DE602004007239T2

DE602004007239T2 - 4-AMINOTHIENO[2,3-d] PYRIMIDIN -6-CARBONITRIL-DERIVATIVE ZUR VERWENDUNG ALS PDE7-INHIBITOREN

Info

Publication number: DE602004007239T2
Application number: DE602004007239T
Authority: DE
Inventors: Emma E-08190 Sant Cugat Del Valles TERRICABRAS BELART; Victor Manuel Segarra Matamoros; Julio Alvarez-Builla Gomez; Juan Jose Vaquero Lopez; Jose Miguel Minguez Ortega
Original assignee: Laboratorios Almirall SA
Current assignee: Almirall SA
Priority date: 2003-01-23
Filing date: 2004-01-23
Publication date: 2008-02-28
Anticipated expiration: 2024-01-24
Also published as: ES2217956B1; WO2004065391A1; ES2289475T3; EP1590352B1; JP2006515604A; ATE365742T1; DE602004007239D1; CN1761671A; CN100582112C; US20060229306A1; EP1590352A1; ES2217956A1; US7662814B2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 4-Aminothieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten. Diese Verbindungen sind potente und selektive Inhibitoren von Phosphodiesterase 7 (PDE7) und sind somit nützlich bei der Behandlung, Prävention oder Suppression von pathologischen Zuständen, Erkrankungen und Störungen, die dafür empfänglich sind, durch Hemmung von PDE7 verbessert zu werden.
Cyclonucleotid-Phosphodiesterasen (PDEs) umfassen eine Superfamilie von Proteinen, die die Fähigkeit teilen, cyclische Nucleotide wie cAMP (cyclisches Adenosin-3',5'-monophosphat) und/oder cGMP (cyclisches Guanosin-3',5'-monophosphat) zu hydrolysieren. Cyclische Nucleotide sind intrazelluläre zweite Messenger, die wesentlich sind, um Signale von vielen extrazellulären Stimuli (z.B. Hormonen, Neurotransmittern) in angemessene Zellreaktionen zu integrieren. Hemmung von PDEs führt zu einem Anstieg des intrazellulären Spiegels an cyclischen Nucleotiden, was viele zelluläre Signalwege moduliert und in vielen Fällen zu günstigen therapeutischen Wirkungen führt (Trends in Medicinal Chemistry. Drug News Perspect, Dez 2000, 13 (10)).
Proteine innerhalb der Phosphodiesterase-Superfamilie teilen wenigstens 40% Sequenzhomologie und eine gemeinsame katalytische Domäne. Unter den Phosphodiesterasen definieren Homologien über 65% Phosphodiesterase-Familien, in denen Proteine weitere gemeinsame Strukturmerkmale zeigen. Bisher sind 11 Familien beschrieben worden, die jede ein oder mehrere Gene und mehrere Protein-Isoformen einschließen. Die PDE1-Familie schließt zum Beispiel wenigstens drei Gene ein, PDE1A, PDE1B und PDE1C. PDE1A führt zu zwei Isoformen, PDE1A1 und PDE1A2, die unterschiedliche Gewebeverteilung aufweisen (Dousa. 1999. Kidney International 55: 29-62).
Mitglieder der PDE7-Familie hydrolysieren spezifisch cAMP mit hoher Affinität (K_m ~ 0,2 μM). Im Gegensatz zu anderen cAMP-spezifischen Phosphodiesterasen wie PDE3 und PDE4 werden PDE7-Proteine nicht durch cGMP gehemmt. Das erste Mitglied der PDE7-Familie, PDE7A2, wurde 1993 identifiziert (Michaeli et al., J. Biol. Chem., 15. Juni 1993; 268(17):12925-32). Bis heute sind zwei Gene und bis zu fünf Isoformen beschrieben worden (Han et al. J. Biol. Chem., 27. Juni 1997; 272(26):16152-7; Hetman et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 4. Januar 2000; 97(1):472-6; Sasaki et al., Biochem. Biophys. Res. Commun.; 19. Mai 2000; 271(3):575-83; US-6146876 ).
PDE7-Isoformen werden in vielen unterschiedlichen menschlichen Geweben exprimiert, einschließlich Atemwegepithelzellen, Hirn, Herz, Leber, Bauchspeicheldrüse, Schilddrüse, Skelettmuskel und Lymphoidgewebe (Miró et al., Synapse; Juni 2001; 40(3):201-14; Fuhrmann et al., Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol., Februar 1999; 20(2):292-302; Gardner et al., Biochem. Biophys. Res. Commun.; 27. Mai 2000; 272(1):186-92; Han et al., J. Biol. Chem., 27. Juni 1997; 272(26):16152-7; Bloom & Beavo. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 26. November 1996; 93(24):14188-92; Hoffmann et al., Cell Biochem. Biophys. 1998; 28(2-3): 103-13).
Unter PDE7A-Isoformen wird das PDE7A1-Protein in B- und T-Lymphocyten exprimiert. Insbesondere in CD4+-T-Zellen ist gezeigt worden, daß PDE7A1 erforderlich ist für die Zellaktivierung nach T-Zellrezeptor-abhängiger Stimulation (Lee et al., Cell Signal. März 2002; 14(3):277-84; Nakata et al., Clin. Exp. Immunol., Juni 2002; 128(3):460-6; Lee et al., Cell Signal, März 2002; 14(3):277-84; Glavas et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 22. Mai 2001; 98(11):6319-24; Li et al., Science. 5. Februar 1999; 283(5403):848-51; Kanda et al., Biochem. Pharmacol., 15. August 2001; 62(4):495-507). Obgleich Isoformen von sowohl PDE3 als auch PDE4 ebenfalls in T-Lymphocyten exprimiert werden, scheinen nur PDE4 und PDE7 relevant für die funktionelle Reaktion dieser Zellen zu sein (Giembycz et al., Br. J. Pharmacol. August 1996; 118(8):1945-58).
Es ist auch gezeigt worden, daß die Erhöhung von cAMP-Spiegeln in leukämischen Zellen unter Verwendung von PDE4-Inhibitoren zur Induktion von Apoptose oder programmiertem Zelltod führen kann, was zu einer therapeutischen Wirkung führt, die nützlich ist für die Behandlung chronischer lymphocytischer Leukämie (Lemer et al., Leuk. Lymphoma. März 2000; 37(1-2):39-51; Kim & Lerner, Blood. 1. Oktober 1998; 92(7):2484-94).
Angesichts der Gewebeverteilung und der funktionellen Rolle von PDE7-Proteinen sind PDE7-Inhibitoren verschiedenster chemischer Strukturen zur Behandlung oder Prävention von pathologischen Zuständen, Erkrankungen und Störungen offenbart worden, die durch Hemmung von PDE7-Proteinen für Verbesserung empfänglich sind, wie etwa Asthma, atopische Dermatitis, chronische obstruktive Lungenerkrankung, Crohn'sche Erkrankung, Typ I- und Typ II-Diabetes, Lymphoidleukämie und andere Formen von Krebs, multiple Sklerose, Allograft-Abstoßung nach Organstransplantation, Psoriasis, rheumatoide Arthritis und ulzerative Colitis. Insbesondere können PDE7-Inhibitoren, aufgrund ihrer Relevanz für die T-Zell-Funktion, nützlich sein für die Behandlung von T-Zell-vermittelten Immunerkrankungen und zur Behandlung von Erkrankungen der Atemwege. Siehe zum Beispiel Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 11 (2001) 1081-1083; J. Med. Chem., 2000, 43, 683-689; Drug Data Report 2002, 24(7):639/ WO 02/28847 A1 ; Drug Data Report 2002, 24(8): 703/ WO 02/40449 A1 ; Drug Data Report 2002, 24(3): 262/ WO 01/98274 A2 .
Bisher haben noch keine Verbindungen mit der Fähigkeit der PDE7-Inhibition den Markt erreicht, einige sind aber schon biologisch getestet worden.
Vor kurzem sind Thienopyrimidine mit hemmender Aktivität auf PDE5 veröffentlicht worden (siehe WO 98/17668 ).
Trotz der großen Anzahl potenter und selektiver Inhibitoren, die für andere PDEs verfügbar sind, wie PDE4 und PDE5, von denen einige eine klinische Evaluierung durchlaufen, besteht nach wie vor ein Bedürfnis nach potenten PDE7-Inhibitoren, insbesondere solchen, die bei niedrigen Konzentrationen wirksam sind, vorzugsweise im niedrigen Nanomolbereich.
Wir haben nunmehr festgestellt, daß eine neue Reihe von 4-Aminothieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril-Derivaten potente Inhibitoren von PDE7-Enzymen sind und daher nützlich sind bei der Behandlung oder Prävention von pathologischen Zuständen, Erkrankungen und Störungen, die durch Hemmung von PDE7-Enzymen empfänglich für Besserung sind, wie etwa Asthma, atopische Dermatitis, chronische obstruktive Lungenerkrankung, Crohn'sche Erkrankung, Typ I- und Typ II-Diabetes, Lymphoidleukämie und andere Formen von Krebs, multiple Sklerose, Allograft-Abstoßung nach Organtransplantation, Psoriasis, rheumatoide Arthritis und ulzerative Colitis. Insbesondere können PDE7-Inhibitoren, aufgrund ihrer Relevanz für die T-Zell-Funktion, nützlich sein zur Behandlung von T-Zell-vermittelten Immunerkrankungen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Kombination mit anderen Arzneistoffen verwendet werden, die dafür bekannt sind, bei der Behandlung dieser Erkrankungen wirksam zu sein. Sie können zum Beispiel in Kombination mit einer oder mehreren Verbindungen verwendet werden, die ausgewählt sind aus PDE4-Inhibitoren, A_2A-Adenosinrezeptorantagonisten, NSAIDs, COX-2-Inhibitoren, TNF-α-Inhibitoren und Steroiden.
Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung von Formel (I)
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon bereit, worin

• R₁ und R₂ entweder (a) unabhängig voneinander für (i) ein Wasserstoffatom (ii) eine Gruppe, ausgewählt aus Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen, die gegebenenfalls substituiert sind mit einem oder mehreren, zum Beispiel 1, 2, 3 oder 4, Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen und Hydroxy-, Alkoxy-, Aryloxy-, Alkylthio-, Hydroxycarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Mono- oder Dialkylaminoacyl-, Oxo-, Amino-, Mono- oder Dialkylaminogruppen; (iii) eine Gruppe der Formel -(CH₂)_n-R⁶ worin n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist und R⁶ eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe ist, stehen, oder (b) R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 8-gliedrigen Ring bilden, umfassend 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wobei der Ring gesättigt oder ungesättigt ist und gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen und Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Acyl-, Hydroxycarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkylendioxy-, Amino-, Mono- oder Dialkylamino-, Mono- oder Dialkylaminoacyl-, Nitro-, Cyano- oder Trifluormethylgruppen;
• R₃ eine Gruppe der Formel -(CH₂)_n-G ist, worin n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist und G für eine monocyclische oder bicyclische Aryl- oder Heteroarylgruppe steht, umfassend 0 bis 4 Heteroatome, wobei die Gruppe gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren, zum Beispiel 1, 2, 3 oder 4, Substituenten, ausgewählt aus: (i) Halogenatomen; (ii) Alkyl- und Alkylengruppen, die gegebenenfalls substituiert sind mit einem oder mehreren, zum Beispiel 1, 2, 3 oder 4, Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen; und (iii) Phenyl-, Hydroxy-, Hydroxyalkyl-, Alkoxy-, Alkylendioxy-, Aryloxy-, Alkylthio-, Amino-, Mono- oder Dialkylamino-, Acylamino-, Nitro-, Acyl-, Hydroxycarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Cyano-, Difluormethoxy- oder Trifluormethoxygruppen;
• R₄ für ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Arylgruppe steht, mit der Maßgabe, dass die Verbindung nicht 5-Methyl-2-phenyl-4-morpholin-4-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril ist.

Bestimmte Aminothieno[2,3-d]pyrimidin-Derivate ähnlicher Struktur, die nicht in den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung fallen, sind in WO 98/06722 , WO 00/59912 , WO 02/49650 offenbart worden.
Weitere Aspekte der vorliegenden Erfindung sind a) ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen, b) pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine wirksame Menge besagter Verbindungen umfassen, c) die Verwendung besagter Verbindungen bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die dafür empfänglich sind, durch Hemmung von Phosphodiesterase 7 (PDE7) verbessert zu werden.
Wie hierin verwendet, umfaßt der Begriff Alkyl gegebenenfalls substituierte, lineare oder verzweigte Reste mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen oder bevorzugt 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugter sind Alkylreste „Niederalkyl"-Reste mit 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 6 und bevorzugter 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Beispiele schließen Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, n-Pentyl-, 1-Methylbutyl-, 2-Methylbutyl-, Isopentyl-, 1-Ethylpropyl-, 1,1-Dimethylpropyl-, 1,2-Dimethylpropyl-, n-Hexyl-, 1-Ethylbutyl-, 2-Ethylbutyl-, 1,1-Dimethylbutyl-, 1,2-Dimethylbutyl-, 1,3-Dimethylbutyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 2,3-Dimethylbutyl-, 2-Methylpentyl-, 3-Methylpentyl- und Isohexylreste ein.
Wenn erwähnt ist, daß Alkylreste gegebenenfalls substituiert sein können, ist gemeint, daß sie lineare oder verzweigte Alkylreste, wie oben definiert, einschließen, die unsubstituiert oder an irgendeiner Position mit einem oder mehreren Substituenten, zum Beispiel mit 1, 2 oder 3 Substituenten, substituiert sein können. Wenn zwei oder mehr Substituenten vorliegen, kann jeder Substituent derselbe oder verschieden sein.
Der (Die) Substituent(en) sind typischerweise Halogenatome, vorzugsweise Fluoridatome, und Hydroxy- oder unsubstituierte Alkoxyreste.
Wie hierin verwendet, umfaßt der Begriff Alkenyl gegebenenfalls substituierte, lineare oder verzweigte, einfach oder mehrfach ungesättigte Reste mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen oder vorzugsweise 2 bis 12 Kohlenstoffatomen. Der Begriff Alkenyl umfaßt Reste mit „cis"- und „trans"-Ausrichtungen oder alternativ „E"- und „Z"-Ausrichtungen. Bevorzugter sind Alkenylreste „Niederalkenyl"-Reste mit 2 bis 8, vorzugsweise 2 bis 6 und bevorzugter 2 bis 4 Kohlenstoffatome. Insbesondere ist es bevorzugt, daß die Alkenylreste einfach oder zweifach ungesättigt sind.
Beispiele schließen Vinyl-, Allyl-, 1-Propenyl-, Isopropenyl-, 1-Butenyl-, 2-Butenyl-, 3-Butenyl-, 1-Pentenyl-, 2-Pentenyl-, 3-Pentenyl- und 4-Pentenylreste ein.
Wenn erwähnt ist, daß Alkenylreste gegebenenfalls substituiert sein können, ist gemeint, daß sie lineare oder verzweigte Alkenylreste, wie oben definiert, einschließen, die unsubstituiert oder an irgendeiner Position mit einem oder mehreren Substituenten, zum Beispiel mit 1, 2 oder 3 Substituenten, substituiert sein können. Wenn zwei oder mehr Substituenten vorliegen, kann jeder Substituent derselbe oder verschieden sein.
Der (Die) Substituent(en) sind typischerweise Halogenatome, vorzugsweise Fluoridatome, und Hydroxy- oder unsubstituierte Alkoxyreste.
Wie hierin verwendet umfaßt der Begriff Alkinyl gegebenenfalls substituierte, lineare oder verzweigte, einfach oder mehrfach ungesättigte Reste mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen oder bevorzugt 2 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugter sind Alkinylreste „Niederalkinyl"-Reste mit 2 bis 8, vorzugsweise 2 bis 6 und bevorzugter 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Insbesondere ist es bevorzugt, daß die Alkinylreste einfach oder zweifach ungesättigt sind.
Beispiele schließen 1-Propinyl-, 2-Propinyl-, 1-Butinyl-, 2-Butinyl- und 3-Butinylreste ein.
Wenn erwähnt ist, daß Alkinylreste gegebenenfalls substituiert sein können, ist gemeint, daß sie lineare oder verzweigte Alkinylreste, wie oben definiert, einschließen, die unsubstituiert oder in irgendeiner Position mit einem oder mehreren Substituenten, zum Beispiel mit 1, 2 oder 3 Substituenten, substituiert sein können. Wenn zwei oder mehr Substituenten vorliegen, kann jeder Substituent derselbe oder verschieden sein.
Der (Die) Substituent(en) sind typischerweise Halogenatome, vorzugsweise Fluoridatome, und Hydroxy- oder unsubstituierte Alkoxyreste.
Wie hierin verwendet, umfaßt der Begriff Alkylen zweiwertige Alkyleinheiten, mit typischerweise von 1 bis 6, zum Beispiel von 1 bis 4, Kohlenstoffatomen. Beispiele für C₁-C₄-Alkylenreste schließen Methylen-, Ethylen-, Propylen-, Butylen-, Pentylen- und Hexylenreste ein. Eine Alkylengruppe ist typischerweise unsubstituiert.
Wenn ein Alkylenrest als ein Substituent auf einem weiteren Rest vorliegt, soll er als ein einzelner Substituent angesehen werden statt als ein von zwei Substituenten gebildeter Rest.
Wie hierin verwendet, ist eine Alkylendioxygruppe eine Alkylengruppe, wie oben definiert, die mit zwei Sauerstoffatomen verknüpft ist.
Wie hierin verwendet, umfaßt der Begriff Alkoxy (oder Alkyloxy) gegebenenfalls substituierte, lineare oder verzweigte sauerstoffhaltige Reste, die jeweils Alkylabschnitte mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen aufweisen. Bevorzugtere Alkoxyreste sind „Niederalkoxy"-Reste mit 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 6 und bevorzugter 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Eine Alkoxygruppe ist typischerweise unsubstituiert oder mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert, die ausgewählt sind aus Halogenatomen und Hydroxygruppen. Vorzugsweise ist sie unsubstituiert.
Bevorzugte Alkoxyreste schließen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, sec-Butoxy, t-Butoxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Hydroxymethoxy, 2-Hydroxyethoxy oder 2-Hydroxypropoxy ein.
Wie hierin verwendet, umfaßt der Begriff Alkylthio Reste, die einen gegebenenfalls substituierten, linearen oder verzweigten Alkylreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen enthalten, gebunden an ein zweiwertiges Schwefelatom. Bevorzugtere Alkylthioreste sind „Niederalkylthio"-Reste mit 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 6 und bevorzugter 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Eine Alkylthiogruppe ist typischerweise unsubstituiert oder mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert, die ausgewählt sind aus Halogenatomen und Hydroxygruppen. Vorzugsweise ist sie unsubstituiert.
Bevorzugte gegebenenfalls substituierte Alkylthioreste schließen Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, i-Propylthio, n-Butylthio, sec-Butylthio-, t-Butylthio-, Trifluormethylthio, Difluormethylthio, Hydroxymethylthio, 2-Hydroxyethylthio und 2-Hydroxypropylthio ein.
Wie hierin verwendet, umfaßt der Begriff Monoalkylamino Reste, die einen gegebenenfalls substituierten, linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen enthalten, gebunden an einen zweiwertigen -NH-Rest. Bevorzugtere Monoalkylaminoreste sind „Niedermonoalkylamino"-Reste mit 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 6 und bevorzugter 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Eine Monoalkylaminogruppe ist typischerweise unsubstituiert oder mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert, die ausgewählt sind aus Halogenatomen und Hydroxygruppen. Vorzugsweise ist sie unsubstituiert.
Bevorzugte gegebenenfalls substituierte Monoalkylaminoreste schließen Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, i-Propylamino, n-Butylamino, sec-Butylamino, t-Butylamino, Trifluormethylamino, Difluormethylamino, Hydroxymethylamino, 2-Hydroxyethylamino und 2-Hydroxypropylamino ein.
Wie hierin verwendet, umfaßt der Begriff Dialkylamino Reste, die ein dreiwertiges Stickstoffatom mit zwei daran gebundenen, gegebenenfalls substituierten, linearen oder verzweigten Alkylresten mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen enthalten. Bevorzugtere Dialkylaminoreste sind „Niederdialkylamino"-Reste mit 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 6 und bevorzugter 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylrest. Eine Dialkylaminogruppe ist typischerweise unsubstituiert oder auf einer oder jeder Alkyleinheit mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert, die ausgewählt sind aus Halogenatomen und Hydroxygruppen. Bevorzugt ist sie unsubstituiert.
Bevorzugte gegebenenfalls substituierte Dialkylaminoreste schließen Dimethylamino, Diethylamino, Methyl(ethyl)amino, Di(n-propyl)amino, n-Propyl(methyl)amino, n-Propyl(ethyl)amino, Di(i-propyl)amino, i-Propyl(methyl)amino, i-Propyl(ethyl)amino, Di(n-butyl)amino, n-Butyl(methyl)amino, n-butyl(ethyl)amino, n-Butyl(i-propyl)amino, Di(sec-butyl)amino, sec-Butyl(methyl)amino, sec-Butyl(ethyl)amino, sec-Butyl(n-propyl)amino, sec-Butyl(i-propyl)amino, Di(t-butyl)amino, t-Butyl(methyl)amino, t-Butyl(ethyl)amino, t-Butyl(n-propyl)amino, t-Butyl(i-propyl)amino, Trifluormethyl(methyl)amino, Trifluormethyl(ethyl)amino, Trifluormethyl(n-propyl)amino, Trifluormethyl(i-propyl)amino, Trifluormethyl(n-butyl)amino, Trifluormethyl(sec-butyl)amino, Difluormethyl(methyl)amino, Difluormethyl(ethyl)amino, Difluormethyl(n-propyl)amino, Difluormethyl(i-propyl)amino, Difluormethyl(n-butyl)amino, Difluormethyl(sec-butyl)amino, Difluormethyl(t-butyl)amino, Difluormethyl(trifluormethyl)amino, Hydroxymethyl(methyl)amino, Ethyl(hydroxymethyl)amino, Hydroxymethyl(n-propyl)amino, Hydroxymethyl(i-propyl)amino, n-Butyl(hydroxymethyl)amino, sec-Butyl(hydroxymethyl)amino, t-Butyl(hydroxymethyl)amino, Difluormethyl(hydroxymethyl)amino, Hydroxymethyl(trifluormethyl)amino, Hydroxyethyl(methyl)amino, Ethyl(hydroxyethyl)amino, Hydroxyethyl(n-propyl)amino, Hydroxyethyl(i-propyl)amino, n-Butyl(hydroxyethyl)amino, sec-Butyl(hydroxyethyl)amino, t-Butyl(hydroxyethyl)amino, Difluormethyl(hydroxyethyl)amino, Hydroxyethyl(trifluormethyl)amino, Hydroxypropyl(methyl)amino, Ethyl(hydroxypropyl)amino, Hydroxypropyl(n-propyl)amino, Hydroxypropyl(i-propyl)amino, n-Butyl(hydroxypropyl)amino, sec- Butyl(hydroxypropyl)amino, t-Butyl(hydroxypropylamino, Difluormethyl(hydroxypropyl)amino und Hydroxypropyl(trifluormethyl)amino ein.
Wie hierin verwendet, umfaßt der Begriff Hydroxyalkyl lineare oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die jeweils mit einem oder mehreren Hydroxylresten substituiert sein können.
Beispiele für solche Reste schließen Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl, Hydroxybutyl und Hydroxyhexyl ein.
Wie hierin verwendet, schließt der Begriff Alkoxycarbonyl gegebenenfalls substituierte, lineare oder verzweigte Reste ein, die jeweils Alkylabschnitte mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen aufweisen und an einen Oxycarbonylrest gebunden sind. Bevorzugtere Alkoxycarbonylreste sind „Niederalkoxycarbonyl"-Reste mit 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 6 und bevorzugter 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Eine Alkoxycarbonylgruppe ist typischerweise unsubstituiert oder mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert, die ausgewählt sind aus Halogenatomen und Hydroxygruppen. Bevorzugt ist sie unsubstituiert.
Bevorzugte gegebenenfalls substituierte Alkoxycarbonylreste schließen Methoxycarbonyl, Etoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, i-Propoxycarbonyl, n-Butoxycarbonyl, sec-Butoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Trifluormethoxycarbonyl, Difluormethoxycarbonyl, Hydroxymethoxycarbonyl, 2-Hydroxyethoxycarbonyl und 2-Hydroxypropoxycarbonyl ein.
Wie hierin verwendet, umfaßt der Begriff Acyl gegebenenfalls substituierte, lineare oder verzweigte Reste mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen oder bevorzugt 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, gebunden an einen Carbonylrest. Bevorzugtere Acylreste sind „Niederacyl"-Reste mit 2 bis 8, vorzugsweise 2 bis 6 und bevorzugter 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Es ist somit typischerweise ein Rest der Formel -COR. Eine Acylgruppe ist typischerweise unsubstituiert.
Bevorzugte gegebenenfalls substituierte Acylreste schließen Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Isovaleryl, Pivaloyl, Valeryl, Lauryl, Myristyl, Stearyl und Palmityl ein.
Wie hierin verwendet, ist eine Alkoxyacylgruppe eine Alkoxygruppe, wie oben definiert, die mit einer Acylgruppe, wie oben definiert, verknüpft ist. Eine Acylaminogruppe ist eine Acylgruppe, wie oben definiert, die mit einer Aminogruppe verknüpft ist. Eine Mono- oder Dialkylaminoacylgruppe ist eine Mono- oder Dialkylaminogruppe, wie oben definiert, die mit einer Acylgruppe, wie oben definiert, verknüpft ist.
Wie hierin verwendet, umfaßt der Begriff Arylrest typischerweise einen monocyclischen oder polycyclischen C₅-C₁₄-Arylrest, wie etwa Phenyl, Naphthyl, Anthranyl und Phenanthryl. Ein polycyclischer Rest wird als ein Arylrest angesehen, wenn wenigstens einer der Zyklen ein Aryl ist.
Ein Arylrest kann unsubstituiert oder mit einem oder mehreren, zum Beispiel 1, 2, 3 oder 4, Substiutenten substituiert sein. Wenn ein Arylrest zwei oder mehr Substituenten trägt, können die Substituenten dieselben oder verschieden sein. Die Substituenten sind typischerweise ausgewählt aus Halogenatomen, Phenyl-, Hydroxy-, Hydroxyalkyl-, Alkoxy-, Alkylendioxy-, Aryloxy-, Alkylthio-, Amino-, Mono- oder Dialkylamino-, Acylamino-, Nitro-, Acyl-, Hydroxycarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Cyano-, Difluormethoxy- und Trifluormethoxygruppen und Alkyl- und Alkylengruppen, die selbst unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Halogenatomen substituiert sind. Wo eine Phenylgruppe als ein Substituent vorliegt, liegt typischerweise nur ein solcher Phenylsubstituent vor. Bevorzugte Substituenten auf einer Arylgruppe sind unsubstituiertes C₁-C₄-Alkoxy, unsubstituiertes C₁-C₄-Alkyl, Nitro, Halogen, Trifluormethyl, unsubstituiertes C₁-C₃-Alkylendioxy und unsubstituiertes Alkoxycarbonyl, worin der Alkylabschnitt von 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist.
Wie hierin verwendet, umfaßt der Begriff Aryloxy eine Arylgruppe, wie oben definiert, die verbunden ist mit einem Sauerstoffatom.
Wie hierin verwendet, umfaßt der Begriff Heteroarylrest ein monocyclisches oder polycyclisches 5- bis 14-gliedriges Ringsystem, das wenigstens einen heteroaromatischen Ring umfaßt und wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus O, S und N. Ein Heteroarylrest kann ein einzelner Ring oder zwei oder mehr kondensierte Ringe sein, worin wenigstens ein Ring ein Heteroatom enthält. Ein polycyclischer Rest wird als ein Heteroarylrest angesehen, wenn wenigstens einer der Zyklen ein Heteroaryl ist.
Beispiele schließen Pyridyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Furyl-, Oxadiazolyl-, Oxazolyl-, Imidazolyl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, Pyridinyl-, Benzothiazolyl-, Indolyl-, Indazolyl-, Purinyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Phthalazinyl-, Naphthyridinyl-, Chinoxalinyl-, Chinazolinyl-, Chinolizinyl-, Cinnolinyl-, Triazolyl-, Indolizinyl-, Indolinyl-, Isoindolinyl-, Isoindolyl-, Indolyl-, Indazolyl-, Purinyl-, Imidazolidinyl-, Pteridinyl- und Pyrazolylreste ein.
Oxadiazolyl-, Oxazolyl-, Pyridyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Thienyl-, Furanyl-, Pyrazinyl- und Pyrimidinylreste sind bevorzugt.
Ein Heteroarylrest kann unsubstutiert oder mit einem oder mehreren, zum Beispiel 1, 2, 3 oder 4, Substituenten substituiert sein. Wenn ein Heteroarylrest zwei oder mehr Substituenten trägt, können die Substituenten dieselben oder verschieden sein. Die Substituenten sind typischerweise ausgewählt aus Halogenatomen, Phenyl-, Hydroxy-, Hydroxyalkyl-, Alkoxy-, Alkylendioxy-, Aryloxy-, Alkylthio-, Amino-, Mono- oder Dialkylamino-, Acylamino-, Nitro-, Acyl-, Hydroxycarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Cyano-, Difluormethoxy- und Trifluormethoxygruppen und Alkyl- und Alkylengruppen, die selbst unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sind. Wo eine Phenylgruppe als ein Substituent vorliegt, liegt typischerweise nur ein solcher Phenylsubstituent vor. Bevorzugte Substituenten auf einer Arylgruppe sind unsubstituiertes C₁-C₄-Alkoxy, unsubstituiertes C₁-C₄-Alkyl, Nitro, Halogen, Trifluormethyl, unsubstituiertes C₁-C₃-Alkylendioxy und unsubstituiertes Alkoxycarbonyl, worin der Alkylabschnitt von 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Vorzugsweise ist eine Heteroarylgruppe unsubstituiert.
Wie hierin verwendet, umfaßt der Begriff Cycloalkyl gesättigte carbocyclische Reste und, sofern nicht anders spezifiziert, weist ein Cycloalkylrest typischerweise von 3 bis 7 Kohlenstoffatome auf.
Beispiele schließen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl ein. Er ist bevorzugt Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl. Ein Cycloalkylrest kann unsubstituiert oder substituiert sein und ist typischerweise unsubstituiert. Wenn ein Cycloalkylrest zwei oder mehr Substituenten trägt, können die Substituenten dieselben oder verschieden sein.
Wie hierin verwendet, umfaßt der Begriff Cycloalkenyl teilweise ungesättigte carbocyclische Reste, und ein Cycloalkenylrest weist, sofern nicht anders spezifiziert, typischerweise von 3 bis 7 Kohlenstoffatome auf.
Beispiele schließen Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und Cyclohexenyl ein. Er ist vorzugsweise Cyclopentenyl oder Cyclohexenyl. Eine Cycloalkenylgruppe kann unsubstituiert oder substituiert sein und ist typischerweise unsubstituiert. Wenn ein Cycloalkylrest zwei oder mehr Substituenten trägt, können die Substituenten identisch oder verschieden sein.
Wie hierin verwendet, sind einige der Atome, Reste, Einheiten, Ketten oder Zyklen, die in den allgemeinen Strukturen der Erfindung vorliegen, „gegebenenfalls substituiert". Dies bedeutet, daß die Atome, Reste, Einheiten, Ketten oder Zyklen entweder unsubstituiert oder an irgendeiner Position mit einem oder mehreren, zum Beispiel 1, 2, 3 oder 4, Substituenten substituiert sein können, wodurch die Wasserstoffatome, die an die unsubstituierten Atome, Reste, Einheiten, Ketten oder Zyklen gebunden sind, durch chemisch annehmbare Atome, Reste, Einheiten, Ketten oder Zyklen ersetzt werden. Wenn zwei oder mehr Substituenten vorhanden sind, kann jeder Substituent derselbe oder verschieden sein.
Typischerweise ist, wenn ein cyclischer Rest durch einen Alkylenrest verbrückt ist, der verbrückende Alkylenrest an den Ring an nicht-benachbarten Atomen gebunden.
Wie hierin verwendet, umfaßt der Begriff Halogenatom Chlor-, Fluor-, Brom- oder Iodatom, typischerweise ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, am bevorzugtesten Chlor oder Fluor. Der Begriff Halo, wenn als ein Präfix verwendet, hat dieselbe Bedeutung.
Verbindungen, die ein oder mehrere chirale Zentren enthalten, können in enantiomer oder diastereoisomer reiner Form oder in der Form einer Mischung von Isomeren verwendet werden.
Wie hierin verwendet, umfaßt der Begriff pharmazeutisch verträgliches Salz Salze mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure oder Base. Pharmazeutisch verträgliche Säuren schließen sowohl anorganische Säuren, zum Beispiel Salz-, Schwefel-, Phosphor-, Diphosphor-, Bromwasserstoff-, Todwasserstoff- und Salpetersäure, und organische Säuren, zum Beispiel Zitronen-, Fumar-, Malein-, Äpfel-, Mandel-, Ascorbin-, Oxal-, Bernstein-, Wein-, Benzoe-, Essig-, Methansulfon-, Ethansulfon-, Benzolsulfon- oder p-Toluolsulfonsäure, ein. Pharmazeutisch verträgliche Basen schließen Alkalimetall-(z.B. Natrium- oder Kalium-) und Erdalkalimetall-(z.B. Calcium- oder Magnesium-)-Hydroxide und organische Basen, zum Beispiel Alkylamine, Arylalkylamine und heterocyclische Amine, ein.
Besondere einzelne Verbindungen der Erfindung schließen ein:
4-(4-Ethylpiperazin-1-yl)-5-methyl-2-phenylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
4-(4-Ethylpiperazin-1-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
4-(Diethylamino)-5-methyl-2-phenylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
5-Methyl-2-phenyl-4-piperidin-1-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
5-Methyl-2-(4-nitrophenyl)-4-piperidin-1-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
2-(4-Methoxyphenyl)-5-methyl-4-piperidin-1-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
5-Methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-(4-nitrophenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
5-Methyl-2-phenyl-4-piperazin-1-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
2-(4-Methoxyphenyl)-5-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6- carbonitril
4-(Diethylamino)-2-(4-methoxyphenyl)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
2-(4-Methoxyphenyl)-5-methyl-4-pyrrolidin-1-ylthieno[2,3 -d]pyrimidin-6-carbonitril
2-(4-Methoxyphenyl)-5-methyl-4-piperazin-1-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
5-Methyl-2-(4-nitrophenyl)-4-piperazin-1-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
4-(Dibutylamino)-2-(4-methoxyphenyl)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
2-(4-Chlorphenyl)-5-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
4-[Ethyl(methyl)amino]-2-(4-methoxyphenyl)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
4-(Diethylamino)-5-methyl-2-(4-nitrophenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
2-(4-Chlorphenyl)-4-(diethylamino)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
4-(Diethylamino)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
4-(Dimethylamino)-2-(4-methoxyphenyl)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
2-(4-Methoxyphenyl)-5-methyl-4-morpholin-4-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
2-(4-Chlorphenyl)-5-methyl-4-morpholin-4-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
2-(4-Methoxyphenyl)-5-methyl-4-[methyl(prop-2-inyl)amino]thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
4-[(2-Hydroxyethyl)(methyl)amino]-2-(4-methoxyphenyl)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-[ethyl(methyl)amino]-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
5-Methyl-2-(4-methylphenyl)-4-(4-methylpiperazin-1-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
4-(Diethylamino)-5-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
4-[Allyl(methyl)amino]-2-(4-methoxyphenyl)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-[(2-hydroxyethyl)(methyl)amino]-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-methyl-4-morpholin-4-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
5-Methyl-2-(4-methylphenyl)-4-morpholin-4-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
5-Methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-5-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
4-(Diethylamino)-5-methyl-2-(4-methylphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-4-(diethylamino)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-o-carbonitril
2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-5-methyl-4-morpholin-4-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
4-[Ethyl(methyl)amino]-5-methyl-2-pyridin-4-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
4-[Ethyl(methyl)amino]-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
2-Benzyl-5-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
5-Methyl-4-morpholin-4-yl-2-pyridin-4-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
4-[(2-Hydroxyethyl)(methyl)amino]-5-methyl-2-pyridin-4-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-4-[(2-hydroxyethyl)(methyl)amino]-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
4-[(2-Hydroxyethyl)(methyl)amino]-5-methyl-2-(4-methylphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
4-(Diethylamino)-5-methyl-2-pyridin-4-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-(dimethylamino)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-methyl-4-(propylamino)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
4-(Diethylamino)-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
2-Benzyl-4-(diethylamino)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
5-Methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-phenylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
5-Methyl-4-morpholin-4-yl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
4-[(2-Hydroxyethyl)methylamino]-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
2-(3‚5-Dimethoxyphenyl)-5-methyl-4-(4-methypiperazin-1-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6- carbonitril
4-Diethylamino-2-(3,5-dimethoxyphenyl)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
2-(3‚5-Dimethoxyphenyl)-4-(ethylmethylamino)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
4-(6-Cyano-4-diethylamino-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)-benzoesäuremethylester
4-[6-Cyano-4-(ethylmethylamino)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-benzoesäuremethylester
2-Benzyl-5-methyl-4-morpholin-4-yl-thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
2-Benzyl-4-[(2-hydroxyethyl)methylamino]-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
5-Methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
Methyl-4-(6-cyano-5-methyl-4-morpholin-4-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)benzoat
Methyl-4-[6-cyano-5-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]benzoat
Methyl-4-[6-cyano-4-(dimethylamino)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]benzoat
Methyl-4-[6-cyano-4-[(2-hydroxyethyl)(methyl)amino]-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl}benzoat
5-Methyl-4-(methylamino)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-o-carbonitril
4-(Dimethylamino)-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
4-(Ethylamino)-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
5-Methyl-4-(propylamino)-2-(3‚4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
4-(Butylamino)-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
4-(Isopropylamino)-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
4-(sec-Butylamino)-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
4-(Isobutylamino)-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
4-[(1-Ethylpropyl)amino]-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
4-(tert-Butylamino)-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
4-(Cyclopropylamino)-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
4-(Cyclobutylamino)-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
4-(Cyclopentylamino)-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
4-[Allyl(methyl)amino]-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
5-Methyl-4-[methyl(prop-2-inyl)amino]-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
4-[(2-Hydroxyethyl)amino]-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
4-[(2-Methoxyethyl)amino]-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
4-{[2-(Dimethylamino)ethyl]amino}-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
5-Methyl-4-(3-methylpiperazin-1-yl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
4-(3,5-Dimethylpiperazin-1-yl)-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6- carbonitril
4-(4-Acetylpiperazin-1-yl)-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
4-[(2-Aminoethyl)(methyl)amino]-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
N-[6-Cyano-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-beta-alanin
5-Methyl-4-(1H-pyrazol-1-yl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
4-(1H-Imidazol-1-yl)-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
5-Methyl-4-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
5-Methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
2-(3,4-Dimethoxybenzyl)-5-methyl-4-morpholin-4-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
2-(3,4-Dimethoxybenzyl)-5-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
2-(3,4-Dimethoxybenzyl)-5-methyl-4-(methylamino)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
2-(3,4-Dimethoxybenzyl)-4-(ethylamino)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
2-(3,4-Dimethoxybenzyl)-5-methyl-4-(propylamino)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
4-(Cyclopropylamino)-2-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
4-(Cyclobutylamino)-2-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
2-(3,4-Dimethoxybenzyl)-4-(dimethylamino)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
2-(3,4-Dimethoxybenzyl)-4-[ethyl(methyl)amino]-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6- carbonitril
4-(Diethylamino)-2-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
4-[Allyl(methyl)amino]-2-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
2-(3,4-Dimethoxybenzyl)-5-methyl-4-[methyl(prop-2-inyl)amino]thieno[2,3-d]pyrimidin-6- carbonitril
2-(3,4-Dimethoxybenzyl)-4-[(2-hydroxyethyl)amino]-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
2-(3,4-Dimethoxybenzyl)-4-[(2-hydroxyethyl)(methyl)amino]-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
2-(3,4-Dimethoxybenzyl)-4-[(2-methoxyethyl)amino]-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6- carbonitril
4-[[2-(Dimethylamino)ethyl](methyl)amino]-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
5-Methyl-4-morpholin-4-yl-2-(3,4,5-trimethoxybenzyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
5-Methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-(3,4,5-trimethoxybenzyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
5-Methyl-4-(methylamino)-2-(3,4,5-trimethoxybenzyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
4-(Ethylamino)-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxybenzyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
5-Methyl-4-(propylamino)-2-(3,4,5-trimethoxybenzyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
4-(Isopropylamino)-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxybenzyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
4-(sec-Butylamino)-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxybenzyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
4-[(1-Ethylpropyl)amino]-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxybenzyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6- carbonitril
4-(tert-Butylamino)-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxybenzyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
4-(Cyclopropylamino)-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxybenzyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
4-(Cyclobutylamino)-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxybenzyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
4-(Dimethylamino)-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxybenzyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
4-[Ethyl(methyl)amino]-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxybenzyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
4-(Diethylamino)-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxybenzyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
4-[Allyl(methyl)amino]-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxybenzyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
5-Methyl-4-[methyl(prop-2-inyl)amino]-2-(3‚4,5-trimethoxyberizyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6- carbonitril
4-[(2-Hydroxyethyl)amino]-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxybenzyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
4-[(2-Methoxyethyl)amino]-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxybenzyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
4-[(2-Hydroxyethyl)(methyl)amino]-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxybenzyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
5-Methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-(2-phenylethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
4-(Cyclobutylamino)-5-methyl-2-(2-phenylethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
4-(Diethylamino)-5-methyl-2-(2-phenylethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
5-Methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-(3-phenylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
4-(Diethylamino)-5-methyl-2-(3-phenylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
2-(3,5-Dimethoxyphenyl)-4-[(2-hydroxyethyl)-methyl-amino]-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
2-(3,5-Dimethoxyphenyl)-5-methyl-4-morpholin-4-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
2-(3,5-Dimethoxyphenyl)-4-(ethylamino)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
4-(Isobutylamino)-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxybenzyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril
und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stehen R₁ und R₂ in den Verbindungen von Formel (I) entweder:

(a) unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Gruppen, ausgewählt aus Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls substituiert sind mit einer Hydroxygruppe oder Cycloalkylgruppe mit von 3 bis 6 Kohlenstoffatomen; oder
(b) bilden R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen Ring, umfassend 1 bis 2 Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wobei der Ring gegebenenfalls substituiert ist mit einer oder zwei C₁-C₄-Alkylgruppen, die selbst unsubstituiert oder mit einer Hydroxygruppe substituiert sind.

Vorzugsweise stehen R₁ und R₂ entweder:

(a) unabhängig voneinander für Gruppen, ausgewählt aus Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen mit von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls mit einer Hydroxygruppe substituiert sind, oder Cycloalkylgruppe mit von 3 bis 6 Kohlenstoffatomen; oder
(b) bilden R₁ und R₂, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen Ring, umfassend von 1 bis 2 Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wobei der Ring gegebenenfalls mit einer oder zwei C₁-C₄-Alkylgruppen substituiert ist, die selbst unsubstituiert oder mit einer Hydroxygruppe substituiert sind.

Am bevorzugtesten steht R₁ entweder a) für ein Waserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder b) bildet zusammen mit R₂ und mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen Ring, umfassend von 1 bis 2 Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff und Sauerstoff, wobei der Ring gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Halogenatomen und Alkyl- oder Acylgruppen.
Ebenfalls bevorzugt steht R₂ entweder a) für eine Gruppe, ausgewählt aus einer Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Hydroxyalkyl- oder Dialkylaminogruppe oder b) bildet zusammen mit R₁ und mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen Ring, umfassend von 1 bis 2 Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff und Sauerstoff, wobei der Ring gegebenenfalls mit einer oder mehreren Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Halogenatomen und Alkyl- oder Acylgruppen.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung steht R₃ für eine Gruppe der Formel -(CH₂)_n-G, worin n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist und G für eine monocyclische Aryl- oder Heteroarylgruppe, umfassend 0 oder 1 Heteroatom, steht, wobei die Aryl- oder Heteroarylgruppe gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren, zum Beispiel 1, 2, 3 oder 4, Substituenten, ausgewählt aus:

(i) Halogenatomen;
(ii) unsubstituierten C₁-C₈-Alkyl-, unsubstituierten C₁-C₈-Alkoxy-, unsubstituierten C₁-C₃-Alkylendioxy-, Nitro-, Trifluormethyl- und unsubstituierten Alkoxycarbonylgruppen mit einem C₁-C₈-Alkylteil.

Bevorzugter steht R₃ für eine Gruppe, ausgewählt aus Phenyl-, Pyridyl- oder Benzylgruppen, wobei die Gruppen gegebenenfalls substituiert sind mit einem oder mehreren, zum Beispiel 1, 2, 3 oder 4, Substituenten, ausgewählt aus:

(i) Halogenatomen;
(ii) unsubstituierten C₁-C₈-Alkyl-, unsubstituierten C₁-C₈-Alkoxy-, unsubstituierten C₁-C₃-Alkylendioxy-, Nitro-, Trifluormethyl- und unsubstituierten C₁-C₈-Alkoxycarbonylgruppen.

In noch einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R₄ Wasserstoff, eine unsubstituierte C₁-C₈-Alkyl- oder unsubstituierte C₅-C₁₄-Arylgruppe. Typischerweise steht R₄ für eine unsubstituierte C₁-C₄-Alkylgruppe. Vorzugsweise steht R₄ für eine -CH₃-Gruppe.
Am meisten bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind Verbindungen von Formel (I):
oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon, worin

• R₁ und R₂ entweder: (a) unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Gruppen stehen, ausgewählt aus Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen mit von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls mit einer Hydroxygruppe substituiert sind; oder (b) R₁ und R₂, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen Ring bilden, umfassend von 1 bis 2 Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wobei der Ring gegebenenfalls mit einer oder zwei C₁-C₄-Alkylgruppen substituiert ist, die selbst unsubstituiert oder mit einer Hydroxygruppe substituiert sind;
• R₃ für eine Gruppe steht, ausgewählt aus Phenyl-, Pyridyl- oder Benzylgruppen, wobei die Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren zum Beispiel 1, 2, 3 oder 4, Substituenten substituiert sind, ausgewählt aus: (i) Halogenatomen; (ii) unsubstituierten C₁-C₈-Alkyl-, unsubstituierten C₁-C₈-Alkoxy-, unsubstituierten C₁-C₃-Alkylendioxy-, Nitro-, Trifluormethyl- und unsubstituierten Alkoxycarbonylgruppen; und
• R₄ für eine unsubstituierte C₁-C₄-Alkylgruppe steht.

In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung steht R₃ für eine Phenyl- oder Benzylgruppe, substituiert mit einer, zwei oder drei C₁-C₆-Alkoxygruppen.
In einer noch bevorzugteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung steht R₁ für ein Wasserstoffatom, steht R₂ für

(i) eine Gruppe, ausgewählt aus einer Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, die gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen und Hydroxy-, Alkoxy-, Aryloxy-, Alkylthio-, Hydroxycarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Mono- oder Dialkylaminoacyl-, Oxo-, Amino-, Mono- oder Dialkylaminogruppen; oder
(ii) eine Gruppe von Formel -(CH₂)_n-R⁶, worin n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist und R⁶ für eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe steht;

₃

₁

₆

In einem weiteren Aspekt umfaßt die vorliegende Erfindung ein Syntheseverfahren zur Herstellung der Verbindungen von Formel (I), das in Schema 3 angegeben ist und die Schritte umfaßt: (a) Umsetzen des Thienopyrimidinons von Formel (VI) unter Rückfluß mit einem Chlorierungsmittel, (b) Entfernen des überschüssigen Chlorierungsmittels nach Abkühlen, (c) gegebenenfalls Isolieren des Chlorthienopyrimidins von Formel (VII) und (d) Umsetzen des Chlorthienopyrimidins von Formel (VII) mit einem Amin (VIII) in einer geschlossenen Atmosphäre bei Temperaturen im Bereich von 40°C bis 120°C.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können mit einem der unten beschriebenen Verfahren hergestellt werden: SCHEMA 1
Unter Befolgung der Lehren von GB 1 454 529 werden ein Cyanoessigsäureethylester (III), elementarer Schwefel und eine katalytische Menge Piperidin zu einer Lösung eines α,β-ungesättigten 3-Aminonitrils (II) in Ethanol zugegeben. Die Mischung wird auf 50-60°C erhitzt, bis die Reaktion einsetzt, was angezeigt wird durch einen Anstieg der Temperatur der Mischung bis in den Bereich von 90 bis 100°C. Nachdem die Temperatur beginnt zu fallen, wird die Mischung für weitere 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Der nach Abkühlung gebildete Feststoff, ein 4-substituierter 2-Amino-5-cyanothiophen-3-carbonsäurealkylester (IV), wird durch Filtration gesammelt und aus Ethanol umkristallisiert.
SCHEMA 2
Ein Strom von trockenem Chlorwasserstoff wird für 2 Stunden durch eine Mischung des 4-substituierten 2-Amino-5-cyanothiophen-3-carbonsäurealkylesters (IV) und des entsprechenden Nitrils (V) in Dioxan hindurchgeleitet. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur für 12 Stunden gerührt, das Lösemittel wird unter verringertem Druck abgezogen, und der Rückstand wird mit Diethylether trituriert. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, getrocknet und das entsprechende Thienopyrimidinon (VI) wird im nächsten Reaktionsschritt ohne weitere Reinigung verwendet.
SCHEMA 3
Eine Lösung des entsprechenden Thienopyrimidinons (VI) in Phosphoroxychlorid wird für 3-12 h unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlung wird POCl₃ unter verringertem Druck abgezogen, der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst, und die organische Schicht wird mit gesättigter wäßriger NaHCO₃-Lösung, Wasser, dann Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft, um das entsprechende Rohmaterial 4-Chlorthieno[2,3-d]pyrimidin (VII) zu liefern, das im nächsten Reaktionsschritt ohne weitere Reinigung verwendet wird.
Ein Amin (VIII) wird zu einer Lösung des 4-Chlorthieno[2,3-d]pyrimidins (VII) in entweder Ethanol oder einer Mischung aus Acetonitril und einer Base (zum Beispiel ein alkalisches Carbonat oder Diisopropylethylamin) in einer verschließbaren Flasche zugegeben. Die Flasche mit einer Polypropylenkappe verschlossen und über Nacht in einem herkömmlichen Ofen bei einer Temperatur, die zwischen 40°C und 120°C, vorzugsweise zwischen 60 und 85°C liegt, erhitzt. Nach Abkühlung wird das Lösemittel unter verringertem Druck abgezogen, und der Rückstand wird durch Flashchromatographie gereinigt, um das endgültige Thieno[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin (I) zu liefern.
PHARMAKOLOGISCHE AKTIVITÄT
PDE7-Testverfahren
Alle Verbindungen werden in DMSO bei einer Vorratslösungskonzentration von 10 mM resuspendiert. Die Verbindungen werden bei Konzentrationen, die von 1 mM bis 1 nM reichen, getestet, um eine IC₅₀ zu berechnen. Alle Verdünnungen werden in 96-Well-Platten durchgeführt.
Für jede Reaktion werden 10 Mikroliter der verdünnten Verbindungen in „Niedrigbindungs"-Testplatten gegossen. 80 Mikroliter einer Reaktionsmischung, die 50 mM Tris pH 7,5, 8,3 mM MgCl₂, 1,7 mM EGTA und 15 nM 3',5'[3H]-cAMP (etwa 150000 dpm) enthält, werden zu jeder Vertiefung zugegeben. Die Reaktion wird durch Zugabe von 10 Mikrolitern einer Lösung, die PDE7 enthält, zur Reaktionsmischung initiiert. Die Platte wird dann unter Rühren für 1 Stunde bei Raumtemperatur inkubiert. Nach Inkubation wird die Reaktion mit 50 Mikrolitern (0,89 mg) PDE-SPA-Perlen (Amersham, Pharmacia Biotech RPNQ0150) gestoppt, und die resultierende Mischung wird für 20 Minuten absetzen gelassen, bevor sie in einem Mikrotiterplattenzählgerät ausgezählt wird.
Unter Verwendung des oben beschriebenen Tests wurde die IC₅₀ aller Verbindungen in den Beispielen als kleiner als 10 mikromolar bestimmt, und die Verbindungen der Beispiele 2-7, 9-11, 13-17, 20-22, 24-27, 31, 33-39, 41-49, 51-57, 60-62, 64-85, 87-93, 95-109, 111-126, 128-129, 131-135 zeigten eine IC₅₀ von weniger als 1 mikromolar.
Die Ergebnisse der PDE7-Hemmung zeigen, daß die Verbindungen von Formel (I) potente Inhibitoren von Phosphordiesterase 7 (PDE7) sind und daher nützlich sind bei der Behandlung oder Prävention von pathologischen Zuständen, Erkrankungen und Störungen, die empfänglich sind für eine Besserung durch Hemmung von PDE7, wie etwa Asthma, atopische Dermatitis, chronische obstruktive Lungenerkrankung, Crohn'sche Erkrankung, Typ I- und Typ II-Diabetes, Lymphoidleukämie und andere Formen von Krebs, multiple Sklerose, Allograft-Abstoßung nach Organtransplantation, Psoriasis, rheumatoide Arthritis und ulzerative Colitis.
Einige der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind nicht nur potente PDE7-Inhibitoren, sondern sind auch selektiv gegenüber anderen cAMP-spezifischen Phosphodiesterasen, wie etwa PDE3 oder PDE4. Verbindungen, die eine besonders gute Selektivität zeigen, sind diejenigen, von denen die R₃-Gruppe aus Phenyl- oder Benzylgruppen ausgewählt ist, die substituiert sind mit einer, zwei oder drei C₁-C₆-Alkoxygruppen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Kombination mit anderen Arzneistoffen verwendet werden, von denen bekannt ist, daß sie bei der Behandlung dieser Erkrankungen wirksam sind. Sie können zum Beispiel in Kombination mit einer oder mehreren Verbindungen verwendet werden, die ausgewählt sind aus PDE4-Inhibitoren, A₂A-Adenosinrezeptorantagonisten, NSAIDs, COX-2-Inhibitoren, TNF-α-Inhibitoren und Steroiden.
Demgemäß ist eine weitere Ausführungsform der Erfindung die Verwendung von Verbindungen von Formel (I) bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention von pathologischen Zuständen, Erkrankungen und Störungen, die empfänglich sind für Verbesserung durch Hemmung von PDE7, sowie ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten, der befallen ist von einem pathologischen Zustand oder einer Erkrankung, die empfänglich ist für Verbesserung durch Hemmung von PDE7, das die Verabreichung einer effektiven Menge einer Verbindung von Formel (I) an besagten Patienten umfaßt.
Die vorliegende Erfindung stellt auch pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die, als einen aktiven Inhaltsstoff, wenigstens eine Verbindung von Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff, wie etwa einem Trägerstoff oder einem Verdünnungsmittel, umfassen. Der aktive Inhaltsstoff kann 0,001 bis 99 Gew.-%, vorzugsweise 0,01 bis 90 Gew.-%, der Zusammensetzung umfassen, abhängig von der Natur der Formulierung und ob weitere Verdünnung vor der Anwendung vorgenommen werden soll. Vorzugsweise sind die Zusammensetzungen in einer Form aufgemacht, die geeignet ist für orale, topische, nasale, rektale, perkutane oder injizierbare Verabreichung.
Die pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffe, die mit der aktiven Verbindung, oder Salzen einer solchen Verbindung, vermischt werden, um die Zusammensetzungen dieser Erfindung zu bilden, sind per se gut bekannt, und die tatsächlichen verwendeten Hilfsstoffe hängen unter anderem von der beabsichtigten Methode zur Verabreichung der Zusammensetzungen ab.
Zusammensetzungen für orale Verabreichung können die Form von Tabletten, Retardtabletten, Sublingualtabletten, Kapseln, Inhalationsaerosolen, Inhalationslösungen, Trockenpulverinhalation oder flüssigen Zubereitungen, wie etwa Mischungen, Elixieren, Siruppen oder Suspensionen, annehmen, die alle die Verbindung der Erfindung enthalten; solche Zubereitungen können mit im Stand der Technik gut bekannten Methoden hergestellt werden.
Die Verdünnungsmittel, die bei der Herstellung der Zusammensetzungen verwendet werden können, schließen diejenigen flüssigen und festen Verdünnungsmittel ein, die mit dem aktiven Inhaltsstoff kompatibel sind, zusammen mit Färbemitteln oder Geschmacksstoffen, falls gewünscht. Tabletten oder Kapseln können geeigneterweise zwischen 2 und 500 mg aktiven Inhaltsstoff oder die äquivalente Menge eines Salzes davon enthalten.
Die flüssige Zusammensetzung, die für orale Verwendung angepaßt ist, kann in der Form von Lösungen oder Suspensionen vorliegen. Die Lösungen können wäßrige Lösungen eines geeigneten Salzes oder anderen Derivats der aktiven Verbindung zusammen mit zum Beispiel Saccharose, um einen Sirup zu bilden, sein. Die Suspensionen können eine unlösliche aktive Verbindung der Erfindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in Verbindung mit Wasser, zusammen mit einem Suspendiermittel und einem Geschmacksstoff, umfassen.
Zusammensetzungen für parenterale Injektion können aus löslichen Salzen hergestellt werden, die gefriergetrocknet sein können oder nicht und die in pyrogenfreien wäßrigen Medien oder anderen geeigneten parenteralen Injektionsflüssigkeiten gelöst sein können.
Zusammensetzungen für topische Verabreichung können die Form von Salben, Cremes oder Lotionen annehmen, die alle die Verbindung der Erfindung enthalten; solche Zubereitungen können mit im Stand der Technik gut bekannten Methoden hergestellt werden.
Wirksame Dosen liegen normalerweise im Bereich von 10-600 mg aktiver Inhaltsstoff pro Tag. Tägliche Dosierung kann in einer oder mehreren Behandlungen oder vorzugsweise von 1 bis 4 Behandlungen, pro Tag, verabreicht werden.
Die vorliegende Erfindung wird weiter durch die folgenden Beispiele veranschaulicht werden. Die Beispiele werden nur zur Veranschaulichung angegeben und sollen nicht als eine Beschränkung angesehen werden.
H-NMR-Spektren wurden entweder bei 200 oder bei 300 MHz aufgezeichnet und ¹³C-NMR-Spektren wurden bei 75 MHz aufgezeichnet, unter Verwendung eines Gerätes Varian Unity 300. Chemische Verschiebungen sind angegeben als δ-Werte (ppm). Die Niederauflösungs-Massenspektren (MS) wurden erhalten in einem HPLC-MS Agilent 1100-MSD-20, als Cl (CH₄). Schmelzpunkte wurden unkorrigiert unter Verwendung einer Apparatur Perkin Elmer DSC-7 aufgezeichnet. Infrarotspektren wurden in einem Spektrophotometer Perkin-Elmer IR-FT Spectrum 2000 aufgezeichnet, entweder auf KBr-Pellets oder auf einem CHCl₃-Film, und Spektralbanden sind in cm^–1 angegeben. Elementaranalyse wurde auf einem Schnellgerät Heraeus CHN-O durchgeführt.
DARSTELLUNGSBEISPIELE
DARSTELLUNG 1 2-Amino-5-cyano-4-methylthiophen-3-carbonsäureethylester.
Zu einer Lösung von 3-Aminocrotonitril (0,01 mol) in 30 ml Ethanol wurden elementarer Schwefel (0,01 mol), Cyanoessigsäureethylester (0,01 mol) und eine katalytische Menge Piperidin zugegeben. Die Mischung wurde anfänglich auf 50-60°C erhitzt, bis die Reaktion begann, woraufhin die Temperatur der Mischung auf 90-100°C erhöht wurde. Als die Reaktionstemperatur zu fallen begann, wurde die Mischung für 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Der nach Abkühlung gebildete Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und aus Ethanol umkristallisiert, um die Titelverbindung (65% Ausbeute) als einen braunen Feststoff zu liefern.
m.p. 200-202°C; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 6,60 (bs, 2H), 4,32 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,49 (s, 3H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
DARSTELLUNG 2 5-Methyl-4-oxo-2-phenyl-3,4-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril.
Ein Strom aus trockenem Chlorwasserstoff wurde durch eine Mischung von 2-Amino-5-cyano-4-methylthiophen-3-carbonsäureethylester (0,003 mol) und Benzonitril (0,0045 mol) in 20 ml Dioxan für 2 Stunden hindurchgeleitet. Die Reaktion wurde dann bei Raumtemperatur für 12 Stunden gerührt, anschließend wurde das Lösemittel unter verringertem Druck abgezogen, und der Rückstand wurde mit Diethylether trituriert. Der Niederschlag wurde erhalten, filtriert und getrocknet, um die Titelverbindung (92% Ausbeute) als einen braunen Feststoff zu liefern. ¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 13,02 (bs, 1H), 8,21 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,66-7,61 (m, 3H), 2,73 (s, 3H); IR (KBr) 3415, 2219, 1663, 1539, 700 cm^–1. MS (API-ES-, m/z) 266,0 (M-1).
DARSTELLUNG 3 5-Methyl-2-(4-nitrophenyl)-4-oxo-3,4-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril.
Erhalten als ein brauner Feststoff (47%) aus 2-Amino-5-cyano-4-methylthiophen-3-carbonsäureethylester und 4-Nitrobenzonitril unter Befolgung des in Darstellung 2 beschriebenen experimentellen Verfahrens.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 13,26 (bs, 1H), 8,29 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,08 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 2,69 (s, 3H); MS (API-ES-, m/z) 311,0 (M-1).
DARSTELLUNG 4 2-(4-Methoxyphenyl)-5-methyl-4-oxo-3,4-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril.
Erhalten als ein brauner Feststoff (99%) aus 2-Amino-5-cyano-4-methylthiophen-3-carbonsäureethylester und 4-Methoxybenzonitril unter Befolgung des in Darstellung 2 beschriebenen experimentellen Verfahrens.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 10,21 (bs, 1H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,56 (t, 3H).
DARSTELLUNG 5 5-Methyl-2-(4-methylphenyl)-4-oxo-3,4-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril.
Erhalten als ein brauner Feststoff (72%) aus 2-Amino-5-cyano-4-methylthiophen-3-carbonsäureethylester und 4-Methylbenzonitril unter Befolgung des in Darstellung 2 beschriebenen experimentellen Verfahrens.
¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 10,30 (bs, 1H), 7,97 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,45 (s, 3H).
DARSTELLUNG 6 5-Methyl-4-oxo-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril.
Erhalten als ein brauner Feststoff (81%) aus 2-Amino-5-cyano-4-methylthiophen-3-carbonsäureethylester und 4-Trifluormethylbenzonitril unter Befolgung des in Darstellung 2 beschriebenen experimentellen Verfahrens.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 13,00 (bs, 1H), 8,12 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 2,56 (t, 3H).
DARSTELLUNG 7 2-(4-Chlorphenyl)-5-methyl-4-oxo-3,4-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril.
Erhalten als ein brauner Feststoff (84%) aus 2-Amino-5-cyano-4-methylthiophen-3-carbonsäureethylester und 4-Chlorbenzonitril unter Befolgung des in Darstellung 2 beschriebenen experimentellen Verfahrens.
¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 13,16 (bs, 1H), 7,73 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 2,78 (s, 3H).
DARSTELLUNG 8 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-methyl-4-oxo-3,4-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril.
Erhalten als ein brauner Feststoff (99%) aus 2-Amino-5-cyano-4-methylthiophen-3-carbonsäureethylester und 3,4-Dimethoxybenzonitril unter Befolgung des in Darstellung 2 beschriebenen experimentellen Verfahrens.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 12,62 (bs, 1H), 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,56 (s, 3H).
DARSTELLUNG 9 2-(1,3-Benzodioxiol-5-yl)-5-methyl-4-oxo-3,4-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril.
Erhalten als ein brauner Feststoff (22%) aus 2-Amino-5-cyano-4-methylthiophen-3-carbonsäureethylester und 1,3-Benzodioxol-5-carbonitril unter Befolgung des in Darstellung 2 beschriebenen experimentellen Verfahrens.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 13,0 (bs, 1H), 7,79 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,08 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,15 (s, 2H), 2,65 (s, 3H).
DARSTELLUNG 10 5-Methyl-4-oxo-2-pyridin-4-yl-3,4-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril.
Erhalten als ein brauner Feststoff (63%) aus 2-Amino-5-cyano-4-methylthiophen-3-carbonsäureethylester und Isonicotinonitril unter Befolgung des in Darstellung 2 beschriebenen experimentellen Verfahrens.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 13,14 (bs, 1H), 8,77 (bs, 2H), 8,05 (bs, 2H), 2,67 (s, 3H).
DARSTELLUNG 11 2-Benzyl-5-methyl-4-oxo-3,4-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril.
Erhalten als ein brauner Feststoff (65%) aus 2-Amino-5-cyano-4-methylthiophen-3-carbonsäureethylester und Phenylacetonitril unter Befolgung des in Darstellung 2 beschriebenen experimentellen Verfahrens.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 10,80 (bs, 1H), 7,34-7,28 (s, 5H), 4,06 (s, 2H), 2,71 (s, 3H).
DARSTELLUNG 12 5-Methyl-4-oxo-2-(4-benzoesäuremethylester)-3,4-dihydrothieno[2,3-]-pyrimidin-6-carbonitril.
Erhalten als ein brauner Feststoff (85%) aus 2-Amino-5-cyano-4-methylthiophen-3-carbonsäureethylester und Methyl-4-cyanobenzoat unter Befolgung des in Darstellung 2 beschriebenen experimentellen Verfahrens.
m.p. > 250°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 12,90 (bs, 1H), 8,51 (d, J = 8,35 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 8,35 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,81 (s, 3H).
DARSTELLUNG 13 5-Methyl-4-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-3,4-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril.
Erhalten als ein brauner Feststoff (63%) aus 2-Amino-5-cyano-4-methylthiophen-3-carbonsäureethylester und 3,4,5-Trimethoxybenzonitril unter Befolgung des in Darstellung 2 beschriebenen experimentellen Verfahrens.
m.p. > 250°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 12,96 (bs, 1H), 7,73 (s, 2H), 3,90 (s, 6H), 3,87 (s, 3H), 2,81 (s, 3H).
DARSTELLUNG 14 2-(3,4-Dimethoxybenzyl)-5-methyl-4-oxo-3,4-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril.
Erhalten als ein brauner Feststoff (47%) aus 2-Amino-5-cyano-4-methylthiophen-3-carbonsäureethylester und 3,4-Dimethoxyphenylacetonitril unter Befolgung des in Darstellung 2 beschriebenen experimentellen Verfahrens.
m.p. > 250°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ (ppm) 12,40 (bs, 1H), 6,95-6,89 (m, 2H), 6,77-6,73 (m, 1H), 4,5 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,66 (s, 3H).
DARSTELLUNG 15 5-Methyl-4-oxo-2-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-3,4-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril.
Erhalten als ein brauner Feststoff (69%) aus 2-Amino-5-cyano-4-methylthiophen-3-carbonsäureethylester und 3,4,5-Trimethoxyphenylacetonitril unter Befolgung des in Darstellung 2 beschriebenen experimentellen Verfahrens.
m.p. > 250°C; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ (ppm) 10,80 (s, 1H), 6,27 (s, 2H), 4,23 (s, 2H), 3,83 (s, 6H), 3,82 (s, 3H), 2,85 (s, 3H).
DARSTELLUNG 16 5-Methyl-4-oxo-2-(phenylethyl)-3,4-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril.
Erhalten als ein brauner Feststoff (69%) aus 2-Amino-5-cyano-4-methylthiophen-3-carbonsäureethylester und 3-Phenylpropannitril unter Befolgung des in Darstellung 2 beschriebenen experimentellen Verfahrens.
m.p. > 250°C; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 7,37-7,22 (m, 5H), 3,16-2,93 (m, 4H), 22,62 (s, 3H).
DARSTELLUNG 17 5-Methyl-4-oxo-2-(phenylpropyl)-3,4-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril.
Erhalten als ein brauner Feststoff (94%) aus 2-Amino-5-cyano-4-methylthiophen-3-carbonsäureethylester und 4-Phenylbutannitril unter Befolgung des in Darstellung 2 beschriebenen experimentellen Verfahrens.
m.p. > 250°C; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 11,6 (s, 1H), 7,28-7,14 (m, 5H), 3,06 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,72 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,27-2,15 (m, 2H).
BEISPIELE
Unter Befolgung des unter Schema 3 beschriebenen synthetischen Verfahrens wurde eine Lösung des entsprechenden Thienopyrimidinons (VI) (0,18 mmol) in Phosphoroxychlorid (7 ml) für 3-12 h unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlung wurde POCl₃ unter verringertem Druck abgezogen, der Rückstand wurde in Dichlormethan (20 ml) gelöst, und die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen NaHCO₃-Lösung, Wasser und Salzlösung gewaschen. Dann wurde die organische Schicht über MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft, um das entsprechende rohe 4-Chlorthieno[2,3-d]pyrimidin (VII) zu liefern, das im nächsten Reaktionsschritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Das entsprechende Amin (VIII) (1,3 Äq.) wurde zu einer Lösung von 0,27 mmol des 4-Chlorthieno[2,3-d]pyrimidins (VII) in 25 ml Ethanol in einer verschließbaren Flasche zugeben. Die Flasche wurde mit einer Polypropylenkappe verschlossen und in einem herkömmlichen Ofen bei 75°C über Nacht erhitzt. Nach Abkühlung wurde das Lösemittel unter verringertem Druck abgezogen, und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie gereinigt, um das endgültige Thieno(2,3-d]pyrimidin-4-ylamin (I) zu liefern.
BEISPIEL 1 4-(4-Ethylpiperazin-1-yl)-5-methyl-2-phenylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

m.p. 178-179°C; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8,49-8,45 (m, 2H), 7,50-7,47 (m, 3H), 3,66 (t, 4H, J = 4,4 Hz), 2,73 (s, 3H), 2,65 (t, 4H, J = 4,4 Hz), 2,49 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 1,14 (t, 3H, J = 7,1 Hz); IR (KBr) 2969, 2212, 1533, 1491, 1446, 1261 cm^–1; MS (API-ES+, m/z) 364 (M+1)⁺. Anal. ber. für C₂₀H₂₁N₅S (363,480): C, 66,09; H, 5,82; N, 19,27. Gefunden: C, 65,36; H, 6,86; N, 19,05. Ausbeute = 52%.

BEISPIEL 2 4-(4-Ethylpiperazin-1-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

m.p. 173-175°C; ¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8,43 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 3,89 (s, 3H), 3,65 (t, 4H, J = 4,6 Hz), 2,72 (s, 3H), 2,65 (t, 4H, J = 4,6 Hz), 2,50 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 1,15 (t, 3H, J = 7,1 Hz); IR KBr) 2812, 2211, 1533, 1252, 1165 cm^–1; MS (API-ES+, m/z) 394 (M+1)⁺. Anal. ber. für C₂₁H₂₃N₅OS (393,506): C, 64,10; H, 5,89; N, 17,80. Gefunden: C, 63,80; H, 5,94; N, 17,37. Ausbeute = 24%.

BEISPIEL 3 4-(Diethylamino)-5-methyl-2-phenylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8,43-8,46 (m, 2H), 7,45-7,47 (m, 3H), 3,60 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 2,70 (s, 3H), 1,23 (t, J = 7,1 Hz, 6H); MS (API-ES+, m/z) 323 (M+1)⁺. C₁₈H₁₈N₄S (322,428), Ausbeute = 52%.

BEISPIEL 4 5-Methyl-2-phenyl-4-piperidin-1-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

m.p. 142-144°C; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8,45-8,48 (m, 2H), 7,45-7,47 (m, 3H), 3,52-4,55 (m, 4H), 2,71 (s, 3H), 1,74-1,77 (m, 6H). C₁₉H₁₈N₄S (334,439). Ausbeute = 36%.

BEISPIEL 5 5-Methyl-2-(4-nitrophenyl)-4-piperidin-1-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8,62 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,29 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,57 (bs, 4H), 2,72 (s, 3H), 1,76 (bs, 6H). C₁₉H₁₇N₅O₂S (379,437). Ausbeute = 20%.

BEISPIEL 6 2-(4-Methoxyphenyl)-5-methyl-4-piperidin-1-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

m.p. 202-204°C; H-NMR (CDCl₃, 300 MHz), δ 8,42 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,87 (bs, 3H), 3,51 (bs, 4H), 2,70 (s, 3H), 1,75 (bs, 6H). Anal. ber. für C₂₀H₂₀N₄OS (364,465): C, 65,91; H, 5,53; N, 15,37. Gefunden: C, 66,74; H, 6,46; N, 15,27. Ausbeute = 15%.

BEISPIEL 7 5-Methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-(4-nitrophenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8,63 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 8,31 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 3,68-3,65 (m, 4H), 2,73 (s, 3H), 2,63-2,60 (m, 4H), 2,36 (s, 3H); IR CHCl₃ (ν_max) 3392, 2969, 2939, 2925, 2212, 1594, 1532, 1519, 1464, 1418, 1341, 1292, 1180, 1132, 1106, 1045, 994, 870, 844, 794, 762, 736, 709 cm^–1; MS (API-ES+, m/z) 395,1(M+1)⁺. Anal. ber, für C₁₉H₁₈N₆O₂S (394,451): C, 57,85; H, 4,60; N, 21,31. Gefunden: C, 49,04; H, 5,17; N, 14,08. Ausbeute = 57%.

BEISPIEL 8 5-Methyl-2-phenyl-4-piperazin-1-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

m.p. 251-253°C; ¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8,46-8,44 (m, 2H), 7,50-7,48 (m, 3H), 3,72-3,66 (m, 4H), 3,20-3,16 (m, 4H), 2,73 (s, 3H); IR CHCl₃ (ν_max) 3432, 2926, 2211, 1635, 1532, 1490, 1438, 1403, 1377, 1362, 1330, 1298, 1258, 1229, 1183, 1171, 1143, 1120, 1055, 1025, 862, 772, 706, 665 cm^–1. Anal. ber. für C₁₈H₁₇N₅S (335,427): C, 64,45; H, 5,11; N, 20,88. Gefunden: C, 58,03; H, 4,87; N, 17,74. Ausbeute = 58%.

BEISPIEL 9 2-(4-Methoxyphenyl)-5-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

m.p. > 250°C; ¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8,40 (d, J = 8,84 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,84 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,66-3,62 (m, 4H), 2,71 (s, 3H), 2,66-2,62 (m, 4H), 2,37 (s, 3H); IR CHCl₃ (ν_max) 3316, 2963, 2818, 2729, 2488, 2218, 1653, 1635, 1604, 1582, 1522, 1495, 1468, 1427, 1417, 1400, 1381, 1334, 1303, 1285, 1247, 1196, 1171, 1146, 1105, 1088, 1068, 1047, 1022, 1000, 975, 846, 792, 777, 746 cm^–1. Anal. ber. für C₂₀H₂₁N₅OS (379,480): C, 63,20; H, 5,58; N, 18,46. Gefunden: C, 64,27; H, 5,71; N, 18,20. Ausbeute = 46%.

BEISPIEL 10 4-(Diethylamino)-2-(4-methoxyphenyl)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

m.p. 154-156°C; ¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8,41 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,59 (q, J = 6,8 Hz, 4H), 2,69 (s, 3H), 1,23 (t, J = 6,8 Hz, 6H); IR (KBr) 3413, 2212, 1605, 1538, 1245, 1021, 848 cm^–1. Anal. ber. für C₁₉H₂₀N₄OS (352,454): C, 64,75; H, 5,72; N, 15,90. Gefunden: C, 64,67; H, 5,86; N, 16,22. Ausbeute = 44%.

BEISPIEL 11 2-(4-Methoxyphenyl)-5-methyl-4-pyrrolidin-1-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

m.p. 176-178°C; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8,40 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,97 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 3,87 (s, 3H), 3,82-2,97 (m, 4H), 2,69 (s, 3H), 1,99-1,96 (m, 4H); IR (KBr) 2972, 2206, 1607, 1500, 1395, 1248, 1025 cm^–1. Anal. ber. für C₁₉H₁₈N₄OS (350,439): C, 65,12; H, 5,18; N, 15,99. Gefunden: C, 65,30; H, 5,38; N, 19,32. Ausbeute = 43%.

BEISPIEL 12 2-(4-Methoxyphenyl)-5-methyl-4-piperazin-1-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

m.p. 210-212°C; ¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8,36 (2H, d, J = 9,0 Hz, H-Phenyl), 7,07 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,64-3,58 (m, 4H), 3,02-2,96 (m, 4H), 2,67 (s, 3H); IR (KBr) 3432, 2210, 1605, 1533, 1492, 1436, 1336, 1253, 1166, 1026, 980, 848, 794 cm ¹ ^. Anal. ber. für C₁₉H₁₉N₅OS (365,453): C, 62,44; H, 5,24; N, 19,16. Gefunden: C, 60,72; H, 5,44; N, 19,44. Ausbeute = 36%.

BEISPIEL 13 5-Methyl-2-(4-nitrophenyl)-4-piperazin-1-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

m.p. 250°C; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8,43 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,33 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,50-3,45 (m, 4H), 3,36-3,31 (m, 4H), 2,67 (s, 3H); IR (KBr) 3447, 3090, 2219, 1667, 1551, 1521, 1482, 1428, 1379, 1337, 1295, 1211, 1107, 1042, 1004, 870, 845, 709, 647, 538 cm^–1. Anal, ber. für C₁₈H₁₆N₆O₂S (380,425): C, 56,83; H, 4,24; N, 22,09. Gefunden: C, 56,79; H, 4,76; N, 22,79. Ausbeute = 62%.

BEISPIEL 14 4-(Dibutylamino)-2-(4-methoxyphenyl)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

m.p. 96-98°C; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8,42 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 3,88 (s, 3H), 3,55 (t, 4H, J = 7,2 Hz), 2,69 (s, 3H), 1,63 (q, 4H, J = 7,2 Hz), 1,25 (hex, 4H, J = 7,2 Hz), 0,88 (t, 6H, J = 7,2 Hz); IR (KBr) 2957, 2210, 1606, 1531, 1334, 1251 cm^–1. Anal. ber. für C₂₃H₂₈N₄OS (408,561): C, 67,61; H, 6,91; N, 13,71. Gefunden: C, 67,87; H, 6,89; N, 13,53. Ausbeute = 38%.

BEISPIEL 15 2-(4-Chlorphenyl)-5-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

m.p. 209-210°C; ¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8,41 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 3,66 (t, 4H, J = 4,6 Hz), 2,74 (s, 3H), 2,63 (t, 4H, J = 4,6 Hz), 2,36 (s, 3H); IR (KBr) 2937, 2212, 1532, 1446, 1264, 1089 cm^–1; MS (API-ES+, m/z) 384 (M+1)⁺. Anal. ber. für C₁₉H₁₈ClN₅S (383,899): C, 59,44; H, 4,73; N, 18,24. Gefunden: C, 59,12; H, 4,79; N, 18,53. Ausbeute = 30%.

BEISPIEL 16 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

m.p. 208-209°C; ¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8,12 (dd, 1H, J = 8,4, 1,8 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,03 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,64 (t, 4H, J = 4,6 Hz), 2,74 (s, 3H), 2,64 (t, 4H, J = 4,6 Hz), 2,39 (s, 3H); IR (KBr) 2933, 2210, 1517, 1456, 1251, 1025 cm^–1; MS (API-ES+, m/z) 384 (M-CN+1)⁺. Anal. ber. für C₁₂H₂₃N₅O₂S (409,506: C, 61,59; H, 5,66; N, 17,10. Gefunden: C, 55,24; H, 5,64; N, 16,71. Ausbeute = 16%.

BEISPIEL 17 4-[Ethyl(methyl)amino]-2-(4-methoxyphenyl)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

m.p. 122-123°C; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8,42 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 6,98 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 3,89 (s, 3H), 3,64 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,14 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,32 (t, 3H, J = 7,1 Hz); IR (KBr) 2933, 2209, 1606, 1582, 1395, 1250 cm^–1; MS (API-ES+, m/z) 339 (M+1)⁺. Anal. her. für C₁₈H₁₈N₄OS (338,428): C, 63,88; H, 5,36; N, 16,56. Gefunden: C, 63,83; H, 5,37; N, 16,55. Ausbeute = 58%.

BEISPIEL 18 4-(Diethylamino)-5-methyl-2-(4-nitrophenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8,61 (d, J=9,0 Hz, 2H), 8,30 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,64 (q, J = 6,9 Hz, 4H), 2,71 (s, 3H), 1,26 (t, J = 6,9 Hz, 6H); IR (KBr) 3429, 2925, 2360, 2208, 1730, 1596, 1535, 1276, 714 cm^–1. C₁₈H₁₇N₅O₂S (367,426). Ausbeute = 44%:

BEISPIEL 19 2-(4-Chlorphenyl)-4-(diethylamino)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8,38 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,58 (q, J = 6,9 Hz, 4H), 2,69 (s, 3H), 1,23 (t, J = 6,9 Hz, 6H); IR (KBr) 3394, 2969, 2921, 2860, 2360, 2211, 1531, 849, 736 cm^–1. Anal. ber. für C₁₈H₁₇ClN₄S (356,873): C, 60,58; H, 4,80; N 15,70. Gefunden: C, 59,41; H, 5,66; N, 12,68. Ausbeute = 45%

BEISPIEL 20 4-(Diethylamino)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

m.p. 159-161°C; ¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8,02-8,11 (m, 2H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,94 (s, 3H). 3,58 (q, J = 6,9 Hz, 4H), 2,68 (s, 3H), 1,23 (t, J = 6,9 Hz, 6H); IR (KBr) 3448, 2987, 2213, 1516, 1018, 796 cm^–1. Anal. ber. für C₂₀H₂₂N₄O₂S (382,480): C, 62,80; H, 5,80; N, 14,65. Gefunden: C, 61,23; H, 5,76; N, 14,04. Ausbeute = 22%.

BEISPIEL 21 4-(Dimethylamino)-2-(4-methoxyphenyl)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

m.p. 123-125°C; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8,42 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,26 (s, 6H), 2,70 (s, 3H); IR (KBr) 3419, 2926, 2853, 2206, 1606, 1512, 839 cm^–1, C₁₇H₁₆N₄OS (324,401). Ausbeute = 23%.

BEISPIEL 22 2-(4-Methoxyphenyl)-5-methyl-4-morpholin-4-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

m.p. 204-206°C; ¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8,41 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,92-3,88 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 3,60-3,56 (m, 4H), 2,72 (s, 3H); IR (KBr) 3438, 2964, 2837, 2210, 1605, 1583, 1533, 1489, 1464, 1426, 1400, 1380, 1363, 1326, 1301, 1252, 1235, 1189, 1162, 1118, 1067, 1030, 985, 926, 869, 847, 796, 748, 698, 672, 635, 614, 563, 484 cm^–1. Anal. ber. für C₁₉H₁₈N₄O₂S (366,438); C, 62,28; H, 4,95; N, 15,29. Gefunden: C, 58,38; H, 4,76; N, 14,32. Ausbeute = 55%.

BEISPIEL 23 2-(4-Chlorphenyl)-5-methyl-4-morpholin-4-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

m.p. 205-207°C; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8,40 (d, J = 8,50 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,50 Hz, 2H), 3,91-3,88 (m, 4H), 3,61-3,60 (m, 4H), 2,72 (s, 3H). Anal. ber. für C₁₈H₁₅ClN₄OS (370,857): C, 58,30; H, 4,08; N, 15,11. Gefunden: C, 42,51; H, 6,56; N, 11,03. Ausbeute = 69%.

BEISPIEL 24 2-(4-Methoxyphenyl)-5-methyl-4-[methyl(prop-2-inyl)amino]thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

m.p. 160-171°C; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8,42 (d, J = 9,10 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 9,10 Hz, 2H), 4,26 (d, J = 2,35 Hz), 3,85 (s, 3H) 3,18 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,02 (s, 1H). Anal. ber. für C₁₉H₁₆N₄OS (348,423): C, 65,50; H, 4,63; N, 16,08. Gefunden: C, 63,56; H, 4,84; N, 11,03. Ausbeute = 39%.

BEISPIEL 25 4-[(2-Hydroxyethyl)(methyl)amino]-2-(4-methoxyphenyl)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

m.p. 144-146°C; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8,25 (d, J = 8,74 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,74 Hz, 2H), 3,93 (t, J=4,6 Hz, 2H), 3,82 (t, J=4,6 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 2,62 (s, 3H). Anal. ber. für C₁₈H₁₈N₄O₂S (354,427): C, 61,00; H, 5,12; N, 15,81. Gefunden: C, 60,74; H, 5,31; N, 14,78. Ausbeute = 43%.

BEISPIEL 26 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-[ethyl(methyl)amino]-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

m.p. 133-135°C; ¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8,11 (dd, 1H, J = 8,4, 2,0 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,96 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 4,01 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,65 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,15 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 1,33 (t, 3H, J = 7,0 Hz); IR (KBr) 2210, 1601, 1538, 1418, 1339, 1271, 1024 cm^–1. Anal. ber. für C₁₉H₂₀N₄O₂S (368,454): C, 61,94; H, 5,47; N, 15,21. Gefunden: C, 60,34; H, 5,42; N, 14,09. Ausbeute = 50%.

BEISPIEL 27 5-Methyl-2-(4-methylphenyl)-4-(4-methylpiperazin-1-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

m.p. 207-209°C; ¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8,36 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,29 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 3,65 (t, 4H, J = 4,6 Hz), 2,74 (s, 3H), 2,63 (t, 4H, J = 4,6 Hz), 2,44 (s, 3H), 2,38 (s, 3H); IR (KBr) 2797, 2211, 1533, 1492, 1363, 1172 cm^–1. Anal. ber. für C₂₀H₂₁N₅S (363,480): C, 66,09; H, 5,82; N, 19,27. Gefunden; C, 64,11; H, 5,77; N, 18,45. Ausbeute = 34%.

BEISPIEL 28 4-(Diethylamino)-5-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8,55 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,63 (q, J = 6,9 Hz, 4H), 2,71 (s, 3H), 1,25 (t, J = 6,9 Hz, 6H); IR (KBr) 3419, 2976, 2926, 2209, 1535, 1517, 1325, 1116, 854, 695 cm^–1. C₁₉H₁₇F₃N₄S (390,426). Ausbeute = 33%.

BEISPIEL 29 4-[Allyl(methyl)amino]-2-(4-methoxyphenyl)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

m.p. 126-128°C; ¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8,40 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,92-6,00 (m, 1H), 5,27-5,37 (m, 2H), 4,17 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 2,70 (s, 3H); IR (KBr) 3433, 2962, 2916, 2360, 2206, 1533, 1251, 1168, 847, 790 cm^–1. Anal. ber. für C₁₉H₁₈N₄OS (350,439): C, 65,12; H, 5,18; N, 15,99. Gefunden: C, 65,70; H, 6,13; N, 13,52. Ausbeute = 23%.

BEISPIEL 30 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-[(2-hydroxyethyl)(methyl)amino]-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,87-7,78 (m, 2H), 7,09 (d, J = 8,45 Hz, 1H), 4,88 (m, 2H), 4,03 (m, 2H), 3,84 (s, 6H), 2,65 (s, 3H), 2,48 (s, 3H); MS (API-ES+, m/z) 385,1 (M+1)⁺. C₁₉H₂₀N₄O₃S (384,453). Ausbeute = 9%.

BEISPIEL 31 2-(3,4-Dimethoxphenyl)-5-methyl-4-morpholin-4-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

m.p. 194-196°C; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8,11-8,02 (m, 3H), 6,95 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,92-3,88 (m, 4H), 3,60-3,56 (m, 4H), 2,72 (s, 3H); IR (KBr) 3448, 2963, 2838, 2361, 2209, 1600, 1535, 1492, 1463, 1407, 1378, 1339, 1267, 1252, 1230, 1183, 1136, 1113, 1064, 1024, 990, 915, 876, 861, 827, 790, 768, 740, 676 cm^–1. Anal. ber. für C₂₀H₂₀N₄O₃S (396,464): C, 60,59; H, 5,08; N, 14,13, Gefunden: C, 60,04; H, 5,09; N, 13,94. Ausbeute = 47%.

BEISPIEL 32 5-Methyl-2-(4-methylphenyl)-4-morpholin-4-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

m.p. 206-207°C; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8,34 (d, J = 8,14 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,14 Hz, 2H), 3,91-3,88 (m, 4H), 3,61-3,58 (m, 4H), 2,72 (s, 3H), 2,41 (s, 3H); IR (KBr) 3447, 3023, 2982, 2928, 2863, 2210, 1605, 1524, 1489, 1441, 1377, 1329, 1267, 1170, 1112, 987, 868, 791, 735 cm^–1. Anal, ber. für C₁₉H₁₈N₄OS (350,439): C, 65,12; H, 5,18; N, 15,99. Gefunden: C, 59,65; H, 4,85; N, 14,64. Ausbeute = 92%.

BEISPIEL 33 5-Methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]thieno[2,3-d] pyrimidin-6-carbonitril

m.p. 187-189°C; ¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8,58 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,67 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,74 (s, 3H), 2,63 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,38 (s, 3H). Anal. ber. für C₂₀H₁₈F₃N₅S (417,452): C, 57,54; H, 4,35; N, 16,78. Gefunden: C, 57,75; H, 4,76; N, 15,98. Ausbeute = 29%.

BEISPIEL 34 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-5-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

m.p. 196-197°C; ¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 6,89 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,04 (s, 2H), 3,61 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,71 (s, 3H), 2,61 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,37 (s, 3H). Anal. ber. für C₂₀H₁₉N₅O₂S (393,463): C, 61,05; H, 4,87; N, 17,80: Gefunden: C, 59,92; H, 4,91; N, 17,26. Ausbeute = 43%.

BEISPIEL 35 4-(Diethylamino)-5-methyl-2-(4-methylphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8,33 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,58 (q, J = 6,9 Hz, 4H), 2,69 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,22 (t, J = 6,9 Hz, 6H); IR (KBr) 3440, 2970, 2928, 2209, 1534, 734 cm. C₁₉H₂₀N₄S (336,455). Ausbeute = 32%.

BEISPIEL 36 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-4-(diethylamino)-6-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

m.p. 199-201°C; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 6,88 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,02 (s, 2H), 3,58 (q, J = 6,9 Hz, 4H), 2,67 (s, 3H), 1,22 (t, J = 6,9 Hz, 6H); IR (KBr) 3440, 2972, 2901, 2205, 1531, 1445, 1035, 928, 737 cm^–1. Anal. ber. für C₁₉H₁₈N₄O₂S (366,438): C, 62,28; H, 4,95; N, 15,29. Gefunden: C, 63,84; H, 5,67; N, 14,28. Ausbeute = 17%.

BEISPIEL 37 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-5-methyl-4-morpholin-4-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

m.p. 197-198°C; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8,07 (dd, J = 8,24 und 1,65 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,65 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 6,03 (s, 2H), 3,90-3,87 (m, 4H), 3,59-3,50 (m, 4H), 2,71 (s, 3H); IR (KBr) 3445, 2960, 2901, 2858, 2207, 1376, 1358, 1324, 1257, 1231, 1178, 1149, 1111, 1066, 917, 878, 862, 827, 811, 789, 738, 713 cm^–1. Anal. ber. für C₁₉H₁₆N₄O₃S (380,422): C, 59,99; H, 4,24; N, 14,73. Gefunden: C, 58,82; H, 4,20; N, 14,25. Ausbeute = 57%.

BEISPIEL 38 4-Ethl(methl)amino]-5-methyl-2-pyridin-4-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

m.p. 162-164°C; ¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8,75 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 8,28 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,70 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,9 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 1,35 (t, J = 7,0 Hz, 3H); IR (KBr) 2970, 2212, 1599, 1539, 1381, 1181, 1024 cm^–1. Anal. ber. für C₁₆H₁₅NS (309,390): C, 62,11; H, 4,89; N, 22,64. Gefunden: C, 61,46; H, 4,83; N, 21,87. Ausbeute = 55%.

BEISPIEL 39 4-[Ethyl(methyl)amino]-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

m.p. 163-164°C; ¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 7,78 (s, 2H), 3,99 (s, 6H), 3,93 (s, 3H), 3,67 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3H); IR (KBr) 2937, 2210, 1537, 1391, 1127 cm^–1. Anal. ber. für C₂₀H₂₂N₄O₃S (398,480): C, 60,28; H, 5,56; N, 14,06. Gefunden: C, 59,98; H, 5,43; N, 13,95. Ausbeute = 55%.

BEISPIEL 40 2-Benzyl-5-methyl-4-(4-methylpinerazin-1-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

Öl; ¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 7,42-7,24 (m, 5H), 4,17 (s, 2H), 3,53 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,67 (s, 3H), 2,53 (t, J=4,6 Hz, 4H), 2,34 (s, 3H); IR (KBr) 2934, 2212, 1532, 1261, 1140 cm^–1. Anal. ber. für C₂₀H₂₁N₅S (363,480): C, 66,09; H, 5,82; N, 19,27. Gefunden: C, 64,48; H, 5,90; N, 19,51. Ausbeute = 81%.

BEISPIEL 41 5-Methyl-4-morpholin-4-yl-2-pyridin-4-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

m.p. > 250°C; ¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8,75 (d, J = 5,51 Hz, 2H), 3,92-3,88 (m, 4H), 3,66-3,62 (m, 4H), 2,74 (s, 3H); IR (KBr) 3434, 2950, 2922, 2852, 2210, 1448, 1427, 1401, 1379, 1367, 1324, 1301, 1242, 1181, 1110, 1053, 1011, 984, 916, 869, 846, 789 cm^–1. Anal. ber. für C₁₇H₁₅N₅OS (337,400): C, 60,52; H, 4,48; N, 20,76. Gefunden: C, 58,97; H, 4,50; N, 20,05. Ausbeute = 53%.

BEISPIEL 42 4-[(2-Hydroxyethyl)(methyl)amino]-5-methyl-2-pyridin-4-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

m.p. 194-195°C; ¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8,73 (d, J = 6,15 Hz, 2H), 8,30 (d, J = 6,15 Hz, 2H), 3,64-3,57 (m, 2H), 3,53-3,48 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,76 (s, 3H); IR (KBr) 3279, 2215, 1601, 1566, 1534, 1518, 1492, 1439, 1400, 1371, 1331, 1270, 1155, 1123, 1069, 1038, 1000, 845, 795, 748, 702, 672 cm^–1. Anal. ber. für C₁₆H₁₅N₅OS (325,389): C, 59,06; H, 4,65; N, 21,52. Gefunden: C, 48,32; H, 4,02; N, 21,90. Ausbeute = 40%.

BEISPIEL 43 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-4-[(2-hydroxyethyl)(methyl)amino]-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

m.p. 195-197°C; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,99 (dd, J = 8,24 und 1,65 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,65 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 6,02 (s, 2H), 4,01-3,97 (m, 2H), 3,91-3,87 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,71 (s, 3H); IR (KBr) 3548, 3426, 2901, 2206, 1735, 1625, 1539, 1501, 1444, 1404, 1377, 1363, 1343, 1324, 1249, 1192, 1109, 1076, 1059, 1032, 1009, 953, 933, 914, 878, 833, 812, 792, 738, 713 cm^–1. Anal. ber. für C₁₈H₁₆N₄O₃S (368,411): C, 58,68; H, 4,38; N, 15,21. Gefunden: C, 57,66; H, 4,56; N, 15,01. Ausbeute = 39%.

BEISPIEL 44 4-[(2-Hydroxyethyl)(methyl)amino]-5-methyl-2-(4-methylphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8,35 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 4,00-3,97 (m, 2H), 3,91-3,88 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,40 (s, 3H); IR (KBr) 3457, 3413, 2960, 2921, 2211, 1670, 1610, 1535, 1495, 1436, 1408, 1391, 1375, 1331, 1302, 1173, 1125, 1050, 1028, 1005, 835, 788, 736, 692 cm^–1. Anal. ber. für C₁₈H₁₈N₄OS (338,428): C, 63,88; H, 5,36; N, 16,56. Gefunden: C, 62,71; H, 5,68; N, 16,26. Ausbeute = 42%.

BEISPIEL 45 4-(Diethylamino)-5-methyl-2-pyridin-4-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

m.p. 169-171°C; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8,75 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 8,26 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,63 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 2,70 (s, 3H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 6H); IR (KBr) 3423, 2924, 2212, 1597, 1535, 842, 785 cm^–1. Anal. ber. für C₁₇H₁₇N₅S (323,417): C, 63,13; H, 5,30; N, 21,65. Gefunden: C, 63,97; H, 5,40; N, 21,47. Ausbeute = 8%.

BEISPIEL 46 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-(dimethylamino)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

m.p. 198-200°C; ¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,17 (s, 6H), 2,71 (s, 3H); IR (KBr) 3440, 2110, 1667, 1602, 1456, 1024, 790 cm^–1. C₁₈H₁₈N₄O₂S (354,427). Ausbeute 12%.

BEISPIEL 47 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-methyl-4-(propylamino)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

m.p. 179-181°C; ¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,53 (bs, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,62-3,74 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), L72-1,85 (m, 2H), 1,06 (t, J = 7,4 Hz, 3H); IR (KBr) 3440, 2926, 2204, 1671, 1556, 1269, 785 cm^–1. Anal. ber. für C₁₉H₂₀N₄O₂S (368,454): C, 61,94; H, 5,47; N, 15,21. Gefunden: C, 60,97; H, 6,00; N, 15,11. Ausbeute = 6%.

BEISPIEL 48 4-(Diethylamino)-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 7,76 (s, 2H), 3,97 (s, 6H), 3,91 (s, 3H), 3,59 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 2,70 (s, 3H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 6H); IR (KBr) 3438, 2962, 2936, 2210, 1737, 1531, 1127, 858, 713 cm^–1. Anal. ber. für C₂₁H₂₄N₄O₃S (412,506): C, 61,14; H, 5,86; N, 13,58. Gefunden: C, 61,00; H, 6,44; N, 13,92. Ausbeute = 33%.

BEISPIEL 49 2-Benzyl-4-(diethylamino)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 7,17-7,38 (m, 5H), 4,13 (s, 2H), 3,51 (q, J = 6,9 Hz, 4H), 2,62 (s, 3H), 1,12 (t, J = 6,9 Hz, 6H), IR (KBr) 3369, 1727, 1534, 1494, 794 cm^–1. C₁₉H₂₀N₄S (336,455). Ausbeute = 12%.

BEISPIEL 50 5-Methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-phenylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

m.p. 223-225°C; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8,48-8,40 (m, 3H), 7,49-7,46 (m, 3H), 3,69-3,63 (m, 4H), 2,72 (s, 3H), 2,66-2,62 (m, 4H), 2,38 (s, 3H); IR (KBr) 3416, 2969, 2921, 2212, 1532, 1445, 1402, 1377, 1360, 1326, 1298, 1172, 1141, 1063, 1027, 998, 861, 772, 705, 691, 680, 661 cm^–1. Anal. ber. für C₁₉H₁₉N₅S (349,454): C, 65,30; H, 5,48; N, 20,04. Gefunden: C, 62,32; H, 5,27; N, 20,75. Ausbeute = 42%.

BEISPIEL 51 5-Methyl-4-morpholin-4-yl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

m.p. > 250°C; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,76 (s, 2H), 3,97 (s, 6H), 3,92 (s, 3H), 3,91-3,88 (m, 4H), 3,59-3,56 (m, 4H), 2,73 (s, 3H); IR (KBr) 3391, 2922, 2846, 2359, 2209, 1592, 1291, 1225, 1156, 986, 792, 733 cm^–1. Anal. ber. für C₂₁H₂₂N₄O₄S (426,490): C, 59,14; H, 5,20; N, 13,14. Gefunden: C, 56,47; H, 5,96; N, 13,72. Ausbeute = 55%.

BEISPIEL 52 4-[(2-Hydroxyethyl)-methylamino]-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

m.p. 164-166°C, ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,68 (s, 2H), 3,99 (t, J = 4,64 Hz, 2H), 3,96 (s, 6H), 3,90 (s, 3H), 3,88 (t, J = 4,64 Hz, 2H), 2,72 (s, 3H); IR (KBr) 3513, 2935, 2210, 2203, 1692, 1591, 1538, 1501, 1463, 1391, 1224, 1004, 925, 789, 717 cm^–1. Anal. ber. für C₂₀H₂₂N₄O₄S (414,479): C, 57,96; H, 5,35; N, 13,52. Gefunden: C, 58,96; H, 5,96; N, 13,72. Ausbeute = 19%.

BEISPIEL 53 2-(3,5-Dimethoxyphenyl)-5-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,64 (s, 2H), 6,59 (d, 1H), 3,87 (s, 6H), 3,61 (bs, 4H), 2,71 (s, 3H), 2,59 (bs, 4H), 2,34 (s, 3H); IR (KBr) 3440, 2938, 2210, 1740, 1591, 1534, 1150, 792 cm^–1. Anal. ber. für C₂₁H₂₃N₅O₂S (409,506): C, 61,59; H, 5,66; N, 17,10. Gefunden: C, 61,05; H, 5,78; N, 17,78. Ausbeute = 42%.

BEISPIEL 54 4-Diethylamino-2-(3,5-dimethoxyphenyl)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,64 (s, J = 2,3 Hz, 2H), 6,58 (t, J = 2,3 Hz, 1H), 3,87 (s, 6H), 3,59 (c, J = 6,9 Hz, 4H), 2,69 (s, 3H), 1,23 (t, J = 6,9 Hz, 6H); IR (KBr) 3399, 2976, 2934, 2211, 1522, 1442, 1199, 1067, 738 cm^–1. Anal. ber. für C₂₀H₂₂N₄O₂S (382,480): C, 62,80; H, 5,80; N, 14,65. Gefunden: C, 62,36; H, 5,87; N, 14,82. Ausbeute = 44%.

BEISPIEL 55 2-(3,5-Dimethoxyphenyl)-4-(ethylmethylamino)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

m.p. 145-148°C; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,65 (d, J = 2,34 Hz, 2H), 6,59 (t, J = 2,34 Hz, 1H), 3,88 (s, 6H), 3,64 (dd, J = 7,04 Hz, 4,07 Hz, 2H), 3,14 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,31 (t, J = 7,04 Hz, 3H); IR NaCl (ν_max) 2210, 1521, 1497, 1442, 1391, 1202, 1064 cm^–1. Anal. ber. für C₁₉H₂₀N₄O₂S (368,454): C, 61,94; H, 5,47; N, 15,21. Gefunden: C, 61,04; H, 5,64; N, 15,85. Ausbeute = 50%.

BEISPIEL 56 4-(6-Cyano-4-diethylamino-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)-benzoesäuremethylester

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8,49 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,11 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,63 (c, J = 7,2 Hz, 4H), 2,71 (s, 3H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 6H). IR (KBr) 3393, 3295, 2213, 1714, 1531, 1274, 1017, 717 cm^–1. Anal. ber. für C₂₀H₂₀N₄O₂S (380,465): C, 63,14; H, 5,30; N, 14,73. Gefunden: C, 60,89; H, 5,47; N, 14,39. Ausbeute = 24%.

BEISPIEL 57 4-[6-Cyano-4-(ethylmethylamino)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]benzoesäuremethylester

m.p. 125-128°C; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8,51 (d, J = 8,35 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 8,35 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,67 (dd, J = 14,22 Hz, 7,18 Hz, 2H), 3,16 (s, 3H), 1,35 (t, J = 14,22 Hz, 3H); IR (KBr) 2211, 1721, 1643, 1536, 1496, 1277, 1103, 1015, 719 cm^–1. Anal. ber. für C₁₉H₁₈N₄O₂S (366,438): C, 62,28; H, 4,95; N, 15,29: Gefunden: C, 59,28; H, 5,13; N, 15,22. Ausbeute = 57%.

BEISPIEL 58 2-Benzyl-5-methyl-4-morpholin-4-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

m.p. 88-90°C; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,38-7,35 (m, 2H), 7,30-7,25 (m, 2H), 7,22-7,17 (m, 1H), 4,16 (s, 2H), 3,80-3,76 (m, 4H), 3,51-3,47 (m, 4H), 2,65 (s, 3H); IR (KBr) 3385, 3061, 3028, 2963, 2498, 1532, 1298, 1093, 997, 861, 798, 696 cm^–1. Anal. ber. für C₁₉H₁₈N₄OS (350,439): C, 65,12; H, 5,18; N, 15,99. Gefunden: C, 63,16; H, 5,47; N, 15,39. Ausbeute = 59%.

BEISPIEL 59 2-Benzyl-4-[(2-hydroxyethyl)methylamino]-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

¹H-NMR δ 7,42-7,30 (m, 4H), 7,27-7,23 (m, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,89 (t, J = 4,64 Hz, 2H), 3,76 (t, J = 4,64 Hz, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,69 (s, 3H); IR (KBr) 3401, 3085, 3028, 2924, 1503, 1257, 1074, 1029, 800, 784, 695 cm. Anal. ber. für C₁₈H₁₈N₄OS (338,428): C, 63,88; H, 5,36; N, 16,56. Gefunden: C, 63,32; H, 5,05; N, 16,55. Ausbeute = 43%.

BEISPIEL 60 5-Methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,77 (s, 2H), 3,98 (s, 6H), 3,92 (s, 3H), 3,65-3,62 (m, 4H), 2,73 (s, 3H), 2,68-2,63 (m, 4H), 2,39 (s, 3H); IR (KBr) 3384, 2925, 2851, 2360, 1733, 1590, 1507, 1259, 1124, 998, 779 cm^–1. C₂₂H₂₅N₅O₃S (439,532). Ausbeute = 75%.

BEISPIEL 61 Methyl-4-(6-cyano-5-methyl-4-morpholin-4-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)benzoat

¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ (ppm) 8,52 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,13 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,93-3,88 (m, 4H), 3,65-3,60 (m, 4H), 2,74 (s, 3H). Ausbeute = 75%.

BEISPIEL 62 Methyl-4-[6-cyano-5-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]benzoat

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ (ppm) 8,46 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 8,24 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,62 (bs, 4H), 2,78 (s, 3H), 2,60 (bs, 4H), 2,42 (s, 3H). IR (KBr): ν_max (cm^–1) 3395, 2925, 2209, 1719, 1536, 1324, 11183, 719. Ausbeute = 45%.

BEISPIEL 63 Methyl-4-[6-cyano-4-(dimethylamino)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]benzoat

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ (ppm) 8,55 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,14 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,23 (s, 6H), 2,75 (s, 3H). IR (KBr): ν_max (cm^–1) 2360, 2341, 2211, 1719, 1540, 1519, 1497, 1276. Ausbeute = 82%.

BEISPIEL 64 Methyl-4-{6-cyano-4-[(2-hydroxyethyl)(methyl)amino]-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin- 2-yl}benzoat

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ (ppm) 8,43 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,02-3,98 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 39,4-3,84 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,72 (s, 3H). Ausbeute = 40%.

BEISPIEL 65 5-Methyl-4-(methylamino)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ (ppm) 7,79 (s, 2H), 5,52 (bs, 1H), 3,97 (s, 6H), 3,91 (s, 3H), 3,28 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,77 (s, 3H). IR (KBr): ν_max (cm^–1) 3439, 2923, 2852, 1728, 1576, 1128, 788. Ausbeute = 13%.

BEISPIEL 66 4-(Dimethylamino)-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ (ppm) 7,79 (s, 2H), 3,99 (s, 6H), 3,93 (s, 3H), 3,20 (s, 6H), 2,74 (s, 3H). IR (KBr): ν_max (cm^–1) 2951, 2928, 2206, 1542, 1503, 1464, 1384, 1340, 1220, 1127, 997. Ausbeute = 81%.

BEISPIEL 67 4-(Ethylamino)-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ (ppm) 7,77 (s, 2H), 5,40 (bs, 1H), 3,97 (s, 6H), 3,91 (s, 3H), 3,79-3,75 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H). IR (KBr): ν_max (cm^–1) 3443, 2955, 2207, 1575, 1400, 1344, 1127, 788. Ausbeute = 52%.

BEISPIEL 68 5-Methyl-4-(propylamino)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ (ppm) 7,79 (s, 2H), 5,63 (m, 1H), 3,99 (s, 6H), 3,93 (s, 3H), 3,72 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 1,82 (m, 2H), 1,08 (t, J = 7,4 Hz, 3H), IR (KBr): ν_max (cm^–1) 3594, 3526, 2957, 2211, 1508, 11224, 1126. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 399,1 (M+1)⁺. Ausbeute 77%.

BEISPIEL 69 4-(Butylamino)-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

m.p.: 192-194°C; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ (ppm) 7,79 (s, 2H), 5,60 (bs, 1H), 3,99 (s, 6H), 3,93 (s, 3H), 3,76 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 1,77 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,02 (t, J = 7,2 Hz, 3H). IR (KBr): ν_max (cm^–1) 3428, 2955, 2872, 2212, 1222, 1174, 1129, 1088, 731, 722. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 413,0 (m+1)⁺. Ausbeute = 75%.

BEISPIEL 70 4-(Isopropylamino)-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

m.p. 191-193°C. ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ (ppm) 7,76 (s, 2H), 5,36 (bs, 1H), 4,58-4,43 (m, 1H), 3,97 (s, 6H), 3,91 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 1,32 (d, J = 5,9 Hz, 6H). IR (KBr): ν_max (cm^–1) 3444, 2969, 2933, 2212, 1551, 1399, 1128. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 399,1 (m+1)⁺. Ausbeute = 75%.

BEISPIEL 71 4-(sec-Butylamino)-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

m.p.: 91-93°C. ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ (ppm) 7,76 (s, 2H), 5,35 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,47-4,41 (m, 1H), 3,97 (s, 6H), 3,91 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 1,80-1,73 (m, 2H), 1,36 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,03 (t, J = 7,4 Hz, 3H). IR (KBr): ν_max (cm^–1) 3464, 2962, 2832, 2205, 1553, 1398, 1343, 1133, 1006, 789, 732. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 413,1 (M+1)⁺. Ausbeute = 41%.

BEISPIEL 72 4-(Isobutylamino)-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

m.p.: 182-184°C; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ (ppm) 7,75 (s, 2H), 5,67 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,97 (s, 6H), 3,90 (s, 3H), 3,55 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,12 (m, 1H), 1,03 (d, J = 6,9 Hz, 6H). IR (KBr): ν_max (cm^–1) 3447, 3431, 2952, 2210, 1551, 1507, 1084, 789, 731. HPLC-MS (API-MS+, m/z) 413,3 (M+1)⁺. Ausbeute = 95%.

BEISPIEL 73 4-[(1-Ethylpropyl)amino]-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

m.p.: 226-228°C; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ (ppm) 7,76 (s, 2H), 5,33 (d, j = 7,6 Hz, 1H), 4,36-4,33 (m, 1H), 3,97 (s, 6H), 3,96 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 1,78-1,53 (m, 4H); 1,01 (t, J = 7,4 Hz, 6H). IR (KBr): ν_max (cm^–1) 3465, 2965, 2205, 1553, 1507, 1398, 1132, 1005, 789, 617. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 427,1 (M+1)⁺. Ausbeute = 67%.

BEISPIEL 74 4-(tert-Butylamino)-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

m.p.: 195-197°C; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ (ppm) 7,77 (s, 2H), 5,51 (bs, 1H), 3,97 (s, 6H), 3,92 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 1,64 (s, 9H). IR (KBr): ν_max (cm^–1) 3468, 2952, 2209, 1553, 1508, 1401, 1129, 1009, 789, 731. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 413,2 (M+1)⁺. Ausbeute = 75%.

BEISPIEL 75 4-(Cyclopropylamino)-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ (ppm) 7,86 (s, 2H), 5,75 (s, 1H), 3,97 (s, 6H), 3,39 (s, 3H), 3,06 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 0,99 (dd, J = 6,6 Hz, 2H), 0,72 (dd, J = 6,6 Hz, 2H). IR (KBr): ν_max (cm^–1) 2209, 1556, 1505, 1445, 1400, 1342, 1233, 1176, 1131, 865, 789, 732. Ausbeute = 55%.

BEISPIEL 76 4-(Cyclobutylamino)-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ (ppm) 7,78 (s, 2H), 5,63 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,75 (m, 1H), 3,99 (s, 6H), 3,92 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 2,58 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,94 (m, 2H). IR (Kbr): ν_max (cm^–1) 2350, 2202, 1565, 1505, 1447, 1399, 1341, 1125, 859, 787. Ausbeute = 55%.

BEISPIEL 77 4-(Cyclopentylamino)-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

m.p.: 218-220°C; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 7,78 (s, 2H), 5,50 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,67-4,60 (m, 1H), 3,96 (s, 6H), 3,90 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,40,22 (m, 2H), 1,77-1,49 (m, 6H). IR (KBr): ν_max (cm^–1) 3477, 2962, 2936, 2866, 2070, 1553, 1372, 1125, 790, 732. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 425,1 (m+1)⁺. Ausbeute = 63%.

BEISPIEL 78 4-[Allyl(methyl)amino]-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

m.p.: 162-164°C; ¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ (ppm) 7,75 (s, 2H), 6,10-5,92 (m, 1H), 5,38-5,33 (m, 2H), 4,19-4,16 (m, 2H), 3,96 (s, 6H), 3,30 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 2,71 (s, 3H). IR (KBr): ν_max (cm^–1) 3365, 2361, 1728, 1536, 1133, 1007, 784. Ausbeute: 38%.

BEISPIEL 79 5-Methyl-4-[methyl(prop-2-inyl)amino]-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz): δ (ppm) 7,83 (s, 2H), 4,28 (bs, 2H), 3,97 (s, 6H), 3,91 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,33 (bs, 1H). IR (KBr): ν_max (cm^–1) 3293, 3246, 2993, 2939, 2826, 2359, 2212, 1537, 1462, 733. Ausbeute = 42%.

BEISPIEL 80 4-[(2-Hydroxyethyl)amino]-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ (ppm) 7,71 (s, 2H), 6,10 (bs, 1H), 3,97 (s, 6H), 3,96-3,91 (m, 4H), 3,91 (s, 3H), 2,78 (s, 3H). IR (KBr): ν_max (cm^–1) 3494, 3453, 2212, 1651, 1582, 1556, 1511, 1222, 1180, 735. HPLC-MS (API-Es+, m/z) 401,1 (M+1)⁺. Ausbeute = 43%.

BEISPIEL 81 4-[(2-Methoxyethyl)amino]-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz): δ (ppm) 7,74 (s, 2H), 6,02 (ta, 1H), 3,96 (s, 6H), 3,94-3,88 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,68 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), IR (KBr): ν_max (cm^–1) 3500, 3406, 2924, 2205, 1715, 1569, 1555, 1511, 1447, 1224, 730. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 415,1 (M+1)⁺. Ausbeute = 42%.

BEISPIEL 82 4-{[2-(Dimethylamino)ethyl]amino}-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz): δ (ppm) 7,73 (s, 2H), 6,72 (bs, 1H), 3,98 (s, 6H), 3,94 (s, 3H), 3,72 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,65 (bs, 2H), 2,34 (s, 6H). IR (KBr): ν_max (cm^–1) 3429, 2943, 2825, 2773, 2360, 2341, 2209, 1570, 1508, 1448, 1223, 1127, 732. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 426,1 (M+1)⁺. Ausbeute = 36%.

BEISPIEL 83 5-Methyl-4-(3-methylpiperazin-1-yl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno(2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

m.p.: 213-215°C; ¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz): δ (ppm) 7,75 (s, 2H), 3,96 (s, 6H), 3,90 (s, 3H), 3,88 (da, 1H), 3,25 (td, J = 11,0 und 3,5 Hz, 1H), 3,09 (m, 3H), 2,82 (dd, J = 12,6 und 10,6 Hz, 1H), 2,70 (s, 3H), 1,11 (d, J = 6,2 Hz, 3H). IR (KBr): ν_max (cm^–1) 2209, 1533, 1498, 1394, 1344, 1223, 1126, 1005, 733. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 440,2 (M+1)⁺. Ausbeute = 44%.

BEISPIEL 84 4-(3,5-Dimethylpiperazin-1-yl)-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

m.p.: 186-188°C; ¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz): δ (ppm) 7,75 (s, 2H), 4,04 (s, 6H), 3,96 (s, 3H), 3,89 (s, 1H), 3,87 (s, 1H), 3,12 (bs, 2H), 2,82 (t, J = 11 Hz, 2H), 2,69 (s, 3H), 1,12 (d, J = 6,2 Hz, 6H). IR (KBr): ν_max (cm^–1) 3321, 2961, 2933, 2831, 2212, 1591, 1395, 1126, 1005, 861, 786, 717. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 454,2 (M+1)⁺. Ausbeute = 17%.

BEISPIEL 85 4-(4-Acetylpiperazin-1-yl)-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

m.p.: 211-213°C; ¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz): δ (ppm) 7,75 (s, 2H), 3,97 (s, 6H), 3,92 (s, 3H), 3,69 (bs, 2H), 3,59 (bs, 2H), 3,55 (bs, 2H), 3,54 (bs, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,16 (s, 3H). IR (KBr): ν_max (cm^–1) 3433, 2914, 2211, 1639, 1535, 1432, 1258, 1132, 998, 792. Ausbeute = 53%.

BEISPIEL 86 4-[(2-Aminoethyl)(methyl)amino]-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

m.p.: > 290°C; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 7,78 (s, 2H), 6,68 (ta, 2H), 3,99 (s, 6H), 3,92 (s, 3H), 3,77 (ca, 2H), 2,97 (ta, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,50 (s, 3H). IR (KBr): ν_max (cm^–1) 3427, 1575, 1506, 1446, 1396, 1221, 1126, 1001, 788, 668. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 414,3 (M+1)⁺. Ausbeute = 45%.

BEISPIEL 87 N-[6-Cyano-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-betaalanin

m.p.: 222-225°C; ¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz): δ (ppm) 7,79 (bs, 4H), 5,51 (bs, 4H), 3,95 (bs, 6H), 3,86 3,86 (bs, 3H), 2,79 (bs, 3H), 2,17 (bs, 1H). IR (KBr): ν_max (cm^–1) 3440, 2947, 2211, 1713, 1551, 1400, 1126, 789, 733. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 429,2 (M+1)⁺. Ausbeute = 25%.

BEISPIEL 88 5-Methyl-4-(1H-pyrazol-1-yl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

m.p.: 209-214°C; ¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz): δ (ppm) 8,52 (bs, 1H), 7,88 (bs, 1H), 7,80 (s, 2H), 6,62 (bs, 1H), 3,99 (s, 6H), 3,93 (s, 3H), 2,66 (s, 3H). IR (KBr): ν_max (cm^–1) 3433, 2934, 2836, 2216, 1520, 1492, 1235, 1225, 1185, 635. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 408 (M+1)⁺. Ausbeute = 66%.

BEISPIEL 89 4-(1H-Imidazol-1-yl)-5-methyl-2-(3,4,6-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

m.p.: 238-240°C; ¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz): δ (ppm) 8,04 (bs, 1H), 7,80 (s, 2H), 7,44 (bs, 1H), 7,34 (bs, 1H), 3,98 (s, 6H), 3,94 (s, 3H), 2,39 (s, 3H). IR (KBr): ν_max (cm^–1) 3425, 3123, 2933, 2218, 1556, 1408, 1128, 1004, 711. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 408,1 (M+1)⁺. Ausbeute = 33%.

BEISPIEL 90 5-Methyl-4-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno [2,3-d] pyrimidin-6-carbonitril

m.p.: 208-210°C; ¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz): δ (ppm) 8,05 (s, 2H), 7,82 (s, 2H), 3,97 (s, 6H), 3,92 (s, 3H), 2,31 (s, 3H). IR (KBr): ν_max (cm^–1) 3439, 2939, 2216, 1558, 1520, 1398, 1126, 1000, 839, 713. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 409,1 (M+1)⁺. Ausbeute = 32%.

BEISPIEL 91 5-Methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

m.p.: 236-240°C; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 9,11 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,78 (s, 2H), 3,98 (s, 6H), 3,94 (s, 3H), 2,63 (s, 3H). IR (KBr): ν_max (cm^–1) 3435, 2939, 2214, 1560, 1507, 1491, 1178, 1126. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 409,2 (M+1)⁺. Ausbeute = 60%.

BEISPIEL 92 2-(3,4-Dimethoxybenzyl)-5-methyl-4-morpholin-4-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

m.p.: 67-70°C; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 6,95 (s, 1H), 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,09 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,81 (t, J = 4,0 Hz, 4H), 3,49 (t, J = 4,0 Hz, 4H). IR (KBr): ν_max (cm^–1) 2960, 2855, 2212, 1534, 1495, 1442, 730. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 411,1 (M+1)⁺. Ausbeute = 46%.

BEISPIEL 93 2-(3,4-Dimethoxybenzyl)-5-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 7,24-6,94 (m, 2H), 6,90-6,79 (m, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,83 (d, J = 4,8 Hz, 6H), 3,54-3,49 (m, 4H), 2,64 (s, 3H), 2,54-2,49 (m, 4H), 2,32 (s, 3H). IR (KBr): ν_max (cm^–1) 3435, 2935, 2839, 2791, 2211, 1534, 1261, 1140, 1028, 729. Ausbeute = 58%.

BEISPIEL 94 2-(3,4-Dimethoxybenzyl)-5-methyl-4-(methylamino)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

m.p.: 161-163°C; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 7,00 (s, 1H), 6,94 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,45 (bs, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,14 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 2,70 (s, 3H). IR (KBr): ν_max (cm^–1) 3416, 1926, 2212, 1676, 1578, 1512, 1230, 1026, 753. Ausbeute = 60%.

BEISPIEL 95 2-(3,4-Dimethoxybenzyl)-4-(ethylamino)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

m.p.: 125-126°C; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 7,23 (s, 1H), 6,95 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,44 (ta, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,66-3,61 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 1,27 (t, J = 7,3 Hz, 3H), IR (KBr): ν_max (cm^–1) 3436, 2931, 2214, 1577, 1506, 1445, 1398, 1270, 1025, 808, 765. Ausbeute = 48%.

BEISPIEL 96 2-(3,4-Dimethoxybenzyl)-5-methyl-4-(propylamino)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 6,99 (s, 1H), 6,96 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,76 (s, J = 7,9 Hz, 1H), 5,54 (bs, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,60 (c, J = 6,9 Hz, 2H), 2,73 (s, 3H), 1,68 (m, 2H), 1,00 (t, J = 7,1 Hz, 3H). IR (KBr): ν_max (cm^–1) 3433, 2961, 2210, 1572, 1549, 1508, 1448, 1260, 1234, 1154, 1028, 731, 559. HPLC-MS (API-ES+, m/z). Ausbeute = 85%.

BEISPIEL 97 4-(Cyclopropylamino)-2-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-methylthieno [2,3-d] pyrimidin-6-carbonitril

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 7,00 (s, 1H), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,63 (bs, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,96 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 0,89 (m, 2H), 0,56 (m, 2H). IR (KBr): ν_max (cm^–1) 3433, 2961, 2210, 1572, 1549, 1508, 1448, 1260, 1234, 1154, 1028, 731, 559. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 388,1 (M+1)⁺. Ausbeute = 83%.

BEISPIEL 98 4-(Cyclobutylamino)-2-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 6,95 (s, 1H), 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,55 (d, J = 6,22 Hz, 1H), 4,67 (m, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,44 (m, 2H), 1,85 (m, 4H). IR (KBr): ν_max (cm^–1) 3428, 2939, 2211, 1568, 1547, 1260, 1234, 731. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 395,1 (M+1)⁺. Ausbeute = 80%.

BEISPIEL 99 2-(3,4-Dimethoxybenzyl)-4-(dimethylamino)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 6,99 (s, 1H), 6,97 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,08 (s, 6H), 2,64 (s, 3H). IR (KBr): ν_max (cm^–1) 2998, 2955, 2933, 2834, 2211, 1513, 1261, 1234, 1155, 1027. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 396,1 (M+1)⁺. Ausbeute = 84%.

BEISPIEL 100 2-(3,4-Dimethoxybenzyl)-4-[ethyl(methyl)amino]-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 6,97 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 7,9 Hz und 1,8 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,82 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 1,20 (t, J = 7,1 Hz, 3H). IR (KBr): ν_max (cm^–1) 3430, 2963, 2934, 2834, 2252, 2211, 1261, 1235, 767. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 383,1 (M+1)⁺. Ausbeute = 83%.

BEISPIEL 101 4-(Diethylamino)-2-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

m.p.: 107-109°C; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 6,95-6,89 (m, 2H), 6,78-6,74 (m, 1H), 4,06 (s, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,49 (c, J = 7,1 Hz, 4H), 2,62 (s, 3H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 6H). IR (KBr): ν_max (cm^–1) 3418, 2926, 2212, 1516, 1267, 1137, 1030. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 397,1 (M+1)⁺. Ausbeute = 37%.

BEISPIEL 102 4-[Allyl(methyl)amino]-2-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

m.p.: 98-100°C; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 6,97-6,91 (m, 2H), 6,79-6,76 (m, 1H), 5,87-5,82 (m, 1H), 5,28 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,24 (s, 1H), 4,08-4,05 (m, 3H), 3,87-3,82 (m, 7H), 3,00 (s, 3H), 2,64 (s, 3H). IR (KBr): ν_max (cm^–1) 3433, 2969, 2934, 2217, 1538, 1507, 1259, 1024, 798. Ausbeute = 55%.

BEISPIEL 103 2-(3,4-Dimethoxybenzyl)-5-methyl-4-[methyl(prop-2-inyl)amino]thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 6,98-6,93 (m, 2H), 6,77 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,20 (s, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,30 (bs, 1H). IR (KBr): ν_max (cm^–1) 3412, 3280, 2931, 2832, 2212, 1536, 1463, 1261, 1028, 911, 797, 730. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 393,1 (M+1)⁺. Ausbeute = 39%.

BEISPIEL 104 2-(3,4-Dimethoxybenzyl)-4-[(2-hydroxyethyl)amino]-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

m.p.: 149-151°C; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 6,93-6,88 (m, 2H), 6,77 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,00 (bs, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,85-3,76 (m, 10H), 3,09 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 2,73 (s, 3H). IR (KBr): ν_max (cm^–1) 3457, 3205, 2996, 2934, 2832, 2208, 1673, 1574, 1448, 1262, 796, 761, 647 HPLC-MS (API-ES+, m/z) 385,1 (M+1)⁺. Ausbeute = 64%.

BEISPIEL 105 2-(3,4-Dimethoxybenzyl)-4-[(2-hydroxyethyl)(methyl)amino]-5-methylthieno [2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

m.p.: 62-63°C; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 6,94-6,85 (m, 2H), 6,80-6,74 (m, 1H), 4,04 (m, 2H), 3,99-3,82 (m, 8H), 3,76-3,73 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,66 (m, 3H). IR (KBr): ν_max (cm^–1) 3426, 2932, 2211, 1661, 1542, 1514, 1463, 1261, 1026, 797. Ausbeute = 64%.

BEISPIEL 106 2-(3,4-Dimethoxybenzyl)-4-[(2-methoxyethyl)amino]-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

m.p.: 94-97°C; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 6,95 (s, 1H), 6,86 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,96 (bs, 1H), 4,02 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,79 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,56 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,70 (s, 3H). IR (KBr): ν_max (cm^–1) 3454, 2931, 2833, 2211, 1573, 1549, 1260, 1234, 1190, 1154, 1138, 1123. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 399,1 (M+1)⁺. Ausbeute = 57%.

BEISPIEL 107 4-[[2-Dimethylamino)ethyl](methyl)amino]-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

m.p.: 125-127°C; H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 7,75 (s, 2H), 3,97 (s, 6H), 3,91 (s, 3H), 3,7 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,61 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,24 (s, 6H). IR (KBr): ν_max (cm^–1) 3445, 2939, 2205, 1557, 1499, 1392, 1341, 1123, 780. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 442,1 (M+1)⁺. Ausbeute = 34%.

BEISPIEL 108 5-Methyl-4-morpholin-4-yl-2-(3,4,5-trimethoxybenzyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 6,62 (s, 2H), 4,08 (s, 2H), 3,83 (s, 6H), 3,82-3,80 (m, 4H), 3,79 (s, 3H), 3,53-3,48 (m, 4H), 2,67 (s, 3H). IR (KBr): ν_max (cm^–1) 3435, 2961, 2932, 2854, 2212, 1680, 1591, 1380, 1365, 731. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 441,1 (M+1)⁺. Ausbeute = 75%.

BEISPIEL 109 5-Methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-(3,4,5-trimethoxybenzyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 6,63 (s, 2H), 4,06 (s, 2H), 3,82 (s, 6H), 3,78 (s, 3H), 5,52 (bs, 4H), 2,65 (s, 3H), 2,52 (bs, 4H), 2,31 (s, 3H). IR (KBr): ν_max (cm^–1) 3369, 2938, 1534, 1494, 140, 1132, 1001, 783. Ausbeute = 90%.

BEISPIEL 110 5-Methyl-4-(methylamino)-2-(3,4,5-trimethoxybenzyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

m.p.: 194-195°C; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 6,67 (s, 2H), 5,52 (bs, 1H), 4,02 (s, 2H), 3,82 (s, 6H), 3,78 (s, 3H), 3,15 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 2,71 (s, 3H). IR (KBr): ν_max (cm^–1) 3437, 2945, 2213, 1574, 1506, 1321, 1121, 635. Ausbeute = 25%.

BEISPIEL 111 4-(Ethylamino)-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxybenzyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

m.p.: 164-165°C; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 6,65 (s, 2H), 5,47 (bs, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,82 (s, 6H), 3,78 (s, 3H), 3,67-3,63 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H). IR (KBr): ν_max (cm^–1) 3437, 2945, 2213, 1574, 1506, 1321, 1121, 635. Ausbeute = 27%.

BEISPIEL 112 5-Methyl-4-(propylamino)-2-(3,4,5-trimethoxybenzyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 6,65 (s, 2H), 5,58 (m, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,82 (s, 6H), 3,79 (s, 3H), 3,57 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,71 (s, 3H), 1,68 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 3H). IR (KBr): ν_max (cm^–1) 3426, 3000, 2961, 2937, 2874, 2211, 1505, 1239, 1126, 1004. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 413,0 (M+1)⁺. Ausbeute = 81 %.

BEISPIEL 113 4-(Isopropylamino)-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxybenzyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

m.p.: 143-147 °C; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 6,63 (s, 3H), 5,27 (bs, 1H), 4,48 (m, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,85 (s, 6H), 3,82 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 1,28 (d, J = 6,3 Hz, 6H). IR (KBr): ν_max (cm^–1) 3440, 2970, 2837, 2210, 1568, 1548, 1504, 1450, 1239, 1006, 973, 732. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 413,0 (M+1)⁺. Ausbeute = 80 %.

BEISPIEL 114 4-(sec-Butylamino)-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxybenzyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

m.p.: 134-137°C; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 6,63 (s, 2H), 5,27 (bs, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,82 (s, 6H), 3,78 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 1,59 (m, 2H), 1,24 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H). IR (KBr): ν_max (cm^–1) 3460, 2965, 2936, 2836, 2360, 2341, 2210, 1127, 1006, 732. HPLGMS (API-ES+, m/z) 427,1 (M+1)⁺. Ausbeute = 82 %.

BEISPIEL 115 4-[(1-Ethylpropyl)amino]-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxybenzyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

m.p.: 127-129°C; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 6,61 (s, 2H), 5,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,85 (s, 6H), 3,82 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,63 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 6H). IR (KBr): ν_max (cm^–1) 3434, 2963, 2935, 2660, 2341, 2210, 1568, 1127, 1007, 805, 668. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 441,1 (M+1)⁺. Ausbeute = 84 %.

BEISPIEL 116 4-(tert-Butylamino)-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxybenzyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

m.p.: 146-148°C; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 6,59 (s, 2H), 5,44 (bs, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,81 (s, 6H), 3,79 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 1,48 (s, 9H). IR (KBr): ν_max (cm^–1) 3468, 2962, 2937, 2837, 2209, 1421, 1127, 1007. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 427,1 (M+1)⁺. Ausbeute = 59 %.

BEISPIEL 117 4-(Cyclopropylamino)-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxybenzyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 6,70 (s, 2H), 5,68 (bs, 1H), 4,06 (s, 2H), 3,84 (s, 6H), 3,80 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 0,92 (bs, 2H), 0,60 (bs, 2H). IR (KBr): ν_max (cm^–1) 3419, 2210, 1590, 1566, 1548, 1504, 1451, 1238, 1126. HPLGMS (API-ES+, m/z) 411,1 (M+1)⁺. Ausbeute = 68 %.

BEISPIEL 118 4-(Cyclobutylamino)-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxybenzyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 6,64 (s, 2H), 5,58 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,69 (m, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,84 (s, 6H), 3,79 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,44 (m, 2H), 1,89 (m, 4H). IR (KBr): ν_max (cm^–1) 3433, 2939, 2250, 2211, 1574, 1322, 1241, 1125, 1006, 908, 729, 647. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 425,0 (M+1)⁺. Ausbeute = 82 %.

BEISPIEL 119 4-(Dimethylamino)-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxybenzyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 6,69 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,84 (s, 6H), 3,80 (s, 3H), 3,11 (s, 6H), 2,67 (s, 3H). IR (KBr): ν_max (cm^–1) 3433, 2939, 2250, 2211, 1574, 1322, 1241, 1125, 1006, 908, 729, 647. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 399,1 (M+1)⁺. Ausbeute = 80%.

BEISPIEL 120 4-[Ethyl(methyl)amino)-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxybenzyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 6,66 (s, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,84 (s, 6H), 3,82 (s, 3H), 3,55 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H). IR (KBr): ν_max (cm^–1) 3435, 2935, 2837, 2211, 1591, 1538, 1499, 1032, 1006, 733. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 413,2 (M+1)⁺. Ausbeute = 81 %.

BEISPIEL 121 4-(Diethylamino)-5-methyl-2-(3,4,5-trim ethoxybenzyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 6,63 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,82 (s, 6H), 3,78 (s, 3H), 3,50 (c, J = 7,1 Hz, 4H), 2,63 (s, 3H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 6H). IR (KBr): ν_max (cm^–1) 3372, 2936, 1588, 1534, 1132, 784. Ausbeute = 87 %.

BEISPIEL 122 4-[Allyl(methyl)amino)-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxybenzyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 6,65 (s, 2H), 5,91-5,80 (m, 1H), 5,29-5,23 (m, 2H), 4,07 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,83 (s, 6H), 3,79 (s, 3H), 3,02 (s, 3H) 2,65 (s, 3H). IR (KBr): ν_max (cm^–1) 2936, 2212, 1591, 1538, 1239, 1127, 803. Ausbeute = 84 %.

BEISPIEL 123 5-Methyl-4-[methyl(prop-2-inyl)amino]-2-(3,4,5-trimethoxybenzyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 6,66 (s, 2H), 4,20 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 4,07 (s, 2H), 3,84 (s, 6H), 3,79 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,28 (bs, 1H). IR (KBr): ν_max (cm^–1) 3276, 2959, 2937, 2837, 2213, 1591, 1537, 1497, 1239, 1183, 736. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 423,1 (M+1)⁺. Ausbeute = 63 %.

BEISPIEL 124 4-[(2-Hydroxyethyl)amino)-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxybenzyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 6,60 (s, 2H), 6,07 (ta, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,84-3,72 (m, 4H), 3,81 (s, 6H), 3,77 (s, 3H), 2,70 (s, 3H). IR (KBr): ν_max (cm^–1) 3435, 3225, 2943, 2237, 2215, 1594, 1471, 1353, 1330, 1238, 1151, 1129. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 415,1 (M+1)⁺. Ausbeute = 97 %.

BEISPIEL 125 4-[(2-Methoxyethyl)amino)-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxybenzyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 6,62 (s, 2H), 5,98 (bs, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,82 (s, 6H), 6,62 (s, 2H), 5,98 (bs, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,82 (s, 6H), 3,81-3,79 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,56 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,70 (s, 3H). IR (KBr): ν_max (cm^–1) 3435, 3225, 2943, 2237, 2215, 1594 1471, 1353, 1330, 1238, 1151, 1129. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 429,1 (M+1)⁺. Ausbeute = 77 %.

BEISPIEL 126 4-[2-Hydroxyethyl)(methyl)amino)-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxybenzyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 6,62 (s, 2H), 4,54 (bs, 1H), 4,02 (s, 2H), 3,88-3,72 (m, 4H), 3,83 (s, 6H), 3,79 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 2,66 (s, 3H). IR (KBr): ν_max (cm^–1) 3418, 2935, 2839, 2212, 1680, 1463, 1240, 1187, 1126, 1028, 1004, 737. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 429,1 (M+1)⁺. Ausbeute = 39 %.

BEISPIEL 127 5-Methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-(2-phenylethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 7,23 (m, 5H), 3,55 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,18 (bs, 4H), 2,69 (s, 3H), 2,55 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,36 (s, 3H). IR (KBr): ν_max (cm^–1) 3430, 3026, 2971, 2931, 2360, 2212, 1603, 1534, 1278, 1239, 1178, 1003, 699. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 378,1 (M+1)⁺. Ausbeute = 65 %.

BEISPIEL 128 4-(Cyclobutylamino)-5-methyl-2-(2-phenylethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

m.p. 153-155°C; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 7,20 (m, 5H), 5,56 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,69 (m, 1H), 3,09 (bs, 4H), 2,72 (s, 3H), 2,49 (m, 2H), 1,90 (m, 4H). IR (KBr): ν_max (cm^–1) 3422, 2980, 2942, 2360, 2211, 1575, 1558, 1546, 1231, 1201, 1150, 697. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 349.1 (M+1)⁺. Ausbeute = 85 %.

BEISPIEL 129 4-(Diethylamino)-5-methyl-2-(2-phenylethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 7,23 (m, 5H), 3,59 (c, J = 6,95, 4H), 3,14 (bs, 4H), 2,65 (s, 3H), 1,90 (t, J = 6,95 Hz, 6H). IR (KBr): ν_max (cm^–1) 3422, 2980, 2942, 2360, 2211, 1575, 1558, 1546, 1231, 1201, 1150, 697. Ausbeute = 75%.

BEISPIEL 130 5-Methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-(3-phenylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

m.p.: 101-103°C; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 7,26-7,14 (m, 5H), 3,54-3,51 (m, 4H), 2,89 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,71-2,67 (m, 5H), 2,56-2,53 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,18-2,09 (dt, J = 7,4 Hz, 2H). IR (KBr): ν_max (cm^–1) 3436, 2933, 2841, 2749, 2205, 1535, 1363, 1139, 995, 700. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 392,2 (M+1)⁺. Ausbeute = 98%.

BEISPIEL 131 4-(Diethylamino)-5-methyl-2-(3-phenylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 7,18-7,07 (m, 5H), 3,45 (c, J = 6,9 Hz, 4H), 2,82 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,66-2,59 (m, 5H), 2,15-2,03 (m, 2H), 1,10 (t, J = 6,9 Hz, 6H). IR (KBr): ν_max (cm^–1) 3419, 2969, 2931, 2211, 1534, 1497, 1149, 746, 700. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 365,1 (M+1⁺). Ausbeute = 98%.

BEISPIEL 132 2-(3,5-Dimethoxyphenyl)-4-[(2-hydroxyethyl)methylamino]-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

IR (KBr): ν_max (cm^–1) 3400, 2925, 2208, 1505, 1540, 1392, 1154, 787. ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 7,55 (d, J = 2,3 Hz, 2H), 6,57 (t, J = 2,3 Hz, 1H), 3,98 (t, J = 4,3 Hz, 2H), 3,90-3,88 (m, 2H), 3,87 (s, 6H), 3,22 (s, 3H), 2,71 (s, 3H).

BEISPIEL 133 2-(3,5-Dimethoxyphenyl)-5-methyl-4-morpholin-4-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

IR (KBr): ν_max (cm^–1) 3381, 2923, 2211, 1695, 1533, 992, 729. ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 7,64 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 6,60 (t, J = 2,5 Hz, 1H), 3,92-3,86 (m, 4H), 3,88-3,86 (m, 4H), 3,88 (s, 6H), 3,61-3,56 (m, 4H), 2,73 (s, 3H).

BEISPIEL 134 2-(3,5-Dimethoxyphenyl)-4-(ethylamino)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

m.p. 207-208°C IR (KBr): ν_max (cm^–1) 3481, 2934, 2209, 1554, 1209, 736. ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 7,64 (s, 2H), 6,57 (s, 1H), 5,50 (bs, 1H), 3,87 (s, 6H), 3,74 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 2,75 (s, 3H), 1,36 (t, J = 7,0 H, 3H). MS (IQ, m/z) 355,30 (M+1)⁺

BEISPIEL 135 4-(Isobutylamino)-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxybenzyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril

m.p. 129-131°C. IR (KBr): ν_max (cm^–1) 3432, 2949, 2834, 2211, 1592, 1506, 1449, 1422, 1402, 1130, 1011. ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 6,63 (s, 2H), 5,28 (bt, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,82 (s, 6H), 3,79 (s, 3H), 3,45 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,03-1,91 (m, 1H), 1,93 (d, J = 6,6 Hz, 6H). HPLC-MS (API-ES+, m/z) 427,2 (M+1)⁺.

ZUSAMMENSETZUNGSBEISPIELE:
ZUSAMMENSETZUNGSBEISPIEL 1
Herstellung von Tabletten
Formulierung:

Verbindung der vorliegenden Erfindung 5,0 mg

Lactose 113,6 mg

Mikrokristalline Cellulose 28,4 mg

Leichtes Kieselsäureanhydrid 1,5 mg

Magnesiumstearat 1,5 mg
Unter Verwendung einer Mischmaschine werden 15 g der Verbindung der vorliegenden Erfindung mit 340,8 g Lactose und 85,2 g mikrokristalliner Cellulose vermischt. Die Mischung wird einer Kompressionsformung unter Verwendung eines Walzenkompaktors unterworfen, um ein flockenähnliches verpreßtes Material zu ergeben. Das flockenähnliche verpreßte Material wird unter Verwendung einer Hammermühle pulverisiert, und das pulverisierte Material durch ein 20-Mesh-Sieb gesiebt. Ein 4,5 g-Anteil des leichten Kieselsäureanhydrids und 4,5 g Magnesiumstearat werden zum gesiebten Material zugegeben und vermischt. Das gemischte Produkt wird einer Tablettenherstellungsmaschine unterworfen, die mit einem Form/Stempel-System mit einem Durchmesser von 7,5 mm ausgestattet ist, wodurch 3.000 Tabletten erhalten werden, die jede 150 mg wiegen.
ZUSAMMENSETZUNGSBESIPIEL 2
Herstellung von beschichteten Tabletten

Formulierung:

Verbindung der vorliegenden Erfindung	5,0 mg
Lactose	95,2 mg
Maisstärke	40,8 mg
Polyvinylpyrrolidon K25	7,5 mg
Magnesiumstearat	1,5 mg
Hydroxypropylcellulose	2,3 mg
Polyethylenglykol 6000	0,4 mg
Titandioxid	1,1 mg
Gereinigtes Talkum	0,7 mg

Unter Verwendung einer Wirbelschichtgranuliermaschine werden 15 g der Verbindung der vorliegenden Erfindung mit 285,6 g Lactose und 122,4 g Maisstärke vermischt. Getrennt werden 22,5 g Polyvinylpyrrolidon in 127,5 g Wasser gelöst, um eine Bindungslösung herzustellen. Unter Verwendung einer Wirbelschichtgranuliermaschine wird die Bindungslösung auf die obige Mischung aufgesprüht, um Granulate zu ergeben. Ein 4,5 g-Anteil Magnesiumstearat wird zu den erhaltenen Granulaten zugegeben und vermischt. Die erhaltene Mischung wird einer Tablettenherstellungsmaschine unterworfen, die mit einem bikonkaven Form/Stempel-System mit einem Durchmesser von 6,5 mm ausgestattet ist, wodurch 3.000 Tabletten erhalten werden, die jede 150 mg wiegen.
Getrennt wird eine Beschichtungslösung hergestellt, indem 6,9 g Hydroxypropylmethylcellulose 2,910, 1,2 g Polyethylenglykol 6000, 3,3 g Titandioxid und 2,1 g gereinigtes Talkum in 72,6 g Wasser suspendiert werden. Unter Verwendung eines High Coated werden 3.000 Tabletten, wie oben hergestellt, mit der Beschichtungslösung überzogen, um filmbeschichtete Tabletten zu ergeben, die jede 154,5 mg wiegen.
ZUSAMMENSETZUNGSBEISPIEL 3
Herstellung von Kapseln
Formulierung:

Verbindung der vorliegenden Erfindung 5,0 mg

Lactose-Monohydrat 200 mg

Kolloidales Siliciumdioxid 2 mg

Maisstärke 20 mg

Magnesiumstearat 4 mg
25 g aktive Verbindung, 1 kg Lactose-Monohydrat, 10 g kolloidales Siliciumdioxid, 100 g Maisstärke und 20 g Magnesiumstearat werden vermischt. Die Mischung wird durch ein 60-Mesh-Sieb gesiebt und dann in 5.000 Gelatinekapseln abgefüllt.
ZUSAMMENSETZUNGSBEISPIEL 4
Herstellung einer Creme

Formulierung:

Verbindung der vorliegenden Erfindung	1%
Cetylalkohol	3%
Stearylalkohol	4%
Glycerylmonostearat	4%
Sorbitanmonostearat	0,8%
Sorbitanmonostearat POE	0,8%
Flüssige Vaseline	5%
Methyparaben	0,18%
Propylparaben	0,02%
Glycerin	15%
Gereinigtes Wasser csp.	100%

Eine Öl-in-Wasser-Emulsionscreme wird mit den oben aufgelisteten Inhaltsstoffen unter Verwendung herkömmlicher Verfahren hergestellt.

Claims

Verbindung der Formel (I):
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, worin • R₁ und R₂ entweder (a) unabhängig voneinander (i) ein Wasserstoffatom (ii) eine Gruppe ausgewählt aus Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen, die gegebenenfalls substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen und Hydroxy-, Alkoxy-, Aryloxy-, Alkylthio-, Hydroxycarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Mono- oder Dialkylaminoacyl-, Oxo-, Amino-, Mono- oder Dialkylamino-Gruppen; (iii) eine Gruppe der Formel -(CH₂)_n-R⁶ worin n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist und R⁶ eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Gruppe ist, sind, oder (b) R₁ und R₂ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 8-gliedrigen Ring, umfassend 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wobei der Ring gesättigt oder ungesättigt ist und gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen und Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Acyl-, Hydroxycarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkylendioxy-, Amino-, Mono- oder Dialkylamino-, Mono- oder Dialkylaminoacyl-, Nitro-, Cyano- oder Trifluormethyl-Gruppen; • R³ eine Gruppe der Formel -(CH₂)_n-G ist, worin n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist und G eine monocyclische oder bicyclische Aryl- oder Heteroaryl-Gruppe umfassend 0 bis 4 Heteroatome ist, wobei die Gruppe gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus: (i) Halogenatomen; (ii) Alkyl- und Alkylengruppen, die gegebenenfalls substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen; und (iii) Phenyl-, Hydroxy-, Hydroxyalkyl-, Alkoxy-, Alkylendioxy-, Aryloxy-, Alkylthio-, Amino-, Mono- oder Dialkylamino-, Acylamino-, Nitro-, Acyl-, Hydroxycarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Cyano-, Difluormethoxy- oder Trifluormethoxy-Gruppen; • R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Arylgruppe ist, mit der Maßgabe, dass die Verbindung nicht 5-Methyl-2-phenyl-4-morpholin-4-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril ist.
Verbindung nach Anspruch 1, worin: • R₁ und R₂ entweder (a) unabhängig voneinander: (i) ein Wasserstoffatom (ii) eine Gruppe, ausgewählt aus C₁-C₂₀-Alkyl, C₂-C₂₀-Alkenyl- oder C₂-C₂₀-Alkinyl-Gruppen, die gegebenenfalls substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen und Hydroxy-C₁-C₁₀-Alkoxy-, Aryloxy-, worin der Arylrest ein monocyclischer oder polycyclischer C₅-C₁₄-Arylrest ist, C₁-C₁₀-Alkylthio-, Hydroxycarbonyl-, C₁-C₁₀-Alkoxycarbonyl-, Mono- oder Di-(C₁-C₁₀)alkylaminoacyl-, worin der Acylrest ein an einen Carbonylrest gebundener C₁-C₂₀-Rest ist, Oxo-, Amino-, Mono- oder Di-(C₁-C₁₀)-alkylamino-Gruppen; oder (iii) eine Gruppe der Formel -(CH₂)_n-R⁶ worin n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist und R⁶ eine C₃-C₇-Cycloalkyl- oder C₃-C₇-Cycloalkenyl-Gruppe ist; sind oder (b) R₁ und R₂ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 8-gliedrigen Ring, umfassend 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wobei der Ring gesättigt oder ungesättigt ist und gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen und C₁-C₂₀-Alkyl-, Hydroxy-, C₁-C₁₀-Alkoxy-, einem an einen Carbonylrest gebundenen C₁-C₂₀-Rest, Hydroxycarbonyl-, C₁-C₁₀-Alkoxycarbonyl-, C₁-C₆-Alkylendioxy-, Amino-, Mono- oder Di-(C₁- C₁₀)alkylamino, Mono- oder Di-(C₁-C₁₀)alkylaminoacyl-, worin der Acylrest ein an einen Carbonylrest gebundener C₁-C₂₀-Rest ist, Nitro-, Cyano- oder Trifluormethyl-Gruppen; • R₃ eine Gruppe der Formel -(CH₂)_n-G ist, worin n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist und G eine monocyclische oder bicyclische C₅-C₁₄-Aryl-Gruppe oder eine 5- bis 14-gliedrige Heteroaryl-Gruppe, umfassend 0 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus O, S und N, ist, welche gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus: (i) Halogenatomen; (ii) C₁-C₂₀-Alkyl- und C₁-C₆-Alkylen-Gruppen, die gegebenenfalls substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen; und (iii) Phenyl-, Hydroxy-, Hydroxy(C₁-C₁₀)alkyl, C₁-C₁₀-Alkoxy-, C₁-C₆-Alkylendioxy-, Aryloxy-, worin der Arylrest ein monocyclischer oder polycyclischer C₅-C₁₄-Arylrest ist, C₁-C₁₀-Alkylthio-, Amino-, Mono- oder Di-(C₁-C₁₀)alkylamino-, acylamino-, worin der Acylrest ein an einen Carbonylrest gebundener C₁-C₂₀-Rest ist, Nitro-, ein an einen Carbonylrest gebundener C₁-C₂₀-Rest, Hydroxycarbonyl-, C₁-C₁₀-Alkoxycarbonyl, Cyano-, Difluormethoxy- oder Trifluormethoxy-Gruppen; und • R₄ ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₂₀-Alkylgruppe oder eine monocyclische oder polycyclische C₅-C₁₄-Arylgruppe ist.
Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin R₁ und R₂ entweder: (a) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Gruppen sind, ausgewählt aus Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-Gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls substituiert sind mit einer Hydroxygruppe oder Cycloalkylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen; oder (b) R₁ und R₂ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind einen 4- bis 6-gliedrigen Ring, umfassend 1 bis 2 Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wobei der Ring gegebenenfalls substituiert ist mit einer oder zwei C₁-C₄-Alkylgruppen, die wiederum selbst unsubstituiert oder substituiert sind mit einer Hydroxygruppe.
Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin R₁ entweder: (a) ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, oder (b) zusammen mit R₂ und dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen Ring bildet, umfassend 1 bis 2 Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff und Sauerstoff, wobei der Ring gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen und Alkyl- oder Acyl-Gruppen.
Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin R₂ entweder: (a) eine Gruppe, ausgewählt aus Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Hydroxyalkyl- oder Dialkylamino-Gruppen ist, oder (b) zusammen mit R₁ und dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen Ring bildet, umfassend 1 bis 2 Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff und Sauerstoff, wobei der Ring gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen und Alkyl- oder Acyl-Gruppen.
Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin R₃ eine Gruppe der Formel -(CH₂)_n-G ist, worin n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist und G eine monocyclische Aryl- oder Heteroaryl-Gruppe, umfassend 0 oder 1 Heteroatom, ist, wobei die Aryl- oder Heteroaryl-Gruppe gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus: (i) Halogenatomen; (ii) unsubstituierten C₁-C₈-Alkyl-, unsubstituierten C₁-C₈-Alkoxy-, unsubstituierten C₁-C₃-Alkylendioxy-, Nitro-, Trifluormethyl- und unsubstituierten Alkoxycarbonyl-Gruppen mit einem C₁-C₈-Alkylteil.
Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin R₄ Wasserstoff, eine unsubstituierte C₁-C₈-Alkyl- oder unsubstituierte C₅-C₁₄-Aryl-Gruppe ist.
Verbindung nach Anspruch 7, worin R₄ eine unsubstituierte C₁-C₄-Alkyl-Gruppe ist.
Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin R₃ eine Gruppe, ausgewählt aus Phenyl-, Pyridyl- oder Benzyl-Gruppen ist, wobei die Gruppen gegebenenfalls substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus: (i) Halogenatomen; (ii) unsubstituierten C₁-C₈-Alkyl-, unsubstituierten C₁-C₈-Alkoxy-, unsubstituierten C₁-C₃-Alkylendioxy-, Nitro-, Trifluormethyl- und unsubstituierten Alkoxycarbonyl-Gruppen mit einem C₁-C₈-Alkylteil.
Verbindung nach Anspruch 9, worin R₃ eine Phenyl- oder Benzyl-Gruppe, substituiert mit 1, 2 oder 3 C₁-C₆-Alkoxy-Gruppen ist.
Verbindung nach Anspruch 10, worin R₁ ein Wasserstoffatom ist und R₂ (i) eine Gruppe, ausgewählt aus Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen ist, welche gegebenenfalls substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen und Hydroxy-, Alkoxy-, Aryloxy-, Alkylthio-, Hydroxycarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Mono- oder Dialkylaminoacyl-, Oxo-, Amino-, Mono- oder Dialkylamino-Gruppen; oder (ii) eine Gruppe der Formel -(CH₂)_n-R⁶ ist, worin n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist und R⁶ eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Gruppe ist.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus einer der Folgenden: 4-(4-Ethylpiperazin-1-yl)-5-methyl-2-phenylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 4-(4-Ethylpiperazin-1-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 4-(Diethylamino)-5-methyl-2-phenylthieno [2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 5-Methyl-2-phenyl-4-piperidin-1-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 5-Methyl-2-(4-nitrophenyl)-4-piperidin-1-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 2-(4-Methoxyphenyl)-5-methyl-4-piperidin-1-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 5-Methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-(4-nitrophenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 5-Methyl-2-phenyl-4-piperazin-1-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 2-(4-Methoxyphenyl)-5-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 4-(Diethylamino)-2-(4-methoxyphenyl)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 2-(4-Methoxyphenyl)-5-methyl-4-pyrrolidin-1-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 2-(4-Methoxyphenyl)-5-methyl-4-piperazin-1-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 5-Methyl-2-(4-nitrophenyl)-4-piperazin-1-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 4-(Dibutylamino)-2-(4-methoxyphenyl)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 2-(4-Chlorphenyl)-5-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 4-[Ethyl(methyl)amino]-2-(4-methoxyphenyl)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 4-(Diethylamino)-5-methyl-2-(4-nitrophenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 2-(4-Chlorphenyl)-4-(diethylamino)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 4-(Diethylamino)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 4-(Dimethylamino)-2-(4-methoxyphenyl)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 2-(4-Methoxyphenyl)-5-methyl-4-morpholin-4-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 2-(4-Chlorphenyl)-5-methyl-4-morpholin-4-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 2-(4-Methoxyphenyl)-5-methyl-4-[methyl(prop-2-inyl)amino]thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 4-[(2-Hydroxyethyl)(methyl)amino]-2-(4-methoxyphenyl)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-[ethyl(methyl)amino]-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 5-Methyl-2-(4-methylphenyl)-4-(4-methylpiperazin-1-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 4-(Diethylamino)-5-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 4-[Allyl(methyl)amino]-2-(4-methoxyphenyl)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-[(2-hydroxyethyl)(methyl)amino]-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-methyl-4-morpholin-4-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 5-Methyl-2-(4-methylphenyl)-4-morpholin-4-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 5-Methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-5-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 4-(Diethylamino)-5-methyl-2-(4-methylphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 2-(1‚3-Benzodioxol-5-yl)-4-(diethylamino)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-5-methyl-4-morpholin-4-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 4-[Ethyl(methyl)amino]-5-methyl-2-pyridin-4-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 4-[Ethyl(methyl)amino]-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6- carbonitril 2-Benzyl-5-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 5-Methyl-4-morpholin-4-yl-2-pyridin-4-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 4-[(2-Hydroxyethyl)(methyl)amino]-5-methyl-2-pyridin-4-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-6- carbonitril 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-4-[(2-hydroxyethyl)(methyl)amino]-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 4-[(2-Hydroxyethyl)(methyl)amino]-5-methyl-2-(4-methylphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 4-(Diethylamino)-5-methyl-2-pyridin-4-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-(dimethylamino)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6- carbonitril 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-methyl-4-(propylamino)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 4-(Diethylamino)-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno [2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 2-Benzyl-4-(diethylamino)-5-methylthieno [2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 5-Methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-phenylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 5-Methyl-4-morpholin-4-yl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 4-[(2-Hydroxyethyl)methylamino]-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 2-(3,5-Dimethoxyphenyl)-5-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 4-Diethylamino-2-(3,5-dimethoxyphenyl)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 2-(3,5-Dimethoxyphenyl)-4-(ethylmethylamino)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 4-(6-Cyano-4-diethylamino-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)benzoesäuremethylester 4-[6-Cyano-4-(ethylmethylamino)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]benzoesäuremethylester 2-Benzyl-5-methyl-4-morpholin-4-yl-thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 2-Benzyl-4-[(2-hydroxyethyl)methylamino]-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 5-Methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-(3‚4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin- 6-carbonitril Methyl-4-(6-cyano-5-methyl-4-morpholin-4-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)benzoat Methyl-4-[6-cyano-5-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]benzoat Methyl-4-[6-cyano-4-(dimethylamino)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]benzoat Methyl-4-{6-cyano-4-[(2-hydroxyethyl)(methyl)amino]-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl}benzoat 5-Methyl-4-(methylamino)-2-(3‚4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 4-(Dimethylamino)-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 4-(Ethylamino)-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 5-Methyl-4-(propylamino)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 4-(Butylamino)-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 4-(Isopropylamino)-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 4-(sec-Butylamino)-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 4-(Isobutylamino)-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 4-[(1-Ethylpropyl)amino]-5-methyl-2-(3‚4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6- carbonitril 4-(tert-Butylamino)-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 4-(Cyclopropylamino)-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 4-(Cyclobutylamino)-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6- carbonitril 4-(Cyclopentylamino)-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 4-[Allyl(methyl)amino]-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 5-Methyl-4-[methyl(prop-2-inyl)amino]-2-(3‚4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 4-[(2-Hydroxyethyl)amino]-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 4-[(2-Methoxyethyl)amino]-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 4-{[2-(Dimethylamino)ethyl]amino}-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 5-Methyl-4-(3-methylpiperazin-1-yl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 4-(3,5-Dimethylpiperazin-1-yl)-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 4-(4-Acetylpiperazin-1-yl)-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 4-[(2-Aminoethyl)(methyl)amino]-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril N-[6-Cyano-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-betaalanin 5-Methyl-4-(1H-pyrazol-1-yl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 4-(1H-Imidazol-1-yl)-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6- carbonitril 5-Methyl-4-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)-2-(3‚4‚5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6- carbonitril 5-Methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 2-(3,4-Dimethoxybenzyl)-5-methyl-4-morpholin-4-ythieno[2,3-d]pyrimidin-6- carbonitril 2-(3,4-Dimethoxybenzyl)-5-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 2-(3,4-Dimethoxybenzyl)-5-methyl-4-(methylamino)thieno [2,3 -d]pyrimidin-6-carbonitril 2-(3,4-Dimethoxybenzyl)-4-(ethylamino)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 2-(3,4-Dimethoxybenzyl)-5-methyl-4-(propylamino)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 4-(Cyclopropylamino)-2-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 4-(Cyclobutylamino)-2-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 2-(3,4-Dimethoxybenzyl)-4-(dimethylamino)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 2-(3,4-Dimethoxybenzyl)-4-[ethyl(methyl)amino]-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 4-(Diethylamino)-2-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 4-[Allyl(methyl)amino]-2-(3,4-dimethoxybenzyl)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 2-(3,4-Dimethoxybenzyl)-5-methyl-4-[methyl(prop-2-inyl)amino]thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 2-(3,4-Dimethoxybenzyl)-4-[(2-hydroxyethyl)amino]-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 2-(3,4-Dimethoxybenzyl)-4-[(2-hydroxyethyl)(methyl)amino]-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 2-(3,4-Dimethoxybenzyl)-4-[(2-methoxyethyl)amino]-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 4-[[2-(Dimethylamino)ethyl](methyl)amino]-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 5-Methyl-4-morpholin-4-yl-2-(3‚4,5-trimethoxybenzyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 5-Methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-(3,4,5-trimethoxybenzyl)thieno[2,3-d]pyrimidin- 6-carbonitril 5-Methyl-4-(methylamino)-2-(3,4,5-trimethoxybenzyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 4-(Ethylamino)-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxybenzyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 5-Methyl-4-(propylamino)-2-(3,4,5-trimethoxybenzyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 4-(Isopropylamino)-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxybenzyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 4-(sec-Butylamino)-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxybenzyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 4-[(1-Ethylpropyl)amino]-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxybenzyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 4-(tert-Butylamino)-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxybenzyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 4-(Cyclopropylamino)-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxybenzyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 4-(Cyclobutylamino)-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxybenzyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 4-(Dimethylamino)-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxybenzyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 4-[Ethyl(methyl)amino]-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxybenzyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 4-(Diethylamino)-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxybenzyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 4-[Allyl(methyl)amino]-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxybenzyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 5-Methyl-4-[methyl(prop-2-inyl)amino]-2-(3,4,5-trimethoxybenzyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 4-[(2-Hydroxyethyl)amino]-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxybenzyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 4-[(2-Methoxyethyl)amino]-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxybenzyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 4-[(2-Hydroxyethyl)(methyl)amino]-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxybenzyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 5-Methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-(2-phenylethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 4-(Cyclobutylamino)-5-methyl-2-(2-phenylethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 4-(Diethylamino)-5-methyl-2-(2-phenylethyl)thieno [2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 5-Methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-(3-phenylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 4-(Diethylamino)-5-methyl-2-(3-phenylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 2-(3,5-Dimethoxyphenyl)-4-[(2-hydroxyethyl)-methyl-amino]-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 2-(3,5-Dimethoxyphenyl)-5-methyl-4-morpholin-4-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 2-(3,5-Dimethoxyphenyl)-4-(ethylamino)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril 4-(Isobutylamino)-5-methyl-2-(3,4,5-trimethoxybenzyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitril und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
worin R₁, R₂, R₃ und R₄ wie in einem der vorstehenden Ansprüche definiert sind, wobei das Verfahren umfasst: (a) Umsetzung des Thienopyrimidinons der Formel (VI):
mit einem Chlorierungsmittel (b) Entfernung des überschüssigen Chlorierungsmittels nach dem Abkühlen, (c) gegebenenfalls Isolieren des Chlorthienopyrimidins der Formel (VII):
(d) Umsetzung des Chlorthienopyrimidins der Formel (VII) mit einem Amin (VIII)
worin R₁ und R₂ wie in einem der vorstehenden Ansprüche definiert sind, in einer geschlossenen Atmosphäre bei Temperaturen im Bereich von 40°C bis 120°C.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Verwendung bei der Behandlung eines pathologischen Zustands oder einer Erkrankung, der/die einer Besserung unterliegt durch Hemmung von PDE7.
Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 in Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Trägerstoff.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines pathologischen Zustands oder einer Erkrankung, der/die einer Besserung unterliegt durch Hemmung von PDE7.
Verwendung nach Anspruch 16, wobei das Medikament zur Verwendung bei der Behandlung oder Prävention von T-Zell-vermittelten Immunerkrankungen und Erkrankungen der Atemwege dient.
Verwendung nach Anspruch 16, wobei das Medikament zur Verwendung bei der Behandlung oder Prävention eines Zustandes dient, welcher Asthma, atopische Dermatitis, chronisch obstruktive Lungenerkrankung, Crohn'sche Erkrankung, Typ I- und Typ II-Diabetes, Lymphoidleukämie und andere Formen von Krebs, multiple Sklerose, Allograft-Abstoßung nach Organtransplantation, Psoriasis, rheumatoide Arthritis und ulzerative Colitis ist.
Kombinationsprodukt, umfassend: (a) eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12; und (b) eine weitere Verbindung, ausgewählt aus (a) PDE4-Inhibitoren, (b) A_2A-Adenosinrezeptorantagonisten, (c) NSAIDs, (d) COX-2-Inhibitoren, (e) TNF-α-Inhibitoren und (f) Steroiden, für die simultane, getrennte oder aufeinanderfolgende Verwendung.