설폭사이드, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 및 디메틸-포름아미드로 이루어진 그룹으로부터 바람직하게 선택된 적어도 하나의 용매 중에서, 포름산, 아세트산, 염산, 황산 및 트리플루오로아세트산으로 이루어진 그룹으로부터 바람직하게 선택된 적어도 하나의 산의 존재하에, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃의 온도에서 반응시킨다.
이렇게 하여 형성된 불포화 시스템을 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해 환원시켜 화학식 XXX의 화합물을 수득한다.
스테이지 (o) - 상기 참조.
약리학적 방법
브라디키닌 수용체 1(B1R)에 대한 기능 연구
물질의 효능 또는 길항 작용을 하기 검정을 사용하여 사람 및 래트 종의 브라디키닌 수용체 1(B1R)에 대해 측정할 수 있다. 이 검정에 따르면, B1R 효능제 투여 후 세포내 Ca2+의 증가를 형광 영상 플레이트 판독기(FLIPR, 제조원: Molecular Devices, 미국 서니베일 소재)를 사용하고/하거나 Novostar(제조원: BMG Labtech GmbH, 독일 오펜부르크 소재)를 사용하여 Ca2+-민감성 염료(Fluo-4 타입, 제조원: Molecular Probes Europe BV, 네덜란드 라이덴 소재)의 도움으로 정량한다.
방법:
사람 B1R 유전자(hB1R 세포) 또는 래트 B1R 유전자(rB1R 세포)로 안정적으로 형질감염시킨 차이니즈 햄스터 난소 세포(CHO K1 세포)를 사용한다. 기능 연구를 위해, 상기 세포를 투명한 바닥을 갖는 흑색 96웰 플레이트(제조원: BD Biosciences, 독일 하이델베르그 소재, 또는 Greiner, 독일 프릭켄하우젠 소재)에 20,000 내지 35,000세포/웰의 밀도로 평판배양한다. 상기 세포를 10용적% FBS(소 태아 혈청, 제조원: Gibco Invitrogen GmbH, 독일 칼슈르헤 소재, 또는 PAN Biotech GmbH, 독일 아이덴바흐 소재)를 갖는 배양 배지(hB1R 세포: Nutrient Mixture Ham's F12, 제조원: Gibco Invitrogen GmbH, 독일 칼슈르헤 소재, 또는 DMEM, 제조원: Sigma-Aldrich, 독일 타우프키르헨 소재; rB1R 세포: D-MEM/F12, 제조원: Gibco Invitrogen GmbH, 독일 칼슈르헤 소재) 중에서 37℃ 및 5% CO2에서 밤새 방치한다.
다음날, 상기 세포를 2.5M 프로베네시드(제조원: Sigma-Aldrich, 독일 타우프키르헨 소재) 및 10mM HEPES(제조원: Sigma-Aldrich, 독일 타우프키르헨 소재)를 갖는 HBSS 완충액(행크 완충 염수 용액, 제조원: Gibco Invitrogen GmbH, 독일 칼슈루헤 소재) 중의 2.13μM Fluo-4(제조원: Molecular Probes Europe BV, 네덜란드 라이덴 소재)로 37℃에서 60분 동안 부하시킨다. 이어서, 상기 플레이트를 HBSS 완충액으로 2회 세척하고, 0.1% BSA(소 혈청 알부민; 제조원: Sigma-Aldrich, 독일 타우프키르헨 소재), 5.6mM 글루코스 및 0.05% 젤라틴(제조원; Merck KGaA, 독일 다름슈타트 소재)을 추가로 함유하는 HBSS 완충액을 상기 플레이트에 가한다. 실온에서 추가로 20분 동안 항온배양한 후, 상기 플레이트를 Ca2+ 측정용 FLIPR 또는 Novostar에 삽입한다.
달리, 세척을 완충액 A(15mM HEPES, 80mM NaCl, 5mM KCl, 1.2mM CaCl2, 0.7mM MgSO4, 2g/ℓ 글루코스, 2.5mM 프로베네시드)로 수행한 다음, 2.5μM Fluo-4 및 0.025% Pluronic F127(제조원; Sigma-Aldrich, 독일 타우프키르헨 소재)이 첨가된 완충액 A로 부하시킨다. 이어서, 상기 세포를 완충액 A로 2회 세척하고, 0.05% BSA 및 0.05% 젤라틴을 추가로 함유하는 완충액 A로 실온에서 30분 동안 항온배양한 다음, Ca2+ 측정용 FLIPR 또는 Novostar에 삽입한다.
Ca2+-의존성 형광성은 물질의 첨가 전후에 측정한다(λex=488nm, λem=540nm). 정량화는 최고 형광 강도(FC, 형광 카운트)를 경시적으로 측정함으로써 수행한다.
형광 검정:
FLIPR 프로토콜은 FLIPR에 피펫팅되는 2개의 물질 첨가로 이루어진다. Novostar를 사용하는 측정의 경우, 두번째 물질 첨가만이 장치에 피펫팅된다. 장치들 둘 다 경시적으로 형광 강도를 측정한다. 시험 물질(10μM)을 먼저 상기 세포 위에 피펫팅하고, 세포내 Ca2+ 증가를 대조군(hB1R: Lys-Des-Arg9-브라디키닌 >=50nM; rB1R: Des-Arg9-브라디키닌 >=1μM)과 비교한다. 이는, Lys-Des-Arg9-브라디키닌(>=50nM) 또는 Des-Arg9-브라디키닌(>=1μM) 첨가 후의 Ca2+ 신호에 기초하는 활성도(%)를 제공한다.
6분 내지 20분 동안 항온배양한 후, Lys-Des-Arg9-브라디키닌(hB1R) 또는 Des-Arg9-브라디키닌(rB1R)을 EC80의 농도에 적용하고, Ca2+ 증가가 또한 유사하게 측정된다.
길항제는 세포 내의 Ca2+ 증가를 억제시키게 된다. 최대 달성가능한 억제율과 비교한 억제율(%)을 산출한다.
IC50 값의 측정을 위해, 상기 물질을 다양한 농도로 가한다. 이중 또는 삼중 측정(n=2 또는 n=3)을 수행하며, 이들을 적어도 하나의 추가의 독립적인 실험(N >= 2)에서 반복한다. 당해 화합물들은 특히 사람 수용체 및/또는 래트 수용체에 대해 B1R-길항 작용을 나타낸다. 억제율(%) 데이터는 하기 표에 예로서 제공되어 있다.
본 발명을 일반적인 발명의 목적을 제한하지 않으면서 하기 실시예를 통해 설명한다.
실시예:
약어 목록
eq, equiv. = 당량(들)
Boc = 3급-부틸옥시카보닐
Cbz = 벤질옥시카보닐
d = 일(들)
TLC = 박층 크로마토그래피
DCM = 디클로로메탄
DIPEA = 디이소프로필에틸아민
DMF = 디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸 설폭사이드
EDCI = N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드
sat. = 포화된
h = 시간(들)
HATU = 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HOBt = 1-하이드록시벤조트리아졸
conc. = 농축된
LAH = 수소화알루미늄리튬
MeOH = 메탄올
min = 분(들)
M = 몰(molar)
org. = 유기
R.t. = 체류 시간
RT = 실온
TEA = 트리에틸아민
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라하이드로푸란
wt.% = 중량%
사용된 화학물질 및 용매는 통상의 공급업체(Acros, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, TCI, Fluorochem, Tyger, ABCR, Fulcrum, FrontierScientific, Milestone 등)로부터 시판 중이다.
반응은 몇몇 경우 불활성 기체(질소) 하에 수행하였다.
제조된 화합물의 수율은 최적화하지 않는다.
용매의 혼합비는 항상 용적/용적 비로 주어진다.
사용된 시약의 당량 뿐만 아니라 용매의 양, 반응 온도 및 시간은 동일한 방법에 의해 수행되는 상이한 반응들에서 약간 다를 수 있다. 후처리 및 정제 방법은 화합물의 고유 특성에 따라 조정되었다.
A. 산 구조 단위
1) 아미노산 에스테르(A)
아미노산 에스테르 개요:
Figure pct00072
Figure pct00073

아미노산 에스테르 A-05의 합성
(R)-메틸 1-아미노-6-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실레이트 하이드로클로라이드(A-05)
Figure pct00074
(R)-1-아미노-6-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 하이드로클로라이드(NetChem으로부터 시판 중임, 주문 번호 573039)(0.3g, 1.298mmol, 1eq)를 메탄올성 HCl 용액(15eq, 1.25M)에 용해시키고, 상기 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 이어서, 농축을 수행하고, 상기 잔류물을 소량의 아세톤(1㎖)에 흡수시키고, 디에틸 에테르(30㎖)로 백색 고체를 침전시켰다. 상기 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜, 목적하는 생성물을 수득하였다.
수율: 94%
대안으로서, 상기 반응을 또한 메탄올 중의 SOCl2(2.4eq)로 수행하였다(A-17 참조).
아미노산 에스테르 A-07의 합성
(R)-메틸 3-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실레이트(A-07)
Figure pct00075
스테이지 (i): (R)-3급-부틸 6-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일카바메이트
(R)-6-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-아민(5.0g, 20.16mmol, 1eq)을 디클로로메탄(100㎖) 및 트리에틸아민(11.2㎖, 80.64mmol, 4eq)에 용해시켰다. 이어서, Boc 무수물(6.47㎖, 30.24mmol, 1.5eq)을 0℃에서 교반하면서 첨가하고, 16시간 동안 교반을 수행하였다. 박층 크로마토그래피로 모니터링한 후, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄(100㎖)으로 희석하고, 물(100㎖) 및 NaCl 포화 용액(100㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 상기 생성물을 추가로 정제하지 않고 후속 스테이지에서 사용하였다.
스테이지 (ii): (R)-메틸 3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실레이트
(R)-3급-부틸 6-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일카바메이트(15.0g, 48.07mmol, 1eq)를 메탄올(200㎖)과 DMSO(30㎖)의 혼합물에 용해시키고, 30분 동안 아르곤으로 탈기시키고, 아세트산팔라듐(0.53g, 2.40mmol, 0.05eq), 1,3-비스(디페닐포스핀)-프로판(0.99g, 2.40mmol, 0.05eq) 및 트리에틸아민(20㎖, 144.21mmol, 3.0eq)을 첨가하였다. 오토클레이브에서, 상기 반응물을 75℃에서 CO 압력(80psi)하에 16시간 동안 밀봉시켰다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 감압하에 건조시키고, 상기 잔류물을 물(150㎖)에 흡수시키고, 에틸 아세테이트(2 x 300㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 NaCl 포화 용액(100㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 5% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 목적하는 생성물을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
수율: 76% (10.6g, 36.43mmol).
스테이지 (iii): (R)-메틸 3-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실레이트(A-07)
TFA(10㎖)를 디클로로메탄(50㎖) 중의 (R)-메틸 3-(3급-부톡시카보닐-아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실레이트(2.3g, 7.9mmol, 1eq)의 용액에 0℃에서 적가하고, 실온에서 1시간 동안 교반을 수행하였다. 이어서, 상기 용매를 감압하에 감소시켰다(reduced). 상기 조 생성물을 추가로 정제 및 분석하지 않고 후속 스테이지에서 사용하였다.
아미노산 에스테르 A-08의 합성
(R)-메틸 3-(이소부틸아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실레이트(A-08)
Figure pct00076
MeOH(50㎖) 중의 (R)-메틸 3-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실레이트(A-07)(5.23mmol, 1eq)의 용액에 먼저 아세트산(2방울)을 첨가한 다음 0℃에서 이소부티르알데하이드(0.47㎖, 5.23mmol, 1eq)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반을 수행하였다. 상기 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, NaCNBH3(821㎎, 13.07mmol, 2.5eq)을 첨가하고, 실온에서 추가로 30분 동안 교반을 수행하였다. 박층 크로마토그래피로 모니터링한 후, 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 상기 잔류물을 물(50㎖)에 흡수시키고, 디클로로메탄(2 x 75㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 NaCl 포화 용액(2 x 60㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(Alox neutral, 디클로로메탄 중 3% MeOH)로 정제한 후, 목적하는 생성물을 수득하였다.
수율: 65% (0.850g, 33.44mmol).
아미노산 에스테르 A-11의 합성
(R)-메틸 3-(메틸아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실레이트(A-11)
Figure pct00077
스테이지 1: (R)-메틸 3-(3급-부톡시카보닐(메틸)아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실레이트
DMF(20㎖) 중의 (R)-메틸 3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실레이트(스테이지 (ii) A-07)(60g, 20.62mmol, 1.0eq.)의 용액을 DCM(20㎖) 중의 NaH(1.24g, 30.93mmol, 1.5eq., 광유 중 60%)의 현탁액에 0℃에서 적가하고, 30분 동안 교반을 수행하였다. 이어서, 메틸 요오다이드(2.6㎖, 41.24mmol, 2.0eq.)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반을 수행하였다. TLC로 모니터링한 후, 염화암모늄 포화 용액(200㎖)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(3 x 250㎖)로 추출을 수행하였다. 합한 유기 상을 물 및 NaCl 포화 용액(각각의 경우 400㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 10% 에틸 아세테이트)로 정제하였다.
수율: 95% (6.0g, 19.67mmol).
스테이지 2: (R)-메틸 3-(메틸아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실레이트(A-11)
TFA(25㎖)를 DCM(100㎖) 중의 (R)-메틸 3-(3급-부톡시카보닐(메틸)아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실레이트(11.0g, 36.60mmol, 1.0eq.)의 용액에 0℃에서 적가하고, 실온에서 1시간 동안 교반을 수행하였다. TLC로 모니터링한 후, 상기 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 상기 잔류물을 탄산수소나트륨 포화 용액에 흡수시키고, 에틸 아세테이트(3 x 1000㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 추가로 정제하지 않고 후속 스테이지에서 사용하였다.
수율: 92% (6.8g, 33.17mmol).
아미노산 에스테르 A-12의 합성
(R)-메틸 3-(에틸아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실레이트(A-12)
Figure pct00078
스테이지 1: (R)-3급-부틸 6-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일(에틸)카바메이트
DMF(30㎖) 중의 (R)-메틸 3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실레이트(스테이지 (i) A-07)(15g, 48.07mmol, 1eq)의 용액을 DMF(30㎖) 중의 NaH(3.85g, 96.15mmol, 2eq, 광유 중 60%)의 현탁액에 0℃에서 적가하고, 상기 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 에틸 요오다이드(11.67㎖, 144.21mmol, 3eq)를 0℃에서 첨가한 다음, 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링한 후, 염화암모늄 포화 용액(400㎖)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(3 x 500㎖)로 추출을 수행하였다. 합한 유기 상을 물 및 NaCl 포화 용액(각각의 경우 600㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 2% 에틸 아세테이트)로 정제하였다.
수율: 91% (15g, 44.12mmol)
스테이지 2: (R)-메틸 3-(3급-부톡시카보닐(에틸)아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실레이트
(R)-3급-부틸 6-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일(에틸)카바메이트(15g, 44.12mmol, 1eq)를 MeOH(180㎖) 및 DMSO(30㎖)에 용해시켰다. 상기 혼합물을 30분 동안 아르곤으로 탈기시킨 다음, Pd(OAc)2(0.513g, 2.21mmol, 0.05eq), 1,3-비스(디페닐-포스피노)프로판(0.911g, 2.21mmol, 0.05eq) 및 TEA(18.4㎖, 132.35mmol, 3eq)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 오토클레이브에서 CO 압력(80psi)하에 80℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 감압하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 물(200㎖)에 흡수시키고, 에틸 아세테이트(2　x 400㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 NaCl 포화 용액(500㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 8% 에틸 아세테이트)로 정제하였다.
수율: 77% (10.84g, 33.97mmol)
스테이지 3: (R)-메틸 3-(에틸아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실레이트(A-12)
TFA(25㎖)를 DCM(100㎖) 중의 (R)-메틸 3-(3급-부톡시-카보닐-(에틸)아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실레이트(10.84g, 33.97mmol, 1eq)의 용액에 0℃에서 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링한 후, 상기 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 상기 잔류물을 탄산수소나트륨 포화 용액(500㎖)에 흡수시키고, 에틸 아세테이트(3 x 1000㎖)로 추출을 수행하였다. 합한 유기 상을 염화나트륨 포화 용액(800㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 추가로 정제하지 않고 후속 스테이지에서 사용하였다. 목적하는 생성물은 담갈색 액체 형태였다.
수율: 91% (6.8g, 31.05mmol)
아미노산 에스테르 A-15의 합성
(R)-메틸 6-플루오로-1-(이소프로필아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실레이트(A-15)
Figure pct00079
빙초산(0.33㎖)을 메탄올(100㎖) 중의 (R)-메틸 1-아미노-6-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실레이트 하이드로클로라이드(A-05)[상기 참조](4.1g, 19.6mmol, 1eq)와 아세톤(28.8㎖, 392.3mmol, 20eq)의 혼합물에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 0℃로 냉각시키고, NaBH4(2.23g, 58.8mmol, 3eq)를 분획으로 첨가하였다. 실온에서 추가로 2시간 동안 교반을 수행하였다. TLC로 모니터링한 후, 감압하의 농축을 수행하고, 상기 잔류물을 물(100㎖)로 희석하였다. 디클로로메탄(150㎖)으로 추출을 수행하고, 상기 유기 상을 탄산수소나트륨 포화 용액(100㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압하에 증류시킨 다음, 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(Alox, 10% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여, 목적하는 생성물을 담갈색 액체 형태로 수득하였다.
수율: 76% (3.75g, 19.61mmol)
아미노산 에스테르 A-16의 합성
메틸 3-(3급-부틸아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실레이트(A-16)
Figure pct00080
스테이지 1: 3-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산
4-(2-카복시에틸)벤조산(20.0g, 103.09mmol, 1.0eq.), AlCl3(164.0g, 1237.11mmol, 12.0eq.) 및 NaCl(16.4g, 10중량%의 AlCl3)의 혼합물을 190℃에서 12시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 얼음(500g) 위에 붓고, 6M HCl(500㎖) 및 에틸 아세테이트(800㎖)를 첨가하였다. 상들을 분리시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트(3 x 400㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 2M HCl 용액(2 x 400㎖), 물(2 x 400㎖) 및 NaCl 포화 용액(500㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 추가로 정제하지 않고 후속 스테이지에서 사용하였다.
수율: 77% (14.0g, 79.545mmol)
스테이지 2: 메틸 3-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실레이트
3-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산(16.0g, 90.909mmol, 1.0eq.)을 MeOH(140㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고; 황산(4.5㎖)을 첨가하고, 상기 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 상기 용매를 감압하에 농축시키고, 상기 잔류물을 물에 흡수시키고, 탄산수소나트륨 포화 용액(200㎖)으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트(2 x 400㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 NaCl 포화 용액(각각의 경우 2 x 200㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 15% 에틸 아세테이트)로 정제하였다.
수율: 58% (10.0g, 52.63mmol)
스테이지 3: 메틸 3-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실레이트
메틸 3-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실레이트(3.5g, 18.421mmmol, 1.0eq.)를 MeOH(40㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고; NaBH4(749㎎, 20.263mmol, 1.1eq.)를 분획으로 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링한 후, 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축 건조시키고, 상기 잔류물을 물(100㎖)에 흡수시키고, 디클로로메탄(2 x 100㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 추가로 정제하지 않고 후속 스테이지에서 사용하였다.
수율: 92% (3.2g, 16.66mmol)
스테이지 4: 메틸 3-(3급-부틸아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실레이트(A-16)
DCM(20㎖) 중의 메탄설폰산 무수물(6.79g, 39.062mmol, 2.5eq.)의 용액을 DCM(60㎖) 중의 메틸 3-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실레이트(3.0g, 15.625mmol, 1.0eq.) 및 TEA(11.0㎖, 78.125mmol, 5.0eq.)의 용액에 -78℃에서 적가하고, 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 3급-부틸아민(16㎖, 156.5mmol, 10.0eq.)을 -78℃에서 서서히 적가하고, 상기 혼합물을 실온으로 가열하고, 14시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 DCM(100㎖)으로 희석하고, 물(2 x 50㎖) 및 NaCl 포화 용액(50㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 13% 에틸 아세테이트)로 정제하였다.
수율: 32% (1.2g, 4.858mmol)
아미노산 에스테르 A-17의 합성
(R)-메틸 3-아미노-6-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실레이트(A-17)
Figure pct00081
SOCl2(0.75㎖, 10.365mmol, 2.4eq)를 메탄올(20㎖) 중의 (R)-3-아미노-6-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 하이드로클로라이드(NetChem으로부터 시판 중임(주문 번호 573243))(1g, 4.319mmol, 1eq)의 현탁액에 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. TLC 모니터링에 따라 반응이 완료되었을 때, 감압하의 농축을 수행하고, 상기 잔류물을 탄산수소나트륨 포화 용액(50㎖)으로 희석시키고, 10% 메탄올/디클로로메탄(100㎖)으로 추출하였다. 상기 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 목적하는 생성물은 담녹색 고체 형태였다.
수율: 89% (800㎎, 3.827mmol)
아미노산 에스테르 A-20의 합성
(R)-메틸 3-아미노-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실레이트 트리플루오로아세테이트(A-20)
Figure pct00082
스테이지 1: (R)-3급-부틸 6-브로모-4-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일카바메이트
(R)-6-브로모-4-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-아민 하이드로클로라이드(1.0g, 3.75mmol, 1.0eq.)를 DCM(20㎖)에 용해시키고; Boc 무수물(1.22㎖, 5.62mmol, 1.5eq)을 0℃에서 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링한 후, 상기 반응 용액을 DCM(50㎖)으로 희석하고, 물(30㎖) 및 NaCl 포화 용액(30㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 추가로 정제하지 않고 후속 스테이지에서 사용하였다.
수율: 89% (1.10g, 3.33mmol)
스테이지 2: (R)-메틸 3-(3급-부톡시카보닐아미노)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실레이트
(R)-3급-부틸 6-브로모-4-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일카바메이트(1.1g, 3.33mol, 1.0eq.)를 MeOH(35㎖) 및 DMSO(30㎖)에 용해시키고, 상기 혼합물을 30분 동안 아르곤으로 탈기시켰다. 이어서, Pd(OAc)2(0.038g, 0.166mmol, 0.05eq.), 1,3-비스(디페닐-포스피노)-프로판(0.068g, 0.166mmol, 0.05eq.) 및 TEA(1.39㎖, 9.99mmol, 3.0eq.)를 첨가하고, 압력 용기에서 CO 압력(80psi)하에 75℃에서 16시간 동안 교반을 수행하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 물(50㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 x 75㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 NaCl 포화 용액(60㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 10% 에틸 아세테이트)로 정제하였다.
수율: 83% (0.86g, 2.783mmol)
스테이지 3: (R)-메틸 3-아미노-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실레이트 트리플루오로-아세테이트(A-20)
TFA(4㎖)를 0℃에서 DCM(10㎖) 중의 (R)-메틸 3-(3급-부톡시카보닐아미노)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실레이트(0.85g, 2.75mmol, 1.0eq.)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링한 후, 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 건조시키고, 추가로 정제하지 않고 후속 스테이지에서 사용하였다.
2) 아실화 및 설포닐화 아미노산 에스테르(B, C 및 D)의 합성
아미노산 에스테르(B, C & D)의 일반적 합성 방법
Figure pct00083
아실화 및 설포닐화 아미노산 에스테르(B, C 및 D)의 합성
아미노산 에스테르 개요:
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
비고: 기술된 방법과 유사하게 수행되는 반응의 경우, 반응 조건은 임의로, 특히 시약 당량, Et3N을 DIPEA로 대체 또는 황산마그네슘을 황산나트륨으로 대체, 및 반응 시간(이는 TLC 모니터링에 따라 조정됨)과 관련하여 조정되었다. 필요한 경우, 생성물은 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
아미노산 에스테르 B-01의 합성
(3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 메틸 에스테르(B-01)
Figure pct00095
방법 1
(3R)-3-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(A-01)(8.784mmol, 1eq)를 디클로로메탄에 용해시키고, 트리에틸아민(3eq) 및 2-클로로벤조산 클로라이드(1.2eq)를 0℃에서 보호 기체 분위기하에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 NaHCO3 포화 용액으로 희석하고, 상기 수성 상을 디클로로메탄(3 x 50㎖)으로 추출하였다. 상기 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜, (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 메틸 에스테르(B-01)를 수득하였다.
수율: 98%
또는
Figure pct00096
방법 2
(R)-메틸 3-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실레이트(A-07)(11g, 36.06mmol, 1eq)를 디클로로메탄(200㎖)에 용해시키고; 트리에틸아민(12.66㎖, 90.15mmol, 2.5eq)을 0℃에서 첨가하고, 15분 동안 교반을 수행하였다. 이어서, 2-클로로벤조산 클로라이드(5㎖, 39.67mmol, 1.1eq)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반을 수행하였다. 박층 크로마토그래피로 모니터링한 후, 상기 반응 용액을 디클로로메탄(150㎖)으로 희석하고, 물(200㎖) 및 NaCl 포화 용액(150㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 25% 에틸 아세테이트)로 정제한 후, 백색 고체를 수득하였다.
수율: 74% (8.6g, 26.13mmol).
아미노산 에스테르(B-02)의 합성
(R)-메틸 1-(2-클로로벤즈아미도)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실레이트(B-02)
Figure pct00097
(R)-메틸 1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실레이트 하이드로클로라이드(A-02)(0.661mmol, 1eq)를 보호 기체 분위기하에 디클로로메탄 및 DIPEA(2.5eq)에 용해시키고, 2-클로로벤조산 클로라이드(1eq)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 10% 염화암모늄 용액 및 에틸 아세테이트로 희석하고, 상들을 분리시켰다. 상기 유기 상을 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 사이클로헥산:에틸 아세테이트 2:1)로 정제하여, (R)-메틸 1-(2-클로로벤즈아미도)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실레이트(B-02)를 수득하였다.
수율: 74%
아미노산 에스테르(B-05)의 합성
(R)-메틸 4-(2-클로로벤즈아미도)크로만-6-카복실레이트(B-05)
Figure pct00098
(R)-메틸 4-아미노크로만-6-카복실레이트 하이드로클로라이드(A-03)(0.6g, 2.462mmol, 1.0eq)를 질소하에 디클로로메탄 및 DIPEA(2.5eq)에 용해시키고, 2-클로로벤조산 클로라이드(0.37㎖, 2.954mmol, 1.2eq)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 상기 잔류물을 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 10% 염화암모늄 용액, NaHCO3 포화 용액 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 사이클로헥산:에틸 아세테이트 2:1)로 정제하여, (R)-메틸 4-(2-클로로벤즈아미도)크로만-6-카복실레이트(B-05)를 수득하였다.
수율: 92%
아미노산 에스테르(B-07)의 합성
(R)-메틸 3-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미도)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실레이트(B-07)
Figure pct00099
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(0.25g, 1.533mmol, 1eq)을 디클로로메탄(20㎖)에 용해시키고, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, DIPEA(0.65㎖, 2.833mmol, 2.5eq), EDCI(0.34g, 1.84mmol, 1.2eq) 및 HOBT(29㎎, 0.307mmol, 0.2eq)를 연속해서 첨가하고, 실온에서 15분 동안 교반을 수행하였다. 상기 반응 용액을 다시 0℃로 냉각시키고, 디클로로메탄(10㎖)에 용해시킨 (3R)-3-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(A-01)(0.34g, 1.533mmol, 1eq)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 박층 크로마토그래피로 모니터링한 후, 상기 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 10% NH4Cl 용액, NaHCO3 포화 용액 및 NaCl 포화 용액(각각의 경우 20㎖)으로 연속해서 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트:사이클로헥산 2:1)로 정제하고, 이에 의해 목적하는 생성물 (R)-메틸 3-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미도)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실레이트(B-07)를 수득하였다.
수율: 85%
아미노산 에스테르(B-25)의 합성
(R)-메틸 3-(5-메틸이속사졸-3-카복스아미도)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실레이트(B-25)
Figure pct00100
HATU(4.4g, 11.7mmol, 1.5eq) 및 DIPEA(3.0㎖, 15.6mmol, 2eq)를 디클로로메탄(80㎖) 중의 5-메틸이속사졸-3-카복실산(990㎎, 7.8mmol, 1eq)의 빙냉 용액에 첨가하고, 30분 동안 교반을 수행하였다. (R)-메틸 3-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실레이트(A-07)(7.8mmol, 1eq)를 디클로로메탄(20㎖)에 용해시키고, 상기 반응 용액에 적가하고, 실온에서 16시간 동안 교반을 수행하였다. 상기 반응 용액을 디클로로메탄(250㎖)으로 희석하고, 탄산수소나트륨 포화 용액(50㎖), 염화암모늄 포화 용액(50㎖), 물(50㎖) 및 NaCl 포화 용액(50㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 2% MeOH)로 정제한 후, 목적하는 생성물을 황색빛이 도는 고체 형태로 수득하였다.
수율: 68% (1.6g, 5.3mmol).
아미노산 에스테르(B-27)의 합성
(R)-메틸 3-(2-3급-부틸벤즈아미도)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실레이트(B-27)
Figure pct00101
2-3급-부틸벤조산(0.75g, 4.2mmol, 1eq)을 디클로로메탄(40㎖)에 용해시키고, 0℃에서 HATU(1.5g, 4.2mmol, 1eq) 및 DIPEA(1.7㎖, 10.52mmol, 2.5eq)를 첨가하고, 30분 동안 교반을 수행하였다. 이어서, 디클로로메탄(20㎖)에 용해시킨 (R)-메틸 3-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실레이트(A-07)(804㎎, 4.2mmol, 1eq)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반을 수행하였다. 박층 크로마토그래피로 모니터링한 후, 상기 반응 용액을 디클로로메탄(250㎖)으로 희석하고, 탄산수소나트륨 포화 용액(50㎖), 염화암모늄 포화 용액(50㎖), 물(50㎖) 및 NaCl 포화 용액(50㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 8 내지 10% 에틸 아세테이트)로 정제하였다.
수율: 57% (1.6g, 4.56mmol).
아미노산 에스테르(B-28)의 합성
(R)-메틸 1-(2-클로로벤즈아미도)-6-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실레이트(B-28)
Figure pct00102
(R)-메틸 1-아미노-6-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실레이트 하이드로클로라이드(A-05)(0.23g, 1.18mmol, 1eq)를 질소하에 디클로로메탄 및 DIPEA(2.5eq)에 용해시키고, 2-클로로벤조산 클로라이드(0.15㎖, 1.18mmol, 1eq)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 상기 잔류물을 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 10% 염화암모늄 용액 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 사이클로헥산:에틸 아세테이트 3:1)로 정제하고, 이에 의해 목적하는 생성물 (R)-메틸 1-(2-클로로벤즈아미도)-6-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실레이트(B-28)를 수득하였다.
수율: 83%.
아미노산 에스테르(B-29)의 합성
(R)-메틸 3-(2-클로로-N-이소부틸벤즈아미도)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실레이트(B-29)
Figure pct00103
TEA(1.4㎖, 10.1mmol, 2.5eq)를 디클로로메탄(25㎖) 중의 (R)-메틸 3-(이소부틸아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실레이트(A-08)(1.0g, 4.04mmol, 1eq)의 용액에 0℃에서 적가하고, 15분 동안 교반을 수행하였다. 이어서, 2-클로로벤조산 클로라이드(0.61㎖, 4.858mmol, 1.2eq)를 상기 온도에서 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반을 수행하였다. 박층 크로마토그래피로 모니터링한 후, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄(75㎖)으로 희석하고, 물 및 NaCl 포화 용액(각각의 경우 50㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 2% MeOH)로 정제하였다.
수율: 51% (800㎎, 2.078mmol).
아미노산 에스테르 B-30의 합성
3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 메틸 에스테르(B-30)
3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 메틸 에스테르(B-30)의 합성은 B-01와 유사하게 화합물 A-09로부터 출발하여 수행하였다.
아미노산 에스테르 B-32의 합성
(R)-메틸 3-(2-클로로-3-플루오로벤즈아미도)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실레이트(B-32)
Figure pct00104
(3R)-3-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(A-01)(0.2mmol, 1eq)를 디클로로메탄 및 DIPEA(2.5eq)에 용해시키고, 2-클로로-3-플루오로벤조산 클로라이드(1.2eq)를 0℃에서 보호 기체 분위기하에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, NaHCO3 포화 용액으로 1회, 10% 염화암모늄 용액으로 1회 및 NaCl 포화 용액으로 1회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 사이클로헥산:에틸 아세테이트 4:1)로 정제하였다.
수율: 92%
아미노산 에스테르 B-36의 합성
(R)-메틸 3-(1-나프트아미도)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실레이트(B-36)
Figure pct00105
(3R)-3-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(A-01)(1.098mmol, 1eq)를 디클로로메탄 및 DIPEA(2.5eq)에 용해시키고, 나프탈렌-1-카복실산 클로라이드(1.0eq)를 0℃에서 보호 기체 분위기하에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 10% 염화암모늄 용액으로 1회 및 NaCl 포화 용액으로 1회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 사이클로헥산:에틸 아세테이트 3:1)로 정제하였다.
수율: 58%
아미노산 에스테르 B-78의 합성
(R)-메틸 3-(1-나프트아미도)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실레이트(B-78)
Figure pct00106
2-클로로벤조산 클로라이드(7.0g, 40.485mmol, 10.0eq.)를 0℃에서 아세토니트릴(40㎖) 중의 메틸 3-(3급-부틸아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실레이트(A-16)(1.0g, 4.0485mmol, 1.0eq.), DMAP(980㎎, 8.097mmol, 2.0eq.) 및 DIPEA(14㎖, 8.9716mmol, 20.0eq.)의 용액에 첨가한 다음, 상기 혼합물을 20시간 동안 환류시켰다. TLC로 모니터링한 후, 상기 반응 용액을 농축시키고, 상기 잔류물을 에틸 아세테이트(300㎖)에 흡수시키고, 탄산수소나트륨 포화 용액(100㎖), 물(100㎖) 및 NaCl 포화 용액(100㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 10% 에틸 아세테이트)로 정제하였다.
수율: 2.0g
아미노산 에스테르 B-80의 합성
(R)-메틸 3-(3-사이클로펜틸-N-메틸프로판아미도)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실레이트(B-80)
Figure pct00107
(R)-메틸 3-(메틸아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실레이트(A-11)(1.61g, 7.85mmol, 1.0eq.)를 DCM(50㎖)에 용해시키고; TEA(2.72㎖, 19.62mmol, 2.5eq.)를 0℃에서 첨가하고, 15분 동안 교반을 수행하였다. 이어서, 3-사이클로펜틸프로판산 클로라이드(1.38㎖, 8.635mmol, 1.1eq.)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링한 후, 상기 반응 혼합물을 DCM(100㎖)으로 희석하고, 물(75㎖) 및 NaCl 포화 용액(75㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 20% 에틸 아세테이트)로 정제하였다.
수율: 58% (1.5g, 4.56mmol)
아미노산 에스테르 B-81의 합성
(R)-메틸 3-(2-플루오로-2-메틸프로판아미도)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실레이트(B-81)
Figure pct00108
DIPEA(1.68㎖, 10.2mmol, 3eq) 및 HATU(1.29g, 3.4mmol, 1eq)를 THF(15㎖) 중의 2-플루오로-2-메틸프로판산(360㎎, 3.4mmol, 1eq)의 0℃로 냉각된 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, THF(5㎖) 중의 (R)-메틸 3-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실레이트(A-07)(650㎎, 3.4mmol, 1eq)의 용액을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반을 수행하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 디클로로메탄(50㎖)에 흡수시키고, 탄산수소나트륨 포화 용액(20㎖), 염화암모늄 포화 용액(20㎖), 물(20㎖) 및 염화나트륨 포화 용액(20㎖)으로 세척하였다. 이어서, 이를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 2% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하였다.
수율: 52% (500㎎, 1.79mmol)
아미노산 에스테르 B-83의 합성
(3R)-메틸 3-(3,4-디메틸펜탄아미도)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실레이트(B-83)
Figure pct00109
HATU(0.872g, 2.3mmol, 1eq) 및 TEA(0.647㎖, 4.6mmol, 2eq)를 THF(26㎖) 중의 3,4-디메틸펜탄산(300㎎, 2.3mmol, 1eq)의 빙냉 용액에 첨가하고, 15분 동안 교반을 수행하였다. (3R)-3-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(A-01)(0.786g, 3.5mmol, 1.5eq)를 상기 반응 용액에 첨가한 다음, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 탄산수소나트륨 포화 용액 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 사이클로헥산:에틸 아세테이트 2:1)로 정제한 후, 목적하는 생성물을 수득하였다.
수율: 87% (0.61g)
아미노산 에스테르(C-01)의 합성
(R)-메틸 1-(2-클로로페닐설폰아미도)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실레이트(C-01)
Figure pct00110
(R)-메틸 1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실레이트 하이드로클로라이드(A-02)(0.2g, 0.881mmol, 1eq)를 질소하에 디클로로메탄 및 트리에틸아민(2.5eq)에 용해시키고, 2-클로로벤젠설폰산 클로라이드(0.185g, 0.881mmol, 1eq)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 감압하의 농축을 수행하고, 상기 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 10% 염화암모늄 용액 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 사이클로헥산:EA 4:1)로 정제하고, 이에 의해 목적하는 생성물 (R)-메틸 1-(2-클로로페닐설폰아미도)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실레이트(C-01)를 수득하였다.
수율: 87%
아미노산 에스테르(C-03)의 합성
(R)-메틸 3-(2-메틸프로필설폰아미도)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실레이트(C-03)
Figure pct00111
트리에틸아민(750㎕, 5.15mmol, 3eq)을 0℃에서 디클로로메탄(10㎖) 중의 (R)-메틸 3-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실레이트(A-07)(1.72mmol, 1eq)의 용액에 첨가하고, 10분 동안 교반을 수행하였다. 디클로로메탄(5㎖)에 용해시킨 2-메틸프로판-1-설포닐 클로라이드(404㎎, 2.58mmol, 1.5eq)의 용액을 적가하고, 실온에서 16시간 동안 교반을 수행하였다. 박층 크로마토그래피로 모니터링한 후, 상기 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 30% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 목적하는 생성물을 백색 고체 형태로 수득하였다.
수율: 93% (500㎎, 1.6mmol).
아미노산 에스테르 C-04의 합성
(R)-메틸 3-(4-플루오로페닐설폰아미도)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실레이트(C-04)
Figure pct00112
DIPEA(447㎕, 2.634mmol, 3eq)를 0℃에서 디클로로메탄(10㎖) 중의 (3R)-3-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(A-01)(0.878mmol, 1eq)의 용액에 첨가하였다. 디클로로메탄(6㎖)에 용해시킨 4-플루오로벤젠-1-설포닐 클로라이드(170㎎, 0.878mmol, 1eq)의 용액을 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 박층 크로마토그래피로 모니터링한 후, 상기 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 상기 잔류물을 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 10% 염화암모늄 용액, 탄산수소나트륨 용액 및 NaCl 포화 용액(각각의 경우 1회)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트:사이클로헥산 1:5)로 정제하였다.
수율: 88%
아미노산 에스테르(D-01)의 합성
(R)-메틸 3-(7-클로로-1-옥소이소인돌린-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실레이트(D-01)
Figure pct00113
(3R)-3-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(A-01)(1.757mmol, 1eq)를 톨루엔(5.4㎖) 및 트리에틸아민(2.1eq) 중의 2-브로모메틸-6-클로로벤조산 메틸 에스테르(1eq)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 이어서, NaHCO3 포화 용액(20㎖) 및 에틸 아세테이트(50㎖)를 상기 혼합물에 첨가하고, 상들을 분리시켰다. 상기 유기 상을 0.05N HCl 용액 및 NaCl 포화 용액으로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 상기 유기 상을 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:사이클로헥산, 3:1)로 정제하였다. 이에 의해 목적하는 생성물 (R)-메틸 3-(7-클로로-1-옥소이소인돌린-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실레이트(D-01)를 수득하였다.
수율: 72%
아미노산 에스테르(D-03)의 합성
(R)-메틸 4-(7-클로로-1-옥소이소인돌린-2-일)크로만-7-카복실레이트(D-03)
Figure pct00114
2-브로모메틸-6-클로로벤조산 메틸 에스테르(1.689mmol, 1.0eq)를 톨루엔(5.2㎖) 및 트리에틸아민(2.534mmol, 1.5eq)에 용해시키고, (R)-메틸 4-아미노크로만-7-카복실레이트(A-04)(1.689mmol, 1eq)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 16시간 동안 환류시킨 다음, 물 및 디클로로메탄으로 희석하였다. 상들을 분리시키고, 수성 상을 디클로로메탄(2회)으로 추출하였다. 상기 유기 상을 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 사이클로헥산:EA 3:1)로 정제하고, 이에 의해 목적하는 생성물 (R)-메틸 4-(7-클로로-1-옥소이소인돌린-2-일)크로만-7-카복실레이트(D-03)를 수득하였다.
수율: 60%
아미노산 에스테르 D-04의 합성
(R)-메틸 1-(7-클로로-1-옥소이소인돌린-2-일)-6-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실레이트(D-04)
Figure pct00115
2-브로모메틸-6-클로로벤조산 메틸 에스테르(1.75mmol, 1.0eq)를 톨루엔(5.3㎖) 및 트리에틸아민(3.675mmol, 2.1eq)에 용해시키고, (R)-메틸 1-아미노-6-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실레이트 하이드로클로라이드(A-05)(1.75mmol, 1eq)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 16시간 동안 환류시킨 다음, 에틸 아세테이트 및 NaHCO3 포화 용액으로 희석하였다. 상들을 분리시키고, 상기 유기 상을 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 사이클로헥산:EA 2:1)로 정제하였다.
수율: 65%
아미노산 에스테르 D-05의 합성
(R)-메틸 4-(7-클로로-1-옥소이소인돌린-2-일)-8-플루오로크로만-6-카복실레이트(D-05)
Figure pct00116
2-브로모메틸-6-클로로벤조산 메틸 에스테르(1.341mmol, 1.0eq)를 톨루엔(4㎖) 및 트리에틸아민(2.816mmol, 2.1eq)에 용해시키고, (R)-메틸 4-아미노-8-플루오로-크로만-6-카복실레이트 하이드로클로라이드(A-10)(1.75mmol, 1eq)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 16시간 동안 환류시킨 다음, DCM 및 물로 희석하였다. 상들을 분리시키고, 수성 상을 DCM으로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 사이클로헥산:EA 2:1)로 정제하였다.
수율: 60%
3) 아실화 및 설포닐화 아미노산(E, F 및 G)의 합성
아미노산(E, F 및 G)의 일반적 합성 방법
Figure pct00117
아실화 및 설포닐화 아미노산(E, F 및 G)의 합성
아미노산 개요:
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
비고: 기술된 방법과 유사하게 수행되는 반응의 경우, 반응 조건은 임의로, 특히 시약 당량, Et3N을 DIPEA로 대체 또는 황산마그네슘을 황산나트륨으로 대체, 및 반응 시간(이는 TLC 모니터링에 따라 조정됨)과 관련하여 조정되었다. 필요한 경우, 생성물은 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
아미노산 E-01의 합성
(3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산(E-01)
Figure pct00129
방법 1
LiOH(5eq)를 메탄올(35㎖) 및 물(8㎖) 중의 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 메틸 에스테르(B-01)(8.569mmol, 1eq)의 현탁액에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 메탄올을 진공 중에서 제거하고, 상기 잔류물을 디에틸 에테르 및 물에 흡수시켰다. 상들을 분리시키고, 수성 상을 1N HCl에 의해 pH 2로 조절하였다. 상기 수성 상을 에틸 아세테이트(2회)로 추출한 다음, 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 목적하는 생성물 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)-아미노]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산(E-01)을 수득하였다.
수율: 93%
또는
방법 2
물(35㎖) 중의 LiOH.H2O(2.7g, 65.32mmol, 2.5eq)를 MeOH:THF(1:1, 70㎖) 중의 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 메틸 에스테르(B-01)(8.6g, 26.13mmol, 1eq)의 냉각된(0℃) 용액에 적가하고, 실온에서 3시간 동안 교반을 수행하였다. 박층 크로마토그래피로 모니터링한 후, 상기 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 상기 잔류물을 물(100㎖)에 흡수시키고, 1M HCl에 의해 pH 3으로 조절하고, 에틸 아세테이트(3 x 200㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 NaCl 포화 용액(200㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다.
수율: 92% (7.6g, 24.12mmol).
아미노산 E-27의 합성
(R)-3-(5-메틸이속사졸-3-카복스아미도)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산(E-27)
Figure pct00130
물(30㎖) 중의 LiOH(3.0g, 42.66mmol, 8eq)를 MeOH:THF(1:1, 60㎖) 중의 (R)-메틸 3-(5-메틸이속사졸-3-카복스아미도)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실레이트(B-25)(1.6g, 5.3mmol, 1eq)의 냉각된(0℃) 용액에 적가하고, 실온에서 5시간 동안 교반을 수행하였다. 박층 크로마토그래피로 모니터링한 후, 상기 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 상기 잔류물을 물(50㎖)에 흡수시키고, KHSO4에 의해 pH 2로 조절하고, DCM(2 x 100㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 NaCl 포화 용액(50㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다.
수율: 59% (900㎎, 3.14mmol).
아미노산 E-29의 합성
(R)-3-(2-3급-부틸벤즈아미도)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산(E-29)
Figure pct00131
물(30㎖)에 용해시킨 LiOH.H2O(700g, 17.0mmol, 6eq)를 MeOH:THF(1:1, 60㎖) 중의 (R)-메틸 3-(2-3급-부틸벤즈아미도)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실레이트(B-27)(1.0g, 2.8mmol, 1eq)의 냉각된(0℃) 용액에 적가하고, 실온에서 4시간 동안 교반을 수행하였다. 박층 크로마토그래피로 모니터링한 후, 상기 반응 용액을 감압하에 감소시키고, 상기 잔류물을 물(50㎖)에 흡수시키고, KHSO4 용액으로 산성화시키고, 디클로로메탄(2 x 100㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 NaCl 포화 용액(50㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 감압하에 건조시켰다.
수율: 900㎎
아미노산 E-31의 합성
(R)-3-(2-클로로-N-이소부틸벤즈아미도)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산(E-31)
Figure pct00132
물(12㎖)에 용해시킨 LiOH(173㎎, 4.156mmol, 2eq)를 MeOH:THF(1:1, 24㎖) 중의 (R)-메틸 3-(2-클로로-N-이소부틸벤즈아미도)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실레이트(B-29)(0.8g, 2.078mmol, 1eq)의 빙냉(0℃) 용액에 적가하고, 실온에서 8시간 동안 교반을 수행하였다. 박층 크로마토그래피로 모니터링한 후, 상기 반응 용액을 농축시키고, 상기 잔류물을 물(30㎖)에 흡수시키고, 에틸 아세테이트(25㎖)로 추출하였다. 상기 수성 상을 2M HCl에 의해 pH 3으로 조절하고, 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 NaCl 포화 용액(50㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다.
수율: 78% (600㎎, 1.62mmol)
아미노산 E-32의 합성
3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산(E-32)
아미노산 E-32의 합성은 아미노산 E-01의 합성과 유사하게 수행하였다.
아미노산 E-38의 합성:
(R)-3-(1-나프트아미도)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산(E-38)
Figure pct00133
물(0.6㎖)에 용해시킨 LiOH.H2O(0.272g, 3.62mmol, 5eq)를 MeOH(3㎖) 중의 (R)-메틸 3-(1-나프트아미도)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실레이트(B-36)(0.25g, 0.724mmol, 1eq)의 냉각된(0℃) 용액에 적가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링한 후, 추가의 LiOH.H2O(0.272g, 3.62mmol, 5eq)를 칭량하여 넣고, 상기 반응 혼합물을 40℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 상기 잔류물을 물 및 디에틸 에테르에 흡수시키고, 상들을 분리시켰다. 상기 수성 상을 1M HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다.
수율: 96% (0.23g)
아미노산 E-82의 합성
(R)-3-(3-사이클로펜틸-N-메틸프로판아미도)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산(E-82)
Figure pct00134
(R)-메틸 3-(3-사이클로펜틸-N-메틸프로판아미도)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실레이트(B-80)(1.5g, 4.56mmol, 1.0eq.)를 MeOH:THF:H2O(1:1:1, 24㎖)에 용해시키고; LiOH H2O(383㎎, 9.118mmol, 2.0eq.)를 0℃에서 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링한 후, 상기 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 상기 잔류물을 물(15㎖)에 흡수시키고, 에틸 아세테이트(2 x 20㎖)로 추출하였다. 상기 수성 상을 3M HCl 용액에 의해 pH 1 내지 2로 조절하고, DCM(3 x 50㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 NaCl 포화 용액(50㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 건조시켰다. 상기 조 생성물을 추가로 정제하지 않고 후속 스테이지에서 사용하였다.
수율: 83% (1.2g, 0.415mmol)
아미노산 F-03의 합성
(R)-3-(2-메틸프로필설폰아미도)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산(F-03)
Figure pct00135
물(3㎖) 중의 LiOH.H2O(200㎎, 4.8mmol, 3eq)를 MeOH:THF(1:1, 12㎖) 중의 (R)-메틸 3-(2-메틸프로필설폰아미도)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실레이트(C-03)(500㎎, 1.6mmol, 1eq)의 냉각된(0℃) 용액에 적가하고, 실온에서 6시간 동안 교반을 수행하였다. 박층 크로마토그래피로 모니터링한 후, 상기 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 상기 잔류물을 물(50㎖)에 흡수시키고, 2M HCl 용액에 의해 pH 2로 조절하고, 디클로로메탄(2 x 80㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 NaCl 포화 용액(40㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 감압하에 건조시켰다.
수율: 450㎎
아미노산 G-01의 합성
(R)-3-(7-클로로-1-옥소이소인돌린-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산(G-01)
Figure pct00136
KOH(1mol/ℓ 수성)(2eq)를 에탄올(4㎖)과 물(1.6㎖)의 혼합물 중의 (R)-메틸 3-(7-클로로-1-옥소-이소인돌린-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실레이트(D-01)(0.42mmol, 1eq)의 현탁액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 에탄올을 진공 중에서 제거하고, 상기 잔류물을 디에틸 에테르 및 물에 흡수시켰다. 상들을 분리시키고, 수성 상을 1N HCl에 의해 pH 3으로 조절하였다. 상기 수성 상을 에틸 아세테이트(3회)로 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 목적하는 생성물 (R)-3-(7-클로로-1-옥소이소인돌린-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산(G-01)을 수득하였다.
수율: 82%
아미노산 G-05의 합성
(R)-4-(7-클로로-1-옥소이소인돌린-2-일)-8-플루오로크로만-6-카복실산(G-05)
Figure pct00137
KOH(1mol/ℓ 수성)(2eq)를 에탄올(4.6㎖)과 물(1.6㎖)의 혼합물 중의 (R)-메틸 4-(7-클로로-1-옥소이소인돌린-2-일)-8-플루오르크로만-6-카복실레이트(D-05)(0.8mmol, 1eq)의 현탁액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 에탄올을 진공 중에서 제거하고, 상기 잔류물을 디에틸 에테르 및 물에 흡수시켰다. 상들을 분리시키고, 수성 상을 1N HCl에 의해 pH 3으로 조절하였다. 상기 수성 상을 에틸 아세테이트(3회)로 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트:사이클로헥산 1:1)로 정제하였다.
수율: 62%
B. 아민 구조 단위
개요: 아민 구조 단위
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
(a) 고체가 침전되지 않았고, 따라서 상기 반응 혼합물은 완전히 농축되었다. 상기 잔류물을 디클로로메탄(2 x 30㎖)에 흡수시키고, 용매를 농축시키고, 생성물을 진공하에 건조시켰다.
* 최종 스테이지의 수율
아민 AMN-01의 합성
2-(1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일)에탄아민(AMN-01)
Figure pct00146
스테이지 (i): 3급-부틸 4-(2-에톡시-2-옥소에틸리덴)피페리딘-1-카복실레이트
THF(50㎖) 중의 3급-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(10.0g, 50.25mmol, 1eq)의 용액을 THF(50㎖) 중의 NaH(1.56g, 65.32mmol, 1.3eq)의 빙냉(0℃) 현탁액에 서서히 적가하고, 30분 동안 교반을 수행하였다. THF(50㎖)에 용해시킨 트리에틸 포스포노아세테이트(12.96㎖, 65.32mmol, 1.3eq)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반을 수행하였다. 상기 반응 혼합물을 물(5㎖)로 가수분해하고, 농축시켰다. 상기 잔류물을 물(150㎖)에 흡수시키고, 에틸 아세테이트(2　x 300㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 NaCl 포화 용액(200㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 3% 에틸 아세테이트)로 정제한 후, 목적하는 생성물을 백색 고체 형태로 수득하였다.
수율: 78% (10.5g, 39.03mmol)
스테이지 (ii): 3급-부틸 4-(2-에톡시-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트
3급-부틸 4-(2-에톡시-2-옥소에틸리덴)피페리딘-1-카복실레이트(5.0g, 18.58mmol, 1eq)를 에탄올(20㎖)에 용해시키고, 30분 동안 아르곤으로 탈기시켰다. Pd-C(500㎎, 10%)를 첨가하고, 실온에서 벌룬 압력(H2)하에 12시간 동안 수소화를 수행하였다. 박층 크로마토그래피로 모니터링한 후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 에탄올(200㎖)로 세척하고, 상기 여액을 감압하에 농축시켰다.
수율: 89% (4.5g, 16.6mmol)
스테이지 (iii): 3급-부틸 4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-카복실레이트
LAH(819㎎, 21.58mmol, 1.3eq)를 0℃에서 THF(50㎖)에 위치시키고; THF(50㎖) 중의 3급-부틸 4-(2-에톡시-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트(4.5g, 16.60mmol, 1eq)의 용액을 적가한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반을 수행하였다. 박층 크로마토그래피로 모니터링한 후, 상기 반응 혼합물을 황산나트륨 포화 용액(2㎖)으로 가수분해하고, 셀라이트 상에서 여과하고, THF(300㎖)로 세척하였다. 상기 여액을 감압하에 농축시켜 무색 오일을 수득하고, 이를 추가로 정제 및 분석하지 않고 후속 스테이지에서 사용하였다.
수율: 92% (3.5g, 15.28mmol)
스테이지 (iv): 3급-부틸 4-(2-(메틸설포닐옥시)에틸)피페리딘-1-카복실레이트
메탄설폰산 클로라이드(2.5㎖, 32.7mmol, 1.5eq)를 디클로로메탄(30㎖) 중의 3급-부틸 4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-카복실레이트(5.0g, 21.8mmol, 1eq) 및 트리에틸아민(6㎖, 43.6mmol, 2eq)의 빙냉(0℃) 용액에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반을 수행하였다. 박층 크로마토그래피로 모니터링한 후, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄(100㎖)으로 희석하고, 물 및 NaCl 포화 용액(각각의 경우 50㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 황색 오일을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 후속 단계에서 사용하였다.
스테이지 (v): 3급-부틸 4-(2-(디벤질아미노)에틸)피페리딘-1-카복실레이트
디벤질아민(4.1㎖, 21.24mmol, 1eq)을 톨루엔(100㎖) 중의 3급-부틸 4-(2-(메틸-설포닐옥시)에틸)피페리딘-1-카복실레이트(6.5g, 21.24mmol, 1eq) 및 트리에틸아민(3.2㎖, 23.36mmol, 1.1eq)의 용액에 첨가하고, 72시간 동안 환류를 수행하였다. 이어서, 상기 반응 용액을 농축시키고, 상기 잔류물을 디클로로메탄(300㎖)에 흡수시키고, 물 및 NaCl 포화 용액(각각의 경우 100㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 5% 에틸 아세테이트)로 정제한 후, 황색 고체를 수득하였다.
수율: 67% (5.8g, 14.21mmol)
스테이지 (vi): N,N-디벤질-2-(피페리딘-4-일)에탄아민
3급-부틸 4-(2-(디벤질아미노)에틸)피페리딘-1-카복실레이트(5.0g, 12.25mmol, 1eq)를 디클로로메탄(100㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. TFA(25㎖)를 상기 온도에서 적가한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반을 수행하였다. 박층 크로마토그래피로 모니터링한 후, 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 추가로 정제하지 않고 후속 스테이지에서 사용하였다.
스테이지 (vii): N,N-디벤질-2-(1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일)에탄아민
N,N-디벤질-2-(피페리딘-4-일)에탄아민(2.4g, 7.79mmol, 1eq) 및 4-브로모피리딘 HBr(1.97g, 10.12mmol, 1.3eq)을 n-부탄올(30㎖) 및 DIPEA(3.3㎖, 19.47mmol, 2.5eq)에 용해시키고, 상기 혼합물을 48시간 동안 환류시켰다. 박층 크로마토그래피로 모니터링한 후, 상기 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 상기 잔류물을 디클로로메탄(100㎖)에 흡수시키고, 물 및 NaCl 포화 용액(각각의 경우 50㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 3.5% MeOH)로 정제한 후, 백색 고체를 수득하였다.
수율: 53% (1.6g, 4.15mmol)
스테이지 (viii): 2-(1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일)에탄아민(AMN-01)
N,N-디벤질-2-(1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일)에탄아민(1.4g, 3.63mmol, 1eq)을 에탄올(80㎖)에 용해시키고, 30분 동안 질소로 탈기시켰다. 20% Pd(OH)2(800㎎)를 첨가하고, 실온에서 벌룬 압력(H2)하에 48시간 동안 수소화를 수행하였다. 박층 크로마토그래피로 모니터링한 후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 에탄올(200㎖)로 세척하고, 상기 여액을 감압하에 감소시켰다.
수율: 94% (700㎎, 3.41mmol)
아민 AMN-03의 합성
(1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일)메탄아민 디하이드로클로라이드(AMN-03)
Figure pct00147
스테이지 (i): 3급-부틸 (1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일)메틸카바메이트
탄산칼륨(3eq), L-프롤린(0.4eq), CuI(0.2eq) 및 4-브로모피리딘(1eq)을 DMSO 중의 3급-부틸 피페리딘-4-일메틸-카바메이트(3g, 15mmol)의 용액에 보호 기체 분위기하에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 및 염화나트륨 포화 용액으로 희석하고, 셀라이트 상에서 여과한 다음, 상기 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 상들을 분리시키고, 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
수율: 30%
스테이지 (ii): (1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일)메탄아민 디하이드로클로라이드(AMN-03)
3급-부틸 (1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일)메틸카바메이트(7g, 24.4mmol)를 메탄올에 용해시키고, 얼음욕에서 냉각시키고; 아세틸 클로라이드(8.6㎖, 121.8mmol)를 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반을 수행하였다. 상기 용매를 감압하에 제거하고, 상기 잔류물을 물/디클로로메탄에 흡수시켰다. 상들을 분리시키고, 수성 상을 디클로로메탄(2회)으로 세척하고, 동결 건조에 의해 건조시켰다.
수율: 정량적
아민 AMN-06의 합성
N-메틸-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-아민(AMN-06)
Figure pct00148
스테이지 (i): 8-(피리딘-4-일)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸
1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸(10.0g, 69.9mmol, 1eq) 및 4-브로모피리딘 하이드로클로라이드(16.2g, 83.7mmol, 1.2eq)를 n-부탄올(120㎖) 및 DIPEA(23㎖, 139.8mmol, 2eq)에 용해시키고, 14시간 동안 환류시켰다. 박층 크로마토그래피로 모니터링한 후, 상기 반응 용액을 감압하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 3% MeOH)로 정제한 후, 목적하는 생성물을 백색 고체 형태로 수득하였다.
수율: 58% (9.0g, 40.9mmol)
스테이지 (ii): 1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-온
8-(피리딘-4-일)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸을 빙냉된 진한 HCl(6㎖)에 0℃에서 용해시키고, 10분 동안 교반하였다. 박층 크로마토그래피로 모니터링한 후, 상기 반응 혼합물을 2M NaOH에 의해 pH 10 내지 12로 조절하고, 클로로포름(3 x 100㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 NaCl 포화 용액(각각의 경우 50㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 이렇게 하여 수득된 생성물을 추가로 정제하지 않고 후속 스테이지에서 사용하였다.
스테이지 (iii): N-메틸-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-아민
아세트산(150㎕)을 메탄올(10㎖) 중의 1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-온(450㎎, 2.55mmol, 1eq) 및 메틸아민 하이드로클로라이드(190㎎, 2.81mmol, 1.1eq)의 용액에 첨가하고, 실온에서 20분 동안 교반을 수행하였다. 이어서, NaBH3CN(166㎎, 2.81mmol, 1.1eq)을 분획으로 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반을 수행하였다. 상기 용매를 농축시키고, 상기 잔류물을 클로로포름(100㎖)에 흡수시키고, K2CO3 포화 용액(30㎖) 및 NaCl 포화 용액(30㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 생성물(황색 고체)을 추가로 정제하지 않고 후속 스테이지에서 사용하였다.
수율: 82% (400㎎, 2.09mmol)
아민 AMN-09의 합성
(S)-1-(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)피롤리딘-3-아민 트리하이드로클로라이드(AMN-09)
Figure pct00149
스테이지 (i): (S)-3급-부틸 1-(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트
트리아세톡시수소화붕소나트륨(2.874mmol, 1.07eq)을 디클로로메탄(17㎖) 및 아세트산(0.25㎖) 중의 (3S)-(-)-(3급-부톡시카보닐아미노)피롤리딘(0.5g, 2.686mmol, 1eq) 및 1-사이클로프로필피페리딘-4-온(3.062mmol, 1.14eq)의 용액에 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 2N NaOH 용액을 첨가하고, 상기 수성 상을 디클로로메탄(3 x 20㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 NaCl 포화 용액으로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트:에탄올, 10:1)로 정제한 후, 목적하는 생성물을 수득하였다.
수율: 98% (0.81g)
스테이지 (i): (S)-1-(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)피롤리딘-3-아민 트리하이드로클로라이드(AMN-09)
(S)-3급-부틸 1-(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트(0.87g, 2.282mmol)를 메탄올(4.6㎖)에 용해시키고, 메탄올 중 HCl(1.25M, 9.1㎖)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 가열한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 수득된 침전물을 여과하였다. 상기 여액을 절반으로 농축시키고, 디에틸 에테르를 첨가하였다. 수득된 침전물을 다시 여과하였다.
수율: >99% (0.72g)
아민 AMN-10의 합성
(1-(피리딘-4-일)피페리딘-3-일)메탄아민 디하이드로클로라이드(AMN-10)
Figure pct00150
스테이지 (i): 3급-부틸 (1-(피리딘-4-일)피페리딘-3-일)메틸카바메이트
(+/-)-3-(Boc-아미노메틸)피페리딘(500㎎, 2.335mmol, 1eq) 및 4-클로로피리딘 하이드로클로라이드(7.01mmol, 3eq)를 2-프로판올(4.5㎖) 및 DIPEA(9.4mmol, 4eq)에 용해시키고, 16시간 동안 환류시켰다. 박층 크로마토그래피로 모니터링한 후, 상기 반응 용액을 NaHCO3 포화 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트(4 x 20㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트:에탄올 10:1 + 암모니아(25% 수성))로 정제하였다.
수율: 53%
스테이지 (ii): (1-(피리딘-4-일)피페리딘-3-일)메탄아민 디하이드로클로라이드(AMN-10)
3급-부틸 (1-(피리딘-4-일)피페리딘-3-일)메틸카바메이트(0.35g, 1.2mmol, 1eq)를 에탄올(4㎖)에 용해시키고, 아세틸 클로라이드(0.42㎖, 6.0mmol, 5eq)를 빙냉시키면서 첨가하였다. 상기 반응 용액을 실온에서 12시간 동안 교반한 다음, 디에틸 에테르(20㎖)로 희석하였다. 수득된 백색 고체를 여과하고, 진공하에 건조시켰다.
수율: 79%
아민 AMN-13의 합성
2,2-디메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)사이클로헥산아민(AMN-13)
Figure pct00151
스테이지 (i): 7,7-디메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온
THF(250㎖) 중의 ButOK(39.0g, 352.157mmol, 2.2eq)의 용액을 THF(500㎖) 중의 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온(25g, 160.7mmol, 1eq)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 이어서, 메틸 요오다이드(60㎖, 960.43mmol, 6eq)를 0℃에서 적가하고, 실온에서 16시간 동안 교반을 수행하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 상기 여액을 감압하에 농축시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 3% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 목적하는 생성물을 담황색 오일 형태로 수득하였다.
수율: 21% (6.18g, 33.58mmol)
스테이지 (ii): N-(4-메톡시벤질)-7,7-디메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-아민
7,7-디메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온(2.8g, 15.217mmol, 1eq) 및 4-메톡시-벤질아민(2.08g, 15.217mmol, 1eq)을 디클로로메탄(100㎖)에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. Na(OAc)3BH(9.67g, 45.65mmol, 3eq)를 0℃에서 분획으로 첨가하고, 실온에서 20시간 동안 교반을 수행하였다. 상기 반응 용액을 디클로로메탄(100㎖)으로 희석하고, 물(100㎖) 및 NaCl 포화 용액(100㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(Alox neutral, 헥산 중 10% 에틸 아세테이트)로 정제하였다.
수율: 46% (2.13g, 6.98mmol)
스테이지 (iii): 7,7-디메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-아민
N-(4-메톡시벤질)-7,7-디메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-아민(2.3g, 7.54mmol, 1eq)을 MeOH(30㎖)에 용해시키고; Pd(OH)2(690㎎)를 첨가하고, 실온에서 벌룬 압력(H2)하에 2시간 동안 수소화를 수행하였다. 박층 크로마토그래피로 모니터링한 후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 상기 여액을 감압하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(Alox neutral, 디클로로메탄 중 1% 메탄올)로 정제하였다. 목적하는 생성물을 황색 오일 형태로 수득하였다.
수율: 72% (1.0g, 5.41mmol)
스테이지 (iv): 벤질 7,7-디메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일카바메이트
7,7-디메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-아민(1.3g, 7.027mmol, 1eq)을 트리에틸아민(3.89㎖, 28.10mmol, 4eq) 및 디클로로메탄(25㎖)에 용해시키고, 톨루엔 중 50% Cbz-Cl 용액(2.56㎖, 8.432mmol, 1.2eq)에 0℃에서 적가한 다음, 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 박층 크로마토그래피로 모니터링한 후, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄(100㎖)으로 희석하고, 물(75㎖), NH4Cl 포화 용액(75㎖) 및 NaCl 포화 용액(75㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 15% 에틸 아세테이트)로 정제한 후, 목적하는 생성물을 무색의 점성 오일 형태로 수득하였다.
수율: 34% (960㎎, 3.0mmol)
스테이지 (v): 벤질 2,2-디메틸-4-옥소사이클로헥실카바메이트
2M HCl(14㎖)을 MeOH(14㎖) 중의 벤질 7,7-디메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일카바메이트(1.4g, 4.3887mmol, 1eq)의 용액에 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반을 수행하였다. 상기 용매를 감압하에 농축시키고, 상기 잔류물을 물(10㎖)로 희석하고, 탄산수소나트륨 포화 용액(20㎖)으로 염기성화시켰다. 이어서, 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출을 수행하였다. 합한 유기 상을 물(50㎖) 및 NaCl 포화 용액(50㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 추가로 정제하지 않고 후속 단계에서 사용하였다.
수율: 91% (1.1g, 4.0mmol)
스테이지 (vi): 벤질 2,2-디메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)사이클로헥실카바메이트
N-메틸피페라진(0.620㎖, 5.6mmol, 2eq)을 0℃에서 디클로로메탄(15㎖) 중의 벤질 2,2-디메틸-4-옥소사이클로헥실카바메이트(770㎎, 2.8mmol, 1eq)의 용액에 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반을 수행하였다. Na(OAc)3BH(1.78g, 8.4mmol, 3eq)를 0℃에서 분획으로 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반을 수행하였다. 상기 반응 용액을 디클로로메탄(60㎖)으로 희석하고, 물(50㎖) 및 NaCl 포화 용액(50㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(Alox neutral, 디클로로메탄 중 1% MeOH)로 정제한 후, 백색 고체를 수득하였다.
수율: 44% (440㎎, 1.225mmol)
스테이지 (vii): 2,2-디메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)사이클로헥산아민(AMN-13)
벤질 2,2-디메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)사이클로헥실카바메이트(0.5g, 1.393mmol, 1eq)를 MeOH(6㎖)에 용해시키고; Pd(OH)2(150㎎)를 첨가하고, 실온에서 벌룬 압력(H2)하에 2시간 동안 수소화를 수행하였다. 박층 크로마토그래피로 모니터링한 후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 상기 여액을 감압하에 농축시켰다. 이렇게 하여 목적하는 생성물을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 후속 스테이지에서 사용하였다.
수율: 95% (300㎎, 1.33mmol)
아민 AMN-17의 합성
N-메틸-1-(피리딘-4-일)피롤리딘-3-아민 디하이드로클로라이드(AMN-17)
Figure pct00152
스테이지 (i): 3급-부틸 메틸(1-(피리딘-4-일)피롤리딘-3-일)카바메이트
3-(N-3급-부톡시카보닐-N-메틸아미노)피롤리딘(4.993mmol, 1eq) 및 4-클로로피리딘 하이드로클로라이드(14.979mmol, 3eq)를 2-프로판올(15㎖) 및 DIPEA(19.972mmol, 4eq)에 용해시키고, 16시간 동안 환류시켰다. 박층 크로마토그래피로 모니터링한 후, 상기 반응 용액을 NaHCO3 포화 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 20㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트:에탄올 10:1 + 암모니아(25% 수성))로 정제하였다.
수율: 61%
스테이지 (ii): N-메틸-1-(피리딘-4-일)피롤리딘-3-아민 디하이드로클로라이드(AMN-17)
3급-부틸 메틸(1-(피리딘-4-일)피롤리딘-3-일)카바메이트(3.028mmol, 1eq)를 에탄올(11㎖)에 용해시키고, 아세틸 클로라이드(15.14mmol, 5eq)를 빙냉시키면서 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 고체가 침전되었다. 에탄올을 약간 농축시키고, 상기 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켰다.
수율: 94%
아민 AMN-21의 합성
N-메틸-1-((2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-아민 하이드로클로라이드(AMN-21)
Figure pct00153
스테이지 (i): 3급-부틸 메틸(1-((2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)카바메이트
3급-부틸 메틸(피페리딘-4-일)카바메이트(2.333mmol, 1eq) 및 2-(피롤리딘-1-일)-이소니코틴알데하이드(2.66mmol, 1.14eq)를 디클로로메탄(15㎖)에 용해시키고, 아세트산(5.459mmol, 2.34eq) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(3.266mmol, 1.4eq)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되었을 때(TLC 모니터링), 탄산수소나트륨 포화 용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상들을 분리시켰다. 상기 수성 상을 디클로로메탄(2 x 30㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트:사이클로헥산 2:1)로 정제하였다.
수율: 64%
스테이지 (ii): N-메틸-1-((2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-아민 하이드로클로라이드(AMN-21)
3급-부틸 메틸(1-((2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)카바메이트(1.469mmol, 1.0eq)를 에탄올(5㎖)에 용해시키고, 아세틸 클로라이드(7.345mmol, 5eq)를 빙냉시키면서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. TLC 모니터링은 반응이 불완전하다는 것을 나타냈다. 아세틸 클로라이드(1eq)를 칭량하여 넣고, 상기 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 고체가 침전되었다. 에탄올을 약간 농축시키고, 상기 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켰다.
수율: >99%
아민 AMN-27의 합성
1-(2,6-디메틸피리미딘-4-일)-N-메틸피페리딘-4-아민(AMN-27)
Figure pct00154
스테이지 1: 벤질 1-(2,6-디메틸피리미딘-4-일)피페리딘-4-일(메틸)카바메이트
아세톤(80㎖) 중의 벤질 메틸(피페리딘-4-일)카바메이트(스테이지 3 AMN-52)(17.24mmol, 1.0eq.), 4-클로로-2,6-디메틸피리미딘(2.94g, 2068mmol, 1.2eq.) 및 K2CO3(4.76g, 34.48mmol, 2.0eq.)을 14시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 농축시키고, 상기 잔류물을 물(150㎖)에 흡수시키고, 에틸 아세테이트(2 x 200㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물(150㎖) 및 NaCl 포화 용액(150㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 70% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하였다.
수율: 62% (3.8g, 10.73mmol)
스테이지 2: 1-(2,6-디메틸피리미딘-4-일)-N-메틸피페리딘-4-아민(AMN-27)
벤질 1-(2,6-디메틸피리미딘-4-일)피페리딘-4-일(메틸)카바메이트(3.6g, 10.169mmol, 1.0eq.)를 MeOH(40㎖)에 용해시키고, 15분 동안 N2로 탈기시켰다. 이어서, Pd(OH)2(800㎎)를 첨가하고, 실온에서 벌룬 압력하에 4시간 동안 수소화를 수행하였다. TLC로 모니터링한 후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 메탄올(100㎖)로 세척하였다. 상기 여액을 감압하에 농축시키고, 상기 조 생성물을 추가로 정제하지 않고 후속 스테이지에서 사용하였다.
수율: 95% (2.12g, 9.636mmol)
아민 AMN-28의 합성
N,3,3-트리메틸-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-아민(AMN-28)
Figure pct00155
스테이지 (i): 3급-부틸 3,3-디메틸-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트
THF 중의 ButOK(28.0g, 251.25mmol, 2.5eq)의 현탁액을 THF(500㎖) 중의 3급-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(20g, 100.5mmol, 1eq)의 용액에 0℃에서 적가하고, 실온에서 30분 동안 교반을 수행하였다. 이어서, 메틸 요오다이드(15.5㎖, 251.0mmol, 2.5eq)를 적가하고, 실온에서 20시간 동안 교반을 수행하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(500㎖)로 희석하고, NaCl 포화 용액(2 x 200㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 5% 에틸 아세테이트)로 정제하였다.
수율: 18% (4g, 17.6mmol)
스테이지 (ii): 3급-부틸 4-(4-메톡시벤질아미노)-3,3-디메틸피페리딘-1-카복실레이트
3급-부틸 3,3-디메틸-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(3.3g, 14.53mmol, 1eq) 및 4-메톡시-벤질아민(3.98g, 29.07mmol, 2eq)을 디클로로메탄(40㎖)에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반을 수행하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, Na(OAc)3BH(9.24g, 43.61mmol, 3eq)를 분획으로 첨가하였다. 이어서, 실온에서 16시간 동안 교반을 수행하였다. 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄(150㎖)으로 희석하고, 물 및 NaCl 포화 용액(각각의 경우 100㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(Alox neutral, 헥산 중 10% 에틸 아세테이트)로 정제하였다(무색 오일).
수율: 38% (1.948g, 5.59mmol)
스테이지 (iii): 3급-부틸 4-((4-메톡시벤질)(메틸)아미노)-3,3-디메틸피페리딘-1-카복실레이트
NaH(335㎎, 8.39mmol, 1.5eq, 광유 중 60%)를 DMF(15㎖) 중의 3급-부틸 4-(4-메톡시벤질아미노)-3,3-디메틸피페리딘-1-카복실레이트(1.948g, 5.59mmol, 1eq)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 메틸 요오다이드(525㎕, 8.39mmol, 1.5eq)를 0℃에서 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 얼음물(100㎖)로 가수분해하고, 에틸 아세테이트(2 x 100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 NaCl 포화 용액(각각의 경우 100㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 10% 에틸 아세테이트)로 정제하였다(무색 액체).
스테이지 (iv): N-(4-메톡시벤질)-N,3,3-트리메틸피페리딘-4-아민
3급-부틸 4-((4-메톡시벤질)(메틸)아미노)-3,3-디메틸피페리딘-1-카복실레이트(1.87g, 5.17mmol, 1eq)를 디클로로메탄(4㎖)에 용해시키고; TFA(4㎖)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반을 수행하였다. 상기 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 톨루엔에 흡수시키고, 다시 건조시켰다. 상기 조 생성물을 추가로 정제하지 않고 후속 스테이지에서 사용하였다.
스테이지 (v): N-(4-메톡시벤질)-N,3,3-트리메틸-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-아민
N-(4-메톡시벤질)-N,3,3-트리메틸피페리딘-4-아민(5.17mmol, 1eq) 및 4-브로모피리딘 하이드로클로라이드(1.509g, 7.76mmol, 1.5eq)를 n-부탄올(40㎖) 및 DIPEA(4.26㎖, 25.87mmol, 5eq)에 용해시키고, 16시간 동안 환류시켰다. 박층 크로마토그래피로 모니터링한 후, 상기 반응 용액을 감압하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 5% MeOH)로 정제한 후, 목적하는 생성물을 백색 고체 형태로 수득하였다.
수율: 40% (700㎎, 2.06mmol)
스테이지 (vi): N,3,3-트리메틸-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-아민(AMN-28)
MeOH(6㎖) 중의 N-(4-메톡시벤질)-N,3,3-트리메틸-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-아민(320㎎, 0.944mmol, 1eq)의 용액을 15분 동안 질소로 탈기시킨 다음, Pd(OH)2(320㎎)를 첨가하고, 실온에서 벌룬 압력(H2)하에 5시간 동안 수소화를 수행하였다. 박층 크로마토그래피로 모니터링한 후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 상기 여액을 감압하에 농축시켰다. 이렇게 하여 수득한 조 생성물을 추가로 정제하지 않고 후속 스테이지에서 사용하였다.
수율: 92% (190㎎, 0.867mmol)
아민 AMN-29의 합성
N-메틸-1-(1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일)메탄아민(AMN-29)
Figure pct00156
스테이지 (i): 8-(피리딘-4-일)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸
1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸(10.0g, 69.9mmol, 1eq) 및 4-브로모피리딘 HBr(16.2g, 83.7mmol, 1.2eq)을 n-부탄올(120㎖) 및 DIPEA(23㎖, 139.8mmol, 2.0eq)에 용해시키고, 14시간 동안 환류시켰다. 박층 크로마토그래피로 모니터링한 후, 상기 반응 용액을 감압하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 3% MeOH)로 정제한 후, 목적하는 생성물을 백색 고체 형태로 수득하였다.
수율: 58% (9.0g, 40.9mmol)
스테이지 (ii): 1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-온
8-(피리딘-4-일)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸(2.6g, 11.82mmol, 1eq)을 빙냉된 진한 HCl(15㎖)에 0℃에서 용해시키고, 10분 동안 교반을 수행하였다. 박층 크로마토그래피로 모니터링한 후, 상기 반응 혼합물을 2N NaOH에 의해 pH 10 내지 12로 조절하고, 클로로포름(3 x 100㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 NaCl 포화 용액(각각의 경우 150㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 감소시켰다. 이렇게 하여 수득한 생성물을 추가로 정제하지 않고 후속 스테이지에서 사용하였다.
스테이지 (iii): 1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카보니트릴
tBuOK(2.29g, 20.45mmol, 2.5eq)를 DME(20㎖) 및 EtOH(0.5㎖) 중의 1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-온(1.44g, 8.18mmol, 1eq) 및 TOSMIC(1.91g, 9.81mmol, 1.2eq)의 용액에 -5℃에서 분획으로 첨가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반을 수행하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음물(50㎖)로 가수분해하고, 디클로로메탄(2 x 100㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 NaCl 포화 용액(각각의 경우 100㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 4% MeOH)로 정제한 후, 목적하는 생성물을 갈색 고체 형태로 수득하였다.
수율: 34% (530㎎, 2.83mmol)
스테이지 (iv): (1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일)메탄아민
0℃에서, BH3-DMS(1.089㎖, 11.336mmol, 4eq) 및 BF3-Et2O(355㎕, 2.83mmol, 1eq)를 THF(10㎖) 중의 1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카보니트릴(530㎎, 2.83mmol, 1eq)의 용액에 첨가하고, 비등 온도에서 1시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 MeOH(15㎖)로 가수분해하고, 감압하에 농축시켰다. 이렇게 하여 수득한 백색 고체를 추가로 정제하지 않고 후속 스테이지에서 사용하였다.
수율: 정량적
스테이지 (v): 3급-부틸 (1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일)메틸카바메이트
(1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일)메탄아민(540㎎, 2.83mmol, 1eq)을 디클로로메탄(15㎖) 및 트리에틸아민(0.98㎖, 7.06mmol, 2.5eq)에 용해시켰다. 이어서, Boc 무수물(725㎕, 3.39mmol, 1.2eq)을 0℃에서 교반하면서 첨가하고, 2시간 동안 교반을 수행하였다. 박층 크로마토그래피로 모니터링한 후, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄(70㎖)으로 희석하고, 물(30㎖) 및 NaCl 포화 용액(30㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(Alox neutral, 디클로로메탄 중 1% MeOH)로 정제하였다.
수율: 22% (180㎎, 0.618mmol)
스테이지 (vi): N-메틸-1-(1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일)메탄아민(AMN-29)
THF(4㎖) 중의 3급-부틸 (1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일)메틸카바메이트(180㎎, 0.618mmol, 1eq)의 용액을 THF(4㎖) 중의 LAH(188㎎, 4.94mmol, 8eq)의 현탁액에 0℃에서 적가하고, 비등 온도에서 16시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 H2O:THF(9:1, 2㎖) 및 10% NaOH 용액(0.4㎖)으로 가수분해하고, THF(25㎖)로 희석하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 상기 여액을 감압하에 농축시켰다. 수득된 아민을 추가로 정제하지 않고 후속 스테이지에서 사용하였다.
수율: 150㎎
아민 AMN-30의 합성
N-메틸-2-(1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일)에탄아민(AMN-30)
Figure pct00157
스테이지 (i): 3급-부틸 4-(2-에톡시-2-옥소에틸리덴)피페리딘-1-카복실레이트
THF(50㎖) 중의 3급-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(10.0g, 50.25mmol, 1eq)의 용액을 0℃에서 THF(50㎖) 중의 NaH(1.56g, 65.32mmol, 1.3eq)의 현탁액에 첨가하고, 30분 동안 교반을 수행하였다. THF(50㎖) 중의 트리에틸 포스포로아세테이트(12.96㎖, 65.32mmol, 1.3eq)를 적가하고, 실온에서 2시간 동안 교반을 수행하였다. 상기 반응 혼합물을 물(5㎖)로 가수분해하고, 농축시켰다. 상기 잔류물을 물(150㎖)에 흡수시키고, 에틸 아세테이트(2 x 300㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 NaCl 포화 용액(200㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 3% 에틸 아세테이트)로 정제하였다(백색 고체).
수율: 78% (10.5g, 39.03mmol)
스테이지 (ii): 3급-부틸 4-(2-에톡시-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트
3급-부틸 4-(2-에톡시-2-옥소에틸리덴)피페리딘-1-카복실레이트(5.0g, 18.58mmol, 1eq)를 에탄올(20㎖)에 용해시키고, 30분 동안 질소로 탈기시켰다. Pd-C(500㎎, 10%)를 첨가하고, 실온에서 벌룬 압력(H2)하에 12시간 동안 수소화를 수행하였다. 박층 크로마토그래피로 모니터링한 후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 에탄올(200㎖)로 세척하고, 상기 여액을 감압하에 농축시켰다.
수율: 89% (4.5g, 16.6mmol)
스테이지 (iii): 3급-부틸 4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-카복실레이트
LAH(819㎎, 21.58mmol, 1.3eq)를 0℃에서 THF(50㎖)에 넣고; THF(50㎖) 중의 3급-부틸 4-(2-에톡시-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트(4.5g, 16.60mmol, 1eq)의 용액을 적가한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반을 수행하였다. 박층 크로마토그래피로 모니터링한 후, 상기 반응 혼합물을 황산나트륨 포화 용액(2㎖)으로 가수분해하고, 셀라이트 상에서 여과하고, THF(300㎖)로 세척하였다. 상기 여액을 감압하에 농축시켰다. 무색 오일을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 후속 스테이지에서 사용하였다.
수율: 92% (3.5g, 15.28mmol)
스테이지 (iv): 3급-부틸 4-(2-(메틸설포닐옥시)에틸)피페리딘-1-카복실레이트
메탄설폰산 클로라이드(0.41㎖, 6.5mmol, 1.5eq)를 디클로로메탄(10㎖) 중의 3급-부틸 4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-카복실레이트(1.0g, 4.37mmol, 1eq) 및 트리에틸아민(1.2㎖, 8.7mmol, 2.0eq)의 빙냉(0℃) 용액에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반을 수행하였다. 박층 크로마토그래피로 모니터링한 후, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄(75㎖)으로 희석하고, 물 및 NaCl 포화 용액(각각의 경우 30㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 황색 오일을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 후속 단계에서 사용하였다.
스테이지 (v): 3급-부틸 4-(2-(벤질아미노)에틸)피페리딘-1-카복실레이트
벤질아민(345㎕, 3.22mmol, 1.1eq)을 톨루엔(50㎖) 중의 3급-부틸 4-(2-(메틸-설포닐옥시)에틸)피페리딘-1-카복실레이트(0.9g, 2.93mmol, 1eq) 및 트리에틸아민(0.8㎖, 5.86mmol, 2eq)의 용액에 첨가하고, 48시간 동안 환류를 수행하였다. 박층 크로마토그래피로 모니터링한 후, 상기 반응 용액을 농축시키고, 상기 잔류물을 에틸 아세테이트(100㎖)에 흡수시키고, 물(30㎖) 및 NaCl 포화 용액(40㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트)로 정제한 후, 황색 고체를 수득하였다.
수율: 43% (400㎎, 1.25mmol)
스테이지 (vi): 3급-부틸 4-(2-(벤질(메틸)아미노)에틸)피페리딘-1-카복실레이트
0℃에서, THF(10㎖) 중의 3급-부틸 4-(2-(벤질아미노)에틸)피페리딘-1-카복실레이트(400㎎, 1.25mmol, 1eq)의 용액을 DMF(4㎖) 중의 NaH(110㎎, 2.74mmol, 1.3eq, 광유 중 60%)의 현탁액에 적가하고, 30분 동안 교반을 수행하였다. 이어서, THF(2㎖) 중의 요오도메탄(93㎕, 1.5mmol, 1.2eq)의 용액을 0℃에서 적가하고, 실온에서 2시간 동안 교반을 수행하였다. 박층 크로마토그래피로 모니터링한 후, 상기 반응 혼합물을 물(5㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 NaCl 포화 용액(각각의 경우 50㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 60% 에틸 아세테이트)로 정제한 후, 담황색 고체를 수득하였다.
수율: 34% (140㎎, 0.42mmol)
스테이지 (vii): N-벤질-N-메틸-2-(피페리딘-4-일)에탄아민
TFA(2.78㎖)를 디클로로메탄(30㎖) 중의 3급-부틸 4-(2-(벤질-(메틸)-아미노)에틸)피페리딘-1-카복실레이트(600㎎, 1.8mmol, 1eq)의 용액에 0℃에서 적가하고, 실온에서 1시간 동안 교반을 수행하였다. 박층 크로마토그래피로 모니터링한 후, 상기 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 상기 잔류물을 MeOH(50㎖)에 용해시키고, Amberlyst A-21 이온-교환 수지(2g)를 첨가하고, 30분 동안 교반을 수행하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 상기 여액을 감압하에 농축 건조시키고, 추가로 정제하지 않고 후속 스테이지에서 사용하였다.
스테이지 (viii): N-벤질-N-메틸-2-(1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일)에탄아민
N-벤질-N-메틸-2-(피페리딘-4-일)에탄아민(600㎎, 2.58mmol, 1eq) 및 4-브로모-피리딘 HBr(553㎎, 2.84mmol, 1.1eq)을 n-부탄올(15㎖)에 용해시키고; DIPEA(2.34㎖, 12.9mmol, 5eq)를 첨가하고, 16시간 동안 환류를 수행하였다. 박층 크로마토그래피로 모니터링한 후, 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Alox, 디클로로메탄 중 5 내지 7% MeOH)로 정제하였다.
수율: 56% (450㎎, 1.45mmol)
스테이지 (ix): N-메틸-2-(1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일)에탄아민
N-벤질-N-메틸-2-(1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일)에탄아민(1.4g, 3.63mmol, 1eq)을 MeOH(20㎖)에 용해시키고, 30분 동안 질소로 탈기시켰다. 20% Pd-(OH)2(200㎎)를 첨가하고, 실온에서 벌룬 압력(H2)하에 2시간 동안 수소화를 수행하였다. 박층 크로마토그래피로 모니터링한 후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, MeOH(3 x 25㎖)로 세척하고, 상기 여액을 감압하에 농축시켰다.
수율: 30% (240㎎, 1.09mmol)
아민 AMN-31의 합성
N-메틸-4-(피리딘-4-일)사이클로헥산아민(AMN-31)
Figure pct00158
스테이지 (i): 8-(피리딘-4-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올
n-BuLi(32㎖, 64.0mmol, 2eq, 헥산 중 2M 용액)를 THF(60㎖)에 넣고, -78℃로 냉각시켰다. THF(50㎖) 중의 4-브로모피리딘(6.3g, 40.0mmol, 1.25eq)의 용액을 상기 온도에서 서서히 적가하고, 1.5시간 동안 교반을 수행하였다. THF(50㎖) 중의 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온(5.0g, 32.0mmol, 1eq)의 용액을 또한 -78℃에서 첨가하고, 2시간 동안 교반을 수행하였다. 박층 크로마토그래피로 모니터링한 후, 상기 반응 용액을 냉각시키면서 물(100㎖)로 가수분해하고, 에틸 아세테이트(2 x 200㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물(100㎖) 및 NaCl 포화 용액(100㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 2% MeOH)로 정제한 후, 목적하는 생성물을 담갈색 고체 형태로 수득하였다.
수율: 64% (6.0g, 25.53mmol)
스테이지 (ii): 4-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-엔-8-일)피리딘
SOCl2(10.5㎖)를 피리딘(50㎖) 중의 8-(피리딘-4-일)-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-올(6.0g, 25.5mmol, 1eq)의 용액에 -10℃에서 적가하고, 15분 동안 교반을 수행하였다. 박층 크로마토그래피로 모니터링한 후, 상기 반응 혼합물을 얼음(100g) 위에 조심스럽게 붓고, 탄산수소나트륨 포화 용액(100㎖)으로 중성화시키고, 디클로로메탄(2 x 150㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 물(100㎖) 및 NaCl 포화 용액(100㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 1% MeOH)로 정제하였다.
수율: 63% (3.5g, 16.1mmol)
스테이지 (iii): 4-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘
4-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-엔-8-일)피리딘(3.5g, 16.1mmol, 1eq)을 MeOH(80㎖)에 용해시키고, 15분 동안 아르곤으로 탈기시켰다. Pd(OH)2(1.75g, 50%)를 첨가하고, 실온에서 벌룬 압력(H2)하에 3시간 동안 수소화를 수행하였다. 박층 크로마토그래피로 모니터링한 후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 상기 여액을 감압하에 농축시켰다.
수율: 84% (3.0g, 13.6mmol)
스테이지 (iv): 4-(피리딘-4-일)사이클로헥산온
2M HCl(13.6㎖)를 THF(136㎖) 중의 4-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘(3.0g, 13.6mmol, 1eq)의 용액에 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반을 수행하였다. 상기 용매를 감압하에 제거하였다. 상기 잔류물을 물(50㎖)로 희석하고, 고체 탄산수소나트륨으로 염기성화시켰다. 이어서, 에틸 아세테이트(2 x 100㎖)로 추출을 수행하였다. 합한 유기 상을 물(80㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 목적하는 생성물을 추가로 정제하지 않고 후속 단계에서 사용하였다.
수율: 69% (1.65g, 9.42mmol)
스테이지 (v): N-메틸-4-(피리딘-4-일)사이클로헥산아민(AMN-31)
아세트산(0.2㎖)을 MeOH(10㎖) 중의 4-(피리딘-4-일)사이클로헥산온(500㎎, 2.857mmol, 1eq) 및 메틸아민 하이드로클로라이드(957㎎, 14.28mmol, 5eq)의 빙냉(0℃) 용액에 촉매적으로 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반을 수행하였다. NaCNBH3(358㎎, 5.714mmol, 2eq)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 추가로 14시간 동안 교반을 수행하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄(100㎖)으로 희석하고, 탄산수소나트륨 포화 용액(60㎖) 및 NaCl 포화 용액(60㎖)으로 세척하였다. 상기 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(Alox neutral, 디클로로메탄 중 6% MeOH)로 정제하였다. 목적하는 아민을 담황색 고체 형태로 수득하였다.
수율: 27% (150㎎, 1.26mmol)
아민 AMN-35의 합성
N-메틸-1-(1-(피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)메탄아민 디하이드로클로라이드(AMN-35)
Figure pct00159
스테이지 (i): 3급-부틸 메틸((1-(피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)메틸)카바메이트
3급-부틸 메틸(피페리딘-4-일메틸)카바메이트(1.4mmol, 1.0eq) 및 4-클로로피리딘(4.2mmol, 3.0eq)을 2-프로판올(5㎖) 및 DIPEA(7.0mmol. 5.0eq)에 용해시키고, 16시간 동안 환류시켰다. TLC로 모니터링한 후, 상기 반응 용액을 에틸 아세테이트 및 탄산수소나트륨 포화 용액으로 희석하고, 상들을 분리시켰다. 상기 수성 상을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트:에탄올 10:1 + 암모니아 용액)로 정제하였다.
수율: 51%
스테이지 (ii): N-메틸-1-(1-(피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)메탄아민 디하이드로클로라이드(AMN-35)
3급-부틸 메틸((1-(피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)메틸)카바메이트(0.718mmol, 1eq)를 에탄올(2.5㎖)에 용해시키고, 아세틸 클로라이드(3.59mmol, 5.0eq)를 빙냉시키면서 첨가하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 상기 잔류물을 소량의 아세톤에 흡수시키고, 디에틸 에테르로 고체를 침전시켰다. 상기 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켰다.
수율: >99%
아민 AMN-42의 합성
1-(4-(메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-(피페리딘-1-일)프로판-1-온 하이드로클로라이드(AMN-42)
Figure pct00160
스테이지 (i): 3급-부틸 메틸(1-(3-(피페리딘-1-일)프로파노일)피페리딘-4-일)카바메이트
3-(피페리딘-1-일)프로판산(3.183mmol, 1.0eq)을 디클로로메탄(40㎖) 및 DIPEA(7.958mmol, 2.5eq)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고; EDCI(3.82mmol, 1.2eq) 및 HOBT(0.637mmol, 0.2eq)를 첨가하고, 실온에서 15시간 동안 교반을 수행하였다. 이어서, 상기 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 3급-부틸 메틸(피페리딘-4-일)카바메이트(3.183mmol, 1.0eq)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 10% 염화암모늄 용액, NaHCO3 포화 용액 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/에탄올)로 정제하였다.
수율: 78%
스테이지 (ii): 1-(4-(메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-(피페리딘-1-일)프로판-1-온 하이드로클로라이드(AMN-42)
3급-부틸 메틸(1-(3-(피페리딘-1-일)프로파노일)피페리딘-4-일)카바메이트(2.461mmol, 1eq)를 에탄올(9㎖)에 용해시키고, 아세틸 클로라이드(12.31mmol, 5.0eq)를 빙냉시키면서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 상기 잔류물을 소량의 아세톤에 흡수시키고, 디에틸 에테르를 첨가하여 고체를 침전시켰다. 상기 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켰다.
수율: >99%
아민 AMN-44의 합성
N-메틸-1-(피리미딘-4-일)피페리딘-4-아민 디하이드로클로라이드(AMN-44)
Figure pct00161
스테이지 (i): 3급-부틸 메틸(1-(피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)카바메이트
3급-부틸 메틸(피페리딘-4-일메틸)카바메이트(4.67mmol, 1.0eq) 및 4-클로로-피리미딘 하이드로클로라이드(14.0mmol, 3.0eq)를 2-프로판올(18㎖) 및 DIPEA(23.33mmol. 5.0eq)에 용해시키고, 16시간 동안 환류시켰다. TLC로 모니터링한 후, 상기 반응 용액을 에틸 아세테이트 및 탄산수소나트륨 포화 용액으로 희석시키고, 상들을 분리시켰다. 상기 수성 상을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 유기 상을 NaCl 포화 용액으로 1회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트:에탄올 10:1 + 암모니아 용액)로 정제하였다.
수율: 78%
스테이지 (ii): N-메틸-1-(피리미딘-4-일)피페리딘-4-아민 디하이드로클로라이드(AMN-44)
3급-부틸 메틸(1-(피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)카바메이트(3.63mmol, 1eq)를 에탄올(13㎖)에 용해시키고, 아세틸 클로라이드(18.13mmol, 5.0eq)를 빙냉시키면서 첨가하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 상기 농축된 용액으로부터 백색 침전물이 형성되었다. 상기 현탁액을 디에틸 에테르로 희석하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 침전물을 흡입 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켰다.
수율: 96%
아민 AMN-47의 합성
N-메틸-1-(2-메틸피리딘-4-일)아제티딘-3-아민 디하이드로클로라이드(AMN-47)
Figure pct00162
스테이지 (i): 3급-부틸 메틸(1-(2-메틸피리딘-4-일)아제티딘-3-일)카바메이트
3-(Boc-메틸아미노)아제티딘(2.74mmol, 1.0eq) 및 4-클로로-2-메틸피리딘 HCl(8.21mmol, 3.0eq)을 2-프로판올(5㎖) 및 DIPEA(13.69mmol. 5.0eq)에 용해시키고, 24시간 동안 환류시켰다. TLC로 모니터링한 후, 상기 반응 용액을 에틸 아세테이트 및 탄산수소나트륨 포화 용액으로 희석하고, 상들을 분리시켰다. 상기 수성 상을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 유기 상을 NaCl 포화 용액으로 1회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트:에탄올 10:1 + 암모니아 용액)로 정제하였다.
수율: 51%
스테이지 (ii): N-메틸-1-(2-메틸피리딘-4-일)아제티딘-3-아민 디하이드로클로라이드(AMN-47)
3급-부틸 메틸(1-(2-메틸피리딘-4-일)아제티딘-3-일)카바메이트(1.37mmol, 1eq)를 에탄올(5㎖)에 용해시키고, 아세틸 클로라이드(6.85mmol, 5.0eq)를 빙냉시키면서 첨가하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 진공 중에서 제거하고, 상기 잔류물을 건조시켰다.
수율: 99%
아민 AMN-48의 합성
N,N-디메틸-6-(4-(메틸아미노)사이클로헥실)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민(AMN-48)
Figure pct00163
스테이지 1: 3급-부틸 3-((디메틸아미노)메틸렌)-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트
3급-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(20.0g, 100.38mmol, 1.0eq.) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈(80㎖)의 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. 박층 크로마토그래피로 모니터링한 후, 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 상기 잔류물을 DCM(300㎖)에 흡수시키고, 물(200㎖) 및 NaCl 포화 용액(200㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM 중 2.5% MeOH)로 정제하였다.
수율: 40% (10.2g, 40.16mmol)
스테이지 2: 3급-부틸 2-(메틸티오)-7,8-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카복실레이트
S-메틸이소티오우레아 설페이트(16.44g, 59.06mmol, 1.5eq.) 및 3급-부틸 3-((디메틸-아미노)-메틸렌)-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(10.0g, 39.37mmol, 1.0eq.)를 물(40㎖)에 흡수시키고; 1M NaOH 용액(50㎖)을 첨가하고, 80℃에서 1시간 동안 교반을 수행하였다. TLC로 모니터링한 후, 상기 반응 혼합물을 물(100㎖)로 희석하고, DCM(2 x 150㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 NaCl 포화 용액(100㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 25% 에틸 아세테이트)로 정제하였다.
수율: 40% (4.5g, 16.01mmol)
스테이지 3: 3급-부틸 2-(메틸설포닐)-7,8-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카복실레이트
m-CPBA(37.82g, 109.60mmol, 4.0eq.)를 0℃에서 DCM(150㎖) 중의 3급-부틸 2-(메틸티오)-7,8-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카복실레이트(7.70g, 27.40mmol, 1.0eq.)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 DCM(200㎖)으로 희석하고, 탄산수소나트륨 포화 용액(2 x 300㎖), 물 및 NaCl 포화 용액(각각의 경우 300㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 35% 에틸 아세테이트)로 정제하였다.
수율: 32% (2.8g, 8.95mmol)
스테이지 4: 3급-부틸 2-(디메틸아미노)-7,8-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카복실레이트
NMP(6.5㎖) 중의 3급-부틸 2-(메틸설포닐)-7,8-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카복실레이트(2.8g, 8.95mmol, 1.0eq.), 디메틸아민 HCl(1.09g, 13.42mmol, 1.5eq.) 및 DIPEA(4.37㎖, 25.56mmol, 4.0eq.)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 130℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물(100㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 x 150㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 NaCl 포화 용액(200㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 18% 에틸 아세테이트)로 정제하였다.
수율: 78% (1.95g, 7.01mmol)
스테이지 5: N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민
3급-부틸 2-(디메틸아미노)-7,8-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카복실레이트(1.95g, 7.01mmol, 1.0eq.)를 DCM(20㎖)에 용해시키고; TFA(5㎖)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반을 수행하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 건조시켜, TFA 염을 수득하였다. 상기 조 생성물을 MeOH(25㎖)에 용해시키고, Amberlyst A-21로 염기성화시켰다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 상기 여액을 감압하에 농축시키고, 이렇게 하여 수득된 조 생성물을 추가로 정제하지 않고 후속 스테이지에서 사용하였다.
스테이지 6: 6-(4-(벤질(메틸)아미노)사이클로헥실)-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민
N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민(1.0g, 4.57mmol, 1.0eq.) 및 4-(벤질(메틸)아미노)사이클로헥산온(스테이지 3 AMN-50)(0.813g, 4.57mmol, 1.0eq.)을 MeOH(30㎖)에 용해시키고; 아세트산 1방울을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반을 수행하였다. NaCNBH3(0.575g, 9.14mmol, 2.0eq.)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 추가로 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 상기 잔류물을 DCM(100㎖)에 흡수시키고, 탄산수소나트륨 포화 용액(2 x 60㎖) 및 NaCl 포화 용액(60㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM 중 3% MeOH)로 정제하였다.
수율: 28% (0.5g, 1.32mmol)
스테이지 7: 3급-부틸 4-(2-(디메틸아미노)-7,8-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)사이클로헥실(메틸)카바메이트
6-(4-(벤질(메틸)아미노)사이클로헥실)-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민(500㎎, 1.32mmol, 1.0eq.) 및 Boc 무수물(0.35㎖, 1.58mmol, 1.2eq.)을 에탄올(30㎖)에 용해시키고, 아르곤으로 탈기시켰다. 이어서, Pd(OH)2(200㎎)를 첨가하고, 2시간 동안 수소화를 수행하였다. TLC로 모니터링한 후, 상기 반응 혼합물을 여과하고, 상기 여액을 감압하에 농축시키고, 이렇게 하여 수득된 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM 중 2% MeOH)로 정제하였다.
수율: 29% (0.15g, 0.39mmol)
스테이지 8: N,N-디메틸-6-(4-(메틸아미노)사이클로헥실)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도-[4,3-d]피리미딘-2-아민(AMN-48)
3급-부틸 4-(2-(디메틸아미노)-7,8-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)사이클로헥실-(메틸)카바메이트(150㎎, 0.39mmol, 1.0eq.)를 DCM(4㎖)에 용해시키고; TFA(1㎖)를 0℃에서 첨가한 다음, 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 건조시켜, TFA 염을 수득하였다. 상기 조 생성물을 Amberlyst A-21로 염기성화시켜, 유리 아민을 수득하였다.
아민 AMN-49의 합성
(1S,3R)-N-메틸-3-(4-메틸피페라진-1-일)사이클로헥산아민(AMN-49)
Figure pct00164
스테이지 1 및 스테이지 2: 3-(4-메틸피페라진-1-일)사이클로헥산온 옥심
N-메틸피페라진(104.16g, 1041.6mmol, 1.0eq.)을 에탄올(300㎖) 중의 2-사이클로헥센-1-온(100.0g, 1041.6mmol, 1.0eq.)의 용액에 적가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 에탄올(600㎖)로 희석하고, 0℃로 냉각시키고; K2CO3(172.48g, 1249.9mmol, 1.2eq.) 및 NH2OH.HCl(86.7g, 1249.9mmol, 1.2eq.)을 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 가열하고, 추가로 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 에탄올(500㎖)로 세척하였다. 상기 여액을 감압하에 농축시키고, 상기 잔류물을 THF(100㎖) 및 n-헥산(500㎖)에 흡수시키고, 3시간 동안 교반하였다. 수득된 고체를 여과하고, 추가로 정제하지 않고 후속 스테이지에서 사용하였다.
수율: 54% (120.0g, 568.7mmol)
스테이지 3: 3-(4-메틸피페라진-1-일)사이클로헥산아민
LAH(13015g, 355.45mmol, 2.5eq.)를 THF(600㎖)에 흡수시키고, 3-(4-메틸-피페라진-1-일)사이클로헥산온 옥심(30.0g, 142.18mmol, 1.0eq.)을 0℃에서 분획으로 첨가하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 실온으로 가열하고, 14시간 동안 환류시켰다. 이어서, 이를 다시 0℃로 냉각시키고, 15% NaOH 용액(15㎖)으로 가수분해하고, 여과하고, DCM 중 10% MeOH(500㎖)로 세척하였다. 상기 여액을 감압하에 농축시키고, 추가로 정제하지 않고 후속 스테이지에서 사용하였다.
수율: 67% (19.0g, 96.44mmol)
스테이지 4: (시스)-3-(4-메틸피페라진-1-일)사이클로헥산아민 트리하이드로클로라이드
3-(4-메틸피페라진-1-일)사이클로헥산아민(59.0g, 284.26mmol)을 MeOH(70㎖)에 용해시키고; 7M 에탄올성 HCl 용액(150㎖)을 첨가하고, 50℃에서 3시간 동안 교반을 수행하였다. 수득된 침전물을 여과하고, 메탄올로부터 재결정화시키고, 이렇게 하여 수득된 아민 하이드로클로라이드를 건조시켰다.
수율: 32% (28.0g, 91.80mmol)
스테이지 5: (시스)-벤질-3-(4-메틸피페라진-1-일)사이클로헥실카바메이트
(시스)-3-(4-메틸피페라진-1-일)사이클로헥산아민 트리하이드로클로라이드(5.0g, 16.39mmol, 1.0eq.) 및 K2CO3(9.05g, 65.56mmol, 4.0eq.)을 물(15㎖)에 용해시키고; 톨루엔(25㎖) 중의 Cbz-Cl(2.85g, 16.39mmol, 1.0eq.)의 용액을 0℃에서 첨가한 다음, 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 물(15㎖)로 희석하고, 상들을 분리시켰다. 상기 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(Alox, DCM 중 1% MeOH)로 정제하였다.
수율: 37% (2.0g, 6.04mmol)
스테이지 6: 벤질 (1S,3R)-3-(4-메틸피페라진-1-일)사이클로헥실카바메이트((1S,4R)-7,7-디메틸-2-옥소바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)메탄설포네이트
(시스)-벤질-3-(4-메틸피페라진-1-일)사이클로헥실카바메이트(2.0g, 6.04mmol, 1.0eq.), 이소프로필 아세테이트(12㎖) 및 톨루엔(2.5㎖)의 혼합물을 65℃에서 15분 동안 가열하였다. (1S)-(+) 캄포르설폰산(700㎎, 3.02mmol, 0.5eq.) 및 물(0.1㎖)을 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 75℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 실온에서 3시간 동안 교반을 수행한 후, 상기 혼합물을 결정화를 위해 실온에서 밤새 방치시켰다. 수득된 침전물을 여과하고, 이소프로필 아세테이트(20㎖)로 세척하였다. 정제를 위해, 목적하는 생성물을 에탄올/이소프로필 아세테이트로부터 재결정화시켰다.
수율: 14% (500㎎, 0.888mmol)
스테이지 7: 벤질 (1S,3R)-3-(4-메틸피페라진-1-일)사이클로헥실카바메이트
벤질 (1S,3R)-3-(4-메틸피페라진-1-일)사이클로헥실카바메이트((1S,4R)-7,7-디메틸-2-옥소바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)메탄설포네이트(30.g, 5.32mmol, 1.0eq.)를 톨루엔(15㎖)에 흡수시키고; 물(15㎖) 중의 NaOH(0.234g, 5.852mmol, 1.1eq.)의 용액을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반을 수행하였다. 상기 반응 혼합물을 톨루엔(15㎖)으로 희석하고, 상들을 분리시켰다. 상기 유기 상을 NaCl 포화 용액(15㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다.
수율: 96% (1.7g, 5.13mmol)
스테이지 8: (1S,3R)-N-메틸-3-(4-메틸피페라진-1-일)사이클로헥산아민
벤질 (1S,3R)-3-(4-메틸피페라진-1-일)사이클로헥실카바메이트(2.0g, 6.0472mmol, 1.0eq.)를 THF(10㎖)에 용해시키고, THF(30㎖) 중의 LAH(0.345g, 9.06mmol, 1.5eq.)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 30분 동안 환류시켰다. 이후, 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 10% NaOH 용액(0.35㎖)으로 가수분해하고, 여과하고, THF(2 x 50㎖)로 세척하였다. 상기 여액을 감압하에 농축시키고, 건조시켰다.
수율: 94% (1.2g, 5.68mmol)
아민 AMN-50의 합성
4-(3,4-디하이드로-2,6-나프티리딘-2(1H)-일)-N-메틸사이클로헥산아민(AMN-50)
Figure pct00165
스테이지 1: N-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-아민
1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온(10.0g, 64.10mmol, 1.0eq.)을 MeOH(100㎖)에 용해시키고; AcOH(0.1㎖) 및 CH3NH2.HCl(8.65g, 128.21mmol, 2.0eq.)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반을 수행하였다. NaCNBH3(10.0g, 160.256mmol, 2.5eq.)을 0℃에서 분획으로 첨가한 다음, 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Alox, DCM 중 5% MeOH)로 정제하였다.
수율: 54% (6.0g, 35.08mmol)
스테이지 2: N-벤질-N-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-아민
N-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-아민(4.0g, 23.39mmol, 1.0eq.)을 DCM(70㎖)에 용해시키고; 벤즈알데하이드(2.83g, 28.07mmol, 1.2eq.) 및 AcOH(0.2㎖)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. NaBH(OAc)3(14.8g, 70.17mmol, 3.0eq.)을 0℃에서 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 추가로 14시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링한 후, 물(100㎖)을 상기 반응물에 첨가하고, 상들을 분리시켰다. 상기 수성 상을 DCM 중 10% MeOH(2 x 100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물(100㎖) 및 NaCl 포화 용액(100㎖)으로 연속해서 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM 중 4% MeOH)로 정제하였다.
수율: 49% (3.0g, 11.49mmol)
스테이지 3: 4-(벤질(메틸)아미노)사이클로헥산온
N-벤질-N-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-아민(1.0g, 3.83mmol, 1.0eq.)을 MeOH(12㎖)에 용해시키고; 6M HCl 용액(12㎖)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반을 수행하였다. TLC로 모니터링한 후, 상기 용매를 감압하에 제거하고, 상기 잔류물을 물(50㎖)에 흡수시키고, NaCHO3(고체)에 의해 pH 8 내지 9로 조절하고, DCM(2 x 50㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 NaCl 포화 용액(각각의 경우 50㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 건조시켰다. 상기 조 생성물을 추가로 정제하지 않고 후속 스테이지에서 사용하였다.
수율: 74% (620㎎, 2.857mmol)
스테이지 4: N-벤질-4-(3,4-디하이드로-2,6-나프티리딘-2(1H)-일)-N-메틸사이클로헥산아민
4-(벤질(메틸)아미노)사이클로헥산온(680㎎, 3.133mmol, 1.0eq.) 및 1,2,3,4-테트라하이드로-2,6-나프티리딘 디하이드로클로라이드(713㎎, 3.44mmol, 1.1eq.)를 MeOH(20㎖)에 용해시키고, 상기 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 용액을 0℃로 냉각시키고, NaCNBH3(393㎎, 3.26mmol, 2.0eq.)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 감압하에 농축 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피(Alox, DCM 중 1.2% MeOH)로 정제하였다.
수율: 38% (400㎎, 1.194mmol)
스테이지 5: 4-(3,4-디하이드로-2,6-나프티리딘-2(1H)-일)-N-메틸사이클로헥산아민(AMN-50)
N-벤질-4-(3,4-디하이드로-2,6-나프티리딘-2(1H)-일)-N-메틸사이클로헥산아민(250㎎, 0.746mmol, 1.0eq.)을 MeOH(5㎖)에 용해시키고, N2로 탈기시켰다. 이어서, Pd(OH)2(250㎎)를 첨가하고, 8시간 동안 수소화를 수행하였다. TLC로 모니터링한 후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 상기 여액을 감압하에 농축시켰다. 이렇게 하여 수득된 조 생성물을 추가로 정제하지 않고 후속 스테이지에서 사용하였다.
수율: 67% (124㎎, 0.506mmol)
아민 AMN-51의 합성
1-(6-메톡시피리딘-3-일)-N-메틸피페리딘-4-아민(AMN-51)
Figure pct00166
스테이지 1: 3급-부틸 4-(메틸아미노)피페리딘-1-카복실레이트
3급-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(5.0g, 25.126mmol, 1.0eq.)를 MeOH(50㎖)에 용해시키고; AcOH(2방울) 및 CH3NH2.HCl(2.2g, 32.663mmol, 1,3eq.)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. NaCNBH3(3.11g, 50.25mmol, 2.0eq.)을 0℃에서 분획으로 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Alox, DCM 중 3% MeOH)로 정제하였다.
수율: 55% (3.0g, 14.019mmol)
스테이지 2: 3급-부틸 4-(벤질(메틸)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
3급-부틸 4-(메틸아미노)피페리딘-1-카복실레이트(3.0g, 14.019mmol, 1.0eq.)를 DCM(30㎖)에 용해시키고; 벤즈알데하이드(1.7㎖, 16.823mmol, 1.2eq.)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, NaBH(OAc)3(4.81g, 28.038mmol, 3.0eq.)을 0℃에서 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링한 후, DCM(300㎖)을 상기 반응물에 첨가하고, 탄산수소나트륨 용액(100㎖), 물(100㎖) 및 NaCl 포화 용액(100㎖)으로 연속해서 세척을 수행하였다. 상기 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM 중 1% MeOH)로 정제하였다.
수율: 28% (1.2g, 3.947mmol)
스테이지 3: N-벤질-N-메틸피페리딘-4-아민
3급-부틸 4-(벤질(메틸)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(1.2g, 3.947mmol, 1.0eq.)를 DCM(10㎖)에 용해시키고; TFA(1.2㎖)를 0℃에서 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 톨루엔에 수회 흡수시키고, 건조시켰다. 상기 조 생성물을 추가로 정제하지 않고 후속 스테이지에서 사용하였다.
스테이지 4: N-벤질-1-(6-메톡시피리딘-3-일)-N-메틸피페리딘-4-아민
N-벤질-N-메틸피페리딘-4-아민(3.947mmol, 1.0eq.), 5-브로모-2-메톡시피리딘(614㎕, 4.737mmol, 1.2eq.) 및 t-BuONa(757㎎, 7.894mmol, 2.0eq.)를 톨루엔(12㎖)에 용해시키고, 아르곤으로 탈기시켰다. 이어서, 크산트포스(Xantphos)(136mg. 0.237mmol, 0.06eq.) 및 Pd2(dba)3(72㎎, 0.079mmol, 0.02eq.)을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. TLC로 모니터링한 후, 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM 중 3% MeOH)로 정제하였다.
수율: 36% (450㎎, 1.447mmol)
스테이지 5: 1-(6-메톡시피리딘-3-일)-N-메틸피페리딘-4-아민(AMN-51)
N-벤질-1-(6-메톡시피리딘-3-일)-N-메틸피페리딘-4-아민(450㎎, 1.447mmol, 1.0eq.)을 MeOH(6㎖)에 용해시키고, N2로 탈기시켰다. 이어서, Pd(OH)2(225㎎, 50%)를 첨가하고, 3시간 동안 수소화를 수행하였다. TLC로 모니터링한 후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 상기 여액을 감압하에 농축시키고, 추가로 정제하지 않고 후속 스테이지에서 사용하였다.
수율: 78% (250㎎, 1.13mmol)
아민 AMN-52의 합성
N,N-디메틸-4-(4-(메틸아미노)피페리딘-1-일)피리딘-2-아민(AMN-52)
Figure pct00167
스테이지 1: 3급-부틸 4-(메틸아미노)피페리딘-1-카복실레이트
3급-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(5.0g, 25.126mmol, 1.0eq.)를 MeOH(50㎖)에 용해시키고; AcOH(2방울) 및 CH3NH2.HCl(2.2g, 32.663mmol, 1.3eq.)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. NaCNBH3(3.11g, 50.25mmol, 2.0eq.)을 0℃에서 분획으로 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Alox, DCM 중 3% MeOH)로 정제하였다.
수율: 55% (3.0g, 14.019mmol)
스테이지 2: 3급-부틸 4-((벤질옥시카보닐)(메틸)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
Cbz-Cl(0.393㎖, 2.8mol, 1.2eq.)을 DCM(6㎖) 중의 3급-부틸 4-(메틸아미노)-피페리딘-1-카복실레이트(500㎎, 2.336mmol, 1.0eq.) 및 K2CO3(616㎎, 4.67mmol, 2.0eq.)의 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 DCM(100㎖)으로 희석하고, 물 및 NaCl 포화 용액(각각의 경우 40㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 15% 에틸 아세테이트)로 정제하였다.
수율: 49% (400㎎, 1.149mmol)
스테이지 3: 벤질 메틸(피페리딘-4-일)카바메이트
3급-부틸 4-((벤질옥시카보닐)(메틸)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(0.3g, 0.682mmol, 1.0eq.)를 DCM(10㎖)에 용해시키고; TFA(2.5㎖)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 톨루엔에 수회 흡수시키고, 건조시켰다. 상기 조 생성물을 추가로 정제하지 않고 후속 스테이지에서 사용하였다.
스테이지 4: 벤질 1-(2-(디메틸아미노)피리딘-4-일)피페리딘-4-일(메틸)카바메이트
벤질 메틸(피페리딘-4-일)카바메이트(0.862mmol, 1.0eq.), 4-브로모-N,N-디메틸피리딘-2-아민(173㎎, 0.862mmol, 1.0eq.) 및 t-BuONa(193㎎, 1.72mmol, 2.0eq.)를 톨루엔(10㎖)에 흡수시키고, N2로 탈기시켰다. 이어서, BINAP(26㎎, 0.043mmol, 0.05eq.) 및 Pd2(dba)3(39㎎, 0.043mmol, 0.05eq.)을 첨가하고, 상기 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. TLC로 모니터링한 후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 상기 여액을 감압하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM 중 4% MeOH)로 정제하였다.
수율: 63% (200㎎, 03543mmol)
스테이지 5: N,N-디메틸-4-(4-(메틸아미노)피페리딘-1-일)피리딘-2-아민(AMN-52)
벤질 1-(2-(디메틸아미노)피리딘-4-일)피페리딘-4-일(메틸)카바메이트(280㎎, 0.76mmol, 1.0eq.)를 MeOH(10㎖)에 용해시키고, N2로 탈기시켰다. 이어서, Pd(OH)2(140㎎, 50%)를 첨가하고, 3시간 동안 수소화를 수행하였다. TLC로 모니터링한 후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 상기 여액을 감압하에 농축시키고, 상기 조 생성물을 추가로 정제하지 않고 후속 스테이지에서 사용하였다.
수율: 96% (170㎎, 0.726mmol)
아민 AMN-53의 합성
4-(메틸아미노)-1-(피리딘-4-일)피페리딘-2-온(AMN-53)
Figure pct00168
스테이지 1: 4-(메틸아미노)피페리딘-2-온
피페리딘-2,4-디온(2.0g, 25.126mmol, 1.0eq.)을 MeOH(20㎖)에 용해시키고; AcOH(0.1㎖) 및 CH3NH2.HCl(2.37g, 35.398mmol, 2.0eq.)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. NaCNBH3(3.29g, 53.097mmol, 3.0eq.)을 0℃에서 분획으로 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링한 후, 상기 반응 혼합물을 여과하고, 상기 여액을 감압하에 농축시키고, 상기 잔류물을 추가로 정제하지 않고 후속 스테이지에서 사용하였다.
수율: 81% (1.814g, 14.173mmol)
스테이지 2: 벤질 메틸(2-옥소피페리딘-4-일)카바메이트
Cbz-Cl(7.2㎖, 21.259mol, 1.5eq., 톨루엔 중 50% 용액)을 0℃에서 THF(50㎖) 중의 4-(메틸아미노)피페리딘-2-온(1.814g, 14.173mmol, 1.0eq.) 및 K2CO3(3.91g, 28.346mmol, 2.0eq.)의 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링한 후, 상기 반응 혼합물을 DCM(300㎖)으로 희석하고, 물 및 NaCl 포화 용액(각각의 경우 150㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(Alox, DCM 중 1% MeOH)로 정제하였다.
수율: 27% (1.0g, 3.82mmol)
스테이지 3: 벤질 메틸(2-옥소-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일)카바메이트
벤질 메틸(2-옥소피페리딘-4-일)카바메이트(300㎎, 1.145mmol, 1.0eq.), 4-브로모-피리딘 HCl(244㎎, 1.259mmol, 1.1eq.) 및 Cs2CO3(744㎎, 2.29mmol, 2.0eq.)을 톨루엔에 흡수시키고, N2로 탈기시켰다. 이어서, 크산트포스(66㎎, 0.114mmol, 0.1eq.) 및 Pd2(dba)3(104㎎, 0.114mmol, 0.1eq.)을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃에서 14시간 동안 가열하였다. TLC로 모니터링한 후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 상기 여액을 감압하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(Alox, DCM 중 1% MeOH)로 정제하였다.
수율: 41% (160㎎, 0.472mmol)
스테이지 4: 4-(메틸아미노)-1-(피리딘-4-일)피페리딘-2-온(AMN-53)
벤질 메틸(2-옥소-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일)카바메이트(300㎎, 0.885mmol, 1.0eq.)를 MeOH에 용해시키고, N2로 탈기시켰다. 이어서, Pd(OH)2(240㎎)를 첨가하고, 4시간 동안 수소화를 수행하였다. TLC로 모니터링한 후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 상기 여액을 감압하에 농축시키고, 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(Alox, DCM 중 3% MeOH)로 정제하였다.
수율: 77% (140㎎, 0.683mmol)
아민 AMN-54의 합성
N,N-디메틸-5-(4-(메틸아미노)피페리딘-1-일)피리딘-2-아민(AMN-54)
Figure pct00169
스테이지 1: 벤질 1-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)피페리딘-4-일(메틸)카바메이트
벤질 메틸(피페리딘-4-일)카바메이트(스테이지 3 AMN-52)(616㎎, 2.4875mmol, 1.0eq.), 5-브로모-2-디메틸아미노피리딘(500㎎, 2.4875mmol, 1.0eq.) 및 KOBut(557㎎, 4.978mmol, 2.0eq.)를 톨루엔(15㎖)에 흡수시키고, N2로 탈기시켰다. 이어서, BINAP(77㎎, 0.124mmol, 0.05eq.) 및 Pd2(dba)3(113㎎, 0.124mmol, 0.05eq.)을 첨가하고, 상기 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. TLC로 모니터링한 후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 상기 여액을 감압하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM 중 2% MeOH)로 정제하였다.
수율: 67% (500㎎, 1.358mmol)
스테이지 2: N,N-디메틸-5-(4-(메틸아미노)피페리딘-1-일)피리딘-2-아민(AMN-54)
벤질 1-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)피페리딘-4-일(메틸)카바메이트(400㎎, 1.086mmol, 1.0eq.)를 MeOH(10㎖)에 용해시키고, 아르곤으로 탈기시켰다. 이어서, Pd(OH)2(200㎎)를 첨가하고, 3시간 동안 수소화를 수행하였다. TLC로 모니터링한 후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 상기 여액을 감압하에 농축시키고, 상기 조 생성물을 추가로 정제하지 않고 후속 스테이지에서 사용하였다.
수율: 94% (240㎎, 1.0212mmol)
아민 AMN-55의 합성
1-(2-메톡시피리딘-4-일)-N-메틸피페리딘-4-아민(AMN-55)
Figure pct00170
스테이지 1: 벤질 1-(2-메톡시피리딘-4-일)피페리딘-4-일(메틸)카바메이트
벤질 메틸(피페리딘-4-일)카바메이트(스테이지 3 AMN-52)(1.43mmol, 1.0eq.), 2-메톡시-4-브로모피리딘 및 BuONa(411㎎, 4.29mmol, 3.0eq.)를 톨루엔(20㎖)에 흡수시키고, 아르곤으로 탈기시켰다. 이어서, 크산트포스(50㎎, 0.085mmol, 0.06eq.) 및 Pd2(dba)3(26㎎, 0.028mmol, 0.02eq.)을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. TLC로 모니터링한 후, 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 상기 잔류물을 DCM(100㎖)에 흡수시키고, 물 및 NaCl 포화 용액(50㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM 중 0.5% MeOH)로 정제하였다.
수율: 51% (260㎎, 0.732mmol)
스테이지 2: 1-(2-메톡시피리딘-4-일)-N-메틸피페리딘-4-아민(AMN-55)
벤질 1-(2-메톡시피리딘-4-일)피페리딘-4-일(메틸)카바메이트(250㎎, 0.704mmol, 1.0eq.)를 MeOH(20㎖)에 용해시키고, 아르곤으로 탈기시켰다. 이어서, Pd/C(75㎎)를 첨가하고, 3시간 동안 수소화를 수행하였다. TLC로 모니터링한 후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, MeOH(2 x 20㎖)로 세척하고, 상기 여액을 감압하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 추가로 정제하지 않고 후속 스테이지에서 사용하였다.
수율: 99% (155㎎, 0.701mmol)
아민 AMN-58의 합성
N-메틸-4-(피리딘-4-일옥시)사이클로헥산아민(AMN-58)
Figure pct00171
스테이지 1: 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올
1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온(5.4g, 34.571㎖, 1.0eq.)을 MeOH(35㎖)에 용해시켰다. NaBH4(1.57g, 41.485mmol, 1.2eq.)를 0℃에서 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링한 후, 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 상기 잔류물을 물(100㎖)에 흡수시키고, DCM(2 x 150㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 물(150㎖) 및 NaCl 포화 용액(200㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 추가로 정제하지 않고 후속 스테이지에서 사용하였다.
수율: 90% (4.9g, 31.012mmol)
스테이지 2: 4-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일옥시)피리딘
1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올(4.93g, 31.202mmol, 1.0eq.)을 DMSO(100㎖)에 용해시키고; 칼륨 3급-부틸레이트(10.5g, 93.61mmol, 3.0eq.)를 0℃에서 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 4-브로모피리딘 HCl(9.1g, 46.803mmol, 1.5eq.)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반을 수행하였다. TLC로 모니터링한 후, 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 상기 잔류물을 물(200㎖)에 흡수시키고, DCM(2 x 200㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 물(200㎖) 및 NaCl 포화 용액(250㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 40% 에틸 아세테이트)로 정제하였다.
수율: 35% (2.6g, 11.063mmol)
스테이지 3: 4-(피리딘-4-일옥시)사이클로헥산온
4-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일옥시)피리딘(1.6g, 6.808mmol, 1.0eq.)을 MeOH(16㎖)에 용해시켰다. 6M HCl 용액(16㎖)을 0℃에서 상기 용액에 첨가한 다음, 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링한 후, 상기 용매를 감압하에 제거하고, 상기 잔류물을 물(50㎖)에 흡수시키고, NaHCO3 용액에 의해 pH 9로 조절하고, DCM(2 x 75㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 NaCl 포화 용액(각각의 경우 100㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 건조시켰다. 상기 조 생성물을 추가로 정제하지 않고 후속 스테이지에서 사용하였다.
수율: 89% (1.15g, 6.052mmol)
스테이지 4: N-메틸-4-(피리딘-4-일옥시)사이클로헥산아민(AMN-58)
4-(피리딘-4-일옥시)사이클로헥산온(1.15g, 6.052mmol, 1.0eq.)을 MeOH(15㎖)에 용해시키고; CH3NH2.HCl(490㎎, 7.263mmol, 1.2eq.)을 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반을 수행하였다. NaCNBH3(760㎎, 12.105mmol, 2.0eq.)을 0℃에서 분획으로 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링한 후, 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 상기 잔류물을 물(50㎖)에 흡수시키고, DCM 중 10% MeOH(2 x 75㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(Alox, DCM 중 3% MeOH)로 정제하였다.
수율: 21% (270㎎, 1.310mmol)
아민 AMN-60의 합성:
4-(4-(메틸아미노)피페리딘-1-일)피콜리노니트릴(AMN-60)
Figure pct00172
스테이지 1: 1-벤질-N-메틸피페리딘-4-아민
1-벤질피페리딘-4-온(5.0g, 26.315mmol, 1.0eq.)을 MeOH(78㎖)에 용해시키고; AcOH(0.2㎖) 및 CH3NH2.HCl(2.6g, 39.47mmol, 1.5eq.)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, NaCNBH3(3.3g, 52.63mmol, 2.0eq.)을 0℃에서 분획으로 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 탄산수소나트륨 포화 용액(150㎖)에 흡수시키고, DCM(2 x 200㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 추가로 정제하지 않고 후속 스테이지에서 사용하였다.
수율: 92% (5.0g, 24.509mmol)
스테이지 2: 3급-부틸 1-벤질피페리딘-4-일(메틸)카바메이트
Boc 무수물(6.0㎖, 26.96mmol, 1.1eq.)을 0℃에서 DCM(90㎖) 중의 1-벤질-N-메틸피페리딘-4-아민(5.0g, 24.50mmol, 1.0eq.) 및 TEA(10.9g, 73.50mmol, 3.0eq.)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링한 후, 상기 반응 용액을 DCM(250㎖)으로 희석하고, 물 및 NaCl 포화 용액(각각의 경우 100㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 20% 에틸 아세테이트)로 정제하였다.
수율: 60% (4.5g, 14.80mmol)
스테이지 3: 3급-부틸 메틸(피페리딘-4-일)카바메이트
3급-부틸 1-벤질피페리딘-4-일(메틸)카바메이트(1.0g, 3.289mmol, 1.0eq.)를 MeOH(15㎖)에 용해시키고, 아르곤으로 탈기시켰다. 이어서, Pd/C(300㎎)를 첨가하고, 4시간 동안 수소화를 수행하였다. TLC로 모니터링한 후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 상기 여액을 감압하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 추가로 정제하지 않고 후속 스테이지에서 사용하였다.
수율: 85% (600㎎, 2.803mmol)
스테이지 4: 3급-부틸 1-(2-시아노피리딘-4-일)피페리딘-4-일(메틸)카바메이트
THF(4㎖) 중의 3급-부틸 메틸(피페리딘-4-일)카바메이트(465㎎, 2.173mmol, 1.0eq.), 4-클로로피리딘-2-카보니트릴(300㎎, 2.173mmol, 1.0eq.) 및 K2CO3(600㎎, 4.34mmol, 2.0eq.)의 혼합물을 압력 용기에서 48시간 동안 100℃에서 가열하였다. 상기 혼합물을 여과하고, THF(10㎖)로 세척하였다. 상기 여액을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM 중 1% MeOH)로 정제하였다.
수율: 44% (300㎎, 0.949mmol)
스테이지 5: 4-(4-(메틸아미노)피페리딘-1-일)피콜리노니트릴(AMN-60)
3급-부틸 1-(2-시아노피리딘-4-일)피페리딘-4-일(메틸)카바메이트(300㎎, 0.949mmol, 1.0eq.)를 DCM(10㎖)에 용해시키고; TFA(2㎖)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 톨루엔에 수회 흡수시키고, 건조시켰다. 상기 조 생성물을 추가로 정제하지 않고 후속 스테이지에서 사용하였다.
아민 AMN-63의 합성
N-메틸-1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-4-아민(AMN-63)
Figure pct00173
스테이지 1: 벤질 메틸(1-(메틸카바모티오일)피페리딘-4-일)카바메이트
디클로로메탄(4㎖) 중의 메틸 이소티오시아네이트(500㎎, 6.8493mmol, 1eq)의 용액을 벤질 메틸-(피페리딘-4-일)카바메이트(스테이지 3 AMN-52)(1.7g, 6.8493mmol, 1eq)의 용액에 5분에 걸쳐 적가하였다. 첨가를 완료한 경우, 상기 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 이어서, 감압하의 농축을 수행하고, 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 2% 메탄올)로 정제하였다.
수율: 45% (1g, 3.115mmol)
스테이지 2: N-메틸-1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-4-아민
메탄올(5㎖) 중의 요오도메탄(0.22㎖, 3.4267mmol, 1.1eq)의 용액을 메탄올(10㎖) 중의 벤질 메틸(1-(메틸카바모티오일)-피페리딘-4-일)카바메이트(1g, 3.115mmol, 1eq)의 용액에 5분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 실온에서 20시간 동안 교반을 수행하였다. TLC 모니터링에 따라 반응이 완료되었을 때, 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 피리딘(15㎖)에 흡수시키고; 아미노아세트알데하이드-디에틸아세탈(455㎎, 3.4267mmol, 1.1eq)을 첨가하고, 10시간 동안 환류를 수행하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 2N HCl 용액(20㎖)을 첨가하고, 상기 혼합물을 5시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 증류에 의해 톨루엔을 제거함으로써 건조시켰다. 상기 조 생성물을 추가로 정제하지 않고 후속 스테이지에서 사용하였다.
수율: 1.1g (5.67mmol)
스테이지 3: 3급-부틸 메틸(1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-4-일)카바메이트
Boc 무수물(1.4㎖, 6.237mmol, 1.1eq)을 디클로로메탄(20㎖) 중의 N-메틸-1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-4-아민(1.1g, 5.67mmol, 1eq) 및 TEA(2.4㎖, 17.01mmol, 3eq)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. TLC 모니터링에 따라 반응이 완료되었을 때, 상기 혼합물을 디클로로메탄(100㎖)으로 희석하고, 물(100㎖) 및 염화나트륨 포화 용액(100㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 증류에 의해 제거하고, 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 2% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하였다. 목적하는 생성물은 담황색 고체 형태였다.
수율: 25% (400㎎, 1.36mmol)
스테이지 4: N-메틸-1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-4-아민(AMN-63)
트리플루오로아세트산(1㎖)을 0℃에서 디클로로메탄(5㎖) 중의 3급-부틸 메틸(1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-4-일)카바메이트(241㎎, 0.82mmol, 1eq)의 용액에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 감압하의 농축을 수행하고, 이렇게 하여 수득된 조 생성물을 추가로 정제하지 않고 후속 스테이지에서 사용하였다.
아민 AMN-64의 합성
1-(2-메톡시-6-메틸피리미딘-4-일)-N-메틸피페리딘-4-아민(AMN-64)
Figure pct00174
스테이지 1: 2-메톡시-6-메틸피리미딘-4(3H)-온
Ca(OH)2(7.2g, 97.56mmol, 1.2eq)를 0℃에서 물(160㎖) 중의 O-메틸이소우레아 헤미설페이트(10g, 81.3mmol, 1eq) 및 에틸 3-옥소부타노에이트(10.5g, 81.3mmol, 1eq)의 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 실온에서 24시간 동안 교반을 수행하였다. TLC 모니터링에 따라 반응이 완료되었을 때, 셀라이트 상에서 여과를 수행하였다. 상기 여액을 감압하에 농축시키고, 건조시켰다. 목적하는 생성물은 백색 고체 형태이고, 이를 추가로 정제하지 않고 후속 스테이지에서 사용하였다.
수율: 12g
스테이지 2: 4-클로로-2-메톡시-6-메틸피리미딘
2-메톡시-6-메틸피리미딘-4(3H)-온(12g, 85.71mmol, 1eq)을 POCl3(85㎖)에서 30 내지 40분 동안 100℃에서 가열하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 얼음물(100㎖)로 희석하였다. 상기 수성 상을 NaHCO3으로 알칼리성화시키고(pH 약 9), 에틸 아세테이트(2 x 200㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염화나트륨 포화 용액(100㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 2% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하였다. 목적하는 생성물은 담황색 고체 형태였다.
수율: 2.3% (300㎎, 1.8987mmol), 2개의 스테이지 후.
스테이지 3: 벤질 1-(2-메톡시-6-메틸피리미딘-4-일)피페리딘-4-일(메틸)-카바메이트
아세톤(10㎖) 중의 4-클로로-2-메톡시-6-메틸피리미딘(300㎎, 1.8987mmol, 1eq), 벤질 메틸(피페리딘-4-일)카바메이트(스테이지 3 AMN-52)(470㎎, 1.8987mmol, 1eq) 및 K2CO3(523㎎, 3.796mmol, 2eq)의 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. TLC 모니터링에 따라 반응이 완료되었을 때, 셀라이트 상에서 여과를 수행하고, 상기 여액을 감압하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 2% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하였다. 목적하는 생성물은 담황색 고체 형태였다.
수율: 71% (500㎎, 1.3513mmol)
스테이지 4: 1-(2-메톡시-6-메틸피리미딘-4-일)-N-메틸피페리딘-4-아민(AMN-64)
메탄올(6㎖) 중의 벤질 1-(2-메톡시-6-메틸피리미딘-4-일)피페리딘-4-일(메틸)-카바메이트(400㎎, 1.0810mmol, 1eq)의 용액을 20분 동안 아르곤으로 탈기시킨 다음, Pd(OH)2(200㎎)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 수소 분위기(벌룬)하에 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 촉매를 여과하였다. 상기 여액을 감압하에 농축시켰다. 이렇게 하여 수득된 조 생성물은 무색 액체 형태이고, 이를 추가로 정제하지 않고 후속 스테이지에서 사용하였다.
수율: 94% (240㎎, 1.0169mmol)
아민 AMN-65의 합성
N-메틸-1-(6-메틸피라진-2-일)피페리딘-4-아민(AMN-65)
Figure pct00175
스테이지 1: 3급-부틸 메틸(1-(6-메틸피라진-2-일)피페리딘-4-일)카바메이트
KOBut(483㎎, 4.32mmol, 2.5eq)를 실온에서 톨루엔(50㎖) 중의 3급-부틸 메틸(피페리딘-4-일)카바메이트(스테이지 3 AMN-60)(370㎎, 1.72mmol, 1eq) 및 2-클로로-6-메틸피라진(244㎎, 1.9mmol, 1.1eq)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 30분 동안 아르곤으로 탈기시켰다. BINAP(64.5㎎, 0.103mmol, 0.06eq) 및 Pd2(dba)3(31.6㎎, 0.034mmol, 0.02eq)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 감압하의 농축을 수행하였다. 상기 잔류물을 디클로로메탄(50㎖)에 흡수시키고, 물(30㎖) 및 염화나트륨 포화 용액(30㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 증류에 의해 제거하고, 이렇게 하여 수득된 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(Alox, 0.5% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하였다. 목적하는 생성물은 갈색 고체 형태였다.
수율: 47% (250㎎, 0.816mmol)
스테이지 2: N-메틸-1-(6-메틸피라진-2-일)피페리딘-4-아민(AMN-65)
트리플루오로아세트산(2㎖)을 0℃에서 디클로로메탄(10㎖) 중의 3급-부틸 메틸(1-(6-메틸피라진-2-일)피페리딘-4-일)카바메이트(250㎎, 0.816mmol, 1eq)의 용액에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 감압하의 농축을 수행하고, 이렇게 하여 수득된 조 생성물을 추가로 정제하지 않고 후속 스테이지에서 사용하였다.
아민 AMN-67의 합성
N-이소프로필-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-아민(AMN-67)
Figure pct00176
스테이지 1: 8-(피리딘-4-일)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸
1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸(5.0g, 34.9mmol, 1.0eq.), 4-브로모피리딘 HCl(7.46g, 38.46mmol, 1.1eq.) 및 DIPEA(18.2㎖, 104.7mmol, 3.0eq.)를 n-부탄올(100㎖)에 용해시키고, 36시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(Alox, DCM 중 3% MeOH)로 정제하였다.
수율: 91% (7.0g, 31.81mmol)
스테이지 2: 1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-온
8-(피리딘-4-일)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸(7.0g, 31.8mmol, 1.0eq.)을 진한 HCl(42㎖)에 0℃에서 용해시키고, 실온에서 14시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링한 후, 상기 반응 용액을 2M NaOH 용액으로 알칼리성화시키고, 클로로포름(250㎖)으로 추출하였다. 상기 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다.
수율: 80% (4.5g, 25.56mmol)
스테이지 3: N-이소프로필-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-아민(AMN-67)
1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-온(1.5g, 8.52mmol, 1.0eq.)을 MeOH(40㎖)에 용해시키고; AcOH(0.6㎖) 및 이소프로필아민(1.39㎖, 17.04mmol, 2.0eq.)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, NaCNBH3(856㎎, 12.78mmol, 1.5eq.)을 0℃에서 분획으로 첨가하고, 실온에서 추가로 14시간 동안 교반을 수행하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 상기 잔류물을 물(100㎖)에 흡수시키고, DCM(150㎖)으로 추출하였다. 상기 유기 상을 NaHCO3 포화 용액(100㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(Alox, DCM 중 2% MeOH)로 정제하였다.
수율: 64% (1.2g, 5.47mmol)
아민 AMN-68의 합성
N,N-디메틸-4-(4-(메틸아미노)사이클로헥실)피리딘-2-아민(AMN-68)
Figure pct00177
스테이지 1: 4-(벤질(메틸)아미노)-1-(2-(디메틸아미노)피리딘-4-일)사이클로헥산올
n-BuLi(3㎖, 5.98mmol, 1.2eq., 헥산 중 2M 용액)을 -78℃에서 디에틸 에테르(15㎖) 중의 4-브로모-N,N-디메틸피리딘-2-아민(978㎎, 5.23mmol, 1.05eq.)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 45분 동안 교반하였다. 여기에 디에틸 에테르(10㎖) 중의 4-(벤질(메틸)아미노)사이클로헥산온(스테이지 3, AMN-50)(1.08g, 4.9,8mmol, 1.0eq.)의 용액을 동일한 온도에서 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 염화암모늄 포화 용액(30㎖)으로 가수분해하고, 에틸 아세테이트(3 x 60㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 NaCl 포화 용액(100㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM 중 2.5% MeOH)로 정제하였다.
수율: 71% (1.20g, 3.54mmol)
스테이지 2: 4-(4-(벤질(메틸)아미노)사이클로헥스-1-에닐)-N,N-디메틸피리딘-2-아민
톨루엔(10㎖) 중의 4-(벤질(메틸)아미노)-1-(2-(디메틸아미노)피리딘-4-일)사이클로헥산올(300㎎, 0.88mmol, 1.0eq.) 및 PTSA(1.1g, 5.31mmol, 6.0eq.)의 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. TLC로 모니터링한 후, 상기 혼합물을 농축시키고, 상기 잔류물을 DCM에 흡수시키고, NaHCO3 포화 용액(3 x 30㎖), 물(30㎖) 및 NaCl 포화 용액(30㎖)으로 세척하였다. 상기 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM 중 3% MeOH)로 정제하였다.
수율: 57% (160㎎, 0.50mmol)
스테이지 3: N,N-디메틸-4-(4-(메틸아미노)사이클로헥실)피리딘-2-아민(AMN-68)
4-(4-(벤질(메틸)아미노)사이클로헥스-1-에닐)-N,N-디메틸피리딘-2-아민(340㎎, 1.06mmol, 1.0eq.)을 MeOH(10㎖)에 용해시키고, 아르곤으로 탈기시켰다. 이어서, Pd(OH)2(170㎎)를 첨가하고, 3시간 동안 수소화를 수행하였다. TLC로 모니터링한 후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 상기 여액을 감압하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(Alox, DCM 중 2% MeOH)로 정제하였다.
수율: 71% (175㎎, 0.75mmol)
아민 AMN-68의 합성
N-메틸-1-(피리딘-4-일)아제판-4-아민(AMN-69)
Figure pct00178
스테이지 1: 3급-부틸 4-옥소아제판-1-카복실레이트
아제판-4-온 하이드로클로라이드(3.0g, 20.05g, 20.16mmol, 1.0eq.)를 DCM(100㎖) 및 TEA(6.9㎖, 50.1mmol, 2.5eq.)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고; Boc 무수물(5.1㎖, 24.06mmol, 1.2eq.)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링한 후, 상기 반응 용액을 DCM(100㎖)으로 희석하고, 물(100㎖) 및 NaCl 포화 용액(100㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 추가로 정제하지 않고 후속 스테이지에서 사용하였다.
수율: 79% (3.4g, 15.96mmol)
스테이지 2 내지 6: N-메틸-1-(피리딘-4-일)아제판-4-아민(AMN-69)
당해 합성은 스테이지 1 내지 5 AMN-54와 유사하게 수행하고, 스테이지 5에서 4-브로모피리딘 하이드로클로라이드를 사용하였다.
아민 AMN-70의 합성
N-메틸-1-(피리딘-4-일)피페리딘-3-아민(AMN-70)
Figure pct00179
스테이지 1 내지 3: 벤질 메틸(피페리딘-3-일)카바메이트
당해 합성은 스테이지 1 내지 3 AMN-55와 유사하게 수행하였다.
스테이지 4: 벤질 메틸(1-(피리딘-4-일)피페리딘-3-일)카바메이트
n-부탄올(40㎖) 중의 벤질 메틸(피페리딘-3-일)카바메이트(6.32mmol, 1.0eq.), 4-브로모피리딘 HCl(2.5g, 12.64mmol, 2.0eq.) 및 DIPEA(5.7㎖, 31.6mmol, 5.0eq.)의 혼합물을 24시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 상기 잔류물을 DCM(200㎖)에 흡수시키고, NaHCO3 포화 용액(3 x 100㎖), 물(100㎖) 및 NaCl 포화 용액(100㎖)으로 세척하였다. 이어서, 상기 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM 중 5% MeOH)로 정제하였다.
수율: 77% (1.6g, 4.92mmol)
스테이지 5: N-메틸-1-(피리딘-4-일)피페리딘-3-아민(AMN-70)
당해 합성은 스테이지 5 AMN-55와 유사하게 수행하였다.
아민 AMN-71의 합성
2-(1-(2,6-디메틸피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)에탄아민(AMN-71)
Figure pct00180
스테이지 1: N,N-디벤질-2-(1-(2,6-디메틸피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)에탄아민
아세톤(50㎖) 중의 N,N-디벤질-2-(피페리딘-4-일)에탄아민 트리플루오로아세테이트(스테이지 6 AMN-01 참조)(6.372mmol, 1.0eq), 4-클로로-2,6-디메틸피리미딘(1.17g, 8.283mmol, 1.3eq) 및 K2CO3(2.64g, 19.116mmol, 3.0eq)의 혼합물을 비등 온도에서 16시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링한 후, 상기 혼합물을 농축시키고, DCM(100㎖)으로 희석하고, 물(50㎖) 및 NaCl 포화 용액(50㎖)으로 세척하였다. 상기 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 이렇게 하여 수득된 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM 중 2% MeOH)로 정제하였다.
수율: 49% (1.3g, 3.14mmol)
스테이지 2: 2-(1-(2,6-디메틸피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)에탄아민(AMN-71)
MeOH(10㎖) 중의 N,N-디벤질-2-(1-(2,6-디메틸피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)에탄아민(700㎎, 1.691mmol, 1.0eq)의 용액을 30분 동안 질소로 탈기시키고; 10% Pd(OH)2(420㎎)를 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 수소화를 수행하였다. TLC로 모니터링한 후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, MeOH(100㎖)로 세척하였다. 상기 여액을 감압하에 농축시키고, 건조시켰다.
수율: 66% (260㎎, 1.11mmol)
아민 AMN-72의 합성
4-(4-(메틸아미노)피페리딘-1-일)피리딘-2(1H)-온(AMN-72)
Figure pct00181
스테이지 1: 2-(벤질옥시)-4-클로로피리딘
벤질 알코올(1.7㎖, 16.326mmol, 1.2eq)을 0℃에서 THF(50㎖) 중의 NaH(1.088g, 27.21mmol, 2.0eq)의 현탁액에 첨가하고, 상기 혼합물을 30분 동안 교반하였다. THF(10㎖) 중의 2,4-디클로로피리딘(2.0g, 13.605mmol, 1.0eq)의 용액을 적가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링한 후, 상기 반응 혼합물을 얼음물(60㎖)로 가수분해하고, 에틸 아세테이트(2 x 120㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 NaCl 포화 용액(100㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 1% 에틸 아세테이트)로 정제하였다.
수율: 27% (800㎎, 3.653mmol)
스테이지 2: 벤질 1-(2-(벤질옥시)피리딘-4-일)피페리딘-4-일(메틸)카바메이트
톨루엔(10㎖) 중의 2-(벤질옥시)-4-클로로피리딘(800㎎, 3.653mmol, 1.0eq), 벤질 메틸(피페리딘-4-일)카바메이트(스테이지 3 AMN-52)(0.997g, 4.018mmol, 1.1eq) 및 Cs2CO3(2.374g, 7.306mmol, 2.0eq)의 혼합물을 15분 동안 질소로 탈기시켰다. 이어서, Pd2(dba)3(166㎎, 0.182mmol, 0.05eq) 및 크산트포스(105㎎, 0.182mmol, 0.05eq)를 첨가하고, 90℃에서 14시간 동안 교반을 수행하였다. TLC로 모니터링한 후, 상기 혼합물을 DCM(150㎖)으로 희석하고, 물(70㎖) 및 NaCl 포화 용액(70㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM 중 2.0% MeOH)로 정제하였다.
수율: 32% (500㎎, 1.160mmol)
스테이지 3: 4-(4-(메틸아미노)피페리딘-1-일)피리딘-2(1H)-온(AMN-72)
MeOH(5㎖) 중의 벤질 1-(2-(벤질옥시)피리딘-4-일)피페리딘-4-일(메틸)카바메이트(400㎎, 1.160mmol, 1.0eq)의 용액을 15분 동안 질소로 탈기시켰다. 이어서, Pd(OH)2(300㎎, 60% w/w)를 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 수소화를 수행하였다. TLC로 모니터링한 후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 감압하에 농축시키고, 건조시켰다.
수율: 87% (210㎎, 1.014mmol)
아민 AMN-73의 합성
1-(2,6-디메틸피리미딘-4-일)-N-에틸피페리딘-4-아민(AMN-73)
Figure pct00182
스테이지 1: 3급-부틸 4-(에틸아미노)피페리딘-1-카복실레이트
에틸아민 HCl(6.14g, 75.376mmol, 1.5eq) 및 3급-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(10.0g, 50.25mmol, 1.0eq)를 MeOH(200㎖)에 용해시키고; 아세트산(0.2㎖)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, NaBH3CN(6.3g, 100.50㎖, 2.0eq)을 0℃에서 분획으로 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 상기 잔류물을 탄산수소나트륨 포화 용액(150㎖)에 흡수시키고, DCM(2 x 400㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 NaCl 포화 용액(200㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM 중 1% MeOH)로 정제하였다.
수율: 70% (8.0g, 35.08mmol)
스테이지 2: 3급-부틸 4-((벤질옥시카보닐)(에틸)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
50% Cbz-Cl-톨루엔 용액(20.87㎖, 61.40mmol, 2.0eq)을 DCM(100㎖) 중의 3급-부틸 4-(에틸아미노)피페리딘-1-카복실레이트(7.0g, 30.70mmol, 1.0eq) 및 K2CO3(12.71g, 92.10mmol, 3.0eq)의 혼합물에 0℃에서 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 DCM(200㎖)으로 희석하고, 물(100㎖) 및 NaCl 포화 용액(100㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 20% 에틸 아세테이트)로 정제하였다.
수율: 63% (7.0g, 19.33mmol)
스테이지 3: 벤질 에틸(피페리딘-4-일)카바메이트 트리플루오로아세테이트
TFA(2.5㎖)를 0℃에서 DCM(10㎖) 중의 3급-부틸 4-((벤질옥시-카보닐)-(에틸)-아미노)피페리딘-1-카복실레이트(1.5g, 414mmol, 1.0eq)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링한 후, 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 건조시켰다. 상기 조 생성물을 추가로 정제하지 않고 후속 스테이지에서 사용하였다.
스테이지 4: 벤질 1-(2,6-디메틸피리미딘-4-일)피페리딘-4-일(에틸)카바메이트
아세톤(20㎖) 중의 벤질 에틸(피페리딘-4-일)카바메이트 트리플루오로아세테이트(4.14mmol, 1.0eq), 4-클로로-2,6-디메틸피리미딘(0.706g, 4.97mmol, 1.2eq) 및 K2CO3(1.14g, 8.28mmol, 2.0eq)의 혼합물을 비등 온도에서 14시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링한 후, 상기 혼합물을 농축시키고, DCM(200㎖)으로 희석하고, 물(80㎖) 및 NaCl 포화 용액(80㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM 중 2.0% MeOH)로 정제하였다.
수율: 63% (960㎎, 2.60mmol)
스테이지 5: 1-(2,6-디메틸피리미딘-4-일)-N-에틸피페리딘-4-아민(AMN-73)
MeOH(40㎖) 중의 벤질 1-(2,6-디메틸피리미딘-4-일)피페리딘-4-일(에틸)카바메이트(960㎎, 2.6mmol, 1.0eq)의 용액을 15분 동안 질소로 탈기시키고; Pd(OH)2(480㎎)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 수소화를 수행하였다. TLC로 모니터링한 후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, MeOH(100㎖)로 세척하고, 상기 여액을 감압하에 농축시키고, 건조시켰다.
수율: 66% (400㎎, 1.709mmol)
C. 단일 물질의 합성
예시적 화합물(H)의 일반적 합성 방법
Figure pct00183
1) 예시적 화합물의 합성
일반적 작업 절차 1 (GWP-1):
상기 카복실산(1eq)을 디클로로메탄에 용해시키고, N-에틸디이소프로필아민(2.5 내지 5.0eq)을 0℃에서 첨가하였다. N-에틸-N'-3-(디메틸아미노)-프로필-카보디이미드 하이드로클로라이드(1.2eq) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(0.2eq)을 0℃에서 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이를 다시 0℃로 냉각시키고, 상기 아민(1eq)을 첨가하고, 실온에서 16시간 내지 2.5일 동안 교반을 수행하였다. 반응이 완료되었을 때(TLC 모니터링), 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 상기 유기 상을 10% NH4Cl 용액, NaHCO3 포화 용액 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 또는 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 상기 용매를 농축시키고, 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/에탄올/암모니아(25% 수성) 또는 에틸 아세테이트/사이클로헥산)로 정제하였다.
일반적 작업 절차 2 (GWP-2):
HATU(1-1.5eq) 및 DIPEA(2.0-4.0eq)를 디클로로메탄 중의 상기 카복실산(1eq)의 빙냉 용액 또는 현탁액에 첨가하고, 15 내지 30분 동안 교반을 수행하였다. 상기 아민(1eq)을 디클로로메탄에 용해시키고, 상기 반응 용액에 적가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 12 내지 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 탄산수소나트륨 포화 용액, 염화암모늄 포화 용액, 물 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 MeOH)로 정제한 후, 목적하는 생성물을 수득하였다.
일반적 작업 절차 3 (GWP-3):
EDCI(1.5eq), HOBt 또는 HOAt(1eq) 및 DIPEA(4eq)를 디클로로메탄 중의 상기 카복실산(1eq)의 빙냉 용액 또는 현탁액에 첨가하고, 15분 동안 교반을 수행하였다. 디클로로메탄에 용해시킨 상기 아민(1eq)을 상기 반응 용액에 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반을 수행하였다. 상기 반응 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 탄산수소나트륨 포화 용액, 염화암모늄 포화 용액, 물 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 MeOH)로 정제한 후, 목적하는 생성물을 수득하였다.
일반적 작업 절차 4 (GWP-4):
HATU(1-1.5eq) 및 DIPEA(2.0-4.0eq)를 테트라하이드로푸란 중의 상기 카복실산(1eq)의 빙냉 용액 또는 현탁액에 첨가하고, 15 내지 30분 동안 교반을 수행하였다. 상기 아민(1eq)을 상기 반응 용액에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 탄산수소나트륨 포화 용액, 염화암모늄 포화 용액 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/사이클로헥산)로 정제한 후, 목적하는 생성물을 수득하였다.
일반적 작업 절차 5 (GWP-5):
상기 카복실산(1.0eq.)을 THF에 용해시키고; 0℃에서, DIPEA(2.5 내지 4.0eq.) 및 HATU(1.0 내지 1.5eq.)를 첨가하고, 15분 동안 교반을 수행하였다. 이어서, THF에 용해시킨 상기 아민(1.0 내지 1.1eq.)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 농축시키고, 상기 잔류물을 DCM에 흡수시키고, 염화암모늄 포화 용액, 탄산수소나트륨 포화 용액, 물 및 NaCl 포화 용액으로 연속해서 세척하였다. 이어서, 상기 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 또는 Alox, MeOH/DCM)로 정제하였다.
Figure pct00184
Figure pct00185
Figure pct00186
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
Figure pct00206
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
Figure pct00211
Figure pct00212
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
Figure pct00217
Figure pct00218
Figure pct00219
Figure pct00220
표: 디하이드로인덴 유도체(H)의 합성
a전형적인 배치 크기: 0.15 내지 0.7mmol
예시적 화합물 H-63의 합성
(3R)-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3-(3,3,3-트리플루오로-프로파노일아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드(H-63)
Figure pct00221
스테이지 (i): (R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산
물(8㎖)에 용해시킨 LiOH(647㎎, 15.42mmol, 3eq)를 MeOH:THF(1:1, 16㎖) 중의 (R)-메틸 3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실레이트(A-07의 스테이지 (ii) 생성물)(1.5g, 5.15mmol, 1eq)의 빙냉(0℃) 용액에 적가하고, 실온에서 6시간 동안 교반을 수행하였다. 박층 크로마토그래피로 모니터링한 후, 상기 반응 용액을 농축시키고, 상기 잔류물을 물(20㎖)에 흡수시키고, NaHSO3에 의해 pH 3으로 조절하였다. 상기 산성의 수성 상을 에틸 아세테이트(2 x 150㎖)로 추출하고, NaCl 포화 용액(2 x 50㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다.
수율: 70% (1.0g, 3.61mmol)
스테이지 (ii): (R)-3급-부틸 6-(메틸(1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일)카바모일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일카바메이트
HATU(0.795g, 2.09mmol, 1eq) 및 DIPEA(350㎕, 2.04mmol, 2.5eq)를 THF(5㎖) 중의 (R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산(368㎎, 2.09mmol, 1eq)의 빙냉 용액에 첨가하고, 30분 동안 교반을 수행하였다. N-메틸-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-아민(AMN-06)(400㎎, 2.09mmol, 1eq)을 THF(5㎖)에 용해시키고, 상기 반응 용액에 적가하고, 실온에서 16시간 동안 교반을 수행하였다. 상기 반응 용액을 디클로로메탄(100㎖)으로 희석하고, 탄산수소나트륨 포화 용액(50㎖), 염화암모늄 포화 용액(50㎖), 물(50㎖) 및 NaCl 포화 용액(50㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 0.5% MeOH)로 정제한 후, 목적하는 생성물을 황색빛이 도는 고체 형태로 수득하였다.
수율: 64% (600㎎, 1.33mmol)
스테이지 (iii): (R)-3-아미노-N-메틸-N-(1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복스아미드
TFA(1㎖)를 디클로로메탄(5㎖) 중의 (R)-3급-부틸 6-(메틸(1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일)카바모일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일카바메이트(0.2g, 0.44mmol, 1eq)의 용액에 0℃에서 적가하고, 실온에서 1시간 동안 교반을 수행하였다. 이어서, 상기 용매를 감압하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 다시 농축시켰다. 이어서, 상기 TFA 염을 MeOH(10㎖) 중의 Amberlyst-21과 함께 1시간 동안 교반하고, 여과하였다. 상기 여액을 감압하에 농축시키고, 추가로 정제하지 않고 후속 스테이지에서 사용하였다.
스테이지 (iv): (3R)-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3-(3,3,3-트리플루오로프로파노일아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드(H-63)
HATU(168㎎, 0.44mmol, 1eq) 및 DIPEA(200㎕, 1.1mmol, 2.5eq)를 THF(5㎖) 중의 3,3,3-트리플루오로프로피온산(67.5㎎, 0.528mmol, 1.2eq)의 빙냉 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 30분 동안 교반하였다. (R)-3-아미노-N-메틸-N-(1-(피리딘-4-일)-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복스아미드(154㎎, 0.44mmol, 1eq)를 THF(2㎖)에 용해시키고, 상기 반응 용액에 적가하고, 실온에서 16시간 동안 교반을 수행하였다. 상기 반응 용액을 디클로로메탄(100㎖)으로 희석하고, 탄산수소나트륨 포화 용액(40㎖), 염화암모늄 포화 용액(40㎖), 물(40㎖) 및 NaCl 포화 용액(40㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 5% MeOH)로 정제한 후, 목적하는 생성물을 백색 고체 형태로 수득하였다.
수율: 59% (120㎎, 0.26mmol)
예시적 화합물 H-98의 합성
(3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-[1-(1-옥시도-피리딘-1-윰-4-일)-피페리딘-4-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드(H-98)
Figure pct00222
에탄올(10㎖) 중의 (R)-3-(2-클로로벤즈아미도)-N-메틸-N-(피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복스아미드(스테이지 2 예시적 화합물 H-214 참조)(200㎎, 0.486mmol, 1eq), 4-클로로피리딘 N-옥사이드(63㎎, 0.486mmol, 1eq) 및 DIPEA(0.210㎖, 1.215mmol, 2.5eq)의 혼합물을 압력 용기에서 72시간 동안 130℃에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨 다음, 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(Alox, 1% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하였다. 이어서, 이를 분취용 TLC를 사용하여 추가로 정제하였다. 목적하는 생성물은 백색 고체 형태였다.
수율: 18% (90㎎, 0.178mmol)
상기 나타낸 수율은 크기 200㎎의 2개의 합한 배치들을 기준으로 한다.
예시적 화합물 H-125의 합성
(3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-[1-(3-메틸-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-피페리딘-4-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드(H-125)
Figure pct00223
디옥산(10㎖) 중의 (R)-3-(2-클로로벤즈아미도)-N-메틸-N-(피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복스아미드(스테이지 2 예시적 화합물 H-214 참조)(230㎎, 0.559mmol, 1eq), 5-클로로-3-메틸-1,2,4-티아디아졸(83㎎, 0.615mmol, 1.1eq) 및 Cs2CO3(363㎎, 1.118mmol, 2eq)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. TLC 모니터링에 따라 반응이 완료되었을 때, 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 디클로로메탄(50㎖)에 흡수시키고, 물(30㎖) 및 염화나트륨 포화 용액(30㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 증류에 의해 제거하고, 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(Alox, 0.5% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하였다. 목적하는 생성물은 백색 고체 형태였다.
수율: 59% (170㎎, 0.333mmol)
예시적 화합물 H-214의 합성
(3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-[1-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드(H-214)
Figure pct00224
스테이지 1: (R)-3급-부틸 4-(3-(2-클로로벤즈아미도)-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복스아미도)피페리딘-1-카복실레이트
DIPEA(0.28㎖, 1.585mmol, 2.5eq) 및 HATU(240㎎, 0.634mmol, 1eq)를 THF(5㎖) 중의 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산(E-01)(200㎎, 0.634mmol, 1eq)의 0℃로 냉각된 현탁액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, THF(3㎖) 중의 3급-부틸 4-(메틸아미노)피페리딘-1-카복실레이트(135㎎, 0.634mmol, 1eq)의 용액을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반을 수행하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 디클로로메탄(50㎖)으로 희석하고, 염화암모늄 포화 용액(30㎖), 물(30㎖) 및 염화나트륨 포화 용액(30㎖)으로 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 감압하의 농축을 수행하였다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 2% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여, 목적하는 생성물을 백색 고체 형태로 수득하였다.
수율: 92% (300㎎, 0.587mmol)
스테이지 2: (R)-3-(2-클로로벤즈아미도)-N-메틸-N-(피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복스아미드
(R)-3급-부틸 4-(3-(2-클로로벤즈아미도)-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복스아미도)-피페리딘-1-카복실레이트(300㎎, 0.587mmol, 1eq)를 디클로로메탄(10㎖)에 용해시켰다. 상기 용액을 0℃로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산(2㎖)을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 감압하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 디클로로메탄(100㎖)에 흡수시키고, 탄산수소나트륨 포화 용액 및 염화나트륨 포화 용액(각각의 경우 50㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 목적하는 생성물은 갈색 고체 형태이고, 이를 추가로 정제하지 않고 후속 스테이지에서 사용하였다.
수율: 95% (230㎎, 0.559mmol)
스테이지 3: (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-[1-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드(H-214)
디옥산(10㎖) 중의 (R)-3-(2-클로로벤즈아미도)-N-메틸-N-(피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복스아미드(400㎎, 0.973mmol, 1eq), (4-클로로피리미딘-2-일)메틸아민(280㎎, 1.946mmol, 2eq) 및 DIPEA(0.33㎖, 1.946mmol, 2eq)의 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. TLC 모니터링에 따라 반응이 완료되었을 때, 감압하의 농축을 수행하고, 상기 잔류물을 디클로로메탄(100㎖)에 흡수시키고, 물(40㎖) 및 염화나트륨 포화 용액(40㎖)으로 세척하였다. 상기 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 6% 메탄올)로 정제하였다. 목적하는 생성물은 백색 고체 형태였다.
수율: 49% (250㎎, 0.482mmol)
예시적 화합물 H-244의 합성
(3R)-N-[1-(2-아미노-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드(H-244)
Figure pct00225
디옥산(10㎖) 중의 (R)-3-(2-클로로벤즈아미도)-N-메틸-N-(피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복스아미드(스테이지 2 H-214)(200㎎, 0.486mmol, 1.0eq), 4-클로로-피리미딘-2-일아민(94㎎, 0.728mmol, 1.5eq) 및 DIPEA(0.125㎖, 0.728mmol, 1.5eq)의 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. TLC 모니터링에 따라 반응이 완료되었을 때, 감압하의 농축을 수행하고, 상기 잔류물을 디클로로메탄(50㎖)에 흡수시키고, 물(30㎖) 및 염화나트륨 포화 용액(30㎖)으로 세척하였다. 상기 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 6% 메탄올)로 정제하였다.
수율: 45% (110㎎, 0.267mmol)
분석 데이터 - 단일 물질
방법 1:
HPLC-MS 분석을 위한 장치 및 방법: HPLC: PDA Waters 2998을 갖는 Waters Alliance 2795; MS: Micromass Quattro Micro™ API; 컬럼: Waters Atlantis® T3, 3㎛, 100Å, 2.1 x 30㎜; 컬럼 온도: 40℃, 용리제 A: 정제수 + 0.1% 포름산; 용리제 B: 아세토니트릴(구배 등급) + 0.1% 포름산; 구배: 8.8분 내에 0% B로부터 100% B, 0.4분 동안 100% B, 0.01분 내에 100% B로부터 0% B, 0.8분 동안 0% B; 유량: 1.0㎖/분; 이온화: ES+,　25V; 배치: 100㎕/분 70% 메탄올 + 0.2% 포름산; UV: 200 내지 400nm.
또는
방법 2:
LC/MS 분석을 위한 장치 및 방법: 하드웨어: 합쳐진 Agilent 1290 Infinity UHPLC-TOF 시스템; LC 모듈: MTP-Handler: Agilent, 모델 BenchCel 2R; 온도조절식 자동주입기: Agilent, 모델 G4226A; 컬럼 오븐: Agilent, 모델 G1316C; DAD: Agilent, 모델 G4212A; 바이너리 펌프: Agilent, 모델 G4220A; 비행 시간형(Time Of Flight) 질량 분석기: Agilent 6224; 이온 공급원: Dual ESI; 컬럼: 제조업자: Waters; 타입: Acquity UPLC HSS T3 1.8㎛ (Part No. 186003538); 치수: 2.1 x 50㎜; 용리제: 용리제 A: Millipore 초순수 시스템으로부터의 물: Milli-Q Integral 3 + 0.1% 포름산; 용리제 B: 아세토니트릴, Merck KGaA: LC-MS용 LiChrosolv Hypergrade (1.00029.9010) + 0.1% 포름산; 포름산: Merck KGaA: Suprapur 98-100% (1.11670.1000); LC 방법: 유량: 2.5㎖/분; 실행 시간: 1.2분; 구배: 출발 2% B, 1분 100% B, 1.09분 100% B, 1.11분 2% B, 1.2분 2% B 정지; 컬럼 온도: 80℃; UV: 190 내지 400nm; MS 방법: 이온 극성: 양성; 기체 온도: 325℃; 기체 유량: 10㎖/분
Figure pct00226
Figure pct00227
Figure pct00228
Figure pct00229
Figure pct00230
Figure pct00231
*방법 2에 따름
라이브러리 합성
라이브러리 제1번
1) 아민 구조 단위 CC_AMN의 합성
개요:
Figure pct00232
Figure pct00233
구조 단위의 합성
CC_AMN-01의 합성: 3-아미노-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드(CC_AMN-01)
Figure pct00234
스테이지 1:
둥근 바닥 플라스크에서, 3-(4-카복시페닐)프로피온산(50g, 0.2577mol), AlCl3(240g, 1.804mol) 및 염화나트륨(24g, 10중량%의 AlCl3)을 혼합하고, 190℃에서 1시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 100℃로 냉각시키고, 얼음 위에 조심스럽게 부었다. 상기 반응 혼합물을 6M HCl(1200㎖)로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(4　x 800㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조 생성물(15g, 33%)을 추가로 정제하지 않고 후속 스테이지에서 사용하였다.
수율: 33% (15g, 0.035mol)
스테이지 2:
스테이지 1로부터의 생성물(4g, 0.022mol)을 메탄올(100㎖)에 용해시키고; 진한 황산(0.5㎖)을 첨가하고, 12시간 동안 환류를 수행하였다. 박층 크로마토그래피로 모니터링한 후, 상기 반응 용액을 농축 건조시키고, 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 백색 고체를 수득하였다.
수율: 58% (2.5g, 0.012mol)
스테이지 3:
스테이지 2로부터의 생성물(2.5g, 0.022mol)을 메탄올(50㎖)에 용해시켰다. 하이드록실아민 HCl(2.72g, 0.0394mol) 및 아세트산나트륨(6.4g, 0.0786mol)을 실온에서 첨가하고, 비등 온도에서 2시간 동안 가열을 수행하였다. 박층 크로마토그래피로 모니터링한 후, 상기 메탄올을 농축시키고, 상기 잔류물을 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 물 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 상기 조 생성물을 추가로 정제하지 않고 후속 스테이지에서 사용하였다.
수율: 90% (2.5g, 0.0198mol)
스테이지 4:
스테이지 3으로부터의 생성물(21g, 0.1024mol)을 에탄올(300㎖)에 용해시킨 다음, 물(52㎖) 및 진한 HCl(105㎖)을 첨가하고, 15분 동안 교반을 수행하였다. Zn 분말(40.17g, 0.1024mol)을 빙냉시키면서 상기 반응 용액에 첨가하고, 비등 온도에서 1시간 동안 가열을 수행하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 현탁액을 셀라이트 상에서 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 상기 여액을 감압하에 농축시키고, 톨루엔에 흡수시키고, 다시 농축 건조시켰다. 수득된 조 아민(100g)을 1,4-디옥산(300㎖)에 흡수시키고, 0℃로 냉각시키고, TEA(67㎖, 0.66mol)를 첨가하였다. 이어서, Boc 무수물(70g, 0.3165mol)을 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반을 수행하였다. 상기 반응 용액을 농축시키고, 상기 잔류물을 물(1.0ℓ) 및 에틸 아세테이트(1.5ℓ)에 흡수시켰다. 상들을 분리시키고, 상기 유기 상을 물 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
수율: 53% (16g, 0.054mol)
스테이지 5:
스테이지 4로부터의 생성물(21g, 0.0721mol)을 THF-메탄올-물(6:4:1)(110㎖)에 흡수시키고, 0℃로 냉각시키고; LiOH H2O(16.3g, 0.32mol)를 분획으로 첨가하고, 실온에서 8시간 동안 교반을 수행하였다. 상기 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 상기 잔류물을 소량의 물에 흡수시키고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 상기 수성 상을 0℃에서 10% 시트르산 용액으로 산성화시켰다. 수득된 백색 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 60℃에서 24시간 동안 진공하에 건조시켰다.
수율: 77% (15g, 0.0555mol)
스테이지 6:
TFA(2㎖)를 0℃에서 DCM(10㎖) 중의 Boc-보호된 아민(0.3g, 0.0009mol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반을 수행하였다. 상기 반응 혼합물을 농축 건조시켜, 조 아민을 TFA 염 형태로 수득하고, 이를 정제 없이 추가로 사용하였다. 스테이지 5로부터의 산(0.25g, 0.0009mol)을 DCM(10㎖)에 용해시키고; EDCI(0.25g, 0.0035mol) 및 HOBT(0.18g, 0.0035mol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. DIPEA(0.74㎖, 0.00451mol)를 첨가한 후, 상기 반응 용액을 10분 동안 교반하였다. 상기 TFA 염을 DCM(10㎖)에 용해시키고, 상기 반응 용액에 적가하고, 실온에서 16시간 동안 교반을 수행하였다. 상기 반응 용액을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
수율: 71% (0.29g, 0.00064mol)
중간체 A의 합성:
Figure pct00235
스테이지 1:
1,4-디옥사-8-아자스피로-(4,5)-데칸(20g, 0.139mol)을 톨루엔(2㎖/mmol)에 용해시키고, 칼륨 3급-부틸레이트(26.71g, 0.278mol)를 첨가하였다. 4-브로모피리딘 HBr(29.91g, 0.1529mol)을 첨가하고, 상기 반응 용액을 아르곤으로 탈기시켰다. X-PHOS(3.31g, 0.00695mol, 0.05eq.) 및 Pd(OAC)2(1.56g, 0.00695mol, 0.05eq.)를 첨가한 후, 상기 반응 혼합물을 120℃에서 10시간 동안 가열하였다. 이어서, 이를 에틸 아세테이트(200㎖)로 희석하고, 수득된 침전물을 셀라이트 상에서 여과하였다. 상기 여액을 감압하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 100-200, DCM 중 2% 메탄올)로 정제하였다.
수율: 52.32% (16g, 0.0727mol)
스테이지 2:
스테이지 1로부터의 생성물(29g, 0.131mol, 1.0eq.)을 6M HCl(400㎖)에 흡수시키고, 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 용액을 6M NaOH(300㎖)로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트(5 x 200㎖)로 세척하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 추가로 정제하지 않고 후속 스테이지에서 사용하였다.
수율: 88.61% (20.43g, 0.116mol)
스테이지 3:
스테이지 2로부터의 생성물(20.43g, 0.116mol, 1.0eq.)을 메탄올에 용해시켰다. 이어서, 아세트산(6.62㎖, 0.116mol, 1.0eq.), 메틸아민 HCl(8.5g, 0.126mol, 1.09eq.) 및, 분획으로, 시아노수소화붕소나트륨(7.87g, 0.125mol, 1.08eq.)을 첨가하고, 실온에서 17시간 동안 교반을 수행하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 상기 잔류물을 탄산칼륨 포화 수용액(300㎖) 및 디클로로메탄(200㎖)에 흡수시켰다. 상들을 분리시키고, 상기 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축 건조시켰다. 상기 조 생성물을 추가로 정제하지 않고 후속 스테이지에서 사용하였다.
수율: 81.24% (18g, 0.0942mol)
스테이지 4:
스테이지 3으로부터의 생성물(17.76g, 0.0929mol, 1.0eq.)을 DCM(276㎖)에 용해시키고, TEA(0.139mol, 1.5eq.) 및 Boc 무수물(24.06g, 0.1104mol, 1.2eq.)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, DCM(300㎖)으로 희석하고, 물 및 NaCl 포화 용액(각각의 경우 200㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 100-200, DCM 중 2% 메탄올)로 정제하였다.
수율: 72% (19.3g, 0.066mol)
CC_AMN-02의 합성: N-메틸-3-메틸아미노-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드(CC_AMN-02)
Figure pct00236
스테이지 1 내지 스테이지 4:
CC_AMN-01 참조
스테이지 5:
상기 Boc-보호된 아미노 에스테르(3.4g, 11.68mmol)를 DMF(60㎖)에 용해시키고; NaH(1.4g, 30mmol, 광유 중 60%)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반을 수행하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 요오도메탄(2.19㎖, 30mmol)을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 얼음으로 가수분해하고, 물로 희석하였다. 이어서, 에틸 아세테이트로 추출을 수행하였다. 상기 유기 상을 물 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하였다.
수율: 77% (15g, 0.0555mol)
스테이지 6:
스테이지 5로부터의 생성물(2g, 6.55mmol)을 THF-메탄올-물(6:4:1)(110㎖)에 흡수시키고, 0℃로 냉각시키고; LiOH H2O(1.31g, 30mmol)를 분획으로 첨가하고, 실온에서 8시간 동안 교반을 수행하였다. 상기 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 상기 잔류물을 소량의 물에 흡수시키고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 상기 수성 상을 0℃에서 HCl 용액으로 산성화시켰다. 수득된 백색 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 60℃에서 24시간 동안 진공하에 건조시켰다.
수율: 99%
스테이지 7:
TFA(3㎖)를 0℃에서 DCM(20㎖) 중의 Boc-보호된 아민(1.2g, 0.0041mol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반을 수행하였다. 상기 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 상기 조 아민을 TFA 염 형태로 수득하고, 이를 정제 없이 추가로 사용하였다.
스테이지 6으로부터의 산(1.0g, 0.0034mol)을 DCM(30㎖)에 용해시키고; EDCI(0.97g, 0.0051mol) 및 HOBT(0.6g, 0.0051mol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. DIPEA(3.0㎖, 0.17mol)를 첨가한 후, 상기 반응 용액을 10분 동안 교반하였다. 상기 TFA 염을 DCM(10㎖)에 용해시키고, 상기 반응 용액에 적가하고, 실온에서 16시간 동안 교반을 수행하였다.
상기 반응 용액을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 20㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
수율: 46% (0.75g, 0.00160mol)
CC_AMN-03의 합성: 3-아미노-N,1,1-트리메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-인덴-5-카복실산 아미드(CC_AMN-03)
Figure pct00237
스테이지 1:
브롬(0.6g, 0.00375mol)을 100℃에서 AlCl3(1.04g, 0.0078mol) 및 3,3-디메틸-인단-1-온(0.5g, 0.0031mol)의 혼합물에 첨가하고, 100℃에서 40 내지 45분 동안 가열을 수행하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음으로 가수분해하고, 에틸 아세테이트(3 x 50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
수율: 26% (0.2g, 0.0020mol)
스테이지 2:
스테이지 1로부터의 생성물(0.1g, 0.00418mol)을 DMSO(5㎖) 및 메탄올(4㎖)에 용해시키고; TEA를 첨가하고, 15분 동안 아르곤으로 탈기를 수행하였다. 이어서, 아세트산팔라듐(0.004g, 0.0002mol) 및 DPPP(1,3-비스-디페닐포스피노프로판)(0.008g, 0.0002mol)를 첨가하고, 30분 동안 CO로 탈기를 수행하였다. 상기 반응 혼합물을 65℃에서 CO 벌룬 압력하에 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 메탄올을 농축시키고, 상기 잔류물을 물로 희석하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 상기 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다.
수율: 44% (0.04g)
스테이지 3:
스테이지 2로부터의 생성물(4.3g, 0.0197mol)을 메탄올(75㎖)에 용해시켰다. 하이드록실아민 HCl(3.4g, 0.0493mol) 및 아세트산나트륨(8.0g, 0.0983mol)을 실온에서 첨가하고, 80℃에서 2시간 동안 가열을 수행하였다. 박층 크로마토그래피로 모니터링한 후, 상기 메탄올을 농축시키고, 상기 잔류물을 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 물 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 상기 조 생성물을 추가로 정제하지 않고 후속 스테이지에서 사용하였다.
스테이지 4:
스테이지 3으로부터의 생성물(4g, 0.0171mol)을 에탄올(20㎖)에 이어, 물(10㎖)에 용해시키고, 진한 HCl(20㎖)을 첨가하고, 15분 동안 교반을 수행하였다. Zn 분말(6.6g, 0.103mol)을 상기 반응 용액에 첨가하고, 비등 온도에서 1시간 동안 가열을 수행하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 현탁액을 셀라이트 상에서 여과하고, 상기 여액을 감압하에 농축 건조시켰다. 수득된 조 아민(6g)을 1,4-디옥산(100㎖)에 흡수시키고, 5 내지 10℃로 냉각시키고, TEA(3.3㎖, 0.0328mol)를 첨가하였다. 이어서, Boc 무수물(6.0g, 0.0273mol)을 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반을 수행하였다. 상기 반응 용액을 농축시키고, 상기 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트에 흡수시켰다. 상들을 분리시키고, 상기 유기 상을 물 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
수율: 51% (2.8g, 0.00875mol)
스테이지 5:
스테이지 4로부터의 생성물(2.8g, 0.00875mol)을 THF-메탄올-물(6:4:1)에 흡수시키고, 0℃로 냉각시키고; LiOH H2O(1.47g, 0.035mol)를 분획으로 첨가하고, 실온에서 20시간 동안 교반을 수행하였다. 상기 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 상기 잔류물을 소량의 물에 흡수시키고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 상기 수성 상을 0℃에서 10% 시트르산 용액으로 산성화시켰다. 에틸 아세테이트로 추출을 수행하고, 상기 유기 상을 물 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다.
수율: 55% (1.5g, 0.0049mol)
스테이지 6:
TFA(2㎖)를 0℃에서 DCM(10㎖) 중의 Boc-보호된 아민(0.3g, 0.0012mol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반을 수행하였다. 상기 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 상기 조 아민을 TFA 염 형태로 수득하고, 이를 정제 없이 추가로 사용하였다.
스테이지 5로부터의 산(0.25g, 0.0008mol)을 DCM(10㎖)에 용해시키고; EDCI(0.23g, 0.002mol) 및 HOBT(0.16g, 0.002mol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. DIPEA(0.5㎖, 0.004mol)를 첨가한 후, 상기 반응 용액을 10분 동안 교반하였다. 상기 TFA 염을 DCM(10㎖)에 용해시키고, 상기 반응 혼합물에 적가하고, 실온에서 16시간 동안 교반을 수행하였다.
상기 반응 용액을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
수율: 69% (0.27g, 0.00056mol)
CC_AMN-04의 합성: 1-아미노-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드(CC_AMN-04)
Figure pct00238
스테이지 1:
상기 브롬 출발 재료(1.0g, 0.0047mol)를 DMSO(56㎖) 및 메탄올(45㎖)에 용해시키고; TEA(1.45㎖, 0.0104mol, 2.2eq.)를 첨가하고, 일산화탄소로 탈기를 수행하였다. 이어서, 아세트산팔라듐(42.5㎎, 0.000189mol, 0.04eq.) 및 DPPP(77.25㎎, 0.000189mol, 0.04eq.)를 첨가하고, 2시간 동안 CO로 탈기를 수행하였다. 이어서, 상기 메탄올을 농축시키고, 상기 잔류물을 물로 희석하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 상기 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
수율: 66% (600㎎, 0.0031mol)
스테이지 2:
스테이지 1로부터의 생성물(2.5g, 0.0131mol)을 메탄올(50㎖)에 용해시켰다. 하이드록실-아민 HCl(2.72g, 0.0394mol, 3.0eq.) 및 아세트산나트륨(6.4g, 0.0786mol)을 실온에서 첨가하고, 비등 온도에서 2시간 동안 가열을 수행하였다. 상기 메탄올을 농축시키고, 상기 잔류물을 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 물 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 상기 조 생성물을 추가로 정제하지 않고 후속 스테이지에서 사용하였다.
수율: 90%
스테이지 3:
스테이지 2로부터의 생성물(7.0g, 0.034mol)을 에탄올(100㎖)에 용해시킨 다음, 물(52㎖) 및 진한 HCl(35㎖)을 첨가하고, 15분 동안 교반을 수행하였다. Zn 분말(13.3g, 0.204mol)을 냉각시키면서 상기 반응 용액에 첨가하고, 비등 온도에서 1시간 동안 가열을 수행하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 현탁액을 셀라이트 상에서 여과하고, 에탄올로 세척하고, 상기 여액을 감압하에 농축시키고, 상기 잔류물을 톨루엔에 흡수시키고, 다시 농축 건조시켰다.
수득된 조 아민을 1,4-디옥산(100㎖)에 흡수시키고, 0℃로 냉각시키고, TEA(22.3㎖, 0.22mol, 6.0eq.)를 첨가하였다. 이어서, Boc 무수물(23.3g, 0.1055mol, 3.0eq.)을 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반을 수행하였다. 상기 반응 용액을 농축시키고, 상기 잔류물을 물(300㎖) 및 에틸 아세테이트(500㎖)에 흡수시켰다. 상들을 분리시키고, 상기 유기 상을 물 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
수율: 53% (5.3mol)
스테이지 4:
스테이지 3으로부터의 생성물(5.25g, 0.018mol)을 THF-메탄올-물(6:4:1)(27.6㎖)에 흡수시키고, 0℃로 냉각시키고; LiOH H2O(3.4g, 0.08mol, 4.0eq.)를 분획으로 첨가하고, 실온에서 8시간 동안 교반을 수행하였다. 상기 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 상기 잔류물을 소량의 물에 흡수시키고, 0℃에서 10% 시트르산 용액으로 산성화시켰다. 수득된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다.
수율: 75% (3.75g, 0.013mol)
스테이지 5:
TFA(20㎖)를 0℃에서 DCM(100㎖) 중의 중간체 A(3.3g, 0.0173mol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반을 수행하였다. 상기 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 상기 조 아민을 TFA 염 형태로 수득하고, 이를 정제 없이 추가로 사용하였다. 스테이지 4로부터의 산(4.0g, 0.0009mol)을 DCM(50㎖)에 용해시키고; EDCI(4.12g, 0.0216mol) 및 HOBT(2.91g, 0.0216mol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. DIPEA(12.9㎖, 0.072mol)를 첨가한 후, 상기 반응 용액을 10분 동안 교반하였다. 상기 TFA 염을 DCM(50㎖)에 용해시키고, 상기 반응 용액에 적가하고, 실온에서 16시간 동안 교반을 수행하였다. 상기 반응 용액을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
수율: 89% (5.8g, 0.0128mol)
CC_AMN-05의 합성: 8-아미노-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드(CC_AMN-05)
Figure pct00239
스테이지 1:
진한 황산(0.4㎖)을 에탄올(80㎖) 중의 4-페닐부탄산(25.0g, 0.1522mol, 1eq.)의 용액에 첨가하고, 비등 온도에서 5시간 동안 가열을 수행하였다. 상기 에탄올을 농축시키고, 상기 잔류물을 물(250㎖)에 흡수시키고, 에틸 아세테이트(3 x 400㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물(300㎖) 및 NaCl 포화 용액(200㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다.
수율: 81.2% (22g, 0.12359mol)
스테이지 2:
디클로로메탄(600㎖) 중의 스테이지 1로부터의 생성물(35.0g, 0.1832mol, 1.0eq.)의 용액을 디클로로메탄(600㎖) 중의 AlCl3(107.9g, 0.8099mol, 4.42eq.) 및 아세틸 클로라이드(24㎖, 29.7g, 0.379mol, 2.07eq.)의 용액에 적가하고, 실온에서 15분 동안 교반을 수행하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 냉각된 진한 HCl 용액(400㎖)에 첨가하고, DCM(3 x 500㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 물(400㎖) 및 NaCl 포화 용액(300㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다.
수율: 91.3% (39g, 0.16645mol)
스테이지 3:
스테이지 2로부터의 생성물(20.0g, 0.0854mol, 1.0eq.)을 THF(427㎖), 메탄올(200㎖) 및 물(200㎖)에 흡수시키고; LiOH H2O(10.7g, 0.2564mol, 3.0eq.)를 분획으로 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반을 수행하였다. 상기 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 상기 잔류물을 물(400㎖)에 흡수시키고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 상기 수성 상을 2M HCl에 의해 pH 2로 조절하고, 수득된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켰다.
수율: 96.5% (18.0g, 0.08242mol)
스테이지 4:
염화수소나트륨 수용액(15%, 350.6㎖, 0.24765mol) 및 NaOH 용액(50%, 182.75㎖)을 55℃로 가열하였다. 이어서, 스테이지 3으로부터의 산(17g, 0.08252mol, 1.0eq.)을 분획으로 첨가하였고, 온도는 60 내지 70℃였다. 상기 반응 혼합물을 55℃에서 20시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 중아황산나트륨 수용액(25%, 350.6㎖)으로 가수분해하였다. 이어서, 이를 진한 HCl 용액으로 산성화시키고, 수득된 침전물을 여과하고, 물(3 x 100㎖)로 세척하고, 건조시켰다.
수율: 49.52% (8.5g, 0.04086mol)
스테이지 5:
둥근 바닥 플라스크에서, 스테이지 4로부터의 산(14.0g, 0.0373mol, 1eq.), AlCl3(64.62g, 0.4846mol, 7.2eq.) 및 염화나트륨(6.642g, 0.11165mol, 1.68eq.)을 혼합하고, 190℃에서 1시간 동안 가열하였다. 상기 고온 반응 혼합물을 얼음(200g) 위에 조심스럽게 부었다. 상기 반응 혼합물을 6M HCl(560㎖)로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(5 x 600㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물(500㎖) 및 NaCl 포화 용액(200㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조 생성물(15g, 33%)을 추가로 정제하지 않고 후속 스테이지에서 사용하였다.
수율: 70.38% (9.0g, 0.04736mol)
스테이지 6:
스테이지 5로부터의 생성물(17.5g, 0.0921mol, 1.0eq.)을 메탄올(644㎖)에 용해시키고; 진한 황산(0.5㎖)을 첨가하고, 16시간 동안 환류를 수행하였다. 박층 크로마토그래피로 모니터링한 후, 상기 반응 용액을 농축 건조시키고, 상기 잔류물을 물(200㎖)에 흡수시키고, 에틸 아세테이트(3 x 300㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물(300㎖) 및 NaCl 포화 용액(100㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 100-200, 헥산 중 10% 에틸 아세테이트)로 정제하였다.
수율: 53.22% (10.0g, 0.04901mol)
스테이지 7:
스테이지 6으로부터의 생성물(10.0g, 0.0529mol, 1.0eq.)을 메탄올(208㎖)에 용해시켰다. 하이드록실아민 HCl(10.82g, 0.1557mol, 3.0eq.) 및 아세트산나트륨(25.54g, 0.3114mol, 6.0eq.)을 실온에서 첨가하고, 비등 온도에서 2시간 동안 가열을 수행하였다. 박층 크로마토그래피로 모니터링한 후, 상기 메탄올을 농축시키고, 상기 잔류물을 물(200㎖)에 흡수시키고, 에틸 아세테이트(2 x 300㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물(200㎖) 및 NaCl 포화 용액(100㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 상기 조 생성물을 추가로 정제하지 않고 후속 스테이지에서 사용하였다.
수율: 96.77% (11.0g, 0.05022mol)
스테이지 8:
스테이지 7로부터의 생성물(11.0g, 0.05022mol, 1.0eq.)을 에탄올(102㎖)에 용해시킨 다음; HCl 용액(100㎖, 50%) 및 Zn 분말(19.58g, 0.3013mol, 6.0eq.)을 첨가하고, 20분 동안 교반을 수행하였다. 상기 현탁액을 셀라이트 상에서 여과하고, 에탄올(50㎖)로 세척하였다. 상기 여액을 감압하에 농축 건조시켰다. 수득된 조 아민을 1,4-디옥산(200㎖)에 흡수시키고, 0℃로 냉각시키고, TEA(20.5㎖, 0.1506mol, 3.0eq.)를 첨가하였다. 이어서, Boc 무수물(13.14g, 0.0602mol, 1.2eq.)을 첨가하고, 실온에서 14시간 동안 교반을 수행하였다. 상기 반응 용액을 농축시키고, 상기 잔류물을 물(200㎖) 및 에틸 아세테이트(2 x 300㎖)에 흡수시켰다. 상들을 분리시키고, 상기 유기 상을 물 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 100-200, 헥산 중 10% 에틸 아세테이트)로 정제하였다.
수율: 47% (7.8g, 0.02422mol)
스테이지 9:
스테이지 8로부터의 생성물(7.8g, 0.02557mol, 1.0eq.)을 THF-메탄올-물(6:4:1)(179㎖)에 흡수시키고, 0℃로 냉각시키고; LiOH H2O(4.3g, 0.10229mol, 4.0eq.)를 분획으로 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반을 수행하였다. 상기 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 상기 잔류물을 물(100㎖)에 흡수시키고, 디에틸 에테르(70㎖)로 세척하였다. 상기 수성 상을 10% 시트르산 용액에 의해 pH 2로 조절하였다. 수득된 백색 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켰다.
수율: 91.38% (6.8g, 0.02336mol)
스테이지 10:
스테이지 9로부터의 산(4.0g, 0.01374mol, 1.0eq.)을 DCM(60㎖)에 용해시키고; EDCI(3.94g, 0.02061mol, 1.5eq.) 및 HOBT(1.8549g, 0.01374mol, 1.0eq.)를 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. DIPEA(13.72㎖, 0.07935mol, 2.5eq.)를 첨가한 후, 상기 반응 용액을 20분 동안 교반하였다. 중간체 A(2.625g, 0.01374mol, 1.0eq.)를 DCM(36㎖)에 용해시키고, 0 내지 5℃에서 첨가하고, 상기 반응 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다.
상기 반응 용액을 DCM(300㎖)으로 희석하고, 염화암모늄 포화 용액(2 x 100㎖), 탄산수소나트륨 포화 용액(100㎖), 물(100㎖) 및 NaCl 포화 용액(50㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 100-200, DCM 중 8% 메탄올)로 정제하였다.
수율: 68.3% (4.5g, 0.0093847mol)
CC_AMN-06의 합성: 4-아미노-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-카복실산 아미드(CC_AMN-06)
Figure pct00240
스테이지 1:
6-브로모크로만-4-온(1.0g, 0.0044mol)을 DMSO(56㎖) 및 메탄올(45㎖)에 용해시키고; TEA(1.35㎖, 0.0096mol, 2.2eq.)를 첨가하고, 일산화탄소로 탈기를 수행하였다. 이어서, 아세트산팔라듐(39.7㎎, 0.000176mol, 0.04eq.) 및 DPPP(72.31㎎, 0.000176mol, 0.04eq.)를 첨가하고, 2시간 동안 CO로 탈기를 수행하였다. 이어서, 상기 메탄올을 농축시키고, 상기 잔류물을 물로 희석하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 상기 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
수율: 66% (600㎎, 0.0029mol)
스테이지 2:
스테이지 1로부터의 생성물(0.85g, 0.0041mol)을 메탄올(15㎖)에 용해시켰다. 하이드록실-아민 HCl(0.085g, 0.0123mol, 3.0eq.) 및 아세트산나트륨(2.03g, 0.0247mol, 6.0eq.)을 실온에서 첨가하고, 비등 온도에서 2시간 동안 가열을 수행하였다. 상기 메탄올을 농축시키고, 상기 잔류물을 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 물 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 상기 조 생성물을 추가로 정제하지 않고 후속 스테이지에서 사용하였다.
수율: 93% (0.85g, 0.0038mol)
스테이지 3:
스테이지 2로부터의 생성물(0.85g, 0.0038mol)을 에탄올(10㎖)에 용해시킨 다음, 물(5㎖) 및 진한 HCl(3.5㎖)을 첨가하고, 15분 동안 교반을 수행하였다. Zn 분말(1.49g, 0.023mol, 6.0eq.)을 냉각시키면서 상기 반응 용액에 첨가하고, 비등 온도에서 1시간 동안 가열을 수행하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 현탁액을 셀라이트 상에서 여과하고, 에탄올로 세척하고, 상기 여액을 감압하에 농축시키고, 상기 잔류물을 톨루엔에 흡수시키고, 다시 농축 건조시켰다.
수득된 조 아민을 1,4-디옥산(100㎖)에 흡수시키고, 0℃로 냉각시키고, TEA(3.21㎖, 0.0230mol, 6.0eq.)를 첨가하였다. 이어서, Boc 무수물(2.51g, 0.0155mol, 3.0eq.)을 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반을 수행하였다. 상기 반응 용액을 농축시키고, 상기 잔류물을 물(300㎖) 및 에틸 아세테이트(500㎖)에 흡수시켰다. 상들을 분리시키고, 상기 유기 상을 물 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
수율: 72% (0.085g, 0.0027mol)
스테이지 4:
스테이지 3으로부터의 생성물(0.85g, 0.00276mol)을 THF-메탄올-물(6:4:1)(10㎖)에 흡수시키고, 0℃로 냉각시키고; LiOH H2O(0.465g, 0.011mol, 4.0eq.)를 분획으로 첨가하고, 실온에서 8시간 동안 교반을 수행하였다. 상기 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 상기 잔류물을 소량의 물에 흡수시키고, 0℃에서 10% 시트르산 용액으로 산성화시켰다. 수득된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다.
수율: 90% (0.073g, 0.00249mol)
스테이지 5:
TFA(20㎖)를 0℃에서 DCM(100㎖) 중의 중간체 A(3.3g, 0.0173mol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반을 수행하였다. 상기 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 상기 조 아민을 TFA 염 형태로 수득하고, 이를 정제 없이 추가로 사용하였다.
스테이지 4로부터의 산(4.0g, 0.0009mol)을 DCM(50㎖)에 용해시키고; EDCI(4.12g, 0.0216mol) 및 HOBT(2.91g, 0.0216mol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. DIPEA(12.9㎖, 0.072mol)를 첨가한 후, 상기 반응 용액을 10분 동안 교반하였다. 상기 TFA 염을 DCM(50㎖)에 용해시키고, 상기 반응 용액에 적가하고, 실온에서 16시간 동안 교반을 수행하였다.
상기 반응 용액을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
수율: 89% (5.8g, 0.0128mol)
CC_AMN-07의 합성: 3-아미노-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드(CC_AMN-07)
Figure pct00241
스테이지 1:
AcOH(1.5㎖, 0.025mol, 1.0eq.)를 THF(80㎖) 중의 N-Boc-4-피페리돈(5.0g, 0.025mol, 1.0eq.) 및 N-메틸벤질아민(6.5㎖, 0.05mol, 2.0eq.)의 용액에 0℃에서 적가하고, 30분 동안 교반을 수행하였다. 이어서, NaBH(OAc)3(8.0g, 0.038mol, 1.5eq.)을 분획으로 첨가하고, 3일 동안 교반을 수행하였다.
상기 반응 혼합물을 NaHCO3 용액(100㎖)으로 가수분해하고, 진공하에 농축시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기 상을 NaCl 포화 용액(2 x 50㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 100-200, 헥산 중 15% 에틸 아세테이트)로 정제하였다.
수율: 6.96g (0.023mol, 91%)
스테이지 2:
스테이지 1로부터의 생성물(19.2g, 0.063mol, 1.0eq.)을 TFA:DCM(1:4, 600㎖)에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 교반을 수행하였다. 상기 반응 혼합물을 진공하에 건조시키고, 직접 사용하였다.
상기 Boc-탈보호된 성분(12.9g, 0.063mol, 1.0eq.) 및 4-클로로-2,6-디메틸-피리딘(8.94g, 0.063mol, 1.0eq.)을 에탄올(45㎖)에 용해시키고; TEA(27㎖, 0.191mol, 3.03eq.)를 첨가하고, 밀폐된 용기에서 20시간 동안 120℃에서 가열을 수행하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 100-200, DCM 중 5% MeOH)로 정제하였다.
수율: 10g (0.032mol, 51%)
스테이지 3:
스테이지 2로부터의 생성물(10g, 0.032mol)을 MeOH(300㎖)에 용해시키고, 아르곤으로 탈기시키고; 10% Pd-C(10몰%)를 첨가하고, H2 분위기하에 밤새 수소화를 수행하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 상기 여액을 농축 건조시켰다(조 아민, 7g).
상기 조 아민(7g, 0.032mol, 1.0eq.)을 DCM(120㎖)에 용해시키고, TEA(8.91㎖, 0.064mol, 2.0eq.) 및 Boc 무수물(10.26㎖, 0.048mol, 1.5eq.)을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, DCM으로 희석하고, 물(2 x 50㎖)로 세척하였다. 상기 유기 상을 NaCl 포화 용액(2 x 40㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM 중 10% MeOH)로 정제하였다.
수율: 7g (0.022mol, 68.7%)
스테이지 4 및 5:
TFA/DCM(1:4, 300㎖) 중의 방금 제조된 상기 Boc-보호된 아민(7.0g, 0.022mol, 1eq.)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축 건조시켜, 조 아민을 TFA 염 형태로 수득하고, 이를 직접 추가로 사용하였다.
상응하는 산(4.5g, 0.016mol)을 DCM(40㎖)에 용해시키고; EDCI(3.1g, 0.0162mol, 1.5eq.) 및 HOBT(2.19g, 0.0169mol, 1.5eq.)를 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. DIPEA(8.95㎖, 0.054mol, 5.0eq.)를 첨가한 후, 상기 반응 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 아민(2.84g, 0.0129mol, 1.2eq.)을 DCM(25㎖)에 용해시키고, 상기 반응 용액에 적가하고, 실온에서 16시간 동안 교반을 수행하였다.
상기 반응 용액을 DCM(40㎖)으로 희석하고, 염화암모늄 포화 용액(2 x 15㎖), 물(2 x 15㎖) 및 NaCl 포화 용액(2 x 15㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
수율: 77% (4.0g, 0.0083mol)
CC_AMN-08의 합성: N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-3-메틸아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드(CC_AMN-08)
Figure pct00242
스테이지 1:
AcOH(1.5㎖, 0.025mol, 1.0eq.)를 THF(80㎖) 중의 N-Boc-4-피페리돈(5.0g, 0.025mol, 1.0eq.) 및 N-메틸벤질아민(6.5㎖, 0.05mol, 2.0eq.)의 용액에 0℃에서 적가하고, 30분 동안 교반을 수행하였다. 이어서, NaBH(OAc)3(8.0g, 0.038mol, 1.5eq.)을 분획으로 첨가하고, 3일 동안 교반을 수행하였다. 상기 반응 혼합물을 NaHCO3 용액(100㎖)으로 가수분해하고, 진공하에 농축시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기 상을 NaCl 포화 용액(2 x 50㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 100-200, 헥산 중 15% 에틸 아세테이트)로 정제하였다.
수율: 6.96g (0.023mol, 91%)
스테이지 2:
스테이지 1로부터의 생성물(19.2g, 0.063mol, 1.0eq.)을 TFA:DCM(1:4, 600㎖)에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 교반을 수행하였다. 상기 반응 혼합물을 진공하에 건조시키고, 직접 사용하였다. 상기 Boc-탈보호된 성분(12.9g, 0.063mol, 1.0eq.) 및 4-클로로-2,6-디메틸피리딘(8.94g, 0.063mol, 1.0eq.)을 에탄올(45㎖)에 용해시키고; TEA(27㎖, 0.191mol, 3.03eq.)를 첨가하고, (밀폐된 용기에서) 20시간 동안 120℃에서 가열을 수행하였다.
상기 반응 혼합물을 농축시키고, 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 100-200, DCM 중 5% MeOH)로 정제하였다.
수율: 10g (0.032mol, 51%)
스테이지 3:
스테이지 2로부터의 생성물(10g, 0.032mol)을 MeOH(300㎖)에 용해시키고, 아르곤으로 탈기시키고; 10% Pd-C(10몰%)를 첨가하고, H2 분위기하에 밤새 수소화를 수행하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 상기 여액을 농축 건조시켰다(조 아민, 7g).
상기 조 아민(7g, 0.032mol, 1.0eq.)을 DCM(120㎖)에 용해시키고, TEA(8.91㎖, 0.064mol, 2.0eq.) 및 Boc 무수물(10.26㎖, 0.048mol, 1.5eq.)을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, DCM으로 희석하고, 물(2 x 50㎖)로 세척하였다. 상기 유기 상을 NaCl 포화 용액(2 x 40㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM 중 10% MeOH)로 정제하였다.
수율: 7g (0.022mol, 68.7%)
스테이지 4 및 5:
TFA/DCM(1:4, 100㎖) 중의 상기 Boc-보호된 아민(3.15g, 0.0098mol, 1.0eq.)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축 건조시켜, 상기 조 아민을 TFA 염 형태로 수득하고, 이를 직접 추가로 사용하였다.
상응하는 산(2.4g, 0.0082mol)을 DCM(30㎖)에 용해시키고; EDCI(2.36g, 0.012mol, 1.5eq.) 및 HOBT(1.67g, 0.012mol, 1.5eq.)를 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. DIPEA(6.81㎖, 0.041mol, 5.0eq.)를 첨가한 후, 상기 반응 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 아민 TFA 염(1.2eq.)을 DCM(20㎖)에 용해시키고, 0℃에서 상기 반응 용액에 적가하고, 실온에서 16시간 동안 교반을 수행하였다.
상기 반응 용액을 DCM(30㎖)으로 희석하고, 탄산수소나트륨 포화 용액(2 x 10㎖), 염화암모늄 포화 용액(2 x 10㎖), 물(2 x 10㎖) 및 NaCl 포화 용액(2 x 10㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
수율: 77% (3.1g, 0.0063mol)
CC_AMN-09의 합성: 3-아미노-N-(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드(CC_AMN-09)
Figure pct00243
스테이지 1:
AcOH(1.5㎖, 0.025mol, 1.0eq.)를 THF(80㎖) 중의 N-Boc-4-피페리돈(5.0g, 0.025mol, 1.0eq.) 및 N-메틸벤질아민(6.5㎖, 0.05mol, 2.0eq.)의 용액에 0℃에서 적가하고, 30분 동안 교반을 수행하였다. 이어서, NaBH(OAc)3(8.0g, 0.038mol, 1.5eq.)을 분획으로 첨가하고, 3일 동안 교반을 수행하였다.
상기 반응 혼합물을 NaHCO3 용액(100㎖)으로 가수분해하고, 진공하에 농축시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기 상을 NaCl 포화 용액(2 x 50㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 100-200, 헥산 중 15% 에틸 아세테이트)로 정제하였다.
수율: 6.96g (0.023mol, 91%)
스테이지 2:
스테이지 1로부터의 생성물(6.64g, 0.022mol, 1.0eq.)을 TFA:DCM(1:4, 300㎖)에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 교반을 수행하였다. 상기 반응 혼합물을 진공하에 건조시키고, 직접 사용하였다.
상기 Boc-탈보호된 성분(4.46g, 0.022mol, 1.0eq.) 및 6-브로모이소퀴놀린(5.0g, 0.024mol, 1.1eq.)을 톨루엔(100㎖)에 용해시키고; 트리아세톡시수소화붕소나트륨(4.33g, 0.044mol, 2.0eq.)을 첨가하고, 15분 동안 아르곤으로 탈기를 수행하였다. X-Phos(0.52g, 0.0011mol, 0.05eq.) 및 Pd(OAc)2(0.25g, 0.0011mol, 0.05eq.)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 120℃에서 16시간 동안 가열을 수행하였다.
상기 반응 혼합물을 DCM(100㎖)으로 희석하고, 셀라이트 상에서 여과하고, 상기 여액을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 100-200, DCM 중 5% MeOH)로 정제하였다.
수율: 5.8g (0.017mol, 88.8%)
스테이지 3:
스테이지 2로부터의 생성물(8.5g, 0.026mol)을 MeOH(300㎖)에 용해시키고, 아르곤으로 탈기시키고; 10% Pd-C(10몰%)을 첨가하고, H2 분위기하에 밤새 수소화를 수행하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 상기 여액을 농축 건조시켰다(조 아민, 6.3g).
상기 조 아민(6.3g, 0.026mol, 1.0eq.)을 DCM(200㎖)에 용해시키고, TEA(7.3㎖, 0.052mol, 2.0eq.) 및 Boc 무수물(8.4㎖, 0.039mol, 1.5eq.)을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, DCM으로 희석하고, 물(2 x 50㎖)로 세척하였다. 상기 유기 상을 NaCl 포화 용액(2 x 40㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM 중 5% MeOH)로 정제하였다.
수율: 3g (0.009mol, 46.1%)
스테이지 4 및 5:
TFA/DCM(1:4, 100㎖) 중의 Boc-보호된 아민(2.95g, 0.009mol, 1.2eq.)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축 건조시켜, 상기 조 아민을 TFA 염 형태로 수득하고, 이를 직접 추가로 사용하였다.
상응하는 산(2.0g, 0.0072mol)을 DCM(30㎖)에 용해시키고; EDCI(2.06g, 0.0108mol, 1.5eq.) 및 HOBT(1.46g, 0.0108mol, 1.5eq.)를 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. DIPEA(5.97㎖, 0.036mol, 5.0eq.)를 첨가한 후, 상기 반응 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 아민 TFA 염(2.08g, 0.0086mol, 1.2eq.)을 DCM(20㎖)에 용해시키고, 0℃에서 상기 반응 용액에 적가하고, 실온에서 16시간 동안 교반을 수행하였다.
상기 반응 용액을 DCM(30㎖)으로 희석하고, 탄산수소나트륨 포화 용액(2 x 100㎖), 염화암모늄 포화 용액(2 x 100㎖), 물(2 x 100㎖) 및 NaCl 포화 용액(2 x 100㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
수율: 94% (3.4g, 0.0068mol)
CC_AMN-11의 합성: 3-아미노-N-[2-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-에틸]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드(CC_AMN-11)
Figure pct00244
스테이지 1:
DCM(460㎖) 중의 1-벤질-4-(2-아미노에틸)피페리딘(20g, 0.0916mol)의 용액에 DIPEA(2.0eq.)에 이어 Boc 무수물(1.2eq.)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 14시간 동안 교반을 수행하였다. 상기 반응 용액을 DCM으로 희석하고, 물 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM 중 2% 메탄올)로 정제하였다.
수율: 72% (30.7g, 500652mol)
스테이지 2:
스테이지 1로부터의 생성물(10g, 0.0314mol)을 메탄올(500㎖)에 용해시키고; 아세트산(2㎖)을 첨가하고, 아르곤으로 탈기를 수행하였다. 이어서, 10% Pd-C(5g)를 첨가하고, 상기 반응 용액을 정상 압력에서 16시간 동안 수소화시켰다. 박층 크로마토그래피로 모니터링한 후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 메탄올로 세척하고, 상기 여액을 감압하에 농축시키고, 추가로 정제하지 않고 후속 스테이지에서 사용하였다.
수율: 7g (정량적)
스테이지 3:
스테이지 2로부터의 생성물(9.5g, 0.04166mol)을 DMSO(50㎖)에 용해시키고; 탄산칼륨(3.0eq.), L-프롤린(0.4eq.), CuI(0.2eq.) 및 4-브로모피리딘 HBr(1eq.)을 첨가하고, 보호 기체하에 150℃에서 14시간 동안 교반을 수행하였다. 박층 크로마토그래피로 모니터링한 후, 상기 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 NaCl 포화 용액으로 희석하고, 셀라이트 상에서 여과하였다. 상기 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하고, 상기 여액을 물 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 5% 메탄올)로 정제하였다.
수율: 56% (7.1g, 0.0233mol)
스테이지 4:
DCM(600㎖) 중의 Boc-보호된 아민(7.5g, 0.02459mol)의 용액을 0℃로 냉각시키고; TFA(150㎖)를 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반을 수행하였다. 상기 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 상기 조 아민(TFA 염 형태)을 직접 추가로 반응시켰다.
상응하는 산(B)(6.81g, 0.02459mol)을 DCM(100㎖)에 용해시키고; HATU(18.69g, 0.04918mol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, DIPEA(12.85㎖, 0.07377　mol)를 첨가하고, 10분 동안 교반을 수행하였다. DCM(50㎖)에 용해시킨 상기 조 아민 및 DIPEA(4.2㎖, 0.02459mol)를 적가하고, 상기 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 물로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 100㎖)로 추출하였다.
합한 유기 상을 물 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
수율: 18% (2g, 0.00442mol)
2) 산(CC_ACI), 설폰산 클로라이드(CC_SCl) 및 이소시아네이트(CC_ICN)의 합성
개요:
Figure pct00245
Figure pct00246
Figure pct00247
Figure pct00248
Figure pct00249
상기된 모든 CC_ACI, CC_SCl 및 CC_ICN은 시판 중이다.
3) 디하이드로인덴의 병렬 합성
일반적:
Figure pct00250
상기 반응식에 따르면, 아민 구조 단위 CC_AMN'는 병렬 방법 1에 따라 Boc-보호된 아민 CC_AMN으로부터 제조하였다. 이렇게 하여 수득된 아민 트리플루오로아세트산 염 CC_AMN'를 병렬 합성에서 병렬 방법 2에 따라 산 CC_ACI와 반응시켜 아미드성 생성물 CC_H를 수득하였다. CC_AMN'를 병렬 합성에서 병렬 방법 3에 따라 설포닐 클로라이드 SCI_CC와 반응시켜 설포닐화 생성물 CC_H를 수득하였다. CC_AMN'를 병렬 합성에서 병렬 방법 4에 따라 이소시아네이트 CC_ICN과 반응시켜 우레아 CC_H를 수득하였다. 사용된 구조 단위(CC_ACI, CC_SCl, CC_ICN 및 AMN)에 대한 생성물(CC_H)의 상관성은 합성 매트릭스로부터 발견된다.
병렬 합성의 조 생성물을 HPLC-MS로 분석한 다음, 역상 HPLC-MS를 사용하여 정제하였다. 생성물의 확인은 분석적 HPLC-MS 측정에 의해 결정할 수 있다.
병렬 합성의 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물의 확인은 분석적 HPLC-MS 측정에 의해 결정할 수 있다(HPLC-MS 데이터 참조).
병렬 방법 1: Boc 탈보호
디클로로메탄(10㎖/mol) 중의 20% 트리플루오로아세트산을 0℃에서 상응하는 Boc-보호된 아민(1eq., CC_AMN)에 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 박층 크로마토그래피로 모니터링하였다. 이어서, 상기 용매를 감압하에 제거하고, 미량의 트리플루오로아세트산을 제거하기 위해 조심스럽게 건조를 수행하였다. 이렇게 하여 수득된 조 생성물을 추가로 정제하지 않고 라이브러리의 합성에 사용하였다.
병렬 방법 2: 아미드 형성
HATU(2eq.)를 0℃에서 산 구조 단위 CC_ACI(1eq.)의 디클로로메탄 용액(3㎖/mmol)에 첨가하고, 15분 동안 교반을 수행하였다. 추가의 둥근 바닥 플라스크에서, Boc-탈보호된 아민 구조 단위 CC_AMN'(1.5eq.)의 디클로로메탄 용액(1㎖/mmol)을 얼음욕에서 냉각시키고; DIPEA(3eq.)를 첨가한 다음, 상기 혼합물을 0℃에서 상기 산 구조 단위에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 마지막으로 디클로로메탄으로 희석하였다. 상기 유기 상을 NH4Cl 수용액, Na2CO3 용액 및 NaCl 포화 용액으로 연속해서 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 Biotage 병렬 정제 시스템을 통해 정제하였다. 일부 화합물은 용리제로서 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 중성 산화알루미늄 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 수동으로 정제하였다. 몇몇 화합물은 수성 암모니아 방법을 사용하여 분취용 HPLC로 정제하였다.
병렬 방법 3: 설포닐화
0℃에서, 디이소프로필에틸아민(3eq.)을 디클로로메탄(1㎖/mmol) 중의 CC_AMN'(1.5eq.)의 현탁액에 적가하고, 추가로 15분 동안 교반을 수행하였다. 이어서, 디클로로메탄 중의 설포닐 클로라이드(CC_SCl)(1eq.)(3㎖/mmol)를 0℃에서 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 상기 유기 상을 물, Na2CO3 포화 수용액 및 NaCl 포화 용액으로 연속해서 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 Biotage 병렬 정제 시스템을 통해 정제하였다. 일부 화합물은 용리제로서 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 중성 산화알루미늄 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 수동으로 정제하였다. 몇몇 화합물은 수성 암모니아 방법을 사용하여 분취용 HPLC로 정제하였다.
병렬 방법 4:　우레아 형성
0℃에서, 디이소프로필에틸아민(0.5eq.)을 디클로로메탄(3㎖/mmol) 중의 상응하는 이소시아네이트 CC_ICN(1eq.)의 현탁액에 적가하고, 추가로 15분 동안 교반을 수행하였다. 이어서, 디클로로메탄 중의 Boc-탈보호된 아민(CC_AMN')(1.5eq.)(1㎖/mmol)을 0℃에서 첨가하고, 얼음욕에서 냉각을 수행하였다. 이어서, 디클로로메탄 중의 이소시아네이트(CC_ICN)(1eq.)(3㎖/mmol)를 0℃에서 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 상기 유기 상을 Na2CO3 포화 수용액, 물 및 NaCl 포화 용액으로 연속해서 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 Biotage 정제 시스템을 통해 정제하였다.
실시예 및 합성 매트릭스:
Figure pct00251
Figure pct00252
Figure pct00253
Figure pct00254
Figure pct00255
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Figure pct00303
Figure pct00304
Figure pct00305
Figure pct00306
Figure pct00307
Figure pct00308
분석적 및 생물학적 데이터:
10μM에서 사람 B1R에 대해 ≥50%의 억제율(%)을 갖는 대표적 실시예:
Figure pct00309
Figure pct00310
Figure pct00311
Figure pct00312
Figure pct00313
Figure pct00314
Figure pct00315
라이브러리 제2번
1) 아민 구조 단위 CC_AMN의 합성
개요:
Figure pct00316
Figure pct00317
구조 단위의 합성:
Lib-02_AMN01의 합성: N-[1-(2-디메틸아미노-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르(Lib-02_AMN01)
Figure pct00318
단계 1: 2-티오우라실(15g; 0.117mol)을 수산화나트륨 수용액(물 82㎖ 중 NaOH 9.3g)에 용해시키고; 메틸 요오다이드(8.2㎖; 0.131mol)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반을 수행하였다. 상기 반응 혼합물을 빙초산(20㎖)으로 산성화시키고, 상기 백색 침전물을 흡입 여과하고, 차가운 물로 수회 세척하고, 건조시켰다.
수율: 72.28% (12g; 0.0084mol)
단계 2: THF 중 N,N-디메틸아민 용액(2mol/ℓ; 52㎖; 0.104mol)을 압력 용기에 넣었다. 단계 1로부터의 생성물(12g; 0.084mol)을 첨가하고, 100℃에서 16시간 동안 교반을 수행하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 감압하의 농축을 수행하고, 이렇게 하여 수득된 고체를 에틸 아세테이트(100㎖)로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 목적하는 생성물(백색 고체)을 정제하지 않고 후속 단계에 사용하였다.
수율: 76% (9g; 0.064mol)
단계 3: 단계 2로부터의 생성물(3.6g; 0.025mol)을 아세토니트릴(115㎖) 중의 옥시브롬화인(9.62g; 0.0336mol)과 함께 1시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 감압하에 절반으로 농축시키고, 얼음물 위에 부었다. 상기 용액을 탄산수소나트륨 포화 용액으로 중성화시키고, 디클로로메탄(2 x 100㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 고체를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 230-400, 헥산 중 5% 에틸 아세테이트)로 정제하였다.
수율: 62.74% (3.2g; 0.0167mol)
단계 4: 탄산세슘(10g; 0.032mol), pd2(dba)3(1.46g; 0.0016mol) 및 크산트포스(3.6g; 0.0064mol)를 아르곤 분위기하에 실온에서 교반하면서 무수 톨루엔(48㎖) 중의 단계 3으로부터의 생성물(3.2g; 0.016mol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 상기 아민(4.7g; 0.0192mol)을 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 다시 아르곤으로 탈기시키고, 16시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 셀라이트 상에서 여과하고, 감압하의 농축을 수행하였다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 230-400, 메탄올/디클로로메탄)로 정제하였다.
수율: 22% (1.3g; 0.0035mol)
단계 5: 20% 수산화팔라듐(0.35g) 및 (BOC)2O(1.14㎖; 0.0525mol)를 메탄올(25㎖) 중의 단계 4로부터의 생성물(1.3g; 0.0035mol)의 탈기된 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 다시 아르곤으로 탈기시키고, 3kg의 수소 압력하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 셀라이트 상에서 여과한 다음, 감압하의 농축을 수행하였다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 230-400, 헥산 중 20% 에틸 아세테이트)로 정제하였다.
수율: 67.79% (0.8g; 0.0023mol)
Lib-02_AMN02의 합성: N-메틸-N-[1-(2-피롤리딘-1-일-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르(Lib-02_AMN02)
Figure pct00319
단계 1: 2-티오우라실(15g; 0.117mol)을 수산화나트륨 수용액(물 82㎖ 중 NaOH 9.3g)에 용해시키고; 메틸 요오다이드(8.2㎖; 0.131mol)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반을 수행하였다. 상기 반응 혼합물을 빙초산(20㎖)으로 산성화시키고, 상기 백색 침전물을 흡입 여과하고, 차가운 물로 수회 세척하고, 건조시켰다.
수율: 72.28% (12g; 0.0084mol)
단계 2: 압력 용기에서, 피롤리딘(50㎖; 0.6mol)을 에탄올(100㎖)에 넣었다. 단계 1로부터의 생성물(20g; 0.1408mol)을 첨가하고, 100℃에서 16시간 동안 교반을 수행하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 감압하의 농축을 수행하고, 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 100-200, 메탄올/디클로로메탄)로 정제하였다.
수율: 34% (8g; 0.0484mol)
단계 3: 단계 2로부터의 생성물(10g; 0.0606mol)을 아세토니트릴(100㎖) 중의 옥시브롬화인(22.5g; 0.0787mol)과 함께 1시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 감압하에 절반으로 농축시키고, 얼음물 위에 부었다. 상기 용액을 탄산수소나트륨 용액으로 중성화시키고, 디클로로메탄(2 x 100㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 고체를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 230-400, 헥산 중 에틸 아세테이트)로 정제하였다.
수율: 57.97% (8g; 0.035mol)
단계 4: 3급-부톡시화나트륨(3.8g; 0.04mol), Pd(OAc)2(0.27g; 0.0012mol), rac-BINAP(0.25g; 0.0004mol) 및 18-C6(1g; 0.00378mol)을 무수 1,4-디옥산(100㎖) 중의 단계 3으로부터의 생성물(4.6g; 0.02mol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 상기 아민(5g; 0.02mol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 다시 아르곤으로 탈기시키고, 16시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 셀라이트 상에서 여과하고, 감압하의 농축을 수행하였다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 230-400, 메탄올/디클로로메탄)로 정제하였다.
수율: 35% (2.8g; 0.007mol)
단계 5: (20%) Pd/C(1g) 및 (BOC2)O(2.52g; 0.0121mol)를 메탄올(100㎖) 중의 단계 4로부터의 생성물(4g; 0.01mol)의 탈기된 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 다시 아르곤으로 탈기시키고, 3kg의 수소 압력하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 셀라이트 상에서 여과한 다음, 감압하의 농축을 수행하였다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 230-400, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하였다.
수율: 52.38% (2.2g; 0.006mol)
Lib-02_AMN03의 합성: N-[1-(2-디메틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르(Lib-02_AMN03)
Figure pct00320
단계 1: 6-메틸-2-티오우라실(20g; 0.14mol)을 수산화나트륨 수용액(물 98㎖ 중 NaOH 11.8g)에 용해시키고; 메틸 요오다이드(9.8㎖; 0.1568mol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반을 수행하였다. 상기 반응 혼합물을 빙초산(20㎖)으로 산성화시키고, 상기 백색 침전물을 흡입 여과하고, 차가운 물로 수회 세척하고, 건조시켰다.
수율: 81.9% (18g; 0.1153mol)
단계 2: 압력 용기에서, N,N-디메틸아민 용액을 THF(2mol/ℓ; 71.53㎖; 0.143mol)에 넣었다. 단계 1로부터의 생성물(18g; 0.11538mol)을 첨가하고, 100℃에서 16시간 동안 교반을 수행하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 감압하의 농축을 수행하고, 이렇게 하여 수득된 고체를 에틸 아세테이트(2　x 100㎖)로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 목적하는 생성물(백색 고체)을 정제하지 않고 후속 스테이지에서 사용하였다.
수율: 56.65% (10g; 0.0653mol)
단계 3: 단계 2로부터의 생성물(10g; 0.0653mol)을 아세토니트릴(300㎖) 중의 옥시브롬화인(24.3g; 0.0849mol)과 함께 1시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 감압하에 절반으로 농축시키고, 얼음물 위에 부었다. 상기 용액을 탄산수소나트륨 포화 용액으로 중성화시키고, 디클로로메탄(2 x 200㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 고체를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 230-400, 헥산 중 에틸 아세테이트)로 정제하였다.
수율: 57.14% (8g; 0.0372mol)
단계 4: 탄산세슘(18g; 0.0558mol), pd2(dba)3(1.2g; 0.00139mol) 및 크산트포스(8.3g; 0.0334mol)를 아르곤 분위기하에 실온에서 교반하면서 무수 톨루엔(83㎖) 중의 단계 3으로부터의 생성물(6g; 0.0279mol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 상기 아민(8.3g; 0.0334mol)을 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 다시 아르곤으로 탈기시키고, 16시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 셀라이트 상에서 여과하고, 감압하의 농축을 수행하였다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 230-400, 메탄올/디클로로메탄)로 정제하였다.
수율: 25.28% (2.7g; 0.007mol)
단계 5: 20% 수산화팔라듐(1.04g) 및 (BOC)2O(2.2㎖; 0.0105mol)를 메탄올(35㎖) 중의 단계 4로부터의 생성물(2.7g; 0.007mol)의 탈기된 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 3kg의 수소 압력하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 셀라이트 상에서 여과한 다음, 감압하의 농축을 수행하였다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 230-400, 헥산 중 20% 에틸 아세테이트)로 정제하였다.
수율: 93.49% (2.3g; 0.0065mol)
Lib-02_AMN08의 합성: N-메틸-N-[4-(5-메틸-3-옥소-1,2-디하이드로-이미다조[5,1-e]이미다졸-2-일)-사이클로헥실]-카밤산 3급-부틸 에스테르(Lib-02_AMN08)
Figure pct00321
단계 1: Ti(o-ipr)4(180㎖; 0.128mol; 5eq) 중의 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온(25g; 0.16mol; 1eq) 및 벤질아민(17.14g; 0.16mol; 1eq)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 메탄올(700㎖)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH4(1.8g; 0.048mol; 1.5eq)를 첨가하였다. 이어서, 실온에서 6시간 동안 교반을 수행하였다. 상기 혼합물을 염화암모늄 용액으로 가수분해하고, 감압하에 농축시키고; 에틸 아세테이트(2 x 1000㎖)로 추출을 수행하였다. 합한 유기 상을 물(2　x 500㎖) 및 염화나트륨 포화 용액(500㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올)로 정제하였다.
수율: 75% (30g; 0.121mol)
단계 2: CBZ-Cl(55㎖, 0.16mol, 2eq)을 0℃에서 탄산수소나트륨 포화 용액(270㎖) 중의 단계 1로부터의 생성물(20g, 0.08mol, 1eq)의 용액에 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(500㎖)로 희석하고, 물(2 x 500㎖) 및 염화나트륨 포화 용액(100㎖)으로 세척하였다. 상기 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시키고, 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 100-200, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하였다. 목적하는 생성물은 무색 오일 형태였다.
수율: 98% (30g, 0.0787mol)
단계 3: 단계 2로부터의 생성물(20g, 0.0787mol, 1eq)을 6(N) HCl 용액(600㎖)에 첨가하고, 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(500㎖)로 희석하고, 물(2 x 100㎖) 및 염화나트륨 포화 용액(100㎖)으로 세척하였다. 상기 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 100-200, 메탄올/디클로로메탄)로 정제하였다. 목적하는 생성물은 무색 오일 형태였다.
수율: 75% (20g, 0.0593mol)
단계 4: 메틸아민 하이드로클로라이드(4.0g, 0.059mol, 2eq)를 교반하면서 디클로로에탄(150㎖) 중의 단계 3으로부터의 생성물(10g, 0.0296mol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반을 수행하였다. 이어서, 트리아세톡시수소화붕소나트륨(18.8g, 0.088mol, 3eq)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반을 수행하였다. 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄(500㎖)으로 희석하고, 탄산수소나트륨 포화 용액(500㎖), 물(100㎖) 및 염화나트륨 포화 용액(100㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄)로 정제하였다.
수율: 40% (4.0g, 0.0118mol)
단계 5: TEA(17.2g, 0.17mol, 3eq) 및 BOC 무수물(18.59g, 0.0852mol, 1.5eq)을 0℃에서 디클로로메탄(200㎖) 중의 단계 4로부터의 생성물(20.0g, 0.0568mol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄(500㎖)으로 희석하고, 물(2 x 200㎖) 및 염화나트륨 포화 용액(100㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 230-400, 메탄올/디클로로메탄)로 정제하였다.
수율: 77% (20g, 0.044mol)
단계 6: 단계 5로부터의 생성물(25g, 0.055mol)을 30psi의 수소 압력에서 메탄올(1000㎖) 중의 Pd/C(5g, 20%)로 3시간 동안 수소화시켰다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 감압하에 농축시키고, 상기 조 생성물을 추가로 정제하지 않고 후속 단계에서 사용하였다.
수율: 95% (12g, 0.0526mol)
단계 7: Ti(o-ipr)4(65㎖, 0.2mol, 5eq) 중의 단계 6으로부터의 생성물(10g, 0.04mol, 1eq) 및 4-메틸-1H-이미다졸-2-카브알데하이드(4.8g, 0.04mol, 1eq)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 메탄올(300㎖)을 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 트리아세톡시수소화붕소나트륨(2.49g, 0.065mol, 1.5eq)을 상기 온도에서 첨가하고, 냉각욕을 제거하고, 실온에서 16시간 동안 교반을 수행하였다. 상기 반응 혼합물을 염화암모늄 용액(100㎖)으로 희석하고, 농축시키고, 에틸 아세테이트(2 x 1000㎖)로 추출하였다. 물(2 x 200㎖) 및 염화나트륨 포화 용액(200㎖)으로 세척을 수행하고, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올)로 정제하였다.
수율: 77% (10g, 0.031mol)
단계 8: THF(50㎖) 중의 NaH(2.24g, 0.055mol, 3eq)의 현탁액을 0℃로 냉각시키고; 단계 7로부터의 생성물(6g, 0.018mol, 1eq)을 용해된 형태로 적가하고, 30분 동안 교반을 수행하였다. 포스겐(톨루엔 중 20%, 50㎖, 0.1mol, 5eq)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 이를 다시 0℃로 냉각시키고, 탄산수소나트륨 포화 용액을 서서히 첨가하여 염기성화시키고, 에틸 아세테이트(3 x 500㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올)로 정제하였다.
수율: 47% (3.0g, 0.0086mol)
Lib-02_AMN09의 합성: N-[1-(2-디메틸아미노-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르(Lib-02_AMN09)
Figure pct00322
단계 1: NaOBut(0.76g; 0.0008mol), Pd(OAc)2(0.053g; 0.00024mol), rac-BINAP(0.049g, 0.00008mol) 및 18-C-6(0.52g; 0.0002mol)을 무수 1,4-디옥산(10㎖) 중의 4-브로모피콜린아미드(1.1g; 0.0048mol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 아르곤으로 세정하고, 상기 아민(1g; 0.004mol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 다시 아르곤으로 세정한 다음, 16시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 셀라이트 상에서 여과를 수행하고, 상기 여액을 감압하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 230-400, 메탄올/디클로로메탄)로 정제하였다.
수율: 35.22% (0.56g; 0.0014mol)
단계 2: 20% PdOH(0.12g) 및 (BOC)2O(0.45㎖, 0.0021mol)를 메탄올(10㎖) 중의 단계 1로부터의 생성물(0.5g; 0.0012mol)의 탈기된 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 아르곤으로 완전히 세정하고, 3kg의 수소 압력하에 실온에서 16시간 동안 수소화시켰다. 셀라이트 상에서 여과한 다음, 감압하의 농축을 수행하였다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 230-400, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하였다.
수율: 80% (0.36g; 0.0009mol)
Lib-02_AMN10의 합성: N-메틸-N-(1-피리다진-4-일-피페리딘-4-일)-카밤산 3급-부틸 에스테르(Lib-02_AMN10)
Figure pct00323
단계 1: NaOBut(1.54g; 0.01612mol) 및 18-C-6(1.06g; 0.00403mol)을 1,4-디옥산(20㎖) 중의 4-브로모피리다진(1.93g, 0.00806mol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반을 수행한 다음, 1,4-디옥산(10㎖) 중의 상기 아민(2g; 0.00806mol; 1eq)을 첨가하고, 상기 혼합물을 30분 동안 아르곤으로 완전히 세정하였다. Pd(OAc)2(0.108g; 0.000483mol; 0.06eq) 및 BINAP(0.1g; 0.000161mol; 0.02eq)를 첨가하고, 상기 혼합물을 24시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 여과를 수행하고, 상기 여액을 감압하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 100-200, 에틸 아세테이트/헥산 50/50)로 정제하였다.
수율: 17.11% (0.45g; 0.00138mol)
단계 2: 단계 1로부터의 생성물(0.45g; 0.00138mol)을 메탄올(10㎖)에 용해시키고, 15분 동안 아르곤으로 탈기시켰다. 10% Pd/C(0.15g)를 첨가하고, 상기 혼합물을 다시 탈기시키고, 수소 분위기하에 16시간 동안 교반하였다. 셀라이트 상에서 여과한 다음, 감압하의 농축을 수행하고, 상기 조 생성물을 정제하지 않고 추가로 사용하였다.
수율: 89% (0.22g; 0.00114mol)
Lib-02_AMN12의 합성: N-[1-(5-플루오르-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르(Lib-02_AMN12)
Figure pct00324
단계 1: 5-플루오로-4-하이드록시피리미딘(10g, 0.0877mol) 및 옥시브롬화인(32.6g, 0.114mol)을 아세토니트릴(420㎖) 중에서 1시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 절반으로 농축시키고, 얼음물에 부었다. 이 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 용액으로 중성화시키고, 디클로로메탄(2 x 200㎖)으로 추출을 수행하였다. 합한 유기 상을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 230-400, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하였다.
수율: 46% (7g, 0.395mol)
단계 2: 탄산세슘(25g, 0.079mol), Pd2(dba)3(1.8g, 0.0019mol) 및 크산트포스(1.09g, 0.0019mol)를 무수 톨루엔(150㎖) 중의 단계 1로부터의 생성물(7g, 0.03954mol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물에 아르곤을 통과시킨 다음, 상기 아민(11.76g, 0.0474mol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 다시 아르곤으로 탈기시킨 다음, 16시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 230-400, 디클로로메탄/메탄올)로 정제하였다.
수율: 48.94% (7.41g, 0.0193mol)
단계 3: 20% Pd(OH)2(2.84g) 및 (BOC)2O(3.03㎖, 0.03mol)를 메탄올(100㎖) 중의 단계 2로부터의 생성물(7.4g, 0.0193mol)의 탈기된 용액에 첨가하고; 3kg의 수소 압력으로 실온에서 12시간 동안 수소화를 수행하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 230-400, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하였다.
수율: 86.9% (5.2g, 0.0167mol)
Lib-02_AMN13의 합성: N-[1-(2-3급-부틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르(Lib-02_AMN13)
Figure pct00325
단계 1:
에틸 3,3-디에틸옥시프로피오네이트(50g, 0.2631mol)를 0℃에서 6M HCl 용액(1000㎖)에 용해시키고, 실온에서 4시간 동안 교반을 수행하였다. 상기 반응 용액을 에테르(1500㎖)로 희석하고, 상들을 분리시키고, 상기 유기 상을 물(3 x 200㎖) 및 NaCl 포화 용액(2 x 200㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 즉시 추가로 반응시켰다. 나트륨(3.5g, 0.1517mol)을 에탄올(200㎖)에 흡수시키고, 상기 조 생성물을 실온에서 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 비등 온도에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시키고; 상기 잔류물을 탄산수소나트륨 용액에 흡수시키고, 에틸 아세테이트(3 x 300㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 NaCl 포화 용액(2 x 100㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하였다.
수율: 67.3% (7g, 0.0460mol)
단계 2:
단계 1로부터의 생성물(7.2g, 0.04736mol)을 아세토니트릴(220㎖)에 용해시키고; 옥시브롬화인(16.28g, 0.05683mol)을 실온에서 첨가하고, 1시간 동안 환류를 수행하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 상기 잔류물을 DCM(500㎖)에 흡수시키고, 탄산수소나트륨 용액(2 x 100㎖), 물(2 x 100㎖) 및 NaCl 포화 용액(100㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하였다.
수율: 70% (7g, 0.0460mol)
단계 3:
단계 2로부터의 생성물(4.0g, 0.0186mol)을 톨루엔(100㎖)에 용해시키고, 아르곤으로 탈기시키고, Cs2CO3(12.0g, 0.0372mol)을 첨가하였다. 이어서, 상기 아민(5.53g, 0.02232mol), Pd2dba3(0.85g, 0.00093mol) 및 크산트포스(0.53g, 0.00093mol)를 첨가하고, 16시간 동안 환류를 수행하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 상에서 여과하고, 상기 여액을 감압하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하였다.
수율: 56.3% (4g, 0.0104mol)
단계 4:
단계 3으로부터의 생성물(4.9g, 0.01282mol)을 MeOH(80㎖)에 용해시키고; Pd(OH)2(20%, 0.98g) 및 (BOC)2O(4.1g, 0.01923mol)를 첨가하고, 수소 분위기하에 실온에서 12시간 동안 수소화를 수행하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 상기 여액을 감압하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하였다.
수율: 59% (2.6g, 0.00747mol)
Lib-02_AMN14의 합성: N-[1-(2-사이클로프로필-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르(Lib-02_AMN14)
Figure pct00326
단계 1:
4-브로모-2-사이클로프로필-피리미딘(3.0g, 0.015mol)을 톨루엔에 용해시키고, Cs2CO3(9.81g, 0.03mol), Pd2dba3(0.688g, 0.00075mol) 및 크산트포스(0.435g, 0.00075mol)를 첨가하였다. 아르곤 분위기하에, 상기 아민(3.72g, 0.015mol)을 첨가하고, 16시간 동안 환류를 수행하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 상기 여액을 감압하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, MeOH/DCM)로 정제하였다.
수율: 38.7% (2.1g, 0.0058mol)
단계 2:
단계 1로부터의 생성물(0.1g, 0.00027mol)을 MeOH(8㎖)에 용해시키고, 아르곤으로 탈기시키고; Pd(OH)2(20%, 0.03g) 및 (BOC)2O(0.071g, 0.00032mol)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 수소화를 수행하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 상기 여액을 감압하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제하였다.
수율: 77.5% (0.07g, 0.0002mol)
Lib-02_AMN15의 합성: N-메틸-N-[1-(2-메틸설포닐-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르(Lib-02_AMN15)
Figure pct00327
단계 1:
물질 A(10g, 0.040mol), 4-클로로-2-메틸설파닐피리미딘(6.45g, 0.040mol) 및 Cs2CO3(26g, 0.080mol)을 톨루엔(120㎖)에 용해시키고, 아르곤으로 탈기시켰다. X-phos(1.16g, 0.05eq) 및 Pd2dba3(1.8g, 0.05eq)를 첨가하고, 아르곤하에 16시간 동안 환류를 수행하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 상기 여액을 감압하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, MeOH/DCM)로 정제하였다.
수율: 53.36% (8g, 0.0215mol)
단계 2:
단계 1로부터의 생성물(4.5g, 0.012mol)을 에탄올:아세트산:물(3:3:2, 180㎖)에 용해시키고; 오존(14g, 0.0241mol)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 DCM(600㎖)으로 희석하고, 탄산수소나트륨 포화 용액(2 x 150㎖) 및 NaCl 포화 용액(150㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 추가로 정제하지 않고 후속 단계에서 사용하였다.
수율: 81.9% (4g, 0.0099mol)
단계 3:
단계 2로부터의 생성물(2.5g, 0.0061mol)을 MeOH/에틸 아세테이트(1:1, 100㎖)에 용해시키고, 탈기시키고; Pd(OH)2(20%, 0.5g) 및 (BOC)2O(1.6g, 0.0073mol)를 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 수소화를 수행하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 상기 여액을 감압하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제하였다.
수율: 34.94% (0.8g, 0.00216mol)
2) 산 구조 단위(Lib-02_ACI)의 합성
개요:
Figure pct00328
구조 단위의 합성:
Lib-02_ACI-01의 합성: 3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산(Lib-02_ACI-01)
Figure pct00329
단계 1:
3-(4-카복시페닐)프로피온산(50g, 0.2577mol), AlCl3(240g, 1.804mol) 및 염화나트륨(24g, 10중량% 분획의 AlCl3)을 둥근 바닥 플라스크에서 혼합하였다. 상기 반응 혼합물을 190℃에서 1시간 동안 가열하고, 0℃로 냉각시키고, 얼음 위에 조심스럽게 부었다. 상기 반응 혼합물을 6M HCl(1200㎖)로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(4 x 800㎖)로 추출하였다. 상기 유기 상을 물 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 추가로 정제하지 않고 후속 단계에서 사용하였다.
수율: 33% (15g, 0.035mol)
단계 2:
단계 1로부터의 생성물(4g, 0.022mol)을 메탄올(100㎖)에 용해시키고; 진한 황산(0.5㎖)을 첨가하고, 12시간 동안 환류를 수행하였다. 박층 크로마토그래피로 모니터링한 후, 상기 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
수율: 58% (2.5g, 0.012mol)
단계 3:
단계 2로부터의 생성물(2.5g, 0.012mol)을 메탄올(50㎖)에 용해시키고; 하이드록실아민 HCl(2.72g, 0.0394mol) 및 아세트산나트륨(6.4g, 0.0786mol)을 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 비등 온도에서 2시간 동안 가열하였다. 박층 크로마토그래피로 모니터링한 후, 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 상기 잔류물을 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 물 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 추가로 정제하지 않고 후속 단계에서 사용하였다.
수율: 90% (2.5g, 0.0198mol)
단계 4:
단계 3으로부터의 생성물(21g, 0.1024mol)을 에탄올(300㎖)에 용해시키고; 물(52㎖) 및 진한 HCl 용액(105㎖)을 첨가하고, 15분 동안 교반을 수행하였다. 상기 반응 용액을 냉각시키고, Zn 분말(40.17g, 0.1024mol)을 조심스럽게 첨가하고, 상기 혼합물을 비등 온도에서 1시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 상에서 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 상기 여액을 감압하에 농축시키고, 상기 잔류물을 톨루엔에 수회 흡수시키고, 다시 건조시켰다.
수득된 조 아민(100g)을 1,4-디옥산(300㎖)에 흡수시키고, 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민(67㎖, 0.66mol)을 첨가하였다. Boc 무수물(70g, 0.3165mol)을 동일한 온도에서 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반을 수행하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트(1500㎖) 및 물(1000㎖)에 흡수시켰다. 상기 유기 상을 분리시키고, 물 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 담황색 고체를 수득하였다.
수율: 53% (16g, 0.054mol)
단계 5:
단계 4로부터의 생성물(4.9g, 0.0168mol)을 디클로로메탄(150㎖)에 용해시키고; TFA(30㎖)를 0℃에서 적가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 농축시켜 유리 아민을 수득하였다.
상기 Boc-탈보호된 아민(3.2g, 0.0167mol)을 DCM(50㎖)에 용해시키고, 트리에틸아민(6.9㎖, 0.06mol, 3.0eq.)을 0℃에서 첨가하였다. 2-클로로벤조산 클로라이드(3.0g, 0.017mol, 1.0eq.)를 디클로로메탄(10㎖)에 용해시키고, 동일한 온도에서 적가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 디클로로메탄(200㎖)으로 희석하고, 물 및 NaCl 포화 용액(각각의 경우 2 x 50㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
수율: 54% (3.0g, 0.009mol)
단계 6:
단계 5로부터의 생성물(3.0g, 0.0091mol)을 THF:MeOH:물(6:4:1, 50㎖)의 혼합물에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고; LiOH H2O(1.14g, 0.027mol, 3.0eq.)를 분획으로 첨가하고, 실온에서 8시간 동안 교반을 수행하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 소량의 물에 흡수시키고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 상기 수성 상을 0℃에서 2M HCl 용액으로 산성화시켰다. 백색 고체가 침전되었고, 이를 여과하고, 물로 세척하고, 60℃에서 4시간 동안 진공하에 건조시켰다.
수율: 87% (2.5g, 0.0079mol)
Lib-02_ACI-02의 합성: 3-[[2-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-카보닐]아미노]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산(Lib-02_ACI-02)
Figure pct00330
단계 1:
3-(4-카복시페닐)프로피온산(50g, 0.2577mol), AlCl3(240g, 1.804mol) 및 염화나트륨(24g, 10중량% 분획의 AlCl3)을 둥근 바닥 플라스크에서 혼합하였다. 상기 반응 혼합물을 190℃에서 1시간 동안 가열하고, 100℃로 냉각시키고, 얼음 위에 조심스럽게 부었다. 상기 반응 혼합물을 6M HCl(1200㎖)로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(4 x 800㎖)로 추출하였다. 상기 유기 상을 물 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 추가로 정제하지 않고 후속 단계에서 사용하였다.
수율: 33% (15g, 0.035mol)
단계 2:
단계 1로부터의 생성물(4g, 0.022mol)을 메탄올(100㎖)에 용해시키고; 진한 황산(0.5㎖)을 첨가하고, 12시간 동안 환류를 수행하였다. 박층 크로마토그래피로 모니터링한 후, 상기 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
수율: 58% (2.5g, 0.012mol)
단계 3:
단계 2로부터의 생성물(2.5g, 0.012mol)을 메탄올(50㎖)에 용해시키고; 하이드록실아민 HCl(2.72g, 0.0394mol) 및 아세트산나트륨(6.4g, 0.0786mol)을 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 비등 온도에서 2시간 동안 가열하였다. 박층 크로마토그래피로 모니터링한 후, 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 상기 잔류물을 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 물 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 추가로 정제하지 않고 후속 단계에서 사용하였다.
수율: 90% (2.5g, 0.0198mol)
단계 4:
단계 3으로부터의 생성물(21g, 0.1024mol)을 에탄올(300㎖)에 용해시키고; 물(52㎖) 및 진한 HCl 용액(105㎖)을 첨가하고, 15분 동안 교반을 수행하였다. 상기 반응 용액을 냉각시키고, Zn 분말(40.17g, 0.1024mol)을 조심스럽게 첨가하고, 상기 혼합물을 비등 온도에서 1시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 상에서 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 상기 여액을 감압하에 농축시키고, 상기 잔류물을 톨루엔에 수회 흡수시키고, 다시 건조시켰다.
수득된 조 아민(100g)을 1,4-디옥산(300㎖)에 흡수시키고, 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민(67㎖, 0.66mol)을 첨가하였다. Boc 무수물(70g, 0.3165mol)을 동일한 온도에서 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반을 수행하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트(1500㎖) 및 물(1000㎖)에 흡수시켰다. 상기 유기 상을 분리시키고, 물 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 담황색 고체를 수득하였다.
수율: 53% (16g, 0.054mol)
단계 5:
단계 4로부터의 생성물(2g, 0.0068mol)을 디클로로메탄(70㎖)에 용해시키고; TFA(14㎖)를 0℃에서 적가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 농축시켜 아민의 TFA 염을 수득하였다.
2-트리플루오로메틸-피리딘-3-카복실산(1.3g, 0.0068mol)을 디클로로메탄(25㎖)에 용해시키고; HATU(3.87g, 0.0102mol) 및 DIPEA(4.8㎖, 0.0272mol)를 0℃에서 첨가하고, 15분 동안 교반을 수행하였다. 상기 아민-TFA 염을 디클로로메탄(25㎖) 및 DIPEA(1.5㎖, 0.086mol)에 용해시키고, 0℃에서 상기 반응 용액에 적가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 디클로로메탄(100㎖)으로 희석하고, 염화암모늄 용액(2 x 50㎖), 탄산수소나트륨 포화 용액(2 x 50㎖), 물(50㎖) 및 NaCl 포화 용액(50㎖)으로 연속해서 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, MeOH/DCM)로 정제하였다.
수율: 66% (1.6g, 0.0043mol)
단계 6:
단계 5로부터의 생성물(1.5g, 0.0041mol)을 THF:MeOH:물(6:4:1, 27㎖)의 혼합물에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고; LiOH H2O(0.519g, 0.00123mol, 3.0eq.)를 분획으로 첨가하고, 실온에서 8시간 동안 교반을 수행하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 소량의 물에 흡수시키고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 상기 수성 상을 0℃에서 2M HCl 용액으로 산성화시켰다. 백색 고체가 침전되었고, 이를 여과하고, 물로 세척하고, 60℃에서 4시간 동안 진공하에 건조시켰다.
수율: 90% (1.3g, 0.0037mol)
Lib-02_ACI-03의 합성: 3-(3-사이클로펜틸-프로파노일아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산(Lib-02_ACI-03)
Figure pct00331
단계 1:
3-(4-카복시페닐)프로피온산(50g, 0.2577mol), AlCl3(240g, 1.804mol) 및 염화나트륨(24g, 10중량% 분획의 AlCl3)을 둥근 바닥 플라스크에서 혼합하였다. 상기 반응 혼합물을 190℃에서 1시간 동안 가열하고, 100℃로 냉각시키고, 얼음 위에 조심스럽게 부었다. 상기 반응 혼합물을 6M HCl(1200㎖)로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(4 x 800㎖)로 추출하였다. 상기 유기 상을 물 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 추가로 정제하지 않고 후속 단계에서 사용하였다.
수율: 33% (15g, 0.035mol)
단계 2:
단계 1로부터의 생성물(4g, 0.022mol)을 메탄올(100㎖)에 용해시키고; 진한 황산(0.5㎖)을 첨가하고, 12시간 동안 환류를 수행하였다. 박층 크로마토그래피로 모니터링한 후, 상기 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
수율: 58% (2.5g, 0.012mol)
단계 3:
단계 2로부터의 생성물(2.5g, 0.012mol)을 메탄올(50㎖)에 용해시키고; 하이드록실아민 HCl(2.72g, 0.0394mol) 및 아세트산나트륨(6.4g, 0.0786mol)을 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 비등 온도에서 2시간 동안 가열하였다. 박층 크로마토그래피로 모니터링한 후, 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 상기 잔류물을 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 물 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 추가로 정제하지 않고 후속 단계에서 사용하였다.
수율: 90% (2.5g, 0.0198mol)
단계 4:
단계 3으로부터의 생성물(21g, 0.1024mol)을 에탄올(300㎖)에 용해시키고; 물(52㎖) 및 진한 HCl 용액(105㎖)을 첨가하고, 15분 동안 교반을 수행하였다. 상기 반응 용액을 냉각시키고, Zn 분말(40.17g, 0.1024mol)을 조심스럽게 첨가하고, 상기 혼합물을 비등 온도에서 1시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 상에서 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 상기 여액을 감압하에 농축시키고, 상기 잔류물을 톨루엔에 수회 흡수시키고, 다시 건조시켰다.
수득된 조 아민(100g)을 1,4-디옥산(300㎖)에 흡수시키고, 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민(67㎖, 0.66mol)을 첨가하였다. Boc 무수물(70g, 0.3165mol)을 동일한 온도에서 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반을 수행하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트(1500㎖) 및 물(1000㎖)에 흡수시켰다. 상기 유기 상을 분리시키고, 물 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 담황색 고체를 수득하였다.
수율: 53% (16g, 0,054mol)
단계 5:
단계 4로부터의 생성물(2g, 0.0068mol)을 디클로로메탄(70㎖)에 용해시키고; TFA(14㎖)를 0℃에서 적가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 농축시켜 아민의 TFA 염을 수득하였다.
3-사이클로펜틸프로피온산(0.966g, 0.0068mol)을 디클로로메탄(25㎖)에 용해시키고; HATU(3.87g, 0.0102mol) 및 DIPEA(4.8㎖, 0.0272mol)를 0℃에서 첨가하고, 15분 동안 교반을 수행하였다. 상기 아민-TFA 염을 디클로로메탄(25㎖) 및 DIPEA(1.5㎖, 0.0086mol)에 용해시키고, 0℃에서 상기 반응 용액에 적가하고, 실온에서 16시간 동안 교반을 수행하였다. 이어서, 상기 혼합물을 디클로로메탄(100㎖)으로 희석하고, 염화암모늄 용액(2 x 50㎖), 탄산수소나트륨 포화 용액(2 x 50㎖), 물(50㎖) 및 NaCl 포화 용액(50㎖)으로 연속해서 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, MeOH/ DCM)로 정제하였다.
수율: 79% (1.7g, 0.0053mol)
단계 6:
단계 5로부터의 생성물(1.6g, 0.005mol)을 THF:MeOH:물(6:4:1, 27㎖)의 혼합물에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고; LiOH H2O(0.639g, 0.00152mol, 3.0eq.)를 분획으로 첨가하고, 실온에서 8시간 동안 교반을 수행하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 소량의 물에 흡수시키고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 상기 수성 상을 0℃에서 2M HCl 용액으로 산성화시켰다. 백색 고체가 침전되었고, 이를 여과하고, 물로 세척하고, 60℃에서 4시간 동안 진공하에 건조시켰다.
수율: 90% (1.38g, 0.0045mol)
3) 디하이드로인덴의 병렬 합성
일반적:
Figure pct00332
상기 반응식에 따르면, 아민 구조 단위 Lib-02_AMN'는 병렬 방법 1에 의해 상기 Boc-보호된 아민 Lib-02_AMN으로부터 제조하였다. 수득된 아민 트리플루오로아세트산 염 Lib-02_AMN'를 병렬 합성에서 병렬 방법 2에 따라 산 Lib-02_ACI와 반응시켜 아미드성 생성물 CC를 수득하였다. 사용된 구조 단위(Lib-02_ACI)에 대한 생성물(CC)의 상관성은 합성 매트릭스로부터 발견된다.
병렬 합성의 조 생성물을 HPLC-MS로 분석한 다음, 역상 HPLC-MS를 사용하여 정제하였다. 생성물의 확인은 분석적 HPLC-MS 측정에 의해 결정할 수 있다.
병렬 합성의 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물의 확인은 분석적 HPLC-MS 측정에 의해 결정할 수 있다(HPLC-MS 데이터 참조).
병렬 방법 1: Boc 탈보호
디클로로메탄(10㎖/mol) 중의 20% 트리플루오로아세트산을 0℃에서 상응하는 Boc-보호된 아민(1eq., Lib-02_AMN)에 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 박층 크로마토그래피로 모니터링하였다. 이어서, 상기 용매를 감압하에 제거하고, 미량의 트리플루오로아세트산을 제거하기 위해 상기 잔류물을 조심스럽게 건조시켰다. 이렇게 하여 수득된 조 생성물을 추가로 정제하지 않고 라이브러리의 합성에 사용하였다.
병렬 방법 2: 아미드 형성
산 Lib-02_ACI(1eq.)를 디클로로메탄(3㎖/mol)에 용해시키고; HATU( 2eq.)를 0℃에서 첨가하고, 15분 동안 교반을 수행하였다. 제2 반응 플라스크에서, Boc-탈보호된 아민 Lib-02_AMN'(1.5eq.)를 디클로로메탄(1㎖/mol)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고; DIPEA(3eq.)를 첨가한 다음, 상기 혼합물을 상기 반응 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 디클로로메탄으로 희석하고, 염화암모늄 수용액, 탄산수소나트륨 용액 및 NaCl 포화 용액으로 연속해서 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 감소시켰다. 상기 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다.
실시예 및 합성 매트릭스:
Figure pct00333
Figure pct00334
Figure pct00335
Figure pct00336
Figure pct00337
Figure pct00338
Figure pct00339
Figure pct00340
Figure pct00341
분석적 및 생물학적 데이터:
10μM에서 ≥50%의 억제율(%)을 갖는 대표적 실시예:
Figure pct00342
약리학적 데이터
약리학적 데이터는 상술된 바와 같이 측정하였다. 바람직하게는, 당해 화합물들은 사람 수용체 및/또는 래트 수용체에 대해 B1R-길항 활성을 갖는다. 억제율(%) 데이터는 하기 표에 예로서 제공되어 있다.
Figure pct00343
Figure pct00344
Figure pct00345
Figure pct00346
Figure pct00347

Claims (15)

  1. 유리 화합물 형태; 호변이성체 형태; N-옥사이드 형태; 라세미체 형태; 에난티오머 형태, 부분입체이성체 형태, 에난티오머들의 또는 부분입체이성체들의 혼합물 형태 또는 단일 에난티오머 또는 단일 부분입체이성체 형태; 또는 생리학적으로 허용되는 산 또는 염기의 염 형태의 화학식 I의 치환된 벤즈아미드 화합물.
    화학식 I
    Figure pct00348

    상기 화학식 I에서,
    a는 0 또는 1을 나타내고;
    t는 1, 2 또는 3을 나타내고;
    b는 0, 1 또는 2를 나타내고;
    c 및 d는 각각 서로 독립적으로 0, 1 또는 2를 나타내고, 단, 당해 환은 7개 이하의 환 원을 가지며;
    X는 N(R9a) 또는 C(R9b)(H)를 나타내고;
    D는 하기 라디칼 D1 또는 D2 중의 하나를 나타내고:
    Figure pct00349

    q는 0 또는 1을 나타내고;
    s는 0 또는 1을 나타내고;
    r은 1, 2 또는 3을 나타내고;
    B는 C(=O), S(=O)2 또는 그룹 C(=O)-N(R10)을 나타내고, 여기서, 이의 질소 원자는 라디칼 R1에 결합되며;
    Q1 및 Q2는 각각 서로 독립적으로 C, CH 또는 N을 나타내고;
    R1은 C1-9-알킬, 아릴, 헤테로아릴, CH(아릴)2, C3-8-사이클로알킬, 헤테로사이클릴을 나타내거나, 또는 C1-6-알킬렌 그룹, C2-6-알케닐렌 그룹 또는 C2-6-알키닐렌 그룹을 통해 결합된 아릴, 헤테로아릴, CH(아릴)2, C3-8-사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
    R2는 H, C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴을 나타내거나, 또는 C1-6-알킬렌 그룹을 통해 결합된 C3-8-사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
    R3 및 R4는, 이들을 연결하는 그룹 -Q1-Q2-와 함께, 환을 형성하고, 상기 환은 치환되지 않거나 상기 환의 탄소 환 원들 중의 하나 이상에서 F, Cl, Br, I, CF3, C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, OH, OCF3, SH, SCF3, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체들에 의해 치환되고/치환되거나, 상기 환은 적어도 하나의 아릴 또는 헤테로아릴과 융합될 수 있고, 여기서, 상기 환은 포화되거나, 일불포화 또는 다불포화되거나 방향족이고, 상기 환은 4원, 5원, 6원 또는 7원이며, 상기 환은 N, NR11, O, S, S(=O) 및 S(=O)2로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자들 또는 헤테로원자 그룹들을 임의로 함유할 수 있고; 여기서, 라디칼 R11은 H, C1-6-알킬, C(=O)-R12, C3-8-사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴을 나타내거나, 또는 C1-3-알킬렌 그룹을 통해 결합된 C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, R12는 C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴을 나타내거나, 또는 C1-3-알킬렌 그룹을 통해 결합된 C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
    R5는 F, Cl, CF3, OCF3, C1-6-알킬 및 O-C1-6-알킬로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 0개, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체들을 나타내고/나타내거나, 2개의 인접한 치환체들 R5는 융합된 아릴, 헤테로아릴 또는 C4-8-사이클로알킬을 형성하고/형성하거나, 탄소 원자에 결합된 2개의 치환체들 R5는 3원, 4원 또는 5원의 포화 카보사이클릭 환을 형성하고, 상기 환은 치환되지 않거나 상기 환의 탄소 환 원들 중의 하나 이상에서 F, CF3 및 C1-6-알킬로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체들에 의해 치환되고;
    R6은 F, Cl, Br, CF3, OCF3, OH, C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬, O-C1-6-알킬, NO2, NH2, N(H)(C1-6-알킬) 및 N(C1-6-알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 0개, 1개, 2개 또는 3개의 치환체들을 나타내고/나타내거나, 2개의 인접한 치환체들 R6은 융합된 아릴, 헤테로아릴 또는 C4-8-사이클로알킬을 형성하고;
    R7은 H, C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내거나, C1-6-알킬렌 그룹을 통해 결합된 C3-8-사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
    R8은 CF3, C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 0개, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체들을 나타내고/나타내거나, 탄소 원자에 결합된 2개의 치환체들 R8은 C(=O) 그룹 또는 3원, 4원, 5원 또는 6원의 포화 카보사이클릭 환을 형성하고, 상기 환은 치환되지 않거나 상기 환의 탄소 환 원들 중의 하나 이상에서 F, CF3 및 C1-6-알킬로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체들에 의해 치환되고;
    R9a는 C(=O)-R13, S(=O)2-R13, C(=O)-N(R14)-R13, CHR15R16, C3-8-사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내거나, C1-6-알킬렌 그룹을 통해 결합된 CHR15R16, C3-8-사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
    R9b는 NR17R18, C1-6-알킬렌-NR17R18, O-C1-6-알킬렌-NR17R18, C(=O)-NR17R18, OR19, C1-6-알킬렌-OR19, C1-6-알킬렌-O-C1-6-알킬렌-OR19, C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴을 나타내거나, 또는 C1-6-알킬렌 그룹을 통해 결합된 C3-8-사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
    R10은 H, C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴을 나타내거나, 또는 C1-3-알킬렌 그룹을 통해 결합된 C3-8-사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
    R13은 C1-6-알킬, 아릴, 헤테로아릴, CH(아릴)2, C3-8-사이클로알킬, 헤테로사이클릴을 나타내거나, 또는 C1-6-알킬렌 그룹, C2-6-알케닐렌 그룹 또는 C2-6-알키닐렌 그룹을 통해 결합된 아릴, 헤테로아릴, C3-8-사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
    R14는 H, C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴을 나타내거나, 또는 C1-3-알킬렌 그룹을 통해 결합된 C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
    R15 및 R16은 각각 서로 독립적으로 H, C1-4-알킬, C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내거나,
    R15 및 R16은, 이들을 연결하는 CH 그룹과 함께, 환을 형성하고, 상기 환은 치환되지 않거나 상기 환의 탄소 환 원들 중의 하나 이상에서 F, Cl, Br, I, CF3, C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, OH, OCF3, SH, SCF3, NR20R21, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체들에 의해 치환되고, 여기서, 상기 환은 포화되거나, 일불포화 또는 다불포화되지만 방향족이 아니고, 상기 환은 4원, 5원, 6원 또는 7원이며, 상기 환은 N, NR24, O, S, S(=O) 및 S(=O)2로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자들 또는 헤테로원자 그룹들을 임의로 함유할 수 있고; 여기서, R24는 H, C1-6-알킬, C(=O)-R25, C3-8-사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴을 나타내거나, 또는 C1-3-알킬렌 그룹을 통해 결합된 C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, R25는 C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴을 나타내거나, 또는 C1-3-알킬렌 그룹을 통해 결합된 C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
    R17 및 R18은 각각 서로 독립적으로 H, C1-6-알킬 또는 C3-8-사이클로알킬을 나타내거나,
    R17 및 R18은, 이들을 연결하는 질소 원자와 함께, 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 상기 환은 치환되지 않거나 상기 환의 탄소 환 원들 중의 하나 이상에서 F, Cl, Br, I, CF3, C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, OH, OCF3, SH, SCF3, NR20R21, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체들에 의해 치환되고/치환되거나, 상기 환은 적어도 하나의 아릴 또는 헤테로아릴과 융합될 수 있고, 여기서, 상기 헤테로사이클릭 환은 포화되거나, 일불포화 또는 다불포화되고, 상기 환은 4원, 5원, 6원 또는 7원이며, 상기 환은 N, NR22, O, S, S(=O) 및 S(=O)2로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의, 예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자 그룹들을 임의로 함유할 수 있고; 여기서, R22는 H, C1-6-알킬, -C(=O)-R23, C3-8-사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴을 나타내거나, 또는 C1-3-알킬렌 그룹을 통해 결합된 C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, R23은 C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴을 나타내거나, 또는 C1-3-알킬렌 그룹을 통해 결합된 C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
    R19는 H, C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 C2-6-알킬렌-NR17R18을 나타내거나, 또는 C1-6-알킬렌 그룹을 통해 결합된 헤테로사이클릴, C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
    R20 및 R21은 각각 서로 독립적으로 H, C1-6-알킬 또는 C3-8-사이클로알킬을 나타내거나,
    R20 및 R21은, 이들을 연결하는 질소 원자와 함께, 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 상기 환은 치환되지 않거나 상기 환의 탄소 환 원들 중의 하나 이상에서 F, Cl, Br, I, CF3, C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, OH, OCF3, SH, SCF3, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체들에 의해 치환되고, 여기서, 상기 헤테로사이클릭 환은 포화되거나, 일불포화 또는 다불포화되지만 방향족이 아니고, 상기 환은 4원, 5원, 6원 또는 7원이며, 상기 환은 N, NR26, O, S, S(=O) 및 S(=O)2로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자들 또는 헤테로원자 그룹들을 임의로 함유할 수 있고; 여기서, R26은 H, C1-6-알킬, C(=O)-R27, C3-8-사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴을 나타내거나, 또는 C1-3-알킬렌 그룹을 통해 결합된 C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, R27은 C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴을 나타내거나, 또는 C1-3-알킬렌 그룹을 통해 결합된 C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
    여기서, 상기된 라디칼들 C1-4-알킬, C1-6-알킬, C1-3-알킬렌, C1-6-알킬렌, C2-6-알킬렌, C2-6-알케닐렌, C2-6-알키닐렌, C3-8-사이클로알킬, C4-8-사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은, 각각의 경우, 치환되지 않거나, 동일하거나 상이한 라디칼들에 의해 1회 이상 치환될 수 있고, 상기된 라디칼들 C1-4-알킬, C1-6-알킬, C1-3-알킬렌, C1-6-알킬렌, C2-6-알킬렌, C2-6-알케닐렌 및 C2-6-알키닐렌은, 각각의 경우, 분지되거나 분지되지 않을 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I에서,
    부분 구조 Ac
    Figure pct00350
    가
    Figure pct00351

    Figure pct00352

    Figure pct00353

    로 이루어진 그룹으로부터 선택된 부분 구조를 나타내는, 치환된 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, D1이
    Figure pct00354

    로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 치환된 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 C1-9-알킬, CH(페닐)2, C3-8-사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 크로마닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐(벤조티에닐), 벤조옥사졸릴, 벤조옥사디아졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 피라지닐, 이미다조티아졸릴, 카바졸릴, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐(디벤조티에닐), 디하이드로인데닐, 이소퀴놀리닐을 나타내거나, 또는 C1-3-알킬렌 그룹을 통해 결합된 페닐, 나프틸, C3-8-사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 나타내거나,
    바람직하게는 C1-6-알킬, CH(페닐)2, C3-6-사이클로알킬, C4-6-헤테로사이클릴, 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 크로마닐, 디하이드로인데닐, 이소퀴놀리닐, 벤조티오페닐(벤조티에닐), 벤조옥사디아졸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 이미다조티아졸릴, 디벤조푸라닐을 나타내거나, 또는 C1-3-알킬렌 그룹을 통해 결합된 페닐, C3-6-사이클로알킬 또는 C4-6-헤테로사이클릴을 나타내거나,
    특히 바람직하게는 C1-6-알킬, CH(페닐)2, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로피라닐, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 디하이드로인데닐, 크로마닐, 이소퀴놀리닐을 나타내거나, 또는 C1, 2 또는 3-알킬렌 그룹을 통해 결합된 페닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로피라닐, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐 또는 피페리디닐을 나타내고,
    여기서, 상기된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼들은, 각각의 경우, 치환되지 않거나, 동일하거나 상이한 치환체들에 의해 1회 이상 치환되고, 상기 치환체들은 O-C1-3-알킬, C1-6-알킬, F, Cl, CN, CF3, OCF3 및 OH로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택되고,
    여기서, 상기된 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 그룹들은, 각각의 경우, 치환되지 않거나, 동일하거나 상이한 치환체들에 의해 1회 이상 치환되고, 상기 치환체들은 O-C1-3-알킬, C1-4-알킬, F, Cl, CF3, OCF3, OH, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 페녹시, 나프틸, 티에닐, 푸릴 및 피리디닐로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택되고,
    여기서, 치환체들로서 존재하는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 페녹시, 나프틸, 푸릴, 티에닐 및 피리디닐은 자체로, 각각의 경우, 치환되지 않거나, 동일하거나 상이한 치환체들에 의해 1회 이상 치환되고, 상기 치환체들은 C1-4-알킬, O-C1-3-알킬, F, Cl, CF3, OCF3 및 OH로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택되는, 치환된 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, CH2-CF3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실, 바람직하게는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 3급-부틸 또는 사이클로프로필을 나타내는, 치환된 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R10이 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, CH2-CF3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실, 바람직하게는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 3급-부틸 또는 사이클로프로필, 특히 바람직하게는 H를 나타내는, 치환된 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, D2가
    Figure pct00355

    Figure pct00356

    로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디칼을 나타내고, 여기서,
    R300은 F, Cl, Br, I, CF3, O-CF3, C1-4-알킬 및 O-C1-4-알킬로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 0개, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체들을 나타내고;
    R310은 F, Cl, Br, I, CF3, O-CF3, C1-4-알킬 및 O-C1-4-알킬로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 0개, 1개, 2개 또는 3개의 치환체들을 나타내고;
    R320은 H, F, Cl, Br, I, CF3, O-CF3 및 C1-4-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체를 나타내고;
    R330은 H, C1-4-알킬, 아릴, CH2-아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체를 나타내고;
    r1은 1 또는 2를 나타내고;
    r2는 1 또는 2를 나타내는, 치환된 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 라디칼 R7이 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, CH2-CF3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실, 바람직하게는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 3급-부틸 또는 사이클로프로필을 나타내는, 치환된 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 부분 구조 Cy
    Figure pct00357
    가
    Figure pct00358

    Figure pct00359

    로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 치환된 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 라디칼 R8이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 0개, 1개 또는 2개의 치환체들을 나타내고/나타내거나, 탄소 원자에 결합된 2개의 치환체들 R8이 C(=O) 그룹 또는 3원, 4원, 5원 또는 6원의 포화 카보사이클릭 환을 형성하고, 상기 환은 치환되지 않거나 상기 환의 탄소 환 원들 중의 하나 이상에서 F, CF3 및 C1-6-알킬로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체들에 의해 치환되는, 치환된 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    R9a가 CHR15R16, 아릴, 헤테로아릴을 나타내거나, 또는 C1-3-알킬렌 그룹을 통해 결합된 CHR15R16, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고,
    R15 및 R16이, 이들을 연결하는 CH 그룹과 함께, 환을 형성하고, 상기 환은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, C1-4-알킬, O-C1-4-알킬, OH, =O, OCF3, SH, SCF3, NR20R21, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체들에 의해 치환되고, 여기서, 상기 환은 포화되거나, 일불포화 또는 다불포화되지만 방향족이 아니고, 상기 환은 4원, 5원, 6원 또는 7원이며, 상기 환은 N, NR24, O, S, S(=O) 및 S(=O)2로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자들 또는 헤테로원자 그룹들을 임의로 함유할 수 있고; 여기서, R24는 H, C1-4-알킬, C(=O)-R25, C3-6-사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴을 나타내거나, 또는 C1-3-알킬렌 그룹을 통해 결합된 C3-6-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, R25는 C1-4-알킬, C3-6-사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴을 나타내거나, 또는 C1-3-알킬렌 그룹을 통해 결합된 C3-6-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
    R20 및 R21이, 이들을 연결하는 질소 원자와 함께, 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 상기 환은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, C1-4-알킬, O-C1-4-알킬, OH, OCF3, SH, SCF3, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체들에 의해 치환되고, 여기서, 상기 헤테로사이클릭 환은 포화되거나, 일불포화 또는 다불포화되지만 방향족이 아니고, 상기 환은 4원, 5원, 6원 또는 7원이며, 상기 환은 N, NR26, O, S, S(=O) 및 S(=O)2로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자들 또는 헤테로원자 그룹들을 임의로 함유할 수 있고; 여기서, R26은 H, C1-4-알킬, C(=O)-R27, C3-6-사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴을 나타내거나, 또는 C1-3-알킬렌 그룹을 통해 결합된 C3-6-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, R27은 C1-4-알킬, C3-6-사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴을 나타내거나, 또는 C1-3-알킬렌 그룹을 통해 결합된 C3-6-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
    여기서,
    아릴은, 각각의 경우, 페닐 또는 나프틸을 나타내고,
    헤테로아릴은, 각각의 경우, 피리디닐, 트리아지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 푸리닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티에닐, 피롤릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사티아졸릴, 바람직하게는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이소퀴놀리닐, 티아졸릴 또는 이미다졸릴을 나타내고,
    여기서, 상기된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼들은, 각각의 경우, 치환되지 않거나, 동일하거나 상이한 치환체들에 의해 1회 이상 치환되고, 상기 치환체들은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, N-메틸피페라지닐, 사이클로프로필, 피리디닐, O-C1-3-알킬, C1-4-알킬, F, Cl, CF3, OCF3, OH, CN, NH2, N(C1-4-알킬)2, NH(C1-4-알킬), C(=O)-NH2, C(=O)-N(C1-4-알킬)2, C(=O)-NH(C1-4-알킬), S(=O)2-C1-4-알킬,
    Figure pct00360
    로 이루어진 그룹으로부터, 바람직하게는, 메틸, 이소프로필, 3급-부틸, F, Cl, CF3, OCF3, 메톡시, OH, S(=O)2-CH3, NH2, N(CH3)2, 피롤리디닐, 피페리디닐, 사이클로프로필, CN, C(=O)-NH2, C(=O)-N(CH3)2 및
    Figure pct00361
    로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택되고,
    여기서, 상기된 알킬, 알킬렌 및 사이클로알킬 그룹들은, 각각의 경우, 치환되지 않거나, 동일하거나 상이한 치환체들에 의해 1회 이상 치환되고, 상기 치환체들은 O-C1-3-알킬, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, =O, SH, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 페녹시, 나프틸, 푸릴, 티에닐 및 피리디닐로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택되는, 치환된 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    R9b가 NR17R18, C1-3-알킬렌-NR17R18, O-C1-3-알킬렌-NR17R18, C(=O)-NR17R18, OR19, C1-3-알킬렌-OR19, C1-3-알킬렌-O-C1-3-알킬렌-OR19, C1-4-알킬, C3-6-사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴을 나타내거나, 또는 C1-3-알킬렌 그룹을 통해 결합된 C3-6-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, 여기서,
    R17 및 R18이 각각 서로 독립적으로 H, C1-4-알킬 또는 C3-6-사이클로알킬을 나타내거나,
    R17 및 R18이, 이들을 연결하는 질소 원자와 함께, 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 상기 환은 치환되지 않거나 F, Cl, CF3, C1-4-알킬, O-C1-4-알킬, OH, =O, OCF3, NR20R21, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체들에 의해 치환되고/치환되거나, 상기 환은 적어도 하나의 아릴 또는 헤테로아릴과 융합될 수 있고, 여기서, 상기 헤테로사이클릭 환은 포화되거나, 일불포화 또는 다불포화되고, 상기 환은 4원, 5원, 6원 또는 7원이며, 상기 환은 N, NR22, O, S, S(=O) 및 S(=O)2로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자들 또는 헤테로원자 그룹들을 임의로 함유할 수 있고; 여기서, R22는 H, C1-4-알킬, C(=O)-R23, C3-6-사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴을 나타내거나, 또는 C1-3-알킬렌 그룹을 통해 결합된 C3-6-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, R23은 C1-4-알킬, C3-6-사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴을 나타내거나, 또는 C1-3-알킬렌 그룹을 통해 결합된 C3-6-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
    R19가 H, C1-4-알킬, C3-6-사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 C2-3-알킬렌-NR17R18을 나타내거나, 또는 C1-4-알킬렌 그룹을 통해 결합된 C3-6-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
    R20 및 R21이, 이들을 연결하는 질소 원자와 함께, 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 상기 환은 치환되지 않거나 F, Cl, CF3, C1-4-알킬, O-C1-4-알킬, OH, OCF3, SCF3, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체들에 의해 치환되고, 여기서, 상기 헤테로사이클릭 환은 포화되거나, 일불포화 또는 다불포화되지만 방향족이 아니고, 상기 환은 4원, 5원, 6원 또는 7원이며, 상기 환은 N, NR26, O, S, S(=O) 및 S(=O)2로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자들 또는 헤테로원자 그룹들을 임의로 함유할 수 있고; 여기서, R26은 H, C1-4-알킬, C(=O)-R27, C3-6-사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴을 나타내거나, 또는 C1-3-알킬렌 그룹을 통해 결합된 C3-6-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, R27은 C1-4-알킬, C3-6-사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴을 나타내거나, 또는 C1-3-알킬렌 그룹을 통해 결합된 C3-6-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
    여기서,
    아릴은, 각각의 경우, 페닐 또는 나프틸을 나타내고,
    헤테로아릴은, 각각의 경우, 피리디닐, 트리아지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티에닐, 피롤릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사티아졸릴, 바람직하게는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤릴, 이소퀴놀리닐, 티아졸릴 또는 이미다졸릴을 나타내고,
    여기서, 상기된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼들은, 각각의 경우, 치환되지 않거나, 동일하거나 상이한 치환체들에 의해 1회 이상 치환되고, 상기 치환체들은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, N-메틸피페라지닐, 피리디닐, O-C1-3-알킬, C1-4-알킬, F, Cl, CF3, OCF3, OH, CN, NH2, N(C1-4-알킬)2, NH(C1-4-알킬), C(=O)-NH2, C(=O)-NH(C1-4-알킬)2, C(=O)-N(C1-4-알킬),
    Figure pct00362
    로 이루어진 그룹으로부터, 바람직하게는, 메틸, F, Cl, CF3, OCF3, 메톡시, OH, NH2, N(CH3)2, 피롤리디닐, CN, C(=O)-NH2, C(=O)-N(CH3)2 및
    Figure pct00363
    로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택되고,
    여기서, 상기된 알킬, 알킬렌, 알케닐렌 및 사이클로알킬 그룹들은, 각각의 경우, 치환되지 않거나, 동일하거나 상이한 치환체들에 의해 1회 이상 치환되고, 상기 치환체들은 O-C1-3-알킬, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, SH, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 페녹시, 나프틸, 푸릴, 티에닐 및 피리디닐로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택되는, 치환된 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    임의로 유리 화합물 형태; 호변이성체 형태; N-옥사이드 형태; 라세미체 형태; 에난티오머 형태, 부분입체이성체 형태, 에난티오머들의 또는 부분입체이성체들의 혼합물 형태 또는 단일 에난티오머 또는 단일 부분입체이성체 형태; 또는 생리학적으로 허용되는 산 또는 염기의 염 형태의,
    H-01 3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-[2-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-에틸]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-03 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-[(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-메틸]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-04 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-[1-[5-(트리플루오로메틸)-피리딘-2-일]-피롤리딘-3-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-06 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-07 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-09 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-[(3S)-1-(1-사이클로프로필-피페리딘-4-일)-피롤리딘-3-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-10 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-[(1-피리딘-4-일-피페리딘-3-일)-메틸]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-11 (1R)-1-(4-클로로-3-옥소-1,2-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-12 (3R)-3-(4-클로로-3-옥소-1,2-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-14 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-[2,2-디메틸-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-사이클로헥실]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-15 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-[2-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-에틸]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-16 (1R)-1-[[(2-클로로페닐)설포닐]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-17 (1R)-1-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-18 (3R)-3-(사이클로부탄카보닐아미노)-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-19 (3R)-3-(2,2-디메틸-프로파노일아미노)-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-20 (4R)-4-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-카복실산 아미드
    H-21 (3S)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-22 N-[(1R)-6-[메틸-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 아미드
    H-23 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-2-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-24 (3R)-3-[[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)-벤조일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-25 (3R)-N-메틸-3-[(2-페닐-아세틸)아미노]-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-26 (1R)-1-(4-클로로-3-옥소-1,2-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-메틸-N-(1-피리딘-2-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-27 (1R)-1-(4-클로로-3-옥소-1,2-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-메틸-N-[1-(피리딘-4-일-메틸)-피페리딘-4-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-28 (3R)-N-메틸-3-(3-메틸-부타노일아미노)-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-29 (3R)-3-[(2-플루오로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-30 (3R)-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3-[[2-(트리플루오로메틸)-벤조일]아미노]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-31 N-[(1R)-6-[메틸-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-피리미딘-5-카복실산 아미드
    H-32 (3R)-3-[(2-클로로-6-플루오로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-33 (3R)-3-[[(2-클로로페닐)설포닐]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-34 (1R)-N-메틸-1-(3-메틸-부타노일아미노)-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-35 (3R)-3-[[2-(2-클로로페닐)-아세틸]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-36 N-[(1R)-6-[메틸-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
    H-37 N-[(1R)-6-[메틸-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-2-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
    H-38 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-사이클로프로필-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-39 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피롤리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-40 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-[1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-41 2-메톡시-N-[(1R)-6-[메틸-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-피리딘-3-카복실산 아미드
    H-42 (1R)-1-(4-클로로-3-옥소-1,2-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-[1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-43 (1R)-1-(4-클로로-3-옥소-1,2-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-메틸-N-[1-(2-피리딘-4-일-에틸)-피페리딘-4-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-44 (4R)-4-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-7-카복실산 아미드
    H-45 (4R)-4-(4-클로로-3-옥소-1,2-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-7-카복실산 아미드
    H-46 (3R)-3-[[1-(2-플루오로페닐)-사이클로프로판카보닐]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-47 (3R)-3-[[1-(2-플루오로페닐)-사이클로펜탄카보닐]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-48 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-[1-[(2-피롤리딘-1-일-피리딘-4-일)-메틸]-피페리딘-4-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-49 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-[[1-(2-메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-메틸]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-50 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-[1-(4-메톡시페닐)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-51 (3R)-3-[[1-(2-클로로페닐)-사이클로프로판카보닐]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-52 (1R)-1-(4-클로로-3-옥소-1,2-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-메틸-N-[[1-(2-메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-메틸]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-53 (1R)-1-(4-클로로-3-옥소-1,2-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-메틸-N-[1-[(2-피롤리딘-1-일-피리딘-4-일)-메틸]-피페리딘-4-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-54 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-[1-(4-클로로페닐)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-55 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-[1-(2-메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-56 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-[2-[1-(2-메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-에틸]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-57 (1R)-1-[(2-클로로-벤조일)아미노]-6-플루오로-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-58 (3R)-3-[[2-(2-클로로페닐)-2-메틸-프로파노일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-59 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-60 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-(3,3-디메틸-1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-61 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(4-피리딘-4-일-사이클로헥실)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-62 5-메틸-N-[(1R)-6-[메틸-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-이속사졸-3-카복실산 아미드
    H-63 (3R)-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3-(3,3,3-트리플루오로-프로파노일아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-64 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-[(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-메틸]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-65 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)-(2-메틸-프로필)-아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-66 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-[2-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-에틸]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-67 (3R)-3-[(2-3급-부틸-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-68 (3R)-N-메틸-3-[(2-메틸-프로필설포닐)아미노]-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-69 (1S)-N-[(1R)-6-[메틸-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-카복실산 아미드
    H-70 N-[(1R)-6-[메틸-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-카복실산 아미드
    H-71 (3R)-3-벤조일아미노-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-72 (3R)-3-[[(4-플루오로페닐)설포닐]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-73 N-[(1R)-6-[메틸-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-나프탈렌-1-카복실산 아미드
    H-74 (3R)-3-(벤젠설폰아미도)-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-75 (3R)-3-[(4-플루오로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-76 N-[(1R)-6-[메틸-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-테트라하이드로-피란-4-카복실산 아미드
    H-77 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-에틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-78 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-[1-(4-플루오로페닐)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-79 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-에틸-N-[1-(2-메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-80 (4R)-4-[(2-클로로-벤조일)아미노]-8-플루오로-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-카복실산 아미드
    H-81 (4R)-4-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-8-플루오로-N-메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-카복실산 아미드
    H-82 (3R)-3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-1-카보닐아미노)-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-83 N-[(1R)-6-[메틸-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-이소퀴놀린-4-카복실산 아미드
    H-84 N-[(1R)-6-[메틸-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-카복실산 아미드
    H-85 (3R)-N-메틸-3-(3-메틸-부타노일아미노)-N-[1-(2-메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-86 (3R)-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-3-(3-메틸-부타노일아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-87 (4R)-4-(4-클로로-3-옥소-1,2-디하이드로-이소인돌-2-일)-8-플루오로-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-카복실산 아미드
    H-88 N-[(1R)-6-[메틸-[1-(2-메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-테트라하이드로-피란-4-카복실산 아미드
    H-89 N-[(1R)-6-[[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-메틸-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-테트라하이드로-피란-4-카복실산 아미드
    H-90 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-[1-(3-피페리딘-1-일-프로파노일)-피페리딘-4-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-91 N-[(1R)-6-[[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-메틸-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-2-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
    H-92 N-[(1R)-6-[메틸-[1-(2-메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-2-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
    H-93 (3R)-3-(3-사이클로펜틸-프로파노일아미노)-N-메틸-N-[1-(2-메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-94 (3R)-3-(3-사이클로펜틸-프로파노일아미노)-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-95 5-메틸-N-[(1R)-6-[메틸-[1-(2-메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-이속사졸-3-카복실산 아미드
    H-96 N-[(1R)-6-[[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-메틸-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-5-메틸-이속사졸-3-카복실산 아미드
    H-98 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-[1-(1-옥시도-피리딘-1-윰-4-일)-피페리딘-4-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-99 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[2,6]나프티리딘-2-일)-사이클로헥실]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-100 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-[1-(2-디메틸아미노-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-101 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-[1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-102 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-[4-(2-디메틸아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일)-사이클로헥실]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-103 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-[(1S,3R)-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-사이클로헥실]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-104 (3R)-3-[[(2-클로로페닐)설포닐]아미노]-N-메틸-N-[(1S,3R)-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-사이클로헥실]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-110 3-[3급-부틸-(2-클로로-벤조일)-아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-111 (1R)-1-(4-클로로-3-옥소-1,2-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-메틸-N-[(1S,3R)-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-사이클로헥실]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-112 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-[1-(2-메톡시-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-113 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-[1-(6-디메틸아미노-피리딘-3-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-114 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(4-피리딘-4-일옥시-사이클로헥실)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-115 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-116 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-아제판-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-117 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-[1-(3-플루오로-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-118 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-[1-(2-디메틸아미노-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-119 (3R)-N-[1-(2-디메틸아미노-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-3-[이소프로필-(3-메틸-부타노일)-아미노]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-120 (3R)-N-[1-(2-디메틸아미노-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-3-[이소프로필-(3-메틸-부타노일)-아미노]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-122 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-[1-(2-메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-123 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-[1-(2-시아노-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-124 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-[1-(2-피롤리딘-1-일-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-125 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-[1-(3-메틸-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-피페리딘-4-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-126 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-[1-(2-메톡시-6-메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-127 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(1-퀴나졸린-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-128 (3R)-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-3-[(2-플루오로-벤조일)아미노]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-129 (3R)-3-[(2-클로로-3-플루오로-벤조일)아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-130 (3R)-3-(4-클로로-3-옥소-1,2-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-131 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-[1-[(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일)-메틸]-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-132 (3R)-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-3-[[2-(트리플루오로메틸)-벤조일]아미노]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-133 (3R)-3-[(2-클로로-5-플루오로-벤조일)아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-134 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-[1-[(3-메틸-이속사졸-5-일)-메틸]-피페리딘-4-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-135 (3R)-3-[[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)-벤조일]아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-136 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-[(1-피리미딘-4-일-피페리딘-4-일)-메틸]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-137 (3R)-3-[[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)-벤조일]아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-138 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-[1-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-피페리딘-4-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-139 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-[1-(2-이소프로필-6-메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-140 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-[1-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-141 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-[1-(6-메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-142 (1R)-1-(4-클로로-3-옥소-1,2-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-6-플루오로-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-143 N-[(1R)-5-[[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-메틸-카바모일]-6-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-5-메틸-이속사졸-3-카복실산 아미드
    H-144 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)-이소프로필-아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-145 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)-에틸-아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-146 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-아제티딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-147 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(1-피리미딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-148 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)-메틸-아미노]-N-메틸-N-(1-피리미딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-149 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)-메틸-아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-150 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)-이소프로필-아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-151 (1R)-1-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-6-플루오로-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-152 (1R)-1-[(2-클로로-벤조일)아미노]-6-플루오로-N-메틸-N-[1-(6-메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-153 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)-메틸-아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-155 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)-이소프로필-아미노]-6-플루오로-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-156 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-에틸-N-[1-(7H-푸린-6-일)-피페리딘-4-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-158 (1R)-1-[(2-클로로-벤조일)-이소프로필-아미노]-6-플루오로-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-160 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-[1-(2-메틸-피리딘-4-일)-아제티딘-3-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-161 (3R)-3-(4-클로로-3-옥소-1,2-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-메틸-N-[1-(2-메틸-피리딘-4-일)-아제티딘-3-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-162 (3R)-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-3-[(2-메틸-벤조일)아미노]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-163 (3R)-3-[(2-클로로-6-플루오로-벤조일)아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-164 (3R)-3-[(2-클로로-3-플루오로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(1-피리미딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-165 (3R)-3-[(2-클로로-4-플루오로-벤조일)아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-166 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)-이소프로필-아미노]-N-[1-(2-이소프로필-6-메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-167 (3R)-3-[(2-클로로-4-플루오로-벤조일)-에틸-아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-168 (3R)-3-[(2-클로로-4-플루오로-벤조일)-메틸-아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-169 (3R)-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-3-[메틸-(2-메틸-벤조일)-아미노]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-170 (3R)-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-3-[에틸-(2-메틸-벤조일)-아미노]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-171 N-[(1R)-6-[[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-메틸-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N-메틸-2-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
    H-172 (3R)-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-3-[이소프로필-(2-메틸-벤조일)-아미노]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-174 N-[(1R)-6-[[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-메틸-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N-에틸-2-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
    H-175 (3R)-3-[(2-클로로-6-플루오로-벤조일)-메틸-아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-176 (3R)-3-[(2-클로로-6-플루오로-벤조일)-에틸-아미노]-N-[4-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-사이클로헥실]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-178 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-이소프로필-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-179 (3R)-3-[(2-플루오로-2-메틸-프로파노일)아미노]-N-메틸-N-[1-(2-메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-180 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-[1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-피페리딘-4-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-181 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-[1-(6-메틸-피라진-2-일)-피페리딘-4-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-182 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(2-옥소-1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-183 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-[1-[3-(트리플루오로메틸)-피리딘-4-일]-피페리딘-4-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-184 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-[4-(2-디메틸아미노-피리딘-4-일)-사이클로헥실]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-185 (3R)-3-(3-사이클로펜틸-프로파노일-메틸-아미노)-N-[1-(2-디메틸아미노-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-186 (3R)-3-(3-사이클로펜틸-프로파노일-메틸-아미노)-N-[1-(2-디메틸아미노-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-188 (3R)-3-(3-사이클로펜틸-프로파노일-메틸-아미노)-N-[1-(3-플루오로-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-191 (3R)-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-3-[(2-메틸-프로필설포닐)아미노]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-195 (3R)-3-[(2-클로로-3-플루오로-벤조일)-메틸-아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-196 (3R)-3-[(2-클로로-3-플루오로-벤조일)-이소프로필-아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-197 (3R)-3-[(2-클로로-3-플루오로-벤조일)-에틸-아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-198 (3R)-3-[(2-클로로-4-플루오로-벤조일)-이소프로필-아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-6-플루오로-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-199 (3R)-3-[(2-클로로-4-플루오로-벤조일)-이소프로필-아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-202 (3R)-3-[(2-클로로-3-플루오로-벤조일)-이소프로필-아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-203 (3R)-3-[(2-클로로-3-플루오로-벤조일)-에틸-아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-204 (3R)-3-[(2-클로로-4-플루오로-벤조일)-이소프로필-아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-205 (3R)-3-[(2-클로로-3-플루오로-벤조일)-메틸-아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-206 (3R)-3-[(2-클로로-4-플루오로-벤조일)-이소프로필-아미노]-6-플루오로-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-207 N-[(1R)-6-[[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-메틸-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N-이소프로필-2-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
    H-208 N-이소프로필-N-[(1R)-6-[메틸-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-2-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
    H-209 N-[(1R)-6-[[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-메틸-카바모일]-5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N-이소프로필-2-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
    H-210 (3R)-3-[(2-클로로-5-플루오로-벤조일)-메틸-아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-211 (3R)-3-[(2-클로로-5-플루오로-벤조일)-에틸-아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-212 (3R)-3-[(2-클로로-5-플루오로-벤조일)-이소프로필-아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-213 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-6-플루오로-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-214 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-[1-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-215 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-[2-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-에틸]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-216 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-에틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-217 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-7-플루오로-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-219 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-[1-(2-옥소-1H-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-220 (3R)-3-[(2-클로로-6-플루오로-벤조일)-에틸-아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-221 (3R)-3-[(2-클로로-5-플루오로-벤조일)-에틸-아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-222 (3R)-3-(3,4-디메틸-펜타노일아미노)-N-메틸-N-[1-(2-메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-223 (3R)-3-(3,4-디메틸-펜타노일아미노)-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-224 N-[(1R)-6-[[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-메틸-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-3-메톡시-이속사졸-5-카복실산 아미드
    H-225 3-메톡시-N-[(1R)-6-[메틸-[1-(2-메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-이속사졸-5-카복실산 아미드
    H-226 (3R)-3-(사이클로펜탄카보닐아미노)-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-227 (3R)-3-(사이클로펜탄카보닐아미노)-N-메틸-N-[1-(2-메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-228 (3R)-3-(사이클로펜탄카보닐아미노)-N-[1-(2-디메틸아미노-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-229 (3R)-3-(사이클로펜탄카보닐-에틸-아미노)-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-230 (3R)-3-(사이클로펜탄카보닐-메틸-아미노)-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-231 (3R)-3-[(2-사이클로펜틸-아세틸)-메틸-아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-232 (3R)-3-(3,4-디메틸-펜타노일-메틸-아미노)-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-233 (3R)-3-(3,4-디메틸-펜타노일-에틸-아미노)-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-234 (8R)-8-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드
    H-235 (8R)-8-(4-클로로-3-옥소-1,2-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드
    H-236 (8R)-8-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-[1-(2-디메틸아미노-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드
    H-237 (8R)-8-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-[1-(2-디메틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드
    H-238 (3R)-3-[(2-사이클로펜틸-아세틸)아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-239 N-[(1R)-6-[[1-(2-디메틸아미노-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-메틸-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-3-메톡시-이속사졸-5-카복실산 아미드
    H-240 (8R)-N-[1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-8-(3-메틸-부타노일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드
    H-241 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-[1-(2-피롤리딘-1-일-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-242 (8R)-8-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드
    H-243 (3R)-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-[1-(2-디메틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    H-244 (3R)-N-[1-(2-아미노-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-01 3-클로로-N-[6-[2-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-에틸-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-티오펜-2-카복실산 아미드
    CC_H-02 3-[[(2-클로로페닐)-메틸-카바모일]아미노]-N-[2-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-에틸]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-03 8-[(2,3-디클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드
    CC_H-04 8-[(2-클로로-5-플루오로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드
    CC_H-05 8-(사이클로헥산카보닐아미노)-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드
    CC_H-06 8-(3-사이클로펜틸-프로파노일아미노)-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드
    CC_H-07 3-클로로-N-[7-[메틸-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-카바모일]-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-티오펜-2-카복실산 아미드
    CC_H-08 N-[7-[메틸-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-카바모일]-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-피리미딘-5-카복실산 아미드
    CC_H-09 8-[(2,6-디메틸-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드
    CC_H-10 N-[7-[메틸-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-카바모일]-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
    CC_H-11 8-[[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)-벤조일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드
    CC_H-12 N-[3,3-디메틸-6-[메틸-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-카바모일]-1,2-디하이드로-인덴-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
    CC_H-13 3-클로로-N-[5-[메틸-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-티오펜-2-카복실산 아미드
    CC_H-14 3-(사이클로헥산카보닐아미노)-N,1,1-트리메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-15 3-[[(2-클로로페닐)-메틸-카바모일]아미노]-N,1,1-트리메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-16 8-[[[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)-페닐]설포닐]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드
    CC_H-17 3-[[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)-벤조일]아미노]-N,1,1-트리메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-18 3-(3-사이클로펜틸-프로파노일아미노)-N,1,1-트리메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-19 3-[(2,3-디클로로-벤조일)아미노]-N,1,1-트리메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-20 3-클로로-N-[3,3-디메틸-6-[메틸-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-카바모일]-1,2-디하이드로-인덴-1-일]-티오펜-2-카복실산 아미드
    CC_H-21 3-[(2-클로로-5-플루오로-벤조일)아미노]-N,1,1-트리메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-22 N-[3,3-디메틸-6-[메틸-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-카바모일]-1,2-디하이드로-인덴-1-일]-피리미딘-5-카복실산 아미드
    CC_H-23 3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N,1,1-트리메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-24 3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-25 3-[(2,3-디클로로-벤조일)-메틸-아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-26 3-[(2-클로로-5-플루오로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-27 3-[(2-클로로-5-플루오로-벤조일)-메틸-아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-28 N-메틸-3-[메틸-(3-메틸-부타노일)-아미노]-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-29 3-클로로-N-[6-[메틸-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-티오펜-2-카복실산 아미드
    CC_H-30 3-클로로-N-메틸-N-[6-[메틸-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-티오펜-2-카복실산 아미드
    CC_H-31 N-[6-[메틸-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
    CC_H-32 N-메틸-N-[6-[메틸-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
    CC_H-33 4-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-카복실산 아미드
    CC_H-34 3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-[2-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-에틸]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-35 4-[(2,3-디클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-카복실산 아미드
    CC_H-36 3-[(2-클로로-5-플루오로-벤조일)아미노]-N-[2-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-에틸]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-37 N-[6-[2-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-에틸-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
    CC_H-38 4-(사이클로헥산카보닐아미노)-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-카복실산 아미드
    CC_H-39 N-메틸-4-(3-메틸-부타노일아미노)-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-카복실산 아미드
    CC_H-40 4-[(3-클로로-티오펜-2-카보닐)아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-카복실산 아미드
    CC_H-41 N-메틸-3-(3-메틸-부타노일아미노)-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-42 N-[6-[메틸-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-카바모일]-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-4-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
    CC_H-43 N,1,1-트리메틸-3-(3-메틸-부타노일아미노)-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-44 3-[[(2-클로로페닐)-메틸-카바모일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-45 N-메틸-N-[6-[메틸-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-피리미딘-5-카복실산 아미드
    CC_H-46 N-메틸-3-[메틸-[[2-(트리플루오로메틸)-페닐]-메틸설포닐]-아미노]-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-47 4-[[[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)-페닐]설포닐]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-카복실산 아미드
    CC_H-48 N-[6-[메틸-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-피리미딘-5-카복실산 아미드
    CC_H-49 4-(3-사이클로펜틸-프로파노일아미노)-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-카복실산 아미드
    CC_H-50 3-[[[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)-페닐]설포닐]아미노]-N-[2-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-에틸]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-51 3-[[(2-클로로페닐)-메틸-카바모일]-메틸-아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-52 3-[(2,3-디클로로-벤조일)아미노]-N-(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-53 N-[5-[메틸-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-피리미딘-5-카복실산 아미드
    CC_H-54 3-[[[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)-페닐]설포닐]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-55 N-(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-N-메틸-3-[[[2-(트리플루오로메틸)-페닐]-메틸설포닐]아미노]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-56 N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-4-[[[2-(트리플루오로메틸)-페닐]-메틸설포닐]아미노]-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-카복실산 아미드
    CC_H-57 4-[[(2-클로로페닐)-메틸-카바모일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-카복실산 아미드
    CC_H-58 1-(사이클로헥산카보닐아미노)-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-59 3-(3-사이클로펜틸-프로파노일아미노)-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-60 N-[6-[(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-메틸-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
    CC_H-61 N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-1-[[[2-(트리플루오로메틸)-페닐]-메틸설포닐]아미노]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-62 3-[[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)-벤조일]아미노]-N-(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-63 4-[(2-클로로-5-플루오로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-카복실산 아미드
    CC_H-64 1-[(2-클로로-5-플루오로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-65 1-(3-사이클로펜틸-프로파노일아미노)-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-66 1-[(2,6-디메틸-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-67 1-[(2,3-디클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-68 1-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-69 3-(사이클로헥산카보닐-메틸-아미노)-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-70 3-(3-사이클로펜틸-프로파노일-메틸-아미노)-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-71 4-[(2,6-디메틸-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-카복실산 아미드
    CC_H-72 4-[[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)-벤조일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-카복실산 아미드
    CC_H-73 8-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드
    CC_H-74 3-[(2,3-디클로로-벤조일)아미노]-N-[2-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-에틸]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-75 3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-76 3-[(2-클로로-5-플루오로-벤조일)아미노]-N-(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-77 3-(사이클로헥산카보닐아미노)-N-(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-78 3-(3-사이클로펜틸-프로파노일아미노)-N-(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-79 N-(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-N-메틸-3-(3-메틸-부타노일아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-80 3-클로로-N-[6-[(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-메틸-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-티오펜-2-카복실산 아미드
    CC_H-81 3-(사이클로헥산카보닐-메틸-아미노)-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-82 3-[(2-클로로-5-플루오로-벤조일)-메틸-아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-83 3-[(2,3-디클로로-벤조일)-메틸-아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-84 3-(3-사이클로펜틸-프로파노일-메틸-아미노)-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-85 3-[(2,6-디메틸-벤조일)아미노]-N,1,1-트리메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-86 N-[6-[[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-메틸-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N-메틸-4-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
    CC_H-87 3-[(2-클로로-벤조일)-메틸-아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-88 3-클로로-N-[6-[[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-메틸-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N-메틸-티오펜-2-카복실산 아미드
    CC_H-89 N,1,1-트리메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3-[[[2-(트리플루오로메틸)-페닐]-메틸설포닐]아미노]-2,3-디하이드로-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-90 N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-3-[메틸-(3-메틸-부타노일)-아미노]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-91 3-[(2,6-디메틸-벤조일)-메틸-아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-92 N-[6-[[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-메틸-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N-메틸-피리미딘-5-카복실산 아미드
    CC_H-93 3-[[[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)-페닐]설포닐]아미노]-N,1,1-트리메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-94 8-[[(2-클로로페닐)-메틸-카바모일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드
    CC_H-95 3-[[2-(2-클로로페닐)-2-메틸-프로파노일]아미노]-N,1,1-트리메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-96 3-[(2,3-디클로로-벤조일)아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-97 4-[[2-(2-클로로페닐)-2-메틸-프로파노일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-카복실산 아미드
    CC_H-98 3-[[2-(2-클로로페닐)-2-메틸-프로파노일]아미노]-N-(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-99 3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-100 1-[[2-(2-클로로페닐)-2-메틸-프로파노일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-101 3-(3-사이클로펜틸-프로파노일아미노)-N-[2-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-에틸]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-102 8-[[2-(2-클로로페닐)-2-메틸-프로파노일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드
    CC_H-103 3-[[2-(2-클로로페닐)-2-메틸-프로파노일]아미노]-N-[2-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-에틸]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-104 3-[[(2-클로로페닐)-메틸-카바모일]아미노]-N-(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-105 3-[(2,6-디메틸-벤조일)아미노]-N-[2-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-에틸]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-106 3-[(2-클로로-벤조일)-메틸-아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-107 3-[[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)-벤조일]아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-108 3-[[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)-벤조일]-메틸-아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-109 3-클로로-N-[6-[[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-메틸-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-티오펜-2-카복실산 아미드
    CC_H-110 N-[5-[메틸-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
    CC_H-111 3-[[[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)-페닐]설포닐]아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-112 N-[6-[[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-메틸-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
    CC_H-113 N-메틸-1-(3-메틸-부타노일아미노)-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-114 N-[6-[2-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-에틸-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-피리미딘-5-카복실산 아미드
    CC_H-115 3-[(2,6-디메틸-벤조일)아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-116 3-(사이클로헥산카보닐아미노)-N-[2-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-에틸]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-117 3-[(2,3-디클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-118 N-[6-[[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-메틸-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-피리미딘-5-카복실산 아미드
    CC_H-119 3-[(2-클로로-5-플루오로-벤조일)아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-120 3-(3-사이클로펜틸-프로파노일아미노)-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-121 N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-3-[[[2-(트리플루오로메틸)-페닐]-메틸설포닐]아미노]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-122 N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-3-(3-메틸-부타노일아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-123 3-(사이클로헥산카보닐아미노)-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-124 N-[6-[메틸-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-카바모일]-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-피리미딘-5-카복실산 아미드
    CC_H-125 N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-8-[[[2-(트리플루오로메틸)-페닐]-메틸설포닐]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드
    CC_H-126 1-[[(2-클로로페닐)-메틸-카바모일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-127 1-[[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)-벤조일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-128 N-[2-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-에틸]-3-[[[2-(트리플루오로메틸)-페닐]-메틸설포닐]아미노]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-129 N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-3-[메틸-[[2-(트리플루오로메틸)-페닐]-메틸설포닐]-아미노]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-130 N-[6-[(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-메틸-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-피리미딘-5-카복실산 아미드
    CC_H-131 3-[[2-(2-클로로페닐)-2-메틸-프로파노일]아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-132 3-(3-메틸-부타노일아미노)-N-[2-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-에틸]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-133 3-[(2,6-디메틸-벤조일)아미노]-N-(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-134 3-[[[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)-페닐]설포닐]-메틸-아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-135 N-메틸-8-(3-메틸-부타노일아미노)-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드
    CC_H-136 3-[[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)-벤조일]아미노]-N-[2-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-에틸]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-137 3-[[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)-벤조일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-138 3-[(2,6-디메틸-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-139 3-[[2-(2-클로로페닐)-2-메틸-프로파노일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-140 3-(사이클로헥산카보닐아미노)-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-141 N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3-[[[2-(트리플루오로메틸)-페닐]-메틸설포닐]아미노]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-142 3-[[(2-클로로페닐)-메틸-카바모일]아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-143 1-[[[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)-페닐]설포닐]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    CC_H-200 3-[(2-클로로-5-플루오로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-201 3-[[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)-벤조일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-202 3-[(2-클로로-6-플루오로-3-메틸-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-203 3-[(2,5-디클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-204 3-[[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)-벤조일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-205 3-(사이클로프로판카보닐아미노)-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-206 3-(3,3-디메틸-부타노일아미노)-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-207 3-[(2-메톡시-아세틸)아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-208 3-[(2-클로로-5-플루오로-벤조일)-메틸-아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-209 3-[(2-클로로-6-플루오로-3-메틸-벤조일)-메틸-아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-210 3-[(2,5-디클로로-벤조일)-메틸-아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-211 3-(사이클로헥산카보닐-메틸-아미노)-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-212 3-(사이클로프로판카보닐-메틸-아미노)-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-213 3-(3,3-디메틸-부타노일-메틸-아미노)-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-214 3-[(2-메톡시-아세틸)-메틸-아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-215 3-(아세틸-메틸-아미노)-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-216 3-[[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)-벤조일]-메틸-아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-217 3-[[(2-클로로페닐)-카바모일]-메틸-아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-218 3-[[(3-클로로페닐)-카바모일]-메틸-아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-219 3-[[(2,6-디클로로-페닐)-카바모일]-메틸-아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-220 3-[[(2,3-디클로로-페닐)-카바모일]-메틸-아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-221 3-[[(2,5-디클로로-페닐)-카바모일]-메틸-아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-222 3-[(2-클로로-5-플루오로-벤조일)아미노]-N,1,1-트리메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-223 3-[[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)-벤조일]아미노]-N,1,1-트리메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-224 3-[(2-클로로-6-플루오로-3-메틸-벤조일)아미노]-N,1,1-트리메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-225 3-[[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)-벤조일]아미노]-N,1,1-트리메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-226 3-(사이클로프로판카보닐아미노)-N,1,1-트리메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-227 3-(3,3-디메틸-부타노일아미노)-N,1,1-트리메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-228 3-[(2-메톡시-아세틸)아미노]-N,1,1-트리메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-229 3-아세틸아미노-N,1,1-트리메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-230 3-[[(2-클로로-6-메틸-페닐)설포닐]아미노]-N,1,1-트리메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-231 3-[[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)-벤조일]아미노]-N,1,1-트리메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-232 3-[[(2-클로로페닐)-카바모일]아미노]-N,1,1-트리메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-233 3-[[(3-클로로페닐)-카바모일]아미노]-N,1,1-트리메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-234 3-[[(2,6-디클로로-페닐)-카바모일]아미노]-N,1,1-트리메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-235 3-[[(2,3-디클로로-페닐)-카바모일]아미노]-N,1,1-트리메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-236 3-[[(2,5-디클로로-페닐)-카바모일]아미노]-N,1,1-트리메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-237 3-[[(3,5-디클로로-페닐)-카바모일]아미노]-N,1,1-트리메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-238 3-[[(2,4-디클로로페닐)-카바모일]아미노]-N,1,1-트리메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-239 3-[[[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]-카바모일]아미노]-N,1,1-트리메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-240 3-[[[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)-페닐]-카바모일]아미노]-N,1,1-트리메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-241 3-[[(3-클로로-4-메틸-페닐)-카바모일]아미노]-N,1,1-트리메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-242 3-[[(3-클로로-4-플루오로-페닐)-카바모일]아미노]-N,1,1-트리메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-243 3-[[(2,4-디메틸-페닐)-카바모일]아미노]-N,1,1-트리메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-244 3-[[(5-클로로-2-메톡시-페닐)-카바모일]아미노]-N,1,1-트리메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-245 3-[[(2-클로로페닐)-메틸-카바모일]아미노]-N,1,1-트리메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-246 8-[(2-클로로-5-플루오로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드,
    CC_H-247 8-[[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)-벤조일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드,
    CC_H-248 8-[(2-클로로-6-플루오로-3-메틸-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드,
    CC_H-249 8-[[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)-벤조일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드,
    CC_H-250 8-(사이클로프로판카보닐아미노)-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드,
    CC_H-251 8-(3,3-디메틸-부타노일아미노)-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드,
    CC_H-252 8-[(2-메톡시-아세틸)아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드,
    CC_H-253 8-아세틸아미노-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드,
    CC_H-254 8-[[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)-벤조일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드,
    CC_H-255 8-[[(2-클로로페닐)-카바모일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드,
    CC_H-256 8-[[(3-클로로페닐)-카바모일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드,
    CC_H-257 8-[[(2,6-디클로로-페닐)-카바모일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드,
    CC_H-258 8-[[(2,3-디클로로-페닐)-카바모일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드,
    CC_H-259 8-[[(2,5-디클로로-페닐)-카바모일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드,
    CC_H-260 8-[[(3,5-디클로로-페닐)-카바모일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드,
    CC_H-261 8-[[[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]-카바모일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드,
    CC_H-262 8-[[(2,4-디클로로페닐)-카바모일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드,
    CC_H-263 8-[[[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)-페닐]-카바모일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드,
    CC_H-264 8-[[(3-클로로-4-메틸-페닐)-카바모일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드,
    CC_H-265 8-[[(3-클로로-4-플루오로-페닐)-카바모일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드,
    CC_H-266 8-[[(2,4-디메틸-페닐)-카바모일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드,
    CC_H-267 8-[[(5-클로로-2-메톡시-페닐)-카바모일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드,
    CC_H-268 8-[[(2-클로로페닐)-메틸-카바모일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드,
    CC_H-269 8-[[(2,4-디클로로페닐)-메틸-카바모일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드,
    CC_H-270 8-[(사이클로헥실설포닐)아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드,
    CC_H-271 N-메틸-8-(3-메틸-부타노일아미노)-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 아미드,
    CC_H-272 4-[[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)-벤조일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-카복실산 아미드,
    CC_H-273 4-[(2-클로로-6-플루오로-3-메틸-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-카복실산 아미드,
    CC_H-274 4-(사이클로프로판카보닐아미노)-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-카복실산 아미드,
    CC_H-275 4-(3,3-디메틸-부타노일아미노)-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-카복실산 아미드,
    CC_H-276 4-[(2-메톡시-아세틸)아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-카복실산 아미드,
    CC_H-277 4-아세틸아미노-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-카복실산 아미드,
    CC_H-278 4-[[(2-클로로-6-메틸-페닐)설포닐]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-카복실산 아미드,
    CC_H-279 4-[[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)-벤조일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-카복실산 아미드,
    CC_H-280 4-[[(2-클로로페닐)-카바모일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-카복실산 아미드,
    CC_H-281 4-[[(3-클로로페닐)-카바모일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-카복실산 아미드,
    CC_H-282 4-[[(2,3-디클로로-페닐)-카바모일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-카복실산 아미드,
    CC_H-283 4-[[(2,5-디클로로-페닐)-카바모일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-카복실산 아미드,
    CC_H-284 4-[[(3,5-디클로로-페닐)-카바모일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-카복실산 아미드,
    CC_H-285 4-[[[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]-카바모일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-카복실산 아미드,
    CC_H-286 4-[[(2,4-디클로로페닐)-카바모일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-카복실산 아미드,
    CC_H-287 4-[[[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)-페닐]-카바모일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-카복실산 아미드,
    CC_H-288 4-[[(3-클로로-4-메틸-페닐)-카바모일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-카복실산 아미드,
    CC_H-289 4-[[(3-클로로-4-플루오로-페닐)-카바모일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-카복실산 아미드,
    CC_H-290 4-[[(2,4-디메틸-페닐)-카바모일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-카복실산 아미드,
    CC_H-291 4-[[(5-클로로-2-메톡시-페닐)-카바모일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-카복실산 아미드,
    CC_H-292 4-[[(2-클로로페닐)-메틸-카바모일]아미노]-N-메틸-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-카복실산 아미드,
    CC_H-293 N-메틸-4-(3-메틸-부타노일아미노)-N-(1-피리딘-4-일-피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-카복실산 아미드,
    CC_H-294 3-[(2-클로로-5-플루오로-벤조일)아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-295 3-[(2-클로로-6-플루오로-3-메틸-벤조일)아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-296 3-[(2,5-디클로로-벤조일)아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-297 3-(사이클로헥산카보닐아미노)-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-298 3-(사이클로프로판카보닐아미노)-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-299 3-(3,3-디메틸-부타노일아미노)-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-300 N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-3-[(2-메톡시-아세틸)-아미노]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-301 3-아세틸아미노-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-302 N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-3-[[[2-(트리플루오로메틸)-페닐]-메틸설포닐]아미노]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-303 3-[[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)-벤조일]아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-304 3-[[(2-클로로페닐)-카바모일]아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-305 3-[[(3-클로로페닐)-카바모일]아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-306 3-[[(2,6-디클로로-페닐)-카바모일]아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-307 3-[[(2,3-디클로로-페닐)-카바모일]아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-308 3-[[(2,5-디클로로-페닐)-카바모일]아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-309 3-[[(3,5-디클로로-페닐)-카바모일]아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-310 3-[[(2,4-디클로로페닐)-카바모일]아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-311 3-[[[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]-카바모일]아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-312 3-[[[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)-페닐]-카바모일]아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-313 3-[[(3-클로로-4-메틸-페닐)-카바모일]아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-314 3-[[(3-클로로-4-플루오로-페닐)-카바모일]아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-315 3-[[(5-클로로-2-메톡시-페닐)-카바모일]아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-316 3-[[(2-클로로페닐)-메틸-카바모일]아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-317 3-[[(2,4-디클로로페닐)-메틸-카바모일]아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-318 N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-3-(3-메틸-부타노일아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-319 3-(부타노일아미노)-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-320 3-(3-사이클로펜틸-프로파노일아미노)-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-321 N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-3-[(에틸설포닐)아미노]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-322 N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-3-[[[3-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸설포닐]아미노]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-323 N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-3-[[(2-플루오로페닐)-메틸설포닐]아미노]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-324 3-[[2-(2-클로로페닐)-에틸설포닐]아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-325 3-[(2-클로로-5-플루오로-벤조일)-메틸-아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-326 3-[[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)-벤조일]-메틸-아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-327 3-[(2-클로로-6-플루오로-3-메틸-벤조일)-메틸-아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-328 3-[(2,5-디클로로-벤조일)-메틸-아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-329 3-[[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)-벤조일]-메틸-아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-330 3-(사이클로헥산카보닐-메틸-아미노)-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-331 3-(사이클로프로판카보닐-메틸-아미노)-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-332 3-(3,3-디메틸-부타노일-메틸-아미노)-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-333 N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-3-[(2-메톡시-아세틸)-메틸-아미노]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-334 3-(아세틸-메틸-아미노)-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-335 3-[[(2-클로로-6-메틸-페닐)설포닐]-메틸-아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-336 3-[[(2-클로로페닐)-카바모일]-메틸-아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-337 3-[[(3-클로로페닐)-카바모일]-메틸-아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-338 3-[[(2,6-디클로로-페닐)-카바모일]-메틸-아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-339 3-[[(2,3-디클로로-페닐)-카바모일]-메틸-아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-340 3-[[(2,5-디클로로-페닐)-카바모일]-메틸-아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-341 3-[[(3,5-디클로로-페닐)-카바모일]-메틸-아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-342 3-[[(2,4-디클로로페닐)-카바모일]-메틸-아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-343 3-[[[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]-카바모일]-메틸-아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-344 3-[[[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)-페닐]-카바모일]-메틸-아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-345 3-[[(3-클로로-4-메틸-페닐)-카바모일]-메틸-아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-346 3-[[(3-클로로-4-플루오로-페닐)-카바모일]-메틸-아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-347 3-[[(2,4-디메틸-페닐)-카바모일]-메틸-아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-348 3-[[(5-클로로-2-메톡시-페닐)-카바모일]-메틸-아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-349 3-[[(2-클로로페닐)-메틸-카바모일]-메틸-아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-350 3-[[(2,4-디클로로페닐)-메틸-카바모일]-메틸-아미노]-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-351 N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-3-(메틸-메틸설포닐-아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-352 N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-3-[메틸-(3-메틸-부타노일)-아미노]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-353 3-(부타노일-메틸-아미노)-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-354 3-(3-사이클로펜틸-프로파노일-메틸-아미노)-N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-355 N-[1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-3-[메틸-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸설포닐]-아미노]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-356 3-[(2-클로로-5-플루오로-벤조일)아미노]-N-(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-357 3-[[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)-벤조일]아미노]-N-(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-358 3-[(2-클로로-6-플루오로-3-메틸-벤조일)아미노]-N-(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-359 3-[(2,5-디클로로-벤조일)아미노]-N-(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-360 3-(사이클로헥산카보닐아미노)-N-(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-361 3-(사이클로프로판카보닐아미노)-N-(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-362 3-(3,3-디메틸-부타노일아미노)-N-(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-363 N-(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-3-[(2-메톡시-아세틸)아미노]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-364 3-[[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)-벤조일]아미노]-N-(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-365 3-[[(2-클로로페닐)-카바모일]아미노]-N-(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-366 3-[[(2,6-디클로로-페닐)-카바모일]아미노]-N-(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-367 3-[[(2,3-디클로로-페닐)-카바모일]아미노]-N-(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-368 3-[[(2,5-디클로로-페닐)-카바모일]아미노]-N-(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-369 3-[[(2,4-디클로로페닐)-카바모일]아미노]-N-(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-370 3-[[[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]-카바모일]아미노]-N-(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-371 3-[[[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)-페닐]-카바모일]아미노]-N-(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-372 3-[[(3-클로로-4-플루오로-페닐)-카바모일]아미노]-N-(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-373 3-[[(2,4-디메틸-페닐)-카바모일]아미노]-N-(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-374 3-[[(5-클로로-2-메톡시-페닐)-카바모일]아미노]-N-(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-375 3-[[(2-클로로페닐)-메틸-카바모일]아미노]-N-(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-376 3-[[(2,4-디클로로페닐)-메틸-카바모일]아미노]-N-(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-377 N-(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-3-(메탄설폰아미도)-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-378 N-(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-N-메틸-3-[(프로필설포닐)아미노]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-379 N-(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-N-메틸-3-(3-메틸-부타노일아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-380 3-(부타노일아미노)-N-(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-381 3-(3-사이클로펜틸-프로파노일아미노)-N-(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-382 3-[(에틸설포닐)아미노]-N-(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-383 N-(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-N-메틸-3-[[[3-(트리플루오로메틸)-페닐]-메틸설포닐]아미노]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-384 3-[[(2-플루오로페닐)-메틸설포닐]아미노]-N-(1-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일)-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-600 N-[6-[메틸-[1-(2-메틸설포닐-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-2-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드,
    CC_H-601 N-[6-[[1-[2-(디메틸-카바모일)-피리딘-4-일]-피페리딘-4-일]-메틸-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-2-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드,
    CC_H-603 N-[6-[메틸-[1-(2-피롤리딘-1-일-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-2-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드,
    CC_H-604 N-[6-[[1-(2-디메틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-메틸-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-2-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드,
    CC_H-606 N-[6-[[1-(2-3급-부틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-메틸-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-2-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드,
    CC_H-607 N-[6-[메틸-[4-(5-메틸-3-옥소-1,2-디하이드로-이미다조[5,1-e]이미다졸-2-일)-사이클로헥실]-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-2-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드,
    CC_H-608 N-[6-[[1-(2-디메틸아미노-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-메틸-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-2-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드,
    CC_H-609 3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-[1-(2-메틸설포닐-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-610 N-[6-[[1-(2-사이클로프로필-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-메틸-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-2-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드,
    CC_H-612 3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-[1-(2-피롤리딘-1-일-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-613 3-(3-사이클로펜틸-프로파노일아미노)-N-메틸-N-[1-(2-메틸설포닐-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-614 3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-[1-(2-디메틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-615 4-[4-[[3-(3-사이클로펜틸-프로파노일아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카보닐]-메틸-아미노]-피페리딘-1-일]-N,N-디메틸-피리딘-2-카복실산 아미드,
    CC_H-616 N-[1-(2-3급-부틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-3-[(2-클로로-벤조일)-아미노]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-618 3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-[4-(5-메틸-3-옥소-1,2-디하이드로-이미다조[5,1-e]이미다졸-2-일)-사이클로헥실]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-620 3-(3-사이클로펜틸-프로파노일아미노)-N-메틸-N-[1-(2-피롤리딘-1-일-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-621 N-[6-[[1-(5-플루오로-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-메틸-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-2-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드,
    CC_H-622 3-(3-사이클로펜틸-프로파노일아미노)-N-[1-(2-디메틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-623 3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-[1-(2-디메틸아미노-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-624 N-[1-(2-3급-부틸-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-3-(3-사이클로펜틸-프로파노일아미노)-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-626 3-(3-사이클로펜틸-프로파노일아미노)-N-메틸-N-[4-(5-메틸-3-옥소-1,2-디하이드로-이미다조[5,1-e]이미다졸-2-일)-사이클로헥실]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-627 3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-[1-(2-사이클로프로필-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-628 N-[6-[메틸-(1-피리다진-4-일-피페리딘-4-일)-카바모일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-2-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드,
    CC_H-629 3-(3-사이클로펜틸-프로파노일아미노)-N-[1-(2-디메틸아미노-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-630 3-(3-사이클로펜틸-프로파노일아미노)-N-[1-(2-사이클로프로필-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-631 3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-[1-(5-플루오로-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-632 3-(3-사이클로펜틸-프로파노일아미노)-N-[1-(5-플루오로-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드,
    CC_H-633 3-[(2-클로로-벤조일)아미노]-N-메틸-N-(1-피리다진-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드, 및
    CC_H-634 3-(3-사이클로펜틸-프로파노일아미노)-N-메틸-N-(1-피리다진-4-일-피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 아미드
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 치환된 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 치환된 화합물을 포함하는 약제.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 통증, 특히 급성 통증, 내장성 통증, 신경병성 통증, 만성 통증 및/또는 염증성 통증; 편두통; 당뇨병; 호흡기 질환; 염증성 장 질환; 신경성 질환; 신경퇴행성 질환, 섬유성 질환, 피부의 염증; 류머티스성 질환; 패혈성 쇼크; 재관류 증후군; 비만의 치료에서의 용도 및/또는 혈관신생 억제제로서의 용도를 위한, 치환된 화합물.
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