ES2321966T3 - Nuevos derivados de piridotienopirimidina. - Google Patents
Nuevos derivados de piridotienopirimidina. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2321966T3 ES2321966T3 ES05814833T ES05814833T ES2321966T3 ES 2321966 T3 ES2321966 T3 ES 2321966T3 ES 05814833 T ES05814833 T ES 05814833T ES 05814833 T ES05814833 T ES 05814833T ES 2321966 T3 ES2321966 T3 ES 2321966T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- thieno
- dimethyl
- tetrahydropyrimido
- isoquinolin
- amino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- -1 R 8 R 9 N-CO- Chemical group 0.000 claims abstract description 111
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 72
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 64
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 56
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 54
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 46
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 38
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 31
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 29
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 22
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 15
- 125000006708 (C5-C14) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 13
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 12
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 10
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 258
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 181
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 107
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 68
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 57
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 26
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 claims description 11
- JJGLFTKAWQBLRJ-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-c]isoquinolin-8-amine Chemical compound C1=CSC=2N=CC=3C=CC(=CC=3C=21)N JJGLFTKAWQBLRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical compound NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 6
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- UCZZHTYLRQWZLZ-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-d]pyrimidine-4,7-diamine Chemical compound N1=CN=C2C(N)=CSC2=C1N UCZZHTYLRQWZLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YWYBNQHTZBGHTD-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-5-morpholin-4-yl-n-(2-morpholin-4-ylethyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrimido[4',5':4,5]thieno[2,3-c]isoquinolin-8-amine Chemical compound C1C(C)(C)CCC2=C1C(C1=NC=NC(NCCN3CCOCC3)=C1S1)=C1N=C2N1CCOCC1 YWYBNQHTZBGHTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DXZPUBINASVCKU-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-N-(pyridin-3-ylmethyl)-8-pyrrolidin-1-yl-11-thia-9,14,16-triazatetracyclo[8.7.0.02,7.012,17]heptadeca-1,7,9,12,14,16-hexaen-13-amine Chemical compound C1C(C)(C)CCC2=C1C(C1=NC=NC(NCC=3C=NC=CC=3)=C1S1)=C1N=C2N1CCCC1 DXZPUBINASVCKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BHVKKVYINSWMTB-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-N-(pyridin-4-ylmethyl)-8-pyrrolidin-1-yl-11-thia-9,14,16-triazatetracyclo[8.7.0.02,7.012,17]heptadeca-1,7,9,12,14,16-hexaen-13-amine Chemical compound C1C(C)(C)CCC2=C1C(C1=NC=NC(NCC=3C=CN=CC=3)=C1S1)=C1N=C2N1CCCC1 BHVKKVYINSWMTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- JCJLPYMKWAKRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethyl-4-morpholin-4-yl-n7-(2-morpholin-4-ylethyl)-2,3-dihydro-1h-cyclopenta[4',5']pyrido[3',2':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-7-amine Chemical compound CC1(C)CCC2=C1C(C1=NC=NC(NCCN3CCOCC3)=C1S1)=C1N=C2N1CCOCC1 JCJLPYMKWAKRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VNHPRPSMLINXCN-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[(4,4,8-trimethyl-11-thia-9,14,16-triazatetracyclo[8.7.0.02,7.012,17]heptadeca-1,7,9,12,14,16-hexaen-13-yl)amino]propyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound N1=CN=C2C=3C=4CC(C)(C)CCC=4C(C)=NC=3SC2=C1NCCCN1CCCC1=O VNHPRPSMLINXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SFWMUDMTNHFCSK-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[(4,4-dimethyl-8-thiomorpholin-4-yl-11-thia-9,14,16-triazatetracyclo[8.7.0.02,7.012,17]heptadeca-1,7,9,12,14,16-hexaen-13-yl)amino]propyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C1C(C)(C)CCC2=C1C(C1=NC=NC(NCCCN3C(CCC3)=O)=C1S1)=C1N=C2N1CCSCC1 SFWMUDMTNHFCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BIQMLWBUGSKGRJ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[[4,4-dimethyl-8-(2-methylpropyl)-11-thia-9,14,16-triazatetracyclo[8.7.0.02,7.012,17]heptadeca-1,7,9,12,14,16-hexaen-13-yl]amino]propyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound N1=CN=C2C=3C=4CC(C)(C)CCC=4C(CC(C)C)=NC=3SC2=C1NCCCN1CCCC1=O BIQMLWBUGSKGRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LPIOTLLRRJUKLP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[[4,4-dimethyl-8-(methylamino)-11-thia-9,14,16-triazatetracyclo[8.7.0.02,7.012,17]heptadeca-1,7,9,12,14,16-hexaen-13-yl]amino]propyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound N1=CN=C2C=3C=4CC(C)(C)CCC=4C(NC)=NC=3SC2=C1NCCCN1CCCC1=O LPIOTLLRRJUKLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SUYJLHWYOSAOFK-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[[7-(dimethylamino)-4,4-dimethyl-10-thia-8,13,15-triazatetracyclo[7.7.0.02,6.011,16]hexadeca-1(9),2(6),7,11(16),12,14-hexaen-12-yl]amino]propyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound N1=CN=C2C=3C=4CC(C)(C)CC=4C(N(C)C)=NC=3SC2=C1NCCCN1CCCC1=O SUYJLHWYOSAOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UKUMZCIISSSVHV-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[[8-(dimethylamino)-4,4-dimethyl-11-thia-9,14,16-triazatetracyclo[8.7.0.02,7.012,17]heptadeca-1,7,9,12,14,16-hexaen-13-yl]amino]propyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound N1=CN=C2C=3C=4CC(C)(C)CCC=4C(N(C)C)=NC=3SC2=C1NCCCN1CCCC1=O UKUMZCIISSSVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YHWBDJCIRIBWNA-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[[8-[ethyl(methyl)amino]-4,4-dimethyl-11-thia-9,14,16-triazatetracyclo[8.7.0.02,7.012,17]heptadeca-1,7,9,12,14,16-hexaen-13-yl]amino]propyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound N1=CN=C2C=3C=4CC(C)(C)CCC=4C(N(C)CC)=NC=3SC2=C1NCCCN1CCCC1=O YHWBDJCIRIBWNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HAMHNJUPSPAVPB-UHFFFAOYSA-N 12-(furan-2-ylmethyl)-7-N,7-N,4,4-tetramethyl-10-thia-8,13,15-triazatetracyclo[7.7.0.02,6.011,16]hexadeca-1(9),2(6),7,13,15-pentaene-7,12-diamine Chemical compound O1C(=CC=C1)CC1(C2C(=NC=N1)C1=C(S2)N=C(C2=C1CC(C2)(C)C)N(C)C)N HAMHNJUPSPAVPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FUGZYGMZZUWBRT-UHFFFAOYSA-N 13-ethoxy-N,N,4,4-tetramethyl-11-thia-9,14,16-triazatetracyclo[8.7.0.02,7.012,17]heptadeca-1,7,9,12,14,16-hexaen-8-amine Chemical compound S1C2=NC(N(C)C)=C3CCC(C)(C)CC3=C2C2=C1C(OCC)=NC=N2 FUGZYGMZZUWBRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JRMFKYXKAZWHKF-UHFFFAOYSA-N 2,2,5-trimethyl-n-(2-morpholin-4-ylethyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrimido[4',5':4,5]thieno[2,3-c]isoquinolin-8-amine Chemical compound N1=CN=C2C=3C=4CC(C)(C)CCC=4C(C)=NC=3SC2=C1NCCN1CCOCC1 JRMFKYXKAZWHKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KPCMQYUOODDUQA-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-n-(2-morpholin-4-ylethyl)-5-thiomorpholin-4-yl-1,2,3,4-tetrahydropyrimido[4',5':4,5]thieno[2,3-c]isoquinolin-8-amine Chemical compound C1C(C)(C)CCC2=C1C(C1=NC=NC(NCCN3CCOCC3)=C1S1)=C1N=C2N1CCSCC1 KPCMQYUOODDUQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NYPUMXCRHDMVCB-UHFFFAOYSA-N 2-[(4,4-dimethyl-7-morpholin-4-yl-10-thia-8,13,15-triazatetracyclo[7.7.0.02,6.011,16]hexadeca-1(9),2(6),7,11(16),12,14-hexaen-12-yl)-(2-morpholin-4-ylethyl)amino]ethanol Chemical compound C1C(C)(C)CC2=C1C(C1=NC=NC(=C1S1)N(CCO)CCN3CCOCC3)=C1N=C2N1CCOCC1 NYPUMXCRHDMVCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JXCHEJZBKFWSCL-UHFFFAOYSA-N 2-[(4,4-dimethyl-7-pyrrolidin-1-yl-10-thia-8,13,15-triazatetracyclo[7.7.0.02,6.011,16]hexadeca-1(9),2(6),7,11(16),12,14-hexaen-12-yl)-(2-morpholin-4-ylethyl)amino]ethanol Chemical compound C1C(C)(C)CC2=C1C(C1=NC=NC(=C1S1)N(CCO)CCN3CCOCC3)=C1N=C2N1CCCC1 JXCHEJZBKFWSCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HOQCKJIJNWJWMN-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-7-morpholin-4-yl-N-(pyridin-3-ylmethyl)-10-thia-8,13,15-triazatetracyclo[7.7.0.02,6.011,16]hexadeca-1(9),2(6),7,11(16),12,14-hexaen-12-amine Chemical compound CC1(C)CCC2=C1C(C1=NC=NC(NCC=3C=NC=CC=3)=C1S1)=C1N=C2N1CCOCC1 HOQCKJIJNWJWMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QBULHBKQLRDGPY-UHFFFAOYSA-N 3-[[8-(dimethylamino)-4,4-dimethyl-11-thia-9,14,16-triazatetracyclo[8.7.0.02,7.012,17]heptadeca-1,7,9,12,14,16-hexaen-13-yl]amino]propanenitrile Chemical compound C1C(C)(C)CCC2=C1C(C1=NC=NC(NCCC#N)=C1S1)=C1N=C2N(C)C QBULHBKQLRDGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JLOHOSAZJBYJTL-UHFFFAOYSA-N 4,4,5-trimethyl-8-morpholin-4-yl-N-(pyridin-3-ylmethyl)-11-thia-5,9,14,16-tetrazatetracyclo[8.7.0.02,7.012,17]heptadeca-1(10),2(7),8,12(17),13,15-hexaen-13-amine Chemical compound C1C(C)(C)N(C)CC2=C1C(C1=NC=NC(NCC=3C=NC=CC=3)=C1S1)=C1N=C2N1CCOCC1 JLOHOSAZJBYJTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KPNLHEWPSWQLKI-UHFFFAOYSA-N 4,4,8-trimethyl-N-(pyridin-3-ylmethyl)-11-thia-9,14,16-triazatetracyclo[8.7.0.02,7.012,17]heptadeca-1,7,9,12,14,16-hexaen-13-amine Chemical compound N1=CN=C2C=3C=4CC(C)(C)CCC=4C(C)=NC=3SC2=C1NCC1=CC=CN=C1 KPNLHEWPSWQLKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YIODXBRTXSZXSC-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-12-(pyridin-3-ylmethyl)-7-pyrrolidin-1-yl-10-thia-8,13,15-triazatetracyclo[7.7.0.02,6.011,16]hexadeca-1(9),2(6),7,13,15-pentaen-12-amine Chemical compound C1C(C)(C)CC(C2=3)=C1C(N1CCCC1)=NC=3SC1C2=NC=NC1(N)CC1=CC=CN=C1 YIODXBRTXSZXSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HAYQXRSRZLMVOA-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-7-morpholin-4-yl-12-(pyridin-3-ylmethyl)-10-thia-8,13,15-triazatetracyclo[7.7.0.02,6.011,16]hexadeca-1(9),2(6),7,13,15-pentaen-12-amine Chemical compound C1C(C)(C)CC(C2=3)=C1C(N1CCOCC1)=NC=3SC1C2=NC=NC1(N)CC1=CC=CN=C1 HAYQXRSRZLMVOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DDGCXVUVTBXGLZ-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-8-(2-methylpropyl)-N-(pyridin-3-ylmethyl)-11-thia-9,14,16-triazatetracyclo[8.7.0.02,7.012,17]heptadeca-1,7,9,12,14,16-hexaen-13-amine Chemical compound N1=CN=C2C=3C=4CC(C)(C)CCC=4C(CC(C)C)=NC=3SC2=C1NCC1=CC=CN=C1 DDGCXVUVTBXGLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RIIWYXTWLRLOKZ-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-N-(pyridin-3-ylmethyl)-11-thia-9,14,16-triazatetracyclo[8.7.0.02,7.012,17]heptadeca-1,7,9,12,14,16-hexaen-13-amine Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=1CCC(C)(C)CC=11)=NC2=C1C1=NC=NC(NCC=3C=NC=CC=3)=C1S2 RIIWYXTWLRLOKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MMIGCACUMDJOOQ-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-8-morpholin-4-yl-N-(pyridin-2-ylmethyl)-11-thia-9,14,16-triazatetracyclo[8.7.0.02,7.012,17]heptadeca-1,7,9,12,14,16-hexaen-13-amine Chemical compound C1C(C)(C)CCC2=C1C(C1=NC=NC(NCC=3N=CC=CC=3)=C1S1)=C1N=C2N1CCOCC1 MMIGCACUMDJOOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PNOZLCVXJOJTMO-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-N-(2-morpholin-4-ylethyl)-N-(pyridin-3-ylmethyl)-7-pyrrolidin-1-yl-10-thia-8,13,15-triazatetracyclo[7.7.0.02,6.011,16]hexadeca-1(9),2(6),7,11(16),12,14-hexaen-12-amine Chemical compound C1C(C)(C)CC2=C1C(C1=NC=NC(=C1S1)N(CCN3CCOCC3)CC=3C=NC=CC=3)=C1N=C2N1CCCC1 PNOZLCVXJOJTMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XHGKNPABXMUPGR-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-N-(pyridin-2-ylmethyl)-8-pyrrolidin-1-yl-11-thia-9,14,16-triazatetracyclo[8.7.0.02,7.012,17]heptadeca-1,7,9,12,14,16-hexaen-13-amine Chemical compound C1C(C)(C)CCC2=C1C(C1=NC=NC(NCC=3N=CC=CC=3)=C1S1)=C1N=C2N1CCCC1 XHGKNPABXMUPGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ORYFZMIIZBPXTN-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-N-(pyridin-2-ylmethyl)-8-thiomorpholin-4-yl-11-thia-9,14,16-triazatetracyclo[8.7.0.02,7.012,17]heptadeca-1,7,9,12,14,16-hexaen-13-amine Chemical compound C1C(C)(C)CCC2=C1C(C1=NC=NC(NCC=3N=CC=CC=3)=C1S1)=C1N=C2N1CCSCC1 ORYFZMIIZBPXTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VTXJISVTPSTHJA-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-N-(pyridin-3-ylmethyl)-8-thiomorpholin-4-yl-11-thia-9,14,16-triazatetracyclo[8.7.0.02,7.012,17]heptadeca-1,7,9,12,14,16-hexaen-13-amine Chemical compound C1C(C)(C)CCC2=C1C(C1=NC=NC(NCC=3C=NC=CC=3)=C1S1)=C1N=C2N1CCSCC1 VTXJISVTPSTHJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VKZKPTGEJSQTID-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-N-(pyridin-4-ylmethyl)-8-thiomorpholin-4-yl-11-thia-9,14,16-triazatetracyclo[8.7.0.02,7.012,17]heptadeca-1,7,9,12,14,16-hexaen-13-amine Chemical compound C1C(C)(C)CCC2=C1C(C1=NC=NC(NCC=3C=CN=CC=3)=C1S1)=C1N=C2N1CCSCC1 VKZKPTGEJSQTID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YJPWCVBJBWSWSU-UHFFFAOYSA-N 5-isobutyl-2,2-dimethyl-n-(2-morpholin-4-ylethyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrimido[4',5':4,5]thieno[2,3-c]isoquinolin-8-amine Chemical compound N1=CN=C2C=3C=4CC(C)(C)CCC=4C(CC(C)C)=NC=3SC2=C1NCCN1CCOCC1 YJPWCVBJBWSWSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XRXQMNVDEWWRTD-UHFFFAOYSA-N C(C)C1(C2C(=C3C(SC=4C3=NC=NC4N(CC=4C=NC=CC4)CCN4CCOCC4)=N1)CC(C2)(C)C)NC Chemical compound C(C)C1(C2C(=C3C(SC=4C3=NC=NC4N(CC=4C=NC=CC4)CCN4CCOCC4)=N1)CC(C2)(C)C)NC XRXQMNVDEWWRTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KHCRCRKNCMNGKF-UHFFFAOYSA-N C(C)C1(C2C(=C3C(SC=4C3=NC=NC4NCC=4C=NC=CC4)=N1)CC(C2)(C)C)NC Chemical compound C(C)C1(C2C(=C3C(SC=4C3=NC=NC4NCC=4C=NC=CC4)=N1)CC(C2)(C)C)NC KHCRCRKNCMNGKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QVWQJKFLDCQVNY-UHFFFAOYSA-N C(C)C1(C2C(=C3C(SC=4C3=NC=NC4NCCN4CCOCC4)=N1)CC(C2)(C)C)NC Chemical compound C(C)C1(C2C(=C3C(SC=4C3=NC=NC4NCCN4CCOCC4)=N1)CC(C2)(C)C)NC QVWQJKFLDCQVNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SPCLWEFDXUPKLY-UHFFFAOYSA-N C(C)C1(N=C2C(=C3CC(CCC13)(C)C)C=1C(S2)=C(N=CN1)NCC1=CC=NC=C1)NC Chemical compound C(C)C1(N=C2C(=C3CC(CCC13)(C)C)C=1C(S2)=C(N=CN1)NCC1=CC=NC=C1)NC SPCLWEFDXUPKLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDSFRKDCOZIBPA-UHFFFAOYSA-N C(C)C1(N=C2C(=C3CC(CCC13)(C)C)C=1C(S2)=C(N=CN1)NCC1=NC=CC=C1)NC Chemical compound C(C)C1(N=C2C(=C3CC(CCC13)(C)C)C=1C(S2)=C(N=CN1)NCC1=NC=CC=C1)NC GDSFRKDCOZIBPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PSDRPNBEJNIBIQ-UHFFFAOYSA-N C(C)C1(N=C2C(=C3CC(CCC13)(C)C)C=1C(S2)=C(N=CN1)NCC=1C=NC=CC1)NC Chemical compound C(C)C1(N=C2C(=C3CC(CCC13)(C)C)C=1C(S2)=C(N=CN1)NCC=1C=NC=CC1)NC PSDRPNBEJNIBIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SCQZBJCILATLKP-UHFFFAOYSA-N C(C)C1(N=C2C(=C3CC(CCC13)(C)C)C=1C(S2)=C(N=CN1)NCC=1OC=CC1)NC Chemical compound C(C)C1(N=C2C(=C3CC(CCC13)(C)C)C=1C(S2)=C(N=CN1)NCC=1OC=CC1)NC SCQZBJCILATLKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZFGCHEFHVOHIET-UHFFFAOYSA-N C1C(C)(C)CCC2=C1C(C1=NC=NC(NCC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=C1S1)=C1N=C2N1CCOCC1 Chemical compound C1C(C)(C)CCC2=C1C(C1=NC=NC(NCC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=C1S1)=C1N=C2N1CCOCC1 ZFGCHEFHVOHIET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDVDYMFVHIKQFZ-UHFFFAOYSA-N CC1(C2C(=C3C(SC=4C3=NC=NC4NCCN4CCOCC4)=N1)C(CC2)(C)C)NC Chemical compound CC1(C2C(=C3C(SC=4C3=NC=NC4NCCN4CCOCC4)=N1)C(CC2)(C)C)NC GDVDYMFVHIKQFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JNGLMZHPTLOGKA-UHFFFAOYSA-N CC1(CCC2=C(C1)C3=C(N=C2N(C)C)SC4C3=NC=NC4(CC5=C(C(=CC=C5)OC)OC)N)C Chemical compound CC1(CCC2=C(C1)C3=C(N=C2N(C)C)SC4C3=NC=NC4(CC5=C(C(=CC=C5)OC)OC)N)C JNGLMZHPTLOGKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ABJKMJDEGGKWSN-UHFFFAOYSA-N CC1(CCC2C(=C3C4=C(C(=NC=N4)NCCN5CCOCC5)SC3=NC2(C)NC)C1)C Chemical compound CC1(CCC2C(=C3C4=C(C(=NC=N4)NCCN5CCOCC5)SC3=NC2(C)NC)C1)C ABJKMJDEGGKWSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WGXFQVUHVRUOIG-UHFFFAOYSA-N CC1(N=C2C(=C3CC(CCC13)(C)C)C=1C(S2)=C(N=CN1)NCC=1C=NC=CC1)N Chemical compound CC1(N=C2C(=C3CC(CCC13)(C)C)C=1C(S2)=C(N=CN1)NCC=1C=NC=CC1)N WGXFQVUHVRUOIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IDPXIGXBHCPMBA-UHFFFAOYSA-N CC1(N=C2C(=C3CC(CCC13)(C)C)C=1C(S2)=C(N=CN1)NCC=1C=NC=CC1)NC Chemical compound CC1(N=C2C(=C3CC(CCC13)(C)C)C=1C(S2)=C(N=CN1)NCC=1C=NC=CC1)NC IDPXIGXBHCPMBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RBUWZFNNVRLACM-UHFFFAOYSA-N CCC1(C2CCC(CC2=C3C4=C(C(=NC=N4)NCCN5CCOCC5)SC3=N1)(C)C)NC Chemical compound CCC1(C2CCC(CC2=C3C4=C(C(=NC=N4)NCCN5CCOCC5)SC3=N1)(C)C)NC RBUWZFNNVRLACM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ORQOEOSESSBWDS-UHFFFAOYSA-N N-(furan-2-ylmethyl)-4,4-dimethyl-8-morpholin-4-yl-11-thia-9,14,16-triazatetracyclo[8.7.0.02,7.012,17]heptadeca-1,7,9,12,14,16-hexaen-13-amine Chemical compound C1C(C)(C)CCC2=C1C(C1=NC=NC(NCC=3OC=CC=3)=C1S1)=C1N=C2N1CCOCC1 ORQOEOSESSBWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DPHNWWVIGNUYGW-UHFFFAOYSA-N N-(furan-2-ylmethyl)-4,4-dimethyl-8-pyrrolidin-1-yl-11-thia-9,14,16-triazatetracyclo[8.7.0.02,7.012,17]heptadeca-1,7,9,12,14,16-hexaen-13-amine Chemical compound C1C(C)(C)CCC2=C1C(C1=NC=NC(NCC=3OC=CC=3)=C1S1)=C1N=C2N1CCCC1 DPHNWWVIGNUYGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UZCMJIGVWZEHDB-UHFFFAOYSA-N N-[(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]-4,4-dimethyl-7-morpholin-4-yl-10-thia-8,13,15-triazatetracyclo[7.7.0.02,6.011,16]hexadeca-1(9),2(6),7,11(16),12,14-hexaen-12-amine Chemical compound COC1=CC=CC(CNC=2C3=C(C4=C5CC(C)(C)CC5=C(N5CCOCC5)N=C4S3)N=CN=2)=C1OC UZCMJIGVWZEHDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZMKQJBJPYJIMJE-UHFFFAOYSA-N N-[(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]-4,4-dimethyl-8-morpholin-4-yl-11-thia-9,14,16-triazatetracyclo[8.7.0.02,7.012,17]heptadeca-1,7,9,12,14,16-hexaen-13-amine Chemical compound COC1=CC=CC(CNC=2C3=C(C4=C5CC(C)(C)CCC5=C(N5CCOCC5)N=C4S3)N=CN=2)=C1OC ZMKQJBJPYJIMJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- STWCDPXBLSPAAP-UHFFFAOYSA-N N-[(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]-4,4-dimethyl-8-pyrrolidin-1-yl-11-thia-9,14,16-triazatetracyclo[8.7.0.02,7.012,17]heptadeca-1,7,9,12,14,16-hexaen-13-amine Chemical compound COC1=CC=CC(CNC=2C3=C(C4=C5CC(C)(C)CCC5=C(N5CCCC5)N=C4S3)N=CN=2)=C1OC STWCDPXBLSPAAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CJLKMNWNCYQZQZ-UHFFFAOYSA-N N-[(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]-4,4-dimethyl-8-thiomorpholin-4-yl-11-thia-9,14,16-triazatetracyclo[8.7.0.02,7.012,17]heptadeca-1,7,9,12,14,16-hexaen-13-amine Chemical compound COC1=CC=CC(CNC=2C3=C(C4=C5CC(C)(C)CCC5=C(N5CCSCC5)N=C4S3)N=CN=2)=C1OC CJLKMNWNCYQZQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QNQXBXIWLREVDJ-UHFFFAOYSA-N N-[(2-methoxyphenyl)methyl]-4,4,5-trimethyl-8-morpholin-4-yl-11-thia-5,9,14,16-tetrazatetracyclo[8.7.0.02,7.012,17]heptadeca-1(10),2(7),8,12(17),13,15-hexaen-13-amine Chemical compound COC1=CC=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1SC1=NC(N3CCOCC3)=C(CN(C)C(C)(C)C3)C3=C21 QNQXBXIWLREVDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PZHUIFQQPLJHOU-UHFFFAOYSA-N N-[(2-methoxyphenyl)methyl]-4,4-dimethyl-8-pyrrolidin-1-yl-11-thia-9,14,16-triazatetracyclo[8.7.0.02,7.012,17]heptadeca-1,7,9,12,14,16-hexaen-13-amine Chemical compound COC1=CC=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1SC1=NC(N3CCCC3)=C(CCC(C)(C)C3)C3=C21 PZHUIFQQPLJHOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AHXOWVHHJFBICZ-UHFFFAOYSA-N N1C=NC(=C1)CCC1(C2C(=NC=N1)C1=C(S2)N=C(C2=C1C(CC2)(C)C)N(C)C)N Chemical compound N1C=NC(=C1)CCC1(C2C(=NC=N1)C1=C(S2)N=C(C2=C1C(CC2)(C)C)N(C)C)N AHXOWVHHJFBICZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WUCFNDKPWFZFQS-UHFFFAOYSA-N N1C=NC=C1CCC1(N=CN=C2C1SC=1N=C(C=3CCC(CC3C12)(C)C)N(C)C)N Chemical compound N1C=NC=C1CCC1(N=CN=C2C1SC=1N=C(C=3CCC(CC3C12)(C)C)N(C)C)N WUCFNDKPWFZFQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 3
- IKADFHCDTYOPKD-UHFFFAOYSA-N chembl1257536 Chemical compound C1C(C)(C)CCC2=C1C(C1=NC=NC(NCC=3C=NC=CC=3)=C1S1)=C1N=C2N1CCOCC1 IKADFHCDTYOPKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ADXIPZNPTFVGDB-UHFFFAOYSA-N chembl1257654 Chemical compound C1C(C)(C)CCC2=C1C(C1=NC=NC(NCC=3C=CN=CC=3)=C1S1)=C1N=C2N1CCOCC1 ADXIPZNPTFVGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PJSHXKQUDQRRIZ-UHFFFAOYSA-N chembl1257777 Chemical compound COC1=CC=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1SC1=NC(N3CCOCC3)=C(CCC(C)(C)C3)C3=C21 PJSHXKQUDQRRIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VMJDMKVIAXKXGU-UHFFFAOYSA-N chembl1258357 Chemical compound C1C(C)(C)CC2=C1C(C1=NC=NC(NCCN3CCOCC3)=C1S1)=C1N=C2N1CCOCC1 VMJDMKVIAXKXGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 claims description 3
- DNFZFDUEFIDCOK-UHFFFAOYSA-N n4,n4,2,2-tetramethyl-n7-(2-morpholin-4-ylethyl)-2,3-dihydro-1h-cyclopenta[4',5']pyrido[3',2':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-4,7-diamine Chemical compound N1=CN=C2C=3C=4CC(C)(C)CC=4C(N(C)C)=NC=3SC2=C1NCCN1CCOCC1 DNFZFDUEFIDCOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- GKTQKQTXHNUFSP-UHFFFAOYSA-N thieno[3,4-c]pyrrole-4,6-dione Chemical compound S1C=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 GKTQKQTXHNUFSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JMTBKPIJXXWVDJ-UHFFFAOYSA-N CC1(C2C(=C3C(SC=4C3=NC=NC4NCC=4C=NC=CC4)=N1)CC(C2)(C)C)NC Chemical compound CC1(C2C(=C3C(SC=4C3=NC=NC4NCC=4C=NC=CC4)=N1)CC(C2)(C)C)NC JMTBKPIJXXWVDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 2
- MKUTVNFHBIOFSO-UHFFFAOYSA-N Nc1ccc2c(N)nc3sccc3c2c1 Chemical compound Nc1ccc2c(N)nc3sccc3c2c1 MKUTVNFHBIOFSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000013066 combination product Substances 0.000 claims description 2
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 claims description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000006514 pyridin-2-ylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 abstract description 7
- 125000006714 (C3-C10) heterocyclyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 296
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 238
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 189
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 104
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 93
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 80
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 68
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 55
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 46
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 44
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 42
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 37
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 37
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 description 34
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 34
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 30
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 30
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 25
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N n-aminoethylmorpholine Chemical compound NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 20
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 18
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 18
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 17
- HDOUGSFASVGDCS-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=CN=C1 HDOUGSFASVGDCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 17
- HJORCZCMNWLHMB-UHFFFAOYSA-N 1-(3-aminopropyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound NCCCN1CCCC1=O HJORCZCMNWLHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 16
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- MONJOKJEOWXSQS-UHFFFAOYSA-N 1h-isoquinoline-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C=CN(C(=O)N)CC2=C1 MONJOKJEOWXSQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N chloroacetamide Chemical compound NC(=O)CCl VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1-(3-nitrophenyl)-1h-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester Chemical compound CC1=C(C(=O)OCC)C(C)=NN1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 102000011017 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 13
- 108010037584 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 10
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- LVMPWFJVYMXSNY-UHFFFAOYSA-N (2,3-dimethoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=CC(CN)=C1OC LVMPWFJVYMXSNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 8
- GPHQHTOMRSGBNZ-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=NC=C1 GPHQHTOMRSGBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 7
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridinemethanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=N1 WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=NC=C1 TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RXGHULSMJIVVTA-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=CN=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 RXGHULSMJIVVTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CZAIZYXGORRFQA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-morpholin-4-ylethylamino)ethanol Chemical compound OCCNCCN1CCOCC1 CZAIZYXGORRFQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- USCXAEBVEUSNSG-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminoethyl)piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound NCCN1CCN(C(O)=O)CC1 USCXAEBVEUSNSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N dichloridooxygen Chemical compound ClOCl RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 5
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 5
- YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Chemical compound CC(N)=S YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 4
- PXJACNDVRNAFHD-UHFFFAOYSA-N (2-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=CC=C1CN PXJACNDVRNAFHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- XNIYDLUVCSJKFF-UHFFFAOYSA-N chembl1258470 Chemical compound C1C(C)(C)CCC2=C1C(C1=NC=NC(NCCN3CCOCC3)=C1S1)=C1N=C2N1CCCC1 XNIYDLUVCSJKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N furfurylamine Chemical compound NCC1=CC=CO1 DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 3
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 3
- RXOWSPNGFFSKJY-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-6,6-dimethyl-7,8-dihydro-5h-isoquinoline-4-carbonitrile Chemical compound N1=C(Cl)C(C#N)=C2CC(C)(C)CCC2=C1Cl RXOWSPNGFFSKJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GYZXVGOVDZXUPC-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethylamino)-6,6-dimethyl-3-sulfanylidene-2,5,7,8-tetrahydroisoquinoline-4-carbonitrile Chemical compound C1C(C)(C)CCC2=C1C(C#N)=C(S)N=C2N(C)C GYZXVGOVDZXUPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OINBFGYUPLKAMN-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[(4,4-dimethyl-7-morpholin-4-yl-10-thia-8,13,15-triazatetracyclo[7.7.0.02,6.011,16]hexadeca-1(9),2(6),7,11(16),12,14-hexaen-12-yl)amino]propyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C1C(C)(C)CC2=C1C(C1=NC=NC(NCCCN3C(CCC3)=O)=C1S1)=C1N=C2N1CCOCC1 OINBFGYUPLKAMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDEANGGQIFQITG-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[(4,4-dimethyl-8-pyrrolidin-1-yl-11-thia-9,14,16-triazatetracyclo[8.7.0.02,7.012,17]heptadeca-1,7,9,12,14,16-hexaen-13-yl)amino]propyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C1C(C)(C)CCC2=C1C(C1=NC=NC(NCCCN3C(CCC3)=O)=C1S1)=C1N=C2N1CCCC1 GDEANGGQIFQITG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQKFUOFKSYEREF-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[[7-(dimethylamino)-3,3-dimethyl-10-thia-8,13,15-triazatetracyclo[7.7.0.02,6.011,16]hexadeca-1(9),2(6),7,11(16),12,14-hexaen-12-yl]amino]propyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound N1=CN=C2C=3C(C(CC4)(C)C)=C4C(N(C)C)=NC=3SC2=C1NCCCN1CCCC1=O VQKFUOFKSYEREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHOFENJUKVTLBP-UHFFFAOYSA-N 1-[ethyl(methyl)amino]-6,6-dimethyl-3-sulfanylidene-2,5,7,8-tetrahydroisoquinoline-4-carbonitrile Chemical compound C1C(C)(C)CCC2=C1C(C#N)=C(S)N=C2N(C)CC ZHOFENJUKVTLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUUCYJJMWYIOKI-UHFFFAOYSA-N 1-amino-5-benzylmethylamino-7,7-dimethyl-7,8-dihydro-6h-cyclopenta[d]thieno[2,3-b]pyridin-2-carboxamide Chemical compound C1C(C)(C)CC2=C1C=1C(N)=C(C(N)=O)SC=1N=C2NCCC1=CC=CC=C1 WUUCYJJMWYIOKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJWZTAYJRWNENS-UHFFFAOYSA-N 1-amino-5-dimethylamino-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-6h-cyclopenta[d]thieno[2,3-b]pyridin-2-carboxamide Chemical compound C1CC(C)(C)C2=C1C(N(C)C)=NC1=C2C(N)=C(C(N)=O)S1 WJWZTAYJRWNENS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYCOMTXMWVXCSL-UHFFFAOYSA-N 1-amino-7,7-dimethyl-5-pyrrolidin-1-yl-7,8-dihydro-6h-cyclopenta[d]thieno[2,3-b]pyridin-2-carboxamide Chemical compound C1C(C)(C)CC2=C1C=1C(N)=C(C(N)=O)SC=1N=C2N1CCCC1 RYCOMTXMWVXCSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMAQVGUVSOKPSH-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-6,6-dimethyl-3-oxo-2,5,7,8-tetrahydroisoquinoline-4-carbonitrile Chemical compound N1=C(O)C(C#N)=C2CC(C)(C)CCC2=C1O HMAQVGUVSOKPSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITTUKQDCTHFJJP-UHFFFAOYSA-N 12-(furan-2-ylmethyl)-7-N,7-N,3,3-tetramethyl-10-thia-8,13,15-triazatetracyclo[7.7.0.02,6.011,16]hexadeca-1(9),2(6),7,13,15-pentaene-7,12-diamine Chemical compound O1C(=CC=C1)CC1(C2C(=NC=N1)C1=C(S2)N=C(C2=C1C(CC2)(C)C)N(C)C)N ITTUKQDCTHFJJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IFMBMWRUZCZYRV-UHFFFAOYSA-N 12-chloro-4,4-dimethyl-N-(2-phenylethyl)-10-thia-8,13,15-triazatetracyclo[7.7.0.02,6.011,16]hexadeca-1(9),2(6),7,11(16),12,14-hexaen-7-amine Chemical compound C1C(C)(C)CC2=C1C(C1=NC=NC(Cl)=C1S1)=C1N=C2NCCC1=CC=CC=C1 IFMBMWRUZCZYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPZACONELFBWLX-UHFFFAOYSA-N 12-chloro-N,N,3,3-tetramethyl-10-thia-8,13,15-triazatetracyclo[7.7.0.02,6.011,16]hexadeca-1(9),2(6),7,11(16),12,14-hexaen-7-amine Chemical compound S1C2=C(Cl)N=CN=C2C2=C1N=C(N(C)C)C1=C2C(C)(C)CC1 HPZACONELFBWLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UPKIXUDNIFCQJJ-UHFFFAOYSA-N 13-chloro-4,4-dimethyl-8-pyrrolidin-1-yl-11-thia-9,14,16-triazatetracyclo[8.7.0.02,7.012,17]heptadeca-1,7,9,12,14,16-hexaene Chemical compound N1=C2SC3=C(Cl)N=CN=C3C2=C2CC(C)(C)CCC2=C1N1CCCC1 UPKIXUDNIFCQJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIOHURHDOQDICY-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-n-(2-morpholin-4-ylethyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrimido[4',5':4,5]thieno[2,3-c]isoquinolin-8-amine Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=1CCC(C)(C)CC=11)=NC2=C1C1=NC=NC(NCCN3CCOCC3)=C1S2 SIOHURHDOQDICY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUOZGLVJIXGTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-n-(2-piperazin-1-ylethyl)-5-pyrrolidin-1-yl-1,2,3,4-tetrahydropyrimido[4',5':4,5]thieno[2,3-c]isoquinolin-8-amine Chemical compound C1C(C)(C)CCC2=C1C(C1=NC=NC(NCCN3CCNCC3)=C1S1)=C1N=C2N1CCCC1 CUOZGLVJIXGTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVIYCPQGDWWURE-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-dimethylcyclopentylidene)propanedinitrile Chemical compound CC1(C)CCCC1=C(C#N)C#N JVIYCPQGDWWURE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKXKASYCCNSHOC-UHFFFAOYSA-N 2-(3,3-dimethylcyclopentylidene)propanedinitrile Chemical compound CC1(C)CCC(=C(C#N)C#N)C1 OKXKASYCCNSHOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OINOJHHVQJESIB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(oxolan-2-ylmethyl)acetamide Chemical compound ClCC(=O)NCC1CCCO1 OINOJHHVQJESIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAJWMKNMEBVICH-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-yl-n-(pyridin-3-ylmethyl)ethanamine Chemical compound C=1C=CN=CC=1CNCCN1CCOCC1 AAJWMKNMEBVICH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVJQBBYAVPAFLX-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylcyclohexan-1-one Chemical compound CC1(C)CCCC(=O)C1 ZVJQBBYAVPAFLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IITQJMYAYSNIMI-UHFFFAOYSA-N 3-Methyl-2-cyclohexen-1-one Chemical compound CC1=CC(=O)CCC1 IITQJMYAYSNIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXDSHKWKSMEZHI-UHFFFAOYSA-N 3-amino-8-ethyl-11,11-dimethyl-10-(methylamino)-5-thia-7-azatricyclo[7.3.0.02,6]dodeca-1,3,6,8-tetraene-4-carboxamide Chemical compound C1=2CC(C)(C)C(NC)C=2C(CC)=NC2=C1C(N)=C(C(N)=O)S2 YXDSHKWKSMEZHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFIPZHBBCIRQOW-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1,6,6-trimethyl-7,8-dihydro-5h-isoquinoline-4-carbonitrile Chemical compound C1C(C)(C)CCC2=C1C(C#N)=C(Cl)N=C2C LFIPZHBBCIRQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYTZOXIMPBJTJJ-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-12-(2-morpholin-4-ylethyl)-7-pyrrolidin-1-yl-10-thia-8,13,15-triazatetracyclo[7.7.0.02,6.011,16]hexadeca-1(9),2(6),7,13,15-pentaen-12-amine Chemical compound C1C(C)(C)CC(C2=3)=C1C(N1CCCC1)=NC=3SC1C2=NC=NC1(N)CCN1CCOCC1 FYTZOXIMPBJTJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWEOONOVHHUNCV-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-N-(pyridin-2-ylmethyl)-11-thia-9,14,16-triazatetracyclo[8.7.0.02,7.012,17]heptadeca-1,7,9,12,14,16-hexaen-13-amine Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=1CCC(C)(C)CC=11)=NC2=C1C1=NC=NC(NCC=3N=CC=CC=3)=C1S2 TWEOONOVHHUNCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQLNTFFIRNKWFH-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-8-morpholin-4-yl-N-(2-pyridin-2-ylethyl)-11-thia-9,14,16-triazatetracyclo[8.7.0.02,7.012,17]heptadeca-1,7,9,12,14,16-hexaen-13-amine Chemical compound C1C(C)(C)CCC2=C1C(C1=NC=NC(NCCC=3N=CC=CC=3)=C1S1)=C1N=C2N1CCOCC1 WQLNTFFIRNKWFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KSOIMFCITSAORD-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-1-(2-phenylethylamino)-3-sulfanylidene-2,5,7,8-tetrahydroisoquinoline-4-carbonitrile Chemical compound N1=C(S)C(C#N)=C2CC(C)(C)CCC2=C1NCCC1=CC=CC=C1 KSOIMFCITSAORD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJAJFVZKPLYZCV-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-1-(4-methylpiperazin-1-yl)-3-sulfanylidene-2,5,7,8-tetrahydroisoquinoline-4-carbonitrile Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC(S)=C(C#N)C2=C1CCC(C)(C)C2 AJAJFVZKPLYZCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXWBDEWMNIQYPL-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-1-morpholin-4-yl-3-sulfanylidene-2,5,7,8-tetrahydroisoquinoline-4-carbonitrile Chemical compound C1C(C)(C)CCC2=C1C(C#N)=C(S)N=C2N1CCOCC1 KXWBDEWMNIQYPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQGNEJJNPZXAOZ-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-1-pyrrolidin-1-yl-3-sulfanylidene-2,5,7,8-tetrahydroisoquinoline-4-carbonitrile Chemical compound N1=C(S)C(C#N)=C2CC(C)(C)CCC2=C1N1CCCC1 VQGNEJJNPZXAOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLYMPXORZKCHOB-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-3-sulfanylidene-1-thiomorpholin-4-yl-2,5,7,8-tetrahydroisoquinoline-4-carbonitrile Chemical compound C1C(C)(C)CCC2=C1C(C#N)=C(S)N=C2N1CCSCC1 WLYMPXORZKCHOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXEHWKFDDMZNRY-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-n,n,2,2-tetramethyl-2,3-dihydro-1h-cyclopenta[4',5']pyrido[3',2':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound S1C2=C(Cl)N=CN=C2C2=C1N=C(N(C)C)C1=C2CC(C)(C)C1 ZXEHWKFDDMZNRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHZADEMKVDTNIO-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-2,2,5-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimido[4',5':4,5]thieno[2,3-c]isoquinoline Chemical compound C1C(C)(C)CCC2=C1C(C1=NC=NC(Cl)=C1S1)=C1N=C2C DHZADEMKVDTNIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZAFOOGBBYPXED-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-2,2-dimethyl-5-(4-methylpiperazin-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrimido[4',5':4,5]thieno[2,3-c]isoquinoline Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=1CCC(C)(C)CC=11)=NC2=C1C1=NC=NC(Cl)=C1S2 DZAFOOGBBYPXED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPKPDGIFXCAAOH-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-2,2-dimethyl-5-isobutyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimido[4',5':4,5]thieno[2,3-c]isoquinoline Chemical compound C1C(C)(C)CCC2=C1C(C1=NC=NC(Cl)=C1S1)=C1N=C2CC(C)C HPKPDGIFXCAAOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBGZNLKXFRRSSI-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-2,2-dimethyl-5-morpholin-4-yl-1,2,3,4-tetrahydropyrimido[4',5':4,5]thieno[2,3-c]isoquinoline Chemical compound C1C(C)(C)CCC2=C1C(C1=NC=NC(Cl)=C1S1)=C1N=C2N1CCOCC1 VBGZNLKXFRRSSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSBNEVHLPBVUCH-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-2,2-dimethyl-5-thiomorpholin-4-yl-1,2,3,4-tetrahydropyrimido[4',5':4,5]thieno[2,3-c]isoquinoline Chemical compound C1C(C)(C)CCC2=C1C(C1=NC=NC(Cl)=C1S1)=C1N=C2N1CCSCC1 VSBNEVHLPBVUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKOQPAHIASUXFZ-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-5-(2-furyl)-2,2-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimido[4',5':4,5]thieno[2,3-c]isoquinoline Chemical compound C1C(C)(C)CCC2=C1C(C1=NC=NC(Cl)=C1S1)=C1N=C2C1=CC=CO1 LKOQPAHIASUXFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHVNGGQOTCOLDV-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-5-(3-furyl)-2,2-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimido[4',5':4,5]thieno[2,3-c]isoquinoline Chemical compound C1C(C)(C)CCC2=C1C(C1=NC=NC(Cl)=C1S1)=C1N=C2C=1C=COC=1 QHVNGGQOTCOLDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJISKJCIYYFOJP-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-5-dimethylamino-2,2-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimido[4',5':4,5]thieno[2,3-c]isoquinoline Chemical compound C1C(C)(C)CCC2=C1C(C1=NC=NC(Cl)=C1S1)=C1N=C2N(C)C IJISKJCIYYFOJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UVEPYPSEQPEMBN-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-5-ethylmethylamino-2,2-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimido[4',5':4,5]thieno[2,3-c]isoquinoline Chemical compound CNC1C(C)(C)CCC2=C1C(C1=NC=NC(Cl)=C1S1)=C1N=C2CC UVEPYPSEQPEMBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JELPQSIQOQWJSZ-UHFFFAOYSA-N 9H-thieno[2,3-c]isoquinolin-8-one Chemical compound C1=CSC=2N=CC=3C=CC(CC=3C=21)=O JELPQSIQOQWJSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 2
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTLBMDKGRWFEEV-UHFFFAOYSA-N CC1(C2C(=C3C(SC=4C3=NC=NC4NCC=4C=NC=CC4)=N1)C(CC2)(C)C)NC Chemical compound CC1(C2C(=C3C(SC=4C3=NC=NC4NCC=4C=NC=CC4)=N1)C(CC2)(C)C)NC ZTLBMDKGRWFEEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAYYZPLKVCKNPC-UHFFFAOYSA-N CC1(CCC2C(=C3C4=C(C(=NC=N4)NCCN5CCOCC5)SC3=NC2(CC6=CC=CC=C6)NC)C1)C Chemical compound CC1(CCC2C(=C3C4=C(C(=NC=N4)NCCN5CCOCC5)SC3=NC2(CC6=CC=CC=C6)NC)C1)C YAYYZPLKVCKNPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAMVDSDEEXJGLN-UHFFFAOYSA-N CC1(N=C2C(=C3CC(CCC13)(C)C)C=1C(S2)=C(N=CN1)NCCN1CCNCC1)NC Chemical compound CC1(N=C2C(=C3CC(CCC13)(C)C)C=1C(S2)=C(N=CN1)NCCN1CCNCC1)NC KAMVDSDEEXJGLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULQVBPBKWHEQSP-UHFFFAOYSA-N CCN(C)C1=NC2=C(C3=C1CC(C3)(C)C)C4=NC=NC(C4S2)(CC5=C(C(=CC=C5)OC)OC)N Chemical compound CCN(C)C1=NC2=C(C3=C1CC(C3)(C)C)C4=NC=NC(C4S2)(CC5=C(C(=CC=C5)OC)OC)N ULQVBPBKWHEQSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100296719 Caenorhabditis elegans pde-4 gene Proteins 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SOMPWUGGZPYSEL-UHFFFAOYSA-N N,N,4,4-tetramethyl-7-pyrrolidin-1-yl-10-thia-8,13,15-triazatetracyclo[7.7.0.02,6.011,16]hexadeca-1(9),2(6),7,11(16),12,14-hexaen-12-amine Chemical compound CN(C)C1=NC=NC(C2=C3CC(C)(C)CC3=3)=C1SC2=NC=3N1CCCC1 SOMPWUGGZPYSEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFYGOOVRWSHEON-UHFFFAOYSA-N N-(isoquinolin-4-ylmethyl)-4,4-dimethyl-8-pyrrolidin-1-yl-11-thia-9,14,16-triazatetracyclo[8.7.0.02,7.012,17]heptadeca-1,7,9,12,14,16-hexaen-13-amine Chemical compound C1C(C)(C)CCC2=C1C(C1=NC=NC(NCC=3C4=CC=CC=C4C=NC=3)=C1S1)=C1N=C2N1CCCC1 PFYGOOVRWSHEON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030216 Oesophagitis Diseases 0.000 description 2
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 2
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 2
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- YFBAOXITVIDIPH-UHFFFAOYSA-N chembl1257421 Chemical compound C1C(C)(C)CCC2=C1C(C1=NC=NC(NCCCN3C(CCC3)=O)=C1S1)=C1N=C2N1CCOCC1 YFBAOXITVIDIPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N cyanoacetamide Chemical compound NC(=O)CC#N DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 208000006881 esophagitis Diseases 0.000 description 2
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N ethylmethylamine Chemical compound CCNC LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 2
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine Chemical class C1=CC=C2SC=CC2=N1 DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBNBDIMXFJYDLQ-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-d]pyrimidine Chemical class C1=NC=C2SC=CC2=N1 RBNBDIMXFJYDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125670 thienopyridine Drugs 0.000 description 2
- 239000002175 thienopyridine Substances 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- CDAMWDSFFQBOAU-UHFFFAOYSA-N 1,6-dichloro-2h-pyridine Chemical class ClN1CC=CC=C1Cl CDAMWDSFFQBOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIUPUJGGFYTWPN-UHFFFAOYSA-N 1-(pyridin-3-ylmethylamino)ethanol Chemical compound CC(O)NCC1=CC=CN=C1 KIUPUJGGFYTWPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONDDHSQYQSLNMB-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[[7-[ethyl(methyl)amino]-4,4-dimethyl-10-thia-8,13,15-triazatetracyclo[7.7.0.02,6.011,16]hexadeca-1(9),2(6),7,11(16),12,14-hexaen-12-yl]amino]propyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound N1=CN=C2C=3C=4CC(C)(C)CC=4C(N(C)CC)=NC=3SC2=C1NCCCN1CCCC1=O ONDDHSQYQSLNMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVXIXKNRUPYGCS-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[[8-[benzyl(methyl)amino]-4,4-dimethyl-11-thia-9,14,16-triazatetracyclo[8.7.0.02,7.012,17]heptadeca-1,7,9,12,14,16-hexaen-13-yl]amino]propyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound N=1C=2SC3=C(NCCCN4C(CCC4)=O)N=CN=C3C=2C=2CC(C)(C)CCC=2C=1N(C)CC1=CC=CC=C1 KVXIXKNRUPYGCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RLCJTTBPFMMCMX-UHFFFAOYSA-N 12-chloro-4,4-dimethyl-7-pyrrolidin-1-yl-10-thia-8,13,15-triazatetracyclo[7.7.0.02,6.011,16]hexadeca-1(9),2(6),7,11(16),12,14-hexaene Chemical compound C1C(C)(C)CC2=C1C(C1=NC=NC(Cl)=C1S1)=C1N=C2N1CCCC1 RLCJTTBPFMMCMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSVNTBPGINOJBG-UHFFFAOYSA-N 12-chloro-7-ethyl-N,4,4-trimethyl-10-thia-8,13,15-triazatetracyclo[7.7.0.02,6.011,16]hexadeca-1,6,8,11(16),12,14-hexaen-3-amine Chemical compound S1C2=C(Cl)N=CN=C2C2=C1N=C(CC)C1=C2C(NC)C(C)(C)C1 DSVNTBPGINOJBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUXAQCNYBMAYCZ-UHFFFAOYSA-N 2,2,3-trimethyl-5-morpholin-4-yl-n-(2-morpholin-4-ylethyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrimido[4',5':4,5]thieno[2,3-c]-2,7-naphthyridin-8-amine Chemical compound C1C(C)(C)N(C)CC2=C1C(C1=NC=NC(NCCN3CCOCC3)=C1S1)=C1N=C2N1CCOCC1 IUXAQCNYBMAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVNABYCSWIYXSC-UHFFFAOYSA-N 2,2,5-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimido[4',5':4,5]thieno[2,3-c]isoquinolin-8(9h)-one Chemical compound C1C(C)(C)CCC2=C1C(C1=C(C(NC=N1)=O)S1)=C1N=C2C NVNABYCSWIYXSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRPNNSBEIDJLKA-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-4-benzylmethylamino-2,3-dihydro-1h-cyclopenta[4',5']pyrido[3',2':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-7(8h)-one Chemical compound C1C(C)(C)CC2=C1C(C1=C(C(NC=N1)=O)S1)=C1N=C2NCCC1=CC=CC=C1 XRPNNSBEIDJLKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFVGLXWEAIDEES-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-4-pyrrolidin-1-yl-2,3-dihydro-1h-cyclopenta[4',5']pyrido[3',2':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-7(8h)-one Chemical compound C1C(C)(C)CC2=C1C(C1=C(C(NC=N1)=O)S1)=C1N=C2N1CCCC1 OFVGLXWEAIDEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWBRVHHABBTHOR-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrimido[4',5':4,5]thieno[2,3-c]isoquinolin-8(9h)-one Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=1CCC(C)(C)CC=11)=NC2=C1C(N=CNC1=O)=C1S2 MWBRVHHABBTHOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNSHLVAQTIIOMW-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-5-morpholin-4-yl-1,2,3,4-tetrahydropyrimido[4',5':4,5]thieno[2,3-c]isoquinolin-8(9h)-one Chemical compound C1C(C)(C)CCC2=C1C(C1=C(C(NC=N1)=O)S1)=C1N=C2N1CCOCC1 WNSHLVAQTIIOMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJZSNIBCZDMSIW-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-5-pyrrolidin-1-yl-1,2,3,4-tetrahydropyrimido[4',5':4,5]thieno[2,3-c]isoquinolin-8(9h)-one Chemical compound N1=C2SC(C(NC=N3)=O)=C3C2=C2CC(C)(C)CCC2=C1N1CCCC1 RJZSNIBCZDMSIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNSPBSQWRKKAPI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylcyclohexan-1-one Chemical compound CC1(C)CCCCC1=O KNSPBSQWRKKAPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTGZMZBYOHMEPS-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylcyclopentan-1-one Chemical compound CC1(C)CCCC1=O FTGZMZBYOHMEPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMUFZEVHTKQTNJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3,3-dimethylcyclohexylidene)propanedinitrile Chemical compound CC1(C)CCCC(=C(C#N)C#N)C1 CMUFZEVHTKQTNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JXPDNDHCMMOJPC-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybutanedinitrile Chemical compound N#CC(O)CC#N JXPDNDHCMMOJPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZAZPDOYUCVFPOI-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropylboronic acid Chemical compound CC(C)CB(O)O ZAZPDOYUCVFPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPQIPUZPSLAZDV-UHFFFAOYSA-N 2-pyridylethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=N1 XPQIPUZPSLAZDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYXHHICIFZSKKZ-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylacetamide Chemical compound NC(=O)CS GYXHHICIFZSKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPPLQPCCRIOHCL-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-7-morpholin-4-yl-10-thia-8,13,15-triazatetracyclo[7.7.0.02,6.011,16]hexadeca-1(9),2(6),7,11(16),14-pentaen-12-one Chemical compound CC1(C)CCC2=C1C(C1=C(C(NC=N1)=O)S1)=C1N=C2N1CCOCC1 MPPLQPCCRIOHCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSYAQLZSGHPSJD-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylcyclopentan-1-one Chemical compound CC1(C)CCC(=O)C1 JSYAQLZSGHPSJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLFOASNNTODNII-UHFFFAOYSA-N 3-amino-12,12-dimethyl-8-morpholin-4-yl-5-thia-7-azatricyclo[7.3.0.02,6]dodeca-1(9),2(6),3,7-tetraene-4-carboxamide Chemical compound CC1(C)CCC2=C1C=1C(N)=C(C(N)=O)SC=1N=C2N1CCOCC1 HLFOASNNTODNII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPTJDYNBFFKAQY-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5,5-dimethyl-1-sulfanylidene-6,7-dihydrocyclopenta[c]thiopyran-4-carbonitrile Chemical compound N#CC1=C(N)SC(=S)C2=C1C(C)(C)CC2 XPTJDYNBFFKAQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPTFOWHVAISMSE-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6,6-dimethyl-1-sulfanylidene-5,7-dihydrocyclopenta[c]thiopyran-4-carbonitrile Chemical compound S=C1SC(N)=C(C#N)C2=C1CC(C)(C)C2 OPTFOWHVAISMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFGDZMOUUCLPGP-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6,6-dimethyl-1-sulfanylidene-7,8-dihydro-5h-isothiochromene-4-carbonitrile Chemical compound N#CC1=C(N)SC(=S)C2=C1CC(C)(C)CC2 PFGDZMOUUCLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBGYTLPGZVDARS-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6,6-dimethyl-1-(2-methylpropyl)-7,8-dihydro-5h-isoquinoline-4-carbonitrile Chemical compound C1C(C)(C)CCC2=C1C(C#N)=C(Cl)N=C2CC(C)C RBGYTLPGZVDARS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- UCUNBYXTJVQNIT-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-2-oxocyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound CC1(C)CCC(C(O)=O)C(=O)C1 UCUNBYXTJVQNIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAOGSOYTOFLDSO-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-8-(2-methylpropyl)-11-thia-9,14,16-triazatetracyclo[8.7.0.02,7.012,17]heptadeca-1(10),2(7),8,12(17),15-pentaen-13-one Chemical compound C1C(C)(C)CCC2=C1C(C1=C(C(NC=N1)=O)S1)=C1N=C2CC(C)C SAOGSOYTOFLDSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAGUDONRRSLYLR-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-8-thiomorpholin-4-yl-11-thia-9,14,16-triazatetracyclo[8.7.0.02,7.012,17]heptadeca-1(10),2(7),8,12(17),15-pentaen-13-one Chemical compound C1C(C)(C)CCC2=C1C(C1=C(C(N=CN1)=O)S1)=C1N=C2N1CCSCC1 YAGUDONRRSLYLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBPLOFNSHSRQBB-UHFFFAOYSA-N 4-(12-chloro-3,3-dimethyl-10-thia-8,13,15-triazatetracyclo[7.7.0.02,6.011,16]hexadeca-1(9),2(6),7,11(16),12,14-hexaen-7-yl)morpholine Chemical compound CC1(C)CCC2=C1C(C1=NC=NC(Cl)=C1S1)=C1N=C2N1CCOCC1 LBPLOFNSHSRQBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYYIOJJGOQCRBD-UHFFFAOYSA-N 4-(12-chloro-4,4-dimethyl-10-thia-8,13,15-triazatetracyclo[7.7.0.02,6.011,16]hexadeca-1(9),2(6),7,11(16),12,14-hexaen-7-yl)morpholine Chemical compound C1C(C)(C)CC2=C1C(C1=NC=NC(Cl)=C1S1)=C1N=C2N1CCOCC1 GYYIOJJGOQCRBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGSWXTDFJWHLGI-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylamino-1,1-dimethyl-2,3-dihydro-1h-cyclopenta[4',5']pyrido[3',2':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-7(8h)-one Chemical compound C1=2C(C(CC3)(C)C)=C3C(N(C)C)=NC=2SC2=C1N=CNC2=O OGSWXTDFJWHLGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAGDOBAXBOCXFO-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1,1-dimethyl-4-morpholin-4-yl-2,3-dihydro-1h-cyclopenta[4',5']pyrido[3',2':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound CC1(C)CCC2C1=C1C3=NC=NC(Cl)=C3SC1=NC2(N)N1CCOCC1 WAGDOBAXBOCXFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMVNAMRNIXYCHM-UHFFFAOYSA-N 7-ethyl-4,4-dimethyl-3-(methylamino)-10-thia-8,13,15-triazatetracyclo[7.7.0.02,6.011,16]hexadeca-1,6,8,11(16),14-pentaen-12-one Chemical compound C1=2C=3C(NC)C(C)(C)CC=3C(CC)=NC=2SC2=C1N=CNC2=O YMVNAMRNIXYCHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIINHTOXVORSNH-UHFFFAOYSA-N 8-(furan-2-yl)-4,4-dimethyl-11-thia-9,14,16-triazatetracyclo[8.7.0.02,7.012,17]heptadeca-1(10),2(7),8,12(17),15-pentaen-13-one Chemical compound C1C(C)(C)CCC2=C1C(C1=C(C(N=CN1)=O)S1)=C1N=C2C1=CC=CO1 NIINHTOXVORSNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCPUXJDYYYNLNX-UHFFFAOYSA-N 8-(furan-3-yl)-4,4-dimethyl-11-thia-9,14,16-triazatetracyclo[8.7.0.02,7.012,17]heptadeca-1(10),2(7),8,12(17),15-pentaen-13-one Chemical compound C1C(C)(C)CCC2=C1C(C1=C(C(NC=N1)=O)S1)=C1N=C2C=1C=COC=1 RCPUXJDYYYNLNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMYQXIUGSLKHFP-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-2,2,3-trimethyl-5-morpholin-4-yl-1,2,3,4-tetrahydropyrimido[4',5':4,5]thieno[2,3-c]-2,7-naphthyridine Chemical compound C1C(C)(C)N(C)CC2=C1C(C1=NC=NC(Cl)=C1S1)=C1N=C2N1CCOCC1 SMYQXIUGSLKHFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMZKLPCXRJORDW-UHFFFAOYSA-N C(C)C1(N=C2C(=C3CC(CCC13)(C)C)C=1C(S2)=C(N=CN1)NCCC=1N=CNC1)NC Chemical compound C(C)C1(N=C2C(=C3CC(CCC13)(C)C)C=1C(S2)=C(N=CN1)NCCC=1N=CNC1)NC IMZKLPCXRJORDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLLORABBKVFOA-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1(N=C2C(=C3CC(CCC13)(C)C)C=1C(S2)=C(N=CN1)NCC=1C=NC=CC1)NC Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1(N=C2C(=C3CC(CCC13)(C)C)C=1C(S2)=C(N=CN1)NCC=1C=NC=CC1)NC CKLLORABBKVFOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 101001117089 Drosophila melanogaster Calcium/calmodulin-dependent 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001072031 Drosophila melanogaster Dual 3',5'-cyclic-AMP and -GMP phosphodiesterase 11 Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000003084 Graves Ophthalmopathy Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F Chemical compound NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011623 Obstructive Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 102000039036 PDE4 family Human genes 0.000 description 1
- 108091065684 PDE4 family Proteins 0.000 description 1
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000710779 Trina Species 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- OENHJGNKKVJIFD-UHFFFAOYSA-N ac1lm5i5 Chemical compound C1OC(C)(C)CC(C=2C(N)=C(C(N)=O)SC=2N=2)=C1C=2N1CCOCC1 OENHJGNKKVJIFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISUKKELIOBGMHT-UHFFFAOYSA-N ac1mryf0 Chemical compound C1C(C)(C)N(C)CC2=C1C(C1=C(C(NC=N1)=O)S1)=C1N=C2N1CCOCC1 ISUKKELIOBGMHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000005427 anthranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 description 1
- 150000003975 aryl alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- AGSPXMVUFBBBMO-UHFFFAOYSA-N beta-aminopropionitrile Chemical compound NCCC#N AGSPXMVUFBBBMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 125000005621 boronate group Chemical class 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005620 boronic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N carbon disulfide-14c Chemical compound S=[14C]=S QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008455 cerebrovascular function Effects 0.000 description 1
- CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N chembl511115 Chemical compound COC1=CC=C([C@@]2(CC[C@H](CC2)C(O)=O)C#N)C=C1OC1CCCC1 CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 229950001653 cilomilast Drugs 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N cyclic GMP Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C=NC2=C1NC(N)=NC2=O ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- PCCPERGCFKIYIS-AWEZNQCLSA-N daxalipram Chemical compound C1=C(OC)C(OCCC)=CC([C@@]2(C)OC(=O)NC2)=C1 PCCPERGCFKIYIS-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 1
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- PZJSZBJLOWMDRG-UHFFFAOYSA-N furan-2-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CO1 PZJSZBJLOWMDRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYEFKCRAAGLNHW-UHFFFAOYSA-N furan-3-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C=1C=COC=1 CYEFKCRAAGLNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940031705 hydroxypropyl methylcellulose 2910 Drugs 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003384 isochromanyl group Chemical group C1(OCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZTMHEIRKNHCJEG-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-4-ylmethanamine Chemical compound C1=CC=C2C(CN)=CN=CC2=C1 ZTMHEIRKNHCJEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- BHMOBBBEXFZLKW-UHFFFAOYSA-N methyl 4,4-dimethyl-2-oxocyclohexane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCC(C)(C)CC1=O BHMOBBBEXFZLKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTMKRRPZPWUYKK-UHFFFAOYSA-N methylboronic acid Chemical compound CB(O)O KTMKRRPZPWUYKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NVSYANRBXPURRQ-UHFFFAOYSA-N naphthalen-1-ylmethanamine Chemical compound C1=CC=C2C(CN)=CC=CC2=C1 NVSYANRBXPURRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- YNOGYQAEJGADFJ-UHFFFAOYSA-N oxolan-2-ylmethanamine Chemical compound NCC1CCCO1 YNOGYQAEJGADFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- VKKZSJQQRIGUIE-UHFFFAOYSA-N quinolin-3-ylmethanamine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CN)=CN=C21 VKKZSJQQRIGUIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N roflumilast Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OCC1CC1 MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002586 roflumilast Drugs 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002294 steroidal antiinflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009967 tasteless effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000001562 ulcerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Uso de un derivado de piridotienopirimidina de fórmula (I) **(Ver fórmula)** y sus sales y N-óxidos farmacéuticamente aceptables; en la que G 1 representa un grupo seleccionado de -CR 6 R 7 - o -NR 6 , seleccionándose R 6 y R 7 independientemente de entre átomos de hidrógeno y grupos alquilo C1 - 4; m y n son números enteros seleccionados de 0 ó 1; R 1 y R 2 se seleccionan, de forma independiente, de átomos de hidrógeno y grupos alquilo C1 - 4; R 3 representa un grupo seleccionado de grupos alquilo C1 a C20, amino, mono(alquil C1 a C10)amino, di(alquil C1 a C10)amino, arilo C5 a C14, heteroarilo de 5 a 14 miembros y grupos heterociclilo saturados de 3 a 10 miembros que contienen nitrógeno unidos a través del átomo de nitrógeno al anillo de piridina, los cuales están todos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomos de halógeno y grupos alquilo C1 a C20, (alcoxi C1 a C10)(alquilo C1 a C20), (aril C5 a C14) (alquilo C1 a C20), R 8 OCO-, alcoxi C1 a C10, R 8 R 9 N-CO-, -CN, -CF3, -NR 8 R 9 , -SR 8 y -SO2NH2, seleccionándose R 8 y R 9 independientemente de entre átomos de hidrógeno y grupos alquilo C1 - 4; R 4 y R 5 se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en átomos de hidrógeno y grupos alquilo C1 a C20 y grupos de fórmula (II): **(Ver fórmula)** en la que p y q son números enteros seleccionados de 1, 2 y 3; A es, o un enlace directo, o un grupo seleccionado de -CONR 14 -, -NR 14 CO-, -O-, -COO-, -OCO-, -NR 14 COO-, -OCONR 14 -, -NR 14 CONR 15 -, -S-, -SO-, -SO2-, -COS- y -SCO-; y G 2 es un grupo seleccionado de arilo C5 a C14, heteroarilo de 5 a 14 miembros o heterociclilo de 3 a 10 miembros; estando los grupos alquilo C1 a C20 y el grupo G 2 opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomos de halógeno y grupos alquilo C1 a C20, (alcoxi C1 a C10)(alquilo C1 a C20), (aril C5 a C14) (alquilo C1 a C20), R 16 OCO-, hidroxi, alcoxi C1 a C10, oxo, R 16 R 17 NCO-, -CN, -CF3, -NR 16 R 17 , -SR 16 y -SO2NH2; seleccionándose los grupos R 10 a R 17 independientemente de entre átomos de hidrógeno y grupos alquilo C1 - 4; en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de un estado patológico o enfermedad que es asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, dermatitis atópica, psoriasis o síndrome del intestino irritable.
Description
Nuevos derivados de piridotienopirimidina.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados terapéuticamente útiles de piridotienopirimidina, a
procedimientos para su preparación y a composiciones farmacéuticas
que los contienen. Estos compuestos son inhibidores potentes y
selectivos de fosfodiesterasas 4 (PDE4) y por ello son útiles en el
tratamiento, prevención o supresión de estados patológicos,
enfermedades y trastornos conocidos por su susceptibilidad de mejora
por la inhibición de
PDE4.
PDE4.
Las fosfodiesterasas (PDEs) comprenden una
superfamilia de enzimas responsables de la hidrólisis e inactivación
de los segundos mensajeros monofosfato de adenosina cíclico (cAMP)
y monofosfato de guanosina cíclico (cGMP). Hasta la fecha se han
identificado once familias diferentes de PDE (PDE1 a PDE11) que se
diferencian en la preferencia por el sustrato, actividad
catalítica, sensibilidad a activadores e inhibidores endógenos y
genes que las
codifican.
codifican.
La familia de isoenzimas PDE4 presenta una alta
afinidad por el AMP cíclico pero tiene una débil afinidad por el
GMP cíclico. Mayores niveles de AMP cíclico causados por la
inhibición de PDE4 se asocian con la supresión de activación
celular en una amplia gama de células inflamatorias e inmunes,
incluyendo linfocitos, macrófagos, basófilos, neutrófilos y
eosinófilos. Por otro lado, la inhibición de PDE4 reduce la
liberación de Factor \alpha de Necrosis Tumoral (FNT\alpha). La
biología de PDE4 se describe en diversas revisiones científicas
recientes, por ejemplo M. D. Houslay, Prog. Nucleic Acid Res.
Mol. Biol. 2001, 69, 249-315; J.
E. Souness et al. Immunopharmacol. 2000
47, 127-162; o M. Conti and S. L. Jin,
Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 1999, 63,
1-38.
A la vista de estos efectos fisiológicos, los
inhibidores de PDE4 de diversas estructuras químicas se han
descrito recientemente para el tratamiento o prevención de
enfermedades inflamatorias agudas y crónicas y de otros estados
patológicos, enfermedades y trastornos conocidos por ser
susceptibles de alivio por la inhibición de PDE4. Véase, por
ejemplo, los documentos US 5449686, US 5710170, WO 98/45268, WO
99/06404, WO 01/57025, WO 01/57036, WO 01/46184, WO 97/05105, WO
96/40636, US 5786354, US 5773467, US 5753666, US 5728712, US
5693659, US 5679696, US 5596013, US 5541219, US 5508300, US 5502072
o H. J. Dyke and J. G. Montana, Exp. Opin. Invest. Drugs
1999, 8, 1301-1325.
Unos pocos compuestos que tienen la capacidad de
inhibir de forma selectiva fosfodiesterasa 4 están en desarrollo
activo. Ejemplos de estos compuestos son cipamfilina, arofilina,
cilomilast, roflumilast, mesopram y pumafen-
trina.
trina.
Los autores de la invención han encontrado ahora
que una nueva serie de derivados de piridotienopirimidina son
inhibidores potentes y selectivos de PDE4 y, por tanto, son de
utilidad en el tratamiento o prevención de estos estados
patológicos, enfermedades y trastornos, en particular, asma,
enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide,
dermatitis atópica, psoriasis o enfermedad del intestino
irritable.
Los compuestos de la presente invención también
se pueden usar en combinación con otros fármacos conocidos por ser
eficaces en el tratamiento de estas enfermedades. Por ejemplo, éstos
se pueden usar en combinación con esteroides o agentes
inmunosupresores, tales como ciclosporina A, rapamicina o
bloqueadores del receptor de linfocitos T. En este caso, la
administración de los compuestos permite una reducción de la
dosificación de los otros fármacos, previniendo así la aparición de
los efectos secundarios indeseados asociados con esteroides e
inmunosupresores.
Al igual que otros inhibidores de PDE4 (véanse
referencias anteriores), los compuestos de la invención también se
pueden usar para bloquear los efectos ulcerogénicos inducidos por
una diversidad de agentes etiológicos, tales como fármacos
antiinflamatorios (agentes antiinflamatorios esteroideos o no
esteroideos), estrés, amoníaco, etanol y ácidos concentrados. Estos
se pueden usar solos o en combinación con antiácidos y/o fármacos
antisecretores en el tratamiento preventivo y/o curativo de
patologías gastrointestinales como úlceras inducidas por fármacos,
úlceras pépticas, úlceras relacionadas con H. Pylori,
esofaguitis y enfermedad por reflujo
gastro-esofágico.
Estos se pueden usar también en el tratamiento
de situaciones patológicas en las que se produce daño a células o
tejidos por estados patológicos como anoxia o la producción de un
exceso de radicales libres. Ejemplos de tales efectos beneficiosos
son la protección del tejido cardiaco después de oclusión arterial
coronaria o la prolongación de la viabilidad celular o tisular
cuando se añaden los compuestos de la invención a soluciones de
conservación destinadas a almacenar órganos o fluidos para
trasplantes tales como sangre o esperma. También son beneficiosos
para reparar tejidos y curar heridas.
El Journal of General Chemistry of the USSR,
vol. 20, págs. 2216-24 y págs.
225-30 (1984) describe la síntesis de compuestos de
piridotienopirimidina. El documento
EP-A-1167367 describe la síntesis de
compuestos de tienopirimidina. El documento US 6,420,368 describe
la síntesis de compuestos de tienopirimidina. El compuesto US
6,495,557 describe la síntesis de compuestos de
tienopirimidina.
\newpage
Por consiguiente, la presente invención
proporciona el uso de un derivado de piridotienopirimidina de
fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sus sales y N-óxidos
farmacéuticamente
aceptables;
en la que
G^{1} representa un grupo seleccionado de
-CR^{6}R^{7}- o -NR^{6},
seleccionándose R^{6} y R^{7} independientemente de entre
átomos de hidrógeno y grupos alquilo C_{1-4};
m y n son números enteros seleccionados de 0 ó
1;
R^{1} y R^{2} se seleccionan, de forma
independiente, de átomos de hidrógeno y grupos alquilo
C_{1-4};
R^{3} representa un grupo seleccionado de
grupos alquilo C_{1} a C_{20}, amino, mono(alquil C_{1}
a C_{10})amino, di(alquil C_{1} a
C_{10})amino, arilo C_{5} a C_{14}, heteroarilo de 5 a
14 miembros y grupos heterociclilo saturados de 3 a 10 miembros que
contienen nitrógeno unidos a través del átomo de nitrógeno al
anillo de piridina, los cuales están todos opcionalmente sustituidos
con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en
átomos de halógeno y grupos alquilo C_{1} a C_{20}, (alcoxi
C_{1} a C_{10})(alquilo C_{1} a C_{20}), (aril C_{5} a
C_{14}) (alquilo C_{1} a C_{20}), R^{8}OCO-, alcoxi C_{1}
a C_{10}, R^{8}R^{9}N-CO-, -CN, -CF_{3},
-NR^{8}R^{9}, -SR^{8} y -SO_{2}NH_{2,}
seleccionándose R^{8} y R^{9} independientemente de entre
átomos de hidrógeno y grupos alquilo C_{1-4};
R^{4} y R^{5} se seleccionan de forma
independiente del grupo que consiste en átomos de hidrógeno y grupos
alquilo C_{1} a C_{20} y grupos de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que p y q son números enteros
seleccionados de 1, 2 y 3; A es, o un enlace directo, o un grupo
seleccionado de -CONR^{14}-, -NR^{14}CO-, -O-,
-COO-, -OCO-, -NR^{14}COO-, -OCONR^{14}-,
-NR^{14}CONR^{15}-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -COS- y
-SCO-; y G^{2} es un grupo seleccionado de arilo
C_{5} a C_{14}, heteroarilo de 5 a 14 miembros o heterociclilo
de 3 a 10 miembros; estando los grupos alquilo C_{1} a C_{20} y
el grupo G^{2} opcionalmente sustituidos con uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomos de
halógeno y grupos alquilo C_{1} a C_{20}, (alcoxi C_{1} a
C_{10})(alquilo C_{1} a C_{20}), (aril C_{5} a C_{14})
(alquilo C_{1} a C_{20}), R^{16}OCO-, hidroxi, alcoxi C_{1}
a C_{10}, oxo, R^{16}R^{17}NCO-, -CN, -CF_{3},
-NR^{16}R^{17}, -SR^{16} y -SO_{2}NH_{2};
seleccionándose los grupos R^{10} a R^{17} independientemente
de entre átomos de hidrógeno y grupos alquilo
C_{1-4;}
en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento o la prevención de un estado patológico o enfermedad
que es asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis
reumatoide, dermatitis atópica, psoriasis o síndrome del intestino
irritable.
\newpage
Entre los compuestos de fórmula (I), son nuevos
aquellos en los que R^{1} es un grupo alquilo
C_{1-4}. Por consiguiente, otros objetos de la
presente invención son los derivados de piridotienopirimidina de
fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
y sus sales y N-óxidos
farmacéuticamente
aceptables;
en la que
G^{1} representa un grupo seleccionado de
-CR^{6}R^{7}- o -NR^{6},
seleccionándose R^{6} y R^{7} independientemente de entre
átomos de hidrógeno y grupos alquilo C_{1-4};
m y n son números enteros seleccionados de 0 ó
1;
R^{1} se selecciona de grupos alquilo
C_{1-4};
R^{2} se selecciona de átomos de hidrógeno y
grupos alquilo C_{1-4};
R^{3} representa un grupo seleccionado de
grupos alquilo C_{1} a C_{20}, amino, mono(alquil C_{1}
a C_{10})amino, di(alquil C_{1} a
C_{10})amino, arilo C_{5} a C_{14}, grupos heteroarilo
de 5 a 14 miembros y heterociclilo saturados de 3 a 10 miembros que
contienen nitrógeno unidos a través del átomo de nitrógeno al
anillo de piridina, los cuales están todos opcionalmente sustituidos
con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en
átomos de halógeno y grupos alquilo C_{1} a C_{20}, (alcoxi
C_{1} a C_{10})(alquilo C_{1} a C_{20}), (aril C_{5} a
C_{14}) (alquilo C_{1} a C_{20}), R^{8}OCO-, alcoxi C_{1}
a C_{10}, R^{8}R^{9}N-CO-, -CN, -CF_{3},
-NR^{8}R^{9}, -SR^{8} y -SO_{2}NH_{2,}
seleccionándose R^{8} y R^{9} independientemente de entre átomos
de hidrógeno o grupos alquilo C_{1-4};
R^{4} y R^{5} se seleccionan de forma
independiente del grupo que consiste en átomos de hidrógeno, grupos
alquilo C_{1} a C_{20} y grupos de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que p y q son números enteros
seleccionados de 1, 2 y 3; A es, o un enlace directo, o un grupo
seleccionado de -CONR^{14}-, -NR^{14}CO-, -O-,
-COO-, -OCO-, -NR^{14}COO-, -OCONR^{14}-,
-NR^{14}CONR^{15}-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -COS- y
-SCO-; y G^{2} es un grupo seleccionado de arilo
C_{5} a C_{14}, heteroarilo de 5 a 14 miembros o heterociclilo
de 3 a 10 miembros; estando los grupos alquilo C_{1} a C_{20} y
el grupo G^{2} opcionalmente sustituidos con uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomos de
halógeno y grupos alquilo C_{1} a C_{20}, (alcoxi C_{1} a
C_{10})(alquilo C_{1} a C_{20}), (aril C_{5} a C_{14})
(alquilo C_{1} a C_{20}), R^{16}OCO-, hidroxi, alcoxi C_{1}
a C_{10}, oxo, R^{16}R^{17}NCO-, -CN, -CF_{3},
-NR^{16}R^{17}, -SR^{16} y -SO_{2}NH_{2};
seleccionándose los grupos R^{10} a R^{17} independientemente
de entre átomos de hidrógeno o grupos alquilo
C_{1-4;}
y sus sales y N-óxidos farmacéuticamente
aceptables.
Otros objetos de la presente invención son los
procedimientos para preparar dichos compuestos y composiciones
farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de dichos
compuestos.
Tal y como se usa en la presente memoria, el
término alquilo incluye radicales lineales o ramificados,
opcionalmente sustituidos, que tienen de 1 a 20 átomos de carbono
o, con preferencia, de 1 a 12 átomos de carbono. Más
preferiblemente, los radicales alquilo son radicales "alquilo
inferior" que tienen de 1 a 8, preferiblemente, de 1 a 6 y, más
preferiblemente, de 1 a 4 átomos de carbono.
Ejemplos incluyen radicales metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, sec-butilo,
t-butilo, n-pentilo,
1-metilbutilo, 2-metilbutilo,
isopentilo, 1-etilpropilo,
1,1-dimetilpropilo,
1,2-dimetilpropilo, n-hexilo,
1-etilbutilo, 2-etilbutilo,
1,1-dimetilbutilo,
1,2-dimetilbutilo,
1,3-dimetilbutilo,
2,2-dimetilbutilo,
2,3-dimetilbutilo, 2-metilpentilo,
3-metilpentilo e iso-hexilo.
Cuando se indica que los radicales alquilo
pueden estar opcionalmente sustituidos se refiere a que incluyen
radicales alquilo, alquenilo o alquinilo lineales o ramificados, tal
como se han definido antes, que pueden estar no sustituidos o
sustituidos en cualquier posición con uno o más sustituyentes, por
ejemplo, con 1, 2 ó 3 sustituyentes. Cuando están presentes dos o
más sustituyentes, cada sustituyente puede ser igual o distinto.
Un grupo alquilo opcionalmente sustituido citado
está, de forma típica, no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyentes que pueden ser iguales o distintos. Los sustituyentes
se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno,
preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que
tienen de 1 a 4 átomos de carbono. De forma típica, los
sustituyentes en un grupo alquilo están ellos mismos no sustituidos.
Grupos alquilo opcionalmente sustituidos preferidos están no
sustituidos o sustituidos con 1, 2 ó 3 átomos de flúor.
Tal y como se usa en la presente memoria, el
término alcoxi (o alquiloxi) incluye radicales que contienen oxi
lineales o ramificados, opcionalmente sustituidos, que tienen cada
uno porciones alquilo de 1 a 10 átomos de carbono. Radicales alcoxi
más preferidos son radicales "alcoxi inferior" que tienen de 1
a 8, preferiblemente de 1 a 6 y, más preferiblemente de 1 a 4
átomos de carbono.
Un grupo alcoxi está, de forma típica, no
sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden se
iguales o distintos. Los sustituyentes se seleccionan
preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de
flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de
carbono. De forma típica, los sustituyentes en un grupo alcoxi
están ellos mismos no sustituidos.
Radicales alcoxi preferidos incluyen metoxi,
etoxi, n-propoxi, i-propoxi,
n-butoxi, sec-butoxi,
t-butoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi,
hidroximetoxi, 2-hidroxietoxi y
2-hidroxipropoxi.
Tal y como se usa en la presente memoria, el
término monoalquilamino incluye radicales que contienen radicales
alquilo de 1 a 10 átomos de carbono lineales o ramificados
opcionalmente sustituidos unidos a un radical
divalente-NH-. Radicales monoalquilamino más
preferidos son radicales "monoalquilamino inferior" que tienen
de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6 y, más preferiblemente, de 1 a 4
átomos de carbono.
Un grupo monoalquilamino contiene de forma
típica un grupo alquilo que no está sustituido o está sustituido
con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o distintos. Los
sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno,
preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que
tienen de 1 a 4 átomos de carbono. De forma típica, los
sustituyentes en un grupo monoalquilamino están ellos mismos no
sustituidos.
Radicales monoalquilamino opcionalmente
sustituidos preferidos incluyen metilamino, etilamino,
n-propilamino, i-propilamino,
n-butilamino, sec-butilamino,
t-butilamino, trifluorometilamino,
difluorometilamino, hidroximetilamino,
2-hidroxietilamino y
2-hidroxipropilamino.
Tal y como se usa en la presente memoria, el
término dialquilamino incluye radicales que contienen átomos de
nitrógeno trivalentes con dos radicales alquilo de 1 a 10 átomos de
carbono lineales o ramificados opcionalmente sustituidos unidos a
los mismos. Radicales dialquilamino más preferidos son radicales
"(dialquil inferior)amino" que tienen de 1 a 8,
preferiblemente de 1 a 6 y, más preferiblemente, de 1 a 4 átomos de
carbono en cada uno de los radicales alquilo.
Un grupo dialquilamino contiene de forma típica
dos grupos alquilo, cada uno de los cuales no está sustituido o
está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o
distintos. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de
átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi
y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. De forma
típica, los sustituyentes en un grupo dialquilamino están ellos
mismos no sustitui-
dos.
dos.
Radicales dialquilamino opcionalmente
sustituidos preferidos incluyen dimetilamino, dietilamino,
metil(etil)amino,
di(n-propil)amino,
n-propil(metil)amino,
n-propil(etil)amino,
di(i-propil)amino,
i-propil(metil)amino,
i-propil(etil)amino,
di(n-butil)amino,
n-butil(metil)amino,
n-butil(etil)amino,
n-butil(i-propil)amino,
di(sec-butil)amino,
sec-butil(metil)amino,
sec-butil(etil)amino,
sec-butil(n-propil)amino,
sec-butil(i-propil)amino,
di(t-butil)amino,
t-butil(metil)amino,
t-butil(etil)amino,
t-butil(n-propil)amino,
t-butil(i-propil)amino,
trifluorometil(metil)amino,
trifluorometil(etil)amino,
trifluorometil(n-propil)amino,
trifluorometil(i-propil)amino,
trifluorometil(n-butil)amino,
trifluorometil(sec-butil)amino,
difluorometil(metil)amino,
difluorometil(etil)amino,
difluorometil(n-propil)amino,
difluorometil(i-propil)amino,
difluorometil(n-butil))amino,
difluorometil(sec-butil)amino,
difluorometil(t-butil)amino,
difluorometil(trifluorometil)amino,
hidroximetil(metil)amino,
etil(hidroximetil)amino,
hidroximetil(n-propil)amino,
hidroximetil(i-propil)amino,
n-butil(hidroximetil)amino,
sec-butil(hidroximetil)amino,
t-butil(hidroximetil)amino,
difluorometil(hidroximetil)amino,
hidroximetil(trifluorometil)amino,
hidroxietil(metil)amino,
etil(hidroxietil)amino,
hidroxietil(n-propil)amino,
hidroxietil(i-propil)amino,
n-butil(hidroxietil)amino,
sec-butil(hidroxietil)amino,
t-butil(hidroxietil)amino,
difluorometil(hidroxietil)amino,
hidroxietil(trifluorometil)amino,
hidroxipropil(metil)amino,
etil(hidroxipropil)amino,
hidroxipropil(n-propil)amino,
hidroxipropil(i-propil)amino,
n-butil(hidroxipropil)amino,
sec-butil(hidroxipropil)amino,
t-butil(hidroxipropil)amino,
difluorometil(hidroxipropil)amino,
hidroxipropil(trifluorometil)amino.
Tal y como se usa en la presente memoria, el
término radical arilo incluye de forma típica un radical arilo
monocíclico o policíclico C_{5}-C_{14} tal como
fenilo, naftilo, antranilo y fenantrilo. Se prefiere fenilo.
Uno de dichos radicales arilo opcionalmente
sustituido está de forma típica no sustituido o sustituido con 1, 2
ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o distintos. Los
sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno,
preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi, grupos
alcoxicarbonilo en los que el resto alquilo tiene de 1 a 4 átomos
de carbono, grupos hidroxicarbonilo, grupos carbamoilo, grupos
nitro, grupos ciano, grupos alquilo
C_{1}-C_{4}, grupos alcoxi
C_{1}-C_{4} y grupos hidroxialquilo
C_{1}-C_{4}. Cuando un radical arilo tiene 2 o
más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o distintos.
A no ser que se indique de otro modo, los sustituyentes en el grupo
arilo están de forma típica ellos mismos no sustituidos.
Tal y como se usa en la presente memoria, el
término radical heteroarilo incluye de forma típica un sistema de
anillo de 5 a 14 miembros, preferiblemente un sistema de anillo de 5
a 10 miembros, que comprende al menos un anillo heteroaromático y
que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N. Un
radical heteroarilo puede ser un anillo único o dos o más anillos
condensados en los que al menos un anillo contenga un hetero-
átomo.
átomo.
Uno de los citados radicales heteroarilo
opcionalmente sustituido está, de forma típica, no sustituido o
sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o
distintos. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de
átomos de halógeno, preferiblemente flúor, átomos de cloro o bromo,
grupos alcoxicarbonilo en los que el resto alquilo tiene de 1 a 4
átomos de carbono, grupos nitro, grupos hidroxi, grupos alquilo
C_{1}-C_{4} y grupos alcoxi
C_{1}-C_{4}. Cuando un radical heteroarilo tiene
2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o
distintos. A no ser que se indique de otro modo, los sustituyentes
en un radical heteroarilo están, de forma típica, ellos mismos no
sustituidos.
Ejemplos incluyen piridilo, pirazinilo,
pirimidinilo, piridazinilo, furilo, benzofuranilo, oxadiazolilo,
oxazolilo, isoxazolilo, benzoxazolilo, imidazolilo,
benzoimidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, pirrolilo,
piridinilo, benzotiazolilo, indolilo, indazolilo, purinilo,
quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo,
quinazolinilo, quinolizinilo, cinolinilo, triazolilo, indolizinilo,
indolinilo, isoindolinilo, isoindolilo, imidazolidinilo,
pteridinilo, tiantrenilo, pirazolilo,
2H-pirazolo[3,4-d]pirimidinilo,
1H-pirazolo[3,4-d]pirimidinilo,
tieno[2,3-d] pirimidinilo y los diversos
radicales pirrolopiridilo.
Se prefieren oxadiazolilo, oxazolilo, piridilo,
pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, furanilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzoxazolilo, naftiridinilo,
benzofuranilo, pirazinilo, pirimidinilo y los diversos radicales
pirrolopiridilo.
Tal y como se usa en la presente memoria, el
término radical heterociclilo incluye de forma típica un anillo
carbocíclico C_{3}-C_{10} saturado o no
saturado, no aromático, tal como un radical de 5, 6 ó 7 miembros,
en el que uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4 de los átomos de
carbono, con preferencia 1 ó 2 de los átomos de carbono, están
reemplazados por un heteroátomo seleccionado de N, O y S. Se
prefieren los radicales heterociclilo saturados. Un radical
heterocíclico puede ser un único anillo o dos más anillos
condensados en los que al menos un anillo contenga un heteroátomo.
Cuando un radical heterociclilo tiene 2 o más sustituyentes, los
sustituyentes pueden ser iguales o distintos. Un radical
heterociclilo que contiene N es un radical heterociclilo en el que
al menos un átomo de carbono del anillo carbociclilo está
reemplazado por un átomo de nitrógeno.
Un radical heterociclilo opcionalmente
sustituido citado está de forma típica no sustituido o sustituido
con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o distintos. Los
sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno,
preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que
tienen de 1 a 4 átomos de carbono. De forma típica, los
sustituyentes en un radical heterociclilo están ellos mismos no
sustituidos.
Ejemplos de radicales heterociclilo incluyen
piperidilo, pirrolidilo, pirrolinilo, piperazinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, pirrolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo,
quinuclidinilo, triazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, cromanilo,
isocromanilo, imidazolidinilo, imidazolilo, oxiranilo, azaridinilo,
4,5-dihidro-oxazolilo y
3-aza-tetrahidrofuranilo. Los
radicales heteroclilo preferidos se seleccionan de piperidilo,
pirrolidilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo.
Cuando un radical heterociclilo tiene 2 o más
sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o distintos.
Tal y como se usa en la presente memoria,
algunos de los átomos, radicales, restos, cadenas y ciclos presentes
en las estructuras generales de la invención están "opcionalmente
sustituidos". Esto significa que estos átomos, radicales,
restos, cadenas y ciclos pueden estar, bien no sustituidos o bien
sustituidos en cualquier posición con uno o más, por ejemplo, 1, 2,
3 ó 4 sustituyentes, por lo que los átomos de hidrógeno unidos a los
átomos, radicales, restos, cadenas y ciclos no sustituidos están
reemplazados por átomos, radicales, restos, cadenas y ciclos
químicamente aceptables. Cuando están presentes dos o más
sustituyentes, cada sustituyente puede ser igual o distinto. Los
sustituyentes están, de forma típica, ellos mismos no
sustituidos.
Tal y como se usa en la presente memoria, el
término átomo de halógeno incluye átomos de cloro, flúor, bromo y
yodo. Un átomo de halógeno es de forma típica un átomo de flúor,
cloro o bromo, lo más preferible cloro o flúor. El término halo
cuando se usa como prefijo tiene el mismo significado.
Se pueden usar compuestos que contienen uno o
más centros quirales en forma enantiomérica o
diastereoisoméricamente pura, o en forma de mezcla de isómeros.
Tal y como se usa en la presente memoria, el
término sal farmacéuticamente aceptable incluye sales con un ácido
o base farmacéuticamente aceptable. Ácidos farmacéuticamente
aceptables incluyen ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido
clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico,
yodhídrico y nítrico y ácidos orgánicos, por ejemplo, ácidos
cítrico, fumárico, maleico, málico, mandélico, ascórbico, oxálico,
succínico, tartárico, benzoico, acético, metanosulfónico,
etanosulfónico, bencenosulfónico o
p-toluenosulfónico. Bases farmacéuticamente
aceptables incluyen hidróxidos de metales alcalinos (por ejemplo,
sodio o potasio) y metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio o
magnesio) y bases orgánicas, por ejemplo alquilaminas,
arilalquilaminas y aminas heterocíclicas.
Tal y como se usa en la presente memoria, se
forma un N-óxido a partir de aminas o iminas terciarias básicas
presentes en la molécula, usando un agente oxidante conveniente.
Una realización de la presente invención es el
uso de los compuestos de fórmula (I), en la que G^{1} es un
grupo -CR^{6}R^{7}-, seleccionándose R^{6} y
R^{7} independientemente de entre átomos de hidrógeno y grupos
alquilo C_{1-4}, siendo más preferiblemente un
grupo -CH_{2}- en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o prevención de un trastorno que es
asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide,
dermatitis atópica, psoriasis o enfermedad del intestino
irritable.
Otra realización de la presente invención es el
uso de los compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} y R^{2}
son ambos grupos metilo en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento o prevención de un trastorno que es asma, enfermedad
pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, dermatitis
atópica, psoriasis o enfermedad del intestino irritable.
Otra realización más de la presente invención es
el uso de los compuestos de fórmula (I) en la que m y tienen ambos
el valor de 1; en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento o prevención de un trastorno que es asma, enfermedad
pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, dermatitis
atópica, psoriasis o enfermedad del intestino irritable.
Otra realización de la presente invención es el
uso de los compuestos de fórmula (I) en la que R^{3} se
selecciona de grupos mono(alquil C_{1} a
C_{10})amino, di(alquil C_{1} a
C_{10})amino, y grupos heterociclilo de 3 a 10 miembros
saturados que contienen nitrógeno unidos a través del átomo de
nitrógeno al anillo de piridina, estando todos opcionalmente
sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que
consiste en átomos de halógeno y grupos alquilo C_{1} a C_{20},
(alcoxi C_{1} a C_{10})(alquilo C_{1} a C_{20}),, (aril
C_{5} a C_{14})(alquilo C_{1} a C_{20}), R^{8}OCO-, alcoxi
C_{1} a C_{10}, R^{8}R^{9}NCO-, -CN, -CF_{3},
-NR^{8}R^{9}, -SR^{8} y -SO_{2}NH_{2},
seleccionándose R^{8} y R^{9} independientemente de entre
átomos de hidrógeno y grupos alquilo C_{1-4}; en
la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención
de un trastorno que es asma, enfermedad pulmonar obstructiva
crónica, artritis reumatoide, dermatitis atópica, psoriasis o
enfermedad del intestino irritable.
Otra realización de la presente invención es el
uso de los compuestos de fórmula (I) en la que R^{3} se
selecciona de grupos mono(alquil C_{1} a
C_{10})amino, di(alquil C_{1} a
C_{10})amino y grupos heterociclilo de 3 a 10 miembros
saturados que contienen nitrógeno unidos a través del átomo de
nitrógeno al anillo de piridina, estando todos ellos no
sustituidos; en la fabricación de un medicamento para el tratamiento
o prevención de un trastorno que es asma, enfermedad pulmonar
obstructiva crónica, artritis reumatoide, dermatitis atópica,
psoriasis o enfermedad del intestino irritable.
Otra realización de la presente invención es el
uso de los compuestos de fórmula (I), en la que R^{4} es un átomo
de hidrógeno; en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento o prevención de un trastorno que es asma, enfermedad
pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, dermatitis
atópica, psoriasis o enfermedad del intestino irritable.
Otra realización de la presente invención es el
uso de un compuesto de fórmula (I), en la que R^{5} es un grupo
de fórmula (III)
en la que q es un número entero
seleccionado de 1 ó 2, A representa un enlace directo o un grupo
-CONH- y G^{2} es un grupo seleccionado de
arilo C_{5} a C_{14}, heteroarilo de 5 a 14 miembros o
heterociclilo de 3 a 10 miembros; estando el grupo G^{2}
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
del grupo que consiste en átomos de halógeno y grupos alquilo
C_{1} a C_{20}, (alcoxi C_{1} a C_{10})(alquilo C_{1} a
C_{20}), (aril C_{5} a C_{14}) (alquilo C_{1} a C_{20}),
R^{16}OCO-, alcoxi C_{1} a C_{10}, R^{16}R^{17}NCO-, -CN,
-CF_{3}, -NR^{16}R^{17}, -SR^{16} y
-SO_{2}NH_{2}; seleccionándose los grupos R^{16} y
R^{17} independientemente de entre átomos de hidrógeno y grupos
alquilo C_{1-4;}; en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de enfermedades susceptibles de
mejorarse mediante inhibición de PDE4, en particular, para el
tratamiento o prevención de un trastorno que es asma, enfermedad
pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, dermatitis
atópica, psoriasis o enfermedad del intestino
irritable.
Es otra realización de la presente invención el
uso de los compuestos de fórmula (I) en los que el grupo G^{2}
está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados del grupo que consiste en átomos de halógeno y grupos
alquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, R^{16}OCO-, alcoxi,
R^{16}R^{17}NCO-, -CN, -CF_{3}, -NR^{16}R^{17},
-SR^{16} y -SO_{2}NH_{2}; seleccionándose los
grupos R^{16} y R^{17} independientemente de entre átomos de
hidrógeno y grupos alquilo C_{1-4}.
Otra realización más de la presente invención es
el uso de compuestos de fórmula (I), en la que R^{5} es un grupo
de fórmula (III)
en la que q es un número entero
seleccionado de 1 ó 2, A representa un enlace directo o un grupo
-CONH- y G^{2} está opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que
consiste en átomos de halógeno y alcoxi C_{1} a C_{10} y grupos
R^{16}OCO-; seleccionándose R^{16} de entre átomos de hidrógeno
y grupos alquilo C_{1-4;}; en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o prevención de un trastorno que es
asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide,
dermatitis atópica, psoriasis o enfermedad del intestino
irritable.
Una realización particularmente preferida de la
presente invención es el uso de los compuestos de fórmula (I), en
la que G^{1} es un grupo -CH_{2}-, R^{1} y R^{2}
son ambos grupos metilo, m y n tienen ambos el valor de 1, R^{3}
se selecciona de grupos mono(alquil C_{1} a
C_{10})amino, di(alquil C_{1} a
C_{10})amino y grupos heterociclilo de 3 a 10 miembros
saturados que contienen nitrógeno unidos a través del átomo de
nitrógeno al anillo de piridina, estando todos ellos no
sustituidos, R^{4} es un átomo de hidrógeno y R^{5} es un grupo
de fórmula (III)
en la que q es un número entero
seleccionado de 1 ó 2, A representa un enlace directo o un grupo
-CONH- y G^{2} es un grupo seleccionado de
arilo C_{5} a C_{14}, heteroarilo de 5 a 14 miembros o
heterociclilo de 3 a 10 miembros; estando el grupo G^{2}
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
del grupo que consiste en átomos de halógeno y alcoxi C_{1} a
C_{8} inferior, oxo y grupos R^{16}OCO-; donde R^{16} se
define como antes; en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento o prevención de un trastorno que es asma, enfermedad
pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, dermatitis
atópica, psoriasis o enfermedad del intestino
irritable.
Es otra realización de la presente invención los
compuestos de fórmula (I) en los que R^{1} se selecciona entre
grupos alquilo C_{1-4} y m, n, G^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4} y R^{5} son como se define anteriormente.
Conforme a otra realización de la presente
invención en los compuestos de fórmula (I), R^{1} se selecciona
de grupos alquilo C_{1-4} y G^{1} es un grupo
-CR^{6}R^{7}-, seleccionándose R^{6} y R^{7}
independientemente de entre átomos de hidrógeno y grupos alquilo
C_{1-4}, siendo con preferencia un grupo
-CH_{2}-.
Conforme a otra realización de la presente
invención, en los compuestos de fórmula (I) R^{1} y R^{2} son
ambos grupos metilo.
Conforme a otra realización más de la presente
invención, en los compuestos de fórmula (I) R^{1} se selecciona
de grupos alquilo C_{1-4} y m y n tienen ambos el
valor de 1.
Conforme a otra realización más de la presente
invención, en los compuestos de fórmula (I) R^{1} se selecciona
de grupos alquilo C_{1-4} y R^{3} se selecciona
de grupos mono(alquil C_{1} a C_{10})amino,
di(alquil C_{1} a C_{10})amino y grupos
heterociclilo de 3 a 10 miembros saturados que contienen nitrógeno
unidos a través del átomo de nitrógeno al anillo de piridina,
estando todos ellos opcionalmente sustituidos con uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomos de
halógeno y grupos alquilo C_{1} a C_{20}, (alcoxi C_{1} a
C_{10})(alquilo C_{1} a C_{20}), (aril C_{5} a C_{14})
(alquilo C_{1} a C_{20}), R^{8}OCO-, alcoxi C_{1} a
C_{10}, R^{8}R^{9}N-CO-, -CN, -CF_{3},
-NR^{8}R^{9}, -SR^{8} y -SO_{2}NH_{2,}
seleccionándose R^{8} y R^{9} independientemente de entre átomos
de hidrógeno o grupos alquilo C_{1-4}. Más
preferiblemente, R^{3} se selecciona de grupos mono(alquil
C_{1} a C_{10})amino, di(alquil C_{1} a
C_{10})amino y grupos heterociclilo de 3 a 10 miembros
saturados que contienen nitrógeno unidos a través del átomo de
nitrógeno al anillo de piridina, estando todos ellos no
sustituidos.
Conforme a otra realización más de la presente
invención, en los compuestos de fórmula (I) R^{1} se selecciona
de grupos alquilo C_{1-4} y R^{4} es un átomo de
hidrógeno.
Conforme a otra realización más de la presente
invención, en los compuestos de fórmula (I) R^{1} se selecciona
de grupos alquilo C_{1-4} y R^{5} es un grupo de
fórmula (III)
en la que q es un número entero
seleccionado de 1 ó 2, A representa un enlace directo o un grupo
-CONH- y G^{2} es un grupo seleccionado de
arilo C_{5} a C_{14}, heteroarilo de 5 a 14 miembros o
heterociclilo de 3 a 10 miembros; estando el grupo G^{2}
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
del grupo que consiste en átomos de halógeno y grupos alquilo
C_{1} a C_{20}, (alcoxi C_{1} a C_{10})(alquilo C_{1} a
C_{20}), (aril C_{5} a C_{14}) (alquilo C_{1} a C_{20}),
R^{16}OCO-, alcoxi C_{1} a C_{10},, R^{16}R^{17}NCO-,
-CN, -CF_{3}, -NR^{16}R^{17}, -SR^{16} y
-SO_{2}NH_{2}; seleccionándose R^{16} y R^{17}
independientemente de entre átomos de hidrógeno o grupos alquilo
C_{1-4}.
Según otra realización de la presente invención,
en los compuestos de fórmula (I) R^{1} se selecciona de grupos
alquilo C_{1-4} y R^{5} es un grupo de fórmula
(III)
en la que q es un número entero
seleccionado de 1 ó 2, A representa un enlace directo o un grupo
-CONH- y G^{2} está opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que
consiste en átomos de halógeno y grupos alcoxi C_{1} a C_{10},
y grupos R^{16}OCO-; seleccionándose R^{16} de entre átomos de
hidrógeno y grupos alquilo
C_{1-4}.
En una realización particularmente preferida de
la presente invención, en los compuestos de fórmula (I) R^{1} se
selecciona de grupos alquilo C_{1-4}, G^{1} es
un grupo -CH_{2}-, R^{1} y R^{2} son ambos grupos
metilo, m y n tienen ambos el valor de 1, R^{3} se selecciona de
grupos mono(alquil C_{1} a C_{10})amino,
di(alquil C_{1} a C_{10})amino y grupos
heterociclilo de 3 a 10 miembros saturados que contienen nitrógeno
unidos a través del átomo de nitrógeno al anillo de piridina estando
todos ellos no sustituidos, R^{4} es un átomo de hidrógeno y
R^{5} es un grupo de fórmula (III)
en la que q es un número entero
seleccionado de 1 ó 2, A representa un enlace directo o un grupo
-CONH- y G^{2} es un grupo seleccionado de
arilo C_{5} a C_{14}, heteroarilo de 5 a 14 miembros o
heterociclilo de 3 a 10 miembros; estando el grupo G^{2}
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
del grupo que consiste en átomos de halógeno y grupos alcoxi C_{1}
a C_{10} y grupos R^{16}OCO-; seleccionándose R^{16} de entre
átomos de hidrógeno y grupos alquilo
C_{1-4}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos individuales particulares de la
invención incluyen:
2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N-(2-morfolin-4-iletil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]-tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N-(piridin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N-(piridin-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N-(piridin-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
N-(2-Metoxibencil)-2,2-dimetil-5-morfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
N-(2,3-Dimetoxibencil)-2,2-dimetil-5-morfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno-[2,3-c]isoquinolin-8-amina
4-{[(2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il)amino]metil}bencenosulfonamida
2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N-(2-piridin-2-iletil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N-(1-naftilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
N-(2-Furilmetil)-2,2-dimetil-5-morfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
N-[2-(1H-Imidazol-4-il)etil]-2,2-dimetil-5-morfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]-tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
1-{3-[(2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il)amino]propil}pirrolidin-2-ona
2,2-Dimetil-N-(2-morfolin-4-iletil)-5-tiomorfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno-[2,3-c]isoquinolin-8-amina
2,2-Dimetil-N-(piridin-4-ilmetil)-5-tiomorfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno-[2,3-c]isoquinolin-8-amina
2,2-Dimetil-N-(piridin-3-ilmetil)-5-tiomorfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno-[2,3-c]isoquinolin-8-amina
2,2-Dimetil-N-(piridin-2-ilmetil)-5-tiomorfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno-[2,3-c]isoquinolin-8-amina
N-(2,3-Dimetoxibencil)-2,2-dimetil-5-tiomorfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]-tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
1-{3-[(2,2-Dimetil-5-tiomorfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il)amino]propil}pirrolidin-2-ona
4-{2-[(2,2-Dimetil-5-tiomorfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il)amino]etil}piperazin-1-carboxilato
de etilo
2,2-Dimetil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(2-morfolin-4-iletil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
2,2-Dimetil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(piridin-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
2,2-Dimetil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(piridin-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
2,2-Dimetil-N-(2-morfolin-4-iletil)-5-pirrolidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
2,2-Dimetil-N-(piridin-4-ilmetil)-5-pirrolidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
(2,2-Dimetil-N-(piridin-3-ilmetil)-5-pirrolidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
2,2-Dimetil-N-(piridin-2-ilmetil)-5-pirrolidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
N-(2-Metoxibencil)-2,2-dimetil-5-pirrolidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
N-(2,3-Dimetoxibencil)-2,2-dimetil-5-pirrolidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]-tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
N-(2-Furilmetil)-2,2-dimetil-5-pirrolidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
N-[2-(1H-Imidazol-4-il)etil]-2,2-dimetil-5-pirrolidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]-tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
1-{3-[(2,2-Dimetil-5-pirrolidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il)amino]propil}pirrolidin-2-ona
4-{2-[(2,2-Dimetil-5-pirrolidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il)amino]etil}piperazin-1-carboxilato
de etilo
2,2-Dimetil-N-(2-piperazin-1-iletil)-5-pirrolidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]-tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
2,2-Dimetil-N-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-5-pirrolidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
N2-(2,2-Dimetil-5-pirrolidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il)-N1-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)glicinamida
2,2-Dimetil-5-pirrolidin-1-il-N-(quinolin-3-ilmetil)-1,2,3,4-hidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
2,2-Dimetil-5-pirrolidin-1-il-N-(isoquinolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
N^{5},N^{5},2,2-tetrametil-N^{8}-(2-morfolin-4-iletil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-5,8-diamina
N^{5},N^{5},2,2-Tetrametil-N^{8}-(piridin-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-5,8-diamina
N^{8}-(2,3-Dimetoxibencil)-N^{5},N^{5},2,2-tetrametil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-5,8-diamina
N^{8}-[2-(1H-Imidazol-5-il)etil]-N^{5},N^{5},2,2-tetrametil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-5,8-diamina
1-(3-{[5-(Dimetilamino)-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il]amino}propil)pirrolidin-2-ona
4-(2-{[5-(Dimetilamino)-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il]amino}etil)piperazin-1-carboxilato
de etilo
N^{5},N^{5},2,2-Tetrametil-N^{8}-(2-piperazin-1-iletil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-5,8-diamina
3-{[5-(Dimetilamino)-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il]amino}propanonitrilo
8-Etoxi-N,N,2,2-tetrametil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-5-amina
N^{5}-Etil-N^{5},2,2-trimetil-N^{8}-(2-morfolin-4-iletil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-5,8-diamina
N^{5}-Etil-N^{5},2,2-trimetil-N^{8}-(piridin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-5,8-diamina
N^{5}-Etil-N^{5},2,2-trimetil-N^{8}-(piridin-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-5,8-diamina
N^{5}-Etil-N^{5},2,2-trimetil-N^{8}-(piridin-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-5,8-diamina
N^{5}-Etil-N^{8}-(2-furilmetil)-N^{5},2,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-5,8-diamina
N^{5}-Etil-N^{8}-[2-(1H-imidazol-4-il)etil]-N^{5},2,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]-tieno[2,3-c]isoquinolin-5,8-diamina
1-[3-({5-[Etil(metil)amino]-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il}amino)propil]pirrolidin-2-ona
N^{2}-{5-[Etil(metil)amino]-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il}-N^{1}-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)glicinamida
2,2,5-Trimetil-N-(2-morfolin-4-iletil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
2,2,5-Trimetil-N-(piridin-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
1-{3-[(2,2,5-Trimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il)amino]propil}pirrolidin-2-ona
5-Isobutil-2,2-dimetil-N-(2-morfolin-4-iletil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
5-Isobutil-2,2-dimetil-N-(piridin-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
1-{3-[(5-Isobutil-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il)amino]propil}pirrolidin-2-ona
4-{2-[(5-Isobutil-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il)amino]etil}piperazin-1-carboxilato
de etilo
5-(2-Furil)-2,2-dimetil-N-(2-morfolin-4-iletil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
5-(2-Furil)-2,2-dimetil-N-(piridin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
5-(2-Furil)-2,2-dimetil-N-(piridin-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
5-(2-Furil)-2,2-dimetil-N-(piridin-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
1-(3-{[5-(2-Furil)-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il]amino}propil)pirrolidin-2-ona
4-(2-{[5-(2-Furil)-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il]amino}etil)piperazin-1-carboxilato
de etilo
5-(3-Furil)-2,2-dimetil-N-(2-morfolin-4-iletil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
5-(3-Furil)-2,2-dimetil-N-(piridin-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
5-(3-Furil)-2,2-dimetil-N-(piridin-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
5-(3-Furil)-2,2-dimetil-N-(piridin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
5-(3-Furil)-N-[2-(1H-imidazol-4-il)etil]-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
1-(3-{[5-(3-Furil)-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il]amino}propil)pirrolidin-2-ona
4-(2-{[5-(3-Furil)-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il]amino}etil)piperazin-1-carboxilato
de etilo
2,2,3-Trimetil-5-morfolin-4-il-N-(2-morfolin-4-iletil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]-tieno[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-amina
2,2,3-Trimetil-5-morfolin-4-il-N-(piridin-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]-tieno[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-amina
N-(2-Metoxibencil)-2,2,3-trimetil-5-morfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]-tieno[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-amina
N^{4},N^{4},2,2-Tetrametil-N^{7}-(2-morfolin-4-iletil)-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4,7-diamina
N^{4},N^{4},2,2-Tetrametil-N^{7}-(piridin-3-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4,7-diamina
1-(3-{[4-(Dimetilamino)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-il]amino}propil)pirrolidin-2-ona
N^{7}-(2-Furilmetil)-N^{4},N^{4},2,2-tetrametil-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]-tieno[3,2-d]pirimidin-4,7-diamina
2,2-Dimetil-4-morfolin-4-il-7-(piridin-3-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido-[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-amina
N^{4},N^{4},1,1-Tetrametil-N^{7}-(2-morfolin-4-iletil)-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido-[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4,7-diamina
N^{4},N^{4},1,1-Tetrametil-N^{7}-(piridin-3-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]-tieno[3,2-d]pirimidin-4,7-diamina
4-(2-{[4-(Dimetilamino)-1,1-dimetil-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-il]amino}etil)piperazincarboxilato
de etilo
1-(3-{[4-(Dimetilamino)-1,1-dimetil-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-il]amino}propil)pirrolidin-2-ona
N^{7}-[2-(1H-Imidazol-4-il)etil]-N^{4},N^{4},1,1-tetrametil-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido-[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4,7-diamina
N^{7}-(2-Furilmetil)-N^{4},N^{4},1,1-tetrametil-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido-[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4,7-diamina
N^{7}-(2,3-Dimetoxibencil)-N^{4},N^{4},1,1-tetrametil-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4,7-diamina
1,1-Dimetil-4-morfolin-4-il-N^{7}-(2-morfolin-4-iletil)-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-amina
1,1-Dimetil-4-morfolin-4-il-N^{7}-(piridin-3-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-amina
1-(3-{[4-(Morfolin-4-il)-1,1-dimetil-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-il]amino}propil)pirrolidin-2-ona
2,2-Dimetil-7-(2-morfolin-4-iletil)-4-pirrolidin-1-il-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-amina
2,2-Dimetil-7-(piridin-3-ilmetil)-4-pirrolidin-1-il-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-amina
2-[(2,2-Dimetil-4-pirrolidin-1-il-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)(2-morfolin-4-iletil)amino]etanol
2-[(2,2-Dimetil-5-pirrolidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il)-(2-morfolin-4-iletil)amino]etanol
N,N,2,2-Tetrametil-4-pirrolidin-1-il-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-amina
2,2-Dimetil-N-(2-morfolin-4-iletil)-N-(piridin-3-ilmetil)-4-pirrolidin-1-il-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-amina
N^{4}-Etil-N^{4},2,2-trimetil-N^{7}-(2-morfolin-4-iletil)-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4,7-diamina
N^{4}-Etil-N^{4},2,2-trimetil-N^{7}-(piridin-3-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4,7-diamina
1-[3-({4-[Etil(metil)amino]-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-il}amino)propil]pirrolidin-2-ona
N^{7}-(2,3-Dimetoxibencil)-N^{4}-etil-N^{4},2,2-trimetil-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4,7-diamina
2-[{4-[Etil(metil)amino+-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-il}(2-morfolin-4-iletil)amino]etanol
N^{4}-Etil-N^{4},2,2-trimetil-N^{7}-(2-morfolin-4-iletil)-N^{7}-(piridin-3-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4,7-diamina
2,2-Dimetil-4-morfolin-4-il-N-(2-morfolin-4-iletil)-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-amina
2-[(2,2-Dimetil-4-morfolin-4-il-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)(2-morfolin-4-iletil)amino]etanol
N-(2,3-Dimetoxibencil)-2,2-dimetil-4-morfolin-4-il-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-amina
1-{3-[(2,2-Dimetil-4-morfolin-4-il-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)amino]propil}pirrolidin-2-ona
2-[(2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il)(2-morfolin-4-iletil)amino]etanol
2-[(2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il)(piridin-3-ilmetil)amino]etanol
N^{5},2,2-Trimetil-N^{8}-(2-morfolin-4-iletil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-5,8-diamina
N^{5},2,2-Trimetil-N^{8}-(piridin-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-5,8-diamina
1-(3-{[2,2-Dimetil-5-(metilamino)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il]amino}propil)pirrolidin-2-ona
\vskip1.000000\baselineskip
Son de particular interés:
2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N-(2-morfolin-4-iletil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
2,2-Dimetil-N-(2-morfolin-4-iletil)-5-pirrolidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
2,2-Dimetil-N-(piridin-4-ilmetil)-5-pirrolidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
2,2-Dimetil-N-(piridin-3-ilmetil)-5-pirrolidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Según otra característica de la presente
invención, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar por uno
de los procedimientos descritos a continuación.
\newpage
Los compuestos de fórmula Ia en los que R^{3}
es un grupo amino monosustituido, disustituido o no sustituido se
pueden obtener como se muestra en el Esquema 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
Se condensa con malonitrilo en presencia de
disulfuro de carbono una cetona de fórmula VI, en la que G^{1},
m, n, R^{1} y R^{2} son como se definen antes en la presente
memoria, dando el heterociclo de fórmula II, según el procedimiento
descrito por E.G. Paronikyan and A.S. Noravyan en Chem.
Heterocycl. Compd (NY), 1999, 35(7),
799-803. Las cetonas VI son comerciales o se
preparan según procedimientos descritos en C. Ainsworth Org.
Synth., 1959, 39, 536, J. Cologne, A. Varagnat
Bull. Soc. Chim. France, 1964, 10,
2499-504 y E.M. Kosower, T.S. Sorensen, 1963,
28,
687.
687.
La reacción del compuesto II con una amina
HNR'R'' de fórmula XIV, en la que R' y R'' son como se definen antes
en la presente memoria, da el derivado piridina III, como se
describe por K. Gewald et al en J. Prakt. Chem.,
1973, 315(4), 679-689.
La posterior ciclocondensación del compuesto III
con 2-cloroacetamida en presencia de una base tal
como carbonato potásico proporciona el compuesto tienopiridina IV,
según C. Peinador et al J. Het. Chem., 1992,
29, 1693 o C. Peinador et al Bioorg. Med.
Chem., 1998, 6, 1911.
El derivado piridotienopirimidina V se sintetiza
por ciclación del intermedio IV con un derivado ortoformiato
HC(O R^{6})_{3}, en el que R^{6} es un grupo
alquilo C_{1-4}, como se describe en C. Peinador
et al Bioorg. Med. Chem., 1998, 6,
1911, o ácido fórmico o uno de sus derivados reactivos. El derivado
reactivo del ácido fórmico es, con preferencia, el haluro, ortoéster
o anhídrido de ácido. La reacción se puede llevar a cabo en un
disolvente, preferiblemente un disolvente aprótico polar, tal como
N,N-dimetilformamida, dioxano, acetona o
tetrahidrofurano, en presencia de una base orgánica, preferiblemente
una base amina, tal como trietilamina y a una temperatura de 15ºC a
40ºC. La reacción también se puede llevar a cabo en ausencia de
disolvente, en cuyo caso se usa un exceso de ácido fórmico o de
derivado reactivo del ácido fórmico y la mezcla se calienta a una
temperatura de 40ºC a su temperatura de
ebullición.
ebullición.
El derivado cloroimina correspondiente de V se
sintetiza usando oxicloruro de fósforo como disolvente y el
intermedio resultante se hace reaccionar con una amina de fórmula
XV, en la que R^{4} y R^{5} son como se definen antes en la
presente memoria, dando el compuesto final deseado Ia.
Cuando los grupos definidos R', R'' y R^{1} a
R^{6} son susceptibles de reacción química en las condiciones de
los procesos descritos antes en la presente memoria o son
incompatibles con dichos procesos, pueden ser útiles grupos
protectores convencionales conforme a la práctica habitual, por
ejemplo, véase T. W. Greene and P. G. M. Wuts en "Protective
Groups in Organic Chemistry", 3ª Edición, John Wiley & Sons
(1999). Puede ser que la desprotección constituya la última etapa
de la síntesis de los compuestos de fórmula I.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
En el Esquema 2 se muestra otra ruta para la
obtención de los compuestos Ib.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
La cetona VI, en la que G^{1}, m, n, R^{1} y
R^{2} son como se definen antes en la presente memoria, reacciona
con carbonato de dimetilo en presencia de una base fuerte tal como
hidruro sódico en tetrahidrofurano dando la dicetona VII, según el
procedimiento descrito por L. A. Paquette en J. Org. Chem.,
1991, 56, 6199. Las cetonas VI están disponibles de
forma comercial o se preparan según procedimientos descritos en C.
Ainsworth Org. Synth., 1959, 39, 536, J.
Cologne, A. Varagnat Bull. Soc. Chim. France, 1964,
10, 2499-504, y E.M. Kosower, T.S. Sorensen,
1963, 28, 687.
La reacción del compuesto VII con cianoacetamida
en metanol en condiciones de reflujo con la presencia de hidróxido
potásico da el derivado piridina VIII, como se describe por E.
Wenkert et al. en J. Am. Chem. Soc., 1965,
87, 5461. Para la conversión de VIII en el derivado
1,6-dicloropiridina IX se aplica la misma
referencia por reacción con oxicloruro de fósforo sin disolvente a
150-170ºC en un tubo herméticamente cerrado.
Se convierte IX en X en condiciones de
acoplamiento de Suzuki clásicas por reacción con un ácido borónico
o un boronato de alquilo inferior de fórmula XVI en presencia de
carbonato potásico y
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) a reflujo
de dioxano, estando los ácidos borónicos
R^{3}B(OH)_{2} o sus boronatos correspondientes
disponibles de forma comercial o se pueden sintetizar por
metodología común, siendo R^{3} como se define antes en la
presente memoria.
La posterior ciclocondensación del compuesto X
con 2-mercaptoacetamida en presencia de una base tal
como carbonato potásico da el compuesto de tienopiridina XI, según
Santilli, A. A.; Kim, D. H.; Wanser, S. V.; J Heterocicl
Chem, 1971, 8, 445 o Schneller, S. W.; Clough, F.
W.; J Heterocycl Chem, 1975, 12, 513.
El derivado de piridotienopirimidina XII se
sintetiza por ciclación del intermedio XI con un derivado
ortoformiato HC(OR^{6})_{3}, en el que R^{6} un
grupo alquilo C_{1-4}, como se describe en C.
Peinador et al Bioorg. Med. Chem., 1998,
6, 1911, o el ácido fórmico o uno de sus derivados reactivos.
El derivado reactivo del ácido fórmico es, con preferencia, el
haluro, ortoéster o anhídrido de ácido. La reacción se puede llevar
a cabo en un disolvente, preferiblemente un disolvente aprótico
polar, tal como N,N-dimetilformamida, dioxano,
acetona o tetrahidrofurano, en presencia de una base orgánica,
preferiblemente una base amina, tal como trietilamina y a una
temperatura de 15ºC a 40ºC. La reacción también se puede llevar a
cabo en ausencia de disolvente, en cuyo caso se usa un exceso de
ácido fórmico o de derivado reactivo del ácido fórmico y la mezcla
se calienta a una temperatura de 40ºC a su temperatura de
ebullición.
El derivado de cloroimina XIII correspondiente
se sintetiza usando oxicloruro de fósforo como disolvente, y el
intermedio resultante se hace reaccionar con una amina de fórmula
XV, en la que R^{4} y R^{5} son como se definen antes en la
presente memoria, dando el compuesto final deseado Ib.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de la presente invención representados por la fórmula Ia
y Ib pueden ser sales de adición de ácidos o sales de adición de
álcalis. Ejemplos de sales de adición de ácidos incluyen las
formadas con ácidos minerales tales como, por ejemplo, clorhídrico,
bromhídrico, iodhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico o con los
ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, acético, maleico,
fumárico, cítrico, oxálico, succínico, tartárico, málico,
mandélico, metanosulfónico y
p-toluenosulfónico. Ejemplos de sales de
adición de álcalis incluyen sales inorgánicas tales como por
ejemplo, sales de sodio, potasio, calcio y amonio y sales de
álcalis orgánicas tales como, por ejemplo, etilendiamina,
etanolamina,
N,N-dialquilenetanolamina,
trietanolamina y sales de aminoácidos básicos.
Los compuestos de la presente invención
representados por la fórmula (Ia y Ib) anteriormente descritas
pueden incluir enantiómeros dependiendo de su asimetría o
diastereoisómeros. Los isómeros individuales y las mezclas de
isómeros están dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de fórmulas VI, XIV, XV y XVI son
compuestos conocidos o se pueden preparar por analogía a
procedimientos conocidos.
Los compuestos a ensayar se resuspendieron en
DMSO en una concentración madre de 1 mM. Los compuestos se ensayaron
en diferentes concentraciones que variaban de 10 \muM a 10 pM
para calcular la CI_{50}. Estas diluciones se realizaron en
placas de 96 pocillos. En algunos casos, las placas que contenían
compuestos diluidos se congelaron antes de ensayar. En estos casos,
las placas se descongelaron a temperatura ambiente y se agitaron
durante 15 minutos.
Se vertieron diez microlitros de los compuestos
diluidos en una placa de ensayo de "baja unión". Se añadieron
a cada pocillo ochenta microlitros de la mezcla de reacción que
contenía Tris 50 mM, pH 7,5, MgCl_{2} 8,3 mM, EGTA 1,7 mM y
[3H]-cAMP 15 nM. La reacción se inició añadiendo
diez microlitros de una solución que contenía PDE4. La placa se
incubó seguidamente bajo agitación durante 1 hora a temperatura
ambiente. Después de la incubación, la reacción se interrumpió con
50 microlitros de microesferas de SPA, y la reacción se dejó
incubando durante otros 20 minutos a temperatura ambiente antes de
medir la radiactividad usando instrumentación convencional.
La mezcla de reacción se preparó añadiendo 90 ml
de H_{2}O a 10 ml de tampón de ensayo 10X (Tris 500 mM pH 7,5,
MgCl_{2} 83 mM, EGTA 17 mM) y 40 microlitros de
[3H]-cAMP 1 \muCi/\mul. La solución de
microesferas de SPA se preparó añadiendo 500 mg a 28 ml de H_{2}O
para una concentración final de 20 mg/ml de microesferas y 18 mM de
sulfato de cinc.
Los resultados se muestran en la Tabla 1.
De la Tabla 1 se puede apreciar que los
compuestos de fórmula (I) son potentes inhibidores de
fosfodiesterasa 4 (PDE 4). Los derivados de piridotienopirimidina
preferidos de la invención poseen un valor de CI_{50} para la
inhibición de PDE4 (determinado como se ha definido antes) menor que
100 nM, con preferencia menor que 50 nM y, lo más preferible, menor
que 30 nM.
Los compuestos también pueden bloquear la
producción de algunas citoquinas proinflamatorias tales como, por
ejemplo, TNF\alpha. Así, éstos se pueden usar en el tratamiento de
enfermedades alérgicas, inflamatorias e inmunológicas, así como en
aquellas enfermedades o estados patológicos en los que pudiera ser
beneficioso un bloqueo de citoquinas proinflamatorias o la
inhibición selectiva de PDE 4.
Estos estados de enfermedad incluyen asma,
enfermedad pulmonar obstructiva crónica, rinitis alérgica, artritis
reumatoide, osteoartritis, osteoporosis, trastornos de la formación
de huesos, glomerulonefritis, esclerosis múltiple, espondilitis
anquilosante, oftalmopatía de Graves, miastenia grave, diabetes
insípida, rechazo a injertos, trastornos gastrointestinales tales
como colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn, choque séptico,
síndrome de dificultad respiratoria en el adulto y enfermedades de
la piel tales como dermatitis atópica, dermatitis por contacto,
dermatomiositis aguda y psoriasis. Estos se pueden usar también como
mejoradores de la función cerebrovascular, así como en el
tratamiento de otras enfermedades relacionadas con el SNC tales
como demencia, enfermedad de Alzheimer, depresión y como agentes
nootrópicos.
Los compuestos de la presente invención también
son beneficiosos cuando se administran en combinación con otros
fármacos tales como esteroides y agentes inmunosupresores, tales
como ciclosporina A, rapamicina o bloqueadores del receptor de
linfocitos T. En este caso, la administración de los compuestos
permite la reducción de la dosificación de otros fármacos, evitando
así la aparición de efectos secundarios indeseados asociados con
los esteroides y con los inmunosupresores. Los compuestos de la
invención también han mostrado su eficacia en el bloqueo, después
del tratamiento preventivo y/o curativo, de los efectos erosivos y
ulcerogénicos inducidos por una diversidad de agentes etiológicos,
tales como fármacos antiinflamatorios (agentes antiinflamatorios
esteroideos y no esteroideos), estrés, amoníaco, etanol y ácidos
concentrados.
Éstos se pueden usar solos o en combinación con
antiácidos y/o fármacos antisecretores en el tratamiento preventivo
y/o curativo de patologías gastrointestinales como úlceras inducidas
por fármacos, úlceras pépticas, úlceras relacionadas con H.
Pylori, esofaguitis y enfermedad por reflujo gastroesofágico.
También se pueden usar en el tratamiento de situaciones patológicas
en las que se produce lesión a células o tejidos por estados
patológicos tales como anoxia o la producción de un exceso de
radicales libres. Ejemplos de tales efectos beneficiosos son la
protección del tejido cardíaco después de oclusión de las arterias
coronarias o la prolongación de la viabilidad celular y tisular
cuando se añaden los compuestos de la invención para conservar
soluciones destinadas a almacenar órganos o fluidos para
transplante tales como sangre o esperma. Estos también son
beneficiosos para la reparación de tejidos y la curación de
heridas.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona un derivado de piridotienopirimidina de la invención
para uso en el tratamiento de un paciente afectado con un estado
patológico o enfermedad que es asma, enfermedad pulmonar
obstructiva crónica, artritis reumatoide, dermatitis atópica,
psoriasis o enfermedad del intestino irritable.
La presente invención proporciona también un
producto de combinación que comprende: (i) un compuesto según una
cualquiera de las reivindicaciones 12 a 23; y (ii) otro compuesto
seleccionado de (a) esteroides, (b) agentes inmunosupresores, (c)
bloqueantes de los receptores de células T y (d) fármacos
antiinflamatorios; para uso simultáneo, separado o secuencial en el
tratamiento del cuerpo humano o animal.
La presente invención proporciona también
composiciones farmacéuticas que comprenden, como ingrediente activo,
al menos un derivado de piridotienopirimidina de fórmula (I) o una
de sus sales farmacéuticamente aceptables en asociación con un
excipiente farmacéuticamente aceptable tal como un vehículo o
diluyente. El ingrediente activo puede comprender de 0,001% a 99%
en peso, con preferencia de 0,01% a 90% en peso de la composición,
dependiendo de la naturaleza de la formulación y de si se va a
realizar dilución posterior antes de la aplicación. Con
preferencia, las composiciones se preparan en una forma adecuada
para la administración oral, tópica, nasal, rectal, percutánea o
inyectable.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables que
se mezclan con el compuesto activo, o las sales de dicho compuesto,
para formar las composiciones de esta invención son bien conocidos
per se y los excipientes reales usados dependen inter
alia del procedimiento deseado de administración de las
composiciones.
Las composiciones para administración oral
pueden adoptar la forma de comprimidos, comprimidos de liberación
retardada, comprimidos sublinguales, cápsulas, aerosoles para
inhalación, soluciones para inhalación, polvos secos para
inhalación, o preparaciones líquidas, tales como mezclas, elixires,
jarabes o suspensiones, conteniendo todos el compuesto de la
invención; tales preparaciones se pueden preparar por procedimientos
bien conocidos en la técnica.
Los diluyentes que se pueden usar en la
preparación de las composiciones incluyen los diluyentes líquidos y
sólidos que son compatibles con el ingrediente activo, junto con
agentes colorantes o aromatizantes, si se desea. Los comprimidos o
cápsulas pueden contener, convenientemente, de 2 a 500 mg de
ingrediente activo o la cantidad equivalente de una de sus
sales.
La composición líquida adaptada para uso oral
puede estar en forma de soluciones o suspensiones. Las soluciones
pueden ser soluciones acuosas de una sal soluble u otro derivado del
compuesto activo asociado con, por ejemplo, sacarosa para formar un
jarabe. Las suspensiones pueden comprender un compuesto insoluble
activo de la invención o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables asociado con agua, junto con un agente de suspensión o
agente aromatizante.
Las composiciones para inyección parenteral
pueden prepararse a partir de sales solubles, que pueden o no estar
liofilizadas y que se pueden disolver en medios acuosos exentos de
pirógenos o en otro fluido para inyección parenteral apropiado.
Las composiciones para administración tópica
pueden adoptar la forma de pomadas, cremas o lociones, conteniendo
todas el compuesto de la invención; tales preparaciones se pueden
preparar por procedimientos bien conocidos en la técnica.
Las dosis eficaces están normalmente en el
intervalo de 10 a 600 mg de ingrediente activo por día. La
dosificación diaria se puede administrar en uno o más
tratamientos, con preferencia de 1 a 4 tratamientos por día.
La síntesis de los compuestos de la invención y
de los intermedios para usar los mismos se ilustra en los
siguientes Ejemplos (incluyendo los Ejemplos de preparación
(Preparaciones 1 a 63)) que no limitan el alcance de la invención
en modo alguno.
Los espectros de Resonancia Magnética Nuclear de
^{1}H se registraron en un espectrómetro Varian Gemini 300.
Los Espectros de Masas de Baja Resolución (m/z)
se registraron en un espectrómetro de masas Micromass ZMD usando
ionización ESI.
Los puntos de fusión se registraron usando un
aparato Perkin Elmer DSC-7.
Las separaciones cromatográficas se obtuvieron
usando un sistema Waters 2690 equipado con una columna Symmetry C18
(2,1 x 10 mm, 3,5 mM). La fase móvil fue ácido fórmico (0,4 ml),
amoníaco (0,1 ml), metanol (500 ml) y acetonitrilo (500 ml) (B) y
ácido fórmico (0,46 ml), amoníaco (0,115 ml) y agua (1000 ml) (A):
inicialmente desde 0% a 95% de B en 20 minutos, y luego 4 minutos
con 95% de B. El tiempo de reequilibrado entre dos inyecciones fue
de 5 minutos. El caudal fue 0,4 ml/minuto. El volumen de inyección
fue 5 microlitros. Los cromatogramas de matriz de diodos se
registraron a 210 nM.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
1
Se añade gota a gota a una suspensión de cianuro
de cobre (I) (2,46 g, 27,5 mmol) enfriada a 0ºC una solución 3,0M
de bromuro de metil magnesio (18,25 ml, 54,8 mmol). Una vez
completada la adición, se agita la mezcla de reacción durante 30
minutos más a 0ºC y luego se enfría hasta -78ºC. Se añade
entonces, gota a gota una solución de
3-metil-2-ciclohexen-1-ona
(1,0 g, 9,07 mmol) en éter etílico (15 ml). Cuando finaliza la
adición, la mezcla de reacción se agita entre -40ºC y
-20ºC durante dos horas. Finalmente, se añade
cuidadosamente una solución acuosa de tampón fosfato (pH=7,2, 90
ml) para inactivar la reacción, seguido por una solución saturada
de cloruro amónico (35 ml). Se deja que el sistema alcance la
temperatura ambiente y se separan las dos fases. La fase acuosa se
extrae dos veces con éter etílico y se lavan las fases orgánicas con
salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se
evaporan los disolventes a vacío. Se obtienen 1,08 g del compuesto
final deseado, como un aceite naranja, suficientemente puro para
usarse en la siguiente etapa de síntesis sin purificación
adicional. Rendimiento = 94%.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm 0,98 (s, 6H) 1,59 (m, 2H) 1,89 (m, 2H) 2,16 (s, 2H) 2,28 (t,
J=6,62 Hz, 2H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
2
Se disuelve
2,2-dimetilciclohexanona (1,15 g, 9,07 mmol, véase
la preparación 1) en metanol (1,10 ml) y se añade en una porción
disulfuro de carbono (1,10 ml, 18,2 mmol). Se añade malononitrilo
(0,60 g, 9,07 mmol) en varias porciones y, finalmente, se añade
trietilamina (0,44 ml). La mezcla de reacción se agita a temperatura
ambiente durante 48 horas. El disolvente se evapora a vacío y se
aíslan 0,84 g de
2-(3,3-dimetilciclohexiliden)malononitrilo
por cromatografía ultrarrápida, eluyendo primero con
CH_{2}Cl_{2} y a continuación con la mezcla de disolventes.
Este compuesto intermedio se disolvió en metanol (0,56 ml) y
disulfuro de carbono (2 equivalentes) y se añadió trietilamina
(0,35 eq.). Después de 48 horas a temperatura ambiente, se filtró un
sólido y se lavó con metanol. Pesó 0,45 g y su RMN de ^{1}H es
consistente con el producto final. De la fase metanólica, se
aislaron otros 0,5 g del compuesto final por cromatografía
ultrarrápida, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}: MeOH 95:5. Rendimiento
total= 42%.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm 1,01 (s, 6H) 1,57 (m, 2H) 2,52 (s, 2H) 2,76 (t, J=6,62
Hz, 2H) 5,67 (s, 2H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
3
El producto resultante de la preparación 2 (0,94
g, 3,75 mmol) se suspende en etanol (4,5 ml) y se añade morfolina
(1,86 ml, 21,4 mmol). La mezcla de reacción se mantiene a reflujo en
nitrógeno durante la noche. Seguidamente, se deja que el sistema
alcance la temperatura ambiente y se deja la mezcla de reacción en
un baño de hielo durante dos horas. El sólido formado se filtra y
se lava dos veces con etanol. Después de secar, se obtienen 0,35 g
del compuesto final como un sólido oscuro, suficientemente puro para
llevar a cabo la siguiente etapa. Rendimiento= 31%.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm 1,01 (s, 6H) 1,5 (t, J=6,99 Hz, 2H) 2,2 (m, 1H) 2,47 (t,
J=6,99, 2H) 2,6 (s, 2H) 3,3 (m, 4H) 3,9 (m, 4H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
4
Se añaden a una suspensión de
3-mercapto-6,6-dimetil-1-morfolin-4-il-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-4-carbonitrilo
(0,35 g, 1,15 mmol, véase la preparación 3) en etanol (15 ml),
carbonato potásico (0,38 g, 2,77 mmol) y
2-cloroacetamida (0,12 g, 1,27 mmol) y la mezcla de
reacción se mantiene a reflujo durante 3 horas. El disolvente se
evapora a vacío y se añade agua al residuo: el sólido precipitado
se filtra y se seca. Pesa 0,31 g y su RMN de ^{1}H es consistente
con el producto deseado. Rendimiento= 74%.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm 1,6 (s, 6H) 2,7 (t, J=6,99 Hz, 2H) 3,0 (s, 2H) 3,2 (m,
4H) 3,4 (m, 2H) 3,85 (m, 6H) 5,25 (s, 2H) 6,25 (s, 2H)
\newpage
Preparación
5
Se suspende
1-amino-8,8-dimetil-5-morfolin-4-il-8,9-dihidro-6H-pirano[4,3-d]tieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida
(0,31 g, 0,85 mmol, véase la preparación 4) en ortoformiato de
etilo (6 ml) y se añade ácido p-toluensulfónico
hidratado (0,02 g, 0,1 mmol). Esta mezcla se calienta a reflujo
durante la noche. A continuación se deja que la mezcla de reacción
alcance la temperatura ambiente y se deja en un baño de hielo
durante dos horas. El precipitado formado se filtra y se lava con
éter etílico. Después de secar, pesa 0,15 g y su RMN de ^{1}H es
consistente con el compuesto deseado. Rendimiento= 47%.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm 1,1 (s, 6H) 1,6 (t, J=6,99 Hz, 2H) 1,8 (m, 4H) 3,3 (m,
4H) 3,35 (s, 1H) 3,85 (m, 4H) 8,1 (s, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
6
El producto final de la preparación 5 (0,15 g,
0,40 mmol) se suspende en oxicloruro de fósforo (2 ml) y se
calienta hasta reflujo durante 90 min. Se evapora el exceso de
oxicloruro de fósforo a vacío y el residuo se vuelve a disolver
entre cloroformo y una solución enfriada de NaOH 2N. La fase acuosa
se extrae dos veces con cloroformo y las fases orgánicas se lavan
con agua y salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran
y se evapora el disolvente. Se obtienen 0,16 g de un sólido
pardusco, cuya RMN de ^{1}H es consistente con el producto final
deseado. Rendimiento cuantitativo.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm 1,1 (s, 6H) 1,6 (t, J=6,99 Hz, 2H) 2,8 (t, J=6,99
Hz, 2H) 3,4 (m, 6H) 3,9 (m, 4H) 9,05 (s, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
7
El producto resultante de la preparación 2 (3,0
g, 11,98 mmol) se suspende en etanol (15 ml) y se añade tiomorfolina
(6,87 ml, 68,3 mmol). La mezcla de reacción se mantiene a reflujo
en nitrógeno durante la noche. El disolvente se evapora y el
residuo se hace pasar a través de una columna de cromatografía
ultrarrápida, eluyendo primero con diclorometano y luego con la
mezcla CH_{2}Cl_{2}:MeOH 9:1. Se obtienen 3,69 g de una mezcla
55:45 del compuesto final y material de partida, respectivamente.
La siguiente etapa de síntesis se lleva a cabo con esta mezcla.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm 1,01 (s, 6H) 1,5 (t, J=6,99 Hz, 2H) 2,2 (m, 1H) 2,47 (t,
J=6,99, 2H) 2,6 (s, 2H) 3,3 (m, 4H) 3,9 (m, 4H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
8
Se añaden a una suspensión de
3-mercapto-6,6-dimetil-1-tiomorfolin-4-il-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-4-carbonitrilo
(3,69 g, mezcla de productos, véase la preparación 7) en etanol
(175 ml), carbonato potásico (3,83 g, 27,7 mmol) y
2-cloroacetamida (1,19 g, 12,7 mmol) y la mezcla de
reacción se mantiene a reflujo durante 18 horas. El disolvente se
evapora a vacío y se añade agua al residuo: el sólido precipitado se
filtra y se seca. Este se purifica por cromatografía ultrarrápida,
eluyendo con CH_{2}Cl_{2}:MeOH 95:5. Se aíslan 0,85 g del
compuesto final. Su RMN de ^{1}H es consistente con la estructura
propuesta. Rendimiento (calculado a partir del material de partida
de la preparación 35)=
20%.
20%.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm 1,1 (s, 6H) 1,5 (m, 2H) 2,7 (t, J=6,99 Hz, 2H) 2,8 (m,
4H) 3,0 (s, 2H) 3,4 (m, 4H) 5,25 (s, 2H) 6,45 (s, 2H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
9
Se suspende
1-amino-8,8-dimetil-5-tiomorfolin-4-il-8,9-dihidro-6H-pirano[4,3-d]tieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida
(0,85 g, 2,26 mmol, véase la preparación 8) en ortoformiato de
etilo (17 ml) y se añade ácido p-toluensulfónico
hidratado (0,05 g, 0,23 mmol). Esta mezcla se calienta a reflujo
durante 3 h. A continuación se deja que la mezcla de reacción
alcance la temperatura ambiente y se deja en un baño de hielo
durante dos horas. El precipitado formado se filtra y se lava con
éter etílico. Después de secar, éste pesa 0,46 g y su RMN de ^{1}H
es consistente con el compuesto deseado. Rendimiento= 53%.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm 1,1 (s, 6H) 1,6 (t, J=6,99 Hz, 2H) 2,7 (m, 2H) 2,9 (m,
4H) 3,35 (s, 2H) 3,55 (m, 4H) 8,25 (s, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
10
El producto final de la preparación 9 (0,46 g,
1,18 mmol) se suspende en oxicloruro de fósforo (10 ml) y se
calienta hasta reflujo durante 90 min. El exceso de oxicloruro de
fósforo se evapora a vacío y el residuo se vuelve a disolver entre
cloroformo y una solución enfriada de NaOH 2N. La fase acuosa se
extrae dos veces con cloroformo y las fases orgánicas se lavan con
agua y salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y
se evapora el disolvente. Se obtienen 0,48 g de un sólido, cuya RMN
de ^{1}H es consistente con el producto final deseado.
Rendimiento cuantitativo.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm 1,15 (s, 6H) 1,6 (t, J=6,99 Hz, 2H) 2,75 (t,
J=6,99 Hz, 2H) 2,85 (m, 4H) 3,4 (s, 2H) 3,6 (m, 4H) 9,05 (s,
1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
11
El producto resultante de la preparación 2 (1,0
g, 3,99 mmol) se suspende en etanol (7 ml) y se añade
N-metilpiperazina (2,53 ml, 22,7 mmol). La mezcla
de reacción se mantiene a reflujo en nitrógeno durante la noche. El
disolvente se evapora y el residuo se hace pasar a través de una
columna de cromatografía ultrarrápida, eluyendo primero con
diclorometano y luego con la mezcla CH_{2}Cl_{2}:MeOH 95:5. Se
obtienen 0,9 g del compuesto final.
Rendimiento= 71%.
RMN de ^{1}H (300 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,10 (s,6H) 1,50 (m, 2H)
2,5 (m, 2H) 2,60 (s, 2H) 2,65 (s, 3H) 2,80 (s ancho, 1H) 2,95 (m,
4H) 3,55 (m, 4H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
12
Se añaden a una suspensión de
3-mercapto-6,6-dimetil-1-(4-metilpiperazin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-4-carbonitrilo
(0,9 g, véase la preparación 11) en etanol (50 ml), carbonato
potásico (0,83 g, 5,97 mmol) y 2-cloroacetamida
(0,29 g, 3,12 mmol) y la mezcla de reacción se mantiene a reflujo
seguidamente durante 6 horas y luego se deja a temperatura ambiente
durante la noche. El disolvente se evapora a vacío y se añade agua
al residuo: el precipitado sólido se filtra y se seca. Se aíslan
0,95 g del compuesto final. Su RMN de ^{1}H es consistente con la
estructura propuesta. Rendimiento = 90%.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm 1,1 (s, 6H) 1,5 (t, J=6,99 Hz, 2H) 2,40 (s, 3H) 2,65 (m,
6H) 3,0 (s, 2H) 3,30 (m, 4H) 5,25 (s, 2H) 6,45 (s, 2H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
13
Se suspende
1-amino-8,8-dimetil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-6,7,8,9-tetrahidrotieno[2,3-c]isoquinolin-2-carboxamida
(0,95 g, 2,55 mmol, véase la preparación 12) en ortoformiato de
etilo (20 ml) y se añade ácido p-toluenosulfónico
hidratado (0,05 g, 0,26 mmol). Esta mezcla se calienta a reflujo
durante 4 h. A continuación se deja que la mezcla de reacción
alcance la temperatura ambiente y se deja en un baño de hielo
durante 2 horas, pero no precipita sólido. Se evapora el exceso de
ortoformiato de etilo a vacío y se disuelve el residuo en
cloroformo. Esta fase orgánica se lava con agua, solución acuosa de
carbonato potásico 4M y salmuera. Después de secar con sulfato de
magnesio, la fase orgánica se filtra y se evapora. Se obtiene un
semisólido pardusco que pesa 0,80 g. Aunque con cierto exceso de
ortoformiato de etilo, la RMN de ^{1}H es consistente con el
compuesto deseado. Rendimiento= 82%.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm 1,1 (s, 6H) 1,6 (t, J=6,99 Hz, 2H) 2,40 (s, 3H) 2,60 (m,
6H) 2,7 (t, J=6,99 Hz, 2H) 3,35 (m, 4H) 6,80 (s, 1H) 8,45 (s,
1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
14
El producto final de la preparación 13 (0,80 g,
2,10 mmol) se suspende en oxicloruro de fósforo (20 ml) y se
calienta hasta reflujo durante 90 min. Se evapora el exceso de
oxicloruro de fósforo a vacío y se vuelve a disolver el residuo
entre cloroformo y una solución enfriada de NaOH 2N. La fase acuosa
se extrae dos veces con cloroformo y las fases orgánicas se lavan
con agua y salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran
y se evapora el disolvente. Se obtienen 0,90 g de un aceite negro,
que se purifica por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}:MeOH 95:5. Se aíslan 0,26 g del compuesto final. La
RMN de ^{1}H es consistente con el producto final deseado.
Rendimiento= 31%.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm 1,15 (s, 6H) 1,6 (t, J=6,99 Hz, 2H) 2,40 (s, 3H) 2,65
(m, 4H) 2,75 (t, J=6,99 Hz, 2H) 3,45 (m, 6H) 9,05 (s, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
15
El producto resultante de la preparación 2 (2,20
g, 8,79 mmol) se suspende en etanol (14 ml) y se añade pirrolidina
(4,18 ml, 50,1 mmol). La mezcla de reacción se mantiene a reflujo en
nitrógeno durante 3 h. El disolvente se evapora y el residuo se
hace pasar a través de una columna de cromatografía ultrarrápida,
eluyendo primero con diclorometano y luego con la mezcla
CH_{2}Cl_{2}:MeOH 95:5. Se obtienen 1,93 g del compuesto
final.
Rendimiento= 76%.
RMN de ^{1}H (300 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,10 (s,6H) 1,50 (m, 2H)
2,1 (m, 6H) 2,5 (s ancho, 1H) 3,5 (m, 4H) 3,8 (s, 2H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
16
Se añaden a una suspensión de
3-mercapto-6,6-dimetil-1-pirrolidin-il-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-4-carbonitrilo
(1,93 g, 6,71 mmol, véase la preparación 15) en etanol (100 ml),
carbonato potásico (1,95 g, 14,1 mmol) y
2-cloroacetamida (0,69 g, 7,39 mmol) y la mezcla de
reacción se lleva entonces a reflujo durante 4 h y luego se deja
durante la noche a temperatura ambiente. El disolvente se evapora a
vacío y se añade agua al residuo: se filtra y se seca el sólido
precipitado. Se aíslan 1,70 g del compuesto final. Su RMN de ^{1}H
es consistente con la estructura propuesta. Rendimiento = 71%.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm 1,1 (s, 6H) 1,5 (t, J=6,99 Hz, 2H) 1,90 (m, 4H) 2,65 (t,
J=6,99 Hz, 2H) 3,50 (s, 2H) 3,60 (m, 4H) 5,15 (s, 2H) 6,45
(s, 2H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
17
Se suspende
1-amino-8,8-dimetil-5-pirrolidin-1-il-6,7,8,9-tetrahidrotieno[2,3-c]isoquinolin-2-carboxamida
(1,70 g, 4,93 mmol, véase la preparación 16) en ortoformiato de
etilo (35 ml) y se añade ácido p-toluenosulfónico
hidratado (0,07 g, 0,35 mmol). Esta mezcla se calienta a reflujo
durante 4 h. A continuación, se deja que la mezcla de reacción
alcance la temperatura ambiente y se deja durante la noche a +5ºC.
Se filtran 0,65 g de un sólido negro, pero su RMN de ^{1}H no es
consistente con la estructura final y se rechaza. El exceso de
ortoformiato de etilo se evapora a vacío y el residuo se purifica
por cromatografía ultrarrápida, eluyendo primero con diclorometano
y luego con CH_{2}Cl_{2}:MeOH 98:2. Se aíslan 0,69 g del
compuesto final deseado. Rendimiento= 39%.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm 1,1 (s, 6H) 1,6 (t, J=6,99 Hz, 2H) 2,0 (m, 4H) 2,8 (t,
J=6,99 Hz, 2H) 3,30 (s, 2H) 3,70 (m, 4H) 8,20 (s, 1H) 12,4 (s
ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
18
El producto final de la preparación 17 (0,69 g,
1,94 mmol) se suspende en oxicloruro de fósforo (10 ml) y se
calienta hasta reflujo durante 90 min. El exceso de oxicloruro de
fósforo se evapora a vacío y el residuo se vuelve a disolver entre
cloroformo y una solución enfriada de NaOH 2N. La fase acuosa se
extrae dos veces con cloroformo y las fases orgánicas se lavan con
agua y salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y
se evapora el disolvente. Se obtienen 0,60 g del compuesto final. La
RMN de ^{1}H es consistente con el producto final deseado.
Rendimiento= 83%.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm 1,15 (s, 6H) 1,6 (t, J=6,99 Hz, 2H) 2,0 (m, 4H) 2,80 (t,
J=6,99 Hz, 2H) 3,35 (s, 2H) 3,75 (m, 4H) 8,90 (s, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
19
El producto resultante de la preparación 2 (4,0
g, 16,0 mmol) se suspende en etanol (4,2 ml) y se añade dimetilamina
(16,26 ml, solución 5,6M en EtOH, 91,0 mmol). La mezcla de reacción
se calienta durante la noche a 85ºC en nitrógeno en un recipiente a
presión. El disolvente se evapora y el residuo se hace pasar a
través de una columna de cromatografía ultrarrápida, eluyendo con
la mezcla CH_{2}Cl_{2}:MeOH 98:2. Se obtienen 1,54 g del
compuesto final.
Rendimiento= 37%.
RMN de ^{1}H (300 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,05 (s,6H) 1,50 (t,
J=6,56 Hz, 2 H) 1,65 (s ancho, 1H) 2,5 (t, J=6,56 Hz,
2 H) 2,6 (s, 2H) 3,1 (s, 6H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
20
Se añaden a una suspensión de
3-mercapto-1-dimetilamino-6,6-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-4-carbonitrilo
(1,54 g, 5,84 mmol, véase la preparación 19) en etanol (100 ml),
carbonato potásico (1,94 g, 14,0 mmol) y
2-cloroacetamida (0,60 g, 6,43 mmol), y la mezcla de
reacción se mantiene a reflujo seguidamente durante toda la noche.
El disolvente se evapora a vacío y se añade agua al residuo. Después
de la extracción con cloroformo, la fase orgánica se lava con agua
y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se
evapora a vacío, se aíslan 1,84 g del compuesto final. Su RMN de
^{1}H es consistente con la estructura propuesta. Rendimiento =
99%.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm 1,1 (s, 6H) 1,5 (t, J=6,99 Hz, 2H) 2,65 (t, J=6,99
Hz, 2H) 2,95 (s, 6H) 3,00 (s, 2H) 5,20 (s, 2H) 6,45 (s, 2H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
21
Se suspende
1-amino-5-dimetilamino-8,8-dimetil-6,7,8,9-tetrahidrotieno[2,3-c]isoquinolin-2-carboxamida
(1,84 g, 5,78 mmol, véase la preparación 20) en ortoformiato de
etilo (50 ml) y se añade ácido p-toluenosulfónico
hidratado (0,12 g, 0,58 mmol). Esta mezcla se calienta a reflujo
durante 4 h. A continuación, se deja que la mezcla de reacción
alcance la temperatura ambiente y se deja durante la noche a +5ºC.
Se filtran 1,20 g de un sólido, y su RMN de ^{1}H es consistente
con la estructura final. La fase orgánica se evapora a vacío y el
residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida, eluyendo primero
con diclorometano y luego con CH_{2}Cl_{2}:MeOH 98:2. Se aíslan
otros 0,46 g del compuesto final deseado. Rendimiento total=
87%.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm 1,1 (s, 6H) 1,6 (t, J=6,99 Hz, 2H) 2,8 (t, J=6,99
Hz, 2H) 3,0 (s, 6H) 3,35 (s, 2H) 8,20 (s, 1H) 12,1 (s ancho, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
22
El producto final de la preparación 21 (1,20 g,
3,65 mmol) se suspende en oxicloruro de fósforo (15 ml) y se
calienta hasta reflujo durante 90 min. Se evapora el exceso de
oxicloruro de fósforo a vacío y el residuo se vuelve a disolver
entre cloroformo y una solución enfriada de NaOH 2N. La fase acuosa
se extrae dos veces con cloroformo y las fases orgánicas se lavan
con agua y salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran
y se evapora el disolvente. Se obtienen 1,27 g del compuesto final.
La RMN de ^{1}H es consistente con el producto final deseado.
Rendimiento cuantitativo.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm 1,1 (s, 6H) 1,6 (t, J=6,99 Hz, 2H) 2,8 (t, J=6,99
Hz, 2H) 3,0 (s, 6H) 3,40 (s, 2H) 9,01 (s, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
23
Se suspende en oxicloruro de fósforo (7 ml)
2,2,3-trimetil-5-morfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]-2,7-naftiridin-8(9H)-ona
(0,3 g, 0,78 mmol, disponible de forma comercial de Pharmeks Ltd.,
nº de referencia PHAR010756) y la mezcla se mantiene a reflujo
durante 90 minutos. Se evapora el exceso de POCl_{3} a vacío y el
residuo se redisuelve entre NaOH 2N y cloroformo. La fase acuosa se
extrae dos veces con cloroformo. La fase orgánica se lava con agua
y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se
evapora. Se obtienen 0,27 g de un aceite pardusco, suficientemente
puro para llevar a cabo la siguiente etapa de síntesis. Rendimiento=
87%
RMN de ^{1}H (300 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,25 (s, 6H) 2,45 (s, 3H)
3,35 (m, 4H) 3,55 (s, 2H) 3,75 (s, 2H) 3,90 (m, 4H) 9,0 (s, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
24
Se añade una solución de cloruro de cloroacetilo
(2,0 ml, 25,1 mmol) en diclorometano (20 ml) gota a gota a una
solución enfriada en hielo de tetrahidrofurfurilamina (2,59 ml, 25,1
mmol) y trimetilamina (5,24ml, 37,7 mmol) en diclorometano (60 ml).
Una vez que finaliza la adición, se deja agitar la mezcla de
reacción a temperatura ambiente durante 4 horas. Esta solución
orgánica se lava dos veces con agua y luego con salmuera, se seca
sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora a vacío. Se
obtienen 3,39 g del producto final deseado, suficientemente puro
para llevar a cabo la siguiente etapa de síntesis. Rendimiento=
76%.
RMN de ^{1}H (200 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,55 (m, 1H) 1,98 (m, 3H)
3,25 (m, 1H) 3,6 (m, 1H) 3,8 (m, 1H) 3,90 (m, 1H) 4,05 (m, 1H) 4,10
(s, 2H) 6,90 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
25
Se disuelve
2-cloro-N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-acetamida
(0,50 g, 2,81 mmol, véase la preparación 24) en etanol saturado con
amoníaco (15 ml) y se calienta hasta 80ºC en un tubo herméticamente
cerrado durante 3,5 h. Una vez a temperatura ambiente, el
disolvente se evapora y el residuo (0,53 g, sólido naranja) contiene
el producto final, suficientemente puro para llevar a cabo la
siguiente etapa de síntesis. Rendimiento= 97%.
LRMS: m/z 158 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
26
El producto resultante de la preparación 2 (2,20
g, 8,79 mmol) se suspende en etanol (12 ml) y se añade
etilmetilamina (4,52 ml, 52,7 mmol). La mezcla de reacción se
mantiene a reflujo en nitrógeno durante 6 h. El disolvente se
evapora y el residuo se hace pasar a través de una columna de
cromatografía ultrarrápida, eluyendo con la mezcla
CH_{2}Cl_{2}:MeOH 98:2. Se obtienen 1,20 g del compuesto
final.
Rendimiento= 50%.
RMN de ^{1}H (300 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,10 (s, 6H) 1,25 (t, 3H)
1,45-1,60 (m, 4H) 2,5 (m, 2H) 2,6 (s, 2H) 3,0 (s,
2H) 3,35 (c, 2H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
27
Se añaden a una suspensión de
1-(etilmetilamino)-3-mercapto-6,6-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-4-carbonitrilo
(1,20 g, 4,36 mmol, véase la preparación 27) en etanol (25 ml),
carbonato potásico (1,45 g, 10,5 mmol) y
2-cloroacetamida (0,45 g, 4,79 mmol) y la mezcla de
reacción se mantiene a reflujo durante 18 h y luego se deja durante
la noche a temperatura ambiente. El disolvente se evapora a vacío y
se añade agua al residuo. Después de la extracción con cloroformo,
la fase orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato
de magnesio, se filtra y se evapora a vacío. El residuo se purifica
por cromatografía ultrarrápida eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH
98:2. Se aíslan 1,04 g del compuesto final. Su RMN de ^{1}H es
consistente con la estructura propuesta. Rendimiento = 72%.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm 1,10 (s, 6H) 1,20 (t, 3H) 1,5 (m, 2H) 2,65 (t, 2H) 2,90 (s, 3H)
3,0 (s, 2H) 3,20 (c, 2H) 5,20 (s ancho, 1H) 6,45 (s ancho, 2H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
28
Se suspende
1-amino-8,8-dimetil-5-etilmetilamino-6,7,8,9-tetrahidrotieno[2,3-c]isoquinolin-2-carboxamida
(1,04 g, 3,13 mmol, véase la preparación 28) en ortoformiato de
etilo (30 ml) y se añade ácido p-toluenosulfónico
hidratado (0,06 g, 0,31 mmol). Esta mezcla se calienta a reflujo
durante 18 h. A continuación, se deja que la mezcla de reacción
alcance la temperatura ambiente y se deja durante la noche a +5ºC.
Se filtran 0,62 g de un sólido blanco, se lava con Et_{2}O y su
RMN de ^{1}H es consistente con la estructura final. Rendimiento=
58%.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm 1,05 (s, 6H) 1,20 (t, 3H) 1,55 (t, 2H) 2,7 (t, 2H) 2,90 (s, 3H)
3,30 (m, 5H) 8,3 0 (s, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
29
El producto final de la preparación 29 (0,62 g,
1,81 mmol) se suspende en oxicloruro de fósforo (10 ml) y se
calienta hasta reflujo durante 2 h. El exceso de oxicloruro de
fósforo se evapora a vacío y el residuo se vuelve a disolver entre
cloroformo y una solución enfriada de NaOH 2N. La fase acuosa se
extrae dos veces con cloroformo y las fases orgánicas se lavan con
agua y salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y
se evapora el disolvente. Se obtienen 0,64 g del compuesto final. La
RMN de ^{1}H es consistente con el producto final deseado.
Rendimiento= 98%.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm 1,15 (s, 6H) 1,25 (t, 2H) 1,6 (m, 3H) 2,75 (t, 2H) 3,05 (s, 3H)
3,4 (s, 2H) 3,42 (c, 2H) 9,00 (s, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
30
Se hace reaccionar
3,3-dimetilciclohexan-1-ona
(3,0 g, 23,8 mmol, sintetizado según M.G. Organ et al. J.
Am. Chem. Soc., 1994, 116, 3312-3323) con
carbonato de dimetilo (10,02 ml, 119 mmol) en tetrahidrofurano (75
ml) en presencia de hidruro sódico (60%, 1,96 g, 49,0 mmol) según el
procedimiento descrito en L. A. Paquette J. Org. Chem.,
1991, 56, 6199 dando 4,70 g (100%) del producto final
deseado, suficientemente puro para llevar a cabo la siguiente etapa
de síntesis.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm 0,09 (s, 6H) 1,40 (t, 2H) 1,85 (t, 1H) 2,1 (s, 2H) 2,25 (t, 2H)
3,75 (s, 3H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
31
Se hace reaccionar
4,4-dimetil-2-oxo-ciclohexanocarboxilato
de metilo (4,38 g, 23,8 mmol, véase la preparación 30) con
cianoacetamida (2,00 g, 23,8 mmol) en metanol (20 ml) en presencia
de hidróxido potásico (85%, 1,40 g, 25,0 mmol) de acuerdo con el
procedimiento descrito en E. Wenkert J. Am. Chem. Soc., 1965,
87, 5461 dando 2,75 g (rendimiento=53%) del producto final
deseado.
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-D6) d ppm 0,9 (s, 6 H) 1,4 (t, J=6,6 Hz,
2 H) 2,3 (t, J=6,6 Hz, 2 H) 2,4 (s, 2 H) 2,5 (m, 2 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
32
Se hace reaccionar
1,3-dihidroxi-6,6-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-4-carbonitrilo
(2,75 g, 12,6 mmol, véase la preparación 31) con oxicloruro de
fósforo (8 ml) de acuerdo con el procedimiento descrito en E.Wenkert
J. Am. Chem. Soc., 1965, 87, 5461 dando 1,97 g
(rendimiento=61%) del producto final deseado.
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-D6) d ppm 1,10 (s, 6 H) 1,65 (t, 2 H) 2,70 (s,
2 H) 2,80 (m, 2 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
33
Se suspende trifenilfosfina paladio (0,23 g,
0,19 mmol) y carbonato potásico (0,81 g, 5,88 mmol) en dioxano (10
ml) y se añade
1,3-dicloro-6,6-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-4-carbonitrilo
(0,5 g, 1,96 mmol, véase la preparación 32). Se añade gota a gota
ácido metilborónico (0,12 g, 1,96 mmol) a temperatura ambiente en
atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se mantiene a reflujo
durante 48 horas. El disolvente se evapora a presión reducida y el
residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}/hexano 7:3. Se obtienen 0,21 g del producto final
deseado. Rendimiento= 45%.
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-D6) d ppm 1,10 (s, 6 H) 1,65 (t, 2 H) 2,5 (s,
3H) 2,65 (t, 2 H) 2,70 (s, 2 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
34
Se disuelve
3-cloro-1,6,6-trimetil-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-4-carbonitrilo
(0,21 g, 0,89 mmol, véase la preparación 33) en etanol (5 ml) y se
añaden carbonato potásico (0,30 g, 2,14 mmol) y tioacetamida (0,81
ml, 0,89 mmol). Esta mezcla de reacción se mantiene a reflujo
durante toda la noche en nitrógeno. Se añaden 0,2 equivalentes más
de tioacetamida y se mantiene el reflujo durante otras 4 horas. Una
vez se evapora el disolvente a presión reducida, se suspende el
residuo en agua y se extrae con cloroformo. La fase orgánica se
lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se
filtra y se evapora hasta sequedad. Se obtienen 0,26 g del producto
final deseado, suficientemente puro para llevar a cabo la siguiente
etapa de síntesis. Rendimiento= 100%.
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-D6) d ppm 1,10 (s, 6 H) 1,66 (t, 2 H) 2,55 (s,
3H) 2,72 (t, 2 H) 3,03 (s, 2 H) 5,32 (s ancho, 2H) 6,46 (s ancho,
2H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
35
Se suspende
1-amino-5,8,8-trimetil-6,7,8,9-tetrahidrotieno[2,3-c]isoquinolin-2-carboxamida
(0,26 g, 0,89 mmol, véase la preparación 34) en ortoformiato de
etilo (10 ml) y se añade ácido p-toluenosulfónico
hidratado (0,02 g, 0,089 mmol). Esta mezcla se calienta a reflujo
durante 3 h. A continuación, se deja que la mezcla de reacción
alcance la temperatura ambiente y se deja durante la noche a +5ºC.
Se filtran 0,16 g de un sólido blanco, se lava con Et_{2}O y su
RMN de ^{1}H es consistente con la estructura final. Rendimiento=
60%.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm 1,08 (s, 6H) 1,71 (t, 2H) 2,62 (s, 3H) 2,79 (t, 2H) 3,39 (s,
2H) 8,11 (s, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
36
El producto final de la preparación 35 (0,16 g,
0,53 mmol) se suspende en oxicloruro de fósforo (5 ml) y se
calienta hasta reflujo durante 2 h. Se evapora a vacío el exceso de
oxicloruro de fósforo y el residuo se vuelve a disolver entre
diclorometano y una solución de K_{2}CO_{3} 2N. La fase acuosa
se extrae dos veces con diclorometano y las fases orgánicas se
lavan con agua y salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio, se
filtran y se evapora el disolvente. Se obtienen 0,17 g del compuesto
final. La RMN de ^{1}H es consistente con el producto final
deseado. Rendimiento= 100%.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm 1,10 (s, 6H) 1,75 (t, 2H) 2,68 (s, 3H) 2,83 (t, 2H) 3,47 (s,
2H) 9,10 (s, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
37
Se obtiene (47%) a partir del compuesto de la
Preparación 32 y ácido isobutil borónico siguiendo el procedimiento
experimental descrito en la Preparación 33.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm 0,95 (d, 6H) 1,01 (s, 6H) 1,59 (s, 2H) 1,63 (t, 2H) 2,20 (m,
1H) 2,65 (d, 2H) 2,72 (s, 2H)
\newpage
Preparación
38
Se obtiene (99%) a partir del compuesto de la
Preparación 37 y tioacetamida siguiendo el procedimiento
experimental descrito en la Preparación 34.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm 0,97 (d, 6H) 1,05 (s, 6H) 1,63 (t, 2H) 2,21 (m, 1H) 2,72 (d,
2H) 2,80 (t, 2H) 3,04 (s, 2H) 5,32 (s ancho, 2H) 6,47 (s ancho,
2H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
39
Se obtiene (72%) a partir del compuesto de la
Preparación 38 y ortoformiato de etilo siguiendo el procedimiento
experimental descrito en la Preparación 35.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm 1,00 (d, 6H) 1,01 (s, 6H) 1,70 (t, 2H) 2,29 (m, 1H) 2,80 (d,
2H) 2,88 (t, 2H) 3,42 (s, 2H) 8,29 (s, 1H) 12,57 (s ancho, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
40
Se obtiene (68%) a partir del compuesto de la
Preparación 39 y oxicloruro de fósforo siguiendo el procedimiento
experimental descrito en la Preparación 36.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm 1,02 (d, 6H) 1,10 (s, 6H) 1,72 (t, 2H) 2,30 (m, 1H) 2,83 (d,
2H) 2,90 (t, 2H) 3,47 (s, 2H) 9,09 (s, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
41
Se obtiene (42%) a partir del compuesto de la
Preparación 32 y ácido 2-furanborónico siguiendo el
procedimiento experimental descrito en la Preparación 33.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm 1,06 (s, 6H) 1,67 (t, 2H) 2,77 (s, 2H) 3,06 (t, 2H) 6,60 (m,
1H) 7,24 (m, 1H) 7,67 (s, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
42
Se obtiene (92%) a partir del compuesto de la
Preparación 41 y tioacetamida siguiendo el procedimiento
experimental descrito en la Preparación 34.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm 1,10 (s, 6H) 1,67 (t, 2H) 3,07 (t, 2H) 3,10 (s, 2H) 5,35 (s
ancho, 2H) 6,51 (s ancho, 2H) 6,59 (d, 1H) 7,07 (d, 1H) 7,65 (s,
1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
43
Se obtiene (97%) a partir del compuesto de la
Preparación 42 y ortoformiato de etilo siguiendo el procedimiento
experimental descrito en la Preparación 35.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm 1,06 (s, 6H) 1,67 (t, 2H) 3,10 (t, 2H) 3,44 (s, 2H) 6,74 (d,
1H) 7,28(d, 1H) 7,98 (d, 1H) 8,42 (s, 1H)
\newpage
Preparación
44
Se obtiene (66%) a partir del compuesto de la
Preparación 43 y oxicloruro de fósforo siguiendo el procedimiento
experimental descrito en la Preparación 36.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm 1,15 (s, 6H) 1,75 (t, 2H) 3,18 (t, 2H) 3,53 (s, 2H) 6,64 (d,
1H) 7,23 (d, 1H) 7,72 (s, 1H) 9,11 (s, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
45
Se obtiene (61%) a partir del compuesto de la
Preparación 32 y ácido 3-furanborónico siguiendo el
procedimiento experimental descrito en la Preparación 33.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm 1,06 (s, 6H) 1,68 (t, 2H) 2,78 (s, 2H) 2,83 (t, 2H) 7,07 (d,
1H) 7,52 (m, 1H) 7,99 (s, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
46
Se obtiene (93%) a partir del compuesto de la
Preparación 45 y tioacetamida siguiendo el procedimiento
experimental descrito en la Preparación 34.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm 1,09 (s, 6H) 1,66 (t, 2H) 2,90 (t, 2H) 3,10 (s, 2H) 5,354 (s
ancho, 2H) 6,51 (s ancho, 2H) 7,04 (s, 1H) 7,52 (s, 1H) 7,91 (s,
1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
47
Se obtiene (73%) a partir del compuesto de la
Preparación 46 y ortoformiato de etilo siguiendo el procedimiento
experimental descrito en la Preparación 35.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm 1,12 (s, 6H) 1,71 (t, 2H) 2,97 (t, 2H) 3,47 (s, 2H) 7,11 (s,
1H) 7,55 (s, 1H) 7,98 (s, 1H) 8,13 (s, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
48
Se obtiene (85%) a partir del compuesto de la
Preparación 47 y oxicloruro de fósforo siguiendo el procedimiento
experimental descrito en la Preparación 36.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm 1,15 (s, 6H) 1,75 (t, 2H) 3,01 (t, 2H) 3,53 (s, 2H) 7,16 (s,
1H) 7,57 (s, 1H) 8,03 (s, 1H) 9,11 (s, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
49
Se mantiene a reflujo en un aparato de
Dean-Stark durante la noche
3,3-dimetilciclopentanona (6,18 g, 55,09 mmol,
sintetizada según L. A. Paquette et al. J. Am. Chem.
Soc., 1987, 109, 5731-5740),
malononitrilo (5,46 g, 82,64 mmol), acetato amónico (2,76 g, 35,81
mmol) y ácido acético (5,50 ml) en tolueno (80 ml). Una vez de
nuevo a temperatura ambiente, se decanta la fase líquida y se lava
con agua y salmuera, se seca con sulfato magnésico, se filtra y se
evapora a presión reducida. Se obtienen 7,32 g del producto final
como un aceite y suficientemente puro para llevar a cabo la
siguiente etapa de síntesis. RMN de ^{1}H conforme con la
estructura propuesta. Rendimiento= 83%
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm 1,10 (s, 6H) 1,75 (t, 2H) 2,60 (s, 2H) 2,90 (t, 2H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
50
Se disuelve
2-(3,3-dimetilciclopentiliden)malononitrilo
(7,32 g, 45,69 mmol, véase la preparación 49) en dimetilformamida
(18,75 ml) y se añade en una porción disulfuro de carbono (13,62 ml,
0,29 mol). Finalmente, se añade trietilamina (0,48 ml, 3,44 mmol).
La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20
horas. Se añade agua y se filtra el sólido precipitado y se lava
con metanol. Pesa 3,51 g y su RMN de ^{1}H es consistente con el
producto final. De la fase acuosa, por extracciones con éter
etílico, se aíslan otros 2,92 g del compuesto final,
suficientemente puro para llevar a cabo la siguiente etapa de
síntesis. Rendimiento total= 60%.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm 1,20 (s, 6H) 1,70 (s, 2H) 1,80 (s, 2H) 3,00 (s ancho, 1H) 8,25
(s ancho, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
51
El producto resultante de la preparación 50
(3,51 g, 14,85 mmol) se suspende en etanol (3,9 ml) y se añade
dimetilamina (15,2 ml, solución 5,6M en EtOH, 84,7 mmol). La mezcla
de reacción se calienta durante la noche a 85ºC en nitrógeno en un
recipiente a presión. El disolvente se evapora y el residuo se hace
pasar a través de una columna de cromatografía ultrarrápida,
eluyendo con la mezcla CH_{2}Cl_{2}:MeOH 98:2. Se obtienen 1,21
g del compuesto final.
Rendimiento= 33%.
RMN de ^{1}H (300 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,10 (s,6H) 1,60 (s
ancho, 1H) 2,70 (s, 2H) 3,10 (s, 2H) 3,2 (s, 6H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
52
Se añaden a una suspensión de
1-dimetilamino-3-mercapto-6,6-dimetil-6,7-dihidro-5H-[2]piridin-4-carbonitrilo
(1,21 g, 4,89 mmol, véase la preparación 51) en etanol (50 ml),
carbonato potásico (1,35 g, 9,78 mmol) y
2-cloroacetamida (0,50 g, 5,38 mmol) y la mezcla de
reacción se mantiene a reflujo seguidamente durante toda la noche.
El disolvente se evapora a vacío y se añade agua al residuo.
Después de la extracción con acetato de etilo, la fase orgánica se
lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se
filtra y se evapora a vacío, se aíslan 1,04 g del compuesto final.
Su RMN de ^{1}H es consistente con la estructura propuesta.
Rendimiento = 99%.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm 1,20 (s, 6H) 2,85 (s, 2H) 3,00 (s, 2H) 3,10 (s, 6H) 5,25 (s,
2H) 6,15 (s, 2H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
53
Se suspende
1-amino-5-dimetilamino-7,7-dimetil-6H-7,8-dihidrociclopenta[d]tieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida
(1,04 g, 3,42 mmol, véase la preparación 52) en ortoformiato de
etilo (23 ml) y se añade ácido p-toluenosulfónico
hidratado (74 mg, 0,39 mmol). Esta mezcla se calienta a reflujo
durante 24 h. A continuación, se deja que la mezcla de reacción
alcance la temperatura ambiente y se deja durante la noche a +5ºC.
Se filtran 0,24 g de un sólido, y su RMN de ^{1}H es consistente
con la estructura final. La fase orgánica se evapora a vacío y el
residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida, eluyendo primero
con diclorometano/metanol 99,5:0,5 y luego con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98:2. Se aíslan otros 0,58 g del compuesto
final deseado. Rendimiento total= 76%.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm 1,2 (s, 6H) 2,95 (s, 2H) 3,20 (s, 6H) 3,25 (s, 2H) 8,25 (s, 1H)
12,1 (s ancho, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
54
El producto final de la preparación 53 (0,82 g,
2,61 mmol) se suspende en oxicloruro de fósforo (14 ml) y se
calienta hasta reflujo durante 3 h. Se evapora a vacío el exceso de
oxicloruro de fósforo y el residuo se vuelve a disolver entre
acetato de etilo y una solución enfriada de NaOH 2N. La fase acuosa
se extrae dos veces con acetato de etilo y las fases orgánicas se
lavan con agua y salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio, se
filtran y se evapora el disolvente. Se obtienen 0,51 g del compuesto
final. La RMN de ^{1}H es consistente con el producto final
deseado. Rendimiento= 59%.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm 1,20 (s, 6H) 3,0 (s, 2H) 3,25 (s, 6H) 3,30 (s, 2H) 8,95 (s,
1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
55
El producto resultante de la preparación 50
(2,92 g, 12,35 mmol) se suspende en etanol (18 ml) y se añade
morfolina (6,13 g, 70,4 mmol). La mezcla de reacción se calienta
durante la noche a 100ºC en nitrógeno. El disolvente se evapora y
el residuo se hace pasar a través de una columna de cromatografía
ultrarrápida, eluyendo con la mezcla CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98:2. Se
obtienen 1,70 g del compuesto final.
Rendimiento= 67%.
RMN de ^{1}H (300 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,20 (s,6H) 2,70 (s, 2H)
2,75 (s, 2H) 3,60 (m, 4H) 3,80 (m, 4H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
56
Se añaden carbonato potásico (3,46 g, 25,03
mmol) y 2-cloroacetamida (1,28 g, 13,69 mmol) a una
suspensión de
3-mercapto-6,6-dimetil-1-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-[2]piridin-4-carbonitrilo
(3,62 g, 12,51 mmol, véase la preparación 55) en etanol (80 ml), y
la mezcla de reacción se mantiene a reflujo durante 48 h. El
disolvente se evapora a vacío y se añade agua al residuo. Después
del tratamiento habitual con diclorometano, se obtienen 1,57 g de
un sólido y su RMN de ^{1}H es consistente con el producto
deseado. Rendimiento= 36%.
LRMS: m/z 347 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
57
Se suspende
1-amino-5-(1-morfolino)-7,7-dimetil-6H-7,8-dihidrociclopenta[d]tieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida
(1,57 g, 4,53 mmol, véase la preparación 56) en ortoformiato de
etilo (30 ml) y se añade ácido p-toluenosulfónico
hidratado (0,10 g, 0,53 mmol). Esta mezcla se calienta a reflujo
durante la noche. A continuación se evapora el disolvente hasta
sequedad. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida,
eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98:2. Se obtienen 0,19 g y su
RMN de ^{1}H es consistente con el compuesto deseado. Rendimiento=
12%.
RMN de ^{1}H (300 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,20 (s, 6H) 2,80 (s, 2H)
3,25 (s, 2H) 3,50 (m, 4H) 3,75 (m, 4H) 8,20 (s, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
58
El producto final de la preparación 57 (0,19 g,
0,53 mmol) se suspende en oxicloruro de fósforo (3 ml) y se
calienta hasta reflujo durante 4 h. Se evapora a vacío el exceso de
oxicloruro de fósforo y el residuo se vuelve a disolver entre
acetato de etilo y una solución enfriada de NaOH 2N. La fase acuosa
se extrae dos veces con acetato de etilo y las fases orgánicas se
lavan con agua y salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio, se
filtran y se evapora el disolvente. Se obtienen 0,11 g de un sólido
pardusco, cuya RMN de ^{1}H es consistente con el producto final
deseado. Rendimiento= 55%.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm 1,20 (s, 6H) 2,80 (s, 2H) 3,30 (s, 2H) 3,65 (m, 4H) 3,85 (m,
4H) 8,95 (s, 1H)
\newpage
Preparación
59
Se llevan a reflujo durante la noche en un
aparato de Dean-Stark
2,2-dimetilciclopentanona (5,07 g, 45,20 mmol,
disponible comercialmente en Aldrich nr,31,147-5),
malononitrilo (4,48 g, 67,8 mmol), acetato amónico (2,26 g, 29,32
mmol) y ácido acético (4,5 ml) en tolueno (67 ml). La fase líquida
se decanta y se lava con agua y salmuera, se seca con sulfato
magnésico, se filtra y se evapora a presión reducida. Se obtienen
6,59 g del producto final como un aceite y suficientemente puro
para llevar a cabo la siguiente etapa de síntesis. RMN de ^{1}H
conforme con la estructura propuesta. Rendimiento= 91%
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm 1,40 (s, 6H) 1,80 (m, 4H) 2,90 (t, 2H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
60
Se disuelven
2-(2,2-dimetilciclopentiliden)malononitrilo
(6,59 g, 41,13 mmol, véase la preparación 59) en dimetilformamida
(17 ml) y se añade en una porción disulfuro de carbono (12,26 ml,
0,26 mol). Finalmente, se añade trietilamina (0,43 ml, 3,09 mmol).
La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20
horas. Se añade agua y el sólido precipitado se filtra y se lava con
metanol. Este pesa 4,95 g y su RMN de ^{1}H es consistente con el
producto final. De la fase acuosa, por extracciones con éter
etílico, se aíslan otros 4,48 g del compuesto final,
suficientemente puro para llevar a cabo la siguiente etapa de
síntesis. Rendimiento total= 97%.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm 1,45 (s, 6H) 1,90 (t, 2H) 2,85 (t, 2H) 6,30 (s ancho, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
61
El producto resultante de la preparación 60
(4,95 g, 20,94 mmol) se suspende en etanol (5,5 ml) y se añade
dimetilamina (21,5 ml, solución 5,6M en EtOH, 119,36 mmol). La
mezcla de reacción se calienta durante la noche a 85ºC en nitrógeno
en un recipiente a presión. El disolvente se evapora y el residuo se
hace pasar a través de una columna de cromatografía ultrarrápida,
eluyendo primero con la mezcla CH_{2}Cl_{2}/MeOH 99:1 y luego
con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98:2. Se obtienen 1,67 g del compuesto
final.
Rendimiento= 32%.
RMN de ^{1}H (300 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,40 (s,6H) 1,90 (t, 2H)
2,90 (t, 2H) 3,25 (s, 6H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
62
Se añaden carbonato potásico (1,87 g, 7,43 mmol)
y 2-cloroacetamida (0,69 g, 7,43 mmol) a una
suspensión de
1-dimetilamino-3-mercapto-5,5-dimetil-6,7-dihidro-5H-[2]-piridin-4-carbonitrilo
(1,67 g, 6,75 mmol, véase la preparación 61) en etanol (68 ml), y
la mezcla de reacción se mantiene a reflujo seguidamente durante
toda la noche. El disolvente se evapora a vacío y se añade agua al
residuo. Después de extracción con acetato de etilo, la fase
orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de
magnesio, se filtra y se evapora a vacío, se aíslan 1,70 g del
compuesto final. Su RMN de ^{1}H es consistente con la estructura
propuesta. Rendimiento = 83%.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm 1,50 (s, 6H) 2,00 (t, 2H) 3,00 (t, 2H) 3,10 (s, 6H) 5,40 (s
ancho, 2H) 6,45 (s ancho, 2H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
63
Se suspende
1-amino-5-dimetilamino-8,8-dimetil-7,8-dihidro-6H-ciclopenta[d]tieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida
(1,70 g, 5,58 mmol, véase la preparación 62) en ortoformiato de
etilo (38 ml) y se añade ácido p-toluenosulfónico
hidratado (0,12 g, 0,63 mmol). Esta mezcla se calienta a reflujo
durante 24 h. A continuación, se deja que la mezcla de reacción
alcance la temperatura ambiente y se deja durante la noche a +5ºC.
Se filtran 1,40 g de un sólido, se lava con éter etílico y su RMN
de ^{1}H es consistente con la estructura final. Rendimiento=
80%.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm 1,60 (s, 6H) 1,95 (t, 2H) 3,10 (s, 6H) 3,10 (t, 2H) 8,30 (s,
1H) 12,65 (s ancho, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
64
El producto final de la preparación 63 (1,40 g,
4,45 mmol) se suspende en oxicloruro de fósforo (23 ml) y se
calienta hasta reflujo durante 4 h. Se evapora a vacío el exceso de
oxicloruro de fósforo y el residuo se vuelve a disolver entre
acetato de etilo y las fases orgánicas se lavan con agua y salmuera,
se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evapora el
disolvente. Se obtienen 1,25 g del compuesto final. La RMN de
^{1}H es consistente con el producto final deseado. Rendimiento=
84%.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm 1,70 (s, 6H) 2,05 (t, 2H) 3,15 (t, 2H) 3,25 (s, 6H) 8,95 (s,
1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
65
El producto resultante de la preparación 60
(4,48 g, 18,95 mmol) se suspende en etanol (27 ml) y se añade
morfolina (9,41 g, 108,02 mmol). La mezcla de reacción se calienta
durante la noche a 100ºC en nitrógeno. El disolvente se evapora y
el residuo se hace pasar a través de una columna de cromatografía
ultrarrápida, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98:2. Se obtienen
4,95 g del compuesto final.
Rendimiento= 90%.
RMN de ^{1}H (300 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,40 (s,6H) 1,90 (t, 2H)
2,80 (t, 2H) 3,15 (m, 4H) 3,90 (m, 4H) 6,30 (s ancho, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
66
Se añaden carbonato potásico (4,73 g, 34,2 mmol)
y 2-cloroacetamida (1,76 g, 18,81 mmol) a una
suspensión de
3-mercapto-5,5-dimetil-1-morfolin-6,7-dihidro-5H-[2]-piridin-4-carbonitrilo
(4,95 g, 17,10 mmol, véase la preparación 65) en etanol (170 ml) y
la mezcla de reacción se mantiene a reflujo seguidamente durante
toda la noche. El disolvente se evapora a vacío y se añade agua al
residuo. Después de extracción con acetato de etilo, la fase
orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de
magnesio, se filtra y se evapora a vacío, se aíslan 1,93 g del
compuesto final. Su RMN de ^{1}H es consistente con la estructura
propuesta. Rendimiento = 33%.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm 1,50 (s, 6H) 2,05 (t, 2H) 2,85 (t, 2H) 3,40 (m, 4H) 3,85 (m,
4H) 5,30 (s ancho, 2H) 6,45 (s ancho, 2H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
67
Se suspende
1-amino-8,8-dimetil-5-morfolin-7,8-dihidro-6H-ciclopenta[d]tieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida
(1,93 g, 5,57 mmol, véase la preparación 66) en ortoformiato de
etilo (38 ml) y se añade ácido p-toluenosulfónico
hidratado (0,12 g, 0,63 mmol). Esta mezcla se calienta a reflujo
durante 24 h. A continuación, se deja que la mezcla de reacción
alcance la temperatura ambiente y se deja durante la noche a +5ºC.
Se filtran 0,17 g de un sólido marrón claro, se lava con éter
etílico pero su RMN de ^{1}H no es consistente con la estructura
final y se rechaza. El líquido filtrado se evapora hasta sequedad y
se hace pasar a través de una columna de cromatografía
ultrarrápida, eluyendo primero con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 99,5:0,5 y
luego con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98:2. Se obtienen 0,43 g del
compuesto final. Rendimiento= 22%.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm 1,70 (s, 6H) 2,05 (t, 2H) 2,95 (t, 2H) 3,50 (m, 4H) 3,85 (m,
4H) 8,25 (s, 1H) 13,05 (s ancho, 1H)
\newpage
Preparación
68
El producto final de la preparación 67 (0,43 g,
1,21 mmol) se suspende en oxicloruro de fósforo (6 ml) y se
calienta hasta reflujo durante 5 h. Se evapora a vacío el exceso de
oxicloruro de fósforo y el residuo se vuelve a disolver entre
acetato de etilo y una solución enfriada de NaOH 2N. La fase acuosa
se extrae dos veces con acetato de etilo y las fases orgánicas se
lavan con agua y salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio, se
filtran y se evapora el disolvente. Se obtienen 0,43 g del compuesto
final. La RMN de ^{1}H es consistente con el producto final
deseado. Rendimiento= 96%.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm 1,70 (s, 6H) 2,05 (t, 2H) 3,00 (t, 2H) 3,65 (m, 4H) 3,85 (m,
4H) 9,00 (s, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
69
Se suspende el producto resultante de la
preparación 50 (5,0 g, 21,15 mmol) en etanol (19 ml) y se añade
pirrolidina (10,0 ml, 120,6 mmol). La mezcla de reacción se
calienta durante la noche a 85ºC en nitrógeno. El disolvente se
evapora y el residuo se hace pasar a través de una columna de
cromatografía ultrarrápida, eluyendo primero con la mezcla
CH_{2}Cl_{2}:MeOH 98:2 y luego con CH_{2}Cl_{2}:MeOH 95:5.
Se obtienen 2,79 g del compuesto final.
Rendimiento= 48%.
LL-X00175-24
RMN de ^{1}H (300 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,10 (s,6H) 1,60 (s
ancho, 1H) 2,10 (m, 4H) 2,70 (s, 2H) 2,90 (s, 2H) 3,7 (t, 4H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
70
Se añaden carbonato potásico (2,58 g, 18,66
mmol) y 2-cloroacetamida (0,96 g, 10,26 mmol) a una
suspensión de
3-mercapto-6,6-dimetil-1-pirrolidin-1-il-6,7-dihidro-5H-[2]piridin-4-carbonitrilo
(2,55 g, 9,33 mmol, véase la Preparación 69) en etanol (95 ml), y
se lleva entonces la reacción a reflujo durante toda la noche. El
disolvente se evapora a vacío y se añade agua al residuo. Después de
la extracción con diclorometano, la fase orgánica se lava con agua
y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se
evapora a vacío. Se aíslan 0,96 g del compuesto final. Su RMN de
^{1}H es consistente con la estructura propuesta. Rendimiento =
31%.
LL-X00175-33
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm 1,20 (s, 6H) 1,95 (m, 4H) 3,00 (s, 4H) 3,70 (t, 4H) 5,25 (s,
2H) 6,15 (s, 2H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
71
Se suspende en ortoformiato de etilo (19,7 ml)
1-amino-7,7-dimetil-5-pirrolidin-1-il-7,8-dihidro-6H-ciclopenta[d]tieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida
(0,96 g, 2,91 mmol, véase la Preparación 70) y se añade y ácido
p-toluensulfónico hidratado (60 mg, 0,32 mmol).
Esta mezcla se calienta a reflujo durante 18 h. A continuación, se
deja que la mezcla de reacción alcance la temperatura ambiente y se
deja durante la noche a +5ºC. Se filtran 0,58 g de un sólido y su
RMN de ^{1}H es consistente con la estructura final. La fase
orgánica se evapora a vacío y el residuo se purifica por
cromatografía ultrarrápida, eluyendo con diclorometano/metanol
98:2. Se aíslan otros 70 mg del compuesto final deseado.
Rendimiento global= 66%.
LL-X00175-35
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm 1,2 (s, 6H) 1,9 (m, 4H) 3,05 (s, 2H) 3,15 (s,2H) 3,70 (m, 4H)
8,25 (s, 1H) 12,1 (s ancho, 1H)
\newpage
Preparación
72
Se suspende el producto final de la preparación
71 (0,65 g, 1,91 mmol) en oxicloruro de fósforo (10 ml) y se
calienta hasta reflujo durante 4 h. El exceso de oxicloruro de
fósforo se evapora a vacío y el residuo se vuelve a disolver entre
diclorometano y una solución enfriada de NaOH 8N. La fase acuosa se
extrae dos veces con diclorometano y las fases orgánicas se lavan
con agua y salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran
y se evapora el disolvente. Se obtienen 0,53 g del compuesto final
como un sólido pardusco. La RMN de ^{1}H es consistente con el
producto final deseado. Rendimiento= 88%.
LL-X00175-37
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm 1,20 (s, 6H) 2,00 (m, 4H) 3,05 (s, 2H) 3,25 (s, 2H) 3,90 (m,
4H) 8,95 (s, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
73
Se suspende el producto resultante de la
preparación 50 (3,0 g, 12,69 mmol) en etanol (17 ml) y se añade
etilmetilamina (6,21 ml, 72,33 mmol). La mezcla de reacción se
calienta durante toda la noche a 85ºC en nitrógeno en un recipiente
a presión. El disolvente se evapora y el residuo se hace pasar a
través de una columna de cromatografía ultrarrápida, eluyendo con
la mezcla CH_{2}Cl_{2}:MeOH 98:2. Se obtienen 1,28 g del
compuesto final.
Rendimiento= 39%.
LL-X00175-50
RMN de ^{1}H (300 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,10 (s,6H) 1,25 (t, 3H)
2,65 (s, 2H) 2,90 (s ancho, 1H) 3,10 (s,2H) 3,18 (s, 3H) 3,5 (c,
2H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
74
Se añaden carbonato potásico (1,35 g, 9,8 mmol)
y 2-cloroacetamida (0,50 g, 5,39 mmol) a una
suspensión de
1-(etilmetilamino)-3-mercapto-6,6-dimetil-6,7-dihidro-5H-[2]piridin-4-carbonitrilo
(1,28 g, 4,9 mmol, véase la Preparación 73) en etanol (50 ml), y la
mezcla de reacción se lleva a continuación a reflujo durante toda
la noche. El disolvente se evapora a vacío y se añade agua al
residuo. Se forma un sólido, que se filtra y se lava con Et_{2}O.
Se aíslan 0,60 g del compuesto final. Después de la extracción de la
fase orgánica con éter etílico, la fase orgánica se lava con agua y
salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora
a vacío. Se aíslan 0,5 g más del compuesto final. Su RMN de ^{1}H
es consistente con la estructura propuesta. Rendimiento = 71%.
LL-X00175-52
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm 1,20 (m, 9H) 2,80 (s, 2H) 3,00 (s, 2H) 3,10 (s, 3H) 3,50 (c,
2H) 5,25 (s, 2H) 6,15 (s, 2H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
75
Se suspende
1-amino-7,7-dimetil-5-etilmetilamino-7,8-dihidro-6H-ciclopenta[d]tieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida
(1,10 g, 3,45 mmol, véase la Preparación 74) en ortoformiato de
etilo (23,3 ml) y se añade ácido p-toluensulfónico
hidratado (70 mg, 0,37 mmol). Esta mezcla se calienta a reflujo
durante 18 h. La fase orgánica se evapora a vacío y el residuo se
purifica por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con
diclorometano/metanol 98:2. Se aíslan 0,69 g del compuesto final
deseado. Rendimiento global= 61%.
LL-X00175-55
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm 1,2 (m, 9H) 2,90 (s, 2H) 3,20 (s, 3H) 3,30 (s,2H) 3,60 (c, 2H)
8,25 (s, 1H)
\newpage
Preparación
76
Se suspende el producto final de la preparación
75 (0,69 g, 2,10 mmol) en oxicloruro de fósforo (11 ml) y se
calienta hasta reflujo durante 4 h. El exceso de oxicloruro de
fósforo se evapora a vacío y el residuo se vuelve a disolver entre
diclorometano y una solución enfriada de NaOH 8N. La fase acuosa se
extrae dos veces con acetato de etilo y las fases orgánicas se
lavan con agua y salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio, se
filtran y se evapora el disolvente. Se obtienen 0,64 g del compuesto
final como un sólido pardusco. La RMN de ^{1}H es consistente con
el producto final deseado. Rendimiento= 88%.
LL-X00175-56
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm 1,50 (s, 6H) 1,60 (t, 3H) 3,15 (s, 2H) 3,60 (m, 5H) 4,00 (c,
2H) 9,2 (s, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
77
Se suspende el producto resultante de la
preparación 50 (2,80 g, 11,2 mmol) en etanol (10 ml) y se añade
bencilmetilamina (8,65 ml, 67 mmol). La mezcla de reacción se
calienta durante 48 h a 90ºC en nitrógeno en un recipiente a
presión. El disolvente se evapora y el residuo se hace pasar a
través de una columna de cromatografía ultrarrápida, eluyendo
primero con diclorometano y luego con la mezcla
CH_{2}Cl_{2}:MeOH 98:2. Se obtienen 1,45 g del compuesto
final.
Rendimiento= 38%.
JT-X00248-40
LRMS: m/z 338 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
78
Se añaden carbonato potásico (1,25 g, 9,02 mmol)
y 2-cloroacetamida (0,44 g, 4,73 mmol) a una
suspensión de
1-(bencilmetilamino)-3-mercapto-6,6-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-4-carbonitrilo
(1,45 g, 4,3 mmol, véase la Preparación 77) en etanol (70 ml) y la
mezcla de reacción se lleva a continuación a reflujo durante toda
la noche en nitrógeno. El disolvente se evapora a vacío y se añade
agua al residuo. Después de la extracción de la fase orgánica con
acetato de etilo, la fase orgánica se lava con agua y salmuera, se
seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora a vacío. Se
aíslan 1,70 g del compuesto final. Su RMN de ^{1}H es consistente
con la estructura propuesta. Rendimiento = 100%.
JT-X00248-41
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm 1,10 (s, 6H) 1,55 (t, 2H) 2,75 (t, 2H) 2,80 (s, 3H) 3,00 (s,
2H) 4,40 (s, 2H) 5,35 (s ancho, 2H) 6,5 (s ancho, 2H) 7,40 (m,
5H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
79
Se suspende
1-amino-5-bencilmetilamino-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-ciclopenta[d]tieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida
(1,69 g, 4,30 mmol, véase la Preparación 78) en ortoformiato de
etilo (20 ml) y se añade ácido p-toluensulfónico
hidratado (81 mg, 0,43 mmol). Esta mezcla se calienta a reflujo
durante 18 h. La fase orgánica se evapora a vacío y el residuo se
purifica por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con
diclorometano/metanol 98:2. Se aíslan 1,26 g del compuesto final
deseado. Rendimiento global= 73%.
JT-X00248-44
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm 1,1 (s, 6H) 1,6 (m, 2H) 2,80 (t, 2H) 2,90 (s, 3H) 3,40 (s, 2H)
4,50 (s, 2H) 7,40 (m, 5H) 8,25 (s, 1H) 12,4 (s ancho, 1H)
\newpage
Preparación
80
Se suspende el producto final de la preparación
79 (1,26 g, 3,11 mmol) en oxicloruro de fósforo (8 ml) y se
calienta a 100ºC durante 90 min. El exceso de oxicloruro de fósforo
se evapora a vacío y el residuo se vuelve a disolver entre
cloroformo y agua. La fase acuosa se extrae dos veces con cloroformo
y las fases orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan sobre
sulfato de magnesio, se filtran y se evapora el disolvente. Se
obtienen 1,27 g del compuesto final como un sólido pardusco. La RMN
de ^{1}H es consistente con el producto final deseado.
Rendimiento=
96%.
96%.
JT-X00248-46
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm 1,10 (s, 6H) 1,60 (t, 2H) 2,80 (m, 2H) 3,05 (s, 3H) 3,40 (s,
2H) 4,70 (s, 2H) 7,40 (m, 5H) 9,05 (s, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
81
Se suspende
7-cloro-4-bencilmetilamino-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina
(0,25 g, 0,59 mmol, véase la Preparación 80) en etanol (15 ml) y se
añade
(2-morfolin-4-iletil)amina
(465 \mul, 3,55 mmol). La mezcla se lleva a reflujo durante toda
la noche y luego se deja enfriar hasta temperatura ambiente. El
disolvente se evapora a presión reducida y el residuo se purifica
por cromatografía ultrarrápida eluyendo primero con
diclorometano/metanol 98:2 y luego con diclorometano/metanol 95:5.
Se han aislado 203 mg del producto final. Su RMN de ^{1}H es
consistente con el compuesto final deseado. Rendimiento= 67%.
JT-X00248-48
RMN de ^{1}H (300 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,1 (s, 6 H) 1,6 (t,
J=6,3 Hz, 2 H) 2,6 (s, 4 H) 2,7 (s, 2 H) 2,8 (t,
J=6,6 Hz, 2 H) 2,9 (s, 3 H) 3,5 (s, 2 H) 3,7 (m,
J=14,0 Hz, 6 H) 4,5 (s, 2 H) 5,5 (s, 1 H) 7,4 (m, 5 H) 8,7
(s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
82
Se obtiene (53%) a partir del compuesto del
epígrafe de la Preparación 80 y
(piridin-3-ilmetil)amina
siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación
81.
JT-X00248-50
RMN de ^{1}H (300 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,1 (s, 6 H) 1,6 (t,
J=6,0 Hz, 2 H) 2,8 (m, 2 H) 2,9 (s, 2 H) 3,5 (s, 3 H) 4,5
(s, 3 H) 4,9 (d, J=5,2 Hz, 2 H) 5,1 (t, J=5,8 Hz, 1 H)
7,3 (m, 5 H) 7,8 (d, J=7,7 Hz, 1 H) 8,6 (d, J=4,4 Hz,
1 H) 8,7 (s, 1 H) 8,8 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
83
Se obtiene (70%) a partir del compuesto del
epígrafe de la Preparación 80 y
1-(3-aminopropil)pirrolidin-2-ona
siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación
81.
JT-X00248-49
RMN de ^{1}H (300 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,1 (s, 6 H) 1,6 (m, 2 H)
1,9 (m, 2 H) 2,1 (m, 2 H) 2,5 (t, J=8,1 Hz, 2 H) 2,8 (t,
J=6,5 Hz, 2 H) 2,9 (s, 3 H) 3,4 (m, 6 H) 3,7 (c, J=6,2
Hz, 2 H) 4,5 (s, 2 H) 6,3 (s, 1 H) 7,4 (m, 5 H) 8,7 (s, 1 H)
\newpage
Ejemplo
1
Se suspende
8-cloro-2,2-dimetil-5-morfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':
4,5]tieno[2,3-c]isoquinolina
(0,16 g, 0,40 mmol, véase la preparación 6) en etanol (10 ml) y se
añade
(2-morfolin-4-iletil)amina
(0,27 ml, 2,02 mmol). La mezcla se mantiene a reflujo durante la
noche y luego se deja enfriar hasta temperatura ambiente. A +5ºC se
forma un precipitado, que se filtra y se lava con etanol y éter
etílico. Una vez seco, pesa 0,12 g y su RMN de ^{1}H es
consistente con el compuesto final deseado. Rendimiento= 62%.
p.f. 210,2-210,9ºC
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-D6) \delta ppm 1,07 (s, 6 H) 1,55 (t,
J=6,10 Hz, 2 H) 1,55 (t, J=6,10 Hz, 2 H) 2,36 (s, 1
H) 2,45 (m, 2 H) 2,56 (t, J=6,87 Hz, 2 H) 2,75 (t,
J=6,10 Hz, 2 H) 3,20 (m, 4 H) 3,43 (m, 1 H) 3,57 (m, 2 H)
3,63 (m, 2 H) 3,78 (m, 4 H) 7,64 (t, J=5,49 Hz, 1 H) 8,59 (s,
1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Se obtiene (45%) a partir del compuesto de la
Preparación 6 y
(piridin-4-ilmetil)amina
siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo
1.
p.f. 239,9-240,8ºC
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-D6) \delta ppm 1,06 (s, 6 H) 1,54 (t,
J=5,49 Hz, 2 H) 2,76 (m, 2 H) 3,22 (s, 4 H) 3,38 (m, 2H)
3,78 (s, 4 H) 4,76 (d, J=5,49 Hz, 2 H) 7,33 (d, J=4,88
Hz, 2 H) 8,37 (t, J=5,49 Hz, 1 H) 8,49 (d, J=5,49 Hz,
2 H) 8,56 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se obtiene (84%) a partir del compuesto de la
Preparación 6 y
(piridin-3-ilmetil)amina
siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo
1.
p.f. 248,8-249,3ºC
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-D6) \delta ppm 1,07 (s, 6 H) 1,55 (t,
J=5,80 Hz, 2 H) 2,76 (s, 2 H) 3,21 (s, 4 H) 3,36 (m, 2 H)
3,78 (s, 4 H) 4,77 (d, J=5,80 Hz, 2 H) 7,36 (m, 1 H) 7,77 (d,
J=7,94 Hz, 1 H) 8,32 (d, J=6,10 Hz, 1 H) 8,46 (d,
J=4,88 Hz, 1 H) 8,61 (m, 2 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Se obtiene (82%) a partir del compuesto de la
Preparación 6 y
(piridin-2-ilmetil)amina
siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo
1.
p.f. 217,9-218,2ºC
RMN de ^{1}H (300 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,14 (s, 6 H) 1,60 (m, 2
H) 2,78 (t, J=6,46 Hz, 2 H) 3,31 (m, 4 H) 3,47 (s, 2 H) 3,90
(m, 4 H) 4,97 (d, J=4,67 Hz, 2 H) 6,26 (d, J=4,67 Hz,
1 H) 7,25 (dd, J=6,32, 3,85 Hz, 1 H) 7,37 (d, J=7,69
Hz, 1 H) 7,70 (m, 1 H) 8,63 (d, J=5,77 Hz, 1 H) 8,77 (s, 1
H)
\newpage
Ejemplo
5
Se obtiene (90%) a partir del compuesto de la
Preparación 6 y (2-metoxibencil)amina
siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo
1.
p.f. 212,4-213,1ºC
RMN de ^{1}H (300 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,13 (s, 6 H) 1,60 (m, 4
H) 2,77 (t, J=6,46 Hz, 2 H) 3,29 (m, 4 H) 3,45 (s, 2 H) 3,88
(m, 2 H) 3,91 (s, 3H) 4,88 (d, J=5,77 Hz, 2 H) 5,31 (t,
J=5,77 Hz, 1 H) 6,94 (t, J=7,28 Hz, 2 H) 7,30 (m, 1
H) 7,39 (m, 1 H) 8,75 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Se obtiene (92%) a partir del compuesto de la
Preparación 6 y (2,3-dimetoxibencil)amina
siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo
1.
p.f. 219,0-220,1ºC
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-D6) \delta ppm 1,07 (s, 6 H) 1,55 (t,
J=6,10 Hz, 2 H) 2,75 (d, J=5,19 Hz, 2 H) 3,21 (s, 4
H) 3,35 (m, 6 H) 3,79 (s, 3H) 3,81 (s, 3 H) 4,76 (d, J=5,49
Hz, 2 H) 6,84 (d, J=7,02 Hz, 1 H) 6,97 (m, 2 H) 8,16 (t,
J=5,49 Hz, 1 H) 8,56 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Se obtiene (51%) a partir del compuesto de la
Preparación 6 y
(4-metilamino)bencenosulfonamida siguiendo el
procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 1.
p.f. 258,2-259,5ºC
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-D6) \delta ppm 1,07 (s, 6 H) 1,56 (m, 2 H)
2,76 (s, 2 H) 3,21 (s, 4 H) 3,36 (m, 2 H) 3,78 (s, 4 H) 4,80 (d,
J=5,77 Hz, 2 H) 7,31 (s, 2 H) 7,51 (d, J=8,24 Hz, 2 H)
7,77 (d, J=8,52 Hz, 2 H) 8,38 (s, 1 H) 8,57 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Se obtiene (83%) a partir del compuesto de la
Preparación 6 y
(2-piridin-2-iletil)amina
siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo
1.
p.f. 237,9-239,2ºC
RMN de ^{1}H (300 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,14 (m, 6 H) 1,60 (m, 4
H) 2,77 (s, 2 H) 3,19 (t, J=6,18 Hz, 2 H) 3,31 (m, 4 H) 3,90
(m, 4 H) 4,06 (m, 2 H) 6,33 (m, 1 H) 7,19 (t, J=7,28 Hz, 2 H)
7,63 (m, 1 H) 8,62 (d, J=1,10 Hz, 1 H) 8,73 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
Se obtiene (40%) a partir del compuesto de la
Preparación 6 y (1-naftilmetil)amina
siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo
1.
p.f. 266,1-267,3ºC
RMN de ^{1}H (300 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,14 (s, 6 H) 1,60 (m, 2
H) 2,77 (t, J=6,18 Hz, 2 H) 3,28 (m, 4 H) 3,48 (s, 2 H) 3,88
(m, 4 H) 4,92 (s, 1 H) 5,33 (d, J=5,22 Hz, 2 H) 7,52 (m, 4 H)
7,90 (m, 2 H) 8,11 (dd, J=6,32, 3,30 Hz, 1 H) 8,84 (s, 1
H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
Se obtiene (62%) a partir del compuesto de la
Preparación 6 y (2-furilmetil)amina siguiendo
el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 1.
p.f. 209,6-211,0ºC
RMN de ^{1}H (300 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,14 (s, 6 H) 1,60 (m, 2
H) 2,77 (d, J=6,32 Hz, 2 H) 3,31 (m, 4 H) 3,48 (m, 2 H) 3,90
(m, 4 H) 4,89 (d, J=5,49 Hz, 2 H) 4,97 (m, 1 H) 6,37 (m, 2 H)
7,42 (d, J=1,10 Hz, 1 H) 8,78 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
Se obtiene (33%) a partir del compuesto de la
Preparación 6 y
2-(1H-imidazol-4-il)-etilamina
siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo
1.
p.f. 222,7-224,1ºC
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-D6) d ppm 1,1 (s, 6 H) 1,6 (t, J=6,1 Hz,
2 H) 2,7 (d, J=6,3 Hz, 2 H) 2,9 (m, 2 H) 3,2 (m, 5 H) 3,4
(d, J=9,0 Hz, 2 H) 3,8 (m, 6 H) 6,9 (s, 1 H) 7,5 (s, 1 H) 7,8
(t, J=5,5 Hz, 1 H) 8,6 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
Se obtiene (81%) a partir del compuesto de la
Preparación 6 y
1-(3-aminopropil)-pirrolidin-2-ona
siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo
1.
p.f. 209,6-210,2ºC
RMN de ^{1}H (400 MHz,
CLOROFORMO-D) d ppm 1,1 (s, 6 H) 1,6 (m, 2 H) 1,9
(m, 2 H) 2,1 (m, 2 H) 2,5 (t, J=8,2 Hz, 2 H) 2,8 (t,
J=6,5 Hz, 2 H) 3,3 (m, 4 H) 3,5 (m, 6 H) 3,7 (c, J=6,1
Hz, 2 H) 3,9 (m, 4 H) 6,3 (t, J=6,1 Hz, 1 H) 8,7 (s, 1
H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
Se suspende
8-cloro-2,2-dimetil-5-tiomorfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':
4,5]tieno[2,3-c]isoquinolina
(0,07 g, 0,17 mmol, véase la preparación 10) en etanol (5 ml) y se
añade
(2-morfolin-4-iletil)amina
(0,11 ml, 0,86 mmol). La mezcla se mantiene a reflujo durante la
noche y luego se deja enfriar hasta temperatura ambiente. A +5ºC se
forma un precipitado que se filtra y se lava con etanol y éter
etílico. Una vez seco, pesa 0,05 g y su RMN de ^{1}H es
consistente con el compuesto final deseado. Rendimiento= 55%.
p.f. 188,2-189,3ºC
RMN de ^{1}H (300 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,13 (s, 6 H) 1,60 (m, 2
H) 2,56 (d, J=4,67 Hz, 2 H) 2,73 (c, J=6,50 Hz, 4 H)
2,85 (m, 4 H) 3,45 (s, 2 H) 3,54 (m, 4 H) 3,74 (m, 8 H) 5,56 (m, 1
H) 8,73 (m, 1 H)
\newpage
Ejemplo
14
Se obtiene (46%) a partir del compuesto de la
Preparación 10 y
(piridin-4-ilmetil)amina
siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo
13.
p.f. 236,8-237,4ºC
RMN de ^{1}H (400 MHz,
CLOROFORMO-D) d ppm 1,1 (m, 6 H) 1,6 (m, 2 H) 2,7
(t, J=6,3 Hz, 2 H) 2,8 (m, 4 H) 3,5 (s, 2 H) 3,5 (m, 4 H)
4,9 (d, J=5,9 Hz, 2 H) 5,1 (t, J=6,1 Hz, 1 H) 7,3 (m,
2 H) 8,6 (m, 2 H) 8,7 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
Se obtiene (43%) a partir del compuesto de la
Preparación 10 y
(piridin-3-ilmetil)amina
siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo
13.
p.f. 257,1-258,0ºC
RMN de ^{1}H (300 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,13 (s, 6 H) 1,60 (m, 2
H) 2,73 (d, J=6,04 Hz, 2 H) 2,84 (m, 4 H) 3,45 (s, 2 H) 3,54
(m, 4 H) 4,93 (d, J=5,77 Hz, 2 H) 5,02 (s, 1 H) 7,29 (m, 1 H)
7,76 (m, 1 H) 8,56 (dd, J=4,67, 1,65 Hz, 1 H) 8,69 (d,
J=1,65 Hz, 1 H) 8,76 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
Se obtiene (84%) a partir del compuesto de la
Preparación 10 y
1-(3-aminopropil)pirrolidin-2-ona
siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo
13.
p.f. 224,7-225,8ºC
RMN de ^{1}H (400 MHz,
CLOROFORMO-D) d ppm 1,1 (s, 6 H) 1,6 (m, 2 H) 2,7
(t, J=6,3 Hz, 2 H) 2,8 (m, 4 H) 3,5 (s, 2 H) 3,5 (m, 4 H)
5,0 (d, J=4,7 Hz, 2 H) 6,3 (t, J=4,5 Hz, 1 H) 7,2 (m,
1 H) 7,4 (d, J=7,4 Hz, 1 H) 7,7 (t, J=7,6 Hz, 1 H)
8,6 (d, J=4,3 Hz, 1 H) 8,8 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
Se obtiene (70%) a partir del compuesto de la
Preparación 10 y (2,3-dimetoxibencil)amina
siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo
13.
p.f. 112,5-113,9ºC
RMN de ^{1}H (300 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,12 (s, 6 H) 1,59 (m, 2
H) 2,73 (m, 2 H) 2,84 (m, 4 H) 3,45 (s, 2 H) 3,53 (m, 4 H) 3,89 (s,
3 H) 3,93 (s, 3 H) 4,90 (d, J=5,77 Hz, 2 H) 5,17 (s, 1 H)
6,90 (dd, J=7,42, 2,47 Hz, 1 H) 7,02 (m, 2 H) 8,75 (s, 1
H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
Se obtiene (84%) a partir del compuesto de la
Preparación 10 y
1-(3-aminopropil)pirrolidin-2-ona
siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo
13.
p.f. 219,2-220,7ºC
RMN de ^{1}H (400 MHz,
CLOROFORMO-D) d ppm 1,2 (m, 6 H) 1,6 (m, 2 H) 1,9
(d, J=5,1 Hz, 2 H) 2,1 (m, 2 H) 2,5 (t, J=8,0 Hz, 2
H) 2,7 (t, J=6,3 Hz, 2 H) 2,8 (dd, J=4,9, 2,5 Hz, 4 H)
3,4 (m, 6 H) 3,5 (m, 4 H) 3,7 (c, J=6,3 Hz, 2 H) 6,3 (m, 1
H) 8,7 (d, J=2,7 Hz, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
Se obtiene (41%) a partir del compuesto de la
Preparación 10 y
4-(2-aminoetil)piperazin-1-carboxilato
de etilo siguiendo el procedimiento experimental descrito en el
Ejemplo 13.
p.f. 182,9-183,8ºC
RMN de ^{1}H (400 MHz,
CLOROFORMO-D) d ppm 1,1 (d, J=21,1 Hz, 6 H)
1,2 (t, 3 H) 1,6 (m, 4 H) 2,5 (s, 4 H) 2,7 (c, J=6,1 Hz, 4
H) 2,8 (m, 4 H) 3,5 (m, 2 H) 3,5 (d, J=14,9 Hz, 6 H) 3,7 (c,
J=5,2 Hz, 2 H) 4,2 (c, J=7,2 Hz, 2 H) 5,5 (m,
J=4,7 Hz, 1 H) 8,7 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20
Se suspende
8-cloro-2,2-dimetil-5-(4-metilpiperazin-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolina
(0,08 g, 0,20 mmol, véase la preparación 14) en etanol (5 ml) y se
añade
(2-morfolin-4-iletil)amina
(0,13 ml, 1,00 mmol). La mezcla se mantiene a reflujo durante la
noche y luego se deja enfriar hasta temperatura ambiente. El
disolvente se evapora a presión y el residuo se purifica por
cromatografía ultrarrápida eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95:5.
Se aíslan 0,05 g del producto final deseado. Su RMN de ^{1}H es
consistente con el compuesto final deseado. Rendimiento= 50%.
p.f. 150-150,8ºC
RMN de ^{1}H (300 MHz,
CLOROFORMO-D) d ppm 1,1 (s, 6 H) 1,6 (m, 2 H) 2,4
(s, 3 H) 2,5 (m, 3 H) 2,6 (s, 4 H) 2,7 (m, 4 H) 3,3 (m, 4 H) 3,4
(s, 2 H) 3,7 (m, 7 H) 5,5 (m, J=4,0, 4,0 Hz, 1 H) 8,7 (s, 1
H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21
Se obtiene (46%) a partir del compuesto de la
Preparación 14 y
(piridin-3-ilmetil)amina
siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo
20.
p.f. 210,0-211,6ºC
RMN de ^{1}H (300 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,13 (s, 6H) 1,59 (t,
J=6,26 Hz, 2 H) 2,42 (s, 2H) 2,67 (d, J=4,27 Hz, 4 H)
2,76 (t, J=6,26 Hz, 2 H) 3,38 (m, 4 H) 3,45 (s, 3 H) 4,92 (d,
J=5,80 Hz, 2 H) 5,13 (t, J=5,80 Hz, 1 H) 7,28 (m, 1
H) 7,75 (m, 1 H) 8,55 (dd, J=4,73, 1,68 Hz, 1 H) 8,68 (d,
J=1,83 Hz, 1 H) 8,75 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
22
Se obtiene (80%) a partir del compuesto de la
Preparación 14 y
(piridin-2-ilmetil)amina
siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo
20.
p.f. 200,2-201,8ºC
RMN de ^{1}H (300 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,16 (m, 6 H) 1,59 (m, 2
H) 2,45 (s, 3 H) 2,75 (m, 6 H) 3,48 (m, 6 H) 4,97 (d, J=4,88
Hz, 2 H) 6,25 (d, J=5,80 Hz, 1 H) 7,28 (m, 1 H) 7,35 (s, 1 H)
7,70 (m, 1 H) 8,64 (s, 1 H) 8,78 (m, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
23
Se suspende
8-cloro-2,2-dimetil-5-pirrolidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolina
(0,08 g, 0,21 mmol, véase la preparación 18) en etanol (5 ml) y se
añade
(2-morfolin-4-iletil)amina
(0,14 ml, 1,07 mmol). La mezcla se mantiene a reflujo durante la
noche y luego se deja enfriar hasta temperatura ambiente. Después
de evaporar el disolvente a vacío, el residuo se purifica por
cromatografía ultrarrápida, eluyendo primero con diclorometano y
luego con CH_{2}Cl_{2}:MeOH 95:5. Se aíslan 0,05 g del compuesto
final deseado. Rendimiento= 50%.
p.f. 173,3-174,0ºC
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-D6) \delta ppm 1,06 (s, 6 H) 1,50 (t,
J=6,10 Hz, 2 H) 1,90 (m, 4 H) 2,44 (m, 4 H) 2,56 (m, 2 H)
2,77 (t, J=5,95 Hz, 2 H) 3,30 (s, 2 H) 3,60 (m, 10 H) 7,41
(t, J=5,49 Hz, 1 H) 8,52 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
24
Se obtiene (28%) a partir del compuesto de la
Preparación 18 y
(piridin-4-ilmetil)amina
siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo
23.
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-D6) \delta ppm 1,06 (s, 6 H) 1,51 (t,
J=5,80 Hz, 2 H) 1,90 (m, 4 H) 2,78 (t, J=6,41 Hz, 2
H) 3,30 (m, 2 H) 3,62 (t, J=5,65 Hz, 4 H) 4,74 (d,
J=5,49 Hz, 2 H) 7,32 (d, J=5,80 Hz, 2 H) 8,16 (t,
J=5,80 Hz, 1 H) 8,49 (m, J=5,80 Hz, 3 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
25
Se obtiene (42%) a partir del compuesto de la
Preparación 18 y
(piridin-3-ilmetil)amina
siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo
23.
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-D6) \delta ppm 1,06 (s, 6 H) 1,50 (t,
J=6,26 Hz, 2 H) 1,89 (m, 4 H) 2,77 (t, J=6,10 Hz, 2
H) 3,30 (m, 2 H) 3,60 (m, 4 H) 4,74 (d, J=5,80 Hz, 2 H) 7,35
(dd, J=7,78, 4,73 Hz, 1 H) 7,75 (m, 1 H) 8,13 (t,
J=5,95 Hz, 1 H) 8,45 (dd, J=4,88, 1,53 Hz, 1 H) 8,53
(s, 1 H) 8,60 (d, J=1,53 Hz, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
26
Se obtiene (58%) a partir del compuesto de la
Preparación 18 y
(piridin-2-ilmetil)amina
siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo
23.
p.f. 211,7-212,6ºC
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-D6) \delta ppm 1,09 (m, 6 H) 1,51 (s, 2 H)
1,90 (s, 4 H) 2,78 (m, 2 H) 3,31 (m, 2 H) 3,62 (s, 4 H) 4,81 (d,
J=6,04 Hz, 2 H) 7,28 (m, 2 H) 7,73 (m, 1 H) 8,14 (d,
J=6,32 Hz, 1 H) 8,50 (m, 2 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
27
Se obtiene (66%) a partir del compuesto de la
Preparación 18 y 2-metoxibencilamina siguiendo el
procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 23.
p.f. 186,4-188,9ºC
\newpage
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-D6) \delta ppm 1,06 (s, 6 H) 1,50 (t,
J=6,56 Hz, 2 H) 1,89 (m, 4 H) 2,77 (t, J=5,95 Hz, 2
H) 3,31 (m, 2 H) 3,61 (t, J=6,10 Hz, 4 H) 3,85 (s, 3 H) 4,69
(d, J=5,49 Hz, 2 H) 6,86 (t, J=7,78 Hz, 1 H) 7,00 (d,
J=7,63 Hz, 1 H) 7,13 (m, 1 H) 7,22 (m, 1 H) 7,92 (t,
J=5,80 Hz, 1 H) 8,48 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
28
Se obtiene (33%) a partir del compuesto de la
Preparación 18 y 2,3-dimetoxibencilamina siguiendo
el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 23.
p.f. 193,5-195,0ºC
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-D6) \delta ppm 1,06 (s, 6 H) 1,51 (d,
J=1,22 Hz, 2 H) 1,90 (m, 4 H) 2,77 (m, 2 H) 3,32 (m, 2 H)
3,61 (s, 4 H) 3,79 (s, 3 H) 3,80 (s, 3 H) 4,74 (d, J=5,80 Hz,
2 H) 6,82 (m, 1 H) 6,96 (m, 2 H) 7,95 (s, 1 H) 8,49 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
29
Se obtiene (27%) a partir del compuesto de la
Preparación 18 y (2-furilmetil)amina
siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo
23.
p.f. 201,0-201,6ºC
RMN de ^{1}H (400 MHz,
CLOROFORMO-D) d ppm 1,1 (s, 6 H) 1,6 (m, 7 H) 2,0
(m, 4 H) 2,8 (t, J=6,4 Hz, 3 H) 3,3 (s, 2 H) 3,7 (m, 4 H)
8,9 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
30
Se obtiene (93%) a partir del compuesto de la
Preparación 18 y
2-(1H-imidazol-4-il)etilamina
siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo
23.
p.f. 192,0-192,7ºC
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-D6) d ppm 1,1 (s, 6 H) 1,5 (t, J=6,0 Hz,
2 H) 1,9 (m, 4 H) 2,8 (d, J=6,2 Hz, 2 H) 2,8 (s, 2 H) 3,3
(m, 4 H) 3,6 (m, 4 H) 3,7 (m, 2 H) 7,5 (s, 1 H) 7,6 (t, J=5,4
Hz, 1 H) 8,5 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
31
Se obtiene (49%) a partir del compuesto de la
Preparación 18 y
1-(3-aminopropil)pirrolidin-2-ona
siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo
23.
p.f. 199,6-200,5ºC
RMN de ^{1}H (400 MHz,
CLOROFORMO-D) d ppm 1,1 (m, 6 H) 1,6 (m, 3 H) 1,9
(dd, J=12,2, 6,0 Hz, 2 H) 1,9 (m, 4 H) 2,0 (m, 2 H) 2,5 (m,
2 H) 2,8 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 3,4 (m, 5 H) 3,6 (m, 6 H) 6,0 (t,
J=6,0 Hz, 1 H) 8,7 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
32
Se obtiene (89%) a partir del compuesto de la
Preparación 18 y
4-(2-aminoetil)-piperazin-1-carboxilato
de etilo siguiendo el procedimiento experimental descrito en el
Ejemplo 23.
p.f. 76,2-77,8ºC
RMN de ^{1}H (400 MHz,
CLOROFORMO-D) d ppm 1,1 (d, J=6,6 Hz, 6 H)
1,3 (m, 3 H) 1,6 (m, 3 H) 2,0 (m, 4 H) 2,5 (m, 4 H) 2,7 (t,
J=6,0 Hz, 2 H) 2,8 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 3,4 (s, 2 H) 3,5
(m, 4 H) 3,7 (m, 5 H) 4,1 (m, 2 H) 5,4 (t, J=4,6 Hz, 1 H)
8,7 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
33
Se disuelve
4-{2-[(2,2-dimetil-5-pirrolidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il)amino]etil}piperazin-1-carboxilato
de etilo (0,07 g, 0,13 mmol, véase el Ejemplo 32) en isopropanol (3
ml). Se añade hidróxido potásico al 85% (0,09 g, 1,3 mmol) y la
mezcla de reacción se mantiene a reflujo durante la noche. El
disolvente se evapora a presión reducida y el residuo se fracciona
entre agua y cloroformo. Después del tratamiento convencional, el
residuo orgánico se purifica a través de una columna de
cromatografía ultrarrápida, eluyendo primero con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95:5 y luego con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 9:1. Se
obtienen 0,02 g del producto final deseado. Rendimiento= 36%
LRMS: m/z 466 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
34
Se añade, gota a gota a una suspensión de
hidruro de litio y aluminio (0,01 g, 0,29 mmol) en tetrahidrofurano
(1 ml)
4-{2-[(2,2-dimetil-5-pirrolidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il)amino]etil}piperazin-1-carboxilato
de etilo (0,08 g, 0,14 mmol, véase el Ejemplo 32) disuelto en
tetrahidrofurano (2 ml). Después de 3 horas a reflujo, se añaden,
de forma sucesiva, agua (50 \mul), NaOH 2N (200 \mul) y agua (50
\mul). Las sales inorgánicas se filtran a través de Celite®, el
disolvente se evapora a presión reducida y el residuo se fracciona
entre agua y cloroformo. Después del tratamiento convencional, el
residuo se purifica a través de una columna de cromatografía
ultrarrápida, eluyendo primero con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95:5 y
luego con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 9:1. Se obtienen 0,02 g del
producto final deseado. Rendimiento= 34%
LRMS: m/z 480 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
35
Se obtiene (29%) a partir del compuesto de la
Preparación 18 y el compuesto del epígrafe de la Preparación 25
siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo
23.
p.f. 209,7-211,3ºC
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-D6) d ppm 1,1 (m, 6 H) 1,5 (m, 4 H) 1,8 (m, 5
H) 2,8 (t, J=6,2 Hz, 2 H) 3,2 (t, J=5,8 Hz, 1 H) 3,3
(s, 4 H) 3,4 (d, J=7,0 Hz, 1 H) 3,6 (m, 4 H) 3,7 (d,
J=6,2 Hz, 1 H) 3,8 (t, J=6,2 Hz, 1 H) 4,1 (d,
J=6,2 Hz, 2 H) 7,7 (s, 1 H) 8,0 (m, 1 H) 8,5 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
36
Se obtiene (54%) a partir del compuesto de la
Preparación 18 y
quinolin-3-ilmetilamina siguiendo el
procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 23.
p.f., 226,1-226,9ºC
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-D6) d ppm 1,1 (s, 6 H) 1,5 (t, J=6,2 Hz,
2 H) 1,9 (m, 4 H) 2,8 (t, J=6,0 Hz, 2 H) 3,3 (d,
J=4,1 Hz, 2 H) 3,6 (m, 4 H) 4,9 (d, J=6,2 Hz, 2 H) 7,6
(t, J=7,5 Hz, 1 H) 7,7 (m, 1 H) 8,0 (m, 2 H) 8,2 (m, 2 H)
8,5 (s, 1 H) 9,0 (d, J=2,1 Hz, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
37
Se obtiene (62%) a partir del compuesto de la
Preparación 18 e
isoquinolin-4-ilmetilamina siguiendo
el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 23.
p.f., 275,9-276,7ºC
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-D6) d ppm 1,1 (s, 6 H) 1,3 (m, 2 H) 1,5 (t,
J=6,5 Hz, 2 H) 1,9 (s, 4 H) 2,8 (m, 2 H) 3,6 (s, 4 H) 5,2
(d, J=5,9 Hz, 2 H) 7,7 (m, 1 H) 7,8 (m, 1 H) 8,1 (s, 1 H) 8,2
(d, J=8,2 Hz, 1 H) 8,3 (d, J=8,2 Hz, 1 H) 8,5 (s, 1
H) 8,6 (s, 1 H) 9,3 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
38
Se suspende
8-cloro-5-dimetilamino-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':
4,5]tieno[2,3-c]isoquinolina
(0,07 g, 0,20 mmol, véase la preparación 22) en etanol (5 ml) y se
añade
(2-morfolin-4-iletil)amina
(0,13 ml, 1,01 mmol). La mezcla se mantiene a reflujo durante la
noche y luego se deja enfriar hasta temperatura ambiente. Después
de evaporar el disolvente a vacío, el residuo se purifica por
cromatografía ultrarrápida, eluyendo primero con CH_{2}
Cl_{2}:MeOH 95:5 y luego con CH_{2}Cl_{2}:MeOH 98:2. Se aíslan 0,07 g del compuesto final deseado. Rendimiento= 76%.
Cl_{2}:MeOH 95:5 y luego con CH_{2}Cl_{2}:MeOH 98:2. Se aíslan 0,07 g del compuesto final deseado. Rendimiento= 76%.
p.f. 173,4-175,0ºC
RMN de ^{1}H (300 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,14 (s, 6 H) 1,58 (m, 4
H) 2,55 (m, 4 H) 2,74 (m, 4 H) 2,99 (s, 6 H) 3,45 (m, 2 H) 3,73 (m,
4 H) 5,51 (m, 1 H) 8,71 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
39
Se obtiene (73%) a partir del compuesto de la
Preparación 22 y
(2-morfolin-4-iletil)amina
siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo
38.
p.f. 208,4-209,1ºC
RMN de ^{1}H (300 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,14 (s, 6 H) 1,59 (m, 2
H) 2,77 (t, J=6,46 Hz, 2 H) 3,00 (s, 6 H) 3,43 (s, 2 H) 4,92
(d, J=5,77 Hz, 2 H) 5,01 (m, J=5,77 Hz, 1 H) 7,28 (m,
1 H) 7,75 (m, 1 H) 8,55 (dd, J=4,81, 1,51 Hz, 1 H) 8,68 (d,
J=2,20 Hz, 1 H) 8,74 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
40
Se obtiene (98%) a partir del compuesto de la
Preparación 22 y (2,3-dimetoxibencil)amina
siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo
38.
p.f. 91,9-93,0ºC
RMN de ^{1}H (300 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,13 (s, 6 H) 1,58 (m, 2
H) 2,76 (t, J=6,32 Hz, 2 H) 2,97 (d, J=4,67 Hz, 6 H)
3,43 (s, 2 H) 3,88 (m, 3 H) 3,93 (s, 3 H) 4,90 (d, J=5,77 Hz,
2 H) 5,13 (m, 1 H) 6,90 (m, 1 H) 7,03 (m, 2 H) 8,74 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
41
Se obtiene (49%) a partir del compuesto de la
Preparación 22 y (2,3-dimetoxibencil)amina
siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo
38.
p.f. 212,6-213,9ºC
RMN de ^{1}H (400 MHz,
CLOROFORMO-D) d ppm 1,2 (s, 6 H) 1,6 (t,
J=5,7 Hz, 2 H) 2,8 (d, J=6,3 Hz, 2 H) 3,0 (m, 9 H)
3,7 (d, J=2,0 Hz, 2 H) 4,0 (d, J=6,3 Hz, 2 H) 6,9 (s,
1 H) 7,3 (m, J=2,0 Hz, 1 H) 7,7 (s, 1 H) 8,7 (d,
J=1,6 Hz, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
42
Se obtiene (92%) a partir del compuesto de la
Preparación 22 y
1-(3-aminopropil)pirrolidin-2-ona
siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo
38.
p.f. 214,3-215,0ºC
RMN de ^{1}H (400 MHz,
CLOROFORMO-D) d ppm 1,1 (m, 6 H) 1,6 (m, 2 H) 1,9
(m, 2 H) 2,1 (m, 2 H) 2,5 (t, J=8,2 Hz, 2 H) 2,8 (t,
J=6,3 Hz, 2 H) 3,0 (m, 6 H) 3,4 (c, J=7,3 Hz, 6 H) 3,7
(c, J=6,3 Hz, 2 H) 6,2 (t, J=6,3 Hz, 1 H) 8,7 (s, 1
H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
43
Se obtiene (89%) a partir del compuesto de la
Preparación 22 y
4-(2-aminoetil)-piperazin-1-carboxilato
de etilo siguiendo el procedimiento experimental descrito en el
Ejemplo 38.
p.f. 138,1-140,0ºC
RMN de ^{1}H (400 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,2 (m, 6 H) 1,3 (t,
J=7,0 Hz, 3 H) 1,6 (m, 2 H) 2,5 (m, 4 H) 2,7 (m, 4 H) 3,0
(m, 6 H) 3,4 (s, 2 H) 3,5 (m, 4 H) 3,7 (m, 2 H) 4,2 (c, J=7,0
Hz, 2 H) 5,5 (t, J=4,3 Hz, 1 H) 8,7 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
44
Se disuelve
4-(2-{[5-(dimetilamino)-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il]amino}etil)piperazin-1-carboxilato
de etilo (0,13 g, 0,26 mmol, véase el Ejemplo 43) en isopropanol (5
ml). Se añade hidróxido potásico al 85% (0,17 g, 2,6 mmol) y la
mezcla de reacción se mantiene a reflujo durante la noche. El
disolvente se evapora a presión reducida y el residuo se fracciona
entre agua y cloroformo. Después del tratamiento convencional, el
residuo orgánico se purifica a través de una columna de
cromatografía ultrarrápida, eluyendo primero con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98:2 y luego con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 9:1. Se
obtienen 0,03 g del producto final deseado. Rendimiento= 26%
p.f. 193,0-194,2ºC
RMN de ^{1}H (400 MHz,
CLOROFORMO-D) d ppm 1,1 (m, J=20,0 Hz, 6 H)
1,6 (t, J=6,5 Hz, 3 H) 2,6 (s, 4 H) 2,7 (m, 4 H) 3,0 (s, 6
H) 3,02 (m, 4H) 3,4 (s, 2 H) 3,7 (m, J=5,6, 5,6, 5,6 Hz, 2 H)
5,5 (t, J=4,5 Hz, 1 H) 8,7 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
45
Se obtiene (9%) a partir del compuesto de la
Preparación 22 y 3-aminopropionitrilo siguiendo el
procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 38.
LRMS: m/z 381 (M+1)^{+}
\newpage
Ejemplo
46
Se obtiene (39%) a partir del compuesto de la
Preparación 22 y etanol siguiendo el procedimiento experimental
descrito en el Ejemplo 38.
p.f. 219,6-220,7ºC
RMN de ^{1}H (400 MHz,
CLOROFORMO-D) d ppm 1,1 (s, 6 H) 1,5 (m, 5 H) 2,8
(t, J=6,1 Hz, 2 H) 3,0 (s, 6 H) 3,4 (s, 2 H) 4,6 (c,
J=6,8 Hz, 2 H) 8,8 (m, J=1,6 Hz, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
47
Se suspende
8-cloro-5-etilmetilamino-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':
4,5]tieno[2,3-c]isoquinolina
(0,06 g, 0,17 mmol, véase la preparación 29) en etanol (5 ml) y se
añade
(2-morfolin-4-iletil)amina
(0,13 ml, 1,01 mmol). La mezcla se mantiene a reflujo durante la
noche y luego se deja enfriar hasta temperatura ambiente. Después
de evaporar el disolvente a vacío, el residuo se purifica por
cromatografía ultrarrápida, eluyendo primero con CH_{2}Cl_{2} y
luego con CH_{2}Cl_{2}:MeOH 99:1. Se aíslan 0,04 g del compuesto
final deseado. Rendimiento= 51%.
p.f. 143,6-144,4ºC
RMN de ^{1}H (400 MHz,
CLOROFORMO-D) d ppm 1,1 (d, J=21,6 Hz, 6 H)
1,2 (t, J=7,3 Hz, 3 H) 1,6 (m, 5 H) 2,5 (s, 2 H) 2,7 (m, 3
H) 3,0 (s, 3 H) 3,3 (c, J=7,2 Hz, 2 H) 3,4 (s, 2 H) 3,7 (m, 5
H) 5,5 (m, 1 H) 8,7 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
48
Se obtiene (47%) a partir del compuesto de la
Preparación 29 y
piridin-4-ilmetilamina siguiendo el
procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 47.
p.f. 206,7-207,2ºC
RMN de ^{1}H (400 MHz,
CLOROFORMO-D) d ppm 1,1 (s, 6 H) 1,2 (m, 2 H) 1,6
(m, 3 H) 2,7 (t, J=6,2 Hz, 2 H) 3,0 (s, 3 H) 3,3 (c,
J=7,0 Hz, 2 H) 3,5 (m, 2 H) 4,9 (d, J=6,2 Hz, 2 H) 5,1
(t, J=5,6 Hz, 1 H) 7,3 (d, J=6,2 Hz, 2 H) 8,6 (d,
J=5,8 Hz, 2 H) 8,7 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
49
Se obtiene (71%) a partir del compuesto de la
Preparación 29 y
piridin-3-ilmetilamina siguiendo el
procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 47.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
CLOROFORMO-D) d ppm 1,1 (s, 6 H) 1,3 (m, 2 H) 1,6
(m, 3 H) 2,7 (t, J=5,8 Hz, 2 H) 3,0 (s, 3 H) 3,3 (c,
J=7,0 Hz, 2 H) 3,4 (s, 2 H) 4,9 (d, J=5,4 Hz, 2 H) 5,0
(d, J=4,6 Hz, 1 H) 7,3 (m, 1 H) 7,8 (dd, J=7,9, 1,7
Hz, 1 H) 8,6 (d, J=4,6 Hz, 1 H) 8,7 (s, 1 H) 8,8 (d,
J=2,1 Hz, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
50
Se obtiene (67%) a partir del compuesto de la
Preparación 29 y
piridin-2-ilmetilamina siguiendo el
procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 47.
p.f. 151,6-152,1ºC
RMN de ^{1}H (400 MHz,
CLOROFORMO-D) d ppm 1,1 (s, 6 H) 1,2 (t,
J=7,0 Hz, 2 H) 1,6 (t, 3 H) 2,7 (t, J=6,4 Hz, 2 H)
3,0 (s, 3 H) 3,3 (c, J=7,0 Hz, 2 H) 3,4 (s, 2 H) 5,0 (d,
J=4,6 Hz, 2 H) 6,2 (t, J=4,6 Hz, 1 H) 7,2 (m, 1 H)
7,4 (d, J=7,9 Hz, 1 H) 7,7 (m, 1 H) 8,6 (d, J=5,0 Hz,
1 H) 8,7 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
51
Se obtiene (66%) a partir del compuesto de la
Preparación 29 y
furan-2-ilmetilamina siguiendo el
procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 47.
p.f. 116,4-117,7ºC
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-D6) d ppm 1,1 (s, 6 H) 1,5 (t, J=6,4 Hz,
3 H) 2,7 (t, J=6,2 Hz, 2 H) 2,9 (s, 2 H) 3,2 (c,
J=7,0 Hz, 2 H) 3,3 (s, 3 H) 3,4 (s, 2 H) 4,7 (d, J=5,8
Hz, 2 H) 6,3 (d, J=2,9 Hz, 1 H) 6,4 (m, 1 H) 7,6 (s, 1 H)
8,1 (t, J=5,6 Hz, 1 H) 8,6 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
52
Se obtiene (32%) a partir del compuesto de la
Preparación 29 y
2-(1H-imidazol-4-il)etilamina
siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo
47.
p.f. 202,4-203,8ºC
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-D6) d ppm 1,1 (s, 6 H) 1,2 (m, J=7,0,
7,0 Hz, 3 H) 1,5 (t, J=6,2 Hz, 2 H) 2,7 (t, J=6,2 Hz,
2 H) 2,9 (m, 2 H) 2,9 (s, 3 H) 3,2 (c, J=7,3 Hz, 2 H) 3,4 (s,
2 H) 3,7 (m, 2 H) 6,8 (s, 1 H) 7,5 (s, 1 H) 7,7 (t, J=5,8
Hz, 1 H) 8,6 (s, 1 H) 11,8 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
53
Se obtiene (96%) a partir del compuesto de la
Preparación 29 y
1-(3-aminopropil)pirrolidin-2-ona
siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo
47.
p.f. 166,5-167,2ºC
RMN de ^{1}H (400 MHz,
CLOROFORMO-D) d ppm 1,1 (s, 6 H) 1,2 (t,
J=7,0 Hz, 2 H) 1,6 (m, 5 H) 1,9 (m, 2 H) 2,5 (m, 2 H) 2,7
(t, J=6,2 Hz, 2 H) 2,9 (s, 3 H) 3,3 (c, J=7,0 Hz, 2 H)
3,4 (m, 6 H) 3,7 (c, J=6,2 Hz, 2 H) 6,2 (t, J=6,4 Hz,
1 H) 8,7 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
54
Se obtiene (21%) a partir del compuesto de la
Preparación 29 y
2-amino-N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)acetamida
(véase la preparación 25) siguiendo el procedimiento experimental
descrito en el Ejemplo 47.
p.f. 103,1-104,8ºC
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-D6) d ppm 1,1 (s, 6 H) 1,2 (t, J=6,8 Hz,
2 H) 1,5 (m, 3 H) 1,8 (m, 2 H) 2,7 (t, J=5,8 Hz, 2 H) 2,9
(s, 2 H) 3,2 (t, J=5,6 Hz, 2 H) 3,3 (c, J=7,0 Hz, 2 H)
3,3 (s, 3 H) 3,4 (s, 2 H) 3,6 (m, 1 H) 3,7 (m, 1 H) 3,8 (m, 1 H)
4,1 (d, J=5,8 Hz, 2 H) 7,9 (t, J=5,8 Hz, 1 H) 8,0 (t,
J=5,8 Hz, 1 H) 8,5 (s, 1 H)
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplo
55
Se suspende
8-cloro-2,2,5-trimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolina
(0,05 g, 0,16 mmol, véase la preparación 36) en etanol (5 ml) y se
añade
(2-morfolin-4-iletil)amina
(0,10 ml, 0,79 mmol). La mezcla se mantiene a reflujo durante la
noche y luego se deja enfriar hasta temperatura ambiente. Después
de evaporar el disolvente a vacío, el residuo se purifica por
cromatografía ultrarrápida, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}:MeOH
99:1. Se aíslan 0,06 g del compuesto final deseado. Rendimiento=
95%.
RMN de ^{1}H (300 MHz,
CLOROFORMO-D) d ppm 1,1 (s, 6 H) 1,6 (s, 2 H) 1,7
(t, J=6,6 Hz, 2 H) 2,6 (m, 4 H) 2,6 (s, 3 H) 2,7 (t,
J=6,0 Hz, 2 H) 2,8 (t, J=6,7 Hz, 2 H) 3,5 (s, 2 H) 3,7
(m, 4 H) 5,6 (t, J=4,4 Hz, 1 H) 8,8 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
56
Se obtiene (66%) a partir del compuesto de la
Preparación 36 y
piridin-3-ilmetilamina siguiendo el
procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 55.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
CLOROFORMO-D) d ppm 1,1 (m, 6 H) 1,7 (t,
J=6,8 Hz, 2 H) 2,6 (s, 3 H) 2,8 (t, J=6,7 Hz, 2 H)
3,5 (s, 2 H) 4,9 (d, J=6,3 Hz, 2 H) 5,1 (t, J=7,0 Hz,
1 H) 7,3 (dd, J=8,0, 5,3 Hz, 1 H) 7,8 (d, J=8,2 Hz, 1
H) 8,6 (d, J=4,3 Hz, 1 H) 8,7 (s, 1 H) 8,8 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
57
Se obtiene (72%) a partir del compuesto de la
Preparación 36 y
1-(3-aminopropil)pirrolidin-2-ona
siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo
55.
p.f. 204,8-206,3ºC
RMN de ^{1}H (400 MHz,
CLOROFORMO-D) d ppm 1,1 (s, 6 H) 1,6 (s, 3 H) 1,9
(m, 2 H) 2,1 (m, 2 H) 2,5 (t, J=8,0 Hz, 2 H) 2,6 (s, 3 H)
2,8 (t, J=6,7 Hz, 2 H) 3,4 (m, 5 H) 3,7 (c, J=5,9 Hz,
2 H) 6,2 (t, J=5,9 Hz, 1 H) 8,7 (m, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
58
Se suspende
8-cloro-2,2-dimetil-5-isobutil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolina
(0,05 g, 0,14 mmol, véase la preparación 40) en etanol (5 ml) y se
añade
(2-morfolin-4-iletil)amina
(0,09 ml, 0,69 mmol). La mezcla se mantiene a reflujo durante la
noche y luego se deja enfriar hasta temperatura ambiente. Después
de evaporar el disolvente a vacío, el residuo se purifica por
cromatografía ultrarrápida, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}:MeOH
99:1. Se aíslan 0,04 g del compuesto final deseado. Rendimiento=
68%.
p.f. 189,9-190,5ºC
RMN de ^{1}H (400 MHz,
CLOROFORMO-D) d ppm 1,0 (d, 6 H) 1,1 (s, 6 H) 1,6
(s, 2 H) 1,7 (t, J=6,8 Hz, 2 H) 2,3 (m, 1 H) 2,6 (s, 4 H)
2,7 (t, J=6,1 Hz, 2 H) 2,8 (d, J=7,0 Hz, 2 H) 2,9 (t,
J=6,5 Hz, 2 H) 3,5 (s, 2 H) 3,7 (dd, J=12,1, 4,7 Hz,
4 H) 5,6 (m, 1 H) 8,8 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
59
Se obtiene (89%) a partir del compuesto de la
Preparación 40 y
piridin-3-ilmetilamina siguiendo el
procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 58.
p.f. 229,9-230,4ºC
RMN de ^{1}H (400 MHz,
CLOROFORMO-D) d ppm 1,0 (d, 6 H) 1,1 (m, 6 H) 1,7
(t, J=6,7 Hz, 2 H) 2,3 (m, 1 H) 2,8 (d, J=7,0 Hz, 2
H) 2,9 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,5 (s, 2 H) 4,9 (d, J=5,9
Hz, 2 H) 5,1 (t, J=5,9 Hz, 1 H) 7,3 (m, 1 H) 7,7 (d,
J=8,2 Hz, 1 H) 8,6 (m, 1 H) 8,7 (s, 1 H) 8,8 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
60
Se obtiene (82%) a partir del compuesto de la
Preparación 40 y
1-(3-aminopropil)pirrolidin-2-ona
siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo
58.
p.f. 175,5-176,1ºC
RMN de ^{1}H (400 MHz,
CLOROFORMO-D) d ppm 1,0 (d, J=6,7 Hz, 6 H)
1,1 (m, J=7,8 Hz, 6 H) 1,7 (t, J=6,7 Hz, 2 H) 1,9 (m,
2 H) 2,1 (m, 3 H) 2,3 (m, 2 H) 2,5 (t, J=8,2 Hz, 2 H) 2,8 (d,
J=7,0 Hz, 2 H) 2,9 (t, J=6,7 Hz, 2 H) 3,4 (m, 2 H)
3,5 (s, 2 H) 3,7 (c, J=6,3 Hz, 2 H) 6,2 (t, J=5,9 Hz,
1 H) 8,7 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
61
Se obtiene (39%) a partir del compuesto de la
Preparación 40 y
4-(2-aminoetil)piperazin-1-carboxilato
de etilo siguiendo el procedimiento experimental descrito en el
Ejemplo 58.
p.f. 185,3-186,0ºC
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-D6) d ppm 1,0 (d, J=6,7 Hz, 6 H) 1,0 (s,
6 H) 1,2 (t, J=7,0 Hz, 3 H) 1,6 (t, J=6,7 Hz, 2 H)
2,2 (d, J=7,0 Hz, 1 H) 2,4 (t, 4 H) 2,6 (t, J=6,8 Hz,
2 H) 2,8 (d, J=7,0 Hz, 2 H) 2,8 (t, J=6,5 Hz, 2 H)
3,3 (d, 3 H) 3,4 (s, 2 H) 3,7 (m, 2 H) 4,0 (c, J=7,0 Hz, 2 H)
7,7 (t, J=5,3 Hz, 1 H) 8,6 (s, 1 H) 13,1 (m, 1 H)
Ejemplo
62
Se suspende
8-cloro-5-(2-furil)-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolina
(0,05 g, 0,14 mmol, véase la preparación 44) en etanol (5 ml) y se
añade
(2-morfolin-4-iletil)amina
(0,09 ml, 0,69 mmol). La mezcla se mantiene a reflujo durante la
noche y luego se deja enfriar hasta temperatura ambiente. Después
de evaporar el disolvente a vacío, el residuo se purifica por
cromatografía ultrarrápida, eluyendo primero con CH_{2}Cl_{2} y
luego con CH_{2}Cl_{2}:MeOH 99:1. Se aíslan 0,05 g del compuesto
final deseado. Rendimiento= 75%.
p.f. 123,0-125,1ºC
RMN de ^{1}H (400 MHz,
CLOROFORMO-D) d ppm 1,1 (s, 6 H) 1,7 (t,
J=6,7 Hz, 2 H) 2,6 (s, 4 H) 2,7 (m, J=6,1, 6,1 Hz, 2
H) 3,1 (t, J=6,7 Hz, 2 H) 3,6 (s, 2 H) 3,8 (m, 6 H) 5,6 (t,
J=4,3 Hz, 1 H) 6,6 (dd, J=3,3, 1,8 Hz, 1 H) 7,1 (d,
J=3,5 Hz, 1 H) 7,7 (d, J=2,0 Hz, 1 H) 8,8 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
63
Se obtiene (38%) a partir del compuesto de la
Preparación 44 y
piridin-4-ilmetilamina siguiendo el
procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 62.
LRMS: m/z 442 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
64
Se obtiene (42%) a partir del compuesto de la
Preparación 44 y
piridin-3-ilmetilamina siguiendo el
procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 62.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
CLOROFORMO-D) d ppm 1,1 (s, 6 H) 1,7 (t,
J=6,7 Hz, 2 H) 3,1 (t, J=6,7 Hz, 2 H) 3,6 (s, 2 H)
4,9 (d, J=5,9 Hz, 2 H) 5,1 (t, J=5,1 Hz, 1 H) 6,6 (dd,
J=3,3, 1,8 Hz, 1 H) 7,1 (d, J=3,5 Hz, 1 H) 7,3 (dd,
J=8,2, 5,1 Hz, 1 H) 7,7 (s, 1 H) 7,8 (d, J=8,2 Hz, 1
H) 8,6 (d, J=5,1 Hz, 1 H) 8,7 (d, J=1,6 Hz, 1 H) 8,8
(s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
65
Se obtiene (33%) a partir del compuesto de la
Preparación 44 y
piridin-2-ilmetilamina siguiendo el
procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 62.
p.f. 232,6-233,4ºC
RMN de ^{1}H (400 MHz,
CLOROFORMO-D) d ppm 1,2 (m, 6 H) 1,7 (t,
J=6,7 Hz, 2 H) 3,1 (t, J=6,7 Hz, 2 H) 3,6 (s, 2 H)
5,0 (d, J=5,1 Hz, 2 H) 6,3 (t, J=4,7 Hz, 1 H) 6,6 (dd,
J=3,5, 2,0 Hz, 1 H) 7,1 (d, J=3,1 Hz, 1 H) 7,2 (m, 1
H) 7,4 (d, J=7,4 Hz, 1 H) 7,7 (m, 2 H) 8,6 (d, J=5,1
Hz, 1 H) 8,8 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
66
Se obtiene (72%) a partir del compuesto de la
Preparación 44 y
1-(3-aminopropil)pirrolidin-2-ona
siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo
62.
p.f. 213,7-214,2ºC
RMN de ^{1}H (400 MHz,
CLOROFORMO-D) d ppm 1,1 (d, J=16,0 Hz, 6 H)
1,7 (t, J=6,7 Hz, 2 H) 1,9 (m, 2 H) 2,1 (m, 2 H) 2,5 (t,
J=8,0 Hz, 2 H) 3,2 (t, J=6,8 Hz, 2 H) 3,4 (m, 4 H) 3,6
(s, 2 H) 3,7 (c, J=6,3 Hz, 2 H) 6,3 (m, 1 H) 6,6 (dd,
J=3,5, 1,6 Hz, 1 H) 7,1 (d, J=3,5 Hz, 1 H) 7,7 (s, 1
H) 8,7 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
67
Se obtiene (42%) a partir del compuesto de la
Preparación 44 y
4-(2-aminoetil)-piperazin-1-carboxilato
de etilo siguiendo el procedimiento experimental descrito en el
Ejemplo 62.
p.f. 99,1-100,8ºC
RMN de ^{1}H (400 MHz,
CLOROFORMO-D) d ppm 1,1 (s, 6 H) 1,3 (m, 3 H) 2,5
(s, 4 H) 2,7 (t, J=6,1 Hz, 2 H) 3,1 (t, J=6,7 Hz, 2
H) 3,5 (m, 8 H) 3,7 (m, 2 H) 4,2 (c, J=7,0 Hz, 2 H) 5,6 (m, 1
H) 6,6 (dd, J=3,5, 2,0 Hz, 1 H) 7,1 (d, J=2,7 Hz, 1
H) 7,7 (d, J=1,6 Hz, 1 H) 8,8 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
68
Se suspende
8-cloro-5-(3-furil)-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolina
(0,05 g, 0,14 mmol, véase la preparación 48) en etanol (5 ml) y se
añade
(2-morfolin-4-iletil)amina
(0,09 ml, 0,69 mmol). La mezcla se mantiene a reflujo durante la
noche y luego se deja enfriar hasta temperatura ambiente. Después
de evaporar el disolvente a vacío, el residuo se purifica por
cromatografía ultrarrápida, eluyendo primero con CH_{2}Cl_{2} y
luego con CH_{2}Cl_{2}:MeOH 98:2. Se aíslan 0,05 g del compuesto
final deseado. Rendimiento= 79%.
p.f. 181,7-183,1ºC
RMN de ^{1}H (400 MHz,
CLOROFORMO-D) d ppm 1,1 (s, 6 H) 2,6 (m, 4 H) 2,7
(m, 2 H) 3,0 (t, J=6,7 Hz, 2 H) 3,5 (c, J=6,9 Hz, 2
H) 3,6 (s, 2 H) 3,8 (m, 6 H) 5,6 (t, J=3,9 Hz, 1 H) 7,1 (d,
J=2,0 Hz, 1 H) 7,5 (d, J=1,6 Hz, 1 H) 8,0 (s, 1 H)
8,8 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
69
Se obtiene (51%) a partir del compuesto de la
Preparación 48 y
piridin-2-ilmetilamina siguiendo el
procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 68.
p.f. 234,8-235,6ºC
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-D6) d ppm 1,0 (s, 6 H) 1,7 (t, J=6,5 Hz,
2 H) 2,9 (t, J=6,3 Hz, 2 H) 3,5 (s, 2 H) 4,8 (d,
J=5,9 Hz, 2 H) 7,2 (s, 1 H) 7,2 (m, 1 H) 7,3 (d, J=7,8
Hz, 1 H) 7,7 (m, 1 H) 7,8 (s, 1 H) 8,3 (s, 1 H) 8,5 (m, 2 H) 8,6
(s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
70
Se obtiene (83%) a partir del compuesto de la
Preparación 48 y
piridin-3-ilmetilamina siguiendo el
procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 68.
p.f. 247,1-248,3ºC
RMN de ^{1}H (400 MHz,
CLOROFORMO-D) d ppm 1,1 (d, J=20,3 Hz, 6 H)
1,7 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,0 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,6 (s,
2 H) 4,9 (d, J=6,3 Hz, 2 H) 5,1 (t, J=6,3 Hz, 1 H) 7,1
(d, J=2,0 Hz, 1 H) 7,3 (m, 1 H) 7,5 (m, 1 H) 7,8 (m, 1 H)
8,0 (s, 1 H) 8,6 (dd, J=4,9, 1,8 Hz, 1 H) 8,7 (d,
J=2,0 Hz, 1 H) 8,8 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
71
Se obtiene (59%) a partir del compuesto de la
Preparación 48 y
piridin-4-ilmetilamina siguiendo el
procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 68.
p.f. 264,6-266,0ºC
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-D6) d ppm 1,0 (s, 6 H) 1,7 (t, J=6,5 Hz,
2 H) 3,0 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,5 (s, 2 H) 4,8 (d,
J=5,9 Hz, 2 H) 5,7 (s, 1 H) 7,2 (s, 1 H) 7,3 (d, J=5,9
Hz, 2 H) 7,8 (s, 1 H) 8,3 (s, 1 H) 8,5 (dd, J=5,9, 4,3 Hz, 2
H) 8,6 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
72
Se obtiene (78%) a partir del compuesto de la
Preparación 48 y
2-(1H-imidazol-4-il)-etilamina
siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo
68.
p.f. 265,3-266,6ºC
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-D6) d ppm 1,0 (m, 6 H) 1,7 (t, J=6,5 Hz,
2 H) 2,9 (t, J=6,5 Hz, 4 H) 3,5 (s, 2 H) 3,7 (m, 2 H) 6,9
(s, 1 H) 7,1 (s, 1 H) 7,5 (s, 1 H) 7,8 (s, 1 H) 7,9 (t, J=5,5
Hz, 1 H) 8,3 (s, 1 H) 8,6 (s, 1 H) 11,8 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
73
Se obtiene (94%) a partir del compuesto de la
Preparación 48 y
1-(3-aminopropil)-pirrolidin-2-ona
siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo
68.
p.f. 193,5-194,8ºC
RMN de ^{1}H (400 MHz,
CLOROFORMO-D) d ppm 1,1 (s, 6 H) 1,7 (t,
J=6,7 Hz, 2 H) 1,9 (d, J=5,9 Hz, 2 H) 2,1 (m, 2 H)
2,5 (t, J=8,2 Hz, 2 H) 3,0 (t, J=6,7 Hz, 2 H) 3,5 (m,
4 H) 3,6 (s, 2 H) 3,7 (c, J=6,3 Hz, 2 H) 6,4 (m, 1 H) 7,1
(s, 1 H) 7,5 (t, J=1,8 Hz, 1 H) 8,0 (s, 1 H) 8,7 (s, 1 H)
\newpage
Ejemplo
74
Se obtiene (69%) a partir del compuesto de la
Preparación 48 y
4-(2-aminoetil)-piperazin-1-carboxilato
de etilo siguiendo el procedimiento experimental descrito en el
Ejemplo 68.
p.f. 85,1-86,4ºC
RMN de ^{1}H (400 MHz,
CLOROFORMO-D) d ppm 1,1 (m, 6 H) 1,3 (t,
J=7,0 Hz, 3 H) 1,7 (t, J=6,7 Hz, 2 H) 2,5 (m, 4 H)
2,7 (t, J=6,1 Hz, 2 H) 3,0 (t, J=6,7 Hz, 2 H) 3,5 (m,
6 H) 3,8 (m, 2 H) 4,2 (c, J=7,2 Hz, 2 H) 5,6 (t,
J=4,1 Hz, 1 H) 7,1 (d, J=2,0 Hz, 1 H) 7,5 (m, 1 H) 8,0
(s, 1 H) 8,8 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
75
Se suspende
8-cloro-2,2,3-trimetil-5-morfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':
4,5]tieno[2,3-c]-2,7-naftiridina
(0,07 g, 0,17 mmol, véase la preparación 23) en etanol (5 ml) y se
añade
(2-morfolin-4-iletil)amina
(0,11 ml, 0,87 mmol). La mezcla se mantiene a reflujo durante la
noche y luego se deja enfriar hasta temperatura ambiente. Después
de evaporar el disolvente a vacío, el residuo se purifica por
cromatografía ultrarrápida, eluyendo primero con diclorometano y
luego con CH_{2}Cl_{2}:MeOH 99:1. Se aíslan 0,05 g del compuesto
final deseado. Rendimiento=
53%.
53%.
p.f. 103,2-105,1ºC
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-D6) \delta ppm 1,13 (s, 6 H) 2,31 (m, 2 H)
2,50 (m, 4 H) 2,57 (m, 1 H) 3,20 (s, 4 H) 3,33 (d, J=7,02
Hz, 5 H) 3,57 (m, 4 H) 3,63 (s, 4 H) 3,77 (d, J=5,19 Hz, 4 H)
8,59 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
76
Se obtiene (50%) siguiendo el procedimiento
experimental descrito en el Ejemplo 75 usando
(piridin-3-ilmetil)amina en
lugar de
(2-morfolin-4-iletil)amina.
p.f. 224,6-225,0ºC
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-D6) \delta ppm 1,10 (m, 6 H) 2,31 (s, 3 H)
3,21 (m, 4 H) 3,41 (s, 2 H) 3,63 (s, 2 H) 3,77 (m, 4 H) 4,77 (d,
J=5,19 Hz, 2 H) 7,35 (dd, J=7,78, 4,43 Hz, 1 H) 7,77
(m, 1 H) 8,36 (d, J=5,80 Hz, 1 H) 8,46 (d, J=1,83 Hz,
1 H) 8,60 (m, 2 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
77
Se obtiene (67%) siguiendo el procedimiento
experimental descrito en el Ejemplo 75 usando
(2-metoxibencil)amina en lugar de
(2-morfolin-4-iletil)amina.
p.f. 73,8-75,9ºC
RMN de ^{1}H (300 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,28 (d, J=13,12
Hz, 6 H) 2,48 (d, J=5,49 Hz, 2 H) 3,26 (m, 4 H) 3,64 (s, 2
H) 3,85 (m, 7 H) 3,90 (m, 3 H) 4,86 (dd, J=11,14, 6,26 Hz, 2
H) 5,33 (m, J=5,49 Hz, 1 H) 6,92 (m, 2 H) 7,30 (m, 1 H) 7,39
(d, J=7,63 Hz, 1 H) 8,73 (s, 1 H)
\newpage
Ejemplo
78
Se suspende
7-cloro-N,N,2,2-tetrametil-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':
4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina
(0,1 g, 0,30 mmol, véase la preparación 54) en etanol (7 ml) y se
añade
(2-morfolin-4-iletil)amina
(0,20 ml, 1,50 mmol). La mezcla se mantiene a reflujo durante la
noche y luego se deja enfriar hasta temperatura ambiente. Después
de evaporar el disolvente a vacío, el residuo se purifica por
cromatografía ultrarrápida, eluyendo primero con
CH_{2}Cl_{2}:MeOH 99,5:0,5 y luego con CH_{2}Cl_{2}:MeOH
98:2. Se aíslan 0,10 g del compuesto final deseado. Rendimiento=
77%.
p.f. 174,9-176,0ºC
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-D6) d ppm 1,1 (s, 6 H) 2,4 (m, 4 H) 2,5 (m, 2
H) 2,9 (s, 2 H) 3,19 (s, 2H) 3,3 (s, 6 H) 3,6 (m, 6 H) 7,5 (s, 1 H)
8,5 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
79
Se obtiene (83%) a partir del compuesto de la
Preparación 54 y
piridin-3-ilmetilamina siguiendo el
procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 78.
p.f. 248,6-249,4ºC
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-D6) d ppm 1,2 (s, 6 H) 2,9 (s, 2 H) 3,1 (s, 6
H) 3,2 (d, J=7,0 Hz, 2 H) 4,7 (d, J=5,9 Hz, 2 H) 7,3
(dd, J=7,8, 4,7 Hz, 1 H) 7,8 (m, 1 H) 8,2 (d, J=5,5
Hz, 1 H) 8,4 (dd, J=4,7, 1,6 Hz, 1 H) 8,5 (s, 1 H) 8,6 (s, 1
H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
80
Se obtiene (93%) a partir del compuesto de la
Preparación 54 y
1-(3-aminopropil)-pirrolidin-2-ona
siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo
78.
p.f. 184,4-185,7ºC
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-D6) d ppm 1,2 (s, 6 H) 1,8 (m, 2 H) 1,9 (m, 2
H) 2,2 (t, J=8,0 Hz, 2 H) 3,0 (m, 2 H) 3,1 (m, 6 H) 3,2 (m,
2 H) 3,3 (t, J=7,0 Hz, 2 H) 3,4 (m, 2 H) 3,5 (t, 2 H) 7,5 (t,
J=5,7 Hz, 1 H) 8,5 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
81
Se obtiene (64%) a partir del compuesto de la
Preparación 54 y
furil-2-ilmetilamina siguiendo el
procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 78.
p.f. 216,6-217,3ºC
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-D6) d ppm 1,1 (d, J=20,0 Hz, 6 H) 2,9
(s, 2 H) 3,1 (m, J=20,0 Hz, 6 H) 3,2 (m, J=10,6 Hz, 2
H) 4,7 (d, J=5,5 Hz, 2 H) 6,3 (d, J=2,7 Hz, 1 H) 6,4
(m, 1 H) 7,6 (s, 1 H) 8,1 (t, J=5,9 Hz, 1 H) 8,5 (s, 1
H)
\newpage
Ejemplo
82
Se obtiene (46%) a partir del compuesto de la
Preparación 58 y
(piridin-3-ilmetil)amina
siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo
1.
p.f. 212,7-214,0ºC
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-D6) d ppm 1,2 (s, 6 H) 2,8 (s, 2 H) 3,3 (s, 2
H) 3,5 (m, 4 H) 3,7 (m, 4 H) 4,8 (d, J=5,9 Hz, 2 H) 7,3 (dd,
J=7,8, 4,7 Hz, 1 H) 7,8 (d, J=7,8 Hz, 1 H) 8,3 (t,
J=6,1 Hz, 1 H) 8,4 (dd, J=4,7, 1,6 Hz, 1 H) 8,5 (s, 1
H) 8,6 (d, J=2,3 Hz, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
83
Se suspende
7-cloro-N,N,1,1-tetrametil-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':
4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina
(0,2 g, 0,60 mmol, véase la preparación 64) en etanol (14 ml) y se
añade
(2-morfolin-4-iletil)amina
(0,39 ml, 3,00 mmol). La mezcla se mantiene a reflujo durante la
noche y luego se deja enfriar hasta temperatura ambiente. Después
de evaporar el disolvente a vacío, el residuo se purifica por
cromatografía ultrarrápida, eluyendo primero con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH 99,5:0,5 y luego con CH_{2}Cl_{2}/MeOH
99:1. Se aíslan 0,06 g del compuesto final deseado. Rendimiento=
88%.
p.f. 197,3-198,5ºC
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-D6) d ppm 1,7 (m, 6 H) 2,0 (t, J=7,4 Hz,
2 H) 2,5 (m, 4 H) 2,6 (m, 2 H) 3,1 (m, 6 H) 3,3 (m, J=18,0
Hz, 2 H) 3,6 (m, 6 H) 7,4 (t, J=5,7 Hz, 1 H) 8,5 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
84
N^{4},N^{4},1,1-Tetrametil-N^{7}-(piridin-3-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':
4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4,7-diamina
Se obtiene (88%) a partir del compuesto de la
Preparación 64 y
(piridin-3-ilmetil)amina
siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo
83.
p.f. 237,1-237,7ºC
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-D6) d ppm 1,6 (d, J=20,0 Hz, 6 H) 2,0
(t, J=7,4 Hz, 2 H) 3,3 (s, 2 H) 3,3 (s, 6 H) 4,8 (d,
J=5,9 Hz, 2 H) 7,3 (dd, J=7,8, 4,7 Hz, 1 H) 7,8 (m, 1
H) 8,1 (t, J=5,9 Hz, 1 H) 8,4 (m, 1 H) 8,5 (s, 1 H) 8,6 (s,
1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
85
Se obtiene (37%) a partir del compuesto de la
Preparación 64 y
4-(2-aminoetil)-piperazin-1-carboxilato
de etilo siguiendo el procedimiento experimental descrito en el
Ejemplo 83.
p.f. 214,7-215,6ºC
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-D6) d ppm 1,2 (m, 6 H) 2,0 (m, 2 H) 2,4 (m, 6
H) 2,6 (t, J=6,8 Hz, 2 H) 3,1 (m, 6 H) 3,3 (m, 6 H) 3,6 (c,
J=6,3 Hz, 2 H) 4,0 (c, J=7,2 Hz, 2 H) 7,4 (t,
J=5,7 Hz, 1 H) 8,5 (s, 1 H) 13,1 (s, 1 H)
\newpage
Ejemplo
86
Se obtiene (42%) a partir del compuesto de la
Preparación 64 y
1-(3-aminopropil)pirrolidin-2-ona
siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo
83.
p.f. 194,1-195,7ºC
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-D6) d ppm 1,7 (s, 6 H) 1,8 (m, 2 H) 1,9 (m, 4
H) 2,2 (t, J=8,0 Hz, 2 H) 3,1 (m, 6 H) 3,3 (t, J=7,0
Hz, 2 H) 3,4 (m, 3 H) 3,5 (m, 2 H) 7,5 (t, J=5,7 Hz, 1 H) 8,5
(s, 1 H) 13,1 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
87
Se obtiene (88%) a partir del compuesto de la
Preparación 64 y
2-(1H-imidazol-4-il)-etilamina
siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo
83.
p.f. 260,8-261,5ºC
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-D6) d ppm 1,7 (s, 6 H) 1,9 (t, J=7,4 Hz,
2 H) 2,8 (m, 2 H) 3,1 (m, J=5,1 Hz, 2 H) 3,3 (s, 6 H) 3,7
(m, 2 H) 6,8 (s, 1 H) 7,5 (s, 1 H) 7,6 (t, J=5,5 Hz, 1 H) 8,5
(s, 1 H) 11,8 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
88
Se obtiene (67%) a partir del compuesto de la
Preparación 64 y
furil-2-ilmetilamina siguiendo el
procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 83.
p.f. 89,3-91,0ºC
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-D6) d ppm 1,6 (m, 6 H) 2,0 (m, 2 H) 3,1 (m, 6
H) 3,3 (d, J=17,0 Hz, 2 H) 4,7 (d, J=5,8 Hz, 2 H) 6,3
(d, J=3,3 Hz, 1 H) 6,4 (m, 1 H) 7,6 (s, 1 H) 8,0 (m,
J=5,8, 5,8 Hz, 1 H) 8,6 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
89
Se obtiene (42%) a partir del compuesto de la
Preparación 64 y 2,3-dimetoxibencilamina siguiendo
el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 83.
p.f. 91,9-93,6ºC
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-D6) d ppm 1,7 (s, 6 H) 2,0 (t, J=7,4 Hz,
2 H) 3,1 (m, 2 H) 3,1 (s, 6 H) 3,8 (s, 3 H) 3,8 (s, 3 H) 4,8 (d,
J=5,1 Hz, 2 H) 6,9 (m, J=5,9 Hz, 4 H) 8,5 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
90
Se suspende
7-cloro-1,1-dimetil-4-morfolin-4-il-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina
(0,11 g, 0,29 mmol, véase la preparación 68) en etanol (7 ml) y se
añade
(2-morfolin-4-iletil)amina
(0,19 ml, 1,45 mmol). La mezcla se mantiene a reflujo durante la
noche y luego se deja enfriar hasta temperatura ambiente. Después
de evaporar el disolvente a vacío, el residuo se purifica por
cromatografía ultrarrápida, eluyendo primero con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH 99,5:0,5 y luego con CH_{2}Cl_{2}/MeOH
99:1 y finalmente con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98:2. Se aíslan 0,11 g
del compuesto final deseado como un sólido. Rendimiento= 81%.
p.f. 100,0-100,9ºC
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-D6) d ppm 1,7 (s, 6 H) 2,0 (t, J=7,3 Hz,
2 H) 2,4 (d, J=4,1 Hz, 2 H) 2,6 (t, 2 H) 3,0 (t,
J=7,3 Hz, 2 H) 3,4 (m, 4 H) 3,6 (m, 4 H) 3,6 (m, 4 H) 3,7 (m,
4 H) 7,5 (t, J=5,4 Hz, 1 H) 8,6 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
91
Se obtiene (100%) a partir del compuesto de la
Preparación 68 y
piridin-3-ilmetilamina siguiendo el
procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 90.
p.f. 185,5-186,8ºC
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-D6) d ppm 1,7 (s, 6 H) 2,0 (t, J=7,5 Hz,
2 H) 3,0 (t, J=7,3 Hz, 2 H) 3,4 (m, 4 H) 3,7 (m, 4 H) 4,8
(d, J=6,2 Hz, 2 H) 7,3 (dd, J=7,9, 5,0 Hz, 1 H) 7,8
(d, J=7,9 Hz, 1 H) 8,3 (t, J=6,2 Hz, 1 H) 8,5 (m, 1
H) 8,6 (s, 1 H) 8,6 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
92
Se obtiene (64%) a partir del compuesto de la
Preparación 68 y
1-(3-aminopropil)-pirrolidin-2-ona
siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo
90.
p.f. 141,8-143,0ºC
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-D6) d ppm 1,7 (s, 6 H) 1,8 (m, 2 H) 1,9 (m, 2
H) 2,0 (t, J=7,3 Hz, 2 H) 2,2 (t, J=8,1 Hz, 2 H) 3,0
(t, J=7,3 Hz, 2 H) 3,3 (t, J=7,3 Hz, 2 H) 3,4 (m, 2 H)
3,4 (m, 4 H) 3,5 (m, 2 H) 3,7 (t, 4 H) 7,6 (t, J=5,6 Hz, 1
H) 8,6 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
93
Se obtiene (71%) a partir del compuesto del
epígrafe de la Preparación 72 y
(2-morfolin-4-iletil)amina
siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo
78.
LAS100506
RMN de ^{1}H (300 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,2 (s, 6 H) 2,0 (m, 4 H)
2,5 (m, 4 H) 2,7 (t, J=5,9 Hz, 2 H) 3,0 (s, 2 H) 3,3 (s, 2
H) 3,7 (m, 10 H) 5,5 (t, J=4,5 Hz, 1 H) 8,7 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
94
Se obtiene (25%) a partir del compuesto del
epígrafe de la Preparación 72 y
piridin-3-ilmetilamina siguiendo el
procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 78.
LAS100513
RMN de ^{1}H (300 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,2 (m, 6 H) 2,0 (t,
J=6,5 Hz, 4 H) 3,1 (s, 2 H) 3,3 (s, 2 H) 3,8 (m, 4 H) 4,9
(d, J=5,8 Hz, 2 H) 5,0 (m, 1 H) 7,3 (m, 1 H) 7,8 (d,
J=8,2 Hz, 1 H) 8,6 (d, J=4,1 Hz, 1 H) 8,7 (m, 1 H)
8,7 (s, 1 H)
\newpage
Ejemplo
95
Se obtiene (12%) a partir del compuesto del
epígrafe de la Preparación 72 y
2-(2-morfolin-4-iletilamino)etanol
siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo
78.
LAS100529
RMN de ^{1}H (300 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,2 (s, 6 H) 2,0 (m, 4 H)
2,5 (m, 6 H) 2,8 (s, 2 H) 3,1 (s, 2 H) 3,3 (s, 2 H) 3,6 (m, 2 H)
3,7 (m, 7H) 4,0 (m, 2 H) 4,0 (s, 2 H) 8,6 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
96
Se obtiene (39%) a partir del compuesto del
epígrafe de la Preparación 18 y
2-(2-morfolin-4-iletilamino)etanol
siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo
23.
LAS100545
RMN de ^{1}H (300 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,1 (s, 6 H) 1,6 (m,
J=6,9 Hz, 2 H) 2,0 (m, 4 H) 2,6 (m, 4 H) 2,8 (t,
J=5,9 Hz, 2 H) 2,9 (m, 2 H) 3,4 (s, 2 H) 3,7 (m, 4 H) 3,7 (m,
4 H) 4,0 (m, 6 H) 8,6 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
97
Se obtiene (15%) a partir del compuesto del
epígrafe de la Preparación 72 y dimetilamina (disuelta en
dimetilformamida) siguiendo el procedimiento experimental descrito
en el Ejemplo 78.
LAS100547
RMN de ^{1}H (300 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,2 (s, 6 H) 2,0 (t,
J=6,3 Hz, 4 H) 3,0 (s, 2 H) 3,3 (s, 2 H) 3,4 (s, 6 H) 3,7
(t, J=6,3 Hz, 4 H) 8,6 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
98
Se obtiene (10%) a partir del compuesto del
epígrafe de la Preparación 72 y
(2-morfolin-4-iletil)-piridin-3-ilmetilamina
siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo
78.
LAS100550
RMN de ^{1}H (300 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,3 (m, 6 H) 2,0 (t,
J=6,3 Hz, 4 H) 2,5 (d, J=3,8 Hz, 4 H) 2,7 (t,
J=6,7 Hz, 2 H) 3,1 (s, 2 H) 3,3 (s, 2 H) 3,7 (m, 8 H) 3,9 (t,
J=6,7 Hz, 2 H) 5,2 (s, 2 H) 7,2 (m, 1 H) 7,7 (d,
J=8,0 Hz, 1 H) 8,6 (m, 3 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
99
Se obtiene (43%) a partir del compuesto del
epígrafe de la Preparación 76 y
(2-morfolin-4-iletil)amina
siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo
78.
LAS100582
RMN de ^{1}H (300 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,2 (m, 9 H) 2,5 (m, 4 H)
2,7 (t, J=6,0 Hz, 2 H) 2,9 (s, 2 H) 3,2 (s, 3 H) 3,3 (s, 2
H) 3,6 (c, J=7,0 Hz, 2 H) 3,7 (m, 6 H) 5,5 (m, 1 H) 8,7 (s, 1
H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
100
Se obtiene (21%) a partir del compuesto del
epígrafe de la Preparación 76 y
piridin-3-ilmetilamina siguiendo el
procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 78.
LAS100586
RMN de ^{1}H (300 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,2 (s, 9 H) 2,9 (s, 2 H)
3,2 (s, 3 H) 3,3 (s, 2 H) 3,6 (c, J=7,1 Hz, 2 H) 4,9 (d,
J=5,8 Hz, 2 H) 5,1 (d, J=5,2 Hz, 1 H) 7,3 (m, 2 H) 7,8
(d, J=8,2 Hz, 1 H) 8,6 (s, 1 H) 8,7 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
101
Se obtiene (71%) a partir del compuesto del
epígrafe de la Preparación 76 y
1-(3-aminopropil)-pirrolidin-2-ona
siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo
78.
LAS100589
RMN de ^{1}H (300 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,2 (m, 9 H) 1,9 (dd,
J=11,5, 5,5 Hz, 2 H) 2,1 (m, 2 H) 2,5 (t, J=8,1 Hz, 2
H) 2,9 (s, 2 H) 3,1 (s, 3 H) 3,3 (s, 2 H) 3,4 (m, 4 H) 3,6 (m, 4 H)
6,2 (m, 1 H) 8,7 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
102
Se obtiene (51%) a partir del compuesto del
epígrafe de la Preparación 76 y
2,3-dimetoxibencilamina siguiendo el procedimiento
experimental descrito en el Ejemplo 78.
LAS100596
RMN de ^{1}H (300 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,2 (m, 9 H) 2,9 (s, 2 H)
3,1 (s, 3 H) 3,3 (s, 2 H) 3,6 (c, J=7,0 Hz, 2 H) 3,9 (s, 3
H) 3,9 (s, 3 H) 4,9 (d, J=5,5 Hz, 2 H) 5,1 (t, J=5,6
Hz, 1 H) 6,9 (dd, J=7,1, 2,7 Hz, 1 H) 7,0 (m, 2 H) 8,7 (s, 1
H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
103
Se obtiene (26%) a partir del compuesto del
epígrafe de la Preparación 76 y
2-(2-morfolin-4-iletilamino)etanol
siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo
78.
LAS100599
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-D6) \delta ppm 1,2 (s, 9 H) 2,5 (s, 4 H) 2,6
(t, J=7,0 Hz, 2 H) 2,9 (s, 2 H) 3,1 (s, 3 H) 3,2 (s, 2 H)
3,6 (m, 5 H) 3,7 (m, 4 H) 3,8 (m, 2 H) 3,9 (m, 2 H) 8,5 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
104
Se obtiene (8%) a partir del compuesto del
epígrafe de la Preparación 76 y
(2-morfolin-4-iletil)-piridin-3-ilmetilamina
siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo
78.
LAS100600
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-D6) \delta ppm 1,1 (m, 9 H) 2,4 (m, 4 H) 2,5
(m, 2 H) 2,6 (t, J=6,9 Hz, 2 H) 2,9 (s, 2 H) 3,1 (s, 3 H)
3,2 (s, 2 H) 3,5 (m, 4 H) 3,9 (m, 2 H) 5,1 (s, 2 H) 7,3 (dd,
J=7,8, 4,5 Hz, 1 H) 7,7 (d, J=8,0 Hz, 1 H) 8,5 (dd,
J=4,8, 1,8 Hz, 1 H) 8,5 (s, 1 H) 8,5 (d, J=1,6 Hz, 1
H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
105
Se obtiene (39%) a partir del compuesto del
epígrafe de la Preparación 58 y
(2-morfolin-4-iletil)amina
siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo
78.
LAS100629
RMN de ^{1}H (300 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,2 (m, 6 H) 2,6 (s, 4 H)
2,7 (t, J=5,9 Hz, 2 H) 2,8 (s, 2 H) 3,4 (s, 2 H) 3,6 (m, 4
H) 3,7 (m, 6 H) 3,9 (m, 4 H) 5,6 (m, 1 H) 8,7 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
106
Se obtiene (51%) a partir del compuesto del
epígrafe de la Preparación 58 y
2-(2-morfolin-4-iletilamino)etanol
siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo
78.
LAS100637
RMN de ^{1}H (300 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,2 (s, 6 H) 2,6 (s, 5 H)
2,8 (s, 2 H) 2,9 (t, J=5,1 Hz, 2 H) 3,4 (s, 2 H) 3,6 (m, 4
H) 3,7 (m, 4 H) 3,9 (m, 4 H) 4,0 (m, 6 H) 8,6 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
107
N-(2,3-Dimetoxibencil)-2,2-dimetil-4-morfolin-4-il-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-amina
Se obtiene (73%) a partir del compuesto del
epígrafe de la Preparación 58 y
2,3-dimetoxibencilamina siguiendo el procedimiento
experimental descrito en el Ejemplo 78.
LAS100644
RMN de ^{1}H (300 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,2 (s, 6 H) 2,8 (s, 2 H)
3,4 (s, 2 H) 3,5 (m, 3 H) 3,9 (m, 5 H) 3,9 (s, 3 H) 3,9 (s, 3 H)
4,9 (d, J=5,5 Hz, 2 H) 5,2 (t, J=5,6 Hz, 1 H) 6,9 (dd,
J=7,1, 2,5 Hz, 1 H) 7,0 (m, 2 H) 8,7 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
108
Se obtiene (73%) a partir del compuesto del
epígrafe de la Preparación 58 y
1-(3-aminopropil)-pirrolidin-2-ona
siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo
78.
LAS100649
RMN de ^{1}H (300 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,2 (s, 6 H) 1,9 (m, 2 H)
2,1 (m, 2 H) 2,5 (t, J=8,1 Hz, 2 H) 2,8 (s, 2 H) 3,4 (s, 2
H) 3,4 (m, 4 H) 3,5 (m, 4 H) 3,6 (m, 2 H) 3,9 (m, 4 H) 6,4 (t,
J=6,0 Hz, 1 H) 8,7 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
109
Se obtiene (57%) a partir del compuesto del
epígrafe de la Preparación 6 y
2-(2-morfolin-4-iletilamino)etanol
siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo
1.
LAS100690
RMN de ^{1}H (300 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,1 (s, 6 H) 1,6 (t,
J=6,3 Hz, 2 H) 2,6 (s, 4 H) 2,8 (t, J=6,3 Hz, 2 H)
2,9 (m, 2 H) 3,3 (m, 4 H) 3,5 (s, 3 H) 3,7 (m, 4 H) 3,9 (m, 4 H) 4,0
(m, 6 H) 8,6 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
110
Se obtiene (46%) a partir del compuesto del
epígrafe de la Preparación 6 y
[(piridin-3-ilmetil)amino]etanol
siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo
1.
LAS100718
RMN de ^{1}H (300 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,1 (s, 6 H) 1,6 (t,
J=6,2 Hz, 2 H) 2,4 (s, 2 H) 2,8 (t, J=5,9 Hz, 2 H)
3,3 (m, 4 H) 3,5 (s, 2 H) 3,9 (m, 3 H) 3,9 (m, 3 H) 4,4 (s, 1 H) 5,2
(s, 2 H) 7,3 (m, 1 H) 7,7 (m, 1 H) 8,5 (m, 2 H) 8,7 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
111
Se disuelve
N^{5}-bencil-N^{5},2,2-trimetil-N^{8}-(2-morfolin-4-iletil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-5,8-diamina
(173 mg, 0,33 mmol, véase la Preparación 81) en tolueno y se añade
en varias porciones cloruro de aluminio. Se lleva esta mezcla de
reacción a reflujo durante 2 horas. Una vez ha terminado la
reacción, se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo y se
lava dos veces con agua, una vez con salmuera, se seca sobre
sulfato de magnesio, se filtra y se evapora a presión reducida. El
residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida, eluyendo
primero con diclorometano, luego con diclorometano/metanol 99:1 y
finalmente con diclorometano/metanol 98:2. Se aíslan 73 mg del
compuesto final. Su RMN de ^{1}H es consistente con el compuesto
final deseado. Rendimiento= 51%.
LAS100851
RMN de ^{1}H (300 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,1 (s, 6 H) 1,7 (t,
J=5,9 Hz, 2 H) 2,4 (t, J=6,3 Hz, 2 H) 2,5 (s, 4 H)
2,7 (t, J=4,7 Hz, 2 H) 3,2 (d, J=3,3 Hz, 3 H) 3,4 (s,
2 H) 3,7 (m, J=16,5 Hz, 6 H) 4,7 (s, 1 H) 5,5 (s, 1 H) 8,7
(s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
112
Se obtiene (74%) a partir del compuesto del
epígrafe de la Preparación 82 siguiendo el procedimiento
experimental descrito en el Ejemplo 111.
LAS100852
RMN de ^{1}H (300 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,1 (s, 6 H) 1,7 (t,
J=6,3 Hz, 2 H) 2,4 (t, J=6,2 Hz, 2 H) 3,2 (d,
J=4,7 Hz, 3 H) 3,4 (s, 2 H) 4,7 (d, J=4,4 Hz, 1 H) 4,9
(d, J=5,5 Hz, 2 H) 5,0 (d, J=8,2 Hz, 1 H) 7,3 (m, 1
H) 7,8 (d, J=7,7 Hz, 1 H) 8,6 (d, J=4,4 Hz, 1 H) 8,7
(s, 1 H) 8,7 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
113
Se obtiene (61%) a partir del compuesto del
epígrafe de la Preparación 83 siguiendo el procedimiento
experimental descrito en el Ejemplo 111.
LAS100883
RMN de ^{1}H (300 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,1 (s, 6 H) 1,7 (t,
J=6,6 Hz, 2 H) 1,9 (m, 2 H) 2,1 (m, 2 H) 2,4 (m, 4 H) 3,1
(d, J=4,9 Hz, 3 H) 3,4 (s, 2 H) 3,4 (m, 4 H) 3,6 (c,
J=6,0 Hz, 2 H) 4,6 (m, J=4,4 Hz, 1 H) 6,0 (m, 1 H)
8,7 (s, 1 H)
Los siguientes ejemplos ilustran composiciones
farmacéuticas conforme a la presente invención.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de composición
1
Usando una mezcladora, se mezclan 15 g del
compuesto de la presente invención con 340,8 g de lactosa y 85,2 g
de celulosa microcristalina. La mezcla se somete a moldeo por
compresión usando un compactador de rodillos para dar un material
comprimido en forma de copos. El material comprimido en forma de
copos se pulveriza usando un molino de bolas y el material
pulverizado se tamiza a través de un tamiz de malla 20. Se añade una
porción de 4,5 g de anhídrido silícico ligero y 4,5 g de estearato
de magnesio al material tamizado y se mezcla. El producto mezclado
se somete a una máquina de elaboración de comprimidos equipada con
un sistema de matriz/punzón de 7,5 mm de diámetro, obteniendo de
este modo 3.000 comprimidos que pesan cada uno 150 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de composición
2
Usando una máquina de granulación en lecho
fluidizado, se mezclan 15 g del compuesto de la presente invención
con 285,6 g de lactosa y 122,4 g de almidón de maíz. Por separado,
se disuelven 22,5 g de polivinilpirrolidona en 127,5 g de agua para
preparar una solución aglutinante. Usando una máquina de granulación
en lecho fluidizado se pulveriza la solución aglutinante sobre la
mezcla anterior para dar un granulado. Se añade una porción de 4,5
g de estearato de magnesio al granulado obtenido y se mezcla. La
mezcla obtenida se somete a una máquina de elaboración de
comprimidos equipada con un sistema bicóncavo de matriz/punzón de
6,5 mm de diámetro, obteniendo de este modo 3.000 comprimidos que
pesan cada uno 150 mg.
Por separado, se prepara un solución se
recubrimiento suspendiendo 6,9 g de hidroxipropilmetilcelulosa 2910,
1,2 g de polietilenglicol 6000, 3,3 g de dióxido de titanio y 2,1 g
de talco purificado en 72,6 g de agua. Usando un High Coated, se
recubren los 3.000 comprimidos preparados antes con la solución de
recubrimiento dando comprimidos con cubierta pelicular que pesan
cada uno 154,5 mg.
\newpage
Ejemplo de composición
3
Se mezclan 25 g de compuesto activo, 1 Kg de
lactosa monohidratada, 10 g de dióxido de silicio coloidal, 100 g
de almidón de maíz y 20 g de estearato de magnesio. La mezcla se
tamiza a través de un tamiz de malla 60 y luego se carga en 5.000
cápsulas de gelatina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de composición
4
Se prepara una crema de emulsión aceite en agua
con los ingredientes enumerados antes usando procedimientos
convencionales.
Claims (26)
1. Uso de un derivado de piridotienopirimidina
de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sus sales y N-óxidos
farmacéuticamente
aceptables;
en la que
G^{1} representa un grupo seleccionado de
-CR^{6}R^{7}- o -NR^{6},
seleccionándose R^{6} y R^{7} independientemente de entre
átomos de hidrógeno y grupos alquilo C_{1-4};
m y n son números enteros seleccionados de 0 ó
1;
R^{1} y R^{2} se seleccionan, de forma
independiente, de átomos de hidrógeno y grupos alquilo
C_{1-4};
R^{3} representa un grupo seleccionado de
grupos alquilo C_{1} a C_{20}, amino, mono(alquil C_{1}
a C_{10})amino, di(alquil C_{1} a
C_{10})amino, arilo C_{5} a C_{14}, heteroarilo de 5 a
14 miembros y grupos heterociclilo saturados de 3 a 10 miembros que
contienen nitrógeno unidos a través del átomo de nitrógeno al
anillo de piridina, los cuales están todos opcionalmente sustituidos
con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en
átomos de halógeno y grupos alquilo C_{1} a C_{20}, (alcoxi
C_{1} a C_{10})(alquilo C_{1} a C_{20}), (aril C_{5} a
C_{14}) (alquilo C_{1} a C_{20}), R^{8}OCO-, alcoxi C_{1}
a C_{10}, R^{8}R^{9}N-CO-, -CN, -CF_{3},
-NR^{8}R^{9}, -SR^{8} y -SO_{2}NH_{2,}
seleccionándose R^{8} y R^{9} independientemente de entre
átomos de hidrógeno y grupos alquilo C_{1-4};
R^{4} y R^{5} se seleccionan de forma
independiente del grupo que consiste en átomos de hidrógeno y grupos
alquilo C_{1} a C_{20} y grupos de fórmula (II):
en la que p y q son números enteros
seleccionados de 1, 2 y 3; A es, o un enlace directo, o un grupo
seleccionado de -CONR^{14}-, -NR^{14}CO-, -O-,
-COO-, -OCO-, -NR^{14}COO-, -OCONR^{14}-,
-NR^{14}CONR^{15}-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -COS- y
-SCO-; y G^{2} es un grupo seleccionado de arilo
C_{5} a C_{14}, heteroarilo de 5 a 14 miembros o heterociclilo
de 3 a 10 miembros; estando los grupos alquilo C_{1} a C_{20} y
el grupo G^{2} opcionalmente sustituidos con uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomos de
halógeno y grupos alquilo C_{1} a C_{20}, (alcoxi C_{1} a
C_{10})(alquilo C_{1} a C_{20}), (aril C_{5} a C_{14})
(alquilo C_{1} a C_{20}), R^{16}OCO-, hidroxi, alcoxi C_{1}
a C_{10}, oxo, R^{16}R^{17}NCO-, -CN, -CF_{3},
-NR^{16}R^{17}, -SR^{16} y -SO_{2}NH_{2};
seleccionándose los grupos R^{10} a R^{17} independientemente
de entre átomos de hidrógeno y grupos alquilo
C_{1-4;}
en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento o la prevención de un estado patológico o enfermedad
que es asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis
reumatoide, dermatitis atópica, psoriasis o síndrome del intestino
irritable.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que
G^{1} es un grupo -CR^{6}R^{7}- donde
R^{6} y R^{7} son como se han definido anteriormente.
3. Uso según la reivindicación 2, en el que
G^{1} es un grupo -CH_{2}-.
4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, en el que R^{1} y R^{2} son ambos grupos metilo.
5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, en el que m y n tienen ambos el valor de 1.
6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, en el que R^{3} se selecciona de los grupos
mono(alquil C_{1} a C_{10})amino,
di(alquil C_{1} a C_{10})amino y grupos
heterociclilo de 3 a 10 miembros saturados que contienen nitrógeno
unidos a través del átomo de nitrógeno al anillo de piridina,
estando todos ellos opcionalmente sustituidos con uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomos de
halógeno y grupos alquilo C_{1} a C_{20}, (alcoxi C_{1} a
C_{10})(alquilo C_{1} a C_{20}), (aril C_{5} a C_{14})
(alquilo C_{1} a C_{20}), R^{8}OCO-, alcoxi C_{1} a
C_{10}, R^{8}R^{9}NCO-, -CN, -CF_{3}, -NR^{8}R^{9},
-SR^{8} y -SO_{2}NH_{2},, seleccionándose R^{8} y
R^{9} independientemente de entre átomos de hidrógeno y grupos
alquilo C_{1-4}.
7. Uso según la reivindicación 6, en el que
R^{3} se selecciona de grupos mono(alquil C_{1} a
C_{10})amino, di(alquil C_{1} a
C_{10})amino y grupos heterociclilo de 3 a 10 miembros
saturados que contienen nitrógeno unidos a través del átomo de
nitrógeno al anillo de piridina, estando todos ellos no
sustituidos.
8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, en el que R^{4} es un átomo de hidrógeno.
9. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, en el que R^{5} es un grupo de fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que q es un número entero
seleccionado de 1 ó 2, A representa un enlace directo o un grupo
-CONH- y G^{2} es un grupo seleccionado de
arilo C_{5} a C_{14}, heteroarilo de 5 a 14 miembros o
heterociclilo de 3 a 10 miembros; estando el grupo G^{2}
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
del grupo que consiste en átomos de halógeno y grupos alquilo
C_{1} a C_{20}, (alcoxi C_{1} a C_{10})(alquilo C_{1} a
C_{20}), (aril C_{5} a C_{14}) (alquilo C_{1} a C_{20}),
R^{16}OCO-, alcoxi C_{1} a C_{10}, R^{16}R^{17}NCO-, -CN,
-CF_{3}, -NR^{16}R^{17}, -SR^{16} y
-SO_{2}NH_{2}; seleccionándose los grupos R^{16} y
R^{17} independientemente de entre átomos de hidrógeno y grupos
alquilo
C_{1-4}.
10. Uso según la reivindicación 9, en el que el
grupo G^{2} está opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomos de
halógeno y grupos alcoxi C_{1} a C_{10} y grupos R^{16}OCO-;
seleccionándose R^{16} de entre átomos de hidrógeno y grupos
alquilo C_{1-4}.
11. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, en el que G^{1} es un grupo -CH_{2}-,
R^{1} y R^{2} son ambos grupos metilo, m y n tienen ambos el
valor de 1, R^{3} se selecciona de grupos mono(alquil
C_{1} a C_{10})amino, di(alquil C_{1} a
C_{10})amino y grupos heterociclilo de 3 a 10 miembros
saturados que contienen nitrógeno unidos a través del átomo de
nitrógeno al anillo de piridina, estando todos ellos no
sustituidos, R^{4} es un átomo de hidrógeno y R^{5} es un grupo
de fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que q es un número entero
seleccionado de 1 ó 2, A representa un enlace directo o un grupo
-CONH- y G^{2} es un grupo seleccionado de
arilo C_{5} a C_{14}, heteroarilo de 5 a 14 miembros o
heterociclilo de 3 a 10 miembros; estando el grupo G^{2}
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
del grupo que consiste en átomos de halógeno y grupos alcoxi C_{1}
a C_{8}, oxo y grupos R^{16}OCO-; donde R^{16} es como se ha
definido
anteriormente.
12. Un derivado de piridotienopirimidina de
fórmula (I)
y sus sales y N-óxidos
farmacéuticamente aceptables, en la
que
G^{1} representa un grupo seleccionado de
-CR^{6}R^{7}- o -NR^{6},
seleccionándose R^{6} y R^{7} independientemente de entre
átomos de hidrógeno o grupos alquilo C_{1-4}
m y n son números enteros seleccionados de 0 ó
1
R^{1} se selecciona de grupos alquilo
C_{1-4}
R^{2} se selecciona de átomos de hidrógeno y
grupos alquilo C_{1-4}
R^{3} representa un grupo seleccionado de
grupos alquilo C_{1} a C_{20}, amino, mono(alquil C_{1}
a C_{10})amino, di(alquil C_{1} a
C_{10})amino, arilo C_{5} a C_{14}, heteroarilo de 5 a
14 miembros y grupos heterociclilo de 3 a 10 miembros saturados que
contienen nitrógeno unidos a través del átomo de nitrógeno al
anillo de piridina, estando todos ellos opcionalmente sustituidos
con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en
átomos de halógeno y grupos alquilo C_{1} a C_{20}, (alcoxi
C_{1} a C_{10})(alquilo C_{1} a C_{20}), (aril C_{5} a
C_{14})(alquilo C_{1} a C_{20}), R^{8}OCO-, alcoxi C_{1} a
C_{10}, R^{8}R^{9}NCO-, -CN, -CF_{3}, -NR^{8}R^{9},
-SR^{8} y -SO_{2}NH_{2}, seleccionándose R^{8} y
R^{9} independientemente de entre átomos de hidrógeno o grupos
alquilo C_{1-4}
R^{4} y R^{5} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en átomos de hidrógeno,
grupos alquilo y grupos de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que p y q son números enteros
seleccionados de 1, 2 y 3; A es un enlace directo o un grupo
seleccionado de -CONR^{14}-, -NR^{14}CO-, -O-,
-COO-, -OCO-, -NR^{14}COO-, -OCONR^{14}-,
-NR^{14}CONR^{15}-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -COS- y
-SCO-; y G^{2} es un grupo seleccionado de arilo
C_{5} a C_{14}, heteroarilo de 5 a 14 miembros o heterociclilo
de 3 a 10 miembros; estando los grupos alquilo C_{1} a C_{20} y
el grupo G^{2} opcionalmente sustituidos con uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomos de
halógeno y grupos alquilo C_{1} a C_{20}, (alcoxi C_{1} a
C_{10})(alquilo C_{1} a C_{20}), (aril C_{5} a
C_{14})(alquilo C_{1} a C_{20}), R^{16}OCO-, hidroxi, alcoxi
C_{1} a C_{10}, oxo, R^{16}R^{17}NCO-, -CN, -CF_{3},
-NR^{16}R^{17}, -SR^{16} y -SO_{2}NH_{2};
seleccionándose los grupos R^{10} a R^{17} independientemente
de entre átomos de hidrógeno y grupos alquilo
C_{1-4}
y sus sales y N-óxidos farmacéuticamente
aceptables.
13. Un compuesto según la reivindicación 12, en
el que G^{1} es un grupo -CR^{6}R^{7}-.
14. Un compuesto según la reivindicación 13, en
el que G^{1} es un grupo -CH_{2}-.
15. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 14, en el que R^{1} y R^{2} son ambos
grupos metilo.
16. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 15, en el que m y n tienen ambos el valor de
1.
17. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 16, en el que R^{3} se selecciona de grupos
mono(alquil C_{1} a C_{10})amino, di(alquil
C_{1} a C_{10})amino y grupos heterociclilo de 3 a 10
miembros saturados que contienen nitrógeno unidos a través del átomo
de nitrógeno al anillo de piridina, estando todos ellos
opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados
del grupo que consiste en átomos de halógeno y grupos alquilo
C_{1} a C_{20}, (alcoxi C_{1} a C_{10})(alquilo C_{1} a
C_{20}), (aril C_{5} a C_{14})(alquilo C_{1} a C_{20}),
R^{8}OCO-, alcoxi C_{1} a C_{10}, R^{8}R^{9}NCO-, -CN,
-CF_{3}, -NR^{8}R^{9}, -SR^{8} y
-SO_{2}NH_{2}, seleccionándose R^{8} y R^{9}
independientemente de entre átomos de hidrógeno y grupos alquilo
C_{1-4}.
18. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 17, en el que R^{3} se selecciona de grupos
mono(alquil C_{1} a C_{10})amino, di(alquil
C_{1} a C_{10})amino y grupos heterociclilo de 3 a 10
miembros saturados que contienen nitrógeno unidos a través del átomo
de nitrógeno al anillo de piridina, estando todos ellos no
sustituidos.
19. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 18, en el que R^{4} es un átomo de
hidrógeno.
\newpage
20. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 19, en el que R^{5} es un grupo de fórmula
(III)
en la que q es un número entero
seleccionado de 1 ó 2, A representa un enlace directo o un grupo
-CONH- y G^{2} es un grupo seleccionado de
arilo C_{5} a C_{14}, heteroarilo de 5 a 14 miembros o
heterociclilo de 3 a 10 miembros; estando el grupo G^{2}
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
del grupo que consiste en átomos de halógeno y grupos alquilo
C_{1} a C_{20}, (alcoxi C_{1} a C_{10})(alquilo C_{1} a
C_{20}), (aril C_{5} a C_{14})(alquilo C_{1} a C_{20}),
R^{16}OCO-, hidroxi, alcoxi C_{1} a C_{10}, oxo,
R^{16}R^{17}NCO-, -CN, -CF_{3}, -NR^{16}R^{17}, -SR^{16}
y -SO_{2}NH_{2}; seleccionándose los grupos R^{16}
y R^{17} independientemente de entre átomos de hidrógeno y grupos
alquilo
C_{1-4}.
21. Un compuesto según la reivindicación 20, en
el que el grupo G^{2} está opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomos de
halógeno y grupos alcoxi C_{1} a C_{10} y grupos R^{16}OCO-;
seleccionándose R^{16} de entre átomos de hidrógeno y grupos
alquilo C_{1-4.}
22. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 21, en el que G^{1} es un grupo
-CH_{2}-, R^{1} y R^{2} son ambos grupos metilo, m
y n tienen ambos el mismo valor de 1, R^{3} se selecciona de
grupos mono(alquil C_{1} a C_{10})amino,
di(alquil C_{1} a C_{10})amino y grupos
heterociclilo de 3 a 10 miembros saturados que contienen nitrógeno
unidos a través del átomo de nitrógeno al anillo de piridina,
estando todos ellos no sustituidos, R^{4} es un átomo de hidrógeno
y R^{5} es un grupo de fórmula (III)
en la que q es un número entero
seleccionado de 1 ó 2, A representa un enlace directo o un grupo
-CONH- y G^{2} es un grupo seleccionado de
arilo C_{5} a C_{14}, heteroarilo de 5 a 14 miembros o
heterociclilo de 3 a 10 miembros; estando el grupo G^{2}
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
del grupo que consiste en átomos de halógeno y grupos alcoxi C_{1}
a C_{10}, oxo y grupos R^{16}OCO-; seleccionándose R^{16} de
entre átomos de hidrógeno y grupos alquilo
C_{1-4}.
23. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 22 que es uno de:
2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N-(2-morfolin-4-iletil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N-(piridin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N-(piridin-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N-(piridin-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
N-(2-Metoxibencil)-2,2-dimetil-5-morfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
N-(2,3-Dimetoxibencil)-2,2-dimetil-5-morfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
4-{[(2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il)amino]metil}bencenosulfonamida
2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N-(2-piridin-2-iletil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N-(1-naftilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
N-(2-Furilmetil)-2,2-dimetil-5-morfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
N-[2-(1H-Imidazol-4-il)etil]-2,2-dimetil-5-morfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
1-{3-[(2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il)amino]propil}pirrolidin-2-ona
2,2-Dimetil-N-(2-morfolin-4-iletil)-5-tiomorfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
2,2-Dimetil-N-(piridin-4-ilmetil)-5-tiomorfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
2,2-Dimetil-N-(piridin-3-ilmetil)-5-tiomorfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
2,2-Dimetil-N-(piridin-2-ilmetil)-5-tiomorfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
N-(2,3-Dimetoxibencil)-2,2-dimetil-5-tiomorfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
1-{3-[(2,2-Dimetil-5-tiomorfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il)amino]propil}pirrolidin-2-ona
4-{2-[(2,2-Dimetil-5-tiomorfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il)amino]etil}piperazin-1-carboxilato
de etilo
2,2-Dimetil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(2-morfolin-4-iletil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
2,2-Dimetil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(piridin-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
2,2-Dimetil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(piridin-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
2,2-Dimetil-N-(2-morfolin-4-iletil)-5-pirrolidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
2,2-Dimetil-N-(piridin-4-ilmetil)-5-pirrolidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
(2,2-Dimetil-N-(piridin-3-ilmetil)-5-pirrolidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
2,2-Dimetil-N-(piridin-2-ilmetil)-5-pirrolidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
N-(2-Metoxibencil)-2,2-dimetil-5-pirrolidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
N-(2,3-Dimetoxibencil)-2,2-dimetil-5-pirrolidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
N-(2-Furilmetil)-2,2-dimetil-5-pirrolidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
N-[2-(1H-Imidazol-4-il)etil]-2,2-dimetil-5-pirrolidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
1-{3-[(2,2-Dimetil-5-pirrolidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il)amino]propil}pirrolidin-2-ona
4-{2-[(2,2-Dimetil-5-pirrolidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il)amino]etil}piperazin-1-carboxilato
de etilo
2,2-Dimetil-N-(2-piperazin-1-iletil)-5-pirrolidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
2,2-Dimetil-N-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-5-pirrolidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
N2-(2,2-Dimetil-5-pirrolidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il)-N1-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)glicinamida
2,2-Dimetil-5-pirrolidin-1-il-N-(quinolin-3-ilmetil)-1,2,3,4-hidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
2,2-Dimetil-5-pirrolidin-1-il-N-(isoquinolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
N^{5},N^{5},2,2-tetrametil-N^{8}-(2-morfolin-4-iletil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-5,8-diamina
N^{5},N^{5},2,2-Tetrametil-N^{8}-(piridin-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-5,8-diamina
N^{8}-(2,3-Dimetoxibencil)-N^{5},N^{5},2,2-tetrametil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-5,8-diamina
N^{8}-[2-(1H-Imidazol-5-il)etil]-N^{5},N^{5},2,2-tetrametil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-5,8-diamina
1-(3-{[5-(Dimetilamino)-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il]amino}propil)pirrolidin-2-ona
4-(2-{[5-(Dimetilamino)-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il]amino}etil)piperazin-1-carboxilato
de etilo
N^{5},N^{5},2,2-Tetrametil-N^{8}-(2-piperazin-1-iletil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-5,8-diamina
3-{[5-(Dimetilamino)-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il]amino}propanonitrilo
8-Etoxi-N,N,2,2-tetrametil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-5-amina
N^{5}-Etil-N^{5},2,2-trimetil-N^{8}-(2-morfolin-4-iletil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-5,8-diamina
N^{5}-Etil-N^{5},2,2-trimetil-N^{8}-(piridin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-5,8-diamina
N^{5}-Etil-N^{5},2,2-trimetil-N^{8}-(piridin-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-5,8-diamina
N^{5}-Etil-N^{5},2,2-trimetil-N^{8}-(piridin-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-5,8-diamina
N^{5}-Etil-N^{8}-(2-furilmetil)-N^{5},2,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-5,8-diamina
N^{5}-Etil-N^{8}-[2-(1H-imidazol-4-il)etil]-N^{5},2,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-5,8-diamina
1-[3-({5-[Etil(metil)amino]-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il}amino)propil]pirrolidin-2-ona
N^{2}-{5-[Etil(metil)amino]-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il}-N^{1}-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)glicinamida
2,2,5-Trimetil-N-(2-morfolin-4-iletil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
2,2,5-Trimetil-N-(piridin-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
1-{3-[(2,2,5-Trimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il)amino]propil}pirrolidin-2-ona
5-Isobutil-2,2-dimetil-N-(2-morfolin-4-iletil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
5-Isobutil-2,2-dimetil-N-(piridin-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
1-{3-[(5-Isobutil-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il)amino]propil}pirrolidin-2-ona
4-{2-[(5-Isobutil-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il)amino]etil}piperazin-1-carboxilato
de etilo
5-(2-Furil)-2,2-dimetil-N-(2-morfolin-4-iletil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
5-(2-Furil)-2,2-dimetil-N-(piridin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
5-(2-Furil)-2,2-dimetil-N-(piridin-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
5-(2-Furil)-2,2-dimetil-N-(piridin-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
1-(3-{[5-(2-Furil)-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il]amino}propil)pirrolidin-2-ona
4-(2-{[5-(2-Furil)-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il]amino}etil)piperazin-1-carboxilato
de etilo
5-(3-Furil)-2,2-dimetil-N-(2-morfolin-4-iletil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
5-(3-Furil)-2,2-dimetil-N-(piridin-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
5-(3-Furil)-2,2-dimetil-N-(piridin-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
5-(3-Furil)-2,2-dimetil-N-(piridin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
5-(3-Furil)-N-[2-(1H-imidazol-4-il)etil]-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
1-(3-{[5-(3-Furil)-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il]amino}propil)pirrolidin-2-ona
4-(2-{[5-(3-Furil)-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il]amino}etil)piperazin-1-carboxilato
de etilo
2,2,3-Trimetil-5-morfolin-4-il-N-(2-morfolin-4-iletil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-amina
2,2,3-Trimetil-5-morfolin-4-il-N-(piridin-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-amina
N-(2-Metoxibencil)-2,2,3-trimetil-5-morfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-amina
N^{4},N^{4},2,2-Tetrametil-N^{7}-(2-morfolin-4-iletil)-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4,7-diamina
N^{4}, N^{4}, 2,
2-Tetrametil-N^{7}-(piridin-3-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4,7-diamina
1-(3-{[4-(Dimetilamino)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-il]amino}propil)pirrolidin-2-ona
N^{7}-(2-Furilmetil)-N^{4},
N^{4}, 2,
2-tetrametil-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4,7-diamina
2,2-Dimetil-4-morfolin-4-il-7-(piridin-3-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-amina
N^{4},N^{4},1,1-Tetrametil-N^{7}-(2-morfolin-4-iletil)-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4,7-diamina
N^{4},N^{4},1,1-Tetrametil-N^{7}-(piridin-3-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4,7-diamina
4-(2-{[4-(Dimetilamino)-1,1-dimetil-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-il]amino}etil)piperazincarboxilato
de etilo
1-(3-{[4-(Dimetilamino)-1,1-dimetil-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-il]amino}propil)pirrolidin-2-ona
N^{7}-[2-(1H-Imidazol-4-il)etil]-N^{4},N^{4},1,1-tetrametil-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4,7-diamina
N^{7}-(2-Furilmetil)-N^{4},N^{4},1,1-tetrametil-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4,7-diamina
N^{7}-(2,3-Dimetoxibencil)-N^{4},N^{4},1,1-tetrametil-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4,7-diamina
1,1-Dimetil-4-morfolin-4-il-N^{7}-(2-morfolin-4-iletil)-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-amina
1,1-Dimetil-4-morfolin-4-il-N7-(piridin-3-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-amina
1-(3-{[4-(Morfolin-4-il)-1,1-dimetil-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-il]amino}propil)pirrolidin-2-ona
2,2-Dimetil-7-(2-morfolin-4-iletil)-4-pirrolidin-1-il-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-amina
2,2-Dimetil-7-(piridin-3-ilmetil)-4-pirrolidin-1-il-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-amina
2-[(2,2-Dimetil-4-pirrolidin-1-il-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)(2-morfolin-4-iletil)amino]etanol
2-[(2,2-Dimetil-5-pirrolidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il)-(2-morfolin-4-iletil)amino]etanol
N,N,2,2-Tetrametil-4-pirrolidin-1-il-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-amina
2,2-Dimetil-N-(2-morfolin-4-iletil)-N-(piridin-3-ilmetil)-4-pirrolidin-1-il-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-amina
N^{4}-Etil-N^{4},2,2-trimetil-N^{7}-(2-morfolin-4-iletil)-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4,7-diamina
N^{4}-Etil-N^{4},2,2-trimetil-N^{7}-(piridin-3-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4,7-diamina
1-[3-({4-[Etil(metil)amino]-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-il}amino)propil]pirrolidin-2-ona
N^{7}-(2,3-Dimetoxibencil)-N^{4}-etil-N^{4},2,2-trimetil-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4,7-diamina
2-[{4-[Etil(metil)amino+-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-il}(2-morfolin-4-iletil)amino]etanol
N^{4}-Etil-N^{4},2,2-trimetil-N^{7}-(2-morfolin-4-iletil)-N^{7}-(piridin-3-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4,7-diamina
2,2-Dimetil-4-morfolin-4-il-N-(2-morfolin-4-iletil)-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-amina
2-[(2,2-Dimetil-4-morfolin-4-il-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)(2-morfolin-4-iletil)amino]etanol
N-(2,3-Dimetoxibencil)-2,2-dimetil-4-morfolin-4-il-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-amina
1-{3-[(2,2-Dimetil-4-morfolin-4-il-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)amino]propil}pirrolidin-2-ona
2-[(2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il)(2-morfolin-4-iletil)amino]etanol
2-[(2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il)(piridin-3-ilmetil)amino]etanol
N^{5},2,2-Trimetil-N^{8}-(2-morfolin-4-iletil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-5,8-diamina
N^{5},2,2-Trimetil-N^{8}-(piridin-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-5,8-diamina
1-(3-{[2,2-Dimetil-5-(metilamino)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il]amino}propil)pirrolidin-2-ona
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
24. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 23
en mezcla con un diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
25. Un compuesto como se ha definido en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para uso en el tratamiento
de un sujeto que padece un estado patológico o enfermedad que es
asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide,
dermatitis atópica, psoriasis o enfermedad del intestino
irritable.
26. Un producto de combinación que
comprende:
- (i)
- un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 23; y
- (ii)
- otro compuesto seleccionado de (a) esteroides, (b) agentes inmunosupresores, (c) bloqueadores del receptor de linfocitos T y (d) fármacos antiinflamatorios
para el uso simultáneo, por
separado o secuencial en el tratamiento del cuerpo de un ser humano
o
animal.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ES200402876A ES2259891B1 (es) | 2004-11-30 | 2004-11-30 | Nuevos derivados de piridotienopirimidina. |
ES200402876 | 2004-11-30 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2321966T3 true ES2321966T3 (es) | 2009-06-15 |
Family
ID=35064879
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES200402876A Expired - Fee Related ES2259891B1 (es) | 2004-11-30 | 2004-11-30 | Nuevos derivados de piridotienopirimidina. |
ES05814833T Active ES2321966T3 (es) | 2004-11-30 | 2005-11-30 | Nuevos derivados de piridotienopirimidina. |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES200402876A Expired - Fee Related ES2259891B1 (es) | 2004-11-30 | 2004-11-30 | Nuevos derivados de piridotienopirimidina. |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20090029955A1 (es) |
EP (1) | EP1819710B1 (es) |
JP (1) | JP2008521855A (es) |
KR (1) | KR20070086869A (es) |
CN (1) | CN101068816A (es) |
AR (1) | AR051686A1 (es) |
AT (1) | ATE425167T1 (es) |
AU (1) | AU2005311423A1 (es) |
BR (1) | BRPI0518094A (es) |
CA (1) | CA2588741A1 (es) |
DE (1) | DE602005013278D1 (es) |
ES (2) | ES2259891B1 (es) |
HK (1) | HK1101638A1 (es) |
IL (1) | IL183142A0 (es) |
MX (1) | MX2007006173A (es) |
NO (1) | NO20073283L (es) |
PE (1) | PE20061078A1 (es) |
RU (1) | RU2007124326A (es) |
TW (1) | TW200635932A (es) |
UY (1) | UY29239A1 (es) |
WO (1) | WO2006058724A1 (es) |
ZA (1) | ZA200703827B (es) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7763609B2 (en) | 2003-12-15 | 2010-07-27 | Schering Corporation | Heterocyclic aspartyl protease inhibitors |
ES2281251B1 (es) * | 2005-07-27 | 2008-08-16 | Laboratorios Almirall S.A. | Nuevos derivados de pirido (3',2':4,5) furo (3,2-d) pirimidina. |
MX2008004024A (es) * | 2005-09-23 | 2009-02-27 | Schering Corp | Antagonistas de receptor de glutamato metabotropico-1 tetraciclicos fusionados como agentes terapeuticos. |
KR101863621B1 (ko) * | 2010-04-14 | 2018-06-04 | 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 | 디티인 테트라카복시미드의 제조방법 |
CR20180598A (es) | 2016-06-22 | 2019-11-20 | Univ Vanderbilt | Moduladores alostéricos positivos del receptor muscarínico de acetilcolina m4 |
CN109863139B (zh) | 2016-11-07 | 2023-02-17 | 范德比尔特大学 | 毒蕈碱型乙酰胆碱受体m4的正向别构调节剂 |
MA46722A (fr) | 2016-11-07 | 2019-09-11 | Univ Vanderbilt | Modulateurs allostériques positifs du récepteur muscarinique à l'acétylcholine m4 |
JP7099725B2 (ja) | 2016-11-07 | 2022-07-12 | ヴァンダービルト ユニヴァーシティ | ムスカリン性アセチルコリンレセプターm4のポジティブアロステリック調節因子 |
TW201930311A (zh) | 2017-12-05 | 2019-08-01 | 泛德比爾特大學 | 蕈毒鹼型乙醯膽鹼受體m4之正向別構調節劑 |
CN111406058A (zh) | 2017-12-05 | 2020-07-10 | 范德比尔特大学 | 毒蕈碱型乙酰胆碱受体m4的正向别构调节剂 |
IL292515A (en) * | 2019-11-13 | 2022-06-01 | Metabomed Ltd | Glucose absorption inhibitors and their uses |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19644228A1 (de) * | 1996-10-24 | 1998-04-30 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
DE19752952A1 (de) * | 1997-11-28 | 1999-06-02 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
DE19819023A1 (de) * | 1998-04-29 | 1999-11-04 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
WO2000059912A1 (fr) * | 1999-03-30 | 2000-10-12 | Nippon Soda Co., Ltd. | Composes de thienopyrimidine et leurs sels, et procede de preparation desdits composes et sels |
-
2004
- 2004-11-30 ES ES200402876A patent/ES2259891B1/es not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-11-28 PE PE2005001379A patent/PE20061078A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-11-28 AR ARP050104956A patent/AR051686A1/es unknown
- 2005-11-29 UY UY29239A patent/UY29239A1/es unknown
- 2005-11-30 AT AT05814833T patent/ATE425167T1/de not_active IP Right Cessation
- 2005-11-30 CA CA002588741A patent/CA2588741A1/en not_active Abandoned
- 2005-11-30 EP EP05814833A patent/EP1819710B1/en active Active
- 2005-11-30 TW TW094142175A patent/TW200635932A/zh unknown
- 2005-11-30 DE DE602005013278T patent/DE602005013278D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2005-11-30 BR BRPI0518094-5A patent/BRPI0518094A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-11-30 ES ES05814833T patent/ES2321966T3/es active Active
- 2005-11-30 MX MX2007006173A patent/MX2007006173A/es not_active Application Discontinuation
- 2005-11-30 AU AU2005311423A patent/AU2005311423A1/en not_active Abandoned
- 2005-11-30 KR KR1020077015102A patent/KR20070086869A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-11-30 WO PCT/EP2005/012774 patent/WO2006058724A1/en active Application Filing
- 2005-11-30 US US11/791,450 patent/US20090029955A1/en not_active Abandoned
- 2005-11-30 CN CNA200580040992XA patent/CN101068816A/zh active Pending
- 2005-11-30 JP JP2007543767A patent/JP2008521855A/ja active Pending
- 2005-11-30 RU RU2007124326/04A patent/RU2007124326A/ru not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-05-10 IL IL183142A patent/IL183142A0/en unknown
- 2007-05-11 ZA ZA200703827A patent/ZA200703827B/xx unknown
- 2007-06-27 NO NO20073283A patent/NO20073283L/no not_active Application Discontinuation
- 2007-08-28 HK HK07109343.8A patent/HK1101638A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BRPI0518094A (pt) | 2008-10-28 |
EP1819710B1 (en) | 2009-03-11 |
NO20073283L (no) | 2007-06-27 |
IL183142A0 (en) | 2007-09-20 |
TW200635932A (en) | 2006-10-16 |
PE20061078A1 (es) | 2006-11-10 |
AR051686A1 (es) | 2007-01-31 |
CN101068816A (zh) | 2007-11-07 |
WO2006058724A1 (en) | 2006-06-08 |
EP1819710A1 (en) | 2007-08-22 |
ES2259891B1 (es) | 2007-11-01 |
RU2007124326A (ru) | 2009-01-10 |
ZA200703827B (en) | 2008-08-27 |
KR20070086869A (ko) | 2007-08-27 |
UY29239A1 (es) | 2006-02-24 |
MX2007006173A (es) | 2007-07-09 |
AU2005311423A1 (en) | 2006-06-08 |
HK1101638A1 (en) | 2007-10-18 |
JP2008521855A (ja) | 2008-06-26 |
DE602005013278D1 (de) | 2009-04-23 |
CA2588741A1 (en) | 2006-06-08 |
US20090029955A1 (en) | 2009-01-29 |
ES2259891A1 (es) | 2006-10-16 |
ATE425167T1 (de) | 2009-03-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2321966T3 (es) | Nuevos derivados de piridotienopirimidina. | |
ES2217956B1 (es) | Nuevos derivados de 4-aminotieno(2,3-d)pirimidin-6-carbonitrilo. | |
CN102131807B (zh) | 吡唑并吡啶激酶抑制剂 | |
AU2001252606B2 (en) | Medicinal compositions promoting bowel movement | |
CN105611933B (zh) | 抗增生性化合物 | |
ES2925211T3 (es) | 2-oxo-imidazopiridinas como inhibidores de BTK reversibles y usos de las mismas | |
US7723523B2 (en) | Tetrahydropyridothiophenes | |
US20080207645A1 (en) | Pyridothienopyrimidine Derivatives | |
CA3127373A1 (en) | P38 kinase inhibitors reduce dux4 and downstream gene expression for the treatment of fshd | |
CN107635404A (zh) | 用于治疗疾病的mct4抑制剂 | |
ES2281251B1 (es) | Nuevos derivados de pirido (3',2':4,5) furo (3,2-d) pirimidina. | |
CN114671861B (zh) | 一种汉黄芩素衍生物及其制备方法与应用 | |
CN102869663A (zh) | 吡唑并吡嗪激酶抑制剂 |