DK146046B - Fremgangsmaade til fremstilling af thieno(3,2-c)- eller thieno(2,3-c)pyridiner - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af thieno(3,2-c)- eller thieno(2,3-c)pyridiner Download PDFInfo
- Publication number
- DK146046B DK146046B DK050279AA DK50279A DK146046B DK 146046 B DK146046 B DK 146046B DK 050279A A DK050279A A DK 050279AA DK 50279 A DK50279 A DK 50279A DK 146046 B DK146046 B DK 146046B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- pyridine
- thieno
- derivative
- formula
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Description
i 146046
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte thieno[3,2-c]- eller [2,3-c]- pyridiner med en af følgende formler ____R1 gQ , - ςχ* * <i, cov 1 2 5 hvori R og R uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, en C^-Cg-alkylgruppe, en C2~C4 alkenylgruppe, en C2-C4-alkynylgruppe, en phenyl- eller phenyl-C^-C^-alkylgruppe, der eventuelt i phenylkernen er substitueret med et til tre halogenatomer eller C^-C^-alkyl-, C^-C^-alkoxy-, hydroxy-, 1Q eller trifluormethylgrupper, en pyridyl-C1-C4-alkyl-eller thienyl-C^-C4~alkylgruppe, eller en gruppe med formlen ^r3 -(ch9) n 2 B v.‘ 3 4 hvori n er 2 eller 3, og R og R uafhængigt af hinanden er en C^_4~alkylgruppe eller sammen med det nitrogenatom, 15 hvortil de er knyttet, danner en 5- eller 6-leddet mættet heteroring, som kan indeholde et yderligere heteroatom valgt blandt oxygen, svovl og nitrogen, hvilket yderligere nitrogen kan være substitueret med en C^_4~alkylgruppe, eller hvor R"*" og R^ sammen med det nitrogenatom, hvortil de er knyttet, dan-20 ner en 5- eller 6-leddet mættet heteroring, som kan indeholde et yderligere heteroatom valgt blandt oxygen, svovl og nitro= gen, hvilket yderligere nitrogenatom kan være substitueret med en C^C^-alkylgruppe, en benzylgruppe eller en phenyl= gruppe, der eventuelt er substitueret med et til tre halogen= 25 atomer eller C^-C^-alkyl-, C^-C4-alkoxy- eller trifluormethyl= grupper, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, hvilken fremgangsmåde ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del angivne.
U6046 2
Sammenlignet med fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse består en fra USA-patentskrift nr. 3.845.065 kendt fremgangsmåde til fremstilling af thienopyridincarboxamider med den almene formel (Ila) i, at man går frem i overensstem-5 melse med følgende reaktionsskema: O Cl Cl u POC1, 1 RNEL· i uuw-ώ—>gy [ svaling | [
COOH COC1 CONHR
(la) (Ila)
Thienopyridincarboxylsyren omdannet til syrechloridet (la) tjener som acyleringsmiddel for aminen RNI^.
I tilfælde af thienopyridincarboxylsyrer, der har syre-10 funktionen fordelt i forhold til pyridinnitrogenatornet, således som det er tilfældet for de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med formlerne (I) og (II), forløber omdannelsen til chlorid ikke.
Ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse benyt-15 tes derfor en anderledes og hidtil ukendt fremgangsmåde, ved hvilken man benytter det blandede anhydridmecl en af de i kravet angivne almene formler (III) eller (IV) som mellemprodukt.
Reaktionen ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er f.eks. som følger: cicooc2h5 —^ 2o ni i —nr i
VsA^S00B HEt3 ttii)|'0i‘0C2H5 [™Η2 °
C'O^'-C-NHR
3 U6046
En sammenligning mellem de ovenfor anførte reaktionsskemaer viser, at fremgangsmåden ifølge opfindelsen er en hidtil ukendt fremgangsmåde sammenlignet med den i USA patentskrift nr. 3.845.065 beskrevne. Den gør brug af et mellemprodukt, der 5 adskiller sig fra det ved fremgangsmåden ifølge det amerikanske patentskrift benyttede.
Udgangsforbindelserne (III) og (IV) kan fremstilles ved kondensation, i nærværelse af triethylamin, af en thienopyridin med formlen (V) eller (VI) ·“" oCr”" (V) (VI) med et alkylchlorformiat med formlen C1COOR, hvori R har den i kravet anførte betydning.
Denne reaktion og fremgangsmåden ifølge opfindelsen foretages fortrinsvis i rækkefølge i den samme beholder. De blandede an-15 hydrider (III) og (IV) fremstilles f.eks, først ved temperaturer mellem ~5°C og. +15°C i et indifferent opløsningsmiddel, såsom chloroform eller methylenchlorid, og aminen med formlen HN , hvori R1 og 2 R har de i kravet angivne betydninger, i ren form eller opløst 20 i et opløsningsmiddel, såsom benzen, toluen, chloroform eller methylenchlorid, kan derpå tilsættes ved samme temperatur, hvorefter blandingen henstilles ved stuetemperatur.
Thienopyridinerne (V) og (VI) kan fremstilles ved en frem-25 gangsmåde omfattende omsætning af en forbindelse med formlen: ί 4 146046
OH
^ __λ,ΟΟΟΕ gCr euer ζΧί s T tOOH b
OH
(VID (VIII) med saltpetersyrling og dehydratisering samt fjernelse af den resulterende forbindelses nitrosogruppe ved omsætning med et alkalimetaliiydroxid og efterfølgende neutralisering.
5 udgangsmaterialerne med formlerne (VII) eller (VIII) kan fremstilles ved omsætning af en forbindelse med formlen
OH COOH
ΠΙ f — rfY
COOH NH2
OH
med en vandig formaldehydopløsning i nærværelse af en stærk syre. ^ 10 Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen kan til oral administration sammensættes som tabletter, overtrukne tabletter, kapsler, dråber og sirupper. De kan til rektal administration også sammensættes som suppositorier og til parenteral administration sammensættes som injicerbare 15' opløsninger.
Hver enhedsdosis vil fordelagtigt indeholde fra 0,050 g til 0,500 g aktiv bestanddel. Den daglige dosisbehandling kan variere fra 0,050 g til 1,50 g aktiv bestanddel, afhængigt af patientens alder og af den tilstand, som behandles.
20 som følge af deres sedative og antikonvulsive virkning formindsker derivaterne med formlen (I) eller (II) person= lighedsmæssige og opførselsmæssige forstyrrelser og letter personlige kontakter på grund af forbedret mental ligevægt.
De kan administreres til børn og voksne i tilfælde af ag= · gressivitet, irritabilitet, ustabilitet, ophidselse og psykomotorisk uro samt også ved alle manifestationer af excitabilitet.
146046 5 På grund af deres antiinflammatoriske virkning, når de ad= 5 ministreres til kortvarige eller langvarige behandlinger, virker de effektivt på den inflammatoriske reaktion til bekæmpelse af ødem, hypersekretion og exudation under for= løbet af inflammationens forskellige trin. De er velegnede i tilfælde af kronisk inflammatorisk rheumatisme, degene= 10 rativ rheumatisme, abartikulære tilstande, akut podagra, inden for postoperativ plastisk kirurgi, indenfor traumato= logi og inden for oto-rhino-laryngologi.
De efterfølgende eksempler illustrerer nærmere fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
15 Eksempel 1 6-methylaminocarbonyl-thieno[3,2-c]pyridin 1 2
Formel (I): NR R = NHCH^. Derivat nr. 1.
Til en opløsning af 6-carboxy-thieno[3,2-c]pyridin (10 g, 0,05 mol) og triethylamin (5,6 g, 0,057 mol) i tør chloro= 20 form (500 ml), der holdes ved 10°C, sættes langsomt ethyl= chlorformiat (6,2 g, 0,057 mol) under kraftig omrøring. Ef= ter afsluttet tilsætning fortsættes omrøringen ved stuetem= peratur i yderligere 40 minutter, hvorefter en opløsning af methylamin (2 g, 0,064 mol) i benzen (50 ml) dråbevis sæt= 25 tes dertil. Reaktionsblandingen henstilles ved stuetempe= ratur i 4 timer, inddampes til tørhed, og resten optages i ether. Etherfasen vaskes med mættet, vandig natriumcarbonat= opløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes til tør= hed.
30 Den faste rest rekrystalliseres fra benzen-diisopropylether. Lyserøde krystaller med smeltepunkt 99°C. Udbytte: 79%.
6
Eksempel 2 146046 6-e-dimethylaminoethylaminocarbonyl-thieno[3,2-c]pyridln
Formel (I): NR1^ = NH(CH2)2N(CH3)2- Derivat nr. 2.
Til en opløsning af 6-carboxy-thieno[3,2-c]pyridin (10 g, 5 0,056 mol) og triethylamin (5,6 g, 0,057 mol) i tør chlo= roform (300 ml), der holdes ved 10°C, sættes langsomt ethyl= chlorformiat (6,2 g, 0,057 mol) under kraftig omrøring. Ef= ter afsluttet tilsætning fortsættes omrøringen ved stuetem= peratur i yderligere 40 minutter, hvorefter p-dimethylami= 10 noethylamin (5,4 g, 0,061 mol) dråbevis tilsættes. Reak= tionsblandingen henstilles ved stuetemperatur i 3 1/2 ti= me, hvorefter den inddampes til tørhed, og resten optages i IN saltsyre. Den sure, vandige fase vaskes med ether og gøres derpå alkalisk med 6N natriumhydroxid og ekstrahe= 15 res med methylenchlorid. Methylenchloridekstrakterne tør= res over tørt natriumsulfat og inddampes til tørhed. Den olieagtige rest renses via sit dihydrochlorid. Beige kry= staller med smeltepunkt 170°C (isopropanol—methanol). Ud= bytte: 75%.
20 Eksempel 3 5-(4-p-chlorphenyl-l-piperazinyl)carbonyl-thieno[2,3-c] -pyridin
Formel (II): NR1R2 = -Cl. Derivat nr. 3.
Til en opløsning af 5-carboxy-thieno[2,3-c]pyridin (12 g, 25 0,067 mol) og triethylamin (6,9 g, 0,068 mol) i tør chlo= roform (250 ml), der holdes ved 10°C, sættes langsomt ethylchlorformiat (7,3 g, 0,068 mol) under kraftig omrø= ring. Omrøringen fortsættes ved stuetemperatur i 50 minut= ter, og p-chlorphenylpiperazin (13,2 g, 0,067 mol) opløst 30 i chloroform (50 ml) tilsættes dråbevis. Reaktionsblandin= 7 146046 gen henstilles ved stuetemperatur i 5 timer, hvorefter den inddampes til tørhed, og resten optages i methylenchlorid. Methylenchloridfasen vaskes med en mættet vandig natriumbi= carbonatopløsning, tørres over tørt natriumsulfat og ind= 5 dampes til tørhed. De resulterende krystaller renses ved hjælp af søjlekromatografi gennem silica (elueringsmiddel: ethylacetat).
Hvide krystaller med smeltepunkt 170°C (isopropanol-diiso= propylether). Udbytte 41%.
10 Eksempel 4 6-ethylaminocarbonyl-thienoI3,2-cjpyridin Formel (I): NR^R2 = NHC„Hc. Derivat nr. 4.
Δ D
Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med pro= ceduren ifølge eksempel 1 ud fra 6-carboxy-thieno[3,2-c]py= 15 ridin og ethylamin. Beige krystaller med smeltepunkt 110°C (diisopropylether). Udbytte: 87%.
Eksempel 5 5-isopropylaminocarbonyl-thieno[2,3-c]pyridin
Formel (II): NR^R2 = NH CgH^ . Der;*-vat nr· 5.
20 Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med pro= ceduren ifølge eksempel 1 ud fra 5-carboxy-thieno[2,3-c]py= ridin og isopropylamin. Lysebrune krystaller med smelte= punkt 102°C (diisopropylether). Udbytte: 80%.
Eksempel 6 25 6-n-butylaminocarbonyl-thieno[3,2-c]pyridin Formel (I) : NR1R2 = NHC^g. Derivat nr. 6.
8 146046
Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med proce= duren ifølge eksempel 2 ud fra 6-carboxy-thieno[3,2-c]py= ridin og n-butylamin. Hydrochlorid: orange-gule krystaller med smeltepunkt 104°C (acetonitril). Udbytte: 55%.
5 Eksempel 7 6-octylaminocarbonyl-thieno[3,2-c]pyridin
Formel (I): NR1R2 = NHCgH17. Derivat nr. 7.
Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med proce= duren ifølge eksempel 1 ud fra 6- carboxy-thieno[3,2-c]pyri= din og octylamin. Hvide krystaller med smeltepunkt 63°C (di= isopropylether). Udbytte: 54%.
Eksempel 8 6-dimethylaminocarbonyl-thieno[3,2-cjpyridin
Formel (I): NR^R2 = N(CHg)2· Derivat nr. 8.
15 Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med proce= duren ifølge eksempel 2 ud fra 6-carboxy-thieno[3,2-c]pyri= din og dimethylamin. Hvide krystaller med smeltepunkt 93°C (diisopropylether). Udbytte: 55%,
Eksempel 9 20 6-diethylaminocarbonyl-thieno[3,2-c] pyridin
Formel (I): NR^R2 = N(C2H,-)2. Derivat nr. 9.
Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med proce= duren ifølge eksempel 1 ud fra 6-carboxy-thieno[3,2-c]pyri=
din og diethylamin. Beige krystaller med smeltepunkt 119°C
9 146046 (diisopropylether). Udbytte 80%.
Eksempel 10 6- (l-pyrrolidlnyl) -carbonyl-thieno [3,2-c] pyridin
Formel (I) : NR1!*2 = | . Derivat nr. 10.
5 Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med proce= duren ifølge eksempel 1 ud fra 6-carboxy-thieno[3,2-c]pyri= din og pyrrolidin. Off-white krystaller med smeltepunkt 105°C (diisopropylether). Udbytte: 52%.
Eksempel 11 10 6-piperidinocarbonyl-thieno[3,2-c]pyridin
Formel (I) : NR^R2 = . Derivat nr. 11.
Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med pro= ceduren ifølge eksempel 1 ud fra 6-carboxy-thieno[3,2-c]py= ridin og piperidin. Lysebrunt pulver med smeltepunkt 145°C 15 (diisopropylether). Udbytte 96%.
Eksempel 12 6-morpholinocarbonyl-thieno[3,2-c]pyridin
Formel (I) : NR3!*2 = o . Derivat nr. 12.
Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med proce= 20 duren ifølge eksempel 1 ud fra 6-carboxy-thieno[3,2-c]pyri= din og morpholin. Hvide krystaller med smeltepunkt 136°C (benzen-diisopropylether). Udbytte: 79%.
Eksempel 13 10 146046 5- benzylaminocarbonyl-th.ieho [2, 3-c3 pyridin
Formel (II): NR^R2 = NHCI^CgHg. Derivat nr. 13.
Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med proce= 5 duren ifølge eksempel 1 ud fra 5-carboxy-thieno[2,3-c]pyri= din og benzylamin. Beige krystaller med smeltepunkt 113°C (isopropanol). Udbytte: 75%.
Eksempel 14 6- o-chlorbenzylaminocarbonyl-th.ieno [3,2-c] pyridin d 10 Formel (I) : NR^R2 = NHCH^—· Derivat nr. 14.
Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med pro= ceduren ifølge eksempel 1 ud fra 6-carboxy-thieno[3,2-c]py= ridin og o-chlorbenzylamin. Beige krystaller med smelte= punkt 169°C (methanol). Udbytte: 58%.
15 Eksempel 15 6-phenethylaminocarbonyl-thieno[3,2-c]pyridin
Formel (I): NR1R2 = NHCH2CH2C6H5. Derivat nr. 15.
Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med pro= ceduren ifølge eksempel 1 ud fra 6-carboxy-thieno[3,2-c]py= 20 ridin og phenethylamin. Beige krystaller med smeltepunkt 127°C (isopropanol-diisopropylether). Udbytte 66%.
U6046
Eksempel 16 11 6-allylaminocarbonyl-thieno [ 3,2:-c] pyridin
Formel (I): NR1R2 = NHCH2-CH=CH2.Derivat nr. 16.
Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med proce= 5 duren ifølge eksempel 1 ud fra 6-carboxy-thieno[3,2-c]pyri= din og allylamin. Oxalat: hvide krystaller med smeltepunkt 131°C (ethylacetat). Udbytte: 54%.
Eksempel 17 6-propargylaminocarbonyl-thieno[3,2-c]pyridin 10 Formel (X): NR1!*2 = NHCH2C=CH. Derivat nr. 17.
Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med proce= duren ifølge eksempel 1 ud fra 6-carboxy-thieno[3,2-c]pyri= din og propargylamin. Lyserøde krystaller med smeltepunkt 134°C . (isopropanol-diisopropylether). Udbytte: 60%.
15 Eksempel 18 6-3-diethylaminoethylaminocarbonyl-thieno[3,2-c]pyridin
Formel (I): NRXR2 = NH (CHj) 2N (C^) 2. Derivat nr. 18.
Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med pro= ceduren ifølge eksempel 2 ud fra 6-carboxy-thieno[3,2-c] 20 pyridin og β-diethylarninoethylamin. Dihydrochlorid: beige krystaller med smeltepunkt 145°C (isopropanol-methanol).
Udbytte: 81%.
Eksempel 19 6-3-morpholinoethylaminocarbonyl-thieno[3,2-c]pyridin 12 146046 1 ? / \
Formel (I): NR R = NH(CH0)_N o - Derivat nr. 19.
2 2 \_/
Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med pro= ceduren ifølge eksempel 2 ud fra 6-carboxy-thieno[3,2-c] pyridin og N-(2-aminoethyl)-morpholin. Hvide krystaller med 5 smeltepunkt 104°C (isopropanol-diisopropylether). Udbytte: 71%.
Eksempel 20 6-Y-dimethylaminopropylaminocarbonyl-thieno[3,2-c]pyridin
Formel (I): NR1!*2 = NH(CH2)3N(CH3)2. Derivat nr. 20.
10 Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse proceduren ifølge eksempel 2 ud fra 6-carboxy-thieno[3,2-c]pyridin og γ-dimethylaminopropylamin. Dihydrochlorid: beige krystaller med smeltepunkt 146°C (ethanol). Udbytte: 77%.
Eksempel 21 15 5-(4-pyridyl-methyl)aminocarbonyl-thieno]2,3-c]pyridin
Formel (II) : NR^R2 = _ Derivat nr. 21.
Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med procedu= ren ifølge eksempel 3 ud fra 5-carboxy-thieno[2,3-c]pyridin og 4-aminomethyl-pyridin. Lysebrune krystaller med smelte= 20 punkt 167°C (isopropanol-diisopropylether). Udbytte: 78%.
Eksempel 22 6-(4-pyridyl-methyl)aminocarbonyl-thieno[3,2-c]pyridin Formel (I): NR1R2 = NHCH2-^Q^N . Derivat nr. 22.
13 146046
Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med proce= duren ifølge eksempel 3 ud fra 6-carboxy-thieno[3i2-c]pyri= din og 4-aminomethyl-pyridin. Orange krystaller med smelte= punkt 146°C (ethylacetat). Udbytte: 98%.
5 Eksempel 23 5- (3-pyridyl-methyl)aminocarbonyl-thieno[2,3-c]pyridin
Formel (III): NR^R2 = NHCH2~^Q^ . Derivat nr. 23.
Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med proce= duren ifølge eksempel 3 ud fra 5-carboxy-thieno[2,3-c]pyri= 1° din og 3-aminomethyl-pyridin. Beige krystaller med smelte= punkt 143°C (isopropanol-diisopropylether). Udbytte: 73%.
Eksempel 24 6- (3-pyridyl-methyl) aminocarbonyl-thieno[3,2-c]pyridin
Formel (I): NR^R2 = . Derivat nr. 24.
15 Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med proce= duren ifølge eksempel 3 ud fra 6-carboxy-thieno[3,2-c]pyri= din og 3-aminomethyl-pyridin. Beige krystaller med smelte= punkt 137°C (ethylacetat). Udbytte: 55%.
Eksempel 25 20 6-(3-trifluormethyl-phenyl)aminocarbonyl-thieno[3,2-c]pyri=
din CF
rK
Formel (I): NR^R2 = . Derivat nr. 25.
Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med proce= duren ifølge eksempel 1 ud fra 6-carboxy-thieno[3,2-c]pyri= 25 din og m-trifluormethylanilin. Hvide krystaller med smelte= 14 146046 punkt 151°C (isopropanol-diisopropylether). Udbytte: 62%. Eksempel 26 6-(4-p-tolyl-l-piperazinyl)carbonyl-thieno[3,2-c]pyridin
Formel (I): NR1^ = N^~^—CH3 . Derivat nr. 26.
5 Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med proce= duren ifølge eksempel 3 ud fra 6-carboxy-thieno[3,2-c]pyri= din og 1-p-tolyl-piperazin. Beige krystaller med smelte= punkt 150°C (isopropanol-diisopropylether). Udbytte: 82%.
Eksempel 27 10 6-(4-o-chlorphenyl-l-piperazinyl)carbonyl-thieno[3,2-c- pyridin C1
Formel (I) : NR1R2 = . Derivat nr. 27
Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med pro= ceduren ifølge eksempel 3 ud fra 6-carboxy-thieno[3,2-c]py= 15 ridin og 1-o-chlorphenyl-piperazin. Beige krystaller med smeltepunkt 140°C (isopropanol-diisopropylether). Udbytte: 52%.
Eksempel 28 6-(4-m-chlorphenyl-l-piperazinyl)carbonyl-thieno[3,2-c]py= 20 ridin
Cl
Formel (I): NR1R2 = N—(j^) Derivat nr. 28
Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med pro= ceduren ifølge eksempel 3 ud fra 6-carboxy-thieno[3,2-c] pyridin og 1-m-chlorphenyl-piperazin. Hvide krystaller med 15 146046 smeltepunkt 157°C (ethylacetat). Udbytte: 52%.
Eksempel 29 6-(4-p-methoxyphenyl-l-piperazinyl)-thieno[3,2-cj pyrldin
Formel (I): NR1]*2 = N^ )~(q)—OCH3. Derivat nr. 29 5 Denne forbindelse opnås i overensstemmelse med proceduren ifølge eksempel 3 ud fra 6-carboxy-thieno[3,2-c]pyridin og 1-p-methoxyphenyl-piperazin. Hvide krystaller med smel= tepunkt 152°C (ethylacetat-diisopropylether). Udbytte: 72%.
Eksempel 30 10 5-(4-o-methoxyphenyl-l-piperazinyl)carbonyl-thieno[2 ,3-c] BTCWfl 0€H3
Formel (II) : NR1R2 = N\ · Derivat nr. 30
Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med pro= ceduren ifølge eksempel 3 ud fra 5-carboxy-thieno[2/3-c]py= ridin og 1-o-methoxyphenyl-piperazin. Beige krystaller med smeltepunkt 171°C (isopropanol). Udbytte: 62%.
Eksempel 31 6-carbamoyl-thieno[3,2-c]pyridin
Formel (I): NR1]*2 = NH3. Derivat nr. 31 20 Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med proce= duren ifølge eksempel 1 ud fra 6-carboxy-thieno[3,2-c]pyri= din og ammoniak. Hvide krystaller med smeltepunkt 172°C (acetonitril). Udbytte: 68%.
146046 16
Eksempel 32 5-carbamoyl-thieno[2,3-c]pyridin 1 2
Formel (II): NR R = NH . Derivat nr. 32.
4
Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med pro= 5 ceduren ifølge eksempel 1 ud fra 5-carboxy-thieno[2,3-c]py= ridin og ammoniak. Hvide krystaller med smeltepunkt 200°C (acetonitril). Udbytte: 76%.
Eksempel 33 5- phenethylaminocarbonyl-thieno[2,3-c]pyridin 10 Formel (II): NR1R2 = NHCH2CH2CgH5. Derivat nr. 33.
Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med pro= ceduren i eksempel 1 ud fra 5-carboxy-thieno[2,3-c]pyri= din og phenethylamin. Beige krystaller med smeltepunkt 130° C (isopropanol-diisopropylether. Udbytte: 79%.
15 Eksempel 34 6- (4-ben2yl-l-piperazinyl)carbonyl-thieno[3,2-c]pyridin
Formel (I): NR^R2 = N^~^N-CH?CfiHq * Derivat nr.34.
Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med pro= ceduren ifølge eksempel 3 ud fra 6-carboxy-thieno[3,2-c]py= 20 ridin og 1-benzyl-piperazin. Dihydrochlorid: hvide krystal= ler med smeltepunkt 187°C (isopropanol-ethanol). Udbytte: 49%.
Eksempel 35 17 146040 6-(3,4-dimethoxy-phenethyl)-aminocarbonyl-thieno[3,2-c]py= ridin - och3
Formel (I) : νΑ2 = NHCH2CH2- 4- OCH^. Derivat nr. 35.
Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med proce= 5 duren ifølge eksempel 1 ud fra 6-carboxy-thieno[3,2-c]py= ridin og (3,4-dimethoxy-phenethyl) amin. Hvide krystaller med smeltepunkt 125°C (isopropanol-diisopropylether). Ud= bytte: 77%.
Eksempel 36 1° 5-(3,4-dimethoxy-phenethyl)aminocarbonyl-thieno[2 #3-c3py=
ridin OOBL
/
Formel (II) : Ar2 = NHCH2CH2 OCH^. Derivat nr. 36.
Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med pro= ceduren ifølge eksempel 1 ud fra 5-carboxy-thieno[2,3-c] i5 pyridin og (3,4-dimethoxy-phenethyl)amin. Hvide krystaller med smeltepunkt 125°C (isopropanol-diisopropylether). Ud= bytte: 73%.
Eksempel 37 6-(4-methyl-l-piperazinyl)-carbonyl-thieno[3,2-c]pyridin 20 Formel (I) : NR^ 2=o - CH3< Derivat nr. 37.
Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med pro= ceduren ifølge eksempel 1 ud fra 6-carboxy-thieno[3,2-c] pyridin og 1-methyl-piperazin. Maleat: brunt pulver med smeltepunkt 168°C (isopropanol). Udbytte: 83%.
Eksempel 38 18 146046 6-[2-(2-thienyl)-ethylaminocarbonyl]-thieno(3,2-c)pyridin.
Formel (I) : NR1!*2 = NHCH^H^JTjj
Denne forbindelse fremstilles ved at gå frem som beskrevet 5 i eksempel 1 ud fra 6-carboxy-thieno(3,2-c)pyridin og 2—(2— thienyl)-ethylamin. Hvide krystaller med smp. 114°C (iso= propanol) i et udbytte på 57%.
Eksempel 39 5- [2-(2-thienyl)-ethylaminocarbonyl]thieno(2,3-c)pyridin.
10 Formel (II) : ^½2 = NHCH2CH2~CP
Denne forbindelse fremstilles ved fremgangsmåden ifølge eksempel 1 ved at gå ud fra 5-carboxy-thieno(2,3-c)pyridin og 2-(2-thienyl)-ethylamin. Hvide krystaller med smp. 120°C (isopropanol) i et udbytte på 72%.
15 Eksempel 40 6- (1-piperazinyl-carbonyl) - thieno (3,2-c) pyridin.
Formel (I) : NR^2 = N NH
W
Denne forbindelse fremstilles som beskrevet i eksempel 3 ved at gå ud fra 6-carboxy-thieno(3,2-c)pyridin og et over-20 skud af piperazin. Dichlorhydrat som okkerfarvede krystal ler med smp. 200°C (methanol-vand) i et udbytte på 30%.
Eksempel 41 6- (2-pyr idyl-methyl) aminocarbonyl-thieno-( 3,2-c) pyridin.
Formel (I) : NR1R2 = NH-CH2-^^ 19 148046
Denne forbindelse fremstilles ved fremgangsmåden ifølge eksempel 1 ved at gå ud fra 6-carboxy-thieno(3,2-c)pyridin og 2-aminomethyl-pyridin. Beige krystaller med sxnp. 110°C (di= isopropylether-isopropanol) i et udbytte på 74%.
5 Eksempel 42 5-(2-pyridyl-methyl)aminocarbonyl-thieno(2,3-c)pyridin.
N—\
Formel (II): NR^R2 = NH-CH2-/0/
Denne forbindelse fremstilles ved fremgangsmåden ifølge eksempel 1 ved at gå ud fra 5-carboxy-thieno(2,3-c)pyridin 10 og 2-aminomethyl-pyridin. Hvidlige krystaller med smp. 95°C (diisopropylether-isopropanol) i et udbytte på 53%.
De nedenfor anførte farmakologiske og toksikologiske data viser egenskaberne af derivaterne fremstillet ifølge opfindelsen roed hensyn til såvel deres tolerans som deres virkninger, ty= 15 pisk deres sedative, antikonvulsive og antiinflammatoriske virkninger.
I. Toksikologisk undersøgelse
Forbindelserne med formlerne (I) og (II) har en fortrinlig tolerans og en lav toksicitet.
20 Med hensyn til akut toksicitet er LDj.q/24 timer /kg legems= vægt, bestemt hos mus i overensstemmelse med fremgangsmå= den ifølge Miller og Tainter ad den orale vej, højere end 400 mg for alle derivater.
Bestemt ved hjælp af samme metode er LD^Q/24 timer/kg le= 25 gemsvægt, bestemt ad den intravenøse vej, eksempelvis 154 mg for derivat nr. 1, 89 mg for derivat nr. 2, 184 mg for derivat nr. 10, 130 mg for derivat nr. 11, 350 mg for de= rivat nr. 12, 65 mg for derivat nr. 18, 90 mg for derivat nr. 22, 96 mg for derivat nr. 24 og 105 mg for derivat nr.
31.
146046 20
Forsøgene udført vedrørende akut, kronisk, subkronisk og forsinket toksicitet hos forskellige dyrearter viste des= uden intet tegn på nogen lokal eller systemisk reaktion, nogen perturbation eller anomali ved de biokemiske, mi= 5 kroskopiske eller makroskopiske undersøgelser, som blev udført under nævnte forsøg.
II. Farmakologisk undersøgelse 1) Sedativ virkning A) Studium af opførslen.
10 Denne undersøgelse blev udført i overensstemmelse med den metode, der er beskrevet af Samuel Irwin (Ph. D. Animal and Clinical Pharmacology Technics i Drug Evaluation). Derivaterne med formlerne (I) og (II) administreres oralt til mus i en dosis på 100 mg/kg. De behandlede dyr obser= 15 veres i løbet af de 4 timer, som følger efter administra= tion af den aktive forbindelse. Deres opførsel studeres, og endvidere bestemmes de forskellige fysiologiske para= metre (temperatur, hjerteslag og respirationshastighed).
En mærkbar formindskelse af den motoriske aktivitet og 20 muskulære tonus samt en formindskelse af adrætheden og af reaktionerne over for støj og omgivelserne iagttages hos de behandlede dyr.
B) Virkning på hypnotika.
Forbindelserne med formlerne (I) og (II) potentierer sær= 25 deles mærkbart virkningen af hypnotika. Ved oral admini= stration til forskellige grupper mus i en dosis på 100 mg/kg, 30 minutter før intraperitoneal indsprøjtning af en infra-hypnotisk dosis af natriumpentobarbital, frembrin= ger de således en udtalt potentiering af barbituratets 30 virkning i forhold til de ubehandlede referencedyr.
Antallet af sovende mus, den gennemsnitlige indsovnings= tid og varigheden af søvnen er således mærkbart forøget 21 146046 i behandlingsgrupperne. Resultaterne opnået med de mere aktive forbindelser er anført i den efterfølgende tabel I.
TABEL I
5 Behandling Procent Gennemsnit= Gennemsnit= sovende lig indsov= lig sove= dyr ningstid tid
O (referencegruppe) O O O
Derivat nr. 1 70 8 m 30 s 1 t 30 m 10 Derivat nr. 5 80 9 m 15 s 1 t 45 m
Derivat nr. 6 80 8 m 40 s 1 t 48 m
Derivat nr. 10 90 8 m 25 s 1 t 35 m
Derivat nr. 15 90 8 m 10 s 1 t 50 m
Derivat nr. 16 70 7 m 50 s 1 t 42 m 15 Derivat nr. 18 80 9 m 45 s 1 t 38 m
Derivat nr. 22 70 9 m 20 s 1 t 45 m
Derivat nr. 23 80 7 m 55 s 1 t 50 m
Derivat nr. 25 90 8 m 10 s 1 t 38 m
Derivat nr. 26 90 8 m 50 s 1 t 35 m 20 Derivat nr. 28 80 7 m 45 s 1 t 40 m
Derivat nr. 29 90 8 m 15 s 1 t 47 m ___ 2) Antikonvulsiv virkning.
Denne virkning blev undersøgt i forhold til elektrochok.
Hos rotter frembringer anvendelse af en elektrisk stimu= 25 lering, som overskrider den elektrokonvulsive tærskel, eksperimentelle konvulsioner. Tilstedeværelsen og varig= heden af hver konvulsive fase og også intensiteten af det samlede anfald blandt referencedyrene og blandt be= handlingsdyrene sammenlignes.
30 Grupper på 10 dyr anvendes pr. forsøgsmateriale, og til hvert dyr administreres oralt 100 mg/kg af nævnte forsøgs= materiale.
En elektrode placeres på hver side af hvert dyrs halerod U6Q46 22 og 30 minutter efter behandlingen bliver dyret, der er anbragt i et glasindelukke, i 50 millisekunder udsat for en sinusformet, strøm af 50 perioder/sekunder med 120 volt.
Strømpassagen frembringer et konvulsivt anfald, og hver 5 fase deraf (tonisk, klonisk, muskulær afslapning) tids= måles. Intensiteten af anfaldet registreres derpå i over= ensstemmelse med en skala fra O til 4, afhængigt af til= stedeværelsen af hver enkelt af faserne og deres varighed. Derivaterne med formlerne (I) og (II) afprøves i sammen= 10 ligning med phenobarbital, der har en udpræget antikonvul= siv virkning (intensitet af anfaldet = 2), hvorimod der i de ubehandlede referencedyr maksimalt opnås en intensi= tet på 4.
Det fastslås således, at alle forbindelserne med formler= 15 ne (I) og (II) frembringer en væsentlig beskyttelse mod elektrochok, eftersom middelværdierne af intensiteten af anfaldene inden for hver gruppe er 2,5 for derivat nr, 1, 3 for derivat nr. 4, 2,5 for derivat nr. 5, 2,5 for deri= vat nr. 9, 3 for derivat nr. 13, 2,5 for derivat nr. 19, 20 2,5 for derivat nr. 25, 2,5 for derivat nr. 30 og 2,5 for derivat nr. 31.
3) Antiinflammatorisk virkning a) Lokal-carragenininduceret ødem-metode.
En 1% carrageninopløsning (0,1 ml) indsprøjtes på tids= 25 punktet 0 i mellemfodens bøjemuskier i rotters højre bag= ben. Til dyrene i behandlingsgruppen administreres des= uden oralt 100 mg/kg af forsøgsmaterialet, henholdsvis 1 time før, samtidig med, og derefter 1 time og 2,5 timer efter indsprøjtning af det phlogogene middel. Den procen= 30 tiske antiinflammatoriske virkning bestemmes som funktion af tiden med hensyn til referencegruppen ved hjælp af be= stemmelser udført med et ROCH-mikrometer på tidspunkterne 23 146046 O, 1 time/ 2 timer, 3 timer og 5 timer efter carragenin= administrationen.
Resultaterne opnået med derivater med formlen (I) eller (II) er anført i den efterfølgende tabel II.
5 TABEL II
Derivat nr. Procent antiinflammatorisk virkning efter 1 time 2 timer 3 timer 5 timer 1 35-42 46 47 4 41 46 50 58 5 43 49 54 56 10 37 42 46 51 13 34 40 45 51 15 38 45 49 53 18 41 46 50 55 21 40 48 51 54 22 41 47 51 55 25 39 46 49 52 27 41 49 52 54 30 38 45 49 53 32 34 41 45 ' 47 b) ovalbumininduceret systemisk ødem-metode
En samtidig intraperitoneal insprøjtning af 1 ml ovalbumin og af 0,5 ml af en 1% Evans blå opløsning foretages i rot= ter. Til dyrene i behandlingsgruppen administreret endvi= 10 dere oralt 100 mg/kg af forsøgsderivatet 1 time før og samtidigt med ovalbuminadministrationen. Intensiteten af det således fremkaldte fænomen vurderes i overensstemmelse 24 146046 med en skala fra 1 til 5 afhængigt af udviklingen af det inflammatoriske syndrom. Middelødemintensiteten og den pro= centiske formindskelse af den ødematøse reaktion i for= hold til kontroldyrene bestemmes således som funktion af 5 tiden.
Den procentiske antiinflammatoriske aktivitet opnået 2 og 3 timer efter ovalbuminindsprøjtning er anført i den efterfølgende tabel III for nogle derivater med formlen (I) eller (II).
10 TABEL III
Derivat nr. Procent antiinflammatorisk aktivitet efter 2 timer 3 timer 1 48 56 4 47 56 5 52 60 10 47 55 13 50 56 15 53 60 18 49 58 21 45 52 22 51 58 25 51 59 27 47 56 30 48 56 32 52 60
Resultaterne af de nævnte undersøgelser godtgør den lave toksicitet og gode tolerans samt de nyttige sedative, anti= konvulsive og antiinflammatoriske egenskaber hos derivater= ne med formlen (I) eller (II), som gør dem særdeles værdi= ^ fulde inden for human-og veterinærmedicin.
Claims (1)
- U6046 Fremgangsmåde til fremstilling af thieno[3,2-c]- eller thieno[2,3-c]pyridinderivater med en af de almene formler: R1 COtf' 2 αχ y ·» gtX H V (I) (II) 1 2 hvori R og R uafhængigt af hinanden er hydrogen, en C^-Cg-5 alkylgruppe, en C2-C4-alkenylgruppe, en C2-C4-alkynylgruppe, en phenyl- eller phenyl-C^-C^-alkylgruppe, der eventuelt i phenylkernen er substitueret med et til tre halogenatomer eller C^-C4-alkyl-, C^-C^-alkoxy-, hydroxy-, eller trifluormethylgrupper, en pyridyl-C-^-C^-alkyl- eller thienyΙ-ΙΟ C^-C^ralkylgruppe, eller en gruppe med formlen: "(CH2,nN^ \r4 3 4 hvori n er 2 eller 3, og R og R uafhængigt af hinanden er en C^_^-alkylgruppe eller sammen med det nitrogenatom, hvortil de er knyttet, danner en 5- eller 6-leddet mættet hetero- 15 ring, som kan indeholde et yderligere heteroatom valgt blandt oxygen, svovl og nitrogen, hvilket yderligere, nitrogenatom kan være sub- 1 2 stitueret med en C^_^-alkylgruppe, eller hvor R og R sammen med det nitrogenatom, hvortil de er knyttet, danner en 5- eller 6-leddet mættet heteroring, som kan indeholde et yder-20 ligere heteroatom valgt blandt oxygen, svovl og nitrogen, hvilket yderligere nitrogenatom kan være substitueret med en C^-C^-alkylgruppe, en benzylgruppe eller en phenylgruppe, der eventuelt er substitueret med et til tre halogenatomer eller C^-C^-alkyl-, C^-C^-alkoxy- eller trifluormethylgrup-25 per, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at en amin med formlen:
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7804561A FR2417512A1 (fr) | 1978-02-17 | 1978-02-17 | Thieno (3,2-c) et thieno (2,3-c) pyridines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| FR7804561 | 1978-02-17 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK50279A DK50279A (da) | 1979-08-18 |
| DK146046B true DK146046B (da) | 1983-06-13 |
| DK146046C DK146046C (da) | 1983-11-14 |
Family
ID=9204729
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK50279A DK146046C (da) | 1978-02-17 | 1979-02-07 | Fremgangsmaade til fremstilling af thieno(3,2-c)- eller thieno(2,3-c)pyridiner |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0003920B1 (da) |
| JP (1) | JPS54157599A (da) |
| AR (1) | AR227623A1 (da) |
| AT (1) | AT369369B (da) |
| AU (1) | AU519318B2 (da) |
| BE (1) | BE874228A (da) |
| CA (1) | CA1126732A (da) |
| CH (1) | CH635844A5 (da) |
| DD (1) | DD142053A5 (da) |
| DE (1) | DE2960109D1 (da) |
| DK (1) | DK146046C (da) |
| ES (1) | ES477401A1 (da) |
| FI (1) | FI66872C (da) |
| FR (1) | FR2417512A1 (da) |
| GB (1) | GB2014576B (da) |
| GR (1) | GR66844B (da) |
| HU (1) | HU178075B (da) |
| IE (1) | IE47789B1 (da) |
| IL (1) | IL56541A (da) |
| IT (1) | IT1115001B (da) |
| LU (1) | LU80861A1 (da) |
| MX (1) | MX5588E (da) |
| NO (1) | NO150483C (da) |
| NZ (1) | NZ189638A (da) |
| PH (1) | PH15171A (da) |
| PL (1) | PL117264B1 (da) |
| PT (1) | PT69220A (da) |
| RO (1) | RO76642A (da) |
| SU (1) | SU810081A3 (da) |
| YU (1) | YU26879A (da) |
| ZA (1) | ZA79513B (da) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2525595A1 (fr) * | 1982-04-27 | 1983-10-28 | Pharmuka Lab | Nouveaux derives d'arene et d'heteroarenecarboxamides et leur utilisation comme medicaments |
| DE3621413A1 (de) * | 1986-06-26 | 1988-01-07 | Boehringer Ingelheim Kg | Verwendung carbocyclisch und heterocyclisch annelierter dihydropyridine als cardioprotektive mittel sowie neue heterocyclisch und carbocyclisch anellierte dihydropyridine, verfahren zu deren herstellung und zwischenstufen fuer deren herstellung |
| DE3752373T2 (de) * | 1986-10-13 | 2004-03-25 | Asahi Kasei Kogyo K.K. | Pyridin-derivate |
| CN101815718A (zh) * | 2007-08-10 | 2010-08-25 | 克里斯捷诺米有限公司 | 吡啶衍生物及其用法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3845065A (en) * | 1972-02-18 | 1974-10-29 | Merck & Co Inc | 4-oxo-4,5-dihydrothieno(3,2-c)pyridines |
-
1978
- 1978-02-17 FR FR7804561A patent/FR2417512A1/fr active Granted
-
1979
- 1979-01-26 EP EP79400053A patent/EP0003920B1/fr not_active Expired
- 1979-01-26 DE DE7979400053T patent/DE2960109D1/de not_active Expired
- 1979-01-29 CH CH84479A patent/CH635844A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-01-30 IE IE163/79A patent/IE47789B1/en not_active IP Right Cessation
- 1979-01-30 IL IL56541A patent/IL56541A/xx unknown
- 1979-01-30 GR GR58210A patent/GR66844B/el unknown
- 1979-01-31 LU LU80861A patent/LU80861A1/xx unknown
- 1979-02-02 AU AU43897/79A patent/AU519318B2/en not_active Ceased
- 1979-02-02 ES ES477401A patent/ES477401A1/es not_active Expired
- 1979-02-06 ZA ZA79513A patent/ZA79513B/xx unknown
- 1979-02-07 YU YU00268/79A patent/YU26879A/xx unknown
- 1979-02-07 DK DK50279A patent/DK146046C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-02-07 AR AR275419A patent/AR227623A1/es active
- 1979-02-09 AT AT0098679A patent/AT369369B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-02-09 RO RO7996565A patent/RO76642A/ro unknown
- 1979-02-12 FI FI790460A patent/FI66872C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-02-13 CA CA321,393A patent/CA1126732A/en not_active Expired
- 1979-02-13 PT PT7969220A patent/PT69220A/pt unknown
- 1979-02-13 NZ NZ189638A patent/NZ189638A/xx unknown
- 1979-02-14 HU HU79PA1342A patent/HU178075B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-02-15 IT IT48023/79A patent/IT1115001B/it active
- 1979-02-15 DD DD79211045A patent/DD142053A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-02-15 MX MX797720U patent/MX5588E/es unknown
- 1979-02-16 SU SU792728455A patent/SU810081A3/ru active
- 1979-02-16 GB GB7905508A patent/GB2014576B/en not_active Expired
- 1979-02-16 NO NO790515A patent/NO150483C/no unknown
- 1979-02-16 PL PL1979213472A patent/PL117264B1/pl unknown
- 1979-02-16 PH PH22206A patent/PH15171A/en unknown
- 1979-02-16 BE BE0/193507A patent/BE874228A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-02-17 JP JP1778479A patent/JPS54157599A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE60315615T2 (de) | Tricyclische verbindungen basierend auf thiophen und arzneimittel, die diese umfassen | |
| US4668687A (en) | Psychogeriatric 1-(2-pyrimidinyl)piperazinyl derivatives of 1-pyrrolidin-2-ones | |
| AU2005286793A1 (en) | Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-CoA desaturase enzymes | |
| PL164989B1 (en) | Method of obtaining diamides of pyrimidin-4,6-dicarboxylic acid | |
| HU191643B (en) | Process for preparing new n-phenyl-n'-cycloalkyl-alkanoyl-piperazine derivatives | |
| KR20010013696A (ko) | 3-치환된 3,4-디히드로티에노[2,3-ｄ]피리미딘 유도체, 및그의 제조 방법 및 용도 | |
| DK165744B (da) | Thienopyrimidinderivater, fremgangsmaader til fremstilling deraf og farmaceutiske praeparater | |
| DK149816B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af tetrahydrothieno(3,2-c)pyridinderivater | |
| DK146046B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af thieno(3,2-c)- eller thieno(2,3-c)pyridiner | |
| Al-Khamees et al. | Synthesis and pharmacological screening of a new series of 3-(4-anti-pyryl)-2-arylthiazolidin-4-ones | |
| FI82687C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara pyridinkarboxylsyraestrar och deras anvaendning som laekemedel. | |
| US3574221A (en) | Derivatives of aminoalkyl pyridines | |
| HU191586B (en) | Process for preparing new derivatives of pyridazine and pyrimidine | |
| AU713847B2 (en) | Inhibitor of Kainic acid neurotoxicity and pyridothiazine derivative | |
| GB1572690A (en) | Benzo (b) thieno-pyridines process for their preparation and therapeutic composition containing same | |
| US3654288A (en) | 2-(2-piperidyl)acetamides | |
| US3966938A (en) | Treatment of thrombosis and the inhibition of blood platelet aggregation | |
| US3526633A (en) | Substituted 2,4,5,6-tetrahydropyrrolo(3,4-c)pyrazoles | |
| PL94923B1 (da) | ||
| PL175135B1 (pl) | Nowe 2-cyjano-3-hydroksypropenoamidy, sposób ich wytwarzania i środek leczniczy zawierający nowy 2-cyjano-3-hydroksypropenoamid | |
| US3665016A (en) | Aminoalkylthio indoles | |
| NZ239397A (en) | Tricyclic pyridone derivatives and pharmaceutical compositions | |
| Hisano et al. | Syntheses and pharmacological activities of 2-heterocyclic substituted 4 (3H)-quinazolinone derivatives | |
| DK147825B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af thieno(3,2-c)pyridinderivater | |
| JPS6289686A (ja) | ４，９−ジヒドロ−１０Ｈ−ピリド〔３，２−ｂ〕−チエノ〔３，２−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピノンおよび４，９−ジヒドロ−１０Ｈ−ピリド〔３，２−ｂ〕チエノ〔３，４−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピノンのアミノアシル誘導体、これらの製造およびこれらを含む薬剤組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |