ES2289475T3 - Derivados de l-aminotieno(2,3-d)pirimidina-6-carbonitrilo como inhibidores de pde7. - Google Patents

Derivados de l-aminotieno(2,3-d)pirimidina-6-carbonitrilo como inhibidores de pde7. Download PDF

Info

Publication number
ES2289475T3
ES2289475T3 ES04704579T ES04704579T ES2289475T3 ES 2289475 T3 ES2289475 T3 ES 2289475T3 ES 04704579 T ES04704579 T ES 04704579T ES 04704579 T ES04704579 T ES 04704579T ES 2289475 T3 ES2289475 T3 ES 2289475T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
methyl
pyrimidine
carbonitrile
thieno
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES04704579T
Other languages
English (en)
Inventor
Emma Terricabras Belart
Victor Manuel Segarra Matamoros
Julio Alvarez-Builla Gomez
Juan Jose Vaquero Lopez
Jose Miguel Minguez Ortega
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Almirall SA
Original Assignee
Laboratorios Almirall SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratorios Almirall SA filed Critical Laboratorios Almirall SA
Application granted granted Critical
Publication of ES2289475T3 publication Critical patent/ES2289475T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula (I): o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que * R1 y R2 bien (a) representan independientemente: (i) un átomo de hidrógeno (ii) un grupo seleccionado de grupos alquilo, alquenilo o alquinilo, que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquiltio, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, mono- o di-alquilaminoacilo, oxo, amino, mono- o di-alquilamino; (iii) un grupo de fórmula -(CH2)n-R6 en la que n es un número entero de 0 a 4 y R6 representa un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo o (b) R1 y R2 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo de 3 a 8 miembros, que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, siendo dicho anillo saturado o no saturado y estando opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos alquilo, hidroxi, alcoxi, acilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilendioxi, amino, mono- o di-alquilamino, mono- o di-alquilaminoacilo, nitro, ciano o trifluorometilo; * R3 es un grupo de fórmula -(CH2)n-G en la que n es un número entero de 0 a 4 y G representa un grupo arilo o heteroarilo monocíclico o bicíclico que comprende de cero a cuatro heteroátomos, estando dicho grupo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: (i) átomos de halógeno; (ii) grupos alquilo y alquileno, que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno; y (iii) grupos fenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alquilendioxi, ariloxi, alquiltio, amino, mono- o di-alquilamino, acilamino, nitro, acilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, ciano, difluorometoxi o trifluorometoxi; * R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o arilo con la condición de que no sea 5-metil-2-fenil-4-morfolin-4-iltieno[2, 3-d]pirimidina-6-carbonitrilo.

Description

Derivados de 4-aminotieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo como inhibidores de PDE7.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de 4-aminotieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo, a procedimientos para su preparación y a composiciones farmacéuticas que los contienen. Estos compuestos son inhibidores potentes y selectivos de la fosfodiesterasa 7 (PDE7) y por tanto útiles en el tratamiento, prevención o supresión de estados patológicos, enfermedades y trastornos susceptibles de ser mejorados por inhibición de la PDE7.
Las fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos (PDE) comprenden una superfamilia de proteínas que comparte la capacidad de hidrolizar nucleótidos cíclicos como el cAMP (3'-5'-monofosfato de adenosina cíclico) y/o el cGMP (3'-5'-monofosfato de guanosina cíclico). Los nucleótidos cíclicos son segundos mensajeros intracelulares esenciales para integrar señales procedentes de muchos estímulos extracelulares (por ejemplo, hormonas, neurotransmisores) en respuestas celulares apropiadas. La inhibición de las PDE conduce a un aumento del nivel intracelular de los nucleótidos cíclicos, modulando muchas vías de señalización celular y en algunos casos conduciendo a efectos terapéuticos beneficiosos (Trends in Medicinal Chemistry. Drug News Perspect Dec 2000 13 (10)).
Las proteínas incluidas en la superfamilia de las fosfodiesterasas tienen una homología de al menos 40% y comparten un dominio catalítico común. Entre las fosfodiesterasas, homologías superiores al 65% definen familias de fosfodiesterasas en las que las proteínas presentan otros aspectos estructurales comunes. Hasta el momento, se ha descrito 11 familias, cada una incluyendo uno o más genes y diversas isoformas proteínicas. Por ejemplo, la familia PDE1 incluye al menos tres genes, PDE1A, PDE1B y PDE1C. La PDE1A da lugar a dos isoformas, PDE1A1 y PDE1A2 que presentan diferente distribución en tejidos (Dousa. 1999, Kidney International 55: 29-62).
Los miembros de la familia PDE7 hidrolizan específicamente cAMP con alta afinidad (K_{m} \sim 0,2 \muM). A diferencia de otras fosfodiesterasas específicas de cAMP como PDE3 y PDE4, las proteínas PDE7 no son inhibidas por cGMP. El primer miembro de la familia PDE7, la PDE7A2, fue identificada en 1993 (Michaeli et al., J Biol Chem. 1993 Jun 15; 268(17):12925-32). Hasta la fecha, han sido descritos dos genes y hasta cinco isoformas (Han et al., J Biol Chem. 1997 Jun 27; 272(26):16152-7; Hetman et al., Proc Natl Acad Sci USA. 2000 Jan 4; 97(1):472-6; Sasaki et al., Biochem Biophys Res Commun. 2000 May 19; 271(3):575-83; Patente de EE.UU. 6.146.876).
Las isoformas de la PDE7 se expresan en muchos tejidos humanos diferentes, incluyendo células epiteliales de las vías respiratorias, cerebro, corazón hígado, páncreas, tiroides, músculo del esqueleto y tejido linfoide (Miró et al., Synapse. 2001 Jun; 40(3):201-14,; Fuhrmann et al., Am J Respir Cell Mol Biol. 1999 Feb; 20(2): 292-302; Gardner et al., Biochem Biophys Res Commun. 2000 May 27; 272(1): 186-92; Han et al., J Biol Chem. 1997 Jun 27; 272(26): 16152-7; Bloom & Beavo, Proc Natl Acad Sci USA. 1996 Nov 26; 93(24):14188-92,; Hoffmann et al., Cell Biochem Biophys. 1998; 28(2-3):103-13).
Entre las isoformas de PDE7A, la proteína PDE7A1 se expresa en los linfocitos B y T. En particular en las células CD4+ T, se ha demostrado que la PDE7A1 es requerida para la activación celular después de la estimulación dependiente del receptor de células T (Lee et al., Cell Signal. 2002 Mar; 14(3):277-84; Nakata et al., Clin Exp Immunol. 2002 Jun; 128(3):460-6; Lee et al., Cell Signal. 2002 Mar; 14(3):277-84; Glavas et al., Proc Natl Acad Sci USA. 2001 May 22; 98(11):6319-24, Li et al., Science. 1999 Feb 5; 283(5403):848-51; Kanda et al., Biochem Pharmacol. 2001 Aug 15; 62(4):495-507). Incluso aunque las isoformas tanto de PDE3 como de PDE4 se expresan también en los linfocitos T, sólo PDE4 y PDE7 parecen importantes para la respuesta funcional de estas células (Giembycz et al., Br J Pharmacol. 1996 Aug; 118(8):1945-58).
También se ha demostrado que el aumento de los niveles de cAMP en células leucémicas usando inhibidores PDE4 puede dar como resultado la inducción de la apoptosis o muerte celular programada lo que conduce a un efecto terapéutico útil para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (Lemer et al., Leuk Lymphoma. 2000 Mar, 37(1-2):39-51; Kim & Lerner, Blood. 1998 Oct 1; 92(7): 2484-94).
Teniendo en cuenta la distribución en los tejidos y el papel funcional de las proteínas PDE7, se han descrito inhibidores de PDE7 de estructuras químicas variadas para el tratamiento o prevención de estados patológicos, enfermedades y trastornos susceptibles de mejorar por la inhibición de las proteínas PDE7, tales como asma, dermatitis atópica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Crohn, diabetes tipo 1 y tipo II, leucemia linfocítica y otras formas de cáncer, esclerosis múltiple, rechazo del aloinjerto después de un transplante de órganos, psoriasis, artritis reumatoide y colitis ulcerante. En particular, dada su relevancia para la función de los linfocitos T, los inhibidores de PDE7 pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades inmunes mediadas por linfocitos T y para el tratamiento de enfermedades del sistema respiratorio. Véase, por ejemplo, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 11 (2001) 1081-1083; J. Med. Chem., 2000, 43, 683-689; Drug Data Report 2002, 24(7): 639/WO 02/28847 Al; Drug Data Report 2002, 24(8): 703/WO 02/40449 Al; Drug Data Report 2002, 24(3): 262/WO 01/98274 A2.
Ningún compuesto con capacidad de inhibición de PDE7 ha conseguido hasta ahora ser comercializado pero algunos han sido ensayados biológicamente.
Recientemente, se han descrito tienopirimidinas con actividad inhibidora de PDE5 (véase el documento WO 98/17668).
A pesar del gran número de inhibidores potentes y selectivos disponibles para otras PDE, como PDE4 y PDE5, algunos de los cuales están siendo sometidos a evaluación clínica, todavía se necesitan potentes inhibidores de PDE7, específicamente que sean eficaces a bajas concentraciones, preferiblemente en el intervalo nanomolar.
Los autores de la presente invención han encontrado ahora que una nueva serie de derivados de 4-aminotieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo son potentes inhibidores de las enzimas PDE7 y por consiguiente útiles en el tratamiento o prevención de estados patológicos, enfermedades y trastornos susceptibles de mejora por inhibición de las enzimas PDE7, tales como asma, dermatitis atópica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Crohn, diabetes tipo 1 y tipo II, leucemia linfocítica y otras formas de cáncer, esclerosis múltiple, rechazo del aloinjerto después de un transplante de órganos, psoriasis, artritis reumatoide y colitis ulcerante. En particular, dada su relevancia para la función de los linfocitos T, los inhibidores de PDE7 pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades inmunes mediadas por linfocitos T.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse también en combinación con otros fármacos que se sabe que son eficaces en el tratamiento de estas enfermedades. Por ejemplo, pueden usarse en combinación con uno o más compuestos seleccionados de inhibidores de PDE4, antagonistas del receptor A_{2A} de la adenosina, fármacos anti-inflamatorios no esteroides (abreviadamente en inglés NSAID), inhibidores de COX-2, inhibidores de TNF-\alpha y esteroides.
Por consiguiente, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
1
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en donde:
\bullet R_{1} y R_{2} bien
(a)
representan independientemente:
(i)
un átomo de hidrógeno
(ii)
un grupo seleccionado de grupos alquilo, alquenilo o alquinilo, que están opcionalmente sustituidos con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquiltio, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, mono- o di-alquilaminoacilo, oxo, amino, mono- o di-alquilamino;
(iii)
un grupo de fórmula
-(CH_{2})_{n}-R^{6}
\quad
en la que n es un número entero de 0 a 4 y R^{6} representa un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo o
(b)
R_{1} y R_{2} forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 3 a 8 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, siendo dicho anillo saturado o no saturado y estando opcionalmente sustituido con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos alquilo, hidroxi, alcoxi, acilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilendioxi, amino, mono- o di-alquilamino, mono- o di-alquilaminoacilo, nitro, ciano o trifluorometilo;
\bullet R_{3} es un grupo de fórmula
-(CH_{2})_{n}-G
\quad
en la que n es un número entero de 0 a 4 y G representa un grupo arilo o heteroarilo monocíclico o bicíclico que comprende de cero a cuatro heteroátomos, estando dicho grupo opcionalmente sustituido con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados de:
(i)
átomos de halógeno;
(ii)
grupos alquilo y alquileno, que están opcionalmente sustituidos con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno; y
(iii)
grupos fenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alquilendioxi, ariloxi, alquiltio, amino, mono- o di-alquilamino, acilamino, nitro, acilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, ciano, difluorometoxi o trifluorometoxi;
\bullet R_{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o arilo
con la condición de que no es 5-metil-2-fenil-4-morfolin-4-iltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ciertos derivados de aminotieno[2,3-d]pirimidina de estructura similar, que no entran dentro del alcance de la presente invención, han sido descritos en los documentos WO 98/06722, WO 00/59912, WO 02/49650.
Otros aspectos de la presente invención son a) un procedimiento para la preparación de los compuestos, b) composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de dichos compuestos, c) el uso de dichos compuestos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades susceptibles de ser mejoradas por la inhibición de fosfodiesterasas 7 (PDE7).
Como se usa en la presente memoria el término alquilo abarca radicales lineales o ramificados, opcionalmente sustituidos, que tienen 1 a 20 átomos de carbono o, preferiblemente 1 a 12 átomos de carbono. Más preferiblemente, los radicales alquilo son radicales "alquilo inferior" que tienen de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6, y más preferiblemente de 1 a 4, átomos de carbono.
Ejemplos de dichos radicales alquilo incluyen radicales metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec.butilo, terc.butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, isopentilo, 1-etilpropilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, n-hexilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo e iso-hexilo.
Cuando se indica que los radicales alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos se entiende que incluyen radicales alquilo lineales o ramificados como se han definido antes, que pueden estar no sustituidos o sustituidos en cualquier posición con uno o más sustituyentes, por ejemplo con 1, 2 ó 3 sustituyentes. Cuando están presentes dos o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
El(los) sustituyente(s) es(son) típicamente átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor y radicales hidroxi o alcoxi no sustituidos.
Como se usa en la presente memoria, el término alquenilo abarca radicales mono- o poli-insaturados, lineales o ramificados, opcionalmente sustituidos que tienen de 2 a 20 átomos de carbono ó, preferiblemente de 2 a 12 átomos de carbono. El término alquenilo abarca radicales que tienen orientaciones "cis" y "trans", o alternativamente, orientaciones "E" y "Z". Más preferiblemente, los radicales alquenilo son radicales "alquenilo inferior" que tienen de 2 a 8, preferiblemente de 2 a 6 y más preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono. En particular, se prefiere que los radicales alquenilo sean mono- o di-insaturados.
Ejemplos de dichos radicales alquenilo incluyen radicales vinilo, alilo, 1-propenilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo y 4-pentenilo.
Cuando se indica que los radicales alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos se entiende que incluyen radicales alquenilo lineales o ramificados como se ha definido antes, que pueden estar no sustituidos o estar sustituidos en cualquier posición con uno o más sustituyentes, por ejemplo con 1, 2 ó 3 sustituyentes. Cuando están presentes dos o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
El(los) sustituyente(s) es(son) típicamente átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, y radicales hidroxi o alcoxi no sustituidos.
Como se usa en la presente memoria, el término alquinilo abarca opcionalmente radicales mono- o poli-insaturados, lineales o ramificados opcionalmente sustituidos que tienen de 2 a 20 átomos de carbono o, preferiblemente de 2 a 12 átomos de carbono. Más preferiblemente, los radicales alquinilo son radicales "alquinilo inferior" que tienen de 2 a 8, preferiblemente de 2 a 6 y más preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono. En particular se prefiere que los radicales alquinilo sean mono- o di-insaturados.
Ejemplos de dichos radicales alquinilo incluyen radicales 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo y 3-butinilo.
Cuando se indica que los radicales alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos se entiende que incluyen radicales alquinilo lineales o ramificados como se ha definido antes, que pueden estar no sustituidos o estar sustituidos en cualquier posición con uno o más sustituyentes, por ejemplo con 1, 2 ó 3 sustituyentes. Cuando están presentes dos o más sustituyentes, los sustituyente pueden ser iguales o diferentes.
El(los) sustituyente(s) es(son) típicamente átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, y radicales hidroxi o alcoxi no sustituidos.
Como se usa en la presente memoria, el término alquileno abarca restos alquilo divalentes que tienen típicamente de 1 a 6, por ejemplo de 1 a 4, átomos de carbono. Ejemplos de radicales alquileno de C_{1}-C_{4} incluyen radicales metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno. Un grupo alquileno típicamente está no sustituido.
Cuando un radical alquileno está presente como sustituyente en otro radical debe considerarse que es un único sustituyente, en lugar de un radical formado por dos sustituyentes.
Como se usa en la presente memoria, un grupo alquilendioxi es un grupo alquileno como se ha definido antes unido a dos átomos de oxígeno.
Como se usa en la presente memoria, el término alcoxi (o alquiloxi) abarca radicales que contienen oxi, lineales o ramificados, opcionalmente sustituidos, teniendo cada resto alquilo de 1 a 10 átomos de carbono. Los radicales alcoxi más preferidos son radicales "alcoxi inferior" que tienen de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6 y más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono. Un grupo alcoxi típicamente está no sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxi. Preferiblemente está no sustituido.
Los radicales alcoxi preferidos incluyen radicales metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, sec.butoxi, t-butoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi, hidroximetoxi, 2-hidroxietoxi o 2-hidroxipropoxi.
Como se usa en la presente memoria, el término alquiltio abarca radicales que contienen radicales alquilo, lineales o ramificados opcionalmente sustituidos de 1 a 10 átomos de carbono unidos a un átomo de azufre divalente. Los radicales alquiltio más preferidos son "alquiltio inferior" que tienen de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6 y más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono. Un grupo alquiltio típicamente está no sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxi. Preferiblemente está no sustituido.
Los radicales alquiltio opcionalmente sustituidos preferidos incluyen metiltio, etiltio, n-propiltio, i-propiltio, n-butiltio, sec.butiltio, t-butiltio, trifluorometiltio, difluorometiltio, hidroximetiltio, 2-hidroxietiltio y 2-hidroxipro-
piltio.
Como se usa en la presente memoria, el término monoalquilamino abarca radicales que contienen radicales alquilo, lineales o ramificados, opcionalmente sustituidos de 1 a 10 átomos de carbono unidos a un radical -NH- divalente. Los radicales monoalquilamino más preferidos son radicales "monoalquilamino inferior" que tienen de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6 y más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono. Un grupo monoalquilamino típicamente está no sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxi. Preferiblemente está no sustituido.
Los radicales monoalquilamino opcionalmente sustituidos preferidos incluyen radicales metilamino, etilamino, n-propilamino, i-propilamino, n-butilamino, sec.butilamino, t-butilamino, trifluorometilamino, difluorometilamino, hidroximetilamino, 2-hidroxietilamino y 2-hidroxipropilamino.
Como se usa en la presente memoria, el término dialquilamino abarca radicales que contienen un átomo de nitrógenos trivalente con dos radicales alquilo, lineales o ramificados, opcionalmente sustituidos de 1 a 10 átomos de carbono unidos a él. Los radicales dialquilamino más preferidos son radicales "dialquilamino inferior" que tienen de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6 y más preferiblemente de 1 a 4, átomos de carbono en cada radical alquilo. Un grupo dialquilamino típicamente está no sustituido o está sustituido en uno o cada resto alquilo con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxi. Preferiblemente está no sustituido.
Los radicales dialquilamino opcionalmente sustituidos preferidos incluyen radicales dimetilamino, dietilamino, metil(etil)amino, di(n-propil)amino, n-propil(metil)amino, n-propil(etil)amino, di(i-propil)amino, i-propil(metil)amino, i-propil(etil)amino, di(n-butil)amino, n-butil(metil)amino, n-butil(etil)amino, n-butil(i-propil)amino, di(sec.butil)amino, sec.butil(metil)amino, sec.butil(etil)amino, sec.butil(n-propil)amino, sec.butil(i-propil)amino, di(t-butil)amino, t-butil(metil)amino, t-butil(etil)amino, t-butil(n-propil)amino, t-butil(i-propil)amino, trifluorometil(metil)amino, trifluorometil(etil)amino, trifluorometil(n-propil)amino, trifluorometil(i-propil)amino, trifluorometil(n-butil)amino, trifluorometil(sec.butil)amino, difluorometil(metil)amino, difluorometil(etil)amino, difluorometil(n-propil)amino, difluorometil(i-propil)amino, difluorometil(n-butil))amino, difluorometil(sec.butil)amino, difluorometil(t-butil)amino, difluorometil(trifluorometil)amino, hidroximetil(metil)amino, etil(hidroximetil)amino, hidroximetil(n-propil)amino, hidroximetil(i-propil)amino, n-butil(hidroximetil)amino, sec.butil(hidroximetil)amino, t-butil(hidroximetil)amino, difluorometil(hidroximetil)amino, hidroximetil(trifluorometil)amino, hidroxietil(metil)amino, etil(hidroxietil)amino, hidroxietil(n-propil)amino, hidroxietil(i-propil)amino, n-butil(hidroxietil)amino, sec.butil(hidroxietil)amino, t-butil(hidroxietil)amino, difluorometil(hidroxietil)amino, hidroxietil(trifluorometil)amino, hidroxipropil(metil)amino, etil(hidroxipropil)amino, hidroxipropil(n-propil)amino, hidroxipropil(i-propil)amino, n-butil(hidroxipropil)amino, sec.butil(hidroxipropil)amino, t-butil(hidroxipropil)amino, difluorometil(hidroxipropil)amino e hidroxipropil(trifluorometil)amino.
\newpage
Como se usa en la presente memoria, el término hidroxialquilo abarca radicales alquilo lineales o ramificados que tienen de 1 a 10 átomos de carbono uno cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno o más radicales hidroxilo.
Los ejemplos de dichos radicales incluyen radicales hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo e hidroxihexilo.
Como se usa en la presente memoria, el término alcoxicarbonilo abarca radicales lineales o ramificados opcionalmente sustituidos, teniendo cada resto alquilo de 1 a 10 átomos de carbono y estando unido a un radical oxicarbonilo. Los radicales alcoxicarbonilo más preferidos son radicales "alcoxicarbonilo inferior" que tienen de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6 y más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono. Un grupo alcoxicarbonilo típicamente está no sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxi. Preferiblemente está no sustituido.
Los radicales alcoxicarbonilo opcionalmente sustituidos preferidos incluyen radicales metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, i-propoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, sec.butoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, trifluorometoxicarbonilo, difluorometoxicarbonilo, hidroximetoxicarbonilo, 2-hidroxietoxicarbonilo y 2-hidroxipropoxicarbonilo.
Como se usa en la presente memoria, el término acilo abarca radicales lineales o ramificados opcionalmente sustituidos que tienen de 1 a 20 átomos de carbono o, preferiblemente de 1 a 12 átomos de carbono unidos a un radical carbonilo. Los radicales acilo más preferidos son radicales "acilo inferior" que tienen de 2 a 8, preferiblemente de 2 a 6 y más preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono. De este modo, es típicamente un radical de fórmula -COR. Un grupo acilo típicamente está no sustituido.
Los radicales acilo opcionalmente sustituidos preferidos incluyen radicales acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, isovalerilo, pivaloilo, valerilo, laurilo, miristilo, estearilo y palmitilo.
Como se usa en la presente memoria, un grupo alcoxiacilo es un grupo alcoxi como se ha definido antes unido a un grupo acilo como se ha definido antes. Un grupo acilamino es un grupo acilo como se ha definido antes unido a un grupo amino. Un grupo mono- o di-alquilaminoacilo es un grupo mono- o di-alquilamino como se ha definido antes unido a un grupo acilo como se ha definido antes.
Como se usa en la presente memoria, la expresión radical arilo abarca típicamente un radical arilo monocíclico o policíclico de C_{5}-C_{14}, tal como fenilo, naftilo, antranilo y fenantrilo. Un radical policíclico se considera que es un radical arilo si al menos uno de los ciclos es un arilo.
Un radical arilo puede estar no sustituido o estar sustituido con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes. Cuando el radical arilo lleva 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan típicamente de átomos de halógeno, grupos fenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alquilendioxi, ariloxi, alquiltio, amino, mono- o di-alquilamino, acilamino, nitro, acilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, ciano, difluorometoxi y trifluorometoxi y grupos alquilo y alquileno que están no sustituidos o están sustituidos con uno o más átomos de halógeno. Cuando está presente como sustituyente un grupo fenilo, típicamente sólo está presente uno de dichos sustituyentes fenilo. Los sustituyentes preferidos en un grupo arilo son alcoxi de C_{1}-C_{4} no sustituido, alquilo de C_{1}-C_{4} no sustituido, nitro, halógeno, trifluorometilo, alquilendioxi de C_{1}-C_{3} no sustituido y alcoxicarbonil no sustituido en el que el resto alquilo contiene de 1 a 4 átomos de carbono.
Como se usa en la presente memoria, el término ariloxi abarca un grupo arilo como se ha definido antes conectado a un átomo de oxígeno.
Como se usa en la presente memoria, la expresión radical heteroarilo abarca un sistema de anillos de 5 a 14 miembros, monocíclico o policíclico que comprende al menos un anillo heteroaromático y que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N. Un radical heteroarilo puede estar constituido por un solo anillo o dos o más anillos condensados en los que al menos un anillo contiene un heteroátomo. Un radical policíclico se considera que es un radical heteroarilo si al menos uno de los ciclos es un heteroarilo.
Los ejemplos incluyen radicales piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furilo, oxadiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, pirrolilo, piridinilo, benzotiazolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, quinolizinilo, cinolinilo, triazolilo, indolizinilo, indolinilo, isoindolinilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, imidazolidinilo, pteridinilo y pirazolilo.
Se prefieren los radicales oxadiazolilo, oxazolilo, piridilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, furanilo, pirazinilo y pirimidinilo.
Un radical heteroarilo puede estar no sustituido o estar sustituido con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes. Cuando un radical heteroarilo lleva 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan típicamente de átomos de halógeno, grupos fenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alquilendioxi, ariloxi, alquiltio, amino, mono- o di-alquilamino, acilamino, nitro, acilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, ciano, difluorometoxi y trifluorometoxi y grupos alquilo y alquileno que están no sustituidos o sustituidos con uno o más átomos de halógeno. Cuando está presente como sustituyente un grupo fenilo, típicamente sólo está presente uno de dichos sustituyentes fenilo. Los sustituyentes preferidos en un grupo heteroarilo son alcoxi de C_{1}-C_{4} no sustituido, alquilo de C_{1}-C_{4} no sustituido, nitro, halógeno, trifluorometilo, alquilendioxi de C_{1}-C_{3} no sustituido y alcoxicarbonilo no sustituido en el que el resto alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Preferiblemente, un grupo heteroarilo no sustituido.
Como se usa en la presente memoria, el término cicloalquilo abarca radicales carbocíclico saturados y, salvo indicación contraria, un radical cicloalquilo tiene típicamente de 3 a 7 átomos de carbono.
Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Se prefieren ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo. Un radical cicloalquilo puede estar no sustituido o estar sustituido y típicamente está no sustituido. Cuando un radical cicloalquilo lleva 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Como se usa en la presente memoria, el término cicloalquenilo abarca radicales carbocíclicos parcialmente insaturados y, salvo indicación contraria, un radical cicloalquenilo tiene típicamente de 3 a 7 átomos de carbono.
Los ejemplos incluyen ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo. Se prefiere ciclopentenilo o ciclohexenilo. Un grupo cicloalquenilo puede estar no sustituido o estar sustituido y típicamente está no sustituido. Cuando un radical cicloalquenilo lleva 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Como se usa en la presente memoria, alguno de los átomos, radicales, restos, cadenas o ciclos presentes en las estructuras generales de la invención están "opcionalmente sustituidos". Esto significa que estos átomos, radicales, restos, cadenas o ciclos pueden estar no sustituidos o estar sustituidos en cualquier posición con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes, en los que los átomos de hidrógeno unidos a los átomos, radicales, restos, cadenas o ciclos no sustituidos están sustituidos con átomos, radicales, restos, cadenas o ciclos químicamente aceptables. Cuando están presentes dos o más sustituyentes, los sustituyente pueden ser iguales o diferentes.
Típicamente cuando un radical cíclico está unido por un puente constituido por un radical alquileno, el radical alquileno que forma el puente está unido al anillo en átomos no adyacentes.
Como se usa en la presente memoria, la expresión átomo de halógeno abarca átomos de cloro, flúor, bromo o yodo, típicamente un átomo de flúor, cloro o bromo, más preferiblemente cloro o flúor. El término halo cuando se usa como prefijo tiene el mismo significado.
Los compuestos que contienen uno o más centros quirales pueden usarse en forma enantiómera o diastereoisómeramente pura, o en forma de una mezcla de isómeros.
Como se usa en la presente memoria, la expresión sal farmacéuticamente aceptable abarca sales con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. Los ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen tanto ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico, yodhídrico y nítrico, como ácidos orgánicos, por ejemplo ácido cítrico, fumárico, maleico, málico, mandélico, ascórbico, oxálico, succínico, tartárico, benzoico, acético, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico o p-toluenosulfónico. Las bases farmacéuticamente aceptables incluyen hidróxidos de metales alcalinos (por ejemplo, sodio o potasio) y de metales alcalino-térreos (por ejemplo, calcio o magnesio) y bases orgánicas, por ejemplo alquilaminas, arilalquilaminas y aminas heterocíclicas.
Los compuestos individuales particulares de la invención incluyen:
4-(4-Etilpiperazin-1-il)-5-metil-2-feniltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-(4-Etilpiperazin-1-il)-2-(4-metoxifenil)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-(Dietilamino)-5-metil-2-feniltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
5-Metil-2-fenil-4-piperidin-1-iltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
5-Metil-2-(4-nitrofenil)-4-piperidin-1-iltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
2-(4-Metoxifenil)-5-metil-4-piperidin-1-iltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
5-Metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(4-nitrofenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
5-Metil-2-fenil-4-piperazin-1-iltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
2-(4-Metoxifenil)-5-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-(Dietilamino)-2-(4-metoxifenil)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
2-(4-Metoxifenil)-5-metil-4-pirrolidin-1-iltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
2-(4-Metoxifenil)-5-metil-4-piperazin-1-iltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
5-Metil-2-(4-nitrofenil)-4-piperazin-1-iltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-(Dibutilamino)-2-(4-metoxifenil)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
2-(4-Clorofenil)-5-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
2-(3,4-Dimetoxifenil)-5-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-[Etil(metil)amino]-2-(4-metoxifenil)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-(Dietilamino)-5-metil-2-(4-nitrofenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
2-(4-Clorofenil)-4-(dietilamino)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-(Dietilamino)-2-(3,4-dimetoxifenil)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-(Dimetilamino)-2-(4-metoxifenil)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
2-(4-Metoxifenil)-5-metil-4-morfolin-4-iltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
2-(4-Clorofenil)-5-metil-4-morfolin-4-iltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
2-(4-Metoxifenil)-5-metil-4-[metil(prop-2-inil)amino]tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-[(2-Hidroxietil)(metil)amino]-2-(4-metoxifenil)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
2-(3,4-Dimetoxifenil)-4-[etil(metil)amino]-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
5-Metil-2-(4-metilfenil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-(Dietilamino)-5-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-[Alil(metil)amino]-2-(4-metoxifenil)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
2-(3,4-Dimetoxifenil)-4-[(2-hidroxietil)(metil)amino]-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
2-(3,4-Dimetoxifenil)-5-metil-4-morfolin-4-iltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
5-Metil-2-(4-metilfenil)-4-morfolin-4-iltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
5-Metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-[4-(trifluorometil)fenil]tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
2-(1,3-Benzodioxol-5-il)-5-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-(Dietilamino)-5-metil-2-(4-metilfenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
2-(1,3-Benzodioxol-5-il)-4-(dietilamino)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
2-(1,3-Benzodioxol-5-il)-5-metil-4-morfolin-4-iltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-[Etil(metil)amino]-5-metil-2-piridin-4-iltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-[Etil(metil)amino]-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
2-Bencil-5-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
5-Metil-4-morfolin-4-il-2-piridin-4-iltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-[(2-Hidroxietil)(metil)amino]-5-metil-2-piridin-4-iltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
2-(1,3-Benzodioxol-5-il)-4-[(2-hidroxietil)(metil)amino]-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-[(2-Hidroxietil)(metil)amino]-5-metil-2-(4-metilfenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-(Dietilamino)-5-metil-2-piridin-4-iltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
2-(3,4-Dimetoxifenil)-4-(dimetilamino)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
2-(3,4-Dimetoxifenil)-5-metil-4-(propilamino)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-(Dietilamino)-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
2-Bencil-4-(dietilamino)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
5-Metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-feniltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
5-Metil-4-morfolin-4-il-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-[(2-Hidroxietil)-metilamino]-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
2-(3,5-Dimetoxifenil)-5-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-Dietilamino-2-(3,5-dimetoxifenil)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
2-(3,5-Dimetoxifenil)-4-(etilmetilamino)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
Éster metílico del ácido 4-(6-ciano-4-dietilamino-5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-2-il)-benzoico
Éster metílico del ácido 4-[6-ciano-4-(etilmetilamino)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-2-il]-benzoico
2-Bencil-5-metil-4-morfolin-4-iltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
2-Bencil-4-[(2-hidroxietil)metilamino]-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
5-Metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-(6-Ciano-5-metil-4-morfolin-4-iltieno[2,3-d]pirimidin-2-il)benzoato de metilo
4-[6-Ciano-5-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-2-il]benzoato de metilo
4-[6-Ciano-4-(dimetilamino)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-2-il]benzoato de metilo
4-{6-Ciano-4-[(2-hidroxietil)(metil)amino]-5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-2-il}benzoato de metilo
5-Metil-4-(metilamino)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4- (Dimetilamino)-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-(Etilamino)-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
5-Metil-4-(propilamino)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-(Butilamino)-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-(Isopropilamino)-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-(sec.Butilamino)-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-(Isobutilamino)-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-[(1-Etilpropil)amino]-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-(terc.Butilamino)-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-(Ciclopropilamino)-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-(Ciclobutilamino)-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-(Ciclopentilamino)-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-[Alil(metil)amino]-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
5-Metil-4-[metil(prop-2-inil)amino]-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pidmidina-6-carbonitrilo
4-[(2-Hidroxietil)amino]-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-[(2-Metoxietil)amino]-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-{[2-(Dimetilamino)etil]amino}-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
5-Metil-4-(3-metilpiperazin-1-il)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-(3,5-Dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-(4-Acetilpiperazin-1-il)-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-[(2-Aminoetil)(metil)amino]-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
N-[6-Ciano-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-beta-alanina
5-Metil-4-(1H-pirazol-1-il)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-(1H-Imidazol-l-il)-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
5-Metil-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
5-Metil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
2-(3,4-Dimetoxibencil)-5-metil-4-morfolin-4-iltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
2-(3,4-Dimetoxibencil)-5-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
2-(3,4-Dimetoxibencil)-5-metil-4-(metilamino)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
2-(3,4-Dimetoxibencil)-4-(etilamino)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
2-(3,4-Dimetoxibencil)-5-metil-4-(propilamino)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-(Ciclopropilamino)-2-(3,4-dimetoxibencil)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-(Ciclobutilamino)-2-(3,4-dimetoxibencil)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
2-(3,4-Dimetoxibencil)-4-(dimetilamino)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
2-(3,4-Dimetoxibencil)-4-[etil(metil)amino]-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-(Dietilamino)-2-(3,4-dimetoxibencil)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-[Alil(metil)amino]-2-(3,4-dimetoxibencil)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
2-(3,4-Dimetoxibencil)-5-metil-4-[metil(prop-2-inil)amino]tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
2-(3,4-Dimetoxibencil)-4-[(2-hidroxietil)amino]-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
2-(3,4-Dimetoxibencil)-4-[(2-hidroxietil)(metil)amino]-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
2-(3,4-Dimetoxibencil)-4-[(2-metoxietil)amino]-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-[[2-(Dimetilamino)etil](metil)amino]-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
5-Metil-4-morfolin-4-il-2-(3,4,5-trimetoxibencil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
5-Metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(3,4,5-trimetoxibencil)tieno[2,3-d]pirimidina-6- carbonitrilo
5-Metil-4-(metilamino)-2-(3,4,5-trimetoxibencil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-(Etilamino)-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxibencil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
5-Metil-4-(propilamino)-2-(3,4,5-trimetoxibencil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-(Isopropilamino)-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxibencil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-(sec.Butilamino)-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxibencil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-[(1-Etilpropil)amino]-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxibencil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-(terc.Butilamino)-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxibencil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-(Ciclopropilamino)-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxibencil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-(Ciclobutilamino)-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxibencil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-(Dimetilamino)-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxibencil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-[Etil(metil)amino]-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxibencil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-(Dietilamino)-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxibencil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-[Alil(metil)amino]-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxibencil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
5-Metil-4-[metil(prop-2-inil)amino]-2-(3,4,5-trimetoxibencil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-[(2-Hidroxietil)amino]-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxibencil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-[(2-Metoxietil)amino]-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxibencil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-[(2-Hidroxietil)(metil)amino]-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxibencil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
5-Metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(2-feniletil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-(Ciclobutilamino)-5-metil-2-(2-feniletil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-(Dietilamino)-5-metil-2-(2-feniletil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
5-Metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(3-fenilpropil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-(Dietilamino)-5-metil-2-(3-fenilpropil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-4-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-5-metil-tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-5-metil-4-morfolin-4-iltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
2-(3,5-Dimetoxifenil)-4-(etilamino)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-(Isobutilamino)-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxibencil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con una realización de la presente invención en los compuestos de fórmula (I) R_{1} y R_{2} bien:
(a)
representan independientemente hidrógeno o grupos seleccionados de alquilo, alquenilo o alquinilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono que están opcionalmente sustituidos con un grupo hidroxi o un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; o
(b)
R_{1} y R_{2} forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 4 a 6 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo de C_{1}-C_{4} que están no sustituidos o están sustituidos con un grupo hidroxi.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, R_{1} y R_{2} bien:
(a)
representan independientemente grupos seleccionados de grupos alquilo, alquenilo o alquinilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono que están opcionalmente sustituidos con un grupo hidroxi o un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; o
\newpage
(b)
R_{1} y R_{2} forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo de 4 a 6 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando opcionalmente sustituido dicho anillo con uno o dos grupos alquilo de C_{1}-C_{4} que están no sustituidos o están sustituidos con un grupo hidroxi.
\vskip1.000000\baselineskip
Más preferiblemente R_{1} bien a) representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o b) forma junto con R^{2} y con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo de 4 a 6 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno y oxígeno, estando dicho anillo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos alquilo o acilo;
También preferiblemente R_{2} bien a) representa un grupo seleccionado de grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxialquilo o di-alquilamino o b) forma junto con R_{1} y con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo de 4 a 6 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno y oxígeno, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos alquilo o acilo;
En otra realización de la presente invención R_{3} representa un grupo de fórmula
-(CH_{2})_{n}-G
en la que n es un número entero de 0 a 4 y G representa un grupo arilo o heteroarilo monocíclico que comprende cero o un heteroátomo, estando dicho grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados de:
(i)
átomos de halógeno;
(ii)
alquilo de C_{1}-C_{8} no sustituido, alcoxi de C_{1}-C_{8} no sustituido, alquilendioxi de C_{1}-C_{3} no sustituido, nitro, trifluorometilo y grupos alcoxicarbonilo no sustituidos que tienen un resto alquilo de C_{1}-C_{8},
\vskip1.000000\baselineskip
Más preferiblemente R_{3} representa un grupo seleccionado de grupos fenilo, piridilo o bencilo, estando dichos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados de:
(i)
átomos de halógeno;
(ii)
grupos alquilo de C_{1}-C_{8} no sustituido, alcoxi de C_{1}-C_{8} no sustituido, alquilendioxi de C_{1}-C_{3} no sustituido, nitro, trifluorometilo y alcoxicarbonilo de C_{1}-C_{8} no sustituido.
Todavía en otra realización de la presente invención R_{4} es hidrógeno, un grupo alquilo de C_{1}-C_{8} no sustituido o arilo de C_{5}-C_{14} no sustituido. Típicamente, R_{4} representa un grupo alquilo de C_{1}-C_{4} no sustituido. Preferiblemente, R_{4} representa un grupo -CH_{3}.
Los compuestos más preferidos de la invención son compuestos de fórmula (I):
2
o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
\bullet R_{1} y R_{2} bien:
(a)
representan independientemente hidrógeno o grupos seleccionados de grupos alquilo, alquenilo o alquinilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono que están opcionalmente sustituidos con un grupo hidroxi; o
(b)
R_{1} y R_{2} forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo de 4 a 6 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo de C_{1}-C_{4}, no estando dichos grupos alquilo sustituidos o estando sustituidos con un grupo hidroxi:
\bullet R_{3} representa un grupo seleccionado de grupos fenilo, piridilo o bencilo, estando dichos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados de:
(i)
átomos de halógeno;
(ii)
grupos alquilo de C_{1}-C_{8} no sustituido, alcoxi de C_{1}-C_{8} no sustituido, alquilendioxi de C_{1}-C_{3} no sustituido, nitro, trifluorometilo y alcoxicarbonilo de C_{1}-C_{8} no sustituido; y
\bullet R_{4} representa un grupo alquilo de C_{1-4} no sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización de la presente invención R_{3} representa un grupo fenilo o bencilo sustituido con uno, dos o tres grupos alcoxi de C_{1-6}.
En una realización todavía más preferida de la presente invención R_{1} representa un átomo de hidrógeno, R_{2} representa
(i)
un grupo seleccionado de grupos alquilo, alquenilo o alquinilo, que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquiltio, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, mono- o di-alquilaminoacilo, oxo, amino, mono- o di-alquilamino; o
(ii)
un grupo de fórmula
-(CH_{2})_{n}-R^{6}
\quad
en la que n es un número entero de 0 a 4 y R^{6} representa un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo;
y R_{3} representa un grupo fenilo o bencilo sustituido con uno, dos o tres grupos alcoxi de C_{1-6}.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto la presente invención comprende un procedimiento de síntesis para la preparación de los compuestos de fórmula (I) que se representa en el Esquema 3 y comprende las etapas de (a) hacer reaccionar la tienopirimidinona de fórmula (VI) a reflujo con un agente de cloración, (b) después de enfriamiento separar el exceso de agente de cloración, (c) aislar opcionalmente la clorotienopirimidina de fórmula (VII) y (d) hacer reaccionar la clorotienopirimidina de fórmula (VII) con una amina (VIII) en atmósfera cerrada a temperaturas que varían desde 40ºC hasta 120ºC.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse por uno de los procedimientos descritos a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 1
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo las enseñanzas de la Patente de GB 1.454.529, se añaden un éster etílico de ácido cianoacético (III), azufre elemental y una cantidad catalítica de piperidina a una solución de 3-aminonitrilo \alpha,\beta-insaturado (II) en etanol. Se calienta la mezcla hasta 50-60ºC hasta que comienza la reacción, lo que se evidencia por un aumento de la temperatura de la mezcla hasta la región de 90-100ºC. Después que la temperatura comienza a disminuir, la mezcla se lleva a reflujo durante 24 horas más. El sólido formado después del enfriamiento [éster alquílico del ácido 4-sustituido-2-amino-5-ciano-tiofeno-3-carboxílico (IV)] se recoge por filtración y se recristaliza en etanol.
\newpage
Esquema 2
4
Se hace pasar una corriente de cloruro de hidrógeno anhidro durante 2 horas a través de una mezcla del éster alquílico del ácido 4-sustituido-2-amino-5-ciano-tiofeno-3-carboxílico (IV) y el nitrilo correspondiente (V) en dioxano. La mezcla de reacción se agita a la temperatura ambiente durante 12 horas, se separa el disolvente a presión reducida y el residuo se tritura con éter dietílico. El precipitado obtenido se filtra, se seca y la tienopirimidinona correspondiente (VI) se usa en la siguiente etapa de reacción sin más purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 3
5
Una solución de la tienopirimidinona correspondiente (VI) en oxicloruro de fósforo se lleva a reflujo durante 3-12 h. Después de enfriamiento, se separa el POCl_{3} a presión reducida, el residuo se disuelve en diclorometano y la capa orgánica se lava con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, agua y a continuación salmuera. La capa orgánica se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se evapora obteniéndose el compuesto en bruto correspondiente de 4-clorotieno[2,3-d]pirimidina (VII), que se usa en la siguiente etapa de reacción sin más purificación.
Se añade una amina (VIII) a una solución de la 4-clorotieno[2,3-d]pirimidina (VII) bien en etanol o en una mezcla de acetonitrilo y una base (por ejemplo, un carbonato alcalino o diisopropiletilamina) en un frasco con cierre. El frasco se cierra con una tapa de polipropileno y se calienta durante la noche en un horno convencional a una temperatura comprendida entre 40º y 120ºC, preferiblemente entre 60 y 85ºC. Después de enfriamiento, se separa el disolvente a presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía de desarrollo rápido obteniéndose la tieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamina final (I).
Actividad farmacológica Procedimiento de valoración de la PDE7
Todos los compuestos se ponen en suspensión en DMSO a una concentración madre de 10 mM. Los compuestos se ensayan a concentraciones que varían desde 1 mM a 1 nM con el fin de calcular la CI_{50}. Todas las diluciones se realizan en placas de 96 pocillos.
Para cada reacción, se vierten 10 microlitros de los compuestos diluidos en placas de valoración de "baja retención". A cada pocillo se añaden 80 microlitros de una mezcla de reacción que contiene Tris pH 7,5 50 mM, MgCl_{2} 8,3 mM, EGTA 1,7 mM, y 3',5'[^{3}H]-cAMP 15 nM (alrededor de 150000 dpm). La reacción se inicia añadiendo a la mezcla de reacción 10 microlitros de una solución que contiene PDE7. A continuación se incuba la placa con agitación durante 1 hora a la temperatura ambiente. Después de la incubación se detiene la reacción con 50 microlitros (0,89 mg) de perlas de PDE SPA (Amersham Pharmacia Biotech RPNQ0150), y la mezcla resultante se deja sedimentar durante 20 minutos antes del recuento en un contador de placas de microtitulación.
Utilizando la valoración antes descrita, se determinó que la CI_{50} de todos los compuestos en los ejemplos era menor que 10 micromolar y los compuestos de los Ejemplos 2-7, 9-11, 13-17, 20-22, 24-27, 31, 33-39, 41-49, 51-57, 60-62, 64-85, 87-93, 95-109, 111-126, 128-129, 131-135 mostraron una CI_{50} menor que 1 micromolar.
Los resultados de la inhibición de la PDE7 muestran que los compuestos de fórmula (I) son potentes inhibidores de la fosfodiesterasa 7 (PDE7) y por consiguiente útiles en el tratamiento o prevención de estados patológicos, enfermedades y trastornos susceptibles de mejorar por inhibición de la PDE7, tales como asma, dermatitis atópica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Crohn, diabetes de tipo 1 y tipo II, leucemia linfocítica y otras formas de cáncer, esclerosis múltiple, rechazo del aloinjerto después de un transplante de órganos, psoriasis, artritis reumatoide y colitis ulcerante.
Algunos de los compuestos de la presente invención no sólo son potentes inhibidores de la PDE7, sino que también son selectivos para otras fosfodiesterasas específicas de cAMP, tales como PDE3 o PDE4, Los compuestos que muestran una selectividad particularmente buena son aquellos en los que el grupo R_{3} se selecciona de grupos fenilo o bencilo sustituidos con uno, dos o tres grupos alcoxi de C_{1-6}.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse también en combinación con otros fármacos que se sabe que son eficaces en el tratamiento de estas enfermedades. Por ejemplo, pueden usarse en combinación con uno o más compuestos seleccionados de inhibidores de PDE4, antagonistas del receptor A_{2A} de la adenosina, NSAID, inhibidores de COX-2, inhibidores de TNF-\alpha y esteroides.
Por consiguiente, otra realización de la invención es el uso de los compuestos de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de estados patológicos, enfermedades y trastornos susceptibles de mejora por inhibición de PDE7, así como un método para tratar un sujeto afectado de un estado patológico o enfermedad susceptible de mejora por inhibición de la PDE7, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I).
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, al menos un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, asociado a un excipiente farmacéuticamente aceptable, tal como un vehículo o diluyente. El principio activo puede constituir del 0,001% al 99% en peso, preferiblemente del 0,01% al 90% en peso, de la composición dependiendo de la naturaleza de la formulación y si se ha diluido más antes de la aplicación. Preferiblemente las composiciones se preparan de forma adecuada para administración oral, tópica, nasal, rectal, percutánea o inyectable.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables que se mezclan con el compuesto activo, o sales de dicho compuesto, para formar las composiciones de esta invención son muy conocidos per se y los excipientes reales usados dependen entre otros del método empleado para la administración de las composiciones.
Las composiciones para administración oral pueden tener forma de comprimidos, comprimidos retardados, comprimidos sublinguales, cápsulas, aerosoles para inhalación, soluciones para inhalación, polvo seco para inhalación o preparaciones líquidas, tales como mezclas, elixires, jarabes o suspensiones, conteniendo todas el compuesto de la invención; dichas preparaciones pueden fabricarse por métodos muy conocidos en la técnica.
Los diluyentes que pueden usarse en la preparación de las composiciones incluyen diluyentes líquidos y sólidos que sean compatibles con el principio activo, junto con agentes colorantes o aromatizantes, si se desea. Los comprimidos o las cápsulas pueden contener convenientemente entre 2 y 500 mg de principio activo o la cantidad equivalente de una de sus sales.
La composición líquida adaptada al uso oral puede estar en forma de soluciones o suspensiones. Las soluciones pueden ser soluciones acuosas de una sal soluble u otro derivado del compuesto activo asociado a, por ejemplo, sacarosa formando un jarabe. Las suspensiones pueden comprender un compuesto activo insoluble de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, asociado a agua, junto con un agente de puesta en suspensión y un agente aromatizante.
Las composiciones para inyección parenteral pueden prepararse a partir de sales solubles, que pueden estar o no pueden estar liofilizadas y que pueden disolverse en medios acuosos exentos de pirógenos u otro fluido para inyección parenteral apropiado.
Las composiciones para administración tópica pueden tomar forma de pomadas, cremas o lociones, conteniendo todas el compuesto de la invención; dichas preparaciones pueden fabricarse por métodos bien conocidos en la técnica.
Las dosis eficaces normalmente se encuentran en el intervalo de 10-600 mg de principio activo al día. La dosis diaria puede administrarse en una o más veces, preferiblemente de 1 a 4 veces al día.
La presente invención se ilustrará además con los siguientes ejemplos. Los ejemplos se dan sólo como ilustración y no han de entenderse como limitativos.
\newpage
Los espectros deHRMN se registraron o bien a 200 o bien a 300 MHz y los espectros de ^{13}CRMN se registraron a 75 MHz, usando un instrumento Varian Unity 300. Los desplazamientos químicos de los compuestos se dan como valores \delta (ppm). Los espectros de masas (EM) de baja resolución se obtuvieron en una HPLC-EM Agilent 1100-MSD-20, como Cl(CH_{4}). Los puntos de fusión se registraron sin corrección usando un aparato Perkin Elmer DSC-7. Los espectros infrarrojos se registraron en un espectrofotómetro Perkin-Elmer IR-FT Spectrum 2000, bien sobre pelets de KBr o sobre una película de CHCl_{3} y las bandas espectrales se expresan en cm^{-1}. El Análisis elemental se realizó en un instrumento rápido Heraeus CHN-O. IPA-EE significa espectrometría de emisión con ionización a presión atmosférica (correspondiente a la abreviatura inglesa API-ES). RMN = Resonancia magnética nuclear; HPLC es la abreviatura internacional de Cromatografía de líquidos de alta resolución.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de preparación
Preparación 1
Éster etílico del ácido 2-amino-5-ciano-4-metiltiofeno-3-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 3-aminocrotonitrilo (0,01 mol) en 30 ml de etanol, se añadieron azufre elemental (0,01 mol), éster etílico del ácido cianoacético (0,01 mol) y una cantidad catalítica de piperidina. La mezcla se calentó inicialmente hasta 50-60ºC hasta que comenzó la reacción y entonces la temperatura de la mezcla se aumentó hasta 90-100ºC. Cuando comenzó a disminuir la temperatura de reacción, la mezcla se llevó a reflujo durante 24 horas. El sólido formado después de enfriamiento se recogió por filtración y se recristalizó en etanol obteniéndose el compuesto del epígrafe (rendimiento 65%) en forma de un sólido pardo.
P.f.: 200-202ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 6,60 (s ancho, 2H), 4,32 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,49 (s, 3H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 2
5-Metil-4-oxo-2-fenil-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
Se hizo pasar una corriente de cloruro de hidrógeno anhidro a través de una mezcla de éster etílico del ácido 2-amino-5-ciano-4-metiltiofeno-3-carboxílico (0,003 mol) y benzonitrilo (0,0045 mol) en 20 ml de dioxano durante 2 horas. A continuación, se agitó la mezcla de reacción a la temperatura ambiente durante 12 horas, posteriormente, se separó el disolvente a presión reducida y el residuo se trituró con éter dietílico. Se obtuvo un precipitado que se filtró y secó obteniéndose (rendimiento 92%) el compuesto del epígrafe como un sólido pardo.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 13,02 (s ancho, 1H), 8,21 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,66-7,61 (m, 3H), 2,73 (s, 3H); IR (KBr) 3415, 2219, 1663, 1539, 700 cm^{-1};
EM (IPA-EE-, m/z) 266,0 (M-1).
\newpage
Preparación 3
5-Metil-2-(4-nitrofenil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo en forma de un sólido pardo (47%) a partir de éster etílico del ácido 2-amino-5-ciano-4-metiltiofeno-3-carboxílico y 4-nitrobenzonitrilo siguiendo el método experimental descrito en la preparación 2.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 13,26 (s ancho, 1H), 8,29 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,08 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 2,69 (s, 3H); EM (IPA-EE-, m/z) 311,0 (M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 4
2-(4-Metoxifenil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo en forma de un sólido pardo (99%) a partir de éster etílico del ácido 2-amino-5-ciano-4-metiltiofeno-3-carboxílico y 4-metoxibenzonitrilo siguiendo el método experimental descrito en la preparación 2.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 10,21 (s ancho, 1H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,56 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 5
5-Metil-2-(4-metilfenil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo en forma de un sólido pardo (72%) a partir de éster etílico del ácido 2-amino-5-ciano-4-metiltiofeno-3-carboxílico y 4-metilbenzonitrilo siguiendo el método experimental descrito en la preparación 2.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta 10,30 (s ancho, 1H), 7,97 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,45 (s, 3H).
\newpage
Preparación 6
5-Metil-4-oxo-2-[4-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo en forma de un sólido pardo (81%) a partir de éster etílico del ácido 2-amino-5-ciano-4-metiltiofeno-3-carboxílico y 4-trifluorometilbenzonitrilo siguiendo el método experimental descrito en la preparación 2.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 13,00 (s ancho, 1H), 8,12 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 2,56 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 7
2-(4-Clorofenil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo en forma de un sólido pardo (84%) a partir de éster etílico del ácido 2-amino-5-ciano-4-metiltiofeno-3-carboxílico y 4-clorobenzonitrilo siguiendo el método experimental descrito en la preparación 2.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta 13,16 (s ancho, 1H), 7,73 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 2,78 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 8
2-(3,4-Dimetoxifenil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo en forma de un sólido pardo (99%) a partir de éster etílico del ácido 2-amino-5-ciano-4-metiltiofeno-3-carboxílico y 3,4-dimetoxibenzonitrilo siguiendo el método experimental descrito en la preparación 2.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 12,62 (s ancho, 1H), 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,56 (s, 3H).
\newpage
Preparación 9
2-(1,3-Benzodioxol-5-il)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo en forma de un sólido pardo (22%) a partir de éster etílico del ácido 2-amino-5-ciano-4-metiltiofeno-3-carboxílico y 1,3-benzodioxol-5-carbonitrilo siguiendo el método experimental descrito en la preparación 2.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 13,0 (s ancho, 1H), 7,79 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,08 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,15 (s, 2H), 2,65 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 10
5-Metil-4-oxo-2-piridin-4-il-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
15 
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo en forma de un sólido pardo (63%) a partir de éster etílico del ácido 2-amino-5-ciano-4-metiltiofeno-3-carboxílico e isonicotinonitrilo siguiendo el método experimental descrito en la preparación 2.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 13,14 (s ancho, 1H), 8,77 (s ancho, 2H), 8,05 (s ancho, 2H), 2,67 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 11
2-Bencil-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo en forma de un sólido pardo (65%) a partir de éster etílico del ácido 2-amino-5-ciano-4-metiltiofeno-3-carboxílico y fenilacetonitrilo siguiendo el método experimental descrito en la preparación 2.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 10,80 (s ancho, 1H), 7,34 -7,28 (s, 5H), 4,06 (s, 2H), 2,71 (s, 3H).
\newpage
Preparación 12
5-Metil-4-oxo-2-(4-éster metílico del ácido benzoico)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo en forma de un sólido pardo (85%) a partir de éster etílico del ácido 2-amino-5-ciano-4-metiltiofeno-3-carboxílico y 4-cianobenzoato de metilo siguiendo el método experimental descrito en la preparación 2.
P.f.:> 250ºC; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 12,90 (s ancho, 1H), 8,51 (d, J = 8,35 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 8,35 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,81 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 13
5-Metil-4-oxo-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
18
Se obtuvo en forma de un sólido pardo (63%) a partir de éster etílico del ácido 2-amino-5-ciano-4-metiltiofeno-3-carboxílico y 3,4,5-trimetoxibenzonitrilo siguiendo el método experimental descrito en la preparación 2.
P.f.:> 250ºC; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 12,96 (s ancho, 1H), 7,73 (s, 2H), 3,90 (s, 6H), 3,87 (s, 3H), 2,81 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 14
2-(3,4-Dimetoxibencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
19
Se obtuvo en forma de un sólido pardo (47%) a partir de éster etílico del ácido 2-amino-5-ciano-4-metiltiofeno-3-carboxílico y 3,4-dimetoxifenilacetonitrilo siguiendo el método experimental descrito en la preparación 2.
P.f.: > 250ºC; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta (ppm) 12,40 (s ancho, 1H), 6,95-6,89 (m, 2H), 6,77-6,73 (m, 1H), 4,5 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,66 (s, 3H).
\newpage
Preparación 15
5-Metil-4-oxo-2-(3,4,5-trimetoxibencil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
20
Se obtuvo en forma de un sólido pardo (69%) a partir de éster etílico del ácido 2-amino-5-ciano-4-metiltiofeno-3-carboxílico y 3,4,5-trimetoxifenilacetonitrilo siguiendo el método experimental descrito en la preparación 2.
P.f.: > 250ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta (ppm) 10,80 (s, 1H), 6,27 (s, 2H), 4,23 (s, 2H), 3,83 (s, 6H), 3,82 (s, 3H), 2,85 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 16
5-Metil-4-oxo-2-(feniletil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
21
Se obtuvo en forma de un sólido pardo (69%) a partir de éster etílico del ácido 2-amino-5-ciano-4-metiltiofeno-3-carboxílico y 3-fenilpropanonitrilo siguiendo el método experimental descrito en la preparación 2.
P.f.: > 250ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta (ppm) 7,37-7,22 (m, 5H), 3,16-2,93 (m, 4H), 22,62 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 17
5-Metil-4-oxo-2-(fenilpropil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
22
Se obtuvo en forma de un sólido pardo (94%) a partir de éster etílico del ácido 2-amino-5-ciano-4-metiltiofeno-3-carboxílico y 4-fenilbutanonitrilo siguiendo el método experimental descrito en la preparación 2.
P.f.: > 250ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta (ppm) 11,6 (s, 1H), 7,28-7,14 (m, 5H), 3,06 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,72 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,27-2,15 (m, 2H).
Ejemplos
Siguiendo el método de síntesis descrito en el Esquema 3 se llevó a reflujo durante 3-12 horas una solución de la tienopirimidinona correspondiente (VI) (0,18 mmol) en oxicloruro de fósforo (7 ml). Después de enfriamiento, se separó a presión reducida POCl_{3}, el residuo se disolvió en diclorometano (20 ml), y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, agua y salmuera. A continuación, se secó la capa orgánica sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó obteniéndose la 4-clorotieno[2,3-d]pirimidina en bruto correspondiente (VII), que se usó en la siguiente etapa de reacción sin más purificación.
La amina correspondiente (VIII) (1,3 eq.) se añadió a una solución de 0,27 mmol de la 4-clorotieno[2,3-d]pirimidina (VII) en 25 ml de etanol en un frasco con cierre. El frasco se cerró con un tapón de polipropileno y se calentó en un horno convencional a 75ºC durante una noche. Después de enfriamiento, se separó el disolvente a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido obteniéndose la tieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamina final (I).
Ejemplo 1 4-(4-Etilpiperazin-1-il)-5-metil-2-feniltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
23
P.f.: 178-179ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,49-8,45 (m, 2H), 7,50-7,47 (m, 3H), 3,66 (t, 4H, J = 4,4 Hz), 2,73 (s, 3H), 2,65 (t, 4H, J = 4,4 Hz), 2,49 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 1,14 (t, 3H, J = 7,1 Hz); IR (KBr) 2969, 2212, 1533, 1491, 1446, 1261 cm^{-1}; EM (IPA-EE+, m/z) 364 (M+1)^{+}. Análisis: Calculado para C_{20}H_{21}N_{5}S (363,480): C, 66,09; H, 5,82; N, 19,27. Encontrado: C, 65,36; H, 6,86; N, 19,05. Rendimiento = 52%.
Ejemplo 2 4-(4-Etilpiperazin-1-il)-2-(4-metoxifenil)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
24
P.f.: 173-1,75ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta 8,43 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 3,89 (s, 3H), 3,65 (t, 4H, J = 4,6 Hz), 2,72 (s, 3H), 2,65 (t, 4H, J = 4,6 Hz), 2,50 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 1,15 (t, 3H, J = 7,1 Hz); IR (KBr) 2812, 2211, 1533, 1252, 1165 cm^{-1}; EM (IPA-EE+, m/z) 394 (M+1)^{+}. Análisis: Calculado para C_{21}H_{23}N_{5}OS (393,506): C, 64,10; H, 5,89; N, 17,80. Encontrado: C, 63,80; H, 5,94; N, 17,37. Rendimiento = 24%.
Ejemplo 3 4-(Dietilamino)-5-metil-2-feniltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
25
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,43-8,46 (m, 2H); 7,45-7,47 (m, 3H), 3:60 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 2,70 (s, 3H), 1,23 (t, J = 7,1 Hz, 6H); EM (IPA-EE+, m/z) 323 (M+1)^{+}. C_{18}H_{18}N_{4}S (322,428). Rendimiento = 52%.
Ejemplo 4 5-Metil-2-fenil-4-piperidin-1-iltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
26 
\vskip1.000000\baselineskip
P.f.: 142-144ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,45-8,48(m, 2H), 7,45,7,47 (m, 3H), 3,52-4,55 (m, 4H), 2,71 (s, 3H), 1,74 -1,77 (m, 6H). C_{19}H_{18}N_{4}S (334,439). Rendimiento = 36%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 5-Metil-2-(4-nitrofenil)-4-piperidin-1-iltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
27 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,62 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,29 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,57 (s ancho, 4H), 2,72 (s, 3H), 1,76 (s ancho, 6H). C_{19}H_{17}N_{5}O_{2}S (379,437). Rendimiento = 20%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6 2-(4-Metoxifenil)-5-metil-4-piperidin-1-iltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
28 
\vskip1.000000\baselineskip
P.f.: 202-204ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz), \delta 8,42 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,87 (s ancho, 3H), 3,51 (s ancho, 4H), 2,70 (s, 3H), 1,75 (s ancho, 6H). Análisis: Calculado para C_{20}H_{20}N_{4}OS (364,465): C, 65,91; H, 5,53; N, 15,37. Encontrado: C, 66,74 H, 6,46; N, 15,27. Rendimiento = 15%.
Ejemplo 7 5-Metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(4-nitrofenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
29
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,63 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 8,31 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 3,68-3,65 (m, 4H), 2,73 (s, 3H), 2,63-2,60 (m, 4H), 2,36 (s, 3H); IR CHCl_{3} (v_{máx}) 3392, 2969, 2939, 2925, 2212, 1594, 1532, 1519, 1464, 1418, 1341, 1292, 1180, 1132, 1106, 1045, 994, 870, 844, 794, 762, 736, 709 cm^{-1}; EM (IPA-EE+, m/z) 395,1 (M+1)^{+}.
Análisis: Calculado para C_{19}H_{18}N_{6}O_{2}S (394,451): C, 57,85; H, 4,60; N, 21,31. Encontrado: C, 49,04; H, 5,17; N, 14,08. Rendimiento = 57%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8 5-Metil-2-fenil-4-piperazin-1-iltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
30
P.f.: 251-253ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta 8,46-8,44 (m, 2H), 7,50-7,48 (m, 3H), 3,72-3,66 (m, 4H), 3,20-3,16 (m, 4H), 2,73 (s, 3H); IR CHCl_{3} (v_{máx}) 3432, 2926, 2211, 1635, 1532, 1490, 1438, 1403, 1377, 1362, 1330, 1298, 1258, 1229, 1183, 1171, 1143, 1120, 1055, 1025, 862, 772, 706, 665 cm^{-1}. Análisis: Calculado para C_{18}H_{17}N_{5}S (335,427): C, 64,45; H, 5,11; N, 20,88. Encontrado: C, 58,03; H, 4,87; N, 17,74. Rendimiento = 58%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9 2-(4-Metoxifenil)-5-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
31
P.f.: > 250ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta 8,40 (d, J = 8,84 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,84 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,66-3,62 (m, 4H), 2,71 (s, 3H), 2,66-2,62 (m, 4H), 2,37 (s, 3H); IR CHCl_{3} (v_{máx}) 3316, 2963, 2818, 2729, 2488, 2218, 1653, 1635, 1604, 1582, 1522, 1495, 1468, 1427, 1417, 1400, 1381, 1334, 1303, 1285, 1247, 1196, 1171, 1146, 1105, 1088, 1068, 1047, 1022, 1000, 975, 846, 792, 777, 746 cm^{-1}. Análisis: Calculado para C_{20}H_{21}N_{5}OS (379,480): C, 63,20; H, 5,58; N, 18,46. Encontrado: C, 64,27; H, 5,71; N, 18,20. Rendimiento = 46%.
Ejemplo 10 4-(Dietilamino)-2-(4-metoxifenil)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
32
P.f.: 154-156ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta 8,41 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,59 (q, J = 6,8 Hz, 4H), 2,69 (s, 3H) 1,23 (t, J = 6,8 Hz, 6H); IR (KBr) 3413, 2212, 1605, 1538, 1245, 1021, 848 cm^{-1}. Análisis: Calculado para C_{19}H_{20}N_{4}OS (352,454): C, 64,75; H, 5,72; N, 15,90. Encontrado: C, 64,67; H, 5,86; N, 16,22. Rendimiento = 44%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11 2-(4-Metoxifenil)-5-metil-4-pirrolidin-1-iltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
33
P.f.: 176-178ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,40 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,97 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 3,87 (s, 3H), 3,82-2,97 (m, 4H), 2,69 (s, 3H), 1,99-1,96 (m, 4H); IR (KBr) 2972, 2206, 1607, 1500, 1395, 1248, 1025 cm^{-1}. Análisis: Calculado para C_{19}H_{18}N_{4}OS (350,439): C, 65,12; H, 5,18; N, 15,99. Encontrado: C, 65,30; H, 5,38; N, 19,32. Rendimiento = 43%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12 2-(4-Metoxifenil)-5-metil-4-piperazin-1-iltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
34
P. f. 210-212ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta 8,36 (2H, d, J = 9,0 Hz, H-fenilo), 7,07 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,64-3,58 (m, 4H), 3,02-2,96 (m, 4H), 2,67 (s, 3H); IR (KBr) 3432, 2210, 1605, 1533, 1492, 1436, 1336, 1253, 1166, 1026, 980, 848, 794 cm^{-1}. Análisis: Calculado para C_{19}H_{19}N_{5}OS (365,453): C, 62,44; H, 5,24; N, 19,16. Encontrado: C, 60,72; H, 5,44; N, 19,44. Rendimiento = 36%.
Ejemplo 13 5-Metil-2-(4-nitrofenil)-4-piperazin-1-iltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
35
P.f.: 250ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,43 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,33 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,50-3,45 (m, 4H), 3,36-3,31 (m, 4H), 2,67 (s, 3H); IR (KBr) 3447, 3090, 2219, 1667, 1551, 1521, 1482, 1428, 1379, 1337, 1295, 1211, 1107, 1042, 1004, 870, 845, 709, 647, 538 cm^{-1}. Análisis: Calculado para C_{18}H_{16}N_{6}O_{2}S (380,425): C, 56,83; H, 4,24; N, 22,09. Encontrado: C, 56,79; H, 4,76; N, 22,79. Rendimiento = 62%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14 4-(Dibutilamino)-2-(4-metoxifenil)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
36
P.f.: 96-98ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,42 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 3,88 (s, 3H), 3,55 (t, 4H, J = 7,2 Hz), 2,69 (s, 3H), 1,63 (q, 4H, J = 7,2 Hz), 1,25 (hex, 4H, J = 7,2 Hz), 0,88 (t, 6H, J = 7,2 Hz); IR (KBr) 2957, 2210, 1606, 1531, 1334, 1251 cm^{-1}. Análisis: Calculado para C_{23}H_{28}N_{4}OS (408,561): C, 67,61; H, 6,91; N, 13,71. Encontrado: C, 67,87; H, 6,89; N, 13,53. Rendimiento = 38%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15 2-(4-Clorofenil)-5-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
37
P.f.: 209-210ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta 8,41 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 3,66 (t, 4H, J = 4,6 Hz), 2,74 (s, 3H), 2,63 (t, 4H, J = 4,6 Hz), 2,36 (s, 3H); IR (KBr) 2937, 2212, 1532, 1446, 1264, 1089 cm^{-1}; EM (IPA-EE+, m/z) 384 (M+1)^{+}. Análisis: Calculado para C_{19}H_{18}ClN_{5}S (383,899): C, 59,44; H, 4,73; N, 18,24. Encontrado: C, 59,12; H, 4,79; N, 18,53. Rendimiento = 30%.
Ejemplo 16 2-(3,4-Dimetoxifenil)-5-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
38
P.f.: 208-209ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta 8,12 (dd, 1H, J = 8,4, 1,8 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,03 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,64 (t, 4H, J = 4,6 Hz), 2,74 (s, 3H), 2,64 (t, 4H, J = 4,6 Hz), 2,39 (s, 3H); IR (KBr) 2933, 2210, 1517, 1456, 1251, 1025 cm^{-1}; EM (IPA-EE+, m/z) 384 (M-CN+1)^{+}. Análisis: Calculado para C_{12}H_{23}N_{5}O_{2}S (409,506): C, 61,59; H, 5,66; N, 17,10. Encontrado: C, 55,24; H, 5,64; N, 16,71. Rendimiento = 16%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17 4-[Etil(metil)amino]-2-(4-metoxifenil)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
39
P.f.: 122-123ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,42 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 6,98 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 3,89 (s, 3H), 3,64 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,14 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,32 (t, 3H, J = 7,1 Hz); IR (KBr) 2933, 2209, 1606, 1582, 1395, 1250 cm^{-1}; EM (IPA-EE+, m/z) 339 (M+1)^{+}. Análisis: Calculado para C_{18}H_{18}N_{4}OS (338,428): C, 63,88; H, 5,36; N, 16,56. Encontrado: C, 63,83; H, 5,37; N, 16,55. Rendimiento = 58%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18 4-(Dietilamino)-5-metil-2-(4-nitrofenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
40
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta 8,61 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,30 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,64 (q, J = 6,9 Hz, 4H), 2,71 (s, 3H), 1,26 (t, J = 6,9 Hz, 6H); IR (KBr) 3429, 2925, 2360, 2208, 1730, 1596, 1535, 1276, 714 cm^{-1}, C_{18}H_{17}N_{5}O_{2}S (367,426). Rendimiento = 44%.
Ejemplo 19 2-(4-Clorofenil)-4-(dietilamino)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
41
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta 8,38 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,58 (q, J = 6,9 Hz, 4H), 2,69 (s, 3H), 1,23 (t, J = 6,9 Hz, 6H); IR (KBr) 3394, 2969, 2921, 2860, 2360, 2211, 1531, 849, 736 cm^{-1}. Análisis: Calculado para C_{18}H_{17}ClN_{4}S (356,873): C, 60,58; H, 4,80; N, 15,70. Encontrado: C, 59,41; H, 5,66; N, 12,68. Rendimiento = 45%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 20 4-(Dietilamino)-2-(3,4-dimetoxifenil)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
42
P.f.: 159-161ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta 8,02-8,11 (m, 2H); 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,58 (q, J = 6,9 Hz, 4H), 2,68 (s, 3H), 1,23 (t, J = 6,9 Hz, 6H); IR (KBr) 3448, 2987, 2213, 1516, 1018, 796 cm^{-1}. Análisis: Calculado para C_{20}H_{22}N_{4}O_{2}S (382,480): C, 62,80; H, 5,80; N, 14,65. Encontrado: C, 61,23; H, 5,76; N, 14,04. Rendimiento = 22%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21 4-(Dimetilamino)-2-(4-metoxifenil)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
43
P.f.: 123-125ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,42 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,26 (s, 6H), 2,70 (s, 3H); IR (KBr) 3419, 2926, 2853, 2206, 1606, 1512, 839 cm^{-1}. C_{17}H_{16}N_{4}OS (324,401). Rendimiento = 23%.
Ejemplo 22 2-(4-Metoxifenil)-5-metil-4-morfolin-4-iltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
44
P.f.: 204-206ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta 8,41 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,92-3,88 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 3,60-3,56 (m, 4H), 2,72 (s, 3H); IR (KBr) 3438, 2964, 2837, 2210, 1605, 1583, 1533, 1489, 1464, 1426, 1400, 1380, 1363, 1326, 1301, 1252, 1235, 1189, 1162, 1118, 1067, 1030, 985, 926, 869, 847, 796, 748, 698, 672, 635, 614, 563, 484 cm^{-1}. Análisis: Calculado para C_{19}H_{18}N_{4}O_{2}S (366,438): C, 62,28; H, 4,95; N, 15,29. Encontrado: C, 58,38; H, 4,76; N, 14,32. Rendimiento = 55%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23 2-(4-Clorofenil)-5-metil-4-morfolin-4-iltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
45
P.f.: 205-207ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,40 (d, J = 8,50 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,50 Hz, 2H), 3,91-3,88 (m, 4H), 3,61-3,60 (m, 4H), 2,72 (s, 3H). Análisis: Calculado para C_{18}H_{15}ClN_{4}OS (370,857): C, 58,30; H, 4,08; N, 15,11. Encontrado: C, 42,51; H, 6,56; N, 11,03. Rendimiento = 69%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24 2-(4-Metoxifenil)-5-metil-4-[metil(prop-2-inil)amino]tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
46
Pf.: 160-171ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,42 (d, J = 9,10 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 9,10 Hz, 2H), 4,26 (d, J = 2,35 Hz), 3,85 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,02 (s, 1H). Análisis: Calculado para C_{19}H_{16}N_{4}OS (348,423): C, 65,50; H, 4,63; N, 16,08. Encontrado: C, 63,56; H, 4,84; N, 11,03. Rendimiento = 39%.
Ejemplo 25 4-[(2-Hidroxietil)(metil)amino]-2-(4-metoxifenil)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
47
P.f.: 144-146ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,25 (d, J = 8,74 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,74 Hz, 2H), 3,93 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 3,82 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 2,62 (s, 3H). Análisis: Calculado para C_{18}H_{18}N_{4}O_{2}S (354,427): C, 61,00; H, 5,12; N, 15,81. Encontrado: C, 60,74; H, 5,31; N, 14,78. Rendimiento = 43%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 26 2-(3,4-Dimetoxifenil)-4-[etil(metil)amino]-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
48
P.f.: 133-135ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta 8,11 (dd, 1H, J = 8,4, 2,0 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,01 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,65 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,15 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 1,33 (t, 3H, J = 7,0 Hz); IR (KBr) 2210, 1601, 1538, 1418, 1339, 1271, 1024 cm^{-1}. Análisis: Calculado para C_{19}H_{20}N_{4}O_{2}S (368,454): C, 61,94; H, 5,47; N, 15,21. Encontrado: C, 60,34; H, 5,42; N, 14,09. Rendimiento = 50%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 27 5-Metil-2-(4-metilfenil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
49
P.f.: 207-209ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta 8,36 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,29 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 3,65 (t, 4H, J = 4,6 Hz), 2,74 (s, 3H), 2,63 (t, 4H, J = 4,6 Hz), 2,44 (s, 3H), 2,38 (s, 3H); IR (KBr) 2797, 2211, 1533, 1492, 1363, 1172 cm^{-1}. Análisis: Calculado para C_{20}H_{21}N_{5}S (363,480): C, 66,09; H, 5,82; N, 19,27. Encontrado: C, 64,11: H, 5,77; N, 18,45. Rendimiento = 34%.
Ejemplo 28 4-(Dietilamino)-5-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
50
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta 8,55 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,63 (q, J = 6,9 Hz, 4H), 2,71 (s, 3H), 1,25 (t, J = 6,9 Hz, 6H); IR (KBr) 3419, 2976, 2926, 2209, 1535, 1517, 1325, 1116, 854, 695 cm^{-1}. C_{19}H_{17}F_{3}N_{4}S (390,426). Rendimiento = 33%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 29 4-[Alil(metil)amino]-2-(4-metoxifenil)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
51
P.f.: 126-128ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta 8,40 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,92-6,00 (m, 1H),5,27-5,37 (m, 2H), 4,17 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 2,70 (s, 3H); IR (KBr) 3433, 2962, 2916, 2360, 2206, 1533, 1251, 1168, 847, 790 cm^{-1}. Análisis: Calculado para C_{19}H_{18}N_{4}OS (350,439): C, 65,12; H, 5,18; N, 15,99. Encontrado: C, 65,70; H, 6,13; N, 13,52. Rendimiento = 23%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 30 2-(3,4-Dimetoxifenil)-4-[(2-hidroxietil)(metil)amino]-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
52
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,87-7,78 (m, 2H), 7,09 (d, J = 8,45 Hz, 1H), 4,88 (m, 2H), 4,03 (m, 2H), 3,84 (s, 6H), 2,65 (s, 3H), 2,48 (s, 3H); MS (IPA-EE+, m/z) 385,1 (M+1)^{+}. C_{19}H_{20}N_{4}O_{3}S (384,453). Rendimiento = 9%.
Ejemplo 31 2-(3,4-Dimetoxifenil)-5-metil-4-morfolin-4-iltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
53
P.f.: 194-196ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,11-8,02 (m, 3H), 6,95 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,92-3,88 (m, (4H), 3,60-3,56 (m, 4H), 2,72 (s, 3H); IR (KBr) 3448, 2963, 2838, 2361, 2209, 1600, 1535, 1492, 1463, 1407, 1378, 1339, 1267, 1252, 1230, 1183, 1136, 1113, 1064, 1024, 990, 915, 876, 861, 827, 790, 768, 740, 676 cm^{-1}. Análisis: Calculado para C_{20}H_{20}N_{4}O_{3}S (396,464): C, 60,59; H, 5,08; N, 14,13. Encontrado; C, 60,04; H, 5,09; N, 13,94. Rendimiento = 47%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 32 5-Metil-2-(4-metilfenil)-4-morfolin-4-iltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
54
P.f.: 206-207ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,34 (d, J = 8,14 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,14 Hz, 2H), 3,91-3,88 (m, 4H), 3,61-3,58 (m, 4H), 2,72 (s, 3H), 2,41 (s, 3H); IR (KBr) 3447, 3023, 2982, 2928, 2863, 2210, 1605, 1524, 1489, 1441, 1377, 1329, 1267, 1170, 1112, 987, 868, 791, 735 cm^{-1}. Análisis: Calculado para C_{19}H_{18}N_{4}OS (350,439): C, 65,12; H, 5,18; N, 15,99. Encontrado: C, 59,65; H, 4,85; N, 14,64. Rendimiento = 92%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 33 5-Metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-[4-(trifluorometil)fenil]tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
55
P.f.: 187-189ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta 8,58 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,67 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,74 (s, 3H), 2,63 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,38 (s, 3H). Análisis: Calculado para C_{20}H_{18}F_{3}N_{5}S (417,452): C, 57,54; H, 4,35; N, 16,78. Encontrado: C, 57,75; H, 4,76; N, 15,98. Rendimiento = 29%.
Ejemplo 34 2-(1,3-Benzodioxol-5-il)-5-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
56
P.f.: 196-197ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 6,89 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,04 (s, 2H), 3,61 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,71 (s, 3H), 2,61 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,37 (s, 3H). Análisis: Calculado para C_{20}H_{19}N_{5}O_{2}S (393,463): C, 61,05; H, 4,87; N, 17,80. Encontrado: C, 59,92; H, 4,91; N, 17,26. Rendimiento = 43%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 35 4-(Dietilamino)-5-metil-2-(4-metilfenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
57
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,33 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,58 (q, J = 6,9 Hz, 4H), 2,69 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,22 (t, J = 6,9 Hz, 6H); IR (KBr) 3440, 2970, 2928, 2209, 1534, 734 cm^{-1}. C_{19}H_{20}N_{4}S (336,455). Rendimiento = 32%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 36 2-(1,3-Benzodioxol-5-il)-4-(dietilamino)-6-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
58
P.f.: 199-201ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H) 6,88 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,02 (s, 2H), 3,58 (q, J = 6,9 Hz, 4H), 2,67 (s, 3H), 1,22 (t, J = 6,9 Hz, 6H); IR (KBr) 3440, 2972, 2901, 2205, 1531, 1445, 1035, 928, 737 cm^{-1}. Análisis: Calculado para C_{19}H_{18}N_{4}O_{2}S (366,438): C, 62,28; H, 4,95; N, 15,29. Encontrado: C, 63,84; H, 5,67; N, 14,28. Rendimiento = 17%.
Ejemplo 37 2-(1,3-Benzodioxol-5-il)-5-metil-4-morfolin-4-iltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
59
P.f.: 197-198ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,07 (dd, J = 8,24 y 1,65 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,65 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 6,03 (s, 2H), 3,90-3,87 (m, 4H), 3,59-3,50 (m, 4H), 2,71 (s, 3H); IR (KBr) 3445, 2960, 2901, 2858, 2207, 1376, 1358, 1324, 1257, 1231, 1178, 1149, 1111, 1066, 917, 878, 862, 827, 811, 789, 738, 713 cm^{-1}. Análisis: Calculado para C_{19}H_{16}N_{4}O_{3}S (380,422): C, 59,99; H, 4,24; N, 14,73. Encontrado: C, 58,82; H, 4,20; N, 14,25. Rendimiento = 57%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 38 4-[Etil(metil)amino]-5-metil-2-piridin-4-iltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
60
P.f.: 162-164ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta 8,75 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 8,28 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,70 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,9 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 1,35 (t, J = 7,0 Hz, 3H); IR (KBr) 2970, 2212, 1599, 1539, 1381, 1181, 1024 cm^{-1}. Análisis: Calculado para C_{16}H_{15}N_{5}S (309,390): C, 62,11; H, 4,89; N, 22,64. Encontrado: C, 61,46; H, 4,83; N, 21,87. Rendimiento = 55%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 39 4-[Etil(metil)amino]-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
61
P.f.: 163-164ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3} , 200 MHz) \delta 7,78 (s, 2H), 3,99 (s, 6H), 3,93 (s, 3H), 3,67 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3H); IR (KBr) 2937, 2210, 1537, 1391, 1127 cm^{-1}. Análisis: Calculado para C_{20}H_{22}N_{4}O_{3}S (398,480): C, 60,28; H, 5,56; N, 14,06. Encontrado: C, 59,98; H, 5,43; N, 13,95. Rendimiento = 55%.
Ejemplo 40 2-Bencil-5-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
62
Aceite; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta 7,42-7,24 (m, 5H), 4,17 (s, 2H), 3,53 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,67 (s, 3H), 2,53 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,34 (s, 3H); IR (KBr) 2934, 2212, 1532, 1261, 1140 cm^{-1}. Análisis: Calculado para C_{20}H_{21}N_{5}S (363,480): C, 66,09; H, 5,82; N, 19,27. Encontrado: C, 64,48; H, 5,90; N, 19,51. Rendimiento = 81%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 41 5-Metil-4-morfolin-4-il-2-piridin-4-iltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
63
P.f.: > 250ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta 8,75 (d, J = 5,51 Hz, 2H), 8,27 (d, J = 5,51 Hz, 2H), 3,92-3,88 (m, 4H), 3,66-3,62 (m, 4H), 2,74 (s, 3H); IR (KBr) 3434, 2950, 2922, 2852, 2210, 1448, 1427, 1401, 1379, 1367, 1324, 1301, 1242, 1181, 1110, 1053, 1011, 984, 916, 869, 846, 789 cm^{-1}. Análisis: Calculado para C_{17}H_{15}N_{5}OS (337,400): C, 60,52; H, 4,48; N, 20,76. Encontrado: C, 58,97; H, 4,50; N, 20,05. Rendimiento = 53%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 42 4-[(2-Hidroxietil)(metil)amino]-5-metil-2-piridin-4-iltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
64
P.f.: 194-195ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta 8,73 (d, J = 6,15 Hz, 2H), 8,30 (d, J = 6,15 Hz, 2H), 3,64-3,57 (m, 2H), 3,53-3,48 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,76 (s, 3H); IR (KBr) 3279, 2215, 1601, 1566, 1534, 1518, 1492, 1439, 1400, 1371, 1331, 1270, 1155, 1123, 1069, 1038, 1000, 845, 795, 748, 702, 672 cm^{-1}. Análisis: Calculado para C_{16}H_{15}N_{5}OS (325,389): C, 59,06; H, 4,65; N, 21,52. Encontrado: C, 48,32; H, 4,02; N, 21,90. Rendimiento = 40%.
Ejemplo 43 2-(1,3-Benzodioxol-5-il)-4-[(2-hidroxietil)(metil)amino]-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
65
P.f.: 195-197ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,99 (dd, J = 8,24 y 1:65 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,65 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 6,02 (s, 2H), 4,01-3,97 (m, 2H), 3,91-3,87 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,71 (s, 3H); IR (KBr) 3548, 3426, 2901, 2206, 1735, 1625, 1539, 1501, 1444, 1404, 1377, 1363, 1343, 1324, 1249, 1192, 1109, 1076, 1059, 1032, 1009, 953, 933, 914, 878, 833, 812, 792, 738, 713 cm^{-1}. Análisis: Calculado para C_{18}H_{16}N_{4}O_{3}S (368,411): C, 58,68; H, 4,38; N, 15,21. Encontrado: C, 57,66; H, 4,56; N, 15,01. Rendimiento = 39%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 44 4-[(2-Hidroxietil)(metil)amino]-5-metil-2-(4-metilfenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
66
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,35 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 4,00-3,97 (m, 2H), 3,91-3,88 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,40 (s, 3H); IR (KBr) 3457, 3413, 2960, 2921, 2211, 1670, 1610, 1535, 1495, 1436, 1408, 1391, 1375, 1331, 1302, 1173, 1125, 1050, 1028, 1005, 835, 788, 736, 692 cm^{-1}. Análisis: Calculado para C_{18}H_{18}N_{4}OS (338,428): C, 63,88; H, 5,36; N, 16,56. Encontrado: C, 62,71; H, 5,68; N, 16,26. Rendimiento = 42%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 45 4-(Dietilamino)-5-metil-2-piridin-4-iltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
67
P.f.: 169-171ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,75 (d, J = 6,0 Hz, 2H); 8,26 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,63 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 2,70 (s, 3H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 6H); IR (KBr) 3423, 2924, 2212, 1597, 1535, 842, 785 cm^{-1}. Análisis: Calculado para C_{17}H_{17}N_{5}S(323,417): C, 63,13; H, 5,30; N, 21,65. Encontrado: C, 63,97; H, 5,40; N, 21,47. Rendimiento = 8%.
Ejemplo 46 2-(3,4-Dimetoxifenil)-4-(dimetilamino)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
68
P.f.: 198-200ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,17 (s, 6H), 2,71 (s, 3H); IR (KBr) 3440, 2110, 1667, 1602, 1456, 1024, 790 cm^{-1}. C_{18}H_{18}N_{4}O_{2}S (354,427). Rendimiento = 12%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 47 2-(3,4-Dimetoxifenil)-5-metil-4-(propilamino)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
69
P.f.: 179-181ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,53 (s ancho, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,95 (s 3H), 3,62-3,74 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 1,72-1,85 (m, 2H), 1,06 (t, J = 7,4 Hz, 3H); IR (KBr) 3440, 2926, 2204, 1671, 1556, 1269, 785 cm^{-1}. Análisis: Calculado para C_{19}H_{20}N_{4}O_{2}S (368,454): C, 61,94; H, 5,47; N, 15,21. Encontrado: C, 60,97; H, 6,00; N, 15,11. Rendimiento = 6%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 48 4-(Dietilamino)-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
70
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta 7,76 (s, 2H), 3,97 (s, 6H), 3,91 (s, 3H), 3,59 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 2,70 (s, 3H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 6H); IR (KBr) 3438, 2962, 2936, 2210, 1737, 1531, 1127, 858, 713 cm^{-1}. Análisis: Calculado para C_{21}H_{24}N_{4}O_{3}S (412,506): C, 61,14; H, 5,86; N, 13,58. Encontrado: C, 61,00; H, 6,44; N, 13,92. Rendimiento = 33%.
Ejemplo 49 2-Bencil-4-(dietilamino)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
71
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta 7,17-7,38 (m, 5H), 4,13 (s, 2H), 3,51 (q, J = 6,9 Hz, 4H), 2,62 (s, 3H), 1,12 (t, J = 6,9 Hz, 6H); IR (KBr) 3369, 1727, 1534, 1494, 794 cm^{-1}. C_{19}H_{20}N_{4}S (336,455). Rendimiento = 12%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 50 5-Metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-feniltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
72
P.f.: 223-225ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,48-8,40 (m, 3H), 7,49-7,46 (m, 3H), 3,69-3,63 (m, 4H), 2,72 (s, 3H), 2,66-2,62 (m, 4H), 2,38 (s, 3H); IR (KBr) 3416, 2969, 2921, 2212, 1532, 1445, 1402, 1377, 1360, 1326, 1298, 1172, 1141, 1063, 1027, 998, 861, 772, 705, 691, 680, 661 cm^{-1}. Análisis: Calculado para C_{19}H_{19}N_{5}S (349,454): C, 65,30; H, 5,48; N, 20,04. Encontrado: C, 62,32; H, 5,27; N, 20,75. Rendimiento = 42%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 51 5-Metil-4-morfolin-4-il-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
73
P.f.: >250ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,76 (s, 2H), 3,97 (s, 6H), 3,92 (s, 3H), 3,91-3,88 (m, 4H), 3,59-3,56 (m, 4H,), 2,73 (s, 3H,); IR (KBr) 3391, 2922, 2846, 2359, 2209, 1592, 1291, 1225, 1156, 986, 792, 733 cm^{-1}. Análisis: Calculado para C_{21}H_{22}N_{4}O_{4}S (426,490): C, 59,14; H, 5,20; N, 13,14. Encontrado: C, 56,47; H, 5,96; N, 13,72. Rendimiento = 55%.
Ejemplo 52 4-[(2-Hidroxi-etil)-metilamino]-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
74
P.f.: 164-166ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,68 (s, 2H,), 3,99 (t, J = 4,64 Hz, 2H), 3,96 (s, 6H,), 3,90 (s, 3H), 3,88 (t, J = 4,64 Hz, 2H), 2,72 (s, 3H); IR (KBr) 3513, 2935, 2210, 2203, 1692, 1591, 1538, 1501, 1463, 1391, 1224, 1004, 925, 789, 717 cm^{-1}. Análisis: Calculado para C_{20}H_{22}N_{4}O_{4}S (414,479): C, 57,96; H, 5,35; N, 13,52. Encontrado: C, 58,96; H, 5,96; N, 13,72. Rendimiento = 19%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 53 2-(3,5-Dimetoxifenil)-5-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
75
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,64 (s, 2H), 6,59 (d, 1H), 3,87 (s, 6H), 3,61 (s ancho, 4H), 2,71 (s, 3H), 2,59 (s ancho, 4H), 2,34 (s, 3H); IR (KBr) 3440, 2938, 2210, 1740, 1591, 1534, 1150, 792 cm^{-1}. Análisis: Calculado para C_{21}H_{23}N_{5}O_{2}S (409,506): C, 61,59; H, 5,66; N, 17,10. Encontrado: C, 61,05; H, 5,78; N, 17,78. Rendimiento = 42%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 54 4-Dietilamino-2-(3,5-dimetoxifenil)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
76
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,64 (s, J = 2,3 Hz, 2H), 6,58 (t, J = 2,3 Hz, 1H), 3,87 (s, 6H), 3,59 (c, J = 6,9 Hz, 4H), 2,69 (s, 3H), 1,23 (t, J = 6,9 Hz, 6H); IR (KBr) 3399, 2976, 2934, 2211, 1522, 1442, 1199, 1067, 738 cm^{-1}. Análisis: Calculado para C_{20}H_{22}N_{4}O_{2}S (382,480): C, 62,80; H, 5,80; N, 14,65. Encontrado: C, 62,36; H, 5,87; N, 14,82. Rendimiento = 44%.
Ejemplo 55 2-(3,5-Dimetoxifenil)-4-(etilmetilamino)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
77
P.f.: 145-148ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,65 (d, J = 2,34 Hz 2H), 6,59 (t, J = 2,34 Hz, 1H), 3,88 (s, 6H), 3,64 (dd, J = 7,04 Hz, 4,07 Hz, 2H, ), 3,14,(s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,31 (t, J = 7,04 Hz, 3H); IR NaCl (v_{máx}) 2210, 1521, 1497, 1442, 1391, 1202, 1064 cm^{-1}. Análisis: Calculado para C_{19}H_{20}N_{4}O_{2}S (368,454): C, 61,94; H, 5,47; N, 15,21. Encontrado: C, 61,04; H, 5,64; N, 15,85. Rendimiento = 50%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 56 Éster metílico del ácido 4-(6-ciano-4-dietilamino-5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-2-il)-benzoico 
\vskip1.000000\baselineskip
78
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,49 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,11 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,63 (c, J = 7,2 Hz, 4H), 2,71 (s, 3H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 6H); IR (KBr) 3393, 3295, 2213, 1714, 1531, 1274, 1017, 717 cm^{-1}. Análisis: Calculado para C_{20}H_{20}N_{4}O_{2}S(380,465): C, 63,14; H, 5,30; N, 14,73. Encontrado: C, 60,89; H, 5,47; N, 14,39. Rendimiento = 24%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 57 Éster metílico del ácido 4-[6-ciano-4-(etilmetilamino)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-2-il]-benzoico 
\vskip1.000000\baselineskip
79
P.f.: 125-128ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,51 (d, J = 8,35 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 8,35 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,67 (dd, J = 14,22 Hz, 7,18 Hz, 2H), 3,16 (s, 3H), 1,35 (t, J = 14,22 Hz, 3H); IR (KBr) 2211, 1721, 1643, 1536, 1496, 1277, 1103, 1015, 719 cm^{-1}. Análisis: Calculado para C_{19}H_{18}N_{4}O_{2}S (366,438): C, 62,28; H, 4,95; N, 15,29. Encontrado: C, 59,28; H, 5,13; N, 15,22. Rendimiento = 57%.
Ejemplo 58 2-Bencil-5-metil-4-morfolin-4-il-tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
80
P.f.: 88-90ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,38-7,35 (m, 2H), 7,30-7,25 (m, 2H), 7,22-7,17 (m, 1H), 4,16 (s, 2H), 3,80-3,76 (m, 4H), 3,51-3,47 (m, 4H) 2,65 (s, 3H); IR (KBr) 3385, 3061, 3028, 2963, 2498, 1532, 1298, 1093, 997, 861, 798, 696 cm^{-1}. Análisis: Calculado para C_{19}H_{18}N_{4}OS (350,439): C, 65,12; H, 5,18; N, 15,99. Encontrado: C, 63,16; H, 5,47; N, 15,39. Rendimiento = 59%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 59 2-Bencil-4-[(2-hidroxietil)-metilamino]-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
81
^{1}H-RMN \delta 7,42-7,30 (m, 4H), 7,27-7,23 (m, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,89 (t, J = 4,64, Hz, 2H), 3,76 (t, J = 4,64 Hz, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,69 (s, 3H); IR (KBr) 3401, 3085, 3028, 2924, 1503, 1257, 1074, 1029, 800, 784, 695 cm^{-1}. Análisis: Calculado para C_{18}H_{18}N_{4}OS (338,428): C, 63,88; H, 5,36; N, 16,56. Encontrado: C, 63,32; H, 5,05; N, 16,55. Rendimiento = 43%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 60 5-Metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
82
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,77 (s, 2H), 3,98 (s, 6H), 3,92 (s, 3H), 3,65-3,62 (m, 4H), 2,73 (s, 3H), 2,68-2,63 (m, 4H), 2,39 (s, 3H); IR (KBr) 3384, 2925, 2851, 2360, 1733, 1590, 1507, 1259, 1124, 998, 779 cm^{-1}. C_{22}H_{25}N_{5}O_{3}S (439,532). Rendimiento = 75%.
Ejemplo 61 4-(6-Ciano-5-metil-4-morfolin-4-iltieno[2,3-d]pirimidin-2-il)benzoato de metilo 
\vskip1.000000\baselineskip
83 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta (ppm) 8,52 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,13 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,93-3,88 (m, 4H), 3,65-3,60 (m, 4H), 2,74 (s, 3H). Rendimiento = 75%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 62 4-[6-Ciano-5-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-2-il]benzoato de metilo 
\vskip1.000000\baselineskip
84 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta (ppm) 8,46 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 8,24 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,62 (s ancho, 4H), 2,78 (s, 3H), 2,60 (s ancho, 4H), 2,42 (s, 3H); IR (KBr): v_{máx} (cm^{-1}) 3395, 2925, 2209, 1719, 1536, 1324, 1183, 719. Rendimiento = 45%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 63 4-[6-Ciano-4-(dimetilamino)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-2-il]benzoato de metilo 
\vskip1.000000\baselineskip
85 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta (ppm) 8,55 (d, J = 8,5Hz, 2H), 8,14 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,23 (s, 6H), 2,75 (s, 3H); IR (KBr): v_{máx} (cm^{-1}) 2360, 2341, 2211, 1719, 1540, 1519, 1497, 1276. Rendimiento = 82%.
Ejemplo 64 4-{6-Ciano-4-[(2-hidroxietil)(metil)amino]-5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-2-il}benzoato de metilo 
\vskip1.000000\baselineskip
86 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta (ppm) 8,43 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,02-3,98 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,94-3,84 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,72 (s, 3H). Rendimiento = 40%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 65 5-Metil-4-(metilamino)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
87 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta (ppm) 7,79 (s, 2H), 5,52 (s ancho, 1H), 3,97 (s, 6H), 3,91 (s, 3H), 3,28 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,77 (s, 3H); IR (KBr): v_{máx} (cm^{-1}) 3439, 2923, 2852, 1728, 1576, 1128, 788. Rendimiento = 13%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 66 4-(Dimetilamino)-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
88 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta (ppm) 7,79 (s, 2H), 3,99 (s, 6H), 3,93 (s, 3H), 3,20 (s, 6H), 2,74 (s, 3H); IR (KBr): v_{máx} (cm^{-1}) 2951, 2928, 2206, 1542, 1503, 1464, 1384, 1340, 1220, 1127, 997. Rendimiento = 81%.
Ejemplo 67 4-(Etilamino)-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
89
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta (ppm) 7,77 (s, 2H), 5,40 (s ancho, 1H), 3,97 (s, 6H), 3,91 (s, 3H), 3,79-3,75 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H); IR (KBr): v_{máx} (cm^{-1}) 3443, 2955, 2207, 1575, 1400, 1344, 1127, 788. Rendimiento = 52%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 68 5-Metil-4-(propilamino)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
90
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta (ppm) 7,79 (s, 2H), 5,63 (m, 1H), 3,99 (s, 6H), 3,93 (s, 3H), 3,72 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 1,82 (m, 2H), 1,08 (t, J = 7,4 Hz, 3H); IR (KBr): v_{máx} (cm^{-1}) 3594, 3526, 2957, 2211, 1508, 1224, 1126. HPLC-EM (APIES+, m/z) 399,1 (M+1)^{+}. Rendimiento = 77%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 69 4-(Butilamino)-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
91
P.f.: 192-194ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta (ppm) 7,79 (s, 2H), 5,60 (s ancho, 1H), 3,99 (s, 6H), 3,93 (s, 3H), 3,76 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 1,77 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,02 (t, J = 7,2 Hz, 3H); IR (KBr): v_{máx} (cm^{-1}) 3428, 2955, 2872, 2212, 1222, 1174, 1129, 1088, 731, 722, HPLC-EM (IPA-EE+, m/z) 413,0 (M+1)^{+}. Rendimiento = 75%.
Ejemplo 70 4-(Isopropilamino)-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
92
P.f.: 191-193ºC. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta (ppm) 7,76 (s, 2H), 5,36 (s ancho, 1H), 4,58-4,43 (m, 1H), 3,97 (s, 6H), 3,91 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 1,32 (d, J = 5,9 Hz, 6H); IR (KBr): v_{máx} (cm^{-1}) 3444, 2969, 2933, 2212, 1551, 1399, 1128. HPLC-EM (IPA-EE+, m/z) 399,1 (M+1)^{+}. Rendimiento = 75%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 71 4-(sec.Butilamino)-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
93
P.f.: 91-93ºC. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta (ppm) 7,76 (s, 2H), 5,35 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,47-4,41 (m, 1H), 3,97 (s, 6H), 3,91 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 1,80-1,73 (m, 2H), 1,36 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,03 (t, J = 7,4 Hz, 3H); IR (KBr): v_{máx} (cm^{-1}) 3464, 2962, 2832, 2205, 1553, 1398, 1343, 1133, 1006, 789, 732. HPLC-EM (IPA-EE+, m/z) 413,1 (M+1)^{+}. Rendimiento = 41%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 72 4-(Isobutilamino)-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
94
P.f.: 182-184ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta (ppm) 7,76 (s, 2H), 5,67 (t, J = 5,4 Hz, 1H,), 3,97 (s, 6H), 3,90 (s, 3H), 3,55 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,12 (m, 1H), 1,03 (d, J = 6,9 Hz, 6H); IR (KBr): v_{máx} (cm^{-1}) 3447, 3431, 2952, 2210, 1551, 1507, 1084, 789, 731. HPLC-EM (IPA-EE+, m/z) 413,3 (M+1)^{+}. Rendimiento = 95%.
Ejemplo 73 4-[(1-Etilpropil)amino]-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
95
P.f.: 226-228ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta (ppm) 7,76 (s, 2H), 5,33 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,36-4,33 (m, 1H), 3,97 (s, 6H), 3,96 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 1,78-1,53 (m, 4H), 1,01 (t, J = 7,4 Hz, 6H); IR (KBr): v_{máx} (cm^{-1}) 3465, 2965, 2205, 1553, 1507, 1398, 1132, 1005, 789, 617. HPLC-EM (IPA-EE+, m/z) 427,1 (M+1)^{+}. Rendimiento = 67%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 74 4-(terc.Butilamino)-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
96
P.f.: 195-197ºC.; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta (ppm) 7,77 (s, 2H), 5,51 (s ancho, 1H), 3,97 (s, 6H), 3,92 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 1,64 (s, 9H); IR (KBr): v_{máx} (cm^{-1}) 3468, 2952, 2209, 1553, 1508, 1401, 1129, 1009, 789, 731. HPLC-EM (APIES+, m/z) 413,2 (M+1)^{+}. Rendimiento = 75%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 75 4-(Ciclopropilamino)-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
97
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta (ppm) 7,86 (s, 2H), 5,75 (s, 1H), 3,97 (s, 6H), 3,39 (s, 3H), 3,06 (m. 1H), 2,73 (s, 3H), 0,99 (dd, J = 6,6 Hz, 2H), 0,72 (dd, J = 6,6 Hz, 2H); IR (KBr): v_{máx}(cm^{-1}) 2209, 1556, 1505, 1445, 1400, 1342, 1233, 1176, 1131, 865, 789, 732. Rendimiento = 55%.
Ejemplo 76 4-(Ciclobutilamino)-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
98
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta (ppm) 7,78 (s, 2H), 5,63 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,75 (m, 1H), 3,99 (s, 6H), 3,92 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 2,58 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,94 (m, 2H); IR (KBr): v_{máx} (cm^{-1}) 2350, 2202, 1565, 1505, 1447, 1399, 1341, 1125, 859, 787. Rendimiento = 55%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 77 4-(Ciclopentilamino)-5-metil-2-(3,4,6-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
99
P.f.: 218-220ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta (ppm) 7,78 (s, 2H), 5,50 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,67-4,60 (m, 1H), 3,96 (s, 6H), 3,90 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,40, 2,22 (m, 2H), 1,77-1,49 (m, 6H); IR (KBr): v_{máx} (cm^{-1}) 3477, 2962, 2936, 2866, 2070, 1553, 1372, 1125, 790, 732. HPLC-EM (IPA-EE+, m/z) 425,1 (M+1)^{+}. Rendimiento = 63%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 78 4-[Alil(metil)amino]-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
100
P.f.: 162-164ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta (ppm) 7,75 (s, 2H), 6,10-5,92 (m, 1H), 5,38-5,33 (m, 2H), 4,19-4,16 (m, 2H), 3,96 (s, 6H), 3,90 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 2,71 (s, 3H); IR (KBr): v_{máx} (cm^{-1}) 3365, 2361, 1728, 1536, 1133, 1007, 784. Rendimiento = 38%.
Ejemplo 79 5-Metil-4-[metil(prop-2-inil)amino]-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
101 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta (ppm) 7,83 (s, 2H), 4,28 (s ancho, 2H), 3,97 (s, 6H), 3,91 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,33 (s ancho, 1H); IR (KBr): v_{máx} (cm^{-1}) 3293, 3246, 2993, 2939, 2826, 2359, 2212, 1537, 1462, 733. Rendimiento = 42%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 80 4-[(2-Hidroxietil)amino]-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
102 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta (ppm) 7,71 (s, 2H), 6,10 (s ancho, 1H), 3,97 (s, 6H), 3,96-3,91 (m, 4H), 3,91 (s, 3H), 2,78 (s, 3H); IR (KBr): v_{máx} (cm^{-1}) 3494, 3453, 2212, 1651, 1582, 1556, 1511, 1222, 1180, 735. HPLC-EM (IPA-EE+, m/z) 401,1 (M+1)^{+}. Rendimiento = 43%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 81 4-[(2-Metoxietil)amino]-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
103 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta (ppm) 7,74 (s, 2H), 6,02 (t, 1H), 3,96 (s, 6H), 3,94-3,88 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,68 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,75 (s, 3H); IR (KBr): v_{máx} (cm^{-1}) 3500, 3406, 2924, 2205, 1715, 1569, 1555, 1511, 1447, 1224, 730. HPLC-EM (IPA-EE+, m/z) 415,1 (M+1)^{+}. Rendimiento = 42%.
Ejemplo 82 4-{[2-(Dimetilamino)etil]amino}-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
104
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta (ppm) 7,73 (s, 2H), 6,72 (s ancho, 1H), 3,98 (s, 6H), 3,94 (s, 3H), 3,72 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,65 (s ancho, 2H), 2,34 (s, 6H); IR (KBr): v_{máx} (cm^{-1}) 3429, 2943, 2825, 2773, 2360, 2341, 2209, 1570, 1508, 1448, 1223, 1127, 732. HPLC-EM (IPA-EE+, m/z) 426,1 (M+1)^{+}. Rendimiento = 36%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 83 5-Metil-4-(3-metilpiperazin-1-il)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
105
P.f.: 213-215ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta (ppm) 7,75 (s, 2H), 3,96 (s, 6H), 3,90 (s, 3H), 3,88 (d, 1H), 3,25 (t, J = 11,0 y 3,5 Hz, 1H), 3,09 (m, 3H), 2,82 (dd, J = 12,6 y10,6 Hz, 1H), 2,70 (s, 3H), 1,11 (d, J = 6,2 Hz, 3H); IR (KBr): v_{máx} (cm^{-1}) 2209, 1533, 1498, 1394, 1344, 1223, 1126, 1005, 733. HPLC-EM (IPA-EE+, m/z) 440,2 (M+1)^{+}. Rendimiento = 44%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 84 4-(3,5-Dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
106
P.f.: 186-188ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta (ppm) 7,75 (s, 2H), 4,04 (s, 6H), 3,96 (s, 3H), 3,89 (s, 1H), 3,87 (s, 1H), 3,12 (s ancho, 2H), 2,82 (t, J = 11 Hz, 2H), 2,69 (s, 3H), 1,12 (d, J = 6,2 Hz, 6H); IR (KBr): v_{máx} (cm^{-1}) 3321, 2961, 2933, 2831, 2212, 1591, 1395, 1126, 1005, 861, 786, 717. HPLC-EM (IPA-EE+, m/z) 454,2 (M+1)^{+}. Rendimiento = 17%.
Ejemplo 85 4-(4-Acetilpiperazin-1-il)-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
107 
\vskip1.000000\baselineskip
P.f.: 211-213ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta (ppm) 7,75 (s, 2H), 3,97 (s, 6H), 3,92 (s, 3H), 3,69 (s ancho, 2H), 3,59 (s ancho, 2H), 3,55 (s ancho, 2H), 3,54 (s ancho, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,16 (s, 3H); IR (KBr): v_{máx} (cm^{-1}) 3433, 2914, 2211, 1639, 1535, 1432, 1258, 1132, 998, 792. Rendimiento = 53%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 86 4-[(2-Aminoetil)(metil)amino]-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
108 
\vskip1.000000\baselineskip
P.f.: > 290ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta (ppm) 7,78 (s, 2H), 6,68 (t, 2H), 3,99 (s, 6H), 3,92 (s, 3H), 3,77 (c, 2H), 2,97 (t, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,50 (s, 3H); IR (KBr): v_{máx} (cm^{-1}) 3427, 1575, 1506, 1446, 1396, 1221, 1126, 1001, 788, 668. HPLC-EM (IPA-EE+, m/z) 414,3 (M+1)^{+}. Rendimiento = 45%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 87 N-[6-Ciano-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-beta-alanina 
\vskip1.000000\baselineskip
109
P.f.: 222-225ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta (ppm) 7,79 (s ancho, 2H), 5,51 (s ancho, 4H), 3,95 (s ancho, 6H), 3,86 (s ancho, 3H), 2,79 (s ancho, 3H), 2,17 (s ancho, 1H); IR (KBr): v_{máx} (cm^{-1}) 3440, 2947, 2211, 1713, 1551, 1400, 1126, 789, 733. HPLC-EM (IPA-EE+, m/z) 429,2 (M+1)^{+}. Rendimiento = 25%.
Ejemplo 88 5-Metil-4-(1H-pirazol-1-il)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
110
P.f.: 209-214ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta (ppm) 8,52 (s ancho, 1H), 7,88 (s ancho, 1H), 7,80 (s, 2H), 6,62 (s ancho, 1H), 3,99 (s, 6H), 3,93 (s, 3H), 2,66 (s, 3H); IR (KBr): v_{máx} (cm^{-1}) 3433, 2934, 2836, 2216, 1520, 1492, 1235, 1225, 1185, 635. HPLC-EM (IPA-EE+, m/z) 408 (M+1)^{+}. Rendimiento = 66%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 89 4-(1H-Imidazol-1-il)-5-metil-2-(3,4,6-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
111
P.f.: 238-240ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta (ppm) 8,04 (s ancho, 1H), 7,80 (s, 2H), 7,44 (s ancho, 1H), 7,34 (s ancho, 1H), 3,98 (s, 6H), 3,94 (s, 3H), 2,39 (s, 3H); IR (KBr): v_{máx} (cm^{-1}) 3425, 3123, 2933, 2218, 1556, 1408, 1128, 1004, 711. HPLC-EM (IPA-EE+, m/z) 408,1 (M+1)^{+}. Rendimiento = 33%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 90 5-Metil-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
112 
\vskip1.000000\baselineskip
P.f.: 208-210ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta (ppm) 8,05 (s, 2H), 7,82 (s, 2H), 3,97 (s, 6H), 3,92 (s, 3H), 2,31 (s, 3H); IR (KBr): v_{máx} (cm^{-1}) 3439, 2939, 2216, 1558, 1520, 1398, 1126, 1000, 839, 713. HPLC-EM (IPA-EE+, m/z) 409,1 (M+1)^{+}. Rendimiento = 32%.
Ejemplo 91 5-Metil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
113 
\vskip1.000000\baselineskip
P.f.: 236-240ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta (ppm) 9,11 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,78 (s, 2H), 3,98 (s, 6H), 3,94 (s, 3H), 2,63 (s, 3H); IR (KBr): v_{máx} (cm^{-1}) 3435, 2939, 2214, 1560, 1507, 1491, 1178, 1126. HPLC-EM (IPA-EE+, m/z) 409,2 (M+1)^{+}. Rendimiento = 60%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 92 2-(3,4-Dimetoxibencil)-5-metil-4-morfolin-4-iltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
114 
\vskip1.000000\baselineskip
P.f.: 67-70ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta (ppm) 6,95 (s, 1H), 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,09 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,81 (t, J = 4,0 Hz, 4H), 3,49 (t, J = 4,0 Hz, 4H); IR (KBr): v_{máx} (cm^{-1}) 2960, 2855, 2212, 1534, 1495, 1442, 730. HPLC-EM (IPA-EE+, m/z) 411,1 (M+1)^{+}. Rendimiento = 46%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 93 2-(3,4-Dimetoxibencil)-5-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
115 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta (ppm) 7,24-6,94 (m, 2H), 6,90-6,79 (m, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,83 (d, J = 4,8 Hz, 6H), 3,54-3,49 (m, 4H), 2,64 (s, 3H), 2,54-2,49 (m, 4H), 2,32 (s, 3H); IR (KBr): v_{máx} (cm^{-1}) 3435, 2935, 2839, 2791, 2211, 1534, 1261, 1140, 1028, 729. Rendimiento = 58%.
Ejemplo 94 2-(3,4-Dimetoxibencil)-5-metil-4-(metilamino)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
116 
\vskip1.000000\baselineskip
P.f.: 161-163ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta (ppm) 7,00 (s, 1H), 6,94 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,45 (s ancho, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,14 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 2,70 (s, 3H); IR (KBr): v_{máx} (cm^{-1}) 3416, 1926, 2212, 1676, 1578, 1512, 1230, 1026, 753. Rendimiento = 60%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 95 2-(3,4-Dimetoxibencil)-4-(etilamino)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
117 
\vskip1.000000\baselineskip
P.f.: 125-126ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta (ppm) 7,23 (s, 1H), 6,95 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,44 (ta, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,66-3,61 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 1,27 (t, J = 7,3 Hz, 3H); IR (KBr): v_{máx} (cm^{-1}) 3436, 2931, 2214, 1577, 1506, 1445, 1398, 1270, 1025, 808, 765. Rendimiento = 48%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 96 2-(3,4-Dimetoxibencil)-5-metil-4-(propilamino)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
118 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta (ppm) 6,99 (s, 1H), 6,96 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,76 (s, J = 7,9 Hz, 1H), 5,54 (s ancho, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,60 (c, J = 6,9 Hz, 2H), 2,73 (s, 3H), 1,68 (m, 2H), 1,00 (t, J = 7,1 Hz, 3H); IR (KBr): v_{máx} (cm^{-1}) 3433, 2961, 2210, 1572, 1549, 1508, 1448, 1260, 1234, 1154, 1028, 731, 559. HPLC-EM (IPA-EE+, m/z) 383,1 (M+1)^{+}. Rendimiento = 85%.
Ejemplo 97 4-(Ciclopropilamino)-2-(3,4-dimetoxibencil)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
119
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta (ppm) 7,00 (s, 1H), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,63 (s ancho, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,96 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 0,89 (m, 2H), 0,56 (m, 2H); IR (KBr): v_{máx} (cm^{-1}) 3433, 2961, 2210, 1572, 1549, 1508, 1448, 1260, 1234, 1154, 1028, 731, 559. HPLC-EM (IPA-EE+, m/z) 388,1 (M+1)^{+}. Rendimiento =83%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 98 4-(Ciclobutilamino)-2-(3,4-dimetoxibencil)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
120
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta (ppm) 6,95 (s, 1H), 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,55 (d, J = 6,22 Hz, 1H), 4,67 (m, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,44 (m, 2H), 1,85 (m, 4H); IR (KBr): v_{máx} (cm^{-1}) 3428, 2939, 2211, 1568, 1547, 1260, 1234, 731. HPLC-EM (IPA-EE+, m/z) 395,1 (M+1)^{+}. Rendimiento = 80%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 99 2-(3,4-Dimetoxibencil)-4-(dimetilamino)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
121
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta (ppm) 6,99 (s, 1H), 6,97 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,08 (s, 6H), 2,64 (s, 3H); IR (KBr): v_{máx} (cm^{-1}) 2998, 2955, 2933, 2834, 2211, 1513, 1261, 1234, 1155, 1027. HPLC-EM (IPA-EE+, m/z) 369,1 (M+1)^{+}. Rendimiento = 84%.
Ejemplo 100 2-(3,4-Dimetoxibencil)-4-[etil(metil)amino]-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
122 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta (ppm) 6,97 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 7,9 Hz y 1,8 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,52 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 1,20 (t, J = 7,1 Hz, 3H); IR (KBr): v_{máx} (cm^{-1}) 3430, 2963, 2934, 2834, 2252, 2211, 1261, 1235, 767. HPLC-EM (IPA-EE+, m/z) 383,1 (M+1)^{+}. Rendimiento = 83%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 101 4-(Dietilamino)-2-(3,4-dimetoxibencil)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
123 
\vskip1.000000\baselineskip
P.f.: 107-109ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta (ppm) 6,95-6,89 (m, 2H), 6,78-6,74 (m, 1H), 4,06 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,49 (c, J = 7,1 Hz, 4H), 2,62 (s, 3H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 6H); IR (KBr): v_{máx} (cm^{-1}) 3418, 2926, 2212, 1516, 1267, 1137, 1030. HPLC-EM (IPA-EE+, m/z) 397,1 (M+1)^{+}. Rendimiento = 37%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 102 4-[Alil(metil)amino]-2-(3,4-dimetoxibencil)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
124 
\vskip1.000000\baselineskip
P.f.: 98-100ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta (ppm) 6,97-6,91 (m, 2H), 6,79-6,76 (m, 1H), 5,87-5,82 (m, 1H), 5,28 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,24 (s, 1H), 4,08-4,05 (m, 3H), 3,87-3,82 (m, 7H), 3,00 (s, 3H), 2,64 (s, 3H); IR (KBr): v_{máx} (cm^{-1}) 3433, 2969, 2934, 2217, 1538, 1507, 1259, 1024, 798. Rendimiento = 55%.
Ejemplo 103 2-(3,4-Dimetoxibencil)-5-metil-4-[metil(prop-2-inil)amino]tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
125
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta (ppm) 6,98-6,93 (m, 2H), 6,77 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,20 (s, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,30 (s ancho, 1H); IR (KBr): v_{máx} (cm^{-1}) 3412, 3280, 2931, 2832, 2212, 1536, 1463, 1261, 1028, 911, 797, 730. HPLC-EM (IPA-EE+, m/z) 393,1 (M+1)^{+}. Rendimiento = 39%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 104 2-(3,4-Dimetoxibencil)-4-[(2-hidroxietil)amino]-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
126
P.f.: 149-151ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta (ppm) 6,93-6,88 (m, 2H), 6,77 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,00 (s ancho, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,85-3,76 (m, 10 H), 3,09 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 2,73 (s, 3H); IR (KBr): v_{máx} (cm^{-1}) 3457, 3205, 2996, 2934, 2832, 2208, 1673, 1574, 1448, 1262, 796, 761, 647. HPLC-EM (IPA-EE+, m/z) 385,1 (M+1)^{+}. Rendimiento = 64%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 105 2-(3,4-Dimetoxibencil)-4-[(2-hidroxietil)[metil)amino]-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
127
P.f.: 62-63ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta (ppm) 6,94-6,85 (m, 2H), 6,80-6,74 (m, 1H), 4,04 (m, 2H), 3,99-3,82 (m, 8H), 3,76-3,73 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,66 (m, 3H); IR (KBr): v_{máx} (cm^{-1}) 3426, 2932, 2211, 1661, 1542, 1514, 1463, 1261, 1026, 797. Rendimiento = 64%.
Ejemplo 106 2-(3,4-Dimetoxibencil)-4-[(2-metoxietil)amino]-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
128
P.f.: 94-97ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta (ppm) 6,95 (s, 1H), 6,86 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,96 (s ancho, 1H), 4,02 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,79 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,56 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,70 (s, 3H); IR (KBr): v_{máx} (cm-^{1}) 3454, 2931, 2833, 2211, 1573, 1549, 1260, 1234, 1190, 1154, 1138, 1123. HPLC-EM (APIES+, m/z) 399,1 (M+1)^{+}. Rendimiento = 57%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 107 4-[[2-(Dimetilamino)etil](metil)amino]-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
129
P.f.: 125-127ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta (ppm) 7,75 (s, 2H), 3,97 (s, 6H), 3,91 (s, 3H), 3,7 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,61 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,24 (s, 6H); IR (KBr): v_{máx} (cm^{-1}) 3445, 2939, 2205, 1557, 1499, 1392, 1341, 1123, 780. HPLC-EM (IPA-EE+, m/z) 442,1 (M+1)^{+}. Rendimiento = 34%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 108 5-Metil-4-morfolin-4-il-2-(3,4,5-trimetoxibencil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
130
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta (ppm) 6,62 (s, 2H), 4,08 (s, 2H), 3,83 (s, 6H), 3,82-3,80 (m, 4H), 3,79 (s, 3H), 3,53-3,48 (m, 4H), 2,67 (s, 3H); IR (KBr): v_{máx} (cm^{-1}) 3435, 2961, 2932, 2854, 2212, 1680, 1591, 1380, 1365, 731. HPLC-EM (IPA-EE+, m/z) 441,1 (M+1)^{+}. Rendimiento = 75%.
Ejemplo 109 5-Metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(3,4,5-trimetoxibencil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
131 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta (ppm) 6,63 (s, 2H), 4,06 (s, 2H), 3,82 (s, 6H), 3,78 (s, 3H), 5,52 (s ancho, 4H), 2,65 (s, 3H), 2,52 (s ancho, 4H), 2,31 (s, 3H); IR (KBr): v_{máx} (cm^{-1}) 3369, 2938, 1534, 1494, 1140, 1132, 1001, 783. Rendimiento = 90%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 110 5-Metil-4-(metilamino)-2-(3,4,5-trimetoxibencil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
132 
\vskip1.000000\baselineskip
P.f.: 194-195ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta (ppm) 6,67 (s, 2H), 5,52 (s ancho, 1H), 4,02 (s, 2H), 3,82 (s, 6H), 3,78 (s, 3H), 3,15 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 2,71 (s, 3H); IR (KBr): v_{máx} (cm^{-1}) 3437, 2945, 2213,1574, 1506, 1321, 1121, 635. Rendimiento = 25%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 111 4-(Etilamino)-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxibencil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
133 
\vskip1.000000\baselineskip
P.f.: 164-165ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta (ppm) 6,65 (s, 2H), 5,47 (s ancho, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,82 (s, 6H), 3,78 (s, 3H), 3,67- 3,63 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H); IR (KBr): v_{máx} (cm^{-1}) 3437, 2945, 2213, 1574 1506, 1321, 1121, 635. Rendimiento = 27%.
Ejemplo 112 5-Metil-4-(propilamino)-2-(3,4,5-trimetoxibencil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
134 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta (ppm) 6,65 (s, 2H), 5,58 (m, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,82 (s, 6H), 3,79 (s, 3H), 3,57 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,71 (s, 3H), 1,68 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 3H); IR (KBr): v_{máx} (cm^{-1}) 3426, 3000, 2961, 2937, 2874, 2211, 1505, 1239, 1126, 1004. HPLC-EM (IPA-EE+, m/z) 413,0 (M+1)^{+}. Rendimiento = 81%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 113 4-(Isopropilamino)-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxibencil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
135 
\vskip1.000000\baselineskip
P.f.: 143-147ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta (ppm) 6,63 (s, 3H), 5,27 (s ancho, 1H), 4,48 (m, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,85 (s, 6H), 3,82 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 1,28 (d, J = 6,3 Hz, 6H); IR (KBr): v_{máx} (cm^{-1}) 3440, 2970, 2837, 2210, 1568, 1548, 1504, 1450, 1239, 1006, 973, 732. HPLC-EM (IPA-EE+, m/z) 413,0 (M+1)^{+}. Rendimiento = 80%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 114 4-(sec.Butilamino)-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxibencil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
136 
\vskip1.000000\baselineskip
P.f.: 134-137ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta (ppm) 6,63 (s, 2H), 5,27 (s ancho, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,82 (s, 6H), 3,78 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 1,59 (m, 2H), 1,24 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H); IR (KBr): v_{máx} (cm^{-1}) 3460, 2965, 2936, 2836, 2360, 2341, 2210, 1127, 1006, 732. HPLC-EM (IPA-EE+, m/z) 427,1 (M+1)^{+}. Rendimiento = 82%.
Ejemplo 115 4-[(1-Etilpropil)amino]-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxibencil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
137
P.f.: 127-129ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta (ppm) 6,61 (s, 2H), 5,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,85 (s, 6H), 3,82 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,63 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 6H); IR (KBr): v_{máx} (cm^{-1}) 3434, 2963, 2935, 2660, 2341, 2210, 1568, 1127, 1007, 805, 668. HPLC-EM (IPA-EE+, m/z) 441,1 (M+1)^{+}. Rendimiento = 84%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 116 4-(terc.Butilamino)-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxibencil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
138
P.f.: 146-148ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta (ppm) 6,59 (s, 2H), 5,44 (s ancho, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,81 (s, 6H), 3,79 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 1,48 (s, 9H); IR (KBr): v_{máx}(cm^{-1}) 3468, 2962, 2937, 2837, 2209, 1421, 1127, 1007. HPLC-EM (APIES+, m/z) 427,1 (M+1)^{+}. Rendimiento = 59%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 117 4-(Ciclopropilamino)-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxibencil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
139
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta (ppm) 6,70 (s, 2H), 5,68 (s ancho, 1H), 4,06 (s, 2H), 3,84 (s, 6H), 3,80 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 0,92 (s ancho, 2H), 0,60 (s ancho, 2H); IR (KBr): v_{máx} (cm^{-1}) 3419, 2210, 1590, 1566, 1548, 1504, 1451, 1238, 1126. HPLC-EM (IPA-EE+, m/z) 411,1 (M+1)^{+}. Rendimiento = 68%.
Ejemplo 118 4-(Ciclobutilamino)-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxibencil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
140 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta (ppm) 6,64 (s, 2H), 5,58 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,69 (m, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,84 (s, 6H), 3,79 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,44 (m, 2H), 1,89 (m, 4H); IR (KBr): v_{máx} (cm^{-1}) 3433, 2939, 2250, 2211, 1574, 1322, 1241, 1125, 1006, 908, 729, 647. HPLC-EM (IPA-EE+, m/z) 425,0 (M+1)^{+}. Rendimiento = 82%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 119 4-(Dimetilamino)-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxibencil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
141 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta (ppm) 6,69 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,84 (s, 6H), 3,80 (s, 3H), 3,11 (s, 6H), 2,67 (s, 3H); IR (KBr): v_{máx} (cm^{-1}) 3433, 2939, 2250, 2211, 1574, 1322, 1241, 1125, 1006, 908, 729, 647. HPLC-EM (IPA-EE+, m/z) 399,1 (M+1)^{+}. Rendimiento = 80%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 120 4-[Etil(metil)amino]-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxibencil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
142 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta (ppm) 6,66 (s, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,84 (s, 6H), 3,82 (s, 3H), 3,55 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H); IR (KBr): v_{máx} (cm^{-1}) 3435, 2935, 2837, 2211, 1591, 1538, 1499, 1032, 1006, 733. HPLC-EM (IPA-EE+, m/z) 413,2 (M+1)^{+}. Rendimiento = 81%.
Ejemplo 121 4-(Dietilamino)-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxibencil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
143
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta (ppm) 6,63 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,82 (s, 6H), 3,78 (s, 3H), 3,50 (c, J = 7,1 Hz, 4H), 2,63 (s, 3H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 6H); IR (KBr): v_{máx} (cm^{-1}) 3372, 2936, 1588, 1534, 1132, 784. Rendimiento = 87%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 122 4-[Alil(metil)amino]-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxibencil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
144
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta (ppm) 6,65 (s, 2H), 5,91-5,80 (m, 1H), 5,29-5,23 (m, 2H), 4,07 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,83 (s, 6H), 379 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,65 (s, 3H); IR (KBr): v_{máx} (cm^{-1}) 2936, 2212, 1591, 1538, 1239, 1127, 803. Rendimiento = 84%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 123 5-Metil-4-[metil(prop-2-inil)amino]-2-(3,4,5-trimetoxibencil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
145
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta (ppm) 6,66 (s, 2H), 4,20 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 4,07 (s, 2H), 3,84 (s, 6H), 3,79 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,28 (s ancho, 1H); IR (KBr): v_{máx} (cm^{-1}) 3276, 2959, 2937, 2837, 2213, 1591, 1537, 1497, 1239, 1183, 736. HPLC-EM (IPA-EE+, m/z) 423,1 (M+1)^{+}. Rendimiento = 63%.
Ejemplo 124 4-[(2-Hidroxietil)amino]-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxibencil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
146
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta (ppm) 6,60 (s, 2H), 6,07 (t, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,84-3,72 (m, 4H), 3,81 (s, 6H), 3,77 (s, 3H), 2,70 (s, 3H); IR (KBr): v_{máx} (cm^{-1}) 3435, 3225, 2943, 2237, 2215, 1594, 1471, 1353, 1330, 1238, 1151, 1129. HPLC-EM (IPA-EE+, m/z) 415,1 (M+1)^{+}. Rendimiento = 97%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 125 4-[(2-Metoxietil)amino]-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxibencil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
147
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta (ppm) 6,62 (s, 2H), 5,98 (s ancho, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,82 (s, 6H), 6,62 (s, 2H), 5,98 (s ancho, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,82 (s, 6H), 3,81-3,79 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,56 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,70 (s, 3H); IR (KBr): v_{máx} (cm^{-1}) 3435, 3225, 2943, 2237, 2215, 1594, 1471, 1353, 1330, 1238, 1151, 1129. HPLC-EM (IPA-EE+, m/z) 429,1 (M+1)^{+}. Rendimiento = 77%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 126 4-[(2-Hidroxietil)(metil)amino]-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxibencil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
148
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta (ppm) 6,62 (s, 2H), 4,54 (s ancho, 1H), 4,02 (s, 2H), 3,88-3,72 (m, 4H), 3,83 (s, 6H), 3,79 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 2,66 (s, 3H); IR (KBr): v_{máx} (cm^{-1}) 3418, 2935, 2839, 2212, 1680, 1463, 1240, 1187, 1126, 1028, 1004, 737. HPLC-EM (IPA-EE+, m/z) 429,1 (M+1)^{+}. Rendimiento = 39%.
Ejemplo 127 5-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(2-feniletil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
149 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta (ppm) 7,23 (m, 5H), 3,55 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,18 (s ancho, 4H), 2,69 (s, 3H), 2,55 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,36 (s, 3H); IR (KBr): v_{máx} (cm^{-1}) 3430, 3026, 2971, 2931, 2360, 2212, 1603, 1534, 1278, 1239, 1178, 1003, 699. HPLC-EM (IPA-EE+, m/z) 378,1 (M+1)^{+}. Rendimiento = 65%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 128 4-(Ciclobutilamino)-5-metil-2-(2-feniletil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
150 
\vskip1.000000\baselineskip
P.f.: 153-155ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta (ppm) 7,20 (m, 5H), 5,56 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,69 (m, 1H), 3,09 (s ancho, 4H), 2,72 (s, 3H), 2,49 (m, 2H), 1,90 (m, 4H); IR (KBr): v_{máx} (cm^{-1}) 3422, 2980, 2942, 2360, 2211, 1575, 1558, 1546, 1231, 1201, 1150, 697. HPLC-EM (IPA-EE+, m/z) 349,1 (M+1)^{+}. Rendimiento = 85%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 129 4-(Dietilamino)-5-metil-2-(2-feniletil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
151 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta (ppm) 7,23 (m, 5H), 3,59 (c, J = 6,95, 4H), 3,14 (s ancho, 4H), 2,65 (s, 3H), 1,90 (t, J = 6,95 Hz, 6H); IR (KBr): v_{máx} (cm-^{1}) 3422, 2980, 2942, 2360, 2211, 1575, 1558, 1546, 1231, 1201, 1150, 697. Rendimiento = 75%.
Ejemplo 130 5-Metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(3-fenilpropil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
152
P.f.: 101-103ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta (ppm) 7,26-7,14 (m, 5H), 3,54-3,51 (m, 4H), 2,89 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,71-2,67 (m, 5H), 2,56-2,53 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,18-2,09 (d, J = 7,4 Hz, 2H); IR (KBr): v_{máx} (cm^{-1}) 3436, 2933, 2841, 2749, 2205, 1535, 1363, 1139, 995, 700. HPLC-EM (IPA-EE+, m/z) 392,2 (M+1)^{+}. Rendimiento = 98%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 131 4-(Dietilamino)-5-metil-2-(3-fenilpropil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
153
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta (ppm) 7,18-7,07 (m, 5H), 3,45 (c, J = 6,9 Hz, 4H), 2,82 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,66-2,59 (m, 5H), 2,15-2,03 (m, 2H), 1,10 (t, J = 6,9 Hz, 6H); IR (KBr): v_{máx} (cm^{-1}) 3419, 2969, 2931, 2211, 1534, 1497, 1149, 746, 700. HPLC-EM (IPA-EE+, m/z) 365,1 (M+1)^{+}. Rendimiento = 98%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 132 2-(3,5-Dimetoxifenil)-4-[(2-hidroxietil)-metilamino]-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
154
IR (KBr): v_{máx} (cm^{-1}) 3400, 2925, 2208, 1605, 1540, 1392, 1154, 787.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta (ppm) 7,55 (d, J = 2,3 Hz, 2H), 6,57 (t, J = 2,3 Hz, 1H), 3,98 (t, J = 4,3 Hz, 2H), 3,90-3,88 (m, 2H), 3,87 (s, 6H), 3,22 (s, 3H), 2,71 (s, 3H).
Ejemplo 133 2-(3,5-Dimetoxifenil)-5-metil-4-morfolin-4-iltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
155
IR (KBr): v_{máx} (cm^{-1}) 3381, 2923, 2211, 1695, 1533, 992, 729.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta (ppm) 7,64 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 6,60 (t, J = 2,5 Hz, 1H), 3,92-3,86 (m, 4H), 3,88-3,86 (m, 4H), 3,88 (s, 6H), 3,61-3,56 (m, 4H), 2,73 (s, 3H).
Ejemplo 134 2-(3,5-Dimetoxifenil)-4-(etilamino)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
156
P.f.: 207-208ºC
IR (KBr): v_{máx} (cm^{-1}) 3481, 2934, 2209, 1554, 1209, 736.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta (ppm) 7,64 (s, 2H), 6,57 (s, 1H), 5,50 (s ancho, 1H), 3,87 (s, 6H), 3,74 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 2,75 (s, 3H), 1,36 (t, J = 7,0 H, 3H).
EM (IQ, m/z) 355,30 (M+1)^{+}.
Ejemplo 135 4-(Isobutilamino)-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxibencil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
157
P.f.: 129-131ºC
IR (KBr): v_{máx} (cm^{-1}) 3432, 2949, 2834, 2211, 1592, 1506, 1449, 1422, 1402, 1130, 1011. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta (ppm) 6,63 (s, 2H), 5,28 (t ancho, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,82 (s, 6H), 3,79 (s, 3H), 3,45 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,03-1,91 (m, 1H), 1,93 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
HPLC-EM (IPA-EE+, m/z) 427,2 (M+1)^{+}.
Ejemplos de composiciones
Ejemplo de composición 1
Preparación de comprimidos Formulación
Compuesto de la presente invención 5,0 mg
Lactosa 113,6 mg
Celulosa microcristalina 28,4 mg
Anhídrido silícico ligero 1,5 mg
Estearato de magnesio 1,5 mg
Utilizando una maquina mezcladora, se mezclaron 15 g del compuesto de la presente invención con 340,8 g de lactosa y 85,2 g de celulosa microcristalina. La mezcla se introdujo en un molde de compresión usando un compactador de rodillos obteniéndose un material comprimido en forma de copos. El material comprimido en forma de copos se pulverizó usando un molino de martillos y el material pulverizado se tamizó a través de un tamiz de malla 20. Al material tamizado se añadió una porción de 4,5 g de anhídrido silícico ligero y 4,5 g de estearato de magnesio y se mezcló. El producto mezclado se introdujo en una máquina formadora de comprimidos equipada con un sistema de troquel/matriz de 7,5 mm de diámetro, obteniendo con ello 3.000 comprimidos de 150 mg de peso cada uno.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de composición 2
Preparación de comprimidos recubiertos Formulación
Compuesto de la presente invención 5,0 mg
Lactosa 95,2 mg
Almidón de maíz 40,8 mg
Polivinilpirrolidona K25 7,5 mg
Estearato de magnesio 1,5 mg
Hidroxipropilcelulosa 2,3 mg
Polietilenglicol 6000 0,4 mg
Dióxido de titanio 1,1 mg
Talco purificado 0,7 mg
Utilizando una máquina granuladora de lecho fluidizado, se mezclaron 15 g del compuesto de la presente invención con 285,6 g de lactosa y 122,4 g de almidón de maíz. Por separado, se disolvieron 22,5 g de polivinilpirrolidona en 127,5 g de agua preparando una solución aglutinante. Usando una máquina granuladora de lecho fluidizado, se pulverizó la solución aglutinante sobre la mezcla anterior obteniéndose granulados. A los granulados obtenidos se añadió una porción de 4,5 g de estearato de magnesio y se mezcló. La mezcla obtenida se introdujo en una máquina formadora de comprimidos equipada con un sistema bicóncavo de troquel/matriz de 6,5 mm de diámetro, obteniendo con ello 3.000 comprimidos, de 150 mg de peso cada uno.
Por separado, se preparó una solución de recubrimiento poniendo en suspensión 6,9 g de hidroxipropilmetilcelulosa 2910, 1,2 g de polietilenglicol 6000, 3,3 g de dióxido de titanio y 2,1 g de talco purificado en 72,6 g de agua. Usando una máquina de alto poder de recubrimiento, se recubrieron los 3.000 comprimidos antes preparados con la solución de recubrimiento obteniéndose comprimidos recubiertos con película, de 154,5 mg de peso cada uno.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de composición 3
Preparación de cápsulas Formulación
Compuesto de la presente invención 5,0 mg
Lactosa monohidrato 200 mg
Dióxido de silicio coloidal 2 mg
Almidón de maíz 20 mg
Estearato de magnesio 4 mg
Se mezclaron 25 g del compuesto activo, 1 Kg de lactosa monohidrato, 10 g de dióxido de silicio coloidal, 100 g de almidón de maíz y 20 g de estearato de magnesio. La mezcla se tamizó a través de un tamiz de malla 60 y se introdujo a continuación en 5.000 cápsulas de gelatina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de composición 4
Preparación de una crema Formulación
Compuesto de la presente invención 1%
Alcohol cetílico 3%
Alcohol estearílico 4%
Monoestearato de glicerilo 4%
Monoestearato de sorbitán 0,8%
Monoestearato de sorbitán POE 0,8%
Vaselina líquida 5%
Metilparabeno 0,18%
Propilparabeno 0,02%
Glicerina 15%
Agua purificada c.s.p. 100%
Se preparó una crema de tipo emulsión aceite en agua con los ingredientes antes citados, usando métodos convencionales.

Claims (19)

1. Un compuesto de fórmula (I):
158
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
\bullet R_{1} y R_{2} bien
(a)
representan independientemente:
(i)
un átomo de hidrógeno
(ii)
un grupo seleccionado de grupos alquilo, alquenilo o alquinilo, que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquiltio, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, mono- o di-alquilaminoacilo, oxo, amino, mono- o di-alquilamino; un grupo de fórmula
-(CH_{2})_{n}-R^{6}
\quad
en la que n es un número entero de 0 a 4 y R^{6} representa un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo o
(b)
R_{1} y R_{2} forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo de 3 a 8 miembros, que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, siendo dicho anillo saturado o no saturado y estando opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos alquilo, hidroxi, alcoxi, acilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilendioxi, amino, mono- o di-alquilamino, mono- o di-alquilaminoacilo, nitro, ciano o trifluorometilo;
\bullet R_{3} es un grupo de fórmula
-(CH_{2})_{n}-G
\quad
en la que n es un número entero de 0 a 4 y G representa un grupo arilo o heteroarilo monocíclico o bicíclico que comprende de cero a cuatro heteroátomos, estando dicho grupo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de:
(i)
átomos de halógeno;
(ii)
grupos alquilo y alquileno, que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno; y
(iii)
grupos fenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alquilendioxi, ariloxi, alquiltio, amino, mono- o di-alquilamino, acilamino, nitro, acilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, ciano, difluorometoxi o trifluorometoxi;
\bullet R_{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o arilo con la condición de que no sea 5-metil-2-fenil-4-morfolin-4-iltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
- R_{1} y R_{2} bien
(a)
representan independientemente:
(i)
un átomo de hidrógeno
(ii)
un grupo seleccionado de grupos alquilo de C_{1}-C_{20}, alquenilo de C_{2}-C_{20} o alquinilo de C_{2}-C_{20}, que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxi, alcoxi de C_{1}-C_{10}, ariloxi, en el que el resto arilo es un radical arilo de C_{5}-C_{14} monocíclico o policíclico, alquiltio de C_{1}-C_{10}, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo de C_{1}-C_{10}, mono- o di-alquil (C_{1}-C_{10})-aminoacilo, en el que el resto acilo es un radical de C_{1}-C_{20} unido a un radical carbonilo, oxo, amino, mono- o di-alquil (C_{1}-C_{10})-amino; o
(iii)
un grupo de fórmula
-(CH_{2})_{n}R^{6}
\quad
en la que n es un número entero de 0 a 4 y R^{6} representa un grupo cicloalquilo de C_{3}-C_{7} o cicloalquenilo de C_{3}-C_{7}; o
(b)
R_{1} y R_{2} forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 3 a 8 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, siendo dicho anillo saturado o no saturado y estando opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos alquilo de C_{1}-C_{20}, hidroxi, alcoxi de C_{1}-C_{10}, un radical de C_{1}-C_{20} unido a un radical carbonilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo deC_{1}-C_{10}, alquilendioxi de C_{1}-C_{6}, amino, mono- o di-alquil (C_{1}-C_{10})-amino, mono- o di-alquil (C_{1}-C_{10})-aminoacilo en el que el resto acilo es un radical de C_{1}-C_{20} unido a un radical carbonilo, nitro, ciano o trifluorometilo;
- R_{3} es un grupo de fórmula
-(CH_{2})_{n}-G
\quad
en la que n es un número entero de 0 a 4 y G representa un grupo arilo de C_{5}-C_{14} monocíclico o bicíclico o heteroarilo de 5 a 14 miembros que contiene de cero a cuatro heteroátomos seleccionados de O, S y N, estando dicho grupo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de:
(i)
átomos de halógeno;
(ii)
grupos alquilo de C_{1}-C_{20} y alquileno de C_{1}-C_{6}, que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno; y
(iii)
grupos fenilo, hidroxi, hidroxialquilo de (C_{1}-C_{10}), alcoxi de C_{1}-C_{10}, alquilen (C_{1}-C_{6})-dioxi, ariloxi en el que el arilo es un radical arilo de C_{5}-C_{14} monocíclico o policíclico, alquiltio de C_{1}-C_{10}, amino, mono- o di-alquil (C_{1}-C_{10})-amino, acilamino en el que el resto acilo es un radical de C_{1}-C_{20} unido a un radical carbonilo, nitro, un radical de C_{1}-C_{20} unido a un radical carbonilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo de C_{1}-C_{10}, ciano, difluorometoxi o trifluorometoxi; y
- R_{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1}-C_{20} o arilo de C_{5}-C_{14} monocíclico o policíclico.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2
en el que R_{1} y R_{2} bien:
a)
representan independientemente hidrógeno o grupos seleccionados de grupos alquilo, alquenilo o alquinilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono que están opcionalmente sustituidos con un grupo hidroxi o grupos cicloalquilo que tienen de 3 a 6 átomos de carbono; o
b)
R_{1} y R_{2} forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo de 4 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo de C_{1}-C_{4}, estando los cuales no sustituidos o estando sustituidos con un grupo hidroxi.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R_{1} bien:
a)
representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o
b)
forma junto con R_{2} y con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo de 4 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno y oxígeno, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos alquilo o acilo.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R_{2} bien:
a)
representa un grupo seleccionado de grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxialquilo o di-alquilamino o
b)
forma junto con R_{1} y con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo de 4 a 6 miembros que contienen de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno y oxígeno, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos alquilo o acilo.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R_{3} representa un grupo de fórmula
-(CH_{2})_{n}-G
en la que n es un número entero de 0 a 4 y G representa un grupo arilo o heteroarilo monocíclico que contiene cero o un heteroátomo, estando dicho grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de:
(i)
átomos de halógeno;
(ii)
grupos alquilo de C_{1}-C_{8} no sustituido, alcoxi de C_{1}-C_{8} no sustituido, alquilendioxi de C_{1}-C_{3} no sustituido, nitro, trifluorometilo y alcoxicarbonilo no sustituido que tiene un resto alquilo de C_{1}-C_{8}.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R_{4} es hidrógeno, un grupo alquilo de C_{1}-C_{8} no sustituido o arilo de C_{5}-C_{14} no sustituido.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el que R_{4} representa un grupo alquilo de C_{1-4} no sustituido.
9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R_{3} representa un grupo seleccionado de grupos fenilo, piridilo o bencilo, estando dichos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de:
(i)
átomos de halógeno;
(ii)
grupos alquilo de C_{1}-C_{8} no sustituido, alcoxi de C_{1}-C_{8} no sustituido, alquilendioxi de C_{1}-C_{3} no sustituido, nitro, trifluorometilo y alcoxicarbonilo no sustituido que tiene un resto alquilo de C_{1}-C_{8}.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en el que R_{3} representa un grupo fenilo o bencilo sustituido con uno, dos o tres grupos alcoxi de C_{1-6}.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que R_{1} representa un átomo de hidrógeno y R_{2} representa
(i)
un grupo seleccionado de grupos alquilo, alquenilo o alquinilo, que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquiltio, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, mono- o di-alquilaminoacilo, oxo, amino, mono- o di-alquilamino; o
(ii)
un grupo de fórmula
-(CH_{2})_{n}-R^{6}
en la que n es un número entero de 0 a 4 y R^{6} representa un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es uno de:
4-(4-Etilpiperazin-1-il)-5-metil-2-feniltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-(4-Etilpiperazin-1-il)-2-(4-metoxifenil)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-(Dietilamino)-5-metil-2-feniltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
5-Metil-2-fenil-4-piperidin-1-iltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
5-Metil-2-(4-nitrofenil)-4-piperidin-1-iltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
2-(4-Metoxifenil)-5-metil-4-piperidin-1-iltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
5-Metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(4-nitrofenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
5-Metil-2-fenil-4-piperazin-1-iltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
2-(4-Metoxifenil)-5-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-(Dietilamino)-2-(4-metoxifenil)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
2-(4-Metoxifenil)-5-metil-4-pirrolidin-1-iltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
2-(4-Metoxifenil)-5-metil-4-piperazin-1-iltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
5-Metil-2-(4-nitrofenil)-4-piperazin-1-iltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-(Dibutilamino)-2-(4-metoxifenil)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
2-(4-Clorofenil)-5-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
2-(3,4-Dimetoxifenil)-5-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-[Etil(metil)amino]-2-(4-metoxifenil)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-(Dietilamino)-5-metil-2-(4-nitrofenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
2-(4-Clorofenil)-4-(dietilamino)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-(Dietilamino)-2-(3,4-dimetoxifenil)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-(Dimetilamino)-2-(4-metoxifenil)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
2-(4-Metoxifenil)-5-metil-4-morfolin-4-iltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
2-(4-Clorofenil)-5-metil-4-morfolin-4-iltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
2-(4-Metoxifenil)-5-metil-4-[metil(prop-2-inil)amino]tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-[(2- Hidroxietil)(metil)amino]-2-(4-metoxifenil)-5-metiltieno[2, 3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
2-(3,4-Dimetoxifenil)-4-[etil(metil)amino]-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
5-Metil-2-(4-metilfenil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-(Dietilamino)-5-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-[Alil(metil)amino]-2-(4-metoxifenil)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
2-(3,4-Dimetoxifenil)-4-[(2-hidroxietil)(metil)amino]-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
2-(3,4-Dimetoxifenil)-5-metil-4-morfolin-4-iltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
5-Metil-2-(4-metilfenil)-4-morfolin-4-iltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
5-Metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-[4-(trifluorometil)fenil]tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
2-(1,3-Benzodioxol-5-il)-5-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-(Dietilamino)-5-metil-2-(4-metilfenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
2-(1,3-Benzodioxol-5-il)-4-(dietilamino)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
2-(1,3-Benzodioxol-5-il)-5-metil-4-morfolin-4-iltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-[Etil(metil)amino]-5-metil-2-piridin-4-iltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-[Etil(metil)amino]-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
2-Bencil-5-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
5-Metil-4-morfolin-4-il-2-piridin-4-iltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-[(2-Hidroxietil)(metil)amino]-5-metil-2-piridin-4-iltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
2-(1,3-Benzodioxol-5-il)-4-[(2-hidroxietil)(metil)amino]-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-[(2-Hidroxietil)(metil)amino]-5-metil-2-(4-metilfenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-(Dietilamino)-5-metil-2-piridin-4-iltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
2-(3,4-Dimetoxifenil)-4-(dimetilamino)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
2-(3,4-Dimetoxifenil)-5-metil-4-(propilamino)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-(Dietilamino)-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
2-Bencil-4-(dietilamino)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
5-Metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-feniltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
5-Metil-4-morfolin-4-il-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-[(2-Hidroxietil)metilamino]-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
2-(3,5-Dimetoxifenil)-5-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-Dietilamino-2-(3,5-dimetoxifenil)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
2-(3,5-Dimetoxifenil)-4-(etilmetilamino)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
Éster metílico del ácido 4-(6-ciano-4-dietilamino-5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-2-il)-benzoico
Éster metílico del ácido 4-[6-ciano-4-(etilmetilamino)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-2-il]-benzoico
2-Bencil-5-metil-4-morfolin-4-il-tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
2-Bencil-4-[(2-hidroxietil)metilamino]-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
5-Metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-(6-Ciano-5-metil-4-morfolin-4-iltieno[2,3-d]pirimidin-2-il)benzoato de metilo
4-[6-Ciano-5-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-2-il]benzoato de metilo
4-[6-Ciano-4-(dimetilamino)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-2-il]benzoato de metilo
4-{6-Ciano-4-[(2-hidroxietil)(metil)amino]-5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-2-il}benzoato de metilo
5-Metil-4-(metilamino)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-(Dimetilamino)-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-(Etilamino)-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
5-Metil-4-(propilamino)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-(Butilamino)-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-(Isopropilamino)-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-(sec.Butilamino)-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-(Isobutilamino)-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-[(1-Etilpropilo)amino]-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-(terc.Butilamino)-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-(Ciclopropilamino)-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-(Ciclobutilamino)-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-(Ciclopentilamino)-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-[Alil(metil)amino]-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
5-Metil-4-[metil(prop-2-inil)amino]-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-[(2-Hidroxietil)amino]-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-[(2-Metoxietil)amino]-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-{[2-(Dimetilamino)etil]amino}-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
5-Metil-4-(3-metilpiperazin-1-il)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-(3,5-Dimetilpiperazin-1-il)-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-(4-Acetilpiperazin-1-il)-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-[(2-Aminoetil)(metil)amino]-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
N-[6-Ciano-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-beta-alanina
5-Metil-4-(1H-pirazol-1-il)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-(1H-Imidazol-1-il)-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
5-Metil-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
5-Metil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
2-(3,4-Dimetoxibencil)-5-metil-4-morfolin-4-iltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
2-(3,4-Dimetoxibencil)-5-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
2-(3,4-Dimetoxibencil)-5-metil-4-(metilamino)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
2-(3,4-Dimetoxibencil)-4-(etilamino)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
2-(3,4-Dimetoxibencil)-5-metil-4-(propilamino)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-(Ciclopropilamino)-2-(3,4-dimetoxibencil)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-(Ciclobutilamino)-2-(3,4-dimetoxibencil)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
2-(3,4-Dimetoxibencil)-4-(dimetilamino)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
2-(3,4-Dimetoxibencil)-4-[etil(metil)amino]-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-(Dietilamino)-2-(3,4-dimetoxibencil)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-[Alil(metil)amino]-2-(3,4-dimetoxibencil)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
2-(3,4-Dimetoxibencil)-5-metil-4-[metil(prop-2-inil)amino]tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
2-(3,4-Dimetoxibencil)-4-[(2-hidroxietil)amino]-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
2-(3,4-Dimetoxibencil)-4-[(2-hidroxietil)(metil)amino]-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
2-(3,4-Dimetoxibencil)-4-[(2-metoxietil)amino]-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-[[2-(Dimetilamino)etil](metil)amino]-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
5-Metil-4-morfolin-4-il-2-(3,4,5-trimetoxibencil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
5-Metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(3,4,5-trimetoxibencil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
5-Metil-4-(metilamino)-2-(3,4,5-trimetoxibencil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-(Etilamino)-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxibencil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
5-Metil-4-(propilamino)-2-(3,4,5-trimetoxibencil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-(Isopropilamino)-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxibencil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-(sec.Butilamino)-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxibencil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-[(1-Etilpropilo)amino]-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxibencil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-(terc.Butilamino)-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxibencil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-(Ciclopropilamino)-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxibencil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-(Ciclobutilamino)-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxibencil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-(Dimetilamino)-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxibencil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-[Etil(metil)amino]-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxibencil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-(Dietilamino)-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxibencil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-[Alil(metil)amino]-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxibencil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
5-Metil-4-[metil(prop-2-inil)amino]-2-(3,4,5-trimetoxibencil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-[(2-Hidroxietil)amino]-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxibencil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-[(2-Metoxietil)amino]-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxibencil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-[(2-Hidroxietil)(metil)amino]-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxibencil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
5-Metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(2-feniletil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-(Ciclobutilamino)-5-metil-2-(2-feniletil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-(Dietilamino)-5-metil-2-(2-feniletil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
5-Metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(3-fenilpropil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-(Dietilamino)-5-metil-2-(3-fenilpropilo )tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-4-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-5-metil-4-morfolin-4-iltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
2-(3,5-Dimetoxifenil)-4-(etilamino)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
4-(Isobutilamino)-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxibencil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
13. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula:
159
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, comprendiendo dicho procedimiento:
(a)
hacer reaccionar la tienopirimidinona de fórmula (VI)
160
con un agente de cloración
(b)
eliminar después de enfriamiento el exceso de agente de cloración
(c)
aislar opcionalmente la clorotienopirimidina de fórmula (VII)
161
(d)
hacer reaccionar la clorotienopirimidina de fórmula (VII) con una amina (VIII)
162
en la que R_{1} y R_{2} son como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en una atmósfera cerrada a temperaturas que varían desde 40ºC hasta 120ºC.
14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para uso en el tratamiento de un estado patológico o una enfermedad susceptible de mejora por inhibición de la PDE7.
15. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 mezclado con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
16. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un estado patológico o una enfermedad susceptible de mejorar por inhibición de la PDE7.
17. El uso de acuerdo con la reivindicación 16, en el que el medicamento se usa en el tratamiento o prevención de enfermedades inmunes o enfermedades del sistema respiratorio mediada por linfocitos T.
18. El uso de acuerdo con la reivindicación 16, en el que el medicamento se usa en el tratamiento o prevención de un trastorno tal como asma, dermatitis atópica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Crohn, diabetes de tipo 1 y tipo II, leucemia linfocítica y otras formas de cáncer, esclerosis múltiple, rechazo del aloinjerto después de un transplante de órganos, psoriasis, artritis reumatoide y colitis ulcerante.
19. Un producto de combinación que comprende:
a)
un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12; y
b)
otro compuesto seleccionado de (a) inhibidores de la PDE4, (b) antagonistas del receptor A_{2A} de la adenosina, (c) NSAID, (d) inhibidores de COX-2, (e) inhibidores de TNF-\alpha y (f) esteroides.
para uso simultáneo, separado o secuencial.
ES04704579T 2003-01-23 2004-01-23 Derivados de l-aminotieno(2,3-d)pirimidina-6-carbonitrilo como inhibidores de pde7. Expired - Lifetime ES2289475T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES200300172A ES2217956B1 (es) 2003-01-23 2003-01-23 Nuevos derivados de 4-aminotieno(2,3-d)pirimidin-6-carbonitrilo.
ES200300172 2003-01-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2289475T3 true ES2289475T3 (es) 2008-02-01

Family

ID=32749101

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES200300172A Expired - Fee Related ES2217956B1 (es) 2003-01-23 2003-01-23 Nuevos derivados de 4-aminotieno(2,3-d)pirimidin-6-carbonitrilo.
ES04704579T Expired - Lifetime ES2289475T3 (es) 2003-01-23 2004-01-23 Derivados de l-aminotieno(2,3-d)pirimidina-6-carbonitrilo como inhibidores de pde7.

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES200300172A Expired - Fee Related ES2217956B1 (es) 2003-01-23 2003-01-23 Nuevos derivados de 4-aminotieno(2,3-d)pirimidin-6-carbonitrilo.

Country Status (8)

Country Link
US (1) US7662814B2 (es)
EP (1) EP1590352B1 (es)
JP (1) JP2006515604A (es)
CN (1) CN100582112C (es)
AT (1) ATE365742T1 (es)
DE (1) DE602004007239T2 (es)
ES (2) ES2217956B1 (es)
WO (1) WO2004065391A1 (es)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2004230928B2 (en) * 2003-04-09 2010-12-02 Exelixis, Inc. Tie-2 modulators and methods of use
US20060014165A1 (en) * 2003-07-14 2006-01-19 Decode Genetics Ehf. Methods of diagnosis and treatment for asthma and other respiratory diseases based on haplotype association
JP4862654B2 (ja) * 2004-10-08 2012-01-25 アステラス製薬株式会社 芳香環縮合ピリミジン誘導体
TW200621257A (en) * 2004-10-20 2006-07-01 Astellas Pharma Inc Pyrimidine derivative fused with nonaromatic ring
GB0423653D0 (en) 2004-10-25 2004-11-24 Piramed Ltd Pharmaceutical compounds
JP2009532375A (ja) * 2006-03-30 2009-09-10 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤
AU2007243457B2 (en) 2006-04-26 2012-02-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical compounds
ATE471940T1 (de) 2006-04-26 2010-07-15 Hoffmann La Roche Thienoä3,2-düpyrimidin-derivat geeignet als pi3k inhibitor
TW200801012A (en) * 2006-04-26 2008-01-01 Piramed Ltd Phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and methods of use
GB0608820D0 (en) * 2006-05-04 2006-06-14 Piramed Ltd Pharmaceutical compounds
CA2654842A1 (en) * 2006-06-12 2007-12-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thienopyrimidines useful as modulators of ion channels
BRPI0717907A2 (pt) * 2006-12-07 2013-11-05 Genentech Inc "composto, composição farmacêutica, métodos para tratar um câncer, para inbir ou modular a atividade da lipídeo quinase, processo para a produçãoo de uma composição farmacêutica, uso de um composto e kit"
JP5284977B2 (ja) 2006-12-07 2013-09-11 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト ホスホイノシチド３−キナーゼ阻害剤化合物及び使用方法
US8637528B2 (en) 2007-03-27 2014-01-28 Omeros Corporation Use of PDE7 inhibitors for the treatment of movement disorders
CA2681650C (en) * 2007-03-27 2016-11-22 Omeros Corporation The use of pde7 inhibitors for the treatment of movement disorders
BRPI0816769A2 (pt) * 2007-09-12 2016-11-29 Hoffmann La Roche combinações de compostos inibidores de fosfoinositida 3-cinase e agentes quimioterapêuticos, e métodos de uso
CN101932587A (zh) * 2007-09-24 2010-12-29 吉宁特有限公司 噻唑并嘧啶pi3k抑制剂化合物及使用方法
WO2009055730A1 (en) * 2007-10-25 2009-04-30 Genentech, Inc. Process for making thienopyrimidine compounds
GB0721095D0 (en) 2007-10-26 2007-12-05 Piramed Ltd Pharmaceutical compounds
US20100093702A1 (en) * 2008-10-13 2010-04-15 Barbay J Kent METHYLENE AMINES OF THIENO[2,3-d]PYRIMIDINE AND THEIR USE AS ADENOSINE A2a RECEPTOR ANTAGONISTS
US20100093714A1 (en) * 2008-10-13 2010-04-15 Devraj Chakravarty AMIDES OF THIENO[2,3-d]PYRIMIDINE AND THEIR USE AS ADENOSINE A2a RECEPTOR ANTAGONISTS
CA2987743A1 (en) * 2009-03-13 2010-09-16 Katholieke Universiteit Leuven, K.U.Leuven R&D Purine derivatives and their use as immunosuppressive agents
EP2451811A1 (en) * 2009-05-27 2012-05-16 F. Hoffmann-La Roche AG Bicyclic indole-pyrimidine pi3k inhibitor compounds selective for p110 delta, and methods of use
CA2761445A1 (en) 2009-05-27 2010-12-02 Genentech, Inc. Bicyclic pyrimidine pi3k inhibitor compounds selective for p110 delta, and methods of use
CA2808432C (en) 2010-07-23 2019-06-04 President And Fellows Of Harvard College Tricyclic proteasome activity enhancing compounds with thieno[2,3-d]pyrimidine core
US9220715B2 (en) 2010-11-08 2015-12-29 Omeros Corporation Treatment of addiction and impulse-control disorders using PDE7 inhibitors
CN103547267A (zh) * 2010-11-08 2014-01-29 奥默罗斯公司 使用pde7抑制剂治疗成瘾和冲动控制障碍
AR090037A1 (es) * 2011-11-15 2014-10-15 Xention Ltd Derivados de tieno y/o furo-pirimidinas y piridinas inhibidores de los canales de potasio
CA2855446C (en) 2011-11-23 2021-04-20 Cancer Research Technology Limited Thienopyrimidine inhibitors of atypical protein kinase c
JP2015504919A (ja) * 2012-01-25 2015-02-16 プロテオステイシス セラピューティクス，インコーポレイテッド プロテアソーム活性を調節する化合物
EP2806876A4 (en) * 2012-01-25 2016-03-02 Proteostasis Therapeutics Inc COMPOUNDS ENHANCING THE ACTIVITY OF PROTEASOMES
ES2724206T3 (es) 2012-09-28 2019-09-09 Takeda Pharmaceuticals Co Método de producción de un derivado de tienopirimidina
FR3037957B1 (fr) * 2015-06-23 2019-01-25 Les Laboratoires Servier Nouveaux derives d'hydroxyester, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2017019537A1 (en) 2015-07-24 2017-02-02 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Compounds, compositions, methods for treating diseases, and methods for preparing compounds
CN115232146A (zh) * 2022-08-04 2022-10-25 山东大学 一种2-氨基噻吩并[2,3-d]嘧啶类化合物及其制备方法和应用
WO2024038089A1 (en) 2022-08-18 2024-02-22 Mitodicure Gmbh Use of a therapeutic agent with phosphodiesterase-7 inhibitory activity for the treatment and prevention of diseases associated with chronic fatigue, exhaustion and/or exertional intolerance

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4008726A1 (de) * 1990-03-19 1991-09-26 Basf Ag Thieno(2,3-d)pyrimidinderivate
US5869486A (en) * 1995-02-24 1999-02-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Fused pyrimidines and pyriazines as pharmaceutical compounds
JPH1087492A (ja) * 1996-06-25 1998-04-07 Ono Pharmaceut Co Ltd 一酸化窒素産生阻害剤
DE19644228A1 (de) * 1996-10-24 1998-04-30 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
US6133271A (en) * 1998-11-19 2000-10-17 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives
DE19953024A1 (de) * 1999-11-04 2001-05-10 Merck Patent Gmbh Isoxazolderivate als Phosphodiesterase VII-Hemmer
DE19954707A1 (de) * 1999-11-13 2001-05-17 Merck Patent Gmbh Imidazolverbindungen als Phosphodiesterase VII-Hemmer
WO2002026745A1 (fr) * 2000-09-29 2002-04-04 Nippon Soda Co., Ltd. Composes de thienopyrimidine et leurs sels et procede de preparation
EP1193261A1 (en) * 2000-10-02 2002-04-03 Warner-Lambert Company New thiadiazoles and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors
CN100343258C (zh) * 2001-04-30 2007-10-17 美国拜尔公司 新的4－氨基－5,6－取代的噻吩并[2,3－d]嘧啶化合物
EP1348701A1 (en) * 2002-03-28 2003-10-01 Warner-Lambert Company LLC (2,4-disubstituted-thiazol-5-yl) amine compounds as PDE7 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
ES2217956B1 (es) 2006-04-01
WO2004065391A1 (en) 2004-08-05
EP1590352B1 (en) 2007-06-27
JP2006515604A (ja) 2006-06-01
ATE365742T1 (de) 2007-07-15
DE602004007239D1 (de) 2007-08-09
CN1761671A (zh) 2006-04-19
CN100582112C (zh) 2010-01-20
US20060229306A1 (en) 2006-10-12
EP1590352A1 (en) 2005-11-02
ES2217956A1 (es) 2004-11-01
DE602004007239T2 (de) 2008-02-28
US7662814B2 (en) 2010-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2289475T3 (es) Derivados de l-aminotieno(2,3-d)pirimidina-6-carbonitrilo como inhibidores de pde7.
ES2795366T3 (es) Compuestos de indol carboxamida útiles como inhibidores de cinasas
ES2284964T3 (es) Nuevos derivados de indol-2-ona.
ES2318141T3 (es) Compuestos de amida de acido 3-amino-tieno(2,3-b)piridina-2-carboxilico y procedimiento de preparacion y sus usos.
CN113045565A (zh) 新型K-Ras G12C抑制剂
ES2222614T3 (es) Derivados de purina y medicina que los contiene como ingrediente activo.
ES2291628T3 (es) Compuestos triciclicos a base de tiofeno y composiciones farmaceuticas que comprenden dichos compuestos.
EP2403853B1 (en) Pyrrolopyrimidines used as kinase inhibitors
WO1998014449A1 (en) Fused pyrazole derivatives and processes for their preparation
EP1409489A1 (en) 6-phenyldihydropyrrolopyrimidinedione derivatives
CN111655693B (zh) 抑制瞬时型感受器电位a1离子通道
ES2880327T3 (es) Compuestos heteroaromáticos útiles en terapia
KR20100023040A (ko) 폴리사이클릭 구아닌 유도체 및 이의 용도
KR102556482B1 (ko) 테트라히드로이소퀴놀린계 화합물, 이의 제조 방법, 테트라히드로이소퀴놀린계 화합물을 포함하는 약물 조성물 및 이의 용도
KR20070086652A (ko) 신규 피리도티에노피리미딘 유도체
CN105524045A (zh) 四环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂
ES2962136T3 (es) Compuestos de pirimidina fusionados como moduladores de KCC2
ES2259891B1 (es) Nuevos derivados de piridotienopirimidina.
CN109810100A (zh) 含有苯并呋喃的parp-1和pi3k双靶点抑制剂
EA030636B1 (ru) Замещенные пиперидином трициклические производные пиразоло[1,5-a]пиримидина с ингибирующей активностью в отношении репликации респираторно-синцитиального вируса (rsv)
ES2281251B1 (es) Nuevos derivados de pirido (3',2':4,5) furo (3,2-d) pirimidina.
RU2736501C2 (ru) Трициклические соединения и их применение для лечения рака
TAN et al. Synthesis and evaluation of the analgesic activity of some new isoxazolo [4, 5-d] pyridazin-4 (5H)-one derivatives
US20220024931A1 (en) SELECTIVE PI3Kdelta INHIBITOR AND USE THEREOF
EP3720860A1 (en) Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor m4