CN105175272A - 制备r-5-溴-1-氨基茚满的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种R-5-溴-1-氨基茚满的制备方法。本发明具体是5-溴-1-茚酮在醇溶剂中与盐酸羟胺、醋酸钠反应生成酮肟、酮肟在催化剂作用下加氢还原得5-溴-1-氨基茚满;所得5-溴-1-氨基茚满用L-扁桃酸进行拆分得R-5-溴-1-氨基茚满的L-扁桃酸盐,对映体盐重结晶后碱化处理得R-5-溴-1-氨基茚满,ee值大于99%;含有拆分剂L-扁桃酸盐的残液合并,酸化后可回收拆分剂L-扁桃酸。本发明提供的技术方法操作简单,拆分效率高,拆分剂和拆分溶剂易于回收套用,节约成本,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种光学纯手性化合物的制备方法,尤其涉及一种以5-溴-1-茚酮为原料制备光学纯R-5-溴-1-氨基茚满的方法。
背景技术
R-5-溴-1-氨基茚满是一类非常重要的手性医药中间体。在现有的R-5-溴-1-氨基茚满相关报道中,关于如何制备得到光学纯R-5-溴-1-氨基茚满则鲜有报道。如何获得一种高效、方便制备R-5-溴-1-氨基茚满的方法是本发明所要解决的问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种成本低且简单易行的拆分获得光学纯R-5-溴-1-氨基茚满的方法。本发明是一种以5-溴-1-茚酮为原料制备R-5-溴-1-氨基茚满,具体操作如下:(1)以5-溴-1-茚酮为原料,在溶液甲醇或乙醇中与羟胺、碱反应得5-溴-1-茚酮肟,检测反应结束,搅拌条件下加入3-6倍于溶液体积的水,析出固体,抽滤、烘干得5-溴-1-茚酮肟备用;(2)在高压釜内加入上步所得5-溴-1-茚酮肟、溶剂甲醇或乙醇、氨水、加氢催化剂雷尼镍,通入氢气进行反应,待-溴-1-茚酮肟完全转化,停止反应,过滤除去催化剂,浓缩得5-溴-1-氨基茚满(3)以L-扁桃酸为拆分剂,在甲醇或乙醇溶液中拆分上步所得R-5-溴-1-氨基茚满,回流反应一定时间,降温、结晶、抽滤得R-5-溴-1-氨基茚满的L-扁桃酸盐,盐再溶于一定量的醇溶剂中重结晶后得纯化后的R-5-溴-1-氨基茚满的L-扁桃酸盐待用;(4)步骤3所得盐溶于一定量水中,用碱调节PH值进行碱化处理,再萃取、干燥、浓缩得R-5-溴-1-氨基茚满;(5)将拆分与重结晶合并母液蒸除醇后与碱化后残余水层再合并在一起,经酸化、萃取、干燥、浓缩等操作可回收拆分剂L-扁桃酸;根据所述本发明在制备5-溴-1-茚酮肟时所用羟胺为盐酸羟胺,碱为醋酸钠;发明中在氢化还原时所用的加氢催化剂为雷尼镍,其投入质量为5-溴-1-茚酮的5%-20%;拆分5-溴-1-氨基茚满反应时所用拆分剂为L-扁桃酸,原料与拆分剂的投料摩尔比为1:1.0~2.0;萃取所用的有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯;碱化所用的碱为氨水溶液;回收拆分剂时酸化步骤所用酸为盐酸或硫酸溶液。
本发明所述的工艺具备如下优点:(1)5-溴-1-氨基茚满制备过程简单、方便。(2)拆分过程中手性拆分剂拆分效率高,化学性质稳定,易分离回收使用。(3)工艺条件温和,适宜于工业化生产。(4)所得产品R-5-溴-1-氨基茚满纯度大于99%,ee值大于99%。(5)使用的有机溶液均可回收利用,无特殊、有毒试剂使用。本发明为光学纯R-5-溴-1-氨基茚满的拆分制备提供了可借鉴的省时、经济、高效的制备方法。
具体实施方法:
实施例1
(1)5-溴-1-茚酮肟的制备
在1000ml圆底烧瓶内,加入600ml甲醇,210g(1.0mol)5-溴-1-茚酮,70g(1.0mol)盐酸羟胺,98.4g(1.2mol)醋酸钠,回流反应2h,点板检测5-溴-1-茚酮消失。冷却后,搅拌下,往体系中加入4000ml水,析出大量淡黄色固体,过滤、烘干得5-溴-1-茚酮肟215g,收率为95.7%。
(2)5-溴-1-氨基茚满制备
2000ml高压釜中,加入1200ml甲醇,215g5-溴-1-茚酮肟,20g雷尼镍,200ml氨水,高压釜密封、置换空气后,通入氢气至压力1.0MPa,于65℃下反应5h,5-溴-1-茚酮肟转化为5-溴-1-氨基茚满,过滤、浓缩得5-溴-1-氨基茚满。
(3)5-溴-1-氨基茚满拆分
在1000ml圆底烧瓶内,加入22.8G(0.15mol)L-扁桃酸、400ml甲醇,磁力搅拌,55℃下加入21.1G(0.1mol)5-溴-1-氨基茚满,回流反应1.5h。自然冷却,冷至室温,析出白色沉淀,抽滤得白色且产品16.5g。用140ml甲醇重结晶,得14.1g精制R-5-溴-1-氨基茚满的L-扁桃酸盐,收率为40.9%。
(2)制备R-5-溴-1-氨基茚满
将上步所得R-5-溴-1-氨基茚满的L-扁桃酸盐14.1g溶解于200ml水中,滴加40%氢氧化钠溶液调节PH值至12,用二氯甲烷(100ml,50ml,50ml)萃取3次,二氯甲烷层合并,用水(50ml),饱和盐水(50ml)各洗涤一次,无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得R-5-溴-1-氨基茚满8.2g,收率为38.9%,ee值为99.3%。
(3)拆分剂L-扁桃酸回收
拆分与重结晶母液蒸除甲醇。冷却后,将浓缩后的母液与步骤2中碱化后残余水层集中在一起,使用硫酸溶液调节PH值至3,用二氯甲烷(150ml,100ml,50ml)萃取3次,二氯甲烷合并,用水(50ml),饱和盐水(50ml)各洗涤一次,无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得L-扁桃酸21.6,收率为94.7%。
实施例2
(1)5-溴-1-茚酮肟的制备
在1000ml圆底烧瓶内,加入500ml甲醇,210g(1.0mol)5-溴-1-茚酮,83.8g(1.2mol)盐酸羟胺,123g(1.5mol)醋大量淡黄色固体,过滤、烘干得5-溴-1-茚酮肟214g,收率为95.1%。酸钠,回流反应3h,点板检测5-溴-1-茚酮消失。冷却后,搅拌下,往体系中加入4000ml水,析出
(4)5-溴-1-氨基茚满制备
2000ml高压釜中,加入1000ml甲醇,214g5-溴-1-茚酮肟,18g雷尼镍,150ml氨水,高压釜密封、置换空气后,通入氢气至压力1.5MPa,于60℃下反应7h,5-溴-1-茚酮肟转化为5-溴-1-氨基茚满,过滤、浓缩得5-溴-1-氨基茚满。
5-溴-1-氨基茚满拆分
在1000ml圆底烧瓶内,加入18.2G(0.12mol)L-扁桃酸、300ml乙醇,磁力搅拌,50℃下滴加21.1G(0.1mol)5-溴-1-氨基茚满,回流反应2h。自然冷却,冷至室温,析出白色沉淀,抽滤得白色且产品17.1g。用160ml甲醇重结晶,得15.9g精制R-5-溴-1-氨基茚满的L-扁桃酸盐,收率为46.1%。
(2)制备R-5-溴-1-氨基茚满
将上步所得R-5-溴-1-氨基茚满的L-扁桃酸盐15.9g溶解于200ml水中,滴加氨水溶液调节PH值至13,用乙酸乙酯(100ml,50ml,50ml)萃取3次,乙酸乙酯层合并,用水(50ml),饱和盐水(50ml)各洗涤一次,无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得R-5-溴-1-氨基茚满8.5g,收率为39.7%,ee值为99.5%。
(3)拆分剂L-扁桃酸回收
拆分与重结晶母液蒸除甲醇。冷却后,将浓缩后的母液与步骤2中碱化后残余水层集中在一起,使用硫酸溶液调节PH值至3,用乙酸乙酯(150ml,100ml,50ml)萃取3次,乙酸乙酯合并,用水(50ml),饱和盐水(50ml)各洗涤一次,无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得L-扁桃酸17.1,收率为94.0%。
Claims (7)
1.本发明公开的是一种以5-溴-1-茚酮为起始原料制备光学纯R-5-溴-1-氨基茚满的方法,具体步骤操作如下:(1)以5-溴-1-茚酮为原料,在溶液甲醇或乙醇中与羟胺、碱反应得5-溴-1-茚酮肟,检测反应结束,搅拌条件下加入3-6倍于溶液体积的水,析出固体,抽滤、烘干得5-溴-1-茚酮肟备用;(2)在高压釜内加入上步所得5-溴-1-茚酮肟、溶剂甲醇或乙醇、氨水、加氢催化剂雷尼镍,通入氢气进行反应,待氢气压力不再减小,停止反应,过滤除去催化剂,浓缩得5-溴-1-氨基茚满;(3)以L-扁桃酸为拆分剂,在甲醇或乙醇溶液中拆分上步所得R-5-溴-1-氨基茚满,回流反应一定时间,降温、结晶、抽滤得R-5-溴-1-氨基茚满的L-扁桃酸盐,盐再溶于一定量的醇溶剂中重结晶后得纯化后的R-5-溴-1-氨基茚满的L-扁桃酸盐待用;(4)步骤3所得盐溶于一定量水中,用碱调节PH值进行碱化处理,之后经萃取、干燥、浓缩得R-5-溴-1-氨基茚满;(5)将拆分与重结晶母液合并,蒸除醇后与碱化后残余水层混合,经酸化、萃取、干燥、浓缩等操作可回收拆分剂L-扁桃酸;其反应方程式如下:
。
2.根据权利要求1所述一种制备R-5-溴-1-氨基茚满的方法,其特征在于:制备5-溴-1-茚酮肟时所用羟胺为盐酸羟胺,碱为醋酸钠。
3.根据权利要求1所述一种制备R-5-溴-1-氨基茚满的方法,其特征在于:制备5-溴-1-氨基茚满所用的加氢催化剂为雷尼镍,其投入质量为5-溴-1-茚酮的5%-20%。
4.根据权利要求1所述一种制备R-5-溴-1-氨基茚满的方法,其特征在于:拆分5-溴-1-氨基茚满反应时所用拆分剂为L-扁桃酸,原料与拆分剂的投料摩尔比为1:1.0~2.0。
5.根据权利要求1所述一种制备R-5-溴-1-氨基茚满的方法,其特征在于:萃取所用的有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。
6.根据权利要求1所述一种制备R-5-溴-1-氨基茚满的方法,其特征在于:碱化所用的碱为氨水溶液。
7.根据权利要求1所述一种制备R-5-溴-1-氨基茚满的方法,其特征在于:回收拆分剂时酸化步骤所用酸为盐酸或硫酸溶液。
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