CN115232146A - 一种2-氨基噻吩并[2,3-d]嘧啶类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种2-氨基噻吩并[2,3-d]嘧啶类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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CN115232146A CN202210931920.XA CN202210931920A CN115232146A CN 115232146 A CN115232146 A CN 115232146A CN 202210931920 A CN202210931920 A CN 202210931920A CN 115232146 A CN115232146 A CN 115232146A
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刘新泳
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Abstract

本发明公开了一种2‑氨基噻吩并[2,3‑d]嘧啶类化合物及其制备方法和应用。所述化合物具有通式I所示的结构。本发明还涉及含有式I结构化合物的药物组合物。活性筛选实验显示本发明化合物具有很好的抗HBV活性，因此本发明还提供上述化合物在制备抗乙型肝炎药物中的应用。

Description

一种2-氨基噻吩并[2,3-d]嘧啶类化合物及其制备方法和 应用
技术领域
本发明属于有机化合物合成与医药应用技术领域，具体涉及一种2-氨基噻吩并[2,3-d]嘧啶类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
慢性乙型肝炎是一种由乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus,HBV)所致的疾病，给人类的生命健康带来了极大的困扰。据WHO报道，全世界约有2.57亿人感染慢性乙肝病毒，每年约有100万人死于乙肝病毒感染相关疾病。目前临床上多采用核苷类似物(NAs)和聚乙二醇化干扰素α(Peg-IFN-α)对慢性乙肝患者进行终身治疗，但是核苷类似物易产生耐药性，而聚乙二醇化干扰素α的毒副作用较大，这些缺点限制了它们的临床应用。因此亟需研发具有新型作用机制的化合物，以实现对慢性乙肝的有效控制。
研究发现HBV进入人体后产生的HBsAg和HBeAg会抑制人体的TLR通路，从而逃避机体的先天免疫反应。因此利用特异性的配体激活TLR7/8是一种有效的抗慢性乙型肝炎治疗策略。GS9688(Selgantolimod)是美国吉利德公司研发的一种新型治疗慢性乙型肝炎的TLR8选择性小分子激动剂，目前已完成临床II期研究。临床II期研究结果显示GS-9688在降低乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)方面的作用十分微弱，因此亟需发现新一代更加高效的乙肝病毒抑制剂。
Figure BDA0003781824000000011
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供了一种2-氨基噻吩并[2,3-d]嘧啶类化合物及其制备方法，本发明还提供了2-氨基噻吩并[2,3-d]嘧啶类化合物在制备抗慢性乙型肝炎病毒药物中的应用。
本发明的技术方案如下：
一、2-氨基噻吩并[2,3-d]嘧啶类化合物
本发明的2-氨基噻吩并[2,3-d]嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，是具有如下通式I所示的结构：
Figure BDA0003781824000000021
其中，
R1为氢、卤素、三氟甲基、酯基、C1-6烷基；
R2为氢、卤素、三氟甲基、酯基、C1-6烷基；
R3为C1-8烷基或被羟基、氨基、C1-6烯基、C1-6烷氧基、羧酸、羧酸酯以及酰胺取代的C1-8烷基：
根据本发明优选的，本发明的2-氨基噻吩并[2,3-d]嘧啶类化合物为如下之一：
Figure BDA0003781824000000022
二、2-氨基噻吩并[2,3-d]嘧啶类化合物的制备方法
2-氨基噻吩并[2,3-d]嘧啶类化合物的制备方法为如下方法之一：
部分2-氨基噻吩并[2,3-d]嘧啶类化合物的制备方法如合成路线1所示，步骤包括：以2,4-二氯-6,7-二取代的噻吩并[2,3-d]嘧啶A为起始原料，首先在四氢呋喃溶液中与氨基烷醇发生亲核取代生成中间体B；然后中间体B与2,4-二甲氧基苄胺经亲核取代生成中间体C，中间体C进而在三氟乙酸条件下脱2,4-二甲氧基苄基保护生成目标产物I；
合成路线1如下：
Figure BDA0003781824000000023
试剂及条件：(i)R3-NH2，N,N-二异丙基乙胺，四氢呋喃，70-90℃；(ii)2,4-二甲氧基苄胺，四氢呋喃，N,N-二异丙基乙胺，微波，100-150℃，30-40min；(iii)三氟乙酸，30℃；
部分2-氨基噻吩并[2,3-d]嘧啶类化合物的制备方法如合成路线2所示，步骤包括：以2,4-二氯-6,7-二取代的噻吩并[2,3-d]嘧啶A为起始原料，首先在四氢呋喃溶液中与氨基烷醇发生亲核取代生成中间体B；然后中间体B在1,4-二氧六环溶液中与氨水反应生成目标产物I；
合成路线2如下：
Figure BDA0003781824000000031
试剂及条件：(i)R3-NH2，N,N-二异丙基乙胺，四氢呋喃，70-90℃；(ii)氨水，1,4-二氧六环，120-140℃；
R1、R2、R3同上述通式I所示。
三、2-氨基噻吩并[2,3-d]嘧啶类化合物的应用
本发明公开了2-氨基噻吩并[2,3-d]嘧啶类化合物抗HBV活性和毒性筛选结果及其作为抗乙肝病毒抑制剂的首次应用。实验结果证明本发明的2-氨基噻吩并[2,3-d]嘧啶类化合物可用于制备抗慢性乙肝的药物。
目标化合物抗HBV的活性和毒性实验
对按照上述方法合成的2-氨基噻吩并[2,3-d]嘧啶类化合物进行了细胞水平的抗HBsAg和HBeAg的活性以及细胞毒性筛选，以GS9688为阳性对照，他们的抗HBV活性如表1所示。
由表1可以看出，本发明的部分2-氨基噻吩并[2,3-d]嘧啶类化合物表现出了极强的抗HBsAg和HBeAg的活性，化合物D2、D4和D7的活性尤为突出，对HBsAg和HBeAg的抑制活性均小于1μM，远优于阳性药物GS9688。此外，化合物D2和D4还具有极低的细胞毒性(CC50>100μM)。
因此，本发明的2-氨基噻吩并[2,3-d]嘧啶类化合物可作为HBV抑制剂用于制备抗慢性乙型肝炎药物。
一种抗HBV药物组合物，包括本发明的2-氨基噻吩并[2,3-d]嘧啶类化合物和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明提供了结构全新的2-氨基噻吩并[2,3-d]嘧啶类化合物、其制备方法、其抗HBV活性和毒性筛选结果及其在抗乙肝病毒领域中的首次应用。经过试验证明，本发明的2-氨基噻吩并[2,3-d]嘧啶类化合物可作为乙肝病毒抑制剂应用并具有很高的应用价值。
具体实施方式
通过下述实例有助于理解本发明，但是不能限制本发明的内容，实施例中所涉及的合成路线如下：
合成路线1：
Figure BDA0003781824000000041
试剂及条件：(i)氨基烷醇，N,N-二异丙基乙胺，四氢呋喃，90℃；(ii)2,4-二甲氧基苄胺，四氢呋喃，N,N-二异丙基乙胺，微波，100℃，30min；(iii)三氟乙酸，30℃；
合成路线2：
Figure BDA0003781824000000042
试剂及条件：(i)氨基烷醇，N,N-二异丙基乙胺，四氢呋喃，90℃；(ii)氨水，1,4-二氧六环，140℃；
实施例1.目标化合物D1-D7的制备
称取初始原料2,4-二氯噻吩并[2,3-d]嘧啶(2.05g，10.0mmol)和不同结构类型的氨基烷醇(10.0mmol)溶入40mL的四氢呋喃(THF)中，然后加入N,N-二异丙基乙胺(DIEA)(30.0mmol)，所得混合溶液在90℃的条件下搅拌8小时。将反应液蒸干，加入饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取三次，分取有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，然后经快速柱层析分离得到中间体B1-B7。
分别将中间体B1-B7(5.0mmol)溶入5mL的四氢呋喃(THF)中，然后依次向反应液中加入2,4-二甲氧基苄胺(5.0mmol)和N,N-二异丙基乙胺(DIEA)(15.0mmol)。将反应液置于微波反应器中，100℃条件下反应30min。然后将反应液蒸干，加入饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取三次，分取有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干乙酸乙酯相分别得到粗品C1-C7。
分别向C1-C7(3.0mmol)中加入3mL的三氟乙酸，30℃下搅拌4小时。将反应液蒸干，加入饱和氯化钠溶液，用二氯甲烷萃取三次，分取有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，经快速柱层析分离得到目标产物。
以不同结构类型的氨基烷醇和2,4-二氯噻吩并[2,3-d]嘧啶用上述方法分别制得目标化合物D1-D7结果如下：
Figure BDA0003781824000000051
操作同上，所不同的是使用的氨基烷醇为(S)-(+)-2-氨基-1-戊醇，产物为(S)-2-((2-氨基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)戊-1-醇，白色固体，收率：55％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.42(d,J＝5.9Hz,1H,C7-thienopyrimidine-H),6.99(d,J＝8.5Hz,1H,NH),6.89(d,J＝5.9Hz,1H,C6-thienopyrimidine-H),5.96(s,2H,NH2),4.66(s,1H,OH),4.27(tt,J＝9.0,5.0Hz,1H,N-CH),3.52-3.40(m,2H,O-CH2),1.67-1.59(m,1H),1.52-1.45(m,1H),1.41-1.26(m,2H),0.89(t,J＝7.4Hz,3H,CH3).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ168.98,161.25,158.21,120.16,114.93,109.59,63.87,51.43,33.58,19.35,14.53.ESI-MS:m/z 253.20[M+H]+.C11H16N4OS(252.10).
Figure BDA0003781824000000052
操作同上，所不同的是使用的氨基烷醇为(R)-(-)-2-氨基-1-戊醇，产物为(R)-2-((2-氨基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)戊-1-醇，灰色固体，收率：60％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.42(d,J＝6.0Hz,1H,C7-thienopyrimidine-H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H,NH),6.89(d,J＝5.9Hz,1H,C6-thienopyrimidine-H),5.96(s,2H,NH2),4.67(s,1H,OH),4.30-4.24(m,1H,N-CH),3.45(d,J＝25.7Hz,2H,O-CH2),1.69-1.59(m,1H),1.52-1.45(m,1H),1.41-1.27(m,2H,CH2),0.89(t,J＝7.4Hz,3H,CH3).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ168.99,161.26,158.21,120.16,114.92,109.59,63.87,51.43,33.58,19.35,14.53.ESI-MS:m/z253.07[M+H]+.C11H16N4OS(252.10).
Figure BDA0003781824000000061
操作同上，所不同的是使用的氨基烷醇为(2S,3S)-2-氨基-3-甲基戊-1-醇，产物为(2S,3S)-2-((2-氨基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-3-甲基戊-1-醇，浅棕色固体，收率58％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.49(d,J＝5.9Hz,1H,C7-thienopyrimidine-H),7.00(d,J＝8.7Hz,1H,NH),6.88(d,J＝5.9Hz,1H,C6-thienopyrimidine-H),5.94(s,2H,NH2),4.54(s,1H,OH),4.17-4.12(m,1H,N-CH),3.60-3.52(m,2H,O-CH2),1.82-1.74(m,1H),1.54-1.46(m,1H),1.19-1.10(m,1H),0.91(d,J＝6.8Hz,3H,CH3),0.85(t,J＝7.4Hz,3H,CH3).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ168.95,161.20,158.32,120.33,114.81,109.66,61.55,55.78,35.37,25.73,16.01,11.67.ESI-MS:m/z 267.09[M+H]+.C12H18N4OS(266.12).
Figure BDA0003781824000000062
操作同上，所不同的是使用的氨基烷醇为(R)-(-)-2-氨基-1-己醇，产物为(R)-2-((2-氨基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)己-1-醇，浅黄色固体，收率75％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.43(d,J＝6.0Hz,1H,C7-thienopyrimidine-H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H,NH),6.89(d,J＝5.9Hz,1H,C6-thienopyrimidine-H),5.96(s,2H,NH2),4.68(s,1H,OH),4.27-4.21(m,1H,N-CH),3.50-3.39(m,2H,O-CH2),1.72-1.63(m,1H),1.53-1.44(m,1H),1.37-1.22(m,4H),0.86(t,J＝6.3Hz,3H,CH3).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ168.96,161.24,158.20,120.18,114.93,109.59,63.86,51.70,31.04,28.39,22.71,14.42.ESI-MS:m/z 267.28[M+H]+.C12H18N4OS(266.12).
Figure BDA0003781824000000071
操作同上，所不同的是使用的氨基烷醇为(S)-(+)-2-氨基-1-己醇，产物为(S)-2-((2-氨基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)己-1-醇，浅黄色固体，收率74％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.43(d,J＝5.9Hz,1H,C7-thienopyrimidine-H),7.00(d,J＝8.5Hz,1H,NH),6.89(d,J＝5.9Hz,1H,C6-thienopyrimidine-H),5.97(s,2H,NH2),4.67(s,1H,OH),4.29-4.21(m,1H,N-CH),3.53-3.36(m,2H,O-CH2),1.72-1.63(m,1H),1.52-1.44(m,1H),1.38-1.22(m,4H),0.86(t,3H,CH3).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ168.96,161.24,158.20,120.17,114.95,109.60,63.86,51.70,31.03,28.38,22.70,14.41.ESI-MS:m/z 267.28[M+H]+.C12H18N4OS(266.12).
Figure BDA0003781824000000072
操作同上，所不同的是使用的氨基烷醇为L-亮氨醇，产物为(S)-2-((2-氨基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-甲基戊-1-醇，白色固体，收率67％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.42(d,J＝6.0Hz,1H,C7-thienopyrimidine-H),6.98(d,J＝8.6Hz,1H,NH),6.88(d,J＝5.9Hz,1H,C6-thienopyrimidine-H),5.96(s,2H,NH2),4.70-4.60(m,1H,OH),4.40-4.33(m,1H,N-CH),3.48-3.34(m,2H,O-CH2),1.69-1.60(m,1H),1.53-1.39(m,2H,CH2),0.89(dd,J＝11.9,6.6Hz,6H,2CH3).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ168.95,161.26,158.14,120.17,114.92,109.57,64.34,49.86,24.93,23.91,22.58.ESI-MS:m/z 267.01[M+H]+.C12H18N4OS(266.12).
Figure BDA0003781824000000081
操作同上，所不同的是使用的氨基烷醇为(R)-(-)-2-氨基-4-甲基-1-戊醇，产物为(R)-2-((2-氨基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-甲基戊-1-醇，棕色固体，收率65％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.42(d,J＝6.0Hz,1H,C7-thienopyrimidine-H),7.00(d,J＝8.6Hz,1H,NH),6.89(d,J＝5.9Hz,1H,C6-thienopyrimidine-H),5.97(s,2H,NH2),4.68(s,1H,OH),4.39-4.33(m,1H,N-CH),3.45(dd,J＝10.5,5.0Hz,1H),3.39(dd,J＝10.5,5.0Hz,1H),1.68-1.60(m,1H),1.53-1.40(m,2H,CH2),0.89(dd,J＝11.8,6.6Hz,6H,2CH3).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ168.76,161.18,158.14,120.16,115.00,109.61,64.34,49.89,24.93,23.89,22.58.ESI-MS:m/z 267.22[M+H]+.C12H18N4OS(266.12).
实施例2：目标化合物D8-D10的制备
称取初始原料2,4-二氯-6-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶(2.19g，1.0mmol)和不同结构类型的氨基烷醇(1.0mmol)溶入10mL的四氢呋喃(THF)中，然后加入N,N-二异丙基乙胺(DIEA)(3.0mmol)，所得混合溶液在90℃的条件下搅拌8小时。将反应液蒸干，加入饱和氯化钠溶液，乙酸乙酯萃取，分取有机层，无水硫酸钠干燥，经快速柱层析分离分别得到中间体B8-B10。
将中间体B8-B10(0.5mmol)溶入3mL的1,4-二氧六环中，然后和氨水(5.0mL)共同加入到厚壁耐压瓶中，所得混合溶液在140℃温度下反应10h。将反应液蒸干，加入饱和氯化钠溶液，用四氢呋喃萃取三次，分取有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，经快速柱层分离分别得到目标化合物D8-D10。
Figure BDA0003781824000000082
操作同上，所不同的是使用的氨基烷醇为(R)-(-)-2-氨基-1-己醇，产物为(R)-2-((2-氨基-6-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)己-1-醇，棕色固体，收率43％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.08(d,J＝1.7Hz,1H,NH),6.78(d,J＝8.5Hz,1H,thienopyrimidine-H),5.84(s,2H,NH2),4.60(s,1H,OH),4.23-4.17(m,N-CH),3.46(dd,J＝10.6,5.2Hz,1H),3.39(dd,J＝10.6,6.1Hz,1H),2.37(s,3H,thienopyrimidine-CH3),1.70-1.62(m,1H),1.50-1.42(m,1H),1.35-1.22(m,4H),0.85(t,J＝6.2Hz,3H,CH3).13CNMR(150MHz,DMSO-d6)δ168.27,160.75,157.40,127.87,117.42,109.80,63.92,51.35,30.99,28.30,22.65,16.08,14.39.ESI-MS:m/z 281.4[M+H]+.C13H20N4OS(280.14).
Figure BDA0003781824000000091
操作同上，所不同的是使用的氨基烷醇为(R)-(-)-2-氨基-4-甲基-1-戊醇，产物为(R)-2-((2-氨基-6-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-甲基戊-1-醇，棕色固体，收率56％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.07(d,J＝1.6Hz,1H,NH),6.76(d,J＝8.6Hz,1H,thienopyrimidine-H),5.83(s,2H,NH2),4.63(s,1H,OH),4.34-4.28(m,1H,N-CH),3.43(dd,J＝10.5,5.0Hz,1H),3.36(dd,J＝10.4,6.2Hz,1H),2.37(s,3H,thienopyrimidine-CH3),1.67-1.58(m,1H),1.50-1.39(m,2H),0.88(dd,J＝14.0,7.1Hz,6H,2CH3).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ168.25,160.76,157.35,127.87,117.41,109.79,64.43,49.84,24.92,23.91,22.57,16.07.ESI-MS:m/z 281.4[M+H]+.C13H20N4OS(280.14).
Figure BDA0003781824000000092
操作同上，所不同的是使用的氨基烷醇为(R)-(-)-2-氨基-1-戊醇，产物为(R)-2-((2-氨基-6-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)戊-1-醇棕色固体，收率78％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.08(d,J＝1.5Hz,1H,NH),6.77(d,J＝8.5Hz,1H,thienopyrimidine-H),5.84(s,2H,NH2),4.62(s,1H,OH),4.26-4.18(m,1H,N-CH),3.46(dd,J＝10.6,5.2Hz,1H),3.40(dd,J＝10.5,6.1Hz,1H),2.37(s,3H,thienopyrimidine-CH3),1.66-1.42(m,2H),1.39-1.32(m,1H),1.31-1.24(m,1H),0.88(t,J＝7.4Hz,3H,CH3).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ168.29,160.76,157.41,127.87,117.40,109.80,63.96,51.41,33.60,19.31,16.08,14.53.ESI-MS:m/z 267.4[M+H]+.C12H18N4OS(266.12).
实施例3：目标化合物的体外抗HBV活性测试实验
测试原理
HepG2.2.15细胞是HBV转染的肝癌细胞系，能够长期稳定分泌HBsAg、HBeAg、HBVDNA、HBV RNA、cccDNA和完整的病毒颗粒，是应用最广泛的HBV药物筛选细胞模型。加入抗病毒药物后，细胞培养上清中的HBV颗粒以及抗原会有所变化，通过ELISA法检测培养上清中抗原的含量，评价抑制病毒HBsAg和HBeAg的分泌活性。ELISA法又称为双抗体夹心法，首先用抗-HBs(-HBe)抗体制备包被板，然后通过辣根过氧化物酶标记抗-HBs(-HBe)抗体制备酶结合物，通过免疫反应形成抗体-抗原-抗体-酶复合物；最后通过催化发光底物发出光子，通过发光强度测定HBsAg(HBeAg)的含量。
通过Cell Counting Kit-8(CCK-8)法测定药物对细胞的毒性大小。该方法广泛用于细胞毒性实验中活细胞数目的测定，具有灵敏度高，数据可靠，重现性好的优点。CCK-8被活细胞内脱氢酶还原后生成橙色甲臜染料，且与活细胞数量成正比。用酶联免疫检测仪在450nm波长处测定其光吸收值，可间接反映活细胞数量。
实验方法
HBsAg和HBeAg含量测定实验
(1)将培养上清液4℃离心，12000rpm离心5分钟，静置室温；
(2)取500mL双蒸水溶解固体洗液，将发光底物A和B等比例混合；
(3)取出包被孔，编号，每孔分别加入50μL的培养上清液和校准品；
(4)每孔加入50μL的HBsAg或HBeAg酶结合物；
(5)振荡1分钟使液体混匀，贴上板贴，37℃孵育1小时；
(6)手动洗板5次，并用卫生纸拍干；
(7)每孔加入50μL提前混合后的发光底物，振荡，避光室温反应10分钟；
(8)酶标仪测定OD值，并根据OD值计算半数抑制率(IC50)。
细胞毒性实验
(1)含药培养第八天，将96孔培养板2000rpm离心2分钟；
(2)用MEM培养基配制10％的cck-8混合液；
(3)将培养上清吸入1.5mL离心管中；
(4)用排枪加入100μL cck-8混合液，培养箱中培养35分钟左右；
(5)设定450nm为测定波长，630nm为参比波长，测定OD值；
(6)根据OD值计算导致半数细胞死亡量所需的浓度(CC50)。
按照上述实验方法对合成的噻吩并[2,3-d]嘧啶类化合物进行了细胞水平的抗HBV实验及其细胞毒性实验，活性结果如表1所示。
表1.部分目标化合物抗HBV活性和细胞毒性结果
Figure BDA0003781824000000111
注：IC50：抑制HBsAg/HBeAg分泌50％所需的化合物的浓度；A代表化合物IC50<1μM，B代表化合物IC50值为1-10μM，C代表化合物IC50>10μM。CC50：使细胞活力降低50％所需的浓度；D代表化合物的CC50>100μM，E代表化合物的CC50<100μM。

Claims (6)

1.一种2-氨基噻吩并[2,3-d]嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，是具有如下通式I所示的结构：
Figure FDA0003781823990000011
其中，
R1为氢、卤素、三氟甲基、酯基、C1-6烷基；
R2为氢、卤素、三氟甲基、酯基、C1-6烷基；
R3为任选地经一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-8烷基：羟基、烷基氨基、二烷基氨基、C1-6烯基、C1-6烷氧基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺。
2.如权利要求1所述的一种2-氨基噻吩并[2,3-d]嘧啶类化合物，为如下之一：
Figure FDA0003781823990000012
3.如权利要求1所述的2-氨基噻吩并[2,3-d]嘧啶类化合物，其特征在于所述化合物的药学上可接受的盐是钠盐、盐酸盐、硫酸盐、酒石酸盐或柠檬酸盐。
4.如权利要求1所述的2-氨基噻吩并[2,3-d]嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于为如下方法之一：
部分2-氨基噻吩并[2,3-d]嘧啶类化合物的制备方法如合成路线1所示，步骤包括：以2,4-二氯-6,7-二取代的噻吩并[2,3-d]嘧啶A为起始原料，首先在四氢呋喃溶液中与氨基烷醇发生亲核取代生成中间体B；然后中间体B与2,4-二甲氧基苄胺经亲核取代生成中间体C，中间体C进而在三氟乙酸条件下脱2,4-二甲氧基苄基保护生成目标产物I；
合成路线1如下：
Figure FDA0003781823990000021
试剂及条件：(i)R3-NH2，N,N-二异丙基乙胺，四氢呋喃，70-90℃；(ii)2,4-二甲氧基苄胺，四氢呋喃，N,N-二异丙基乙胺，微波，100-150℃，30-40min；(iii)三氟乙酸，30℃；
部分2-氨基噻吩并[2,3-d]嘧啶类化合物的制备方法如合成路线2所示，步骤包括：以2,4-二氯-6,7-二取代的噻吩并[2,3-d]嘧啶A为起始原料，首先在四氢呋喃溶液中与氨基烷醇发生亲核取代生成中间体B；然后中间体B在1,4-二氧六环溶液中与氨水反应生成目标产物I；
合成路线2如下：
Figure FDA0003781823990000022
试剂及条件：(i)R3-NH2，N,N-二异丙基乙胺，四氢呋喃，70-90℃；(ii)氨水，1,4-二氧六环，120-140℃；
R1、R2、R3同权利要求1中通式I所示。
5.一种如权利要求1-2任一项所述的2-氨基噻吩并[2,3-d]嘧啶类化合物在制备抗乙型肝炎病毒药物中的应用。
6.一种药物组合物，包含权利要求1-2任一项所述的2-氨基噻吩并[2,3-d]嘧啶类化合物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
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US20060229306A1 (en) * 2003-01-23 2006-10-12 Emma Terricabras Belart 4-Aminothieno[2,3-d]pyrimidine-6-carbonitrile derivatives as pde7 inhibitors

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Title
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