JPH1087492A - 一酸化窒素産生阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【構成】 一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ） 【化１】 （式中の記号は、明細書に記載の意味を表わす。）で示
される化合物、それらの非毒性塩、それらの酸付加物塩
およびそれらの水和物から選ばれる１種またはそれ以上
の物質を有効成分として含有する一酸化窒素産生阻害
剤。 【効果】 一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の
化合物とそれらの塩は、一酸化窒素産生阻害作用を有し
ており、ショック、低血圧、慢性関節リウマチ、潰瘍性
大腸炎、虚血性脳障害、腫瘍、インスリン依存性糖尿病
等の治療および／または予防に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、４−アミノキナゾ
リン誘導体、４−アミノピリミジン誘導体、ヘテロ環化
合物およびそれらの非毒性塩、酸付加物塩および水和物
から選ばれる１種またはそれ以上の物質を有効成分とし
て含有する一酸化窒素産生阻害剤に関する。さらに詳し
くは一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）

【０００２】

【化５】

【０００３】（式中、すべての記号は後記と同じ意味を
表す。）で示される４−アミノキナゾリン誘導体、４−
アミノピリミジン誘導体、ヘテロ環化合物およびそれら
の非毒性塩、酸付加物塩および水和物から選ばれる１種
またはそれ以上の物質を有効成分として含有する一酸化
窒素産生阻害剤に関する。

【０００４】

【発明の背景】免疫担当細胞の一つであるマクロファー
ジが多量の硝酸塩を産生するという発見から、一酸化窒
素（ＮＯ）が生体内で生成されるということが発見され
た［Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82, 7738-7742 (198
5); J. Immunol., 138, 550-565(1987)]。また、循環器
系分野では血管内皮細胞から放出される弛緩作用を有す
る物質が発見され、血管内皮由来弛緩因子（ＥＤＲＦ）
と名付けられた。さらに、このＥＤＲＦの本体が一酸化
窒素（ＮＯ）であることがわかった［Nature, 327, 524
-526 (1987)]。

【０００５】このように生体内で産生されることが明ら
かになったＮＯは、Ｌ−アルギニンを基質として一酸化
窒素合成酵素（ＮＯＳ）により以下の経路によって生成
される。

【０００６】

【化６】

【０００７】ＮＯの作用は、多彩であり、例えば、血管
弛緩作用、血小板凝集抑制作用、粘着抑制、白血球粘着
・遊走抑制、交感神経活動抑制、エンドトキシンショッ
ク、エンドトキシン・サイトカインによる低血圧、神経
細胞間の情報伝達物質としての作用、虚血性脳細胞障
害、抗腫瘍、殺菌作用、自己免疫疾患、インスリン依存
性糖尿病、関節炎、移植後組織障害、拒絶反応等が挙げ
られる。

【０００８】

【従来の技術】ＮＯ産生阻害を有する化合物としては、
一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）を阻害するものまたはそ
の他のメカニズムによって阻害するものが数多く研究さ
れている。なかでも、プテリジン誘導体のものが知られ
ている。例えば、一般式（Ｘ）

【０００９】

【化７】

【００１０】［式中、Ｘ^Xは酸素原子、ＮＨまたはＮ
（Ｃ１〜５）アルカノイル基を表わし、Ｒ^Xは水素原子
を表わし、Ｒ^1Xは水素原子またはＣ１〜５アルカノイル
基を表わし、ＮＲ^XＲ^1Xはジメチルアミノメチレンアミ
ノ基を表わし、Ｒ^2Xは水素原子、メチル基、フェニル
基、水酸基、メトキシ基またはアミノ基を表わし、Ｒ^3X
はＯＲ^4X、ＮＲ^5XＲ^6XまたはＳ（Ｏ）_mXＲ^7Xを表わし、
ｍＸは０、または１または２の整数を表わし、Ｒ^4Xは水
素原子、Ｃ１〜１０アルキル基、シクロヘキシル基、ベ
ンジル基等を表わし、Ｒ^5XおよびＲ^6Xはそれぞれ独立し
て水素原子、メチル基、エチル基、２−ヒドロキシエチ
ル基、２−クロロエチル基等を表わし、Ｒ^7XはＣ１〜４
アルキル基、ベンジル基、フェニル基等を表わす。］
（ただし、上記式および基中の記号は、必要な部分を抜
粋した。）で示される化合物が、一酸化窒素合成酵素
（ＮＯＳ）阻害活性を有することが開示されている（DE
4418096号参照）。

【００１１】また、一般式（Ｙ）

【００１２】

【化８】

【００１３】［式中、Ｘ^Yは酸素原子またはＮＨを表わ
し、Ｒ^1Yは水素原子、メチル基またはＣ１〜５アルカノ
イル基等を表わし、Ｒ^2Y、Ｒ^5Y、Ｒ^6YおよびＲ^7Yはそれ
ぞれ独立して水素原子またはメチル基を表わし、Ｒ^3Yは
水素原子、メチル基、エチル基、ベンジル基またはＣ１
〜５アルカノイル基等を表わし、Ｒ^4Yは水素原子、Ｃ１
〜４アルキルメルカプト基、 Ｓ（Ｏ）_mYＲ^10Y、ＮＲ
^11YＲ^12YまたはＯＲ^13Yを表わし、Ｒ^10Yはメチル基を表
わし、Ｒ^11YおよびＲ^12Yはそれぞれ独立して水素原子ま
たはメチル基を表わし、Ｒ^13Yは水素原子、Ｃ１〜１０
アルキル基、２−メトキシエチル基等を表わし、ｍＹは
１または２の整数を表わす。］（ただし、上記式および
基中の記号は、必要な部分を抜粋した。）で示される化
合物が、一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）阻害活性を有す
ることが開示されている（DE 4418097号参照）。

【００１４】

【発明の目的】本発明者らは、一酸化窒素の産生を阻害
する化合物を見出すべく鋭意研究を行なった結果、一般
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）で示される本発明
化合物が目的を達成することを見出し、本発明を完成し
た。また、本発明化合物が一酸化窒素合成酵素（ＮＯ
Ｓ）阻害活性を有さず、一酸化窒素合成酵素のｍＲＮＡ
の発現を抑制することも見出した。

【００１５】すなわち、本発明化合物は一酸化窒素合成
酵素（ＮＯＳ）阻害によって一酸化窒素の産生を阻害す
るのではなく、一酸化窒素合成酵素のｍＲＮＡの発現を
抑制することによって一酸化窒素の産生を阻害すること
を見出した。

【００１６】

【発明の開示】本発明は、一般式（Ｉａ）

【００１７】

【化９】

【００１８】［式中、Ｒ^1aは水素原子またはＣ１〜４ア
ルキル基を表わし、Ｙ^aは単結合またはＣ１〜６アルキ
レン基を表わし、Ａ^aは、(i)−ＣｙＡ^a−（Ｒ^2a）
_la基、(ii)−Ｏ−Ｒ^0aまたは−Ｓ（Ｏ）_pa−Ｒ^0a基、ま
たは(iii)−ＮＲ^16aＲ^17a基を表わす。（基中、Ｒ^0aは
水素原子、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４ア
ルキルまたは−ＣｙＡ^a−（Ｒ^2a）_la基を表わし、Ｒ^16a
およびＲ^17aは独立して、水素原子またはＣ１〜４アル
キル基を表わし、ｐａは０、または１または２の整数を
表わし、

【００１９】ＣｙＡ^aは、(1)３〜７員単環の飽和または
不飽和の炭素環基、(2)窒素原子１個を含有する４〜７
員単環の不飽和または部分飽和のヘテロ環基、(3)窒素
原子１個および酸素原子１個を含有する４〜７員単環の
不飽和または部分飽和のヘテロ環基、(4)窒素原子１個
および酸素原子２個を含有する４〜７員単環の不飽和ま
たは部分飽和のヘテロ環基、(5)窒素原子２個および酸
素原子１個を含有する４〜７員単環の不飽和または部分
飽和のヘテロ環基、(6)イオウ原子１個または２個を含
有する４〜７員単環の不飽和または部分飽和のヘテロ環
基、または(7)酸素原子１個または２個を含有する４〜
７員単環の不飽和、部分飽和または飽和のヘテロ環基を
表わし、

【００２０】Ｒ^2aは、(1)水素原子、(2)Ｃ１〜４アルキ
ル基、(3)Ｃ１〜４アルコキシ基、(4)−ＣＯＯＲ^5a基
（基中、Ｒ^5aは水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わ
す。）、(5)−ＮＲ^6aＲ^7a基（基中、Ｒ^6aおよびＲ^7aは
独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わ
す。）、(6)−ＳＯ₂ＮＲ^6aＲ^7a基（基中、Ｒ^6aおよびＲ
^7aは前記と同じ意味を表わす。）、(7)ハロゲン原子、
(8)トリフルオロメチル基、(9)ニトロ基、または(10)ト
リフルオロメトキシ基を表わし、

【００２１】Ｚ^aは、単結合、メチレン、エチレン、ビ
ニレンまたはエチニレン基を表わし、ＣｙＢ^aは、(1)窒
素原子１個を含有する４〜７員単環の不飽和または部分
飽和のヘテロ環基、(2)窒素原子２個を含有する４〜７
員単環の不飽和または部分飽和のヘテロ環基、(3)窒素
原子３個を含有する４〜７員単環の不飽和または部分飽
和のヘテロ環基、(4)酸素原子１個または２個を含有す
る４〜７員単環の不飽和または部分飽和のヘテロ環基、
または(5)イオウ原子１個または２個を含有する４〜７
員単環の不飽和または部分飽和のヘテロ環基を表わし、
Ｒ^3aは、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコ
キシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチル基を表わし、

【００２２】Ｒ^4aは、(1)水素原子、(2)Ｃ１〜４アルキ
ル基、(3)Ｃ１〜４アルコキシ基、(4)−ＣＯＯＲ^8a基
（基中、Ｒ^8aは水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表
わす。）、(5)−ＮＲ^9aＲ^10a基（基中、Ｒ^9aは水素原
子、Ｃ１〜４アルキルまたはフェニル（Ｃ１〜４アルキ
ル）基を表わし、Ｒ^10aは水素原子またはＣ１〜４アル
キル基を表わす。）、(6)−ＮＨＣＯＲ^11a基（基中、Ｒ
^11aはＣ１〜４アルキル基を表わす。）、(7)−ＮＨＳＯ
₂Ｒ^11a基（基中、Ｒ^11aは前記と同じ意味を表わ
す。）、(8)−ＳＯ₂ＮＲ^9aＲ^10a基（基中、Ｒ^9aおよび
Ｒ^10aは前記と同じ意味を表わす。）、(9)−ＯＣＯＲ
^11a基（基中、Ｒ^11aは前記と同じ意味を表わす。）、(1
0)ハロゲン原子、(11)トリフルオロメチル基、(12)ヒド
ロキシ基、(13)ニトロ基、(14)シアノ基、(15)−ＳＯ₂
Ｎ＝ＣＨＮＲ^12aＲ^13a基（基中、Ｒ^12aは水素原子また
はＣ１〜４アルキル基を表わし、Ｒ^13aはＣ１〜４アル
キル基を表わす。）、(16)−ＣＯＮＲ^14aＲ^15a基（基
中、Ｒ^14aは水素原子、Ｃ１〜４アルキル基またはフェ
ニル（Ｃ１〜４）アルキル基を表わし、Ｒ^15aはＣ１〜
４アルキル基を表わす。）、(17)Ｃ１〜４アルキルチオ
基、(18)Ｃ１〜４アルキルスルフィニル基、(19)Ｃ１〜
４アルキルスルホニル基、(20)エチニル基、(21)ヒドロ
キシメチル基、(22)トリ（Ｃ１〜４アルキル）シリルエ
チニル基、または(23)アセチル基を表わし、ｌａ、ｍ
ａ、およびｎａは独立して１または２を表わす。

【００２３】ただし、(1)Ｙ^aが単結合のときは、−Ｃｙ
Ａ^a−（Ｒ^2a）_la基はシクロペンチルまたはトリフルオ
ロフェニル基を表わさず、(2)Ｚ^aがビニレンまたはエチ
ニレン基のときは、ＣｙＢ^aはＺ^aに対して窒素原子を介
して結合せず、(3)ＣｙＡ^aが(7)酸素原子１個または２
個を含有する４〜７員単環の不飽和、部分飽和または飽
和のヘテロ環基であるときには、ＣｙＢ^aはピリジン環
またはチオフェン環基ではなく、(4)Ａ^aが(ii)−Ｏ−Ｒ
^0aまたは−Ｓ（Ｏ）_pa−Ｒ^0a、または(iii)−ＮＲ^16aＲ
^17a基であるときにはＹ^aは単結合ではない。）］で示さ
れる４−アミノキナゾリン誘導体、それらの非毒性塩、
酸付加物塩または水和物、一般式（Ｉｂ）

【００２４】

【化１０】

【００２５】［式中、Ａ^bは単結合、Ｃ１〜４アルキレ
ンまたはＣ１〜４オキシアルキレン基を表わし、Ｙ^bは
単結合、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４アルキレンオキ
シ、Ｃ１〜４アルコキシフェニレンまたはフェニル（Ｃ
１〜４）アルキレン基を表わし、Ｚ^bは単結合またはビ
ニレン基を表わし、Ｒ^1bは窒素原子１個または２個を含
有する４〜１５員のヘテロ環基を表わし、

【００２６】Ｒ^2bは、(i)窒素原子１個または２個、酸
素原子１個または２個、または硫黄原子１個を含有する
４〜１５員のヘテロ環基、(ii)Ｃ４〜１５炭素環基、(i
ii)Ｃ１〜４アルコキシ基、(iv)ヒドロキシ（Ｃ１〜
４）アルコキシ基、または(v)ヒドロキシ基を表わし、
Ｒ^3bは、(i)窒素原子１個または２個、酸素原子１個、
硫黄原子１個、または窒素原子１個と硫黄原子１個を含
有する４〜１５員のヘテロ環基、(ii)Ｃ４〜１５炭素環
基、(iii)式 ＣＨ₂＝ＣＸ^b− （式中、Ｘ^bは水素原子またはハロゲン原子を表わ
す。）で示される基、または(iv)水素原子を表わし、ｌ
ｂは、１または２を表わし、

【００２７】Ｒ^1bが表わすヘテロ環基は、１個または２
個のＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲ
ン、トリフルオロメチルまたはニトロ基で置換されてい
てもよく、Ｒ^2bが表わすヘテロ環基は、１個または２個
のＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、
トリフルオロメチル、ニトロ基または式 −ＣＯＯＲ^10b （式中、Ｒ^10bは、水素原子またはＣ１〜４アルキル基
を表わす。）で示される基で置換されていてもよく、Ｒ
^3bが表わす環状の基は、１個または２個のＣ１〜４アル
キル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメ
チル、ニトロ、シアノ、エチニル基または式 −ＳＯＮＲ^7bＲ^8b （式中、Ｒ^7bおよびＲ^8bは、それぞれ水素原子またはＣ
１〜４アルキル基を表わす。）で示される基で置換され
ていてもよく、Ｙ^bが単結合である場合には、Ｒ^2bはヒ
ドロキシ基を表わさず、Ｚ^bがビニレン基である場合に
は、Ｒ^1bは窒素原子を介して結合しているものとす
る。］で示される４−アミノピリミジン誘導体、それら
の非毒性塩、酸付加物塩または水和物、および一般式
（Ｉｃ）

【００２８】

【化１１】

【００２９】［式中、

【化１２】

【００３０】から任意に選ばれる窒素含有ヘテロ環を表
わし、ｎｃは０、または１または２の整数を表わし、Ｙ
^cは単結合またはＣ１〜６アルキレン基を表わし、Ｚ^cは
単結合、Ｃ１〜２アルキレン基またはビニレン基を表わ
し、Ｅ^cは、（i）ヘテロ原子として１または２個の窒素
原子、１または２個の酸素原子、または１個の硫黄原子
を含有する４〜１５員単環または二環の不飽和、部分飽
和または完全飽和のヘテロ環基、（ii）４〜１５員単環
または二環の不飽和または部分飽和の炭素環基、あるい
は（iii）−ＯＲ^4c基（基中、Ｒ^4cは水素原子、Ｃ１〜
４アルキル基または水酸基が１個置換したＣ１〜４アル
キル基を表わす。）を表わし、Ｃｙｃ^cはヘテロ原子と
して１または２個の窒素原子を含有する５〜７員単環の
不飽和、部分飽和または完全飽和のヘテロ環基または５
〜７員単環の不飽和または部分飽和の炭素環を表わし、
Ｒ^1cは水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わし、Ｒ
^2cは水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキ
シ基またはハロゲン原子を表わし、Ｒ^3cは水素原子、Ｃ
１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基または−ＣＯ
ＯＲ^5c基（基中、Ｒ^5cは水素原子またはＣ１〜４アルキ
ル基を表わす。）を表わす。

【００３１】ただし、（１）Ｚ^cがビニレン基のとき
は、Ｃｙｃ^c環はＺ^cに対してＣｙｃ^c環中の窒素原子を
介して結合せず、（２）Ｅ^cが−ＯＲ^4c基であるときは
Ｙ^cは単結合ではない。）］で示されるヘテロ環化合
物、それらの非毒性塩、酸付加物塩および水和物から選
ばれる１種またはそれ以上の物質を有効成分として含有
する一酸化窒素産生阻害剤に関する。

【００３２】本発明においては、特に指示しない限り異
性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、ア
ルコキシ基、アルキレン基、アルケニレン基およびアル
キニレン基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含ま
れ、またアルケニレン基中の二重結合は、Ｅ、Ｚおよび
ＥＺ混合物であるものが含まれる。分枝鎖のアルキル
基、アルコキシ基、アルキレン基、アルケニレン基およ
びアルキニレン基が存在する場合等の不斉炭素原子の存
在により生ずる異性体も含まれる。

【００３３】一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）
中、Ｒ^0aからＲ^17a、Ｒ^7b、Ｒ^8b、Ｒ^10b、およびＲ^1b、
Ｒ^2bおよびＲ^3b中のＣ１〜４アルキル基、Ｒ^1c、Ｒ^2c、
Ｒ^{3 c}、Ｅ^c基中のＲ^4cおよびＲ^5cによって表わされるＣ
１〜４アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブ
チル基およびそれらの異性体基である。一般式（Ｉ
ａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）中、Ｒ^2aからＲ^4a、
Ｒ^1b、Ｒ^2bおよびＲ^3b中の、またはＲ^2bが表わすＣ１〜
４アルコキシ基、Ｒ^2cおよびＲ^3cによって表わされるＣ
１〜４アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、ブトキシ基およびそれらの異性体基である。

【００３４】一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）
中、Ｒ^2aからＲ^4a、Ｒ^1b、Ｒ^2b、Ｒ^3bおよびＲ^2cによっ
て表わされるハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭
素およびヨウ素が挙げられる。一般式（Ｉａ）および
（Ｉｃ）中、Ｙ^aおよびＹ^cが表わすＣ１〜６アルキレン
基とは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメ
チレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン基およびそれ
らの異性体基である。

【００３５】一般式（Ｉｂ）中、Ａ^bおよびＹ^bが表わす
Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４アルキレンオキシ、Ｃ１
〜４オキシアルキレン、およびフェニル（Ｃ１〜４）ア
ルキレン基中のアルキレン基とは、メチレン、エチレ
ン、トリメチレン、テトラメチレン基およびそれらの異
性体基である。一般式（Ｉｂ）中、Ｙ^bが表わすＣ１〜
４アルコキシフェニレン基中のアルコキシ基とは、メト
キシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブトキシ基またはそ
れらの異性体基である。

【００３６】一般式（Ｉｃ）中、Ｚ^cによって表わされ
るＣ１〜２アルキレン基とは、メチレンおよびエチレン
基である。一般式（Ｉｃ）中、Ｅ^c基中のＲ^4cによって
表わされる水酸基が１個置換したＣ１〜４アルキル基と
は、水酸基１個によって置換されているメチル、エチ
ル、プロピル、ブチル基およびそれらの異性体基であ
る。

【００３７】一般式（Ｉａ）中、ＣｙＡ^a−が表わす(1)
３〜７員の飽和または不飽和の単環の炭素環基とは、シ
クロブタジエン、シクロペンタジエン、ベンゼン、シク
ロヘプタトリエンおよびこれらが部分的または完全に飽
和している環を意味し、例えば、シクロブタン、シクロ
ペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンおよびシク
ロプロパン環が挙げられる。

【００３８】一般式（Ｉａ）中、ＣｙＡ^a−が表わす(2)
およびＣｙＢ^a−が表わす(1)の窒素原子１個を含有する
４〜７員単環の不飽和または部分飽和のヘテロ環基とし
ては、例えば、アゼピン、ピリジン、ピロールおよびこ
れらの部分飽和の環が挙げられる。一般式（Ｉａ）中、
ＣｙＡ^a−が表わす(3)窒素原子１個および酸素原子１個
を含有する４〜７員単環の不飽和または部分飽和のヘテ
ロ環基としては、例えば、オキサゼピン、オキサジン、
オキサゾール、これらの異性環およびこれらの部分飽和
の環が挙げられる。

【００３９】一般式（Ｉａ）中、ＣｙＡ^a−が表わす(4)
窒素原子１個および酸素原子２個を含有する４〜７員単
環の不飽和または部分飽和のヘテロ環基としては、例え
ば、ジオキサゼピン、ジオキサジン、ジオキサゾール、
これらの異性環およびこれらの部分飽和の環が挙げられ
る。一般式（Ｉａ）中、ＣｙＡ^a−が表わす(5)窒素原子
２個および酸素原子１個を含有する４〜７員単環の不飽
和または部分飽和のヘテロ環基としては、例えば、オキ
サジアゼピン、オキサジアジン、オキサジアゾール、こ
れらの異性環およびこれらの部分飽和の環が挙げられ
る。

【００４０】一般式（Ｉａ）中、ＣｙＡ^a−が表わす(6)
およびＣｙＢ^a−が表わす(5)のイオウ原子１個または２
個を含有する４〜７員単環の不飽和または部分飽和のヘ
テロ環基としては、例えば、チエピン、チオフェン、チ
アイン、ジチアイン、これらの異性環およびこれらの部
分飽和の環が挙げられる。一般式（Ｉａ）中、ＣｙＡ^a
−が表わす(7)酸素原子１個または２個を含有する４〜
７員単環の不飽和、部分飽和または飽和のヘテロ環基と
しては、例えば、オキセピン、ピラン、ジオキシン、フ
ラン、これらの異性環およびこれらの部分飽和、完全飽
和の環が挙げられる。

【００４１】一般式（Ｉａ）中、ＣｙＢ^a−が表わす(4)
酸素原子１個または２個を含有する４〜７員単環の不飽
和または部分飽和のヘテロ環基としては、例えば、オキ
セピン、ピラン、ジオキシン、フラン、これらの異性環
およびこれらの部分飽和の環が挙げられる。一般式（Ｉ
ａ）中、ＣｙＢ^a−が表わす(2)窒素原子２個を含有する
４〜７員単環の不飽和または部分飽和のヘテロ環基とし
ては、例えば、ジアゼピン、ジアジン、ジアゾール、こ
れらの異性環およびこれらの部分飽和の環が挙げられ
る。

【００４２】一般式（Ｉａ）中、ＣｙＢ^a−が表わす(3)
窒素原子３個を含有する４〜７員単環の不飽和または部
分飽和のヘテロ環基としては、例えば、トリアゼピン、
トリアジン、トリアゾール、これらの異性環およびこれ
らの部分飽和の環が挙げられる。一般式（Ｉｂ）中、Ｒ
^1b、Ｒ^2bおよびＲ^3bが表わす窒素原子１個または２個を
含有する４〜１５員のヘテロ環基とは、飽和であっても
不飽和であってもよく、例えば、ピロリル、ピリジル、
アゼピニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニ
ル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンズイミダゾリル、
キノリル、イソキノリルおよびこれらの一部または全部
が飽和された環状の基が挙げられる。

【００４３】一般式（Ｉｂ）中、Ｒ^2bが表わす酸素原子
１個または２個を含有する４〜１５員のヘテロ環基と
は、飽和であっても不飽和であってもよく、例えば、フ
リル、ピラニル、ジオキソリル、ジオキシニル、ベンゾ
フラニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキソリル、ベン
ゾジオキシニル基およびこれらの一部または全部が飽和
した環状の基が挙げられる。

【００４４】一般式（Ｉｂ）中、Ｒ^3bが表わす酸素原子
１個を含有する４〜１５員のヘテロ環基とは、飽和であ
っても不飽和であってもよく、例えば、フリル、ピラニ
ル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル基およびこれらの
一部または全部が飽和した環状の基が挙げられる。一般
式（Ｉｂ）中、Ｒ^2bおよびＲ^3bが表わす硫黄原子１個を
含有する４〜１５員のヘテロ環基とは、飽和であっても
不飽和であってもよく、例えば、チエニル、チオイニ
ル、ベンゾチエニル、ベンゾチオイニル基およびこれら
の一部または全部が飽和した環状の基が挙げられる。

【００４５】一般式（Ｉｂ）中、Ｒ^3bが表わす窒素原子
１個および硫黄原子１個を含有する４〜１５員のヘテロ
環基とは、飽和であっても不飽和であってもよく、例え
ば、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジニル、ベンゾ
チアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジニル
基およびこれらの一部または全部が飽和した環状の基が
挙げられる。

【００４６】一般式（Ｉｂ）中、Ｒ^2bおよびＲ^3bが表わ
すＣ４〜１５の炭素環基とは、飽和であっても不飽和で
あってもよく、例えば、シクロペンテニル、フェニル、
シクロヘプテニル、インデニル、ナフチル基およびこれ
らの一部または全部が飽和した環状の基が挙げられる。
一般式（Ｉｃ）中、Ｃｙｃ^cによって表わされるヘテロ
原子として１または２個の窒素原子を含有する５〜７員
単環の不飽和、部分飽和または完全飽和のヘテロ環基と
してはピロール、ピロリン、ピロリジン、イミダゾー
ル、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラ
ゾリン、ピラゾリジン、ピリジン、ピペリジン、ピリダ
ジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジンおよびアゼピ
ン環等が挙げられる。

【００４７】一般式（Ｉｃ）中、Ｃｙｃ^cによって表わ
される５〜７員単環の不飽和または部分飽和の炭素環基
としてはシクロペンタジエン、シクロペンテン、ベンゼ
ン、シクロヘキサジエン、シクロヘキセン、シクロヘプ
タトリエン、シクロヘプタジエンおよびシクロヘプテン
環等が挙げられる。一般式（Ｉｃ）中、Ｅ^cによって表
わされるヘテロ原子として１または２個の窒素原子、１
または２個の酸素原子、１個の硫黄原子を含有する４〜
１５員単環または二環の不飽和、部分飽和または完全飽
和のヘテロ環基とはフラン、ピラン、ジオキソール、ジ
オキシン、ベンゾフラン、ベンゾピラン、ベンゾジオキ
ソール、ベンゾジオキシン、チオフェン、チオイン（チ
オピラン）、ベンゾチオフェン、ベンゾチオイン（ベン
ゾチオピラン）、チアゾール、イソチアゾール、チアジ
ン、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾ
チアジンおよびこれらが部分的または完全に飽和してい
る環等である。

【００４８】一般式（Ｉｃ）中、Ｅ^cによって表わされ
る４〜１５員単環または二環の不飽和または部分飽和の
炭素環基とはシクロペンタジエン、ベンゼン、シクロヘ
プタトリエン、インデン、ナフタレンおよびこれらが部
分的または完全に飽和している環等が挙げられる。本発
明に含まれる一般式（Ｉａ）で示される４−アミノキナ
ゾリン誘導体の例としては、特開平6-192235号に記載さ
れた化合物が含まれる。

【００４９】より好ましい化合物として、 化合物１：４−（１，１−ジメチル−２−メトキシエチ
ル）アミノ−２−（１−イミダゾリル）キナゾリン

【化１３】

【００５０】化合物２：６−クロロ−４−（２−（２−
ヒドロキシエトキシ）エチル）アミノ−２−（１−イミ
ダゾリル）キナゾリン

【化１４】

【００５１】化合物３：６−メトキシ−４−（２−（２
−ヒドロキシエトキシ）エチル）アミノ−２−（１−イ
ミダゾリル）キナゾリン

【化１５】

【００５２】化合物４：６−メトキシ−４−（２−ヒド
ロキシエチル）アミノ−２−（１−イミダゾリル）キナ
ゾリン

【化１６】

【００５３】化合物５：６−メチルチオ−４−（２−メ
トキシエチル）アミノ−２−（１−イミダゾリル）キナ
ゾリン

【化１７】

【００５４】化合物６：６−メトキシ−４−（２−メチ
ルチオエチル）アミノ−２−（１−イミダゾリル）キナ
ゾリン

【化１８】

【００５５】化合物７：４−（２−メトキシエチル）ア
ミノ−２−（１−イミダゾリル）−５，６，７，８−テ
トラヒドロキナゾリン

【化１９】

【００５６】、その非毒性塩、酸付加物塩および水和物
が挙げられる。本発明に含まれる一般式（Ｉｂ）で示さ
れる４−アミノピリミジン誘導体の例としては、特開平
7-89958号に記載された化合物が含まれる。より好まし
い化合物として、

【００５７】化合物８：２−（１−イミダゾリル）−５
−メチル−４−フェニルメチルアミノピリミジン

【化２０】

【００５８】化合物９：２−（１−イミダゾリル）−４
−フェニルメチルアミノピリミジン

【化２１】

【００５９】化合物１０：２−（１−イミダゾリル）−
５−（２−チエニル）−４−フェニルメトキシアミノピ
リミジン

【化２２】

【００６０】、その非毒性塩、酸付加物塩および水和物
が挙げられる。本発明に含まれる一般式（Ｉｃ）で示さ
れるヘテロ環化合物の例としては、特願平8-57033号に
記載された化合物が含まれる。より好ましい化合物とし
て、

【００６１】化合物１１：４−（２−（２−ヒドロキシ
エトキシ）エチル）アミノ−２−（１−イミダゾリル）
−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン

【化２３】

【００６２】、その非毒性塩、酸付加物塩および水和物
が挙げられる。本発明では、個々の有効成分を単独で用
いてもよいが、２種以上の有効成分を配合してひとつの
製剤とすることもできる。本明細書に記載した本発明化
合物は、公知の方法で非毒性の塩または酸付加塩に変換
される。

【００６３】塩は、毒性のない、水溶性のものが好まし
い。適当な塩としては、アルカリ金属（カリウム、ナト
リウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグ
ネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容され
る有機アミン（テトラメチルアンモニウム、トリエチル
アミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチ
ルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリ
ジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、ト
リス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、リジン、アル
ギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩が挙げら
れる。

【００６４】酸付加塩は非毒性かつ水溶性であることが
好ましい。適当な酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭
化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸
塩のような無機酸塩、または酢酸塩、乳酸塩、酒石酸
塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エ
タンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンス
ルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコ
ン酸塩のような有機酸塩が挙げられるが、好ましくはメ
タンスルホン酸塩である。本明細書に記載した本発明化
合物またはその非毒性の塩または酸付加塩は、公知の方
法により、水和物に変換されることもある。

【００６５】

【効果】一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）で示
される本発明化合物、それらの非毒性塩、それらの酸付
加塩またはそれらの水和物は、一酸化窒素産生を阻害す
る作用を有しており、敗血症、エンドトキシンショッ
ク、心不全、ショック、低血圧、リウマチ性炎症、慢性
関節リウマチ、変形性関節炎、潰瘍性大腸炎、ストレス
性胃潰瘍、クローン病、自己免疫疾患、臓器移植後の組
織障害、拒絶反応、虚血再灌流障害、急性冠微小血管塞
栓、ショック性血管塞栓（汎発性血管内血液凝固症候群
（ＤＩＣ）等）、虚血性脳障害、動脈硬化、悪性貧血、
ファンコニー貧血症、鎌形赤血球性貧血病、膵炎、ネフ
ローゼ症候群、糸球体腎炎、インスリン依存性糖尿病、
肝性ポルフィリン症、アルコール中毒、パーキンソン
病、慢性白血病、急性白血病、腫瘍、骨髄腫、抗癌剤副
作用軽減、幼児および成人性呼吸窮迫症候群、肺気腫、
アルツハイマー症、多発性硬化症、ビタミンＥ欠乏症、
老化、サンバーン、筋ジストロフィー、白内障、インフ
ルエンザ感染症、マラリア、ＡＩＤＳ、放射線障害、火
傷、体外受精効率化等の治療および／または予防に有用
であることが期待される。

【００６６】

【毒性】本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、
医薬品として使用するために十分安全であることが確認
された。

【００６７】

【医薬品への適用】本発明に含まれる各有効成分および
その塩を上記の目的で用いるには、通常、全身的または
局所的に、経口または非経口で投与される。投与量は、
年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等に
より異なるが、通常成人一人あたり、１回に１ｍｇ〜10
00ｍｇの範囲で、１日１回から数回経口投与されるか、
または１回に１００μｇ〜１００ｍｇの範囲で、１日１
回から数回非経口投与（好ましくは静脈内または脳室内
投与）される。もちろん、前記したように投与量は種々
の条件で変動するので、上記投与量より少ない量で十分
な場合もあるし、また範囲を超えて投与する必要のある
場合もある。本発明化合物を投与する際には、経口投与
のための固体組成物、液体組成物およびその他の組成
物、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として
用いられる。

【００６８】経口投与のための固体組成物には、錠剤、
丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤などが含まれる。この
ような固体組成物においては、ひとつまたはそれ以上の
活性物質が、少なくともひとつの不活性な希釈剤（乳
糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセル
ロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロ
リドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）と混合
して用いられる。これらの組成物は、常法に従って、不
活性な希釈剤以外の添加物、例えば潤滑剤（ステアリン
酸マグネシウム等）、崩壊剤（線維素グリコール酸カル
シウム等）、溶解補助剤（アルギニン、グルタミン酸、
アスパラギン酸等）や安定化剤（ヒト血清アルブミン、
ラクトース等）を含有していてもよい。

【００６９】錠剤または丸剤は、必要により胃溶性また
は腸溶性物質（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラ
ート等）のフィルムで被覆していてもよい。カプセル剤
にはハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。

【００７０】経口投与のための液体組成物としては、溶
液剤、乳濁剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤が含
まれる。このような液体組成物においては、一般的に用
いられる不活性な希釈剤（精製水、エタノール等）が含
まれる。これらの組成物は、不活性な希釈剤以外に、湿
潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味料、風味料、芳香
剤、防腐剤を含有していてもよい。経口投与のためのそ
の他の組成物としては、１種または２種以上の活性物質
を含み、常法により処方されるスプレー剤が含まれる。
スプレー剤は、不活性な希釈剤以外に安定化剤（亜硫酸
ナトリウム等）や等張性を与えるための緩衝剤（塩化ナ
トリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸等）を含有し
ていてもよい。スプレー剤の製造には、例えば米国特許
第2,868,691号、同第3,095,355号明細書記載の方法を用
いることができる。

【００７１】非経口投与のための注射剤としては、無菌
の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤が含まれ
る。このような注射剤においては、１種または２種以上
の活性物質が少なくとも１種の不活性な水性の希釈剤
（注射用蒸留水、生理食塩水等）や不活性な非水性の希
釈剤（プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル、オリーブ油、エタノール、ポリソルベート８０（登
録商標）等）と混合して用いられている。これらの注射
剤は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化
剤（ヒト血清アルブミン、ラクトース等）、溶解補助剤
（アルギニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリビ
ニルピロリドン等）のような補助剤を含有していてもよ
い。これらは、通常、バクテリア保留フィルター等を用
いるろ過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化され
るか、またはこれらの処理をした後、凍結乾燥等の方法
により固体組成物とし、使用直前に無菌水または無菌の
注射用希釈剤を加えて使用される。

【００７２】

【実施例】以下、参考例および実施例によって本発明を
詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。 実施例１：一酸化窒素産生阻害活性 マウス由来のマクロファージ様細胞RAW264.7を５×１０
⁵／wellで培養プレートに播種し、３７℃で２４時間イ
ンキュベーションした。この培養プレートにリポポリサ
ッカライド（ＬＰＳ，10ng/ml）および５μＭまたは５
０μＭの濃度の被検化合物を添加して、３７℃で２０時
間インキュベーションした。得られた培養液（１００μ
ｌ）とGriess試薬（１００μｌ）を反応させ、540nmの
吸光度を測定した。被検化合物非存在下での吸光度を１
００％とし、被検化合物存在下での百分率（％）を求
め、阻害率を算出した。その結果を表１に示す。

【００７３】

【表１】

【００７４】

【製剤例】

製剤例１ 以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中
に１００ｍｇの活性成分を含有する錠剤１００錠を得
た。 ・６−メトキシ−４−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）アミノ− ２−（１−イミダゾリル）キナゾリン・メタンスルホン酸塩 （化合物３のメタンスルホン酸塩） …… 10.0 ｇ ・繊維素グリコール酸カルシウム（崩壊剤） …… 0.2 ｇ ・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤） …… 0.1 ｇ ・微結晶セルロース …… 9.7 ｇ

【００７５】製剤例２ 以下の各成分を常法により混合したのち、溶液を常法に
より滅菌し、５ｍｌずつ、アンプルに充填し、常法によ
り凍結乾燥し、１アンプル中、２０ｍｇの活性成分を含
有するアンプル１００本を得た。 ・６−メトキシ−４−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）アミノ− ２−（１−イミダゾリル）キナゾリン・メタンスルホン酸塩 （化合物３のメタンスルホン酸塩） …… ２ｇ ・マンニット …… ５ｇ ・蒸留水 …… 1000ｍｌ

【図１８】

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＣＬ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＣＬ ＡＤＰ ＡＤＰ ＡＤＵ ＡＤＵ ＡＥＤ ＡＥＤ Ｃ０７Ｄ 239/94 Ｃ０７Ｄ 239/94 475/04 475/04 475/08 475/08 487/04 １４５ 487/04 １４５ 495/04 １０５ 495/04 １０５Ｚ １１１ １１１ // Ｃ０７Ｄ 403/04 ２３３ Ｃ０７Ｄ 403/04 ２３３ 409/14 ２３３ 409/14 ２３３ (Ｃ０７Ｄ 403/04 233:61 239:94） (Ｃ０７Ｄ 403/04 233:61 239:42） (Ｃ０７Ｄ 409/14 233:61 239:42 333:10）

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉａ） 【化１】 ［式中、Ｒ^1aは水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表
   わし、Ｙ^aは単結合またはＣ１〜６アルキレン基を表わ
   し、Ａ^aは、(i)−ＣｙＡ^a−（Ｒ^2a）_la基、(ii)−Ｏ−
   Ｒ^0aまたは−Ｓ（Ｏ）_pa−Ｒ^0a基、または(iii)−ＮＲ
   ^16aＲ^17a基を表わす。（基中、Ｒ^0aは水素原子、Ｃ１〜
   ４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキルまたは−Ｃ
   ｙＡ^a−（Ｒ^2a）_la基を表わし、Ｒ^16aおよびＲ^17aは独
   立して、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わし、
   ｐａは０、または１または２の整数を表わし、ＣｙＡ^a
   は、(1)３〜７員単環の飽和または不飽和の炭素環基、
   (2)窒素原子１個を含有する４〜７員単環の不飽和また
   は部分飽和のヘテロ環基、(3)窒素原子１個および酸素
   原子１個を含有する４〜７員単環の不飽和または部分飽
   和のヘテロ環基、(4)窒素原子１個および酸素原子２個
   を含有する４〜７員単環の不飽和または部分飽和のヘテ
   ロ環基、(5)窒素原子２個および酸素原子１個を含有す
   る４〜７員単環の不飽和または部分飽和のヘテロ環基、
   (6)イオウ原子１個または２個を含有する４〜７員単環
   の不飽和または部分飽和のヘテロ環基、または(7)酸素
   原子１個または２個を含有する４〜７員単環の不飽和、
   部分飽和または飽和のヘテロ環基を表わし、Ｒ^2aは、
   (1)水素原子、(2)Ｃ１〜４アルキル基、(3)Ｃ１〜４ア
   ルコキシ基、(4)−ＣＯＯＲ^5a基（基中、Ｒ^5aは水素原
   子またはＣ１〜４アルキル基を表わす。）、(5)−ＮＲ
   ^6aＲ^7a基（基中、Ｒ^6aおよびＲ^7aは独立して、水素原子
   またはＣ１〜４アルキル基を表わす。）、(6)−ＳＯ₂Ｎ
   Ｒ^6aＲ^7a基（基中、Ｒ^6aおよびＲ^7aは前記と同じ意味を
   表わす。）、(7)ハロゲン原子、(8)トリフルオロメチル
   基、(9)ニトロ基、または(10)トリフルオロメトキシ基
   を表わし、Ｚ^aは、単結合、メチレン、エチレン、ビニ
   レンまたはエチニレン基を表わし、ＣｙＢ^aは、(1)窒素
   原子１個を含有する４〜７員単環の不飽和または部分飽
   和のヘテロ環基、(2)窒素原子２個を含有する４〜７員
   単環の不飽和または部分飽和のヘテロ環基、(3)窒素原
   子３個を含有する４〜７員単環の不飽和または部分飽和
   のヘテロ環基、(4)酸素原子１個または２個を含有する
   ４〜７員単環の不飽和または部分飽和のヘテロ環基、ま
   たは(5)イオウ原子１個または２個を含有する４〜７員
   単環の不飽和または部分飽和のヘテロ環基を表わし、Ｒ
   ^3aは、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキ
   シ、ハロゲンまたはトリフルオロメチル基を表わし、Ｒ
   ^4aは、(1)水素原子、(2)Ｃ１〜４アルキル基、(3)Ｃ１
   〜４アルコキシ基、(4)−ＣＯＯＲ^8a基（基中、Ｒ^8aは
   水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わす。）、(5)
   −ＮＲ^9aＲ^10a基（基中、Ｒ^9aは水素原子、Ｃ１〜４ア
   ルキルまたはフェニル（Ｃ１〜４）アルキル基を表わ
   し、Ｒ^10aは水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わ
   す。）、(6)−ＮＨＣＯＲ^11a基（基中、Ｒ^11aはＣ１〜
   ４アルキル基を表わす。）、(7)−ＮＨＳＯ₂Ｒ^11a基
   （基中、Ｒ^11aは前記と同じ意味を表わす。）、(8)−Ｓ
   Ｏ₂ＮＲ^9aＲ^10a基（基中、Ｒ^9aおよびＲ^10aは前記と同
   じ意味を表わす。）、(9)−ＯＣＯＲ^11a基（基中、Ｒ
   ^11aは前記と同じ意味を表わす。）、(10)ハロゲン原
   子、(11)トリフルオロメチル基、(12)ヒドロキシ基、(1
   3)ニトロ基、(14)シアノ基、(15)−ＳＯ₂Ｎ＝ＣＨＮＲ
   ^12aＲ^13a基（基中、Ｒ^12aは水素原子またはＣ１〜４ア
   ルキル基を表わし、Ｒ^13aはＣ１〜４アルキル基を表わ
   す。）、(16)−ＣＯＮＲ^14aＲ^15a基（基中、Ｒ^14aは水
   素原子、Ｃ１〜４アルキル基またはフェニル（Ｃ１〜
   ４）アルキル基を表わし、Ｒ^15aはＣ１〜４アルキル基
   を表わす。）、(17)Ｃ１〜４アルキルチオ基、(18)Ｃ１
   〜４アルキルスルフィニル基、(19)Ｃ１〜４アルキルス
   ルホニル基、(20)エチニル基、(21)ヒドロキシメチル
   基、(22)トリ（Ｃ１〜４アルキル）シリルエチニル基、
   または(23)アセチル基を表わし、ｌａ、ｍａ、およびｎ
   ａは独立して１または２を表わす。ただし、(1)Ｙ^aが単
   結合のときは、−ＣｙＡ^a−（Ｒ^2a）_la基はシクロペン
   チルまたはトリフルオロフェニル基を表わさず、(2)Ｚ^a
   がビニレンまたはエチニレン基のときは、ＣｙＢ^aはＺ^a
   に対して窒素原子を介して結合せず、(3)ＣｙＡ^aが(7)
   酸素原子１個または２個を含有する４〜７員単環の不飽
   和、部分飽和または飽和のヘテロ環基であるときには、
   ＣｙＢ^aはピリジン環またはチオフェン環基ではなく、
   (4)Ａ^aが(ii)−Ｏ−Ｒ^0aまたは−Ｓ（Ｏ）_pa−Ｒ^0a、ま
   たは(iii)−ＮＲ^16aＲ^17a基であるときにはＹ^aは単結合
   ではない。）］で示される４−アミノキナゾリン誘導
   体、それらの非毒性塩、酸付加物塩または水和物、一般
   式（Ｉｂ） 【化２】 ［式中、Ａ^bは単結合、Ｃ１〜４アルキレンまたはＣ１
   〜４オキシアルキレン基を表わし、Ｙ^bは単結合、Ｃ１
   〜４アルキレン、Ｃ１〜４アルキレンオキシ、Ｃ１〜４
   アルコキシフェニレンまたはフェニル（Ｃ１〜４）アル
   キレン基を表わし、Ｚ^bは単結合またはビニレン基を表
   わし、Ｒ^1bは窒素原子１個または２個を含有する４〜１
   ５員のヘテロ環基を表わし、Ｒ^2bは、(i)窒素原子１個
   または２個、酸素原子１個または２個、または硫黄原子
   １個を含有する４〜１５員のヘテロ環基、(ii)Ｃ４〜１
   ５炭素環基、(iii)Ｃ１〜４アルコキシ基、(iv)ヒドロ
   キシ（Ｃ１〜４）アルコキシ基、または(v)ヒドロキシ
   基を表わし、Ｒ^3bは、(i)窒素原子１個または２個、酸
   素原子１個、硫黄原子１個、または窒素原子１個と硫黄
   原子１個を含有する４〜１５員のヘテロ環基、(ii)Ｃ４
   〜１５炭素環基、(iii)式 ＣＨ₂＝ＣＸ^b− （式中、Ｘ^bは水素原子またはハロゲン原子を表わ
   す。）で示される基、または(iv)水素原子を表わし、ｌ
   ｂは、１または２を表わし、Ｒ^1bが表わすヘテロ環基
   は、１個または２個のＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アル
   コキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはニトロ基
   で置換されていてもよく、Ｒ^2bが表わすヘテロ環基は、
   １個または２個のＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキ
   シ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ基または式 −ＣＯＯＲ^10b （式中、Ｒ^10bは、水素原子またはＣ１〜４アルキル基
   を表わす。）で示される基で置換されていてもよく、Ｒ
   ^3bが表わす環状の基は、１個または２個のＣ１〜４アル
   キル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメ
   チル、ニトロ、シアノ、エチニル基または式 −ＳＯＮＲ^7bＲ^8b （式中、Ｒ^7bおよびＲ^8bは、それぞれ水素原子またはＣ
   １〜４アルキル基を表わす。）で示される基で置換され
   ていてもよく、Ｙ^bが単結合である場合には、Ｒ^2bはヒ
   ドロキシ基を表わさず、Ｚ^bがビニレン基である場合に
   は、Ｒ^1bは窒素原子を介して結合しているものとす
   る。］で示される４−アミノピリミジン誘導体、それら
   の非毒性塩、酸付加物塩または水和物、および一般式
   （Ｉｃ） 【化３】 ［式中、 【化４】 から任意に選ばれる窒素含有ヘテロ環を表わし、ｎｃは
   ０、または１または２の整数を表わし、Ｙ^cは単結合ま
   たはＣ１〜６アルキレン基を表わし、Ｚ^cは単結合、Ｃ
   １〜２アルキレン基またはビニレン基を表わし、Ｅ
   ^cは、（i）ヘテロ原子として１または２個の窒素原子、
   １または２個の酸素原子、または１個の硫黄原子を含有
   する４〜１５員単環または二環の不飽和、部分飽和また
   は完全飽和のヘテロ環基、（ii）４〜１５員単環または
   二環の不飽和または部分飽和の炭素環基、または（ii
   i）−ＯＲ^4c基（基中、Ｒ^4cは水素原子、Ｃ１〜４アル
   キル基または水酸基が１個置換したＣ１〜４アルキル基
   を表わす。）を表わし、Ｃｙｃ^cはヘテロ原子として１
   または２個の窒素原子を含有する５〜７員単環の不飽
   和、部分飽和または完全飽和のヘテロ環基または５〜７
   員単環の不飽和または部分飽和の炭素環基を表わし、Ｒ
   ^1cは水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わし、Ｒ^2c
   は水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ
   基またはハロゲン原子を表わし、Ｒ^3cは水素原子、Ｃ１
   〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基または−ＣＯＯ
   Ｒ^5c基（基中、Ｒ^5cは水素原子またはＣ１〜４アルキル
   基を表わす。）を表わす。ただし、（１）Ｚ^cがビニレ
   ン基のときは、Ｃｙｃ^c環はＺ^cに対してＣｙｃ^c環中の
   窒素原子を介して結合せず、（２）Ｅ^cが−ＯＲ^4c基で
   あるときはＹ^cは単結合ではない。）］で示されるヘテ
   ロ環化合物、それらの非毒性塩、酸付加物塩および水和
   物から選ばれる１種またはそれ以上の物質を有効成分と
   して含有する一酸化窒素産生阻害剤。
2. 【請求項２】 一般式（Ｉａ）で示されるヘテロ環化合
   物、それらの非毒性塩、それらの酸付加物塩、およびそ
   れらの水和物から選ばれる１種またはそれ以上の物質を
   有効成分として含有する請求項１記載の一酸化窒素産生
   阻害剤。
3. 【請求項３】 一般式（Ｉｂ）で示されるヘテロ環化合
   物、それらの非毒性塩、それらの酸付加物塩、およびそ
   れらの水和物から選ばれる１種またはそれ以上の物質を
   有効成分として含有する請求項１記載の一酸化窒素産生
   阻害剤。
4. 【請求項４】 一般式（Ｉｃ）で示されるヘテロ環化合
   物、それらの非毒性塩、それらの酸付加物塩、およびそ
   れらの水和物から選ばれる１種またはそれ以上の物質を
   有効成分として含有する請求項１記載の一酸化窒素産生
   阻害剤。
5. 【請求項５】 化合物が（１）４−（１，１−ジメチル
   −２−メトキシエチル）アミノ−２−（１−イミダゾリ
   ル）キナゾリン、（２）６−クロロ−４−（２−（２−
   ヒドロキシエトキシ）エチル）アミノ−２−（１−イミ
   ダゾリル）キナゾリン、（３）６−メトキシ−４−（２
   −（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）アミノ−２−
   （１−イミダゾリル）キナゾリン、（４）６−メトキシ
   −４−（２−ヒドロキシエチル）アミノ−２−（１−イ
   ミダゾリル）キナゾリン、（５）６−メチルチオ−４−
   （２−メトキシエチル）アミノ−２−（１−イミダゾリ
   ル）キナゾリン、（６）６−メトキシ−４−（２−メチ
   ルチオエチル）アミノ−２−（１−イミダゾリル）キナ
   ゾリン、または（７）４−（２−メトキシエチル）アミ
   ノ−２−（１−イミダゾリル）−５，６，７，８−テト
   ラヒドロキナゾリン、それらの非毒性塩、それらの酸付
   加物塩、およびそれらの水和物から選ばれる１種または
   それ以上の物質を有効成分として含有する請求項２記載
   の一酸化窒素産生阻害剤。
6. 【請求項６】 化合物が、（１）２−（１−イミダゾリ
   ル）−５−メチル−４−フェニルメチルアミノピリミジ
   ン、（２）２−（１−イミダゾリル）−４−フェニルメ
   チルアミノピリミジン、または（３）２−（１−イミダ
   ゾリル）−５−（２−チエニル）−４−フェニルメトキ
   シアミノピリミジン、それらの非毒性塩、それらの酸付
   加物塩、およびそれらの水和物から選ばれる１種または
   それ以上の物質を有効成分として含有する請求項３記載
   の一酸化窒素産生阻害剤。
7. 【請求項７】 化合物が、（１）４−（２−（２−ヒド
   ロキシエトキシ）エチル）アミノ−２−（１−イミダゾ
   リル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、
   それらの非毒性塩、それらの酸付加物塩、およびそれら
   の水和物から選ばれる１種またはそれ以上の物質を有効
   成分として含有する請求項４記載の一酸化窒素産生阻害
   剤。
8. 【請求項８】 請求項１記載の一般式（Ｉａ）、（Ｉ
   ｂ）および（Ｉｃ）で示されるヘテロ環化合物、それら
   の非毒性塩、それらの酸付加物塩、またはそれらの水和
   物を有効成分として含有する敗血症、エンドトキシンシ
   ョック、心不全、ショック、低血圧、リウマチ性炎症、
   慢性関節リウマチ、変形性関節炎、潰瘍性大腸炎、スト
   レス性胃潰瘍、クローン病、自己免疫疾患、臓器移植後
   の組織障害、拒絶反応、虚血再灌流障害、急性冠微小血
   管塞栓、ショック性血管塞栓（汎発性血管内血液凝固症
   候群（ＤＩＣ）等）、虚血性脳障害、動脈硬化、悪性貧
   血、ファンコニー貧血症、鎌形赤血球性貧血病、膵炎、
   ネフローゼ症候群、糸球体腎炎、インスリン依存性糖尿
   病、肝性ポルフィリン症、アルコール中毒、パーキンソ
   ン病、慢性白血病、急性白血病、腫瘍、骨髄腫、抗癌剤
   副作用軽減、幼児および成人性呼吸窮迫症候群、肺気
   腫、アルツハイマー症、多発性硬化症、ビタミンＥ欠乏
   症、老化、サンバーン、筋ジストロフィー、白内障、イ
   ンフルエンザ感染症、マラリア、ＡＩＤＳ、放射線障
   害、火傷、体外受精効率化等の予防および／または治療
   剤。