ES2281251B1 - Nuevos derivados de pirido (3',2':4,5) furo (3,2-d) pirimidina. - Google Patents

Nuevos derivados de pirido (3',2':4,5) furo (3,2-d) pirimidina. Download PDF

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Abstract

La presente invención se refiere a nuevos derivados de piridofuropirimidina de fórmula I terapéuticamente útiles, a procedimientos para su preparación y a composiciones farmacéuticas que los contienen. Los valores de los diferentes radicales presentes en la fórmula I son los descritos en la memoria. Estos compuestos son inhibidores potentes y selectivos de la fosfodiesterasa 4 (PDE4), y son por tanto útiles en el tratamiento, la prevención o la supresión de afecciones patológicas, enfermedades y trastornos conocidos por ser susceptibles de mejora mediante la inhibición de PDE4.

Description

Nuevos derivados de pirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidina.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de piridofuropirimidina terapéuticamente útiles, a procedimientos para su preparación y a composiciones farmacéuticas que los contienen. Estos compuestos son inhibidores potentes y selectivos de la fosfodiesterasa 4 (PDE4), y son por tanto útiles en el tratamiento, la prevención o la supresión de afecciones patológicas, enfermedades y trastornos conocidos por ser susceptibles de mejora mediante la inhibición de PDE4.
Las fosfodiesterasas (PDE) comprenden una superfamilia de enzimas responsables de la hidrólisis e inactivación de los segundos mensajeros monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) y monofosfato de guanosina cíclico (GMPc). Se han identificado once familias diferentes de PDE hasta la fecha (PDE 1 a PDE 11) que difieren en la preferencia de sustrato, la actividad catalítica, la sensibilidad ante activadores e inhibidores endógenos y los genes que las codifican.
La familia de isoenzimas PDE4 exhibe una alta afinidad por AMP cíclico, pero tiene una débil afinidad por GMP cíclico. Los niveles aumentados de AMP cíclico causados por la inhibición de PDE4 están asociados a la supresión de la activación celular en un amplio intervalo de células inflamatorias e inmunes, incluyendo linfocitos, macrófagos, basófilos, neutrófilos y eosinófilos. Además, la inhibición de PDE4 reduce la liberación de la citoquina factor de necrosis tumoral \alpha (TNF\alpha). Se describe la biología de PDE4 en varias revisiones recientes, por ejemplo M. D. Houslay, Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 2001, 69, 249-315; J. E. Souness et al. Immunopharmacol. 2000 47, 127-162; o M. Conti y S. L. Jin, Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 1999, 63, 1-38.
A la vista de estos efectos fisiológicos, se han dado a conocer recientemente inhibidores de PDE4 de diversas estructuras químicas para el tratamiento o la prevención de enfermedades inflamatorias crónicas y agudas y de otras afecciones patológicas, enfermedades y trastornos conocidos por ser susceptibles de mejora mediante la inhibición de PDE4. Véanse, por ejemplo, los documentos US 5449686, US 5710170, WO 98/45268, WO 99/06404, WO 01/57025, WO 01/57036, WO 01/46184, WO 97/05105, WO 96/40636, W003/097613, US 5786354, US 5773467, US 5753666, US 5728712, US 5693659, US 5679696, US 5596013, US 5541219, US 5508300, US 5502072 o H. J. Dyke y J. G. Montana, Exp. Opin. Invest. Drugs 1999, 8, 1301-1325.
Están en desarrollo activo unos pocos compuestos que tienen la capacidad de inhibir selectivamente la fosfodiesterasa 4. Son ejemplos de estos compuestos cipamfilina, arofilina, cilomilast, roflumilast, mesopram y pumafentrina.
Los inventores han encontrado ahora que una nueva serie de derivados de pirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidina son inhibidores potentes y selectivos de PDE4, y por lo tanto útiles en el tratamiento o la prevención de estas afecciones patológicas, enfermedades y trastornos, en particular asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, dermatitis atópica, psoriasis o enfermedad del intestino irritable.
Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse también en combinación con otros fármacos conocidos por ser eficaces en el tratamiento de estas enfermedades. Por ejemplo, pueden utilizarse en combinación con esteroides o agentes inmunosupresores, tales como ciclosporina A, rapamicina o bloqueantes de receptor de células T. En este caso, la administración de los compuestos permite una reducción de la dosificación de los otros fármacos, previniendo así la aparición de los efectos secundarios indeseados asociados tanto a esteroides como a inmunosupresores.
Como otros inhibidores de PDE4 (véanse las referencias anteriores), los compuestos de la invención pueden utilizarse también para bloquear los efectos ulcerogénicos inducidos por una variedad de agentes etiológicos, tales como fármacos antiinflamatorios (agentes antiinflamatorios esteroideos o no esteroideos), estrés, amoniaco, etanol y ácidos concentrados. Pueden utilizarse solos o en combinación con antiácidos y/o agentes antisecretores en el tratamiento preventivo y/o curativo de patologías gastrointestinales como úlceras inducidas por fármaco, úlceras pépticas, úlceras relacionadas con H. Pylori, esofagitis y enfermedad de reflujo gastroesofágico.
Pueden utilizarse también en el tratamiento de situaciones patológicas en las que el daño a las células o tejidos se produce mediante condiciones tales como anoxia o la producción de un exceso de radicales libres. Son ejemplos de dichos efectos beneficiosos la protección de tejido cardiaco después de oclusión arterial coronaria o la prolongación de la viabilidad de célula y tejido cuando se añaden los compuestos de la invención para conservar soluciones destinadas al almacenamiento de órganos de transplante o fluidos tales como sangre o esperma. Son también beneficiosos en la reparación de tejidos y la curación de heridas.
En consecuencia, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I), su uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades susceptibles de mejorarse mediante la inhibición de PDE4; procedimientos de tratamiento de enfermedades susceptibles de mejora mediante la inhibición de PDE4, comprendiendo dichos procedimientos la administración a un sujeto necesitado de tratamiento de los compuestos de fórmula (I) y la composición farmacéutica que comprende los compuestos de fórmula (I):
1
en la que:
G^{1} representa un grupo seleccionado de -CR^{6}R^{7}- y -O- en el que R^{6} y R^{7} representan independientemente átomos de hidrógeno o grupos alquilo C_{1-4};
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente de átomos de hidrógeno y grupos alquilo C_{1-4};
R^{3} representa un grupo seleccionado de alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, amino, hidroxi, monoalquil C_{1-4}-amino, dialquil C_{1-4}-amino, cicloalquil C_{3-8}-amino, arilo, heteroarilo y grupos heterocíclicos que contienen N saturados que están unidos al anillo de piridina a través de su átomo de nitrógeno, estando todos ellos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por átomos de halógeno y grupos hidroxi, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, arilalquilo C_{1-4}, -O(CO)O R^{8}, alcoxi C_{1-4}, -(CO)NR^{8}R^{9}, -CN, -CF_{3}, -NR^{8}R^{9}, -SR^{8} y -SO_{2}NH_{2}, representando independientemente cada R^{8} y R^{9} un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4};
R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente del grupo constituido por átomos de hidrógeno, grupos alquilo C_{1-4}, grupos hidroxilalquilo C_{1-4} y grupos de fórmula (II):
(II)\abrepg CR^{10}R^{11}\cierrapg{p}A \abrepg CR^{12}R^{13}\cierrapg{q}G^{2}
en la que p y q son enteros seleccionados de 0, 1, 2 y 3; A es un enlace directo o un grupo seleccionado de -CONR^{14}-, -NR^{14}CO-, -O-, -COO-, -OCO-, -S-, -SO- y -SO_{2}-, representando independientemente cada R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13} y R^{14} un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} y siendo G^{2} un grupo seleccionado de grupos arilo, heteroarilo, o heterociclilo; estando opcionalmente sustituido el grupo G^{2} con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por átomos de halógeno y grupos C_{1-4}-alquilo, hidroxi, oxo, C_{1-4}-alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, arilalquilo C_{1-4}, -(CO)OR^{16}, alcoxi C_{1-4}, -(CO)NR^{16}R^{17}, -CN, -CF_{3}, -NR^{16}R^{17}, -SR^{16} y -SO_{2}NH_{2}; representando independientemente cada R^{16} y R^{17} un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4}, y las sales y N-óxidos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Son aún otros objetivos de la presente invención proporcionar procedimientos para preparar dichos compuestos y composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de dichos compuestos.
Como se utiliza en la presente memoria, el término alquilo abarca radicales lineales o ramificados opcionalmente sustituidos que tienen 1 a 20 átomos de carbono o, preferiblemente, 1 a 12 átomos de carbono. Más preferiblemente, los radicales alquilo son radicales "alquilo inferior" que tienen 1 a 8, preferiblemente l a 6, y más preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono.
Los ejemplos incluyen radicales metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, isopentilo, 1-etilpropilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, n-hexilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo e isohexilo.
Cuando se cita que los radicales alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos, se quieren incluir radicales alquilo, alquenilo o alquinilo lineales o ramificados como se definen anteriormente en la presente memoria que pueden estar no sustituidos o sustituidos en cualquier posición con uno o más sustituyentes, por ejemplo 1, 2 ó 3 sustituyentes. Cuando están presentes dos o más sustituyentes, cada sustituyente puede ser igual o diferente.
Uno de dichos grupos alquilo opcionalmente sustituido está típicamente no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen 1 a 4 átomos de carbono. Típicamente, los sustituyentes en un grupo alquilo están a su vez no sustituidos. Los grupos alquilo opcionalmente sustituidos preferidos están no sustituidos o sustituidos con 1, 2 ó 3 átomos de flúor.
\newpage
Como se utiliza en la presente memoria, el término alcoxi (o alquiloxi) abarca radicales que contienen oxi lineales o ramificados opcionalmente sustituidos que tienen cada uno porciones alquilo de 1 a 10 átomos de carbono. Los radicales alcoxi más preferidos son radicales "alcoxi inferior" que tienen 1 a 8, preferiblemente l a 6, y más preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono.
Un grupo alcoxi está típicamente no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Típicamente, los sustituyentes en un grupo alcoxi están a su vez no sustituidos.
Los radicales alcoxi preferidos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi, hidroximetoxi, 2-hidroxietoxi y 2-hidroxipropoxi.
Como se utiliza en la presente memoria, el término monoalquilamino abarca radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado opcionalmente sustituido de 1 a 10 átomos de carbono unido a un radical -NH- divalente. Son radicales monoalquilamino más preferidos los radicales "monoalquilamino inferior" que tienen l a 8, preferiblemente l a 6, y más preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono.
Un grupo monoalquilamino contiene típicamente un grupo alquilo que está no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Típicamente, los sustituyentes en un grupo monoalquilamino están a su vez no sustituidos.
Los radicales monoalquilamino opcionalmente sustituidos preferidos incluyen metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, n-butilamino, sec-butilamino, terc-butilamino, trifluorometilamino, difluorometilamino, hidroximetilamino, 2-hidroxietilamino y 2-hidroxipropilamino.
Como se utiliza en la presente memoria, el término dialquilamino abarca radicales que contienen un átomo de nitrógeno trivalente con dos radicales alquilo lineales o ramificados opcionalmente sustituidos de 1 a 10 átomos de carbono unidos al mismo. Los radicales dialquilamino más preferidos son radicales "dialquilamino inferior" que tienen 1 a 8, preferiblemente 1 a 6, y más preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono en cada radical alquilo.
Un grupo dialquilamino contiene típicamente dos grupos alquilo, cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Típicamente, los sustituyentes en un grupo dialquilamino están a su vez no sustituidos.
Los radicales dialquilamino opcionalmente sustituidos preferidos incluyen dimetilamino, dietilamino, metil(etil)amino, di(n-propilamino), n-propil(metil)amino, n-propil(etil)amino, di(isopropil)amino, isopropil(metil)amino, isopropil(etil)amino, di(n-butil)amino, n-butil(metil)amino, n-butil(etil)amino, n-butil(isopropil)amino, di(sec-butil)amino, sec-butil(metil)amino, sec-butil(etil)amino, sec-butil(n-propil)amino, sec-butil(isopropil)amino, di(terc-butil)amino, terc-butil(metil)amino, terc-butil(etil)amino, terc-butil(n-propil)amino, terc-butil(isopropil)amino, trifluorometil(metil)amino, trifluorometil(etil)amino, trifluorometil(n-propil)amino, trifluorometil(isopropil)amino, trifluorometil(n-butil)amino, trifluorometil(sec-butil)amino, difluorometil(metil)amino, difluorometil(etil)amino, difluorometil(n-propil)amino, difluorometil(isopropil)amino, difluorometil(n-butil))amino, difluorometil(sec-butil)amino, difluorome-
til(terc-butil)amino, difluorometil(trifluorometil)amino, hidroximetil(metil)amino, etil(hidroximetil)amino, hidroximetil(n-propil)amino, hidroximetil(isopropil)amino, n-butil(hidroximetil)amino, sec-butil(hidroximetil)amino, terc-butil(hidroximetil)amino, difluorometil(hidroximetil)amino, hidroximetil(trifluorometil)amino, hidroxietil(metil)amino, etil(hidroxietil)amino, hidroxietil(n-propil)amino, hidroxietil(isopropil)amino, n-butil(hidroxietil)amino, sec-butil(hidroxietil)amino, terc-butil(hidroxietil)amino, difluorometil(hidroxietil)amino, hidroxietil(trifluorometil)amino, hidroxipropil(metil)amino, etil(hidroxipropil)amino, hidroxipropil(n-propil)amino, hidroxipropil(isopropil)amino, n-butil(hidroxipropil)amino, sec-butil(hidroxipropil)amino, terc-butil(hidroxipropil)amino, difluorometil(hidroxipropil)
amino, hidroxipropil(trifluorometil)amino.
Como se utiliza en la presente memoria, el término radical arilo abarca típicamente un radical arilo monocíclico o policíclico C_{5}-C_{14} tal como fenilo, naftilo, antranilo y fenantrilo. Se prefiere fenilo.
Uno de dichos radicales arilo opcionalmente sustituidos está típicamente no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi, grupos alcoxicarbonilo en los que el resto alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono, grupos hidroxicarbonilo, grupos carbamoílo, grupos nitro, grupos ciano, grupos alquilo C_{1}-C_{4}, grupos alcoxi C_{1}-C_{4} y grupos hidroxialquilo C_{1}-C_{4}. Cuando un radical arilo porta 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. A menos que se especifique otra cosa, los sustituyentes en un grupo arilo están típicamente a su vez no sustituidos.
Como se utiliza en la presente memoria, el término radical heteroarilo abarca típicamente un sistema de anillo de 5 a 14 miembros, preferiblemente un sistema de anillo de 5 a 10 miembros, que comprende al menos un anillo heteroaromático y que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N. Un radical heteroarilo puede ser un anillo sencillo o dos o más anillos condensados en los que al menos un anillo contiene un heteroátomo.
Uno de dichos radicales heteroarilo opcionalmente sustituidos está típicamente no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, cloro o bromo, grupos alcoxicarbonilo en los que el resto alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono, grupos nitro, grupos hidroxi, grupos alquilo C_{1}-C_{4} y grupos alcoxi C_{1}-C_{4}. Cuando un radical heteroarilo porta 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. A menos que se especifique otra cosa, los sustituyentes en un radical heteroarilo típicamente están a su vez no sustituidos.
Los ejemplos incluyen piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furilo, benzofuranilo, oxadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, benzoxazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, pirrolilo, piridinilo, benzotiazolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, quinolizinilo, cinolinilo, triazolilo, indolizinilo, indolinilo, isoindolinilo, isoindolilo, imidazolidinilo, pteridinilo, tiantrenilo, pirazolilo, 2H-pirazolo[3,4-d]pirimidinilo, 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidinilo, tieno[2,3-d]pirimidinilo y los diversos radicales de pirrolopiridilo.
Se prefieren oxadiazolilo, oxazolilo, piridilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tienopiridinilo, indolilo, benzoxazolilo, naftiridinilo, benzofuranilo, pirazinilo, pirimidinilo y los diversos radicales de pirrolopiridilo.
Como se utiliza en la presente memoria, el término radical heterocíclico abarca típicamente un sistema de anillo carbocíclico C_{3}-C_{10} saturado o insaturado no aromático, tal como un radical de 5, 6 ó 7 miembros en el que uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4 de los átomos de carbono, preferiblemente 1 ó 2 de los átomos de carbono, están reemplazados por un heteroátomo seleccionado de N, O y S. Se prefieren los radicales heterocíclicos saturados. Un radical heterocíclico puede ser un anillo individual o dos o más anillos condensados en los que al menos un anillo contiene un heteroátomo. Cuando un radical heterocíclico porta 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Un radical heterocíclico que contiene N es un radical heterocíclico en el que al menos un átomo de carbono del anillo carbocíclico está reemplazado por un átomo de nitrógeno.
Uno de dichos radicales heterocíclicos opcionalmente sustituidos está típicamente no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Típicamente, los sustituyentes en un radical heterocíclico están a su vez no sustituidos.
Los ejemplos de radicales heterocíclicos incluyen piperidilo, pirrolidilo, pirrolinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, triazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, cromanilo, isocromanilo, imidazolidinilo, imidazolilo, oxiranilo, azaridinilo, 4,5-dihidrooxazolilo y 3-azatetrahidrofuranilo. Los radicales heterocíclicos preferidos se seleccionan de piperidilo, pirrolidilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomofolino.
Cuando un radical heterocíclico porta 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Como se utiliza en la presente memoria, algunos de los átomos, radicales, restos, cadenas y ciclos presentes en las estructuras generales de la invención están "opcionalmente sustituidos". Esto significa que estos átomos, radicales, restos, cadenas y ciclos pueden estar no sustituidos o sustituidos en cualquier posición con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, estando reemplazados los átomos de hidrógeno unidos a los átomos, radicales, restos, cadenas y ciclos no sustituidos por átomos, radicales, restos, cadenas y ciclos químicamente aceptables. Cuando están presentes dos o más sustituyentes, cada sustituyente puede ser igual o diferente. Los sustituyentes están típicamente a su vez no sustituidos.
Como se utiliza en la presente memoria, el término halógeno comprende átomos de cloro, flúor, bromo y yodo. Un átomo de halógeno es típicamente un átomo de flúor, cloro o bromo, lo más preferiblemente cloro o flúor. El término halo cuando se utiliza como prefijo tiene el mismo significado.
Los compuestos que contienen uno o más centros quirales pueden utilizarse en forma enantiomérica o diastereoisoméricamente pura, o en forma de una mezcla de isómeros.
Como se utiliza en la presente memoria, la expresión sal farmacéuticamente aceptable abarca sales con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. Los ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen tanto ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico, yodhídrico y nítrico, como ácidos orgánicos, por ejemplo ácido cítrico, fumárico, maleico, málico, mandélico, ascórbico, oxálico, succinico, tartárico, benzoico, acético, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, o p-toluenosulfónico. Las bases farmacéuticamente aceptables incluyen hidróxidos de metales alcalinos (por ejemplo sodio o potasio) y metales alcalinotérreos (por ejemplo calcio o magnesio) y bases orgánicas, por ejemplo, alquilaminas, arilalquilaminas y aminas heterociclicas.
Como se utiliza en la presente memoria, se forma un N-óxido a partir de aminas básicas terciarias o iminas presentes en la molécula utilizando un agente oxidante conveniente.
En una realización de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I), G^{1} representa un grupo seleccionado de -C(CH_{3})_{2}- y -O-.
En otra realización de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I), R^{1} y R^{2} son ambos grupos metilo.
En otra realización de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I), R^{3} representa un grupo seleccionado de alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxi, monoalquil C_{1-4}-amino, dialquil C_{1-4}-amino, cicloalquil C_{3-8}-amino y grupos heterociclilo que contienen N saturados que están unido al anillo de piridina a través de su átomo de nitrógeno, estando todos ellos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por átomos de halógeno y grupos hidroxilo o C_{1-4}-alquilo. Se prefiere además que R^{3} represente un grupo seleccionado de monoalquil C_{1-4}-amino, dialquil C_{1-4}-amino, cicloalquil C_{3-8}-amino y grupos heterociclilo que contienen N saturados unidos a través del átomo de nitrógeno al anillo de piridina, estando todos ellos no sustituidos o sustituidos con un grupo hidroxilo.
En otra realización de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I), R^{4} se selecciona del grupo constituido por átomos de hidrógeno, grupos 2-hidroxietilo y 2-morfolin-4-iletilo. Se prefiere además que R^{4} represente un átomo de hidrógeno.
En aún otra realización de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I), R^{5} se selecciona del grupo constituido por átomos de hidrógeno, grupos hidroxialquilo y grupos de fórmula (II):
(II)\abrepg CH_{2}\cierrapg{p}G^{2}
en la que p es un entero seleccionado de 0, 1, 2 y 3; y G^{2} es un grupo selecciona- do de grupos arilo, heteroarilo o heterociclilo, estando opcionalmente sustituidos dichos grupos con uno o más sustituyentes seleccionados de grupos oxo y grupos alcoxi C_{1-4}. Se prefiere seleccionar a G^{2} del grupo constituido por fenilo, piridina, morfolina y pirrolidina, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de grupos oxo y grupos alcoxi C_{1-4}.
Los compuestos individuales particulares de la invención incluyen:
5-Metoxi-2,2-dimetil-N-(piridin-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]furo[2,3-c]isoquinolin-8-amina,
2,2-dimetil-8-[(piridin-3-ilmetil)amino]-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]furo[2,3-c]isoquinolin-5-ol,
2,2-dimetil-5-morfolin-4-il-N-(piridin-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]-furo[2,3-c]isoquinolin-8-
amina,
2,2-dimetil-N-(piridin-3-ilmetil)-5-pirrolidin-1-i1-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]-furo[2,3-c]isoquinolin-8-
amina,
N^{5},N^{5},2,2-tetrametil-N^{8}-(piridin-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]furo-[2,3-c]isoquinolin-5,8-diamina,
N^{5}-etil-N^{5},2,2-trimetil-N^{8}-(piridin-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]furo-[2,3-c]isoquinolin-5,8-
diamina,
2,2-dimetil-5-morfolin-4-il-N-(2-morfolin-4-iletil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']-pirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]
pirimidin-8-amina,
2,2-dimetil-5-morfolin-4-il-N-(piridin-3-ilmetil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']-pirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]
pirimidin-8-amina,
N-(2,3-dimetoxibencil)-2,2-dimetil-5-morfolin-4-il-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']-pirido[3',2':4,4,5]furo
[3,2-d]pirimidin-8-amina,
2-[(2,2-dimetil-5-morfolin-4-il-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]furo-[3,2-d]pirimidin-8-il)-(2-
morfolin-4-iletil)amino]etanol,
N^{5},N^{5},2,2-tetrametil-N^{8}-(2-morfolin-4-iletil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido-[3',2':4,5]furo[3,2-d]piri-
midin-5,8-diamina,
N^{5},N^{5},2,2-tetrametil-N^{8}-(piridin-3-ilmetil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3':4',5']pirido-[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimi-
din-5,8-diamina,
N^{8}-(2,3-dimetoxibencil)-N^{5},N^{5},2,2-tetrametil-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']-pirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]piri-
midin-5,8-diamina,
2,2-dimetil-5-morfolin-4-il-N-(2-morfolin-4-iletil)-N-(piridin-3-ilmetil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']piri-
do[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidin-8-amina,
N^{5},N^{5},2,2-tetrametil-N^{8}-(2-morfolin-4-iletil)-N^{8}-(piridin-3-ilmetil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',
2':4,5]furo[3,2-d]pirimidin-5,8-diamina,
N^{8}-(3,4-dimetoxibencil)-N^{5},N^{5},2,2-tetrametil-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']-pirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]piri-
midin-5,8-diamina,
5-metoxi-2,2-dimetil-N-(2-morfolin-4-iletil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]-furo[2,3-c]isoquinolin-8-amina,
1-{3-[(2,2-dimetil-5-morfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]furo[2,3-c]isoquinolin-8-il)amino]propil}
pirrolidin-2-ona,
2,2-dimetil-8-[(2-morfolin-4-iletil)amino]-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]-furo[2,3-c]isoquinolin-5-ol,
2-[(2,2-dimetil-5-morfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]furo[2,3-c]isoquinolin-8-il)(2-morfolin-4-iletil)amino]etanol,
1-{3-[(5-metoxi-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]furo[2,3-c]isoquinolin-8-il)amino]propil}pirroli-
din-2-ona,
N-(2,3-dimetoxibencil)-2,2-dimetil-5-morfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido-[4',5':4,5]furo[2,3-c]isoquinolin-8-amina,
2,2-dimetil-5-morfolin-4-il-N-(2-morfolin-4-iletil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido-[4',5':4,5]furo[2,3-c]isoquinolin-8-amina,
2,2-dimetil-N-(2-morfolin-4-iletil)-5-pirrolidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido-[4',5':4,5]furo[2,3-c]isoquinolin-8-amina,
N^{5},N^{5},2,2-tetrametil-N^{8}-(2-morfolin-4-iletil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]-furo[2,3-c]isoquinolin-5,8-diamina,
2-({2,2-dimetil-8-[(2-morfolin-4-iletil)amino]-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]-furo[2,3-c]isoquinolin-5-il}
amino)etanol,
2,2-dimetil-N,N'-bis(2-morfolin-4-iletil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]furo[2,3-c]isoquinolin-5,8-diamina,
1-(3-{[5-(dimetilamino)-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]furo[2,3-c]isoquinolin-8-il]amino}pro-
pil)pirrolidin-2-ona,
1-{3-[(2,2-dimetil-5-pirrolidin-1-i1-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]furo[2,3-c]isoquinolin-8-il)amino]propil}
pirrolidin-2-ona,
N^{5}-etil-2,2-dimetil-N^{8}-(2-morfolin-4-iletil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]-furo[2,3-c]isoquinolin-5,8-di-
amina,
N^{5}-etil-N^{5},2,2-trimetil-N^{8}-(2-morfolin-4-iletil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]-furo[2,3-c]isoquinolin-5,8-
diamina,
N^{5}-isopropil-2,2-dimetil-N^{8}-(2-morfolin-4-iletil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]-furo[2,3-c]isoquinolin-5,8-diamina,
1-[3-({5-[(2-hidroxietil)amino]-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]furo-[2,3-c]isoquinolin-8-il}ami-
no)propil]pirrolidin-2-ona,
1-(3-{[5-(etilamino)-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]furo[2,3-c]isoquinolin-8-il]amino}propil)pi-
rrolidin-2-ona,
1-[3-({5-[etil(metil)amino]-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]furo[2,3-c]isoquinolin-841}amino)
propil]pirrolidin-2-ona,
2-[[5-(dimetilamino)-2,2-dimetil-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]-furo[3,2-d]pirimidin-8-il]-
(2-morfolin-4-iletil)amino]etanol,
1-(3-{[5-(isopropilamino)-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]furo[2,3-c]isoquinolin-8-il]amino}
propil)pirrolidin-2-ona,
2-[(5-metoxi-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]furo[2,3-c]isoquinolin-8-il)-(2-morfolin-4-iletil)
amino]etanol,
8-[(2-hidroxietil)-(2-morfolin-4-iletil)amino]-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido-[4',5':4,5]furo[2,3-c]isoqui-
nolin-5-ol,
N^{5}-ciclopropil-2,2-dimetil-N^{8}-(2-morfolin-4-iletil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido-[4',5':4,5]furo[2,3-c]isoqui-
nolin-5,8-diamina,
N^{5}-ciclopentil-2,2-dimetil-N^{8}-(2-morfolin-4-iletil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido-[4',5':4,5]furo[2,3-c]isoquinolin-5,
8-diamina,
N^{5}-etil-2,2-dimetil-N^{8}-(piridin-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]furo[2,3-c]isoquinolin-5,8-diamina,
N^{5}-isopropil-2,2-dimetil-N^{8}-(piridin-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]-furo[2,3-c]isoquinolin-5,8-
diamina,
2-({2,2-dimetil-8-[(piridin-3-ilmetil)amino]-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]-furo[2,3-c]isoquinolin-5-il}
amino)etanol,
N^{5}-ciclobutil-2,2-dimetil-N^{8}-(2-morfolin-4-iletil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]furo[2,3-c]isoquinolin-5,8-diamina,
1-(3-{[2,2-dimetil-5-(metilamino)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]furo[2,3-c]isoquinolin-8-il]amino}propil)
pirrolidin-2-ona,
2,2-dimetil-8-{[3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil]amino}-2,3,4,6-tetrahidropirimido-[4',5':4,5]furo[2,3-c]isoquino-
lin-5(1H)-ona,
N^{5},2,2-trimetil-N^{8}-(2-morfolin-4-iletil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4'5']pirido-[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidin-5,
8-diamina.
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Son de notable interés:
2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N-(piridin-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]-furo[2,3-c]isoquinolin-8-
amina,
2,2-dimetil-5-morfolin-4-il-N-(2-morfolin-4-iletil)-N-(piridin-3-ilmetil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidin-8-amina,
2-[(2,2-dimetil-5-morfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]furo[2,3-c]isoquinolin-8-il)-(2-morfolin-4-iletil)amino]etanol,
2,2-dimetil-5-morfolin-4-il-N-(2-morfolin-4-iletil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,4,5]-furo[2,3-c]isoquinolin-8-amina,
N^{5}-etil-2,2-dimetil-N^{8}-(2-morfolin-4-iletil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]furo[2,3-c]isoquinolin-5,8-diamina,
N^{5}-isopropil-2,2-dimetil-N^{8}-(2-morfolin-4-iletil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]-furo[2,3-c]isoquinolin-5,8-diamina,
1-(3-{[5-(etilamino)-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]furo[2,3-c]isoquinolin-8-il]amino}propil)pi-
rrolidin-2-ona,
1-(3-{[5-(isopropilamino)-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]furo[2,3-c]isoquinolin-8-il]amino}pro-
pil)pirrolidin-2-ona,
N^{5}-isopropil-2,2-dimetil-N^{8}-(piridin-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]furo-[2,3-c]isoquinolin-5,8-
diamina,
N^{5}-ciclobutil-2,2-dimetil-N^{8}-(2-morfolin-4-iletil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]furo[2,3-c]isoquinolin-5,8-diamina,
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Es también un objetivo de la presente invención una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) como se define anteriormente en la presente memoria en mezcla con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Es otro objeto de la presente invención un procedimiento para tratar un sujeto aquejado por una afección patológica o enfermedad susceptible de mejora mediante la inhibición de la fosfodiesterasa 4, comprendiendo dicho procedimiento administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) como se define anteriormente en la presente memoria. Es de particular relevancia el procedimiento cuando se aplica al tratamiento de una enfermedad seleccionada de asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, dermatitis atópica, psoriasis o enfermedad del intestino irritable.
Es también un objeto de la presente invención proporcionar un producto de combinación que comprende:
(i)
un compuesto de fórmula (I) como se define anteriormente en la presente memoria; y
(ii)
otro compuesto selecccionado de (a) esteroides, (b) agentes inmunosupresores, (c) bloqueantes de receptor de células T y (d) fármacos antiinflamatorios
para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento del cuerpo humano o animal.
Es también una realización de la presente invención un compuesto de fórmula (I) como se define anteriormente en la presente memoria para uso como medicamento. El compuesto puede utilizarse en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o trastornos susceptibles de mejora mediante la inhibición de la fosfodiesterasa 4, en particular una enfermedad seleccionada del grupo constituido por asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, dermatitis atópica, psoriasis o enfermedad del intestino irritable.
Según una ejecución adicional de la presente invención, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse mediante uno de los procedimientos descritos a continuación.
Los compuestos la en la que R^{3} es un grupo amino monosustituido, disustituido o no sustituido pueden obtenerse como se muestra en el Esquema 1.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 1
2 
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Se hace reaccionar una cetona de fórmula VI, en la que G^{1}, R^{1} y R^{2} son como se definen anteriormente en la presente memoria, con carbonato de dialquilo, preferiblemente carbonato de dimetilo, en presencia de hidruro de sodio, proporcionando el heterociclo de fórmula II, según el procedimiento descrito por L.A. Paquette en J. Org. Chem., 1991, 56 6199. Las cetonas VI están comercialmente disponibles o se preparan según los procedimientos descritos en C. Ainsworth Org. Synth., 1959, 39, 536, J. Cologne, A. Varagnat Bull. Soc. Chim. France, 1964, 10, 2499-504, y E.M. Kosower, T.S. Sorensen, 1963, 28, 687.
La reacción del compuesto II con malononitrilo XIV proporciona el derivado de piridina III, como se describe por J.L. van der Baan et al. en Tetrahedron, 1974, 30, 2447-53.
La posterior ciclocondensación del compuesto III con 2-cloroacetato de etilo en presencia de una base tal como carbonato de potasio proporciona el compuestos de furopiridina IV, según C.Peinador et al. J. Het. Chem., 1992, 29, 1693 o C. Peinador et al. Bioorg. Med. Chem., 1998, 6, 1911.
El derivado de piridotienopirimidina V se sintetiza mediante ciclación del intermedio IV con ortoformiato de trietilo y amoniaco, como se describe en C. Peinador et al. Bioorg. Med. Chem., 1998, 6, 1911. La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente, preferiblemente un disolvente aprótico polar, tal como N,N-dimetilformamida, dioxano, acetona o tetrahidrofurano, en presencia de una base orgánica, preferiblemente una base amina, tal como trietilamina, y a una temperatura de 15ºC a 40ºC. La reacción puede llevarse a cabo también en ausencia de disolvente.
Se sintetiza el correspondiente derivado cloroimina de V utilizando oxicloruro de fósforo como disolvente, y se hace reaccionar el intermedio resultante con una amina de fórmula XV, en la que R^{3} y R^{4} son como se definen anterior- mente en la presente memoria, proporcionando el compuesto Ia.
El compuesto la se desmetila mediante calentamiento a 100ºC en ácido bromhídrico, y la hidroxipiridina Ib resultante conduce al compuesto final deseado Ic mediante el triflato intermedio, que es sustituido con la amina HNR^{5}R^{6} apropiada o, como alternativa, con un alquilo, arilo o heteroarilo a través del correspondiente boronato utilizando el catalizador adecuado.
Cuando los grupos R', R'' y R^{1} a R^{6} definidos son suceptibles de reacción química en las condiciones de los procedimientos descritos anteriormente en la presente memoria, o son incompatibles con dichos procedimientos, pueden utilizarse grupos protectores convencionales según la práctica estándar, por ejemplo, véase T. W. Greene y P. G. M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry", 3ª edición, John Wiley & Sons (1999). Puede ser que la desprotección forme la última etapa en la síntesis de compuestos de fórmula I.
Según una ejecución adicional de la presente invención, los derivados de piridotienopirimidina de fórmula general (Ic) se preparan mediante el procedimiento descrito a continuación e ilustrado en el esquema 2.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 2
3 
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Se condensa una cetona de fórmula VI, en la que G^{1}, R^{1} y R^{2} son como se definen anteriormente en la presente memoria, con malononitrilo en presencia de disulfuro de carbono, proporcionando el heterociclo de fórmula II, según el procedimiento descrito por E.G. Paronikyan y A.S. Noravyan en Chem. Heterocycl. Compd. (NY), 1999, 35(7), 799-803. Las cetonas VI están comercialmente disponibles o se preparan según los procedimientos descritos en C. Ainsworth Org. Synth., 1959, 39, 536, J. Cologne, A. Varagnat Bull. Soc. Chim. France, 1964, 10, 2499-504, y E.M. Kosower, T. S. Sorensen, 1963, 28, 687.
La reacción del compuesto II con una amina HNR^{3}R^{4} de fórmula XIV, en la que R^{3} y R^{4} son como se han definido anteriormente en la presente memoria, proporciona el derivado de piridina III, como se describe por K. Gewald et al. en J. Prakt. Chem., 1973, 315(4), 679-689.
El compuesto III se convierte en la correspondiente hidroxipiridina calentándolo con 2-bromoetanol en condiciones básicas.
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La posterior ciclocondensación del compuesto III con 2-cloroacetato de etilo en presencia de una base tal como carbonato de potasio proporciona el compuesto de furopiridina IV, según C.Peinador et al. J. Het. Chem., 1992, 29, 1693 o C. Peinador et al. Bioorg. Med. Chem., 1998, 6, 1911.
El derivado de piridofuropirimidina V se sintetiza mediante la ciclación del intermedio IV con ortoformiato de trietilo. La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente, preferiblemente un disolvente aprótico polar, tal como N,N-dimetilformamida, dioxano, acetona o tetrahidrofurano, en presencia de una base orgánica, preferiblemente una base amina, tal como trietilamina, y a una temperatura de 15ºC a 40ºC. La reacción puede llevarse a cabo también en ausencia de disolvente.
Se sintetiza el correspondiente derivado cloroimina de V utilizando oxicloruro de fósforo como disolvente, y se hace reaccionar el intermedio resultante con una amina de fórmula XV, en la que R^{4} y R^{5} son como se definen anteriormente en la presente memoria, proporcionando el compuesto final deseado Ic.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención representados por la fórmula Ia, Ib y Ic pueden ser sales de adición de ácido o sales de adición de base. Los ejemplos de sales de adición de ácido incluyen sales de adición de ácido mineral tales como, por ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, nitrato, fosfato y sales de adición de ácido orgánico tales como, por ejemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metanosulfonato y p-toluenosulfonato. Los ejemplos de las sales de adición de base incluyen sales inorgánicas tales como, por ejemplo, sales de sodio, potasio, calcio y amonio y sales de base orgánica tales como, por ejemplo, etilendiamina, etanolamina, N,N-dialquilenetanolamina, trietanolamina y sales de aminoácidos.
Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula anteriormente descrita (Ia, Ib and Ic) pueden incluir enantiómeros dependiendo de su asimetria o diastereoisómeros. Los isómeros individuales y mezclas de los isómeros entran dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de fórmulas VI, XIV, XV y XVI con compuestos conocidos o pueden prepararse por analogía con procedimientos conocidos.
Actividad farmacológica Procedimiento de ensayo de PDE4
Los compuestos a ensayar se resuspendieron en DMSO a una concentra- ción madre de 1 mM. Los compuestos se ensayaron a diferentes concentraciones variables de 10 \muM a 10 pM para calcular la CI_{50}. Se realizaron estas diluciones en placas de 96 pocillos. En algunos casos, las placas que contenían compuestos diluidos se congelaron antes de ensayarse. En estos casos, las placas se descongelaron a temperatura ambiente y se agitaron durante 15 minutos.
Se vertieron 10 \mul de los compuestos diluidos en una placa de ensayo de "baja unión". Se añadieron 80 \mul de mezcla de reacción que contenía Tris 50 mM, pH 7,5, MgCl_{2} 8,3 mM, EGTA 1,7 mM, y [3H]-AMPc 15 nM a cada pocillo. La reacción se inició añadiendo 10 \mul de una solución que contenía PDE4. La placa se incubó después con agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de la incubación, la reacción se detuvo con 50 \mul de perlas SPA, y la reacción se dejó incubar durante otros 20 minutos a temperatura ambiente antes de medir la radiactividad utilizando instrumentación estándar.
Se preparó la mezcla de reacción añadiendo 90 ml de H_{2}O a 10 ml de tampón de ensayo 10X (Tris 500 mM, pH 7,5, MgCl_{2} 83 mM, EGTA 17 mM), y 40 \mul de [3H]-AMPc 1 \muCi/\mul. Se preparó la solución de perlas SPA añadiendo 500 mg a 28 ml de H_{2}O para una concentración final de 20 mg/ml de perlas y sulfato de cinc 18 mM.
Los resultados se muestra en la Tabla 1.
TABLA 1
Ejemplo CI_{50} PDE4 (nM)
3 5,3
14 10,0
20 0,8
23 8,9
31 2,0
TABLA 1 (continuación)
Ejemplo CI_{50} PDE4 (nM)
33 0,2
35 1,6
38 0,2
44 0,2
46 0,7 
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Puede observarse en la Tabla 1 que los compuestos de fórmula (I) son potentes inhibidores de la fosfodiesterasa 4 (PDE4). Los derivados de piridofuropirimidina preferidos de la invención poseen un valor de CI_{50} para la inhibición de PDE4 (determinado como se define anteriormente) de menos de 100 nM, preferiblemente de menos de 50 nM, y lo más preferiblemente de menos de 30 nM.
Los compuestos son también capaces de bloquear la producción de algunas citoquinas proinflamatorias tales como, por ejemplo, TNF\alpha. Por tanto, pueden utilizarse en el tratamiento de enfermedades alérgicas, inflamatorias e inmunológicas, así como aquellas enfermedades o afecciones en las que el bloqueo de las citoquinas proinflamatorias o la inhibición selectiva de PDE4 podria ser beneficioso.
Estos estados patológicos incluyen asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, rinitis alérgica, artritis reumatoide, osteoartritis, osteoporosis, trastornos de la formación ósea, glomerulonefritis, esclerosis múltiple, espondilitis anquilosante, oftalmopatía de Graves, miastenia grave, diabetes insípida, rechazo de injerto, trastornos gastrointestinales tales como enfermedad del intestino irritable, colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn, shock séptico, síndrome de las dificultades respiratorias en el adulto y enfermedades cutáneas tales como dermatitis atópica, dermatitis de contacto, dermatomiositis aguda y psoriasis. Pueden utilizarse también como mejoradores de la función cerebrovascular así como en el tratamiento de otras enfermedades del SNC tales como demencia, enfermedad de Alzheimer, depresión y como agentes nootrópicos.
Los compuestos de la presente invención son también beneficiosos cuando se administran en combinación con otros fármacos tales como esteroides y agentes inmunosupresores, tales como ciclosporina A, rapamicina o bloqueantes de receptor de células T. En este caso, la administración de los compuestos permite una reducción de la dosificación de los demás fármacos, previniendo así la aparición de efectos secundarios indeseados asociados tanto a esteroides como a inmunosupresores. Los compuestos de la invención han mostrado también su eficacia para bloquear, después de tratamiento preventivo y/o curativo, los efectos erosivos y ulcerogénicos inducidos por una variedad de agentes etiológicos, tales como fármacos antiinflamatorios (agentes inflamatorios esteroideos o no esteroideos), estrés, amoniaco, etanol y ácidos concentrados.
Pueden utilizarse solos o en combinación con antiácidos y/o fármacos antisecretores en el tratamiento preventivo y/o curativo de patologías gastrointestinales como úlceras inducidas por fármaco, úlceras pépticas, úlceras relacionadas con H. Pylori, esofagitis y enfermedad de reflujo gastroesofágico. Pueden utilizarse también en el tratamiento de situaciones patológicas cuando se produce daño a las células o tejidos mediante condiciones de tipo anoxia o la producción de un exceso de radicales libres. Son ejemplos de dichos efectos beneficiosos la protección de tejido cardiaco después de oclusión arterial coronaria o la prolongación de la viabilidad de célula y de tejido cuando se añaden los compuestos de la invención para conservar soluciones destinadas al almacenamiento de órganos de transplante o fuidos tales como sangre o esperma. Son también beneficiosos en la reparación de tejidos y curación de heridas.
En consecuencia, los derivados de piridofuropirimidina de la invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y las composiciones farmacéuticas que comprenden dicho compuesto y/o sales del mismo, pueden utilizarse en un procedimiento de tratamiento de trastornos del cuerpo humano que comprende administrar a un paciente que requiere dicho tratamiento una cantidad eficaz de un derivado de piridotienopirimidina de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención proporciona también composiciones farmacéuticas que comprenden, como ingrediente activo, al menos un derivado de piridotieno-pirimidina de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable tal como un vehículo o diluyente. El ingrediente activo puede comprender 0,001% a 99% en peso, preferiblemente 0,01% a 90% en peso de la composición, dependiendo de la naturaleza de la formulación y de si ha de hacerse una dilución adicional antes de la aplicación. Preferiblemente, las composiciones se configuran en una forma adecuada para administración oral, tópica, nasal, rectal, percutánea o inyectable.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables que se mezclan con el compuesto activo, o sales de dicho compuesto, para formar las composiciones de esta invención son bien conocidos per se, y los excipientes reales utilizados dependen entre otras cosas del procedimiento pretendido de administración de las composiciones.
Las composiciones para administración oral pueden tomar la forma de comprimidos, comprimidos retardados, comprimidos sublinguales, cápsulas, aerosoles de inhalación, soluciones de inhalación, inhalación de polvo seco o preparaciones líquidas, tales como mezclas, elixires, jarabes o suspensiones, que contienen todas el compuesto de la invención; dichas preparaciones pueden realizarse mediante procedimientos bien conocidos en la técnica.
Los diluyentes que pueden utilizarse en la preparación de las composiciones incluyen aquellos diluyentes líquidos y sólidos que son compatibles con el ingrediente activo, junto con agentes colorantes o aromatizantes, si se desea. Los comprimidos o cápsulas pueden contener convenientemente entre 2 y 500 mg de ingrediente activo o la cantidad equivalente de una sal del mismo.
La composición líquida adaptada para uso oral puede estar en forma de soluciones o suspensiones. Las soluciones pueden ser soluciones acuosas de una sal soluble u otro derivado del compuesto activo en asociación, por ejemplo, con sacarosa para formar un jarabe. Las suspensiones pueden comprender un compuesto activo insoluble de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en asociación con agua, junto con un agente de suspensión o agente aromatizante.
Las composiciones para inyección parenteral pueden prepararse a partir de sales solubles, que pueden liofilizarse o no y que pueden estar disueltas en medio acuoso exento de pirógenos u otro fluido de inyección parenteral apropiado.
Las composiciones para administración tópica pueden tomar la forma de ungüentos, cremas o lociones, que contienen todas el compuesto de la invención: dichas preparaciones pueden realizarse mediante procedimientos bien conocidos en la técnica.
Las dosis eficaces están normalmente en el intervalo de 10-600 mg de ingrediente activo al día. La dosificación diaria puede administrarse en uno o más tratamientos, preferiblemente de 1 a 4 tratamientos al día.
Las síntesis de los compuestos de la invención y de los intermedios para uso en la misma se ilustran mediante los siguientes Ejemplos (incluyendo los ejemplos de preparación (preparaciones 1 a 63)) que no limitan el alcance de la invención en modo alguno.
Los espectros de resonancia magnética nuclear de ^{1}H se registraron en un espectrómetro Varian Gemini 300.
Los espectros de masas de baja resolución (m/z) se registraron en un espectrómetro de masas Micromass ZMD utilizando ionización IEP.
Los puntos de fusión se registraron utilizando un aparato Perkin Elmer DSC-7.
Las separaciones cromatográficas se obtuvieron utilizando un sistema Waters 2690 equipado con una columna Symmetry C18 (2,1 x 10 mm, 3,5 \mum). La fase móvil fue ácido fórmico (0,4 ml), amoniaco (0,1 ml), metanol (500 ml) y acetonitrilo (500 ml) (B) y ácido fórmico (0,46 ml), amoniaco (0,115 ml) y agua (1000 ml) (A): inicialmente de 0% a 95% de B en 20 min, y después 4 min con 95% de B. El tiempo de reequilibrado entre dos inyecciones fue de 5 min. El caudal fue de 0,4 ml/min. El volumen de inyección fue de 5 microlitros. Los cromatogramas de detección de diodos se recogieron a 210 nm.
Ejemplos de preparación
Preparación 1
3,3-Dimetilciclohexanona
Se añade gota a gota una solución de bromuro de metilmagnesio 3,0 M a una suspensión de cianuro de cobre (I) (2,46 g, 27,5 mmol) enfriada a 0ºC. Una vez se completa la adición, se agita la mezcla de reacción durante 30 min más a 0ºC y después se enfría a -78ºC. Se añade después gota a gota una solución de 3-metil-2-ciclohexen-1-ona (1,0 g, 9,07 mmol) en etiléter (15 ml). Cuando se termina la adición, se agita la mezcla de reacción a entre -40ºC y -20ºC durante 2 horas. Finalmente, se añade cuidadosamente una solución acuosa de tampón fosfato (pH=7,2, 90 ml) para inactivar la reacción, seguido de una solución saturada de cloruro de amonio (35 ml). Se deja al sistema alcanzar la temperatura ambiente y se separan las dos fases. Se extrae dos veces la fase acuosa con etiléter y se lavan las fases orgánicas con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan los disolventes a vacío. Se obtienen 1,08 g del compuesto final deseado, en forma de un aceite naranja, suficientemente puro para utilizarse en la siguiente etapa sintética sin purificación adicional. Rendimiento = 94%.
^{1}H-RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,98 (s, 6H) 1,59 (m, 2H) 1,89 (m, 2H) 2,16 (s, 2H), 2,28 (t, J=6,62 Hz, 2H).
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Preparación 2
4,4-Dimetil-2-oxociclohexanocarboxilato de metilo
Se suspende hidruro de sodio (al 60%, 1,95 g, 81,2 mmol) en THF (120 ml), se añade carbonato de dimetilo (17 ml, 198,0 mmol) y se calienta la mezcla a reflujo. Se añade gota a gota 3,3-dimetilciclohexanona (5,0 g, 39,6 mmol, véase la preparación 1) en THF (60 ml) y se calienta a reflujo esta mezcla durante 2 h. Una vez a temperatura ambiente, se vierte la mezcla de reacción sobre una solución saturada de cloruro de amonio (125 ml). Después de sucesivas extracciones con etiléter, se lava la fase orgánica con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora el disolvente a presión reducida. Se obtienen 5,94 g del compuesto final en forma de un aceite, suficientemente puro para realizar la siguiente etapa sintética. Rendimiento= 81%.
^{1}H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,0 (s, 6 H), 1,4 (t, J=6,6 Hz, 2 H), 2,1 (s, 2 H), 2,2 (m, 3 H), 3,8 (s, 3 H).
Preparación 3
3-Hidroxi-1-metoxi-6,6-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-4-carbonitrilo
Se disuelve 4,4-dimetil-2-oxociclohexanocarboxilato de metilo (8,4 g, 45,5 mmol, véase la preparación 2) en una mezcla 1:1 de tolueno/metanol (2x30 ml) y se añaden acetato de amonio (0,5 g, 6,8 mmol) y ácido acético (2,8 ml). Se calienta a reflujo durante una noche la mezcla de reacción y se evapora el disolvente a presión reducida. Se añade NaOH 1 N (120 ml) al residuo y se filtra el sólido precipitado y se lava con agua. Una vez secado, se obtienen 6,9 g del compuesto final. Rendimiento= 66%.
^{1}H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 0,9 (s, 6H), 1,4 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,2 (s, 2 H), 2,3 (t, J= 6,6 Hz, 2 H), 3,7 (s, 3 H).
Preparación 4
(4-Ciano-1-metoxi-6,6-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-3-iloxi)acetato de etilo
Se disuelve 3-hidroxi-1-metoxi-6,6-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-4-carbonitrilo (6,9 g, 29,8 mmol, véase la preparación 3) en acetona (180 ml) y se añade carbonato de potasio (9,9 g, 71,6 mmol). Después de la adición gota a gota de bromoacetato de etilo (3,3 ml, 29,8 mmol) a temperatura ambiente, se calienta esta mezcla a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 3 h. Se evapora el disolvente a presión reducida y se redisuelve el residuo en agua/Et_{2}O. Después del procesamiento habitual, se obtienen 8,4 g de la molécula final deseada en forma de un aceite. Rendimiento= 89%.
^{1}H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,0 (s, 6H), 1,3 (t, J=6,6 Hz, 3 H), 1,5 (t, J=6,6 Hz, 2 H), 2,5 (t, J=6,6 Hz, 2 H), 2,6 (s, 2 H), 3,9 (s, 3 H), 4,2 (c, J=6,6 Hz, 2 H) 4,9 (s, 2H).
Preparación 5
1-Amino-5-metoxi-8,8-dimetil-6,7,8,9-tetrahidrofuro[2,3-c]isoquinolin-2-carboxilato de etilo
Se disuelve (4-ciano-1-metoxi-6,6-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-3-iloxi)acetato de etilo (17,2 g, 54 mmol, véase la preparación 4) en etanol (350 ml) y se añade etóxido de sodio (17,5 ml, 54 mmol de una solución al 21% en peso en alcohol etílico desnaturalizado). Después 8 h de reflujo, se evapora el disolvente a presión reducida y se reparte el residuo entre cloroformo y una solución saturada de cloruro de amonio. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa dos veces con cloroformo. Se lava la fase orgánica con salmuera y se seca sobre sulfato de magnesio. Una vez se ha evaporado el disolvente, se obtienen 15,1 g del compuesto final en forma de un sólido rosa pálido, suficientemente puro para realizar la siguiente etapa sintética. Rendimiento= 88%.
^{1}H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,0 (s, 6H), 1,4 (t, J=6,6 Hz, 3 H), 1,6 (t, J=6,6 Hz, 2 H), 2,6 (t, J=6,6 Hz, 2 H), 2,8 (s, 2 H), 4,0 (s, 3 H), 4,3 (c, J=6,6 Hz, 2 H), 4,9 (s a, 2H).
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Preparación 6
5-Metoxi-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]furo[2,3-c]isoquinolin-8-ol
Se calienta a reflujo durante 6 h en ortoformiato de etilo 1-amino-5-metoxi-8,8-dimetil-6,7,8,9-tetrahidrofuro[2,3-c]isoquinolin-2-carboxilato de etilo (1,0 g, 3,3 mmol, véase la preparación 5). Después, se evapora el disolvente a presión reducida, se redisuelve el residuo en etanol (15 ml) y amoniaco concentrado (12 ml), y se calienta a reflujo durante 18 h. Después de evaporar el disolvente, se reparte el residuo entre agua y acetato de etilo. Se separa la fase orgánica y se extrae dos veces la fase acuosa con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora el disolvente. Se obtienen 0,82 g de un sólido amarronado, que se aclaran con diclorometano, proporcionando 0,2 g del producto final en forma de un sólido amarronado. Rendimiento = 20%.
^{1}H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,0 (s, 6H), 1,6 (t, J=6,6 Hz, 2 H), 2,6 (t, J=6,6 Hz, 2 H), 3,0 (s, 2 H), 4,0 (s, 3 H), 8,2 (s, 1H).
Preparación 7
8-Cloro-2,2-dimetil-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]furo[2,3-c]isoquinolina
Se suspende 5-metoxi-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]furo[2,3-c]isoquinolin-8-ol (9,9 g, 32,7
mmol, véase la preparación 6) en oxicloruro de fósforo (40 ml) y se calienta a reflujo durante 3 h. Se evapora el disolvente a presión reducida y se procesa el residuo como habitualmente con acetato de etilo y agua. Se purifica el producto de reacción bruto mediante cromatografia en gel de sílice, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 99:1, proporcionando 5,2 g del producto final deseado. Rendimiento= 50%.
^{1}H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,0 (s, 6H), 1,6 (t, J=6,6 Hz, 2 H), 2,6 (t, J=6,6 Hz, 2 H), 3,0 (s, 2 H), 4,0 (s, 3 H), 8,9 (s, 1H).
Preparación 8
1-Hidroxi-5-metilhexa-1,4-dien-3-ona
Se añadió etanol (0,25 ml) en una porción a una suspensión de hidruro de sodio (2,04 g, 50,9 mmol) en etiléter (100 ml). Una vez se enfria esta suspensión en un baño de hiello, se añade gota a gota una mezcla de óxido de mesitilo (5,0 g, 50,9 mmol) y formiato de etilo (6,17 ml, 76,4 mmol) en etiléter (20 ml). Se agita esta mezcla final a esta temperatura durante 6 h, y después se deja alcanzar la temperatura ambiente durante una noche. Se añade después etanol (1 ml) y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añade agua (10 ml) en una porción y se separan dos fases. Se lava la fase orgánica dos veces con agua. Se combinan estas fases acuosas y se lavan con etiléter, después se acidifican con ácido clorhídrico 6 N (8,25 ml) y finalmente se extraen repetidamente con etiléter. Se lavan las fases orgánicas recogidas con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 5,10 g del compuesto deseado en forma de un aceite naranja, suficientemente puro para realizar la siguiente etapa sintética. Rendimiento= 79%.
^{1}H-RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,9 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 3,5 (m, 1H), 5,4 (d, 1H), 5,8 (d, 1H), 8,2 (d, 1H).
Preparación 9
2,2-Dimetil-2,3-dihidropiran-4-ona
Se calienta a 100ºC durante 3 h una suspensión de 1-hidroxi-5-metilhexa-1,4-dien-3-ona (0,5 g, 3,96 mmol, véase la preparación 8), sulfato de mercurio (0,05 g, 0,17 mmol) y ácido sulfúrico al 10% (5 ml). Se vierte la mezcla resultante sobre un baño de hielo y se alcaliniza con NaOH 2 N a pH=11. Después de la extracción con etiléter, se lava la fase orgánica con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora el disolvente a vacío, proporcionando 0,2 g del producto final deseado. La extracción adicional con etiléter de la fase acuosa acidificada proporciona 0,3 mg más del producto final. Rendimiento= 60%.
^{1}H-RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,45 (s, 6H), 2,5 (s, 2H), 5,4 (d, 2H), 7,2 (d, 2H).
Preparación 10
2,2-Dimetiltetrahidropiran-4-ona
Se hidrogena el compuesto resultante de la preparación 9 (0,5 g, 3,96 mmol) a 207 kPa en un aparato Parr utilizando Pd al 10% sobre carbón (0,05 g) como catalizador y una mezcla de acetato de etilo (10 ml) y ácido acético (0,5 ml) como disolvente hasta que se completa la reacción. Se filtra después el catalizador y se lava la fase líquida con bicarbonato de sodio, agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora el disolvente a vacío, proporcionando 0,35 g del compuesto final deseado en forma de un aceite amarillento. Rendimiento= 69%.
^{1}H-RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,3 (s, 6H), 2,4 (s, 2H), 2,45 (t, 2H), 4,05 (t, 2H).
Preparación 11
6-Amino-3,3-dimetil-8-tioxo-4,8-dihidro-1H,3H-tiopirano[3,4-c]piran-5-carbonitrilo
Se disuelve 2,2-dimetiltetrahidropiran-4-ona (5,0 g, 32,0 mmol, véase la preparación 10) en metanol (4,7 ml) y se añade disulfuro de carbono (4,7 ml, 48,8 mmol) en una porción. Se añade en porciones malononitrilo (2,6 g, 39,0 mmol) y, finalmente, trietilamina (1,95 ml). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 48 h. Se forma un precipitado naranja, que se filtra (3,90 g) y es consistente con el compuesto deseado. De la fase líquida se aislaron 0,89 g más de 6-amino-3,3-dimetil-8-tioxo-4,8-dihidro-1H,3H-tiopirano[3,4-c]pirano-5-carbonitrilo mediante cromatografia ultrarrápida, eluyendo primero con CH_{2}Cl_{2} y a continuación con la mezcla de disolventes CH_{2}Cl_{2}: MeOH 98:2. Rendimento= 48%.
^{1}H-RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,30 (s, 6 H), 2,62 (s, 2 H), 4,66 (s, 2 H), 7,91 (s, 2 H).
Preparación 12
6-Mercapto-3,3-dimetil-8-morfolin-4-il-3,4-dihidro-1H-plrano[3,4-c]plridin-5-carbonitrilo
Se suspende el producto resultante de la preparación 11 (3,9 g, 15,45 mmol) en etanol (17 ml) y se añade morfolina (77,3 mmol). Se calienta a reflujo la mezcla de reacción en atmósfera de nitrógeno durante una noche. Después, se deja al sistema alcanzar la temperatura ambiente y se deja la mezcla de reacción en un baño de hielo durante 2 horas. Se filtra el sólido formado y se lava dos veces con etanol. Después de secar, se obtienen 3,12 g del compuesto final en forma de un sólido oscuro, suficientemente puro para realizar la siguiente etapa. Rendimiento= 66%.
^{1}H-RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,30 (s, 6 H), 2,75 (s, 2 H), 3,3 (m, 4 H), 3,75 (m, 4H), 4,5 (s, 2H).
Preparación 13
3,3-Dimetil-8-morfolin-4-il-6-oxo-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirano[3,4-c]piridin-5-carbonitrilo
Se suspende 6-mercapto-3,3-dimetil-8-morfolin-4-il-3,4-dihidro-1H-pirano[3,4-c]piridin-5-carbonitrilo (2,8 g, 7,2 mmol, véase la preparación 12) en una mezcla de NaOH 1N (7,2 ml) y metanol (20 ml) y se añade 2-bromoetanol (513 \mul, 7,2 mmol). Se agita esta mezcla de reacción durante una noche y se evapora el metanol a presión reducida. Se resuspende el residuo en NaOH 1N (55 ml), etanol (55 ml) y metilglicol (55 ml) y se calienta a 135ºC durante 5 h. Se acidifica la solución de reacción a pH= 2 con HCl 2N y se extrae con diclorometano. Se lava la fase orgánica con agua y salmuera, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora a presión reducida. Se obtienen 1,8 g del compuesto final en forma de un sólido. Rendimiento= 88%.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1,2 (s, 6 H), 2,5 (m, 2 H), 2,7 (s, 2 H), 3,2 (m, 4 H) 3,7 (m, 4 H), 4,4 (m, 2 H).
Preparación 14
2-(5-Ciano-3,3-dimetil-8-morfolin-4-il-3,4-dihidro-1H-pirano[3,4-c]piridin-6-iloxi)-acetato de etilo
Se disuelve 3,3-dimetil-8-morfolin-4-il-6-oxo-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirano[3,4-c]piridin-5-carbonitrilo (1,9 g, 6,6 mmol, véase la preparación 13) en acetona (35 ml). Se añaden carbonato de potasio (908 mg, 6,6 mmol) y 2-bromoacetato de etilo (726 \mul, 6,6 mmol) y se calienta la mezcla a reflujo durante una noche. Se vierte la mezcla de reacción en 150 ml de agua con hielo. Se filtra el sólido insoluble y se seca. Se obtienen 1,98 g del compuesto final. Rendimiento = 80%.
^{1}H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,3 (t, J=7,1 Hz, 3 H), 1,3 (s, 6 H), 2,8 (s, 2 H), 3,2 (m, 4 H), 3,8 (m, 4 H), 4,2 (c, J=7,1 Hz, 2 H), 4,5 (s, 2 H), 4,9 (s, 2 H).
Preparación 15
1-Amino-8,8-dimetil-5-morfolin-4-il-8,9-dihidro-6H-furo[2,3-b]pirano[4,3-d]piridin-2-carboxilato de etilo
Se suspende 2-(5-ciano-3,3-dimetil-8-morfolin-4-il-3,4-dihidro-1H-pirano[3,4-c]piridin-6-iloxi)acetato de etilo (1,7 g, 4,6 mmol, véase la preparación 14) en DMF (20 ml) y se añade carbonato de cesio (3,0 g, 9,3 mmol). Se calienta a 120ºC esta mezcla de reacción durante 4 h. Se evapora el disolvente a presión reducida y se reparte el residuo entre agua y acetato de etilo. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa dos veces con acetato de etilo. Se lava sucesivamente la fase orgánica con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora el disolvente a presión reducida. Se obtienen 980 mg del compuesto final. Rendimiento = 56%.
^{1}H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,4 (m, 9 H), 3,0 (s, 2 H), 3,2 (m, 4 H), 3,8 (m, 4 H), 4,4 (c, J=7,1 Hz, 2 H), 4,7 (s, 2 H), 5,1 (s, 2 H).
Preparación 16
1-{[(1E)-Etoximetilen]amino}-8,8-dimetil-5-morfolin-4-il-8,9-dihidro-6H-furo[2,3-b]pirano[4,3-d]piridin-2-carboxilato de etilo
Se suspende 1-amino-8,8-dimetil-5-morfolin-4-il-8,9-dihidro-6H-furo[2,3-b]pirano[4,3-d]piridin-2-carboxilato de etilo (980 mg, 2,6 mmol, véase la preparación 15) en ortoformiato de trietilo (10 ml) y se calienta a reflujo durante 6 h. Se evapora el disolvente a presión reducida y se aclara el residuo con etanol. Se filtra el sólido insoluble, se lava con etiléter y se seca. Se obtienen 650 mg del compuesto final. Rendimiento= 58%.
^{1}H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,4 (m, 9 H), 1,5 (t, J=7,1 Hz, 3 H), 3,0 (s, 2 H), 3,2 (m, 4 H), 3,8 (m, 4 H), 4,3 (c, J=7,1 Hz, 2 H), 4,4 (c, J=7,0 Hz, 2 H), 4,7 (s, 2 H), 7,9 (s, 1 H).
\global\parskip0.950000\baselineskip
Preparación 17
2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidin-8(9H)-ona
Se suspende 1-{[(1E)-etoximetilen]amino}-8,8-dimetil-5-morfolin-4-il-8,9-dihidro-6H-furo[2,3-b]pirano[4,3-d]
piridin-2-carboxilato de etilo (650 mg, 1,5 mmol, vedse la preparación 16) en etanol (10 ml), y se añade amoniaco concentrado (8 ml). Después de calentar a reflujo durante 5 h, se termina la reacción. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente y después se deja durante una noche a +5ºC. Se filtra el sólido precipitado, se lava con etanol y se seca. Se obtienen 454 mg del compuesto final. Rendimiento= 85%.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1,3 (s, 6 H), 3,2 (m, J=8,2 Hz, 6 H), 3,8 (m, 4 H), 4,7 (s, 2 H), 8,2 (s, 1 H).
Preparación 18
8-Cloro-2,2-dimetil-5-morfolin-4-il-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]-furo[3,2-d]pirimidina
Se suspende 2,2-dimetil-5-morfolin-4-il-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido-[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidin-(9H)-ona (454 mg, 1,3 mmol, véase la preparación 17) en oxicloruro de fósforo (2 ml) y se calienta a reflujo durante 90 min. Se evapora el disolvente a presión reducida y se procesa el residuo con agua y cloroformo como habitualmente. Se obtienen 460 mg del compuesto final en forma de un sólido. Rendimiento = 96%.
^{1}H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,4 (s, 6 H), 3,4 (s, 2 H), 3,4 (m, 4 H), 3,9 (m, 4 H), 4,8 (s, 2 H), 8,9 (s, 1 H).
Preparación 19
6-Mercapto-3,3-dimetil-8-dimetilamino-3,4-dihidro-1H-pirano[3,4-c]piridin-5-carbonitrilo
Se suspende el producto resultante de la preparación 11 (5,0 g, 19,9 mmol) en etanol (5 ml) y se añade dimetilamina (solución 5,6 M en etanol, 20,2 ml, 113 mmol). Se calienta la mezcla de reacción a 85ºC en un tubo sellado en atmósfera de nitrógeno durante una noche. Después, se deja al sistema alcanzar la temperatura ambiente y se evapora el disolvente a presión reducida. Se pasa el residuo a través de una columna de gel de sílice que se eluye primero con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98:2 y después con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95:5. Se obtienen 1,9 g del compuesto final. Rendimiento= 36%.
^{1}H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,3 (s, 6 H), 2,7 (s, 2 H), 3,0 (s, 6 H), 4,6 (s, 2 H).
Preparación 20
3,3-Dimetil-8-dimetilamino-6-oxo-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirano[3,4-c]piridin-5-carbonitrilo
Se suspende 6-mercapto-3,3-dimetil-8-dimetilamino-3,4-dihidro-1H-pirano[3,4-c]piridin-5-carbonitrilo (1,9 g, 7,2 mmol, véase la preparación 19) en una mezcla de NaOH 1N (7,2 ml) y metanol (20 ml) y se añade 2-bromoetanol (511 \mul, 7,2 mmol). Se agita esta mezcla de reacción durante una noche y se evapora el metanol a presión reducida. Se resuspende el residuo en NaOH 1 N (55 ml), etanol (55 ml) y metilglicol (55 ml) y se calienta a 135ºC durante 5 h. Se acidifica la solución de reacción a pH= 2 con HCl 2 N y se extrae con cloroformo. Se lava la fase orgánica con agua y salmuera, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora a presión reducida. Se obtienen 1,8 g del compuesto final en forma de un sólido. Rendimiento = 100%.
^{1}H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,3 (s, 6 H), 2,7 (s, 2 H), 3,1 (s, 6 H), 4,5 (s, 2 H).
Preparación 21
2-(5-Ciano-3,3-dimetil-8-dimetilamino-3,4-dihidro-1H-pirano[3,4-c]piridin-6-iloxi)-acetato de etilo
Se disuelve 3,3-dimetil-8-dimetilamino-6-oxo-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirano[3,4-c]piridin-5-carbonitrilo (1,8 g, 7,2 mmol, véase la preparación 20) en acetona (35 ml). Se añaden carbonato de potasio (995 mg, 7,2 mmol) y 2-bromoacetato de etilo (796 \mul, 7,2 mmol) y se calienta la mezcla a reflujo durante una noche. Se vierte la mezcla de reacción en 150 ml de agua con hielo. Se filtra el sólido insoluble y se seca. Se obtienen 1,8 g del compuesto final. Rendimiento= 75%.
^{1}H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,2 (t, 3 H), 1,3 (s, 6H), 2,8 (s, 2 H), 3,0 (s, 6 H), 4,2 (c, 2H), 4,6 (s, 2 H), 4,9 (s, 2H).
\global\parskip0.990000\baselineskip
Preparación 22
1-Amino-8,8-dimetil-5-dimetilamino-8,9-dihidro-6H-furo[2,3-b]pirano[4,3-d]piridin-2-carboxilato de etilo
Se suspende 2-(5-ciano-3,3-dimetil-8-dimetilamino-3,4-dihidro-1H-pirano[3,4-c]piridin-6-iloxi)acetato de etilo (1,8 g, 5,4 mmol, véase la preparación 21) en DMF (40 ml), y se añade carbonato de cesio (3,5 g, 10,8 mmol). Se calienta esta mezcla de reacción a 120ºC durante 3 h. Se evapora el disolvente a presión reducida y se reparte el residuo entre agua y cloroformo. Se neutraliza la fase acuosa con HCl 2 N y se extrae tres veces con cloroformo. Se lava la fase orgánica sucesivamente con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora el disolvente a presión reducida. Se pasa el producto de reacción bruto a través de una columna de gel de sílice, eluyendo primero con diclorometano y después con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98:2. Se obtienen 1,3 g del compuesto final. Rendimiento = 74%.
^{1}H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,4 (m, 9 H), 2,9 (s, 6 H), 3,0 (s, 2 H), 4,4 (c, 2 H), 4,7 (s, 2H), 5,1 (s a, 2H)
Preparación 23
1-1[(1E)-Etoximetilen]amino}-8,8-dimetil-5-dimetilamino-8,9-dihidro-6H-furo[2,3-b]pirano[4,3-d]piridin-2-carbo-xilato de etilo
Se suspende 1-amino-8,8-dimetil-5-dimetilamino-8,9-dihidro-6H-furo[2,3-b]pirano[4,3-d]piridin-2-carboxilato de etilo (1,3 g, 4,0 mmol, véase la preparación 22) en ortoformiato de trietilo (15 ml), y se calienta a reflujo durante 6 h. Se evapora el disolvente a presión reducida y el residuo es suficientemente puro para realizar la siguiente etapa sintética (véase la preparación 24).
EMBR: m/z 390 (M+1)^{+}.
Preparación 24
2,2-Dimetil-5-dimetilamino-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidin-8(9H)-ona
Se suspende 1-{[(1E)-etoximetilen]amino}-8,8-dimetil-5-dimetilamino-8,9-dihidro-6H-furo[2,3-b]pirano[4,3-d]
piridin-2-carboxilato de etilo (1,6 g, 4,0 mmol, véase la preparación 23) en etanol (20 ml) y se añade amoniaco concen- trado (16 ml). Después de calentar a reflujo durante 5 h, se termina la reacción. Se enfria la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se deja después durante una noche a +5ºC. Ya que no se observa precipitado, se evapora el disolvente a presión. Se procesa el residuo con acetato de etilo y agua. Se obtiene 1,0 g del compuesto final. Rendimiento= 85%.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1,3 (s, 6 H), 3,0 (s, 6 H), 3,2 (s, 2 H), 4,7 (s, 2 H), 8,2 (s, 1 H).
Preparación 25
8-Cloro-2,2-dimetil-5-dimetilamino-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]-furo[3,2-d]pirimidina
Se suspende 2,2-dimetil-5-dimetilamino-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido-[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidin-8(9H)-ona (1,0 g, 3,4 mmol, véase la preparación 24) en oxicloruro de fósforo (10 ml) y se calienta a reflujo durante 2 h. Se evapora el disolvente a presión reducida y se procesa el residuo con agua y cloroformo como es habitual. Se pasa el residuo a través de una columna de gel de sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98:2, proporcionando 736 mg del compuesto final en forma de un sólido. Rendimiento= 65%.
^{1}H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,4 (s, 6 H), 3,1 (s, 6 H), 3,3 (s, 2 H), 4,8 (s, 2 H), 8,9 (s, 1 H).
Preparación 26
3-Amino-6,6-dimetil-1-tioxo-5,6,7,8-tetrahidro-1H-isotiocromen-4-carbonitrilo
Se disuelve 2,2-dimetilciclohexanona (1,15 g, 9,07 mmol, véase la preparación 1) en metanol (1,10 ml) y se añade disulfuro de carbono (1,10 ml, 18,2 mmol) en una porción. Se añade en porciones malononitrilo (0,60 g, 9,07 mmol) y, finalmente, se añade trietilamina (0,44 ml). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 48 h. Se evapora el disolvente a vacío y se aislaron 0,84 g de 2-(3,3-dimetilciclohexiliden)malononitrilo mediante cromatografia ultrarrápida, eluyendo primero con CH_{2}Cl_{2} y a continuación con la mezcla de disolventes. Se disolvió este compuesto intermedio en metanol (0,56 ml) y se añadieron disulfuro de carbono (2 equivalentes) y trietilamina (0,35 eq.). Después de 48 h de agitación a temperatura ambiente, se filtra un sólido y se lava con metanol. Pesa 0,45 g y su ^{1}H-RMN es consistente con el producto final. De la fase metanólica, se aislaron otros 0,5 g del compuesto final mediante cromatografia ultrarrápida, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}: MeOH 95:5. Rendimiento global = 42%.
^{1}H-RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,01 (s, 6H), 1,57 (m, 2H), 2,52 (s, 2H), 2,76 (t, J=6,62 Hz, 2H), 5,67 (s, 2H).
Preparación 27
3-Mercapto-6,6-dimetil-1-morfolin-4-il-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-4-carbonitrilo
Se suspende el producto resultante de la preparación 26 (0,94 g, 3,75 mmol) en etanol (4,5 ml) y se añade morfolina (1,86 ml, 21,4 mmol). Se calienta a reflujo la mezcla de reacción en atmósfera de nitrógeno durante una noche. Después, se deja al sistema alcanzar la temperatura ambiente y se deja la mezcla de reacción en un baño de hielo durante 2 horas. Se filtra el sólido formado y se lava dos veces con etanol. Después de secar, se obtienen 0,35 g del com-
puesto final en forma de un sólido oscuro, suficientemente puro para realizar la siguiente etapa. Rendimiento= 31%.
^{1}H-RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,01 (s, 6H), 1,5 (t, J=6,99 Hz, 2H), 2,2 (m, 1H), 2,47 (t, J=6,99, 2H), 2,6 (s, 2H), 3,3 (m, 4H), 3,9 (m, 4H).
Preparación 28
6,6-Dimetil-1-morfolin-4-il-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahidroisoquinolin-4-carbonitrilo
Se suspende 3-mercapto-6,6-dimetil-1-morfolin-4-il-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-4-carbonitrilo (3,0 g, 9,8 mmol, véase la preparación 27) en una mezcla de NaOH 1 N (9,8 ml) y metanol (30 ml) y se añade 2-bromoetanol (691 \mul, 9,8 mmol). Se agita esta mezcla de reacción durante una noche y se evapora el metanol a presión reducida. Se resuspende el residuo en NaOH 1 N (75 ml), etanol (75 ml) y metilglicol (75 ml), y se calienta a 135ºC durante 5 h. Se neutraliza la solución de reacción con HCl 2 N y se extrae con cloroformo. Se lava la fase orgánica con agua y salmuera, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora a presión reducida. Se obtienen 2,7 g del compuesto final en forma de un sólido. Rendimiento= 97%.
EMBR: m/z 288 (M+1)^{+}.
Preparación 29
(4-Ciano-6,6-dimetil-1-morfolin-4-il-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-3-iloxi)acetato de etilo
Se disuelve 6,6-dimetil-1-morfolin-4-il-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahidroisoquinolin-4-carbonitrilo (2,7 g, 9,4 mmol, véase la preparación 28) en acetona (55 ml). Se añaden carbonato de potasio (1,3 mg, 9,4 mmol) y 2-bromoacetato de etilo (1,0 ml, 9,4 mmol) y se calienta la mezcla a reflujo durante una noche. Se evapora el disolvente a presión reducida y se pasa el residuo a través de una columna de gel de sílice, eluyendo primero con diclorometano y después con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98:2, proporcionando 2,7 g del compuesto final en forma de un sólido marrón. Rendimiento= 75%.
EMBR: m/z 374 (M+1)^{+}.
Preparación 30
1-Amino-8,8-dimetil-5-morfolin-4-il-6,7,8,9-tetrahidrofuro[2,3-c]isoquinolin-2-carboxilato de etilo
Se suspende (4-ciano-6,6-dimetil-1-morfolin-4-il-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-3-iloxi)acetato de etilo (3,2 g, 8,6 mmol, véase la preparación 29) en DMF (65 ml) y se añade carbonato de cesio (5,6 g, 17,2 mmol). Se calienta esta mezcla de reacción a 120ºC durante 5 h. Se evapora el disolvente a presión reducida y se reparte el residuo entre agua y cloroformo. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa dos veces con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica sucesivamente con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora el disolvente a presión reducida. Se obtienen 3,2 g del compuesto final. Rendimiento = 100%.
^{1}H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,0 (s, 6H), 1,3 (t, J=7,1 Hz, 3 H), 1,5 (t, 2 H), 2,6 (t, 2H), 3,0 (s, 2H), 3,2 (m, 4 H), 3,8 (m, 4 H), 4,2 (c, J=7,1 Hz, 2 H), 4,9 (s, 2 H).
Preparación 31
2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]furo[2,3-c]isoquinolin-8(9H)-ona
Se suspende 1-amino-8,8-dimetil-5-morfolin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-furo[2,3-c]isoquinolin-2-carboxilato de etilo (3,2 g, 8,6 mmol, véase la preparación 30) en ortoformiato de trietilo (30 ml), y se calienta a reflujo la mezcla de reacción durante 6 h. Se evapora el disolvente a presión reducida. Se suspende el residuo en etanol (40 ml) y amoniaco concentrado (30 ml), y se calienta a reflujo durante una noche. Se evapora el disolvente a presión reducida y se reparte el residuo entre agua y acetato de etilo. Se extrae la fase acuosa tres veces. Se lava la fase orgánica son agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. Se pasa el residuo a través de una columna de gel de sílice, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95:5, proporcionando 899 mg del compuesto final en forma de un sólido amarillo. Rendimiento= 75%.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1,1 (s, 6H), 1,7 (t, 2H), 2,8 (t, 2H), 3,2 (s, 2H), 3,4 (m, 4 H), 3,9 (m, 4H), 8,2 (s, 1 H).
Preparación 32
8-Cloro-2,2-dimetil-5-morfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]furo[2,3-c]isoquinolina
Se suspende 2,2-dimetil-5-morfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]furo-[2,3-c]isoquinolin-8(9H)-ona
(899 mg, 2,5 mmol, véase la preparación 31) en oxicloruro de fósforo (2 ml) y se calienta a reflujo durante 2 h. Se evaporan los disolventes a presión reducida y se procesa el residuo con agua y cloroformo como habitualmente. Se pasa el residuo a través de una columna de gel de sílice, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98:2, proporcionando 290 mg del compuesto final en forma de un sólido amarillo. Rendimiento= 75%.
460 mg del compuesto final. Rendimiento = 31%.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1,10 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,7 (t, 2H), 2,8 (t, 2H), 3,2 (s, 2H), 3,4 (m, 4 H), 3,9 (m, 4H), 8,15 (s, 1 H).
Preparación 33
1-[3-({5-[Bencil(metil)amino]-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]furo[2,3-c]isoquinolin-8-il}amino)propil]pirrolidin-2-ona
Se añade gota a gota 2,2-dimetil-8-{[3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil]amino}-2,3,4,6-tetrahidropirimido[4',5':4,5]furo[2,3-c]isoquinolin-5(1H)-ona (162 mg, 0,40 mmol, véase el ejemplo 26) disuelta en THF (2 ml) a una suspensión de hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 15,8 mg, 0,40 mmol) en THF (10 ml). Después, se añade N-fenilbistrifluorometanosulfonamida (141 mg, 0,40 mmol) y se agita la mezcla de reacción durante 1 hora. Se añade después bencil(metil)amina (510 \mul, 4,0 mmol) y se agita la reacción durante una noche. Se evapora el disolvente a presión reducida y se redisuelve el residuo en acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica y se extrae dos veces la fase acuosa con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. Se purifica el residuo mediante cromatografia ultrarrápida, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98:2. Se obtienen 130 mg del compuesto final. Rendimiento= 64%.
EMBR: m/z 513 (M+1)^{+}.
Preparación 34
8-[Bencil(metil)amino]-6-mercapto-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H-pirano[3,4-c]piridin-5-carbonitrilo
Se suspende el producto resultante de la preparación 11 (2,3 g, 9,1 mmol) en etanol (8 ml) y se añade bencilmetilamina (7,1 ml, 54,6 mmol). Se calienta la mezcla de reacción a 90ºC en un tubo sellado en atmósfera de nitrógeno durante 48 h. Después, se deja al sistema alcanzar la temperatura ambiente, y se evapora el disolvente a presión reducida. Se pasa el residuo a través de una columna de gel de sílice, eluyendo primero con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98:2 y después con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95:5. Se obtienen 1,2 g del compuesto final. Rendimiento= 39%.
^{1}H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,3 (s, 6 H), 1,6 (s a, 1 H), 2,8 (s, 2 H), 3,0 (s, 3 H), 4,5 (s, 2 H), 4,6 (s, 2 H), 7,4 (m, 5 H).
Preparación 35
8-[Bencil(metil)amino]-6-hidroxi-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H-pirano[3,4-c]piridin-5-carbonitrilo
Se suspende 8-[bencil(metil)amino]-6-mercapto-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H-pirano[3,4-c]piridin-5-carbonitrilo
+ (1,0 g, 3,0 mmol, véase la preparación 34) en una mezcla de NaOH 1 N (3 ml) y metanol (10 ml) y se añade 2-bromoetanol (209 \mul, 3 mmol). Se agita la mezcla de reacción durante una noche y se evapora el metanol a presión reducida. Se resuspende el residuo en NaOH 1 N (20 ml), etanol (20 ml) y metilglicol (20 ml) y se calienta a 135ºC durante una noche. Se diluye la solución de reacción con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora a presión reducida. Se obtienen 0,9 g del compuesto final en forma de un sólido suficientemente puro para realizar la siguiente etapa sintética. Rendimiento= 95%.
^{1}H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,3 (s, 6 H), 2,8 (s, 3 H), 3,0 (s, 2 H), 4,5 (s, 4 H), 7,3 (m, 5 H).
Preparación 36
2-{8-[Bencil(metil)amino]-5-ciano-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H-pirano[3,4-c]piridin-6-iloxi}acetato de etilo
Se disuelve 8-[bencil(metil)amino]-6-hidroxi-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H-pirano[3,4-c]piridin-5-carbonitrilo (0,9 g, 2,9 mmol, véase la preparación 35) en acetona (35 ml). Se añaden carbonato de potasio (402 mg, 2,9 mmol) y 2-bromoacetato de etilo (321 \mul, 2,9 mmol) y se calienta a reflujo la mezcla durante 3 h. Se evapora el disolvente a presión reducida y se redisuelve el residuo en acetato de etilo. Se lava esta fase orgánica dos veces con una solución saturada de cloruro de amonio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora el disolvente. Se obtienen 1,2 g del compuesto final en forma de aceite, suficientemente puro para realizar la etapa sintética siguiente. Rendimiento= 100%.
^{1}H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,25 (t, 3 H), 1,3 (s, 6 H), 2,8 (s, 3 H), 2,9 (s, 2 H), 4,1 (c, 2 H), 4,5 (s, 2 H), 4,7 (s, 2H), 4,8 (s, 2H), 7,3 (m, 5 H).
Preparación 37
1-Amino-8,8-dimetil-5-[bencil(metil)amino]-8,9-dihidro-6H-furo[2,3b]pirano[4,3-d]piridin-2-carboxilato de etilo
Se suspende 2-{8-[bencil(metil)amino]-5-ciano-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H-pirano[3,4-c]piridin-6-iloxi}acetato de etilo (1,2 g, 2,9 mmol, véase la preparación 36) en DMF (20 ml) y se añade carbonato de cesio (1,9 g, 5,8 mmol). Se calienta esta mezcla de reacción a 120ºC durante 4 h. Se evapora el disolvente a presión reducida y se reparte el residuo entre una solución saturada de cloruro de amonio y acetato de etilo. Se extrae la fase acuosa tres veces con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica sucesivamente con una solución saturada de cloruro de amonio y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora el disolvente a presión reducida. Se obtienen 861 mg del compuesto final en forma de un sólido. Rendimiento= 72%.
^{1}H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,4 (s, 6 H), 1,42 (t, 3 H), 2,8 (s, 3 H), 2,9 (s, 2 H), 3,0 (s, 2 H), 4,4 (c, 2 H), 4,8 (s, 2 H), 5,1 (s a, 2 H), 7,3 (m, 5 H).
Preparación 38
2,2-Dimetil-5-[bencil(metil)amino]-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]-furo[3,2-d]pirimidin-8(9H)-ona
Se suspende 1-amino-8,8-dimetil-5-[bencil(metil)amino]-8,9-dihidro-6H-furo[2,3-b]pirano[4,3-d]piridin-2-carboxilato de etilo (861 mg, 2,1 mmol, véase la preparación 37) en ortoformiato de trietilo (10 ml) y se calienta a reflujo durante 4 h. Se evapora el disolvente a presión reducida y se suspende el residuo en etanol (15 ml) y se añade amoniaco concentrado (10 ml). Después de calentar a reflujo durante 18 h, se termina la reacción. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente y después se deja durante una noche a +5ºC. Ya que no se observa precipitado, se evapora el disolvente a presión. Se procesa el residuo con acetato de etilo y agua. Se obtienen 592 mg del compuesto final. Rendimiento = 72%.
^{1}H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,4 (s, 6 H), 2,8 (s, 1 H), 3,0 (s, 3 H), 3,3 (s, 2 H), 4,5 (s, 2 H), 4,8 (s, 2 H), 7,3 (m, 5 H), 8,2 (s, 1 H).
Preparación 39
8-Cloro-2,2-dimetil-5-[bencil(metil)amino]-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido-[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimi-dina
Se suspende 2,2-dimetil-5-[bencil(metil)amino]-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']-pirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]
pirimidin-8(9H)-ona (592 mg, 1,5 mmol, véase la preparación 38) en oxicloruro de fósforo (5 ml) y se calienta a reflujo durante 2 h. Se evapora el disolvente a presión reducida y se procesa el residuo con agua y acetato de etilo como habitualmente. Se pasa el residuo a través de una columna de gel de sílice, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98:2, proporcionando 321 mg del compuesto final en forma de un sólido. Rendimiento= 52%.
^{1}H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,4 (s, 6 H), 3,0 (s, 3 H), 3,4 (s, 2H), 4,6 (s, 2H), 4,8 (s, 2 H), 7,3 (m 5H), 8,9 (s, 1 H).
Preparación 40
N^{5}-Bencil-N^{5},2,2-trimetil-N^{8}-(2-morfolin-4-iletil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']-pirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidin-5,8-diamina
Se suspende 8-cloro-2,2-dimetil-5-[bencil(metil)amino]-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]furo
[3,2-d]pirimidina (150 mg, 0,4 mmol, véase la preparación 39) en etanol (5 ml), y se añade 2-morfolin-4-iletilamina (240 \mul, 0,9 mmol). Se calienta la mezcla de reacción a 85ºC durante 48 h. Se evapora el disolvente a presión reducida y se pasa el residuo a través de una columna de gel de sílice, eluyendo primero con diclorometano y después sucesivamente con las mezclas de CH_{2}Cl_{2}/MeOH 99:1 y 98:2. Se obtienen 118 mg del compuesto final. Rendimiento= 64%.
EMBR: m/z 502 (M+1)^{+}.
Ejemplos Ejemplo 1 5-Metoxi-2,2-dimetil-N-(piridin-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]furo[2,3-c]isoquinolin-8-amina
Se suspende 8-cloro-2,2-dimetil-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]-furo[2,3-c]isoquinolina (60,0 mg, 0,2 mmol, véase la preparación 7) en etanol (5 ml) y se añade piridin-3-ilmetilamina (0,1 ml, 1,1 mmol). Se calienta a reflujo la mezcla de reacción durante dos días. Se evapora el disolvente a presión reducida y se pasa el residuo a través de una columna de gel de sílice, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 99:1. Se obtienen 60 mg del producto deseado final en forma de un sólido. Rendimiento= 81%.
^{1}H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,1 (s, 6H), 1,7 (t, J=6,6 Hz, 2 H), 2,7 (t, J=6,6 Hz, 2 H), 3,2 (s, 2 H), 4,1 (s, 3 H), 4,90 (d, J= 6,5, 2H), 5,5 (t, J=6,6 Hz, 1H), 7,3 (m,1H), 7,7 (m, 1H), 8,6 (m, 1H), 8,7 (m, 2H).
Ejemplo 2 2,2-Dimetil-8-[(piridin-3-ilmetil)amino]-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]furo[2,3-c]isoquinolin-5-ol
Se disuelve 5-metoxi-2,2-dimetil-N-(piridin-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido-[4',5':4,5]furo[2,3-c]isoquino-
lin-8-amina (140 mg, 0,36 mmol, véase el ejemplo 1) en ácido bromhídrico (5 ml, 48% en peso en agua) y se calienta la mezcla a 100ºC durante 3 h. Una vez a temperatura ambiente, se neutraliza la mezcla de reacción con NaOH 6 N, precipitando un sólido, que se filtra y se seca. Se obtienen 0,13 g del compuesto final. Rendimiento = 96%.
EMBR: m/z 376 (M+1)^{+}.
Ejemplo 3 2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N-(piridin-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]-furo[2,3-c]isoquinolin-8-amina
Se añade gota a gota 2,2-dimetil-8-[(piridin-3-ilmetil)amino]-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]furo[2,3-c]iso-
quinolin-5-ol (25 mg, 0,07 mmol, véase el ejemplo 2) disuelto en DMF (2 ml) a una suspensión de hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 2,7 mg, 6,7 mmol) en DMF (2 ml). Después, se añade N-fenilbistrifluorometano-
sulfonamida (2,4 mg, 0,07 mmol) y se agita la mezcla de reacción durante 1 hora (se vuelve roja). Se añade después morfolina (0,01 ml, 0,13 mmol) y se agita la reacción durante una noche. Se evapora el disolvente a presión reducida y se redisuelve el residuo en cloroformo y agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa dos veces con cloroformo. Se lava la fase orgánica con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. Se purifica el residuo mediante cromatografia ultrarrápida, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98:2. Se obtienen 20 mg del compuesto final. Rendimiento= 67%.
^{1}H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,1 (s, 6 H), 1,6 (t, J=6,2 Hz, 2 H), 2,8 (t, J=6,4 Hz, 2 H), 3,2 (s, 2 H), 3,3 (m, 4 H), 3,9 (m, 4 H), 4,9 (d, J=6,2 Hz, 2 H), 5,5 (t, J=6,0 Hz, 1 H), 7,3 (dd, J=7,9, 5,0 Hz, 1 H), 7,7 (m, 1 H), 8,6 (dd, J=5,0, 1,7 Hz, 1 H), 8,7 (s, 1 H), 8,7 (d, J=2,1 Hz, 1 H).
Ejemplo 4 2,2-Dimetil-N-(piridin-3-ilmetil)-5-pirrolidin-1-i1-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]-furo[2,3-c]isoquinolin-8-amina
Obtenida (al 68%) a partir del compuesto del título del ejemplo 2 y pirrolidina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 3.
^{1}H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,1 (s, 6 H), 1,6 (t, J=6,5 Hz, 2 H), 2,0 (m, 4 H), 2,8 (t, J=6,5 Hz, 2 H), 3,2 (s, 2 H), 3,7 (m, 4 H), 4,9 (d, J=5,9 Hz, 2 H), 5,4 (t, J=5,9 Hz, 1 H), 7,3 (m, 1 H), 7,7 (dd, J=7,8, 2,0 Hz, 1 H), 8,5 (d, J=3,5 Hz, 1 H), 8,6 (s, 1 H), 8,7 (s, 1 H).
Ejemplo 5 N^{5},N^{5},2,2-Tetrametil-N^{8}-(piridin-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]furo[2,3-c]isoquinolin-5,8-diamina
Obtenida (al 41%) a partir del compuesto del título del ejemplo 2 y dimetilamina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 3.
EMBR: m/z 403 (M+1)^{+}.
Ejemplo 6 N^{5}-Etil-N^{5},2,2-trimetil-N^{8}-(piridin-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]furo[2,3-c]isoquinolin-5,8-diamina
Obtenida (al 34%) a partir del compuesto del título del ejemplo 2 y etil-metilamina siguiendo el procedimiento del título descrito en el ejemplo 3.
EMBR: m/z 417 (M+1)^{+}.
Ejemplo 7 2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N-(2-morfolin-4-iletil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']-pirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidin-8-amina
Se suspende 8-cloro-2,2-dimetil-5-morfolin-4-il-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']-pirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]
pirimidina (70 mg, 0,2 mmol, véase la preparación 18) en etanol (5 ml) y se añade 2-morfolin-4-iletilamina (123 \mul, 0,9 mmol). Se calienta la mezcla de reacción a 85ºC durante 48 h. Se evapora el disolvente a presión reducida y se pasa el residuo a través de una columna de gel de sílice, eluyendo primero con diclorometano y después sucesivamente con las mezclas CH_{2}Cl_{2}/MeOH 99:1 y 98:2. Se obtienen 50 mg del compuesto final. Rendimiento= 57%.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1,3 (s, 6 H), 2,4 (m, 4 H), 2,5 (d, J=2,0 Hz, 3 H), 2,6 (t, J=6,8 Hz, 2 H), 3,2 (m, 4 H), 3,3 (s, 2 H), 3,6 (m, 4 H), 3,8 (m, 4 H), 4,7 (s, 2 H), 8,4 (s, 1 H).
Ejemplo 8 2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N-(piridin-3-ilmetil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']-pirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pi-rimidin-8-amina
Obtenida (al 22%) a partir del compuesto del título de la preparación 18 y piridin-3-ilmetilamina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 7.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1,3 (s, 6 H), 3,2 (m, 4 H), 3,3 (s, 2 H), 3,8 (m, 4 H), 4,7 (s, 2 H), 4,8 (d, J=5,9 Hz, 2 H), 7,3 (dd, J=7,8, 4,7 Hz, 1 H), 7,8 (m, 1 H), 8,5 (m, 1 H), 8,6 (m, 2 H).
Ejemplo 9 N-(2,3-Dimetoxibencil)-2,2-dimetil-5-morfolin-4-il-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']-pirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidin-8-amina
Obtenida (al 67%) a partir del compuesto del título de la preparación 18 y 2,3-dimetoxibencilamina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 7.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1,3 (s, 6 H), 3,2 (m, 4 H), 3,3 (s, 2 H), 3,8 (m, 4 H), 3,8 (s, 6 H), 4,7 (s, 2 H), 4,8 (d, J=5,9 Hz, 2 H), 6,9 (dd, J=7,4, 2,0 Hz, 1 H), 6,9 (m, 2 H), 8,4 (s, 1 H), 8,4 (s a, 1 H).
Ejemplo 10 2-[(2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]furo-[3,2-d]pirimidin-8-il)-(2-morfolin-4-iletil)amino]etanol
Obtenida (al 57%) a partir del compuesto del título de la preparación 18 y 2-(2-morfolin-4-iletilamino)etanol siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 7.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1,3 (s, 6 H), 2,6 (m, 2 H), 3,2 (s, 4 H), 3,3 (s, 2 H), 3,5 (s, 4 H), 3,7 (m, 9 H), 4,0 (s, 4 H), 4,7 (s, 2 H), 4,9 (m, 2 H), 8,4 (s, 1 H).
Ejemplo 11 N^{5},N^{5},2,2-Tetrametil-N^{8}-(2-morfolin-4-iletil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido-[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimi-din-5,8-diamina
Obtenida (al 58%) a partir del compuesto del título de la preparación 25 y 2-morfolin-4-iletilamina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 7.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1,3 (s, 6 H), 2,4 (s, 4 H), 2,6 (t, J=6,8 Hz, 2 H), 2,9 (s, 6 H), 3,2 (s, 2 H), 3,6 (m, 6 H), 4,7 (s, 2 H), 7,8 (m, 1 H), 8,4 (s, 1 H).
Ejemplo 12 N^{5},N^{5},2,2-Tetrametil-N^{8}-(piridin-3-ilmetil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido-[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimi-din-5,8-diamina
Obtenida (al 57%) a partir del compuesto del título de la preparación 25 y piridin-3-ilmetilamina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 7.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1,3 (s, 6 H), 2,9 (s, 6 H), 3,2 (s, 2 H), 4,7 (s, 2 H), 4,7 (d, J=6,3 Hz, 2 H), 7,3 (dd, J=7,8, 4,3 Hz, 1 H), 7,7 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 8,4 (s, 1 H), 8,4 (dd, J=4,7, 1,6 Hz, 1 H), 8,5 (t, J=6,3 Hz, 1 H), 8,6 (d, J=2,0 Hz, 1 H).
Ejemplo 13 N^{8}-(2,3-Dimetoxibencil)-N^{5},N^{5},2,2-tetrametil-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido-[3',2':4,5]furo[3,2-d]piri-midin-5,8-diamina
Obtenida (al 70%) a partir del compuesto del título de la preparación 25 y 2,3-dimetoxibencilamina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 7.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1,3 (s, 6 H), 2,9 (s, 6 H), 3,2 (s, 2 H), 3,8 (s, 6 H), 4,7 (s, 2 H), 4,7 (d, J=6,3 Hz, 2 H), 6,8 (d, J=7,4 Hz, 1 H), 6,9 (m, 2 H), 8,3 (m, 1 H), 8,4 (s, 1 H).
Ejemplo 14 2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N-(2-morfolin-4-iletil)-N-(piridin-3-ilmetil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidin-8-amina
Obtenida (al 32%) a partir del compuesto del título de la preparación 18 y (2-morfolin-4-iletil)piridin-3-ilmetilamina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 7.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-D6, fumarato) \delta ppm 1,3 (s, 6 H), 2,4 (s, 2 H), 2,6 (t, J=6,3 Hz, 2 H), 3,2 (m, 4 H), 3,5 (m, 4 H), 3,7 (m, 4 H), 3,9 (s, 2 H), 4,5 (s, 4 H), 4,7 (s, 2 H), 5,1 (s, 2 H), 6,6 (s, 2 H),7,4 (m, 1 H), 7,7 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 8,5 (m, 2 H), 8,5 (d, J=1,4 Hz, 1 H), 8,6 (d, J=1,9 Hz, 1 H).
Ejemplo 15 N^{5},N^{5},2,2-Tetrametil-N^{8}-(2-morfolin-4-iletil)-N^{8}-(piridin-3-ilmetil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidin-5,8-diamina
Obtenida (al 39%) a partir del compuesto del título de la preparación 25 y (2-morfolin-4-iletil)piridin-3-ilmetilamina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 7.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1,3 (s, 6 H), 2,4 (s, 4 H), 2,6 (t, J=6,5 Hz, 2 H), 2,9 (s, 6 H), 3,5 (m, 4 H), 3,9 (t, J=6,2 Hz, 2 H), 4,5 (s, 2 H), 4,7 (s, 2 H), 5,1 (s, 2 H), 6,6 (s, 2 H), 7,4 (m, 1 H), 7,7 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 8,5 (m, 2 H), 8,6 (d, J=1,6 Hz, 1 H).
Ejemplo 16 N^{8}-(3,4-Dimetoxibencil)-N^{5},N^{5},2,2-tetrametil-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido-[3',2':4,5]furo[3,2-d]piri-midin-5,8-diamina
Obtenida (al 60%) a partir del compuesto del título de la preparación 45 y 3,4-dimetoxibencilamina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 7.
^{1}H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,4 (s, 6 H), 3,0 (s, 6 H), 3,4 (s, 2 H), 3,9 (m, J=2,2 Hz, 6 H), 4,8 (m, 4 H), 5,4 (m, 1 H), 6,8 (m, 1 H), 6,9 (m, 2 H), 8,6 (s, 1 H).
Ejemplo 17 5-Metoxi-2,2-dimetil-N-(2-morfolin-4-iletil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]furo-[2,3-c]isoquinolin-8-amina
Obtenida (al 84%) a partir del compuesto del título de la preparación 7 y 2-morfolin-4-iletilamina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 1.
^{1}H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,1 (s, 6 H), 1,7 (t, J=6,5 Hz, 2 H), 2,5 (m, 4 H), 2,7 (m, 4 H), 3,2 (s, 2 H), 3,8 (m, 6 H), 4,1 (s, 3 H), 5,9 (s, 1 H), 8,6 (s, 1 H).
Ejemplo 18 1-{3-[(2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]furo[2,3-c]-isoquinolin-8-il)amino]propil}pirrolidin-2-ona
Se suspende 8-cloro-2,2-dimetil-5-morfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido-[4',5':4,5]furo[2,3-c]isoquinolina (90 mg, 0,2 mmol, véase la preparación 32) en etanol (5 ml) y se añade 1-(3-aminopropil)pirrolidin-2-ona (169 \mul, 1,2 mmol). Se calienta la mezcla de reacción a 85ºC durante 48 h. Se evapora el disolvente a presión reducida y se pasa el residuo a través de una columna de gel de sílice, eluyendo primero con diclorometano y después sucesivamente con las mezclas de CH_{2}Cl_{2}/MeOH 99:1 y 98:2. Se obtienen 40 mg del compuesto final. Rendimiento= 34%.
^{1}H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,1 (s, 6 H), 1,6 (m, 2 H), 1,9 (t, J=6,5 Hz, 2 H), 2,1 (m, 2 H), 2,5 (t, J=8,1 Hz, 2 H), 2,7 (m, 2 H), 3,2 (s, 2 H), 3,3 (m, 4 H), 3,4 (t, J=7,0 Hz, 4 H), 3,7 (m, 2 H), 3,9 (m, 4 H), 6,2 (s, 1 H), 8,6 (s, 1 H).
Ejemplo 19 2,2-Dimetil-8-[(2-morfolin-4-iletil)amino]-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]furo[2,3-c]isoquinolin-5-ol
Se disuelve 5-metoxi-2,2-dimetil-N-(2-morfolin-4-iletil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido-[4',5':4,5]furo[2,3-c]isoqui-
nolin-8-amina (1,1 g, 2,7 mmol, véase el ejemplo 17) en ácido bromhídrico (48% en peso), y se calienta la mezcla a 100ºC durante 3 h. Una vez a temperatura ambiente, se neutraliza la mezcla de reacción con NaOH 5N, precipitando un sólido, que se filtra y se seca. Se obtienen 0,98 g del compuesto final. Rendimiento= 93%.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1,0 (s, 6 H), 1,6 (t, J=6,0 Hz, 2 H), 2,5 (s, 4 H), 2,6 (t, J=6,5 Hz, 2 H), 3,1 (s, 4 H), 3,6 (m, 6 H), 8,0 (s, 1 H), 8,5 (s, 1 H), 10,1 (s, 1 H).
Ejemplo 20 2-[(2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]furo[2,3-c]isoquinolin-8-il)-(2-morfolin-4-iletil)amino]etanol
Obtenido (al 16%) a partir del compuesto del título de la preparación 32 y 2-(2-morfolin-4-iletilamino)etanol siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 1.
EMBR: m/z 511 (M+1)^{+}.
Ejemplo 21 1-13-[(5-Metoxi-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]furo[2,3-c]isoquinolin-8-il)amino]propil}pirroli-din-2-ona
Obtenida (al 71%) a partir del compuesto del título de la preparación 7 y 1-(3-aminopropil)pirrolidin-2-ona siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 1.
^{1}H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,1 (s, 6 H), 1,7 (t, J=6,7 Hz, 2 H), 1,9 (m, 2 H), 2,1 (m, 2 H), 2,5 (t, J 8,1 Hz, 2 H), 2,7 (t, J=6,6 Hz, 2 H), 3,2 (s, 2 H), 3,4 (m, 4 H), 3,7 (m, J=6,3, 6,3, 6,3 Hz, 2 H), 4,1 (s, 3 H), 6,2 (s, 1 H), 8,6 (s, 1 H).
Ejemplo 22 N-(2,3-Dimetoxibencil)-2,2-dimetil-5-morfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]-furo[2,3-c]isoquinolin-8-amina
Obtenida (al 85%) a partir del compuesto del título de la preparación 32 y 2,3-dimetoxibencilamina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 18.
^{1}H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,1 (s, 6 H), 1,6 (t, J=6,2 Hz, 2 H), 2,7 (t, J=6,2 Hz, 2 H), 3,2 (s, 2 H), 3,3 (m, 4 H), 3,9 (m, 7 H), 3,9 (m, J=5,2 Hz, 3 H), 4,9 (m, J=6,5, 6,5 Hz, 2 H), 5,7 (m, 1 H), 6,9 (dd, J=7,1, 7,5 Hz, 1 H), 7,0 (m, 2 H), 8,7 (s, 1 H).
Ejemplo 23 2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N-(2-morfolin-4-iletil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]-furo[2,3-c]isoquinolin-8-amina
Obtenida (al 35%) a partir del compuesto del título del ejemplo 19 y morfolina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 3.
^{1}H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,1 (s, 6 H), 1,6 (m, 2 H), 2,5 (s, 4 H), 2,7 (m, 2 H), 2,8 (t, J=6,2 Hz, 2 H), 3,2 (s, 2 H), 3,3 (m, 4 H), 3,8 (m, 6 H), 3,9 (m, 4 H), 5,9 (t, J=4,8 Hz, 1 H), 8,6 (s, 1 H).
Ejemplo 24 2,2-Dimetil-N-(2-morfolin-4-iletil)-5-pirrolidin-1-i1-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]-furo[2,3-c]isoquinolin-8-amina
Obtenida (al 31%) a partir del compuesto del título del ejemplo 19 y pirrolidina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 3.
^{1}H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,1 (s, 6 H), 1,6 (t, J=6,3 Hz, 2 H), 2,0 (m, 4 H), 2,5 (s, 4 H), 2,7 (m, 2 H), 2,8 (t, J=6,3 Hz, 2 H), 3,2 (s, 2 H), 3,7 (m, 6 H), 3,8 (m, 4 H), 5,8 (t, J=4,8 Hz, 1 H), 8,6 (s, 1 H).
Ejemplo 25 N^{5},N^{5},2,2-Tetrametil-N^{8}-(2-morfolin-4-iletil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]furo-[2,3-c]isoquinolin-5,8-diamina
Obtenida (al 43%) a partir del compuesto del título del ejemplo 19 y dimetilamina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 3.
^{1}H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,1 (s, 6 H), 1,6 (m, 2 H), 2,5 (s, 4 H), 2,7 (m, 2 H), 2,8 (t, J=6,3 Hz, 2 H), 3,0 (s, 6 H), 3,2 (s, 2 H), 3,8 (m, 6 H), 5,9 (t, J=4,5 Hz, 1 H), 8,6 (s, 1 H).
Ejemplo 26 2,2-Dimetil-8-{[3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil]amino}-2,3,4,6-tetrahidropirimido-[4',5:4,5]-furo[2,3-c]isoquinolin-5(1H)-ona
Se disuelve 1-{3-[(5-metoxi-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]furo-[2,3-c]isoquinolin-8-il)amino]propil}pirrolidin-2-ona (0,9 g, 2,1 mmol, véase el ejemplo 21) en ácido bromhídrico (al 48% en peso en agua) y se calienta la mezcla a 100ºC durante 3 h. Una vez a temperatura ambiente, se neutraliza la mezcla de reacción con NaOH 8 N, precipitando un sólido. Se añade dimetilformamida a esta solución acuosa hasta que se disuelve completamente el sólido. Se extrae esta solución acuosa cuatro veces con cloroformo y se lava la fase orgánica con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se filtra. Se evapora el disolvente a presión reducida y se aclara el residuo con etiléter, filtrando el sólido resultante. Se obtienen 880 g del compuesto final. Rendimiento = 100%.
EMBR: m/z 410 (M+1)^{+}.
Ejemplo 27 2-({2,2-Dimetil-8-[(2-morfolin-4-iletil)amino]-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]furo-[2,3-c]isoquinolin-5-il}ami-no)etanol
Obtenido (al 18%) a partir del compuesto del título del ejemplo 19 y 2-aminoetanol siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 3.
^{1}H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,1 (s, 6 H), 1,7 (t, J=6,6 Hz, 2 H), 2,5 (t, J=6,5 Hz, 2 H), 2,6 (m, 4 H), 2,7 (s, 2 H), 3,1 (s, 2 H), 3,8 (m, 8 H), 3,9 (m, 2 H), 5,1 (t, J=5,8 Hz, 1 H), 5,8 (s, 1 H), 8,6 (s, 1 H).
Ejemplo 28 2,2-Dimetil-N,N'-bis(2-morfolin-4-iletil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]furo[2,3-c]isoquinolin-5,8-diamina
Obtenida (al 35%) a partir del compuesto del título del ejemplo 19 y 2-morfolin-4-iletilamina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 3.
^{1}H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,1 (s, 6 H), 1,7 (t, J=6,6 Hz, 2 H), 2,4 (t, J=6,6 Hz, 2 H), 2,5 (m, 8 H), 2,7 (m, 2 H), 2,7 (m, 2 H), 3,1 (s, 2 H), 3,6 (m, 2 H), 3,7 (m, 2 H), 3,8 (m, 8 H), 5,6 (s, 1 H), 5,8 (t, J=4,5 Hz, 1 H), 8,6 (s, 1 H).
\newpage
Ejemplo 29 1-(3-{[5-(Dimetilamino)-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]furo[2,3-c]isoquinolin-8-il]amino}propil)pirrolidin-2-ona
Obtenida (al 54%) a partir del compuesto del título del ejemplo 26 y dimetilamina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 3.
^{1}H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,1 (s, 6 H), 1,6 (t, J=6,3 Hz, 2 H), 1,9 (m, 2 H), 2,1 (m, 2 H), 2,4 (t, J=8,1 Hz, 2 H), 2,7 (t, J=6,2 Hz, 2 H), 3,0 (s, 6 H), 3,2 (s, 2 H), 3,4 (m, 4 H), 3,7 (c, J=6,3 Hz, 2 H), 6,0 (t, J=6,2 Hz, 1 H), 8,6 (s, 1 H).
Ejemplo 30 1-{3-[(2,2-Dimetil-5-pirrolidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]furo[2,3-c]isoquinolin-8-il)amino]propil}pirrolidin-2-ona
Obtenida (al 45%) a partir del compuesto del título del ejemplo 26 y pirrolidina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 3.
^{1}H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,1 (s, 6 H), 1,6 (t, J=6,3 Hz, 2 H), 1,9 (t, 2 H), 2,0 (m, 4 H), 2,1 (m, 2 H), 2,4 (t, J=8,1 Hz, 2 H), 2,8 (t, J=6,3 Hz, 2 H), 3,2 (s, 2 H), 3,4 (m, 4 H), 3,7 (m, 6 H), 5,8 (t, J=6,3 Hz, 1 H), 8,6 (s, 1 H).
Ejemplo 31 N^{5}-Etil-2,2-dimetil-N^{8}-(2-morfolin-4-iletil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]furo[2,3-c]isoquinolin-5,8-diamina
Obtenida (al 36%) a partir del compuesto del título del ejemplo 19 y etilamina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 3.
^{1}H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,1 (s, 6 H), 1,4 (t, J=7,1 Hz, 3 H), 1,7 (t, J=6,6 Hz, 2 H), 2,4 (t, J=6,3 Hz, 2 H), 2,5 (s, 4 H), 2,7 (t, J=5,5 Hz, 2 H), 3,1 (s, 2 H), 3,6 (m, 2 H), 3,8 (m, 6 H), 4,6 (t, J=5,2 Hz, 1 H), 5,8 (t, J=4,0 Hz, 1 H), 8,6 (s, 1 H).
Ejemplo 32 N^{5}-Etil-N^{5},2,2-trimetil-N^{8}-(2-morfolin-4-iletil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]furo-[2,3-c]isoquinolin-5,8-di-amina
Obtenida (al 41%) a partir del compuesto del título del ejemplo 19 y etil(metil)amina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 3.
^{1}H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,1 (s, 6 H), 1,2 (t, J=7,1 Hz, 3 H), 1,6 (t, 2 H), 2,5 (m, 4 H), 2,7 (m, 4 H), 3,0 (s, 3 H), 3,2 (s, 2 H), 3,3 (c, J=6,9 Hz, 2 H), 3,7 (m, 6 H), 5,9 (t, J=4,8 Hz, 1 H), 8,6 (s, 1 H).
Ejemplo 33 N^{5}-Isopropil-2,2-dimetil-N^{8}-(2-morfolin-4-iletil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]-furo[2,3-c]isoquinolin-5,8-diamina
Obtenida (al 18%) a partir del compuesto del título del ejemplo 19 y diisopropilamina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 3.
^{1}H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,1 (s, 6 H), 1,3 (d, J=6,0 Hz, 6 H), 1,7 (t, J=6,7 Hz, 2 H), 2,4 (t, J=6,6 Hz, 2 H), 2,5 (m, 4 H), 2,7 (m, 2 H), 3,1 (s, 2 H), 3,7 (m, 7 H), 4,5 (m, 1 H), 5,8 (t, J=4,8 Hz, 1 H), 8,6 (s, 1 H).
Ejemplo 34 1-[3-({5-[(2-Hidroxietil)amino]-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]furo[2,3-c]isoquinolin-8-il}amino)propil]pirrolidin-2-ona
Obtenida (al 23%) a partir del compuesto del título del ejemplo 26 y (2-hidroxietil)amina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 3.
^{1}H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,1 (s, 6 H), 1,7 (m, 2 H), 1,9 (m, 2 H), 2,1 (m, 2 H), 2,4 (m, 4 H), 3,1 (s, 2 H), 3,4 (m, 4 H), 3,7 (m, 2 H), 3,8 (m, 2 H), 3,9 (m, 2 H), 5,1 (t, J=4,8 Hz, 1 H), 6,0 (t, J=5,9 Hz, 1 H), 8,5 (s, 1 H).
Ejemplo 35 1-(3-{[5-(Etilamino)-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]furo[2,3-c]isoquinolin-8-il]amino}propil)pi-rrolidin-2-ona
Obtenida (al 32%) a partir del compuesto del título del ejemplo 26 y etilamina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 3.
^{1}H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,1 (s, 6 H), 1,3 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,7 (t, J=6,5 Hz, 2 H), 1,9 (m, 2 H), 2,1 (m, 2 H), 2,4 (m, 4 H), 3,1 (s, 2 H), 3,4 (m, 4 H), 3,6 (m, 4 H), 4,6 (t, J=4,3 Hz, 1 H), 5,8 (s, 1 H), 8,6 (s, 1 H).
Ejemplo 36 1-[3-({5-[Etil(metil)amino]-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]furo[2,3-c]isoquinolin-8-il}amino)pro-pil]pirrolidin-2-ona
Obtenida (al 66%) a partir del compuesto del título del ejemplo 26 y etil(metil)amina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 3.
^{1}H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,1 (s, 6 H), 1,2 (t, J=7,1 Hz, 3 H), 1,6 (t, J=6,5 Hz, 2 H), 1,9 (m, 2 H), 2,1 (m, 2 H), 2,4 (t, J=8,1 Hz, 2 H), 2,7 (t, J=6,3 Hz, 2 H), 3,0 (s, 3 H), 3,2 (s, 2 H), 3,3 (c, J=7,1 Hz, 2 H), 3,4 (m, 4 H), 3,7 (c, J=6,4 Hz, 2 H), 6,0 (s, 1 H), 8,6 (s, 1 H).
Ejemplo 37 2-[[5-(Dimetilamino)-2,2-dimetil-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]-furo[3,2-d]pirimidin-8-il]-(2-morfolin-4-iletil)amino]etanol
Obtenido (al 83%) a partir del compuesto del título de la preparación 25 y 2-(2-morfolin-4-iletilamino)etanol siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 7.
^{1}H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,4 (s, 6 H), 2,6 (s, 4 H), 2,9 (s, 2 H), 3,0 (s, 6 H), 3,4 (s, 2 H), 3,8 (m, 4 H), 4,0 (m, 6 H), 4,8 (s, 2 H), 8,5 (s, 1 H).
Ejemplo 38 1-(3-{[5-(Isopropilamino)-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]furo[2,3-c]isoquinolin-8-il]amino}propil)pirrolidin-2-ona
Obtenida (al 56%) a partir del compuesto del título del ejemplo 26 y dimetilamina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 3.
^{1}H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,1 (s, 6 H), 1,3 (s, 6 H), 1,7 (m, 2 H), 1,9 (m, 2 H), 2,1 (m, 2 H), 2,4 (m, 4 H), 3,1 (s, 2 H), 3,4 (m, 4 H), 3,7 (m, 2 H), 4,4 (m, 2 H), 5,8 (s, 1 H), 8,6 (s, 1 H).
Ejemplo 39 2-[(5-Metoxi-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]furo[2,3-c]isoquinolin-8-il)-(2-morfolin-4-iletil)ami-no]etanol
Obtenido (al 69%) a partir del compuesto del título de la preparación 7 y 2-(2-morfolin-4-iletilamino)etanol siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 7.
^{1}H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,1 (s, 6 H), 1,7 (t, J=6,7 Hz, 2 H), 2,6 (s, 4 H), 2,7 (t, J=6,5 Hz, 2 H), 2,9 (s, 2 H), 3,2 (s, 2 H), 3,7 (m, 4 H), 4,0 (m, 9 H), 8,6 (s, 1 H).
Ejemplo 40 8-[(2-Hidroxietil)-(2-morfolin-4-iletil)amino]-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido-[4',5':4,5]furo[2,3-c]isoquino-lin-5-ol
Obtenido (al 46%) a partir del compuesto del título del ejemplo 39 siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 21.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1,0 (s, 6 H), 1,6 (t, J=6,3 Hz, 2 H), 2,6 (m, 4 H), 3,1 (s, 2 H), 3,3 (m, 2 H), 3,7 (m, 6 H), 3,9 (s, 4 H), 4,1 (s, 4 H), 8,4 (s, 1 H).
Ejemplo 41 N^{5}-Ciclopropil-2,2-dimetil-N^{8}-(2-morfolin-4-iletil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]-furo[2,3-c]isoquinolin-5,8-diamina
Obtenida (al 44%) a partir del compuesto del título del ejemplo 19 y ciclopropilamina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 3.
^{1}H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 0,6 (m, 2 H), 1,0 (m, 2 H), 1,1 (s, 6 H), 1,7 (t, J=6,5 Hz, 2 H), 2,4 (t, J=6,5 Hz, 2 H), 2,5 (s, 4 H), 2,7 (m, 2 H), 2,9 (m, 1 H), 3,1 (s, 2 H), 3,7 (m, 2 H), 3,8 (m, 4 H), 4,9 (d, J=1,1 Hz, 1 H), 5,8 (t, J=5,1 Hz, 1 H), 8,6 (s, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 42 N^{5}-Ciclopentil-2,2-dimetil-N^{8}-(2-morfolin-4-iletil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]-furo[2,3-c]isoquinolin-5,8-diamina
Obtenida (al 23%) a partir del compuesto del título del ejemplo 19 y ciclopentilamina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 3.
^{1}H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,1 (s, 6 H), 1,5 (m, 2 H), 1,7 (m, 6 H), 2,2 (m, 2 H), 2,4 (t, J=6,5 Hz, 2 H), 2,5 (m, 4 H), 2,7 (m, 2 H), 3,1 (s, 2 H), 3,7 (m, 2 H), 3,8 (m, 4 H), 4,5 (c, J=6,7 Hz, 1 H), 4,6 (m, 1 H), 5,8 (t, J=4,7 Hz, 1 H), 8,6 (s, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 43 N^{5}-Etil-2,2-dimetil-N^{8}-(piridin-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]furo[2,3-c]isoquinolin-5,8-diamina
Obtenida (al 33%) a partir del compuesto del título del ejemplo 2 y etilamina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 3.
^{1}H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,1 (s, 6 H) 1,3 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,7 (t, J=6,5 Hz, 2 H), 2,4 (t, J=6,2 Hz, 2 H), 3,1 (s, 2 H), 3,6 (m, 2 H), 4,7 (t, J=4,5 Hz, 1 H), 4,9 (d, J=6,0 Hz, 2 H), 5,5 (t, J=5,6 Hz, 1 H), 7,3 (m, 1 H), 7,7 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8,6 (d, J=4,7 Hz, 1 H), 8,6 (s, 1 H), 8,7 (s, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 44 N^{5}-Isopropil-2,2-dimetil-N^{8}-(piridin-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]furo-[2,3-c]isoquinolin-5,8-di-amina
Obtenida (al 36%) a partir del compuesto del título de ejemplo 2 e isopropilamina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 3.
^{1}H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,1 (s, 6 H), 1,3 (d, J=6,6 Hz, 6 H), 1,7 (t, J=6,6 Hz, 2 H), 2,4 (t, J=6,5 Hz, 2 H), 3,1 (s, 2 H), 4,4 (m, 1 H), 4,5 (m, 1 H), 4,9 (d, J=6,0 Hz, 2 H), 5,4 (t, J=5,9 Hz, 1 H), 7,3 (dd, J=4,5, 3,4 Hz, 1 H), 7,7 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 8,6 (d, J=3,8 Hz, 1 H), 8,6 (s, 1 H), 8,7 (s, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 45 2-({2,2-Dimetil-8-[(piridin-3-ilmetil)amino]-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]furo[2,3-c]isoquinolin-5-il}amino)etanol
Obtenido (al 44%) a partir del compuesto del título del ejemplo 2 y 2-aminoetanol siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 3.
^{1}H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,1 (s, 6 H), 1,7 (s, 2 H), 2,5 (s, 2 H), 3,1 (s, 2 H), 3,8 (s, 2 H), 3,9 (s, 2 H), 4,9 (d, J=5,8 Hz, 2 H), 5,2 (s, 1 H), 5,5 (s, 1 H), 7,3 (d, J=5,8 Hz, 1 H), 7,8 (d, J=6,0 Hz, 1 H), 8,6 (d, J=4,1 Hz, 1 H), 8,6 (s, 1 H), 8,7 (s, 1 H).
\newpage
Ejemplo 46 N^{5}-Ciclobutil-2,2-dimetil-N^{8}-(2-morfolin-4-iletil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]-furo[2,3-c]isoquinolin-5,8-diamina
Obtenida (al 12%) a partir del compuesto del título del ejemplo 19 y ciclobutilamina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 3.
EMBR: m/z 451 (M+1)^{+}.
Ejemplo 47 1-(3-{[2,2-Dimetil-5-(metilamino)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]furo[2,3-c]isoquinolin-8-il]amino}propil)pi-rrolidin-2-ona
Se suspende el compuesto del título de la preparación 93 (15 mg, 0,03 mmol) en tolueno (2 ml) y se añade tricloruro de aluminio (7,8 mg, 0,06 mmol). Se calienta la mezcla de reacción a reflujo durante 1 h. Una vez a temperatura ambiente, se añade acetato de etilo y se lava esta fase orgánica tres veces con agua y después con salmuera. Después de secar sobre sulfato de magnesio, se filtra la fase orgánica y se evapora el disolvente a presión reducida. Se pasa la mezcla de reacción bruta a través de una columna de gel de sílice, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98:2, proporcionando 52 mg del compuesto final. Rendimiento= 49%.
^{1}H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,1 (s, 6 H), 1,7 (t, J=6,6 Hz, 2 H), 1,9 (m, 2 H), 2,1 (m, 2 H), 2,4 (m, 4 H), 3,1 (m, J=4,9 Hz, 5 H), 3,4 (m, 4 H), 3,7 (c, J=6,6 Hz, 2 H), 4,7 (m, 1 H), 5,8 (t, J=6,6 Hz, 1 H), 8,6 (s, 1 H).
Ejemplo 48 N^{5},2,2-Trimetil-N^{8}-(2-morfolin-4-iletil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido-[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidin-5,8-diamina
Se suspende el compuesto del título del ejemplo 40 (118 mg, 0,2 mmol) en tolueno (30 ml) y se añade cloruro de aluminio (125 mg, 0,9 mmol). Se calienta a reflujo esta mezcla durante 2 h. Se evapora el disolvente a presión reducida y se reparte el residuo entre acetato de etilo y una solución saturada de cloruro de amonio. Después del procesamiento habitual, se pasa el producto de reacción bruto a través de una columna de gel de sílice, eluyendo sucesivamente con diclorometano, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 99:1, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98:2 y finalmente con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 96:4. Se aislan 30 mg del compuesto final deseado. Rendimiento = 31%.
^{1}H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,4 (s, 6 H), 2,6 (s, 4 H), 2,7 (s, 2 H), 3,2 (s, 3 H), 3,2 (s, 2 H), 3,3 (s, 2 H), 3,8 (s, 5 H), 4,3 (m, 1 H), 4,6 (s, 2 H), 8,6 (s, 1 H).
Los siguientes ejemplos ilustran las composiciones farmacéuticas según la presente invención.
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Ejemplos de composición
Ejemplo de composición 1
Preparación de comprimidos
Formulación:
Compuesto de la presente invención 5,0 mg
Lactosa 113,6 mg
Celulosa microcristalina 28,4 mg
Anhídrido de silicio ligero 1,5 mg
Estearato de magnesio 1,5 mg
Utilizando un mezclador, se mezclan 15 g del compuesto de la presente invención con 340,8 g de lactosa y 85,2 g de celulosa microcristalina. La mezcla se somete a moldeo por compresión utilizando un compactador de rodillo, proporcionando un material comprimido de tipo escama. El material comprimido de tipo escama se pulveriza utilizando un molino de martillos, y el material pulverizado se tamiza a través de un tamiz de malla 20. Se añade una porción de 4,5 g de anhídrido de silicio ligero y 4,5 g de estearato de magnesio al material tamizado y se mezcla. El producto mezclado se somete a una máquina de formación de comprimidos equipada con un sistema de troquel/punzón de 7,5 mm de diámetro, obteniendo así 3.000 comprimidos de 150 mg de peso cada uno.
\newpage
\global\parskip0.970000\baselineskip
Ejemplo de composición 2
Preparación de comprimidos recubiertos
Formulación:
Compuesto de la presente invención 5,0 mg
Lactosa 95,2 mg
Almidón de maíz 40,8 mg
Polivinilpirrolidona K25 7,5 mg
Estearato de magnesio 1,5 mg
Hidroxipropilcelulosa 2,3 mg
Polietilenglicol 6000 0,4 mg
Dióxido de titanio 1,1 mg
Talco purificado 0,7 mg
Utilizando una máquina granuladora en lecho fluidizado, se mezclan 15 g del compuesto de la presente invención con 285,6 g de lactosa y 122,4 g de almidón de maíz. Separadamente, se disuelven 22,5 g de polivinilpirrolidona en 127,5 g de agua para preparar una solución aglutinante. Utilizando una máquina granuladora en lecho fluidizado, la solución aglutinante se pulveriza sobre la mezcla, proporcionando granulados. Se añade una porción de 4,5 g de estearato de magnesio a los gránulos obtenidos y se mezcla. La mezcla obtenida se somete a una máquina preparadora de comprimidos equipada con un sistema bicóncavo de troquel/punzón de 6,5 mm de diámetro, obteniéndose así 3.000 comprimidos, cada uno de 150 mg de peso.
Separadamente, se prepara una solución de recubrimiento suspendiendo 6,9 g de hidroxipropilmetilcelulosa 2910, 1,2 g de polietilenglicol 6000, 3,3 g de dióxido de titanio y 2,1 g de talco purificado en 72,6 g de agua. Utilizando un dispositivo High Coated, se recubren los 3.000 comprimidos preparados anteriormente con la solución de recubrimiento, proporcionando comprimidos recubiertos con película de 154,5 mg de peso cada uno.
Ejemplo de composición 3
Preparación de cápsulas
Formulación:
Compuesto de la presente invención 5,0 mg
Lactosa monohidratada 200 mg
Dióxido de silicio coloidal 2 mg
Almidón de maíz 20 mg
Estearato de magnesio 4 mg
Se mezclan 25 g de compuesto activo, 1 kg de lactosa monohidratada, 10 g de dióxido de silicio coloidal, 100 g de almidón de maíz y 20 g de estearato de magnesio. La mezcla se tamiza a través de un tamiz de malla 60, y después se rellenan 5.000 cápsulas de gelatina.
Ejemplo de composición 4
Preparación de una crema
Formulación:
Compuesto de la presente invención 1%
Alcohol cetílico 3%
Alcohol estearílico 4%
Monoestearato de glicerilo 4%
Monoestearato de sorbitán 0,8%
Monoestearato de sorbitán POE 0,8%
Vaselina líquida 5%
Metilparabén 0,18%
Propilparabén 0,02%
Glicerina 15%
Agua purificada hasta 100%
Se prepara una emulsión de aceite en agua con los ingredientes enumerados anteriormente, utilizando procedimientos convencionales.

Claims (14)

1. Un derivado de piridofuropirimidina de fórmula (I):
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4 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
G^{1} representa un grupo seleccionado de -CR^{6}R^{7}- y -O- en el que R^{6} y R^{7} representan independientemente átomos de hidrógeno o grupos alquilo C_{1-4};
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente de átomos de hidrógeno y grupos alquilo C_{1-4};
R^{3} representa un grupo seleccionado de alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, amino, hidroxi, monoalquil C_{1-4}-amino, dialquil C_{1-4}-amino, cicloalquil C_{3-8}-amino, arilo, heteroarilo y grupos heterociclicos que contienen N saturados que están unidos al anillo de piridina a través de su átomo de nitrógeno, estando todos ellos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por átomos de halógeno y grupos hidroxi, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, arilalquilo C_{1-4}, -O(CO)O R^{8}, alcoxi C_{1-4}, -(CO)NR^{8}R^{9}, -CN, -CF_{3}, -NR^{8}R^{9}, -SR^{8} y -SO_{2}NH_{2}, representando independientemente cada R^{8} y R^{9} un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4};
R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente del grupo constituido por átomos de hidrógeno, grupos alquilo C_{1-4}, grupos hidroxilalquilo C_{1-4} y grupos de fórmula (II):
(II)\abrepg CR^{10}R^{11}\cierrapg{p}A \abrepg CR^{12}R^{13}\cierrapg{q}G^{2}
en la que p y q son enteros seleccionados de 0, 1, 2 y 3; A es un enlace directo o un grupo seleccionado de -CONR^{14}-, -NR^{14}CO-, -O-, -COO-, -OCO-, -S-, -SO- y -SO_{2}-, representando independientemente cada R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13} y R^{14} un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} y siendo G^{2} un grupo seleccionado de grupos arilo, heteroarilo, o heterociclilo; estando opcionalmente sustituido el grupo G^{2} con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por átomos de halógeno y grupos C_{1-4} alquilo, hidroxi, oxo, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, arilalquilo C_{1-4}, -(CO)OR^{16} alcoxi C_{1-4}, -(CO)NR^{16}R^{17}, -CN, -CF_{3}, -NR^{16}R^{17}, SR^{16} y -SO_{2}NH_{2}; representando independientemente cada R^{16} y R^{17} un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4}, y las sales y N-óxidos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que G^{1} representa un grupo seleccionado de -C(CH_{3})_{2}- y -O-.
3. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente, en el que tanto R^{1} como R^{2} son grupos metilo.
4. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente, en el que R^{3} representa un grupo seleccionado de alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxi, monoalquil C_{1-4}-amino, dialquil C_{1-4}-amino, cicloalquil C_{3-8}-amino y grupos heterocíclicos que contienen N saturados que están unidos al anillo de piridina a través de su átomo de nitrógeno, estando todos ellos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por átomos de halógeno y grupos hidroxilo o C_{1-4} alquilo.
5. Un compuesto según la reivindicación 4, en el que R^{3} representa un grupo seleccionado de monoalquil C_{1-4}-amino, dialquil C_{1-4}-amino, cicloalquil C_{3-8}-amino y grupos heterociclilo que contienen N saturados unidos a través del átomo de nitrógeno al anillo piridina, estando todos ellos no sustituidos o sustituidos con un grupo hidroxilo.
6. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente, en el que R^{4} se selecciona del grupo constituido por átomos de hidrógeno, grupos 2-hidroxietilo y 2-morfolin-4-iletilo.
7. Un compuesto según la reivindicación 6, en el que R^{4} representa un átomo de hidrógeno.
8. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente, en el que R^{5} se selecciona del grupo constituido por átomos de hidrógeno, grupos hidroxialquilo y grupos de fórmula (II):
(II)\abrepg CH_{2}\cierrapg{p}G^{2}
en la que p es un entero seleccionado de 0, 1, 2 y 3; y G^{2} es un grupo seleccionado de grupos arilo, heteroarilo o heterociclilo, estando opcionalmente sustituidos dichos grupos con uno o más sustituyentes seleccionados de grupos oxo y grupos alcoxi C_{1-4}.
9. Un compuesto según la reivindicación 8, en el que G^{2} se selecciona del grupo constituido por fenilo, piridina, morfolina y pirrolidina, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de grupos oxo y grupos alcoxi C_{1-4}.
10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en mezcla con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
11. Un producto de combinación que comprende:
(i)
un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9; y
(ii)
otro compuesto seleccionado de (a) esteroides, (b) agentes inmunosupresores, (c) bloqueantes de receptor de células T y (d) fármacos antiinflamatorios para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento del cuerpo humano o animal.
12. Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para uso como medicamento.
13. Uso de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o trastornos susceptibles de mejora mediante la inhibición de la fosfodiesterasa 4.
14. Uso según la reivindicación 13, en el que la enfermedad se selecciona del grupo constituido por asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, dermatitis atópica, psoriasis o enfermedad del intestino irritable.
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