DK149816B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af tetrahydrothieno(3,2-c)pyridinderivater - Google Patents

Description

i 149816 I dansk patent nr. 136,651 er beskrevet en analogifremgangsmåde til fremstilling af pyridinderivater af formlen 5 . Γ N (i) R2--- I 1*

-(CHR } n"R

hvor X er oxygen eller svovl, R' er et phenyl- eller benzyl= radikal, der eventuelt er substitueret med 1-3 halogenatomer, alkylgrupper med 1-6 carbonatomer, alkoxygrupper med 1-6 carbonatomer, nitrogrupper eller hydroxygrupper, repræ senterer hydrogen, en hydroxygruppe eller en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, R2 er hydrogen eller halogen|f og n er et helt tal fra 1 til 3, og hvori symbolerne R1 kan have forskellige betydninger i hvert radikal -(CHR1)-, når n er større end 1, deres syreadditionssalte eller deres kvaternære ammoniumderivater. Disse forbindelser er 20 anvendelige i humanmedicinen og veterinærmedicinen.

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte tetrahydrothieno [3,2-c\ pyridinderivater med‘den almene formel 25 CW l 30 -- hvor R er carboxy, alkoxy(C1~C4)carbonyl, cyano eller hydroxy-35 methyl, R2 er hydrogen eller en §ilkylgruppe (C1-C4), eller· de res additionss-alte med uorganiske· éller organiske - syrer. < 149816 2

Resultaterne af toksikologiske og farmakologiske prøver, der er beskrevet nedenfor, demonstrerer de nyttige virkninger af disse forbindelser, især deres inhibitorvirkning på blodpladeaggregation og deres antiinflammatoriske 5 virkning og vasodilatoriske virkning. Forbindelserne er i disse henseender bedre end de fra dansk patent nr. 136.651 kendte forbindelser.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at 10 man kondenserer en tetrahydrothienopyridin med formlen on 15 \/ 2 hvor -R har den. ovennævnte betydning, med et halogen- £

derivat med formlen I

2° X-CH2 (III) hvor X er et halogenatom, og R har den ovennævnte betydning, og eventuelt hydrolyserer eller reducerer en esterfunktion R i det fremkomne produkt til dannelse, af forbindel- sen med formlen I, hvori R betegner carboxy, hhv. hydroxymethyl, hvorpå en fremstillet forbindelse cm ønsket omdannes til et syreadditionssalt deraf.

Kondensationsreaktionen udføres fortrinsvis i et indifferent opløsningsmiddel, såsom dimethylformamid, acetonitril, dioxan 3q eller toluen. 1 kraft af deres antiinflammatoriske, vasodilatoriske og blodpladeaggregationshæmmende egenskaber er forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen anvendelige til terapeutiske 22 formål.

149816 3

Ved kortere eller længere tids behandling kan de med fordel anvendes ved inflammatoriske reaktioner for at nedsætte ødem, hypersekretion og udsondring og til at forhindre etablering af den inflammatoriske læsion. De er 5 anvendelige til behandling af post-trauma eller post kirurgisk ødem, ved plastisk kirurgi, stomatologisk kirurgi, til behandling af tilstande, der står i forbindelse med inflammatoriske reaktioner (angina, bronchitis og lignende), til inflammatorisk eller degenerativ rheu-10 matisme og til akutte subartikulære tilstande.

På grund af deres inhibitorvirkning på blodpladeaggregation og deres vasodilatoriske virkninger er de endvidere anvendelige til behandling af kardiovaskulære tilstande, både 15 til kurative og præventive formål. De har en gunstig virkning ved behandling af uregelmæssigheder i det cerebrale og perifere cirkulatoriske system og forhindrer thrombose-dannende komplikationer af atheroma, 20 Forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan sammensættes til oral administration som tabletter, belagte tabletter, kapsler, dråber eller sirupper.

De kan også sammensættes som suppositorier til rektal administration og som injicerbare opløsninger til parenteral 25 administration.

De følgende eksempler illustrerer nærmere fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

30 EKSEMPEL 1, 5-o-methoxycarbonylbenzyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno [ 3,2-c]-pyridin (derivat nr. 1)♦ 35 En blanding af 78 g (0,445 mol) 4,5,6,7-tetrahydrothieno- [3,2-c]pyridin hydrochlorid, 100,2 g (0,445 mol) o-meth= oxycarbonylbenzylbromid, 123 g (0,89 mol) kaliumcarbonat 4 149816 og 300 cm3 dimethylformamid opvarmes til 100°C natten over. Efter afkøling frafiltreres de uorganiske salte,skylles med methanol, og filtratet inddampes til tørhed, og remanensen optages i 2 N saltsyre og ekstraheres med ether.

Den vandige fase gøres basisk ved tilsætning af ammoniak, 5 og der ekstraheres igen med ether. De sidste organiske ekstrakter vaskes med vand, tørres på natriumsulfat og inddampes til tørhed. Man får en tyk orange olie (109,5 g, udbytte 86%) , som omdannes til maleat, der efter omkrystallisation af isopropanol giver hvide krystaller, smp. 155°C.

10 EKSEMPEL 2.

5-o-carboxybenzy1-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin 25 (derivat nr. 2)♦

En blanding af 5-o-methoxycarbonylbenzyl-4,5,6,7-tetrahydro= 3 thienof3,2-c]pyridin (derivat nr. 1, 19 g, 66 mmol), 200 cm 3 ethanol og natriumhydroxid opløsning (20 cm ,d= 1,38) opvarmes under tilbagesvaling i en time. Efter afkøling neutraliseres blandingen nøjagtigt med 6 N saltsyre og inddampes til tørhed. Den faste rest vaskes gentagne gange med en blanding af methylenchlorid og ethanol. Vaskeopløsningerne forenes, tørres over natriumsulfat og koncentreres i vakuum. Rema- __ . nensen omkrystalliseres af ethanol, smp. 200-205°C, udbytte 25 42%.

EKSEMPEL 3.

5-o-methoxycarbonylbenzyl-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno-[3,2-c]pyridin (derivat nr. 3).

En blanding af 7,05 g (37,2 mmol) 6-methyl-4,5,6,7-tetra= hydrothieno[3,2-c]pyridin hydrochlorid,9 g (39,3 mmol) o-,,, methoxycarbonyIbenzylbromid og 6,05 g (57 mmol) natrium= -35 3 carbonat i 100 cm dimethylformamid omrøres i 3 timer ved 80°C. Efter afkøling frafiltreres de uorganiske salte, og 149816 5 filtratet inddampes til tørhed. Remanensen opløses i ether, og etheropløsningen vaskes med vand og tørres over natrium= sulfat, hvorefter etheren afdampes. Den fremkomne gule olie behandles med en ækvivalent mængde luftformig chlorbrinte 5 i etheropløsning. Hydrochloridet udfældes, frafiltreres og omkrystalliseres af isopropylalkohol-diisopropylether, smp. 166°C, udbytte 53%.

EKSEMPEL 4-5.

10 Følgende forbindelser blev fremstillet ved en fremgangsmåde analog med den,der er beskrevet i eksempel 3.

Derivat nr. 4: S-o-cyanobenzyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin- 15 maleat, bleggule krystaller, smp. 194°C.

Derivat nr. 5: 5-o-hydroxymethylbenzyl-4,5,6,7-tetrahydro= thieno[3,2-c]pyridin, blegt cremefarvede krystaller, smp.88°C.

20

Toksikologisk undersøgelse.

25 Denne undersøgelse viser den lave toksicitet og den gode tole rance af forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

Således er LD^q/24 timer/kg legemsvægt af dyret, bestemt på 30 mus ad intravenøs vej, 92 mg for derivat nr. 1, 300 mg for derivat nr. 2, 65 mg for derivat nr. 3 og 45 mg for derivat nr. 4.

35 149816 6

Farmakologisk undersøgelse.

1. Antiinflammatoriskvirkning.

5 Denne virkning blev undersøgt på to måder.

(a) Lokaliseret carrageenininduceret ødemmetode.

0,1 ml af en 1% opløsning af carrageenin injiceres i de lø metatarsale bøjemuskier i højre bagben på rotter til tidspunktet 0.

Dyrene i den behandlede gruppe får yderligere administreret oralt 100 mg/kg af forsøgsforbindelsen, henholdsvis 15 en time før og samtidig med injektionen af det flogo- gene middel, og derpå 1 time og 2 1/2 time derefter. Den procentiske antiinflammatoriske virkning i forhold til sammenligningsgruppen som funktion af tiden bestemmes ved målinger udført med Roch mikrometer på tidspunkterne 0, 1 time, 20 2 timer, 3 timer og 5 timer efter carrageeninadministrationen.

Resultaterne fremkommet med derivaterne nr. 1 og 5 er anført i nedenstående tabel.

Derivat _% antiinflammatorisk virkning_ - 25 nr. Efter 1 time Efter 2 timer Efter 5 timer 1 43 50 55 5 36 48 56 (b) Ovalbumininduceret systemisk ødemmetode.

30 1 ml ovalbumin og 0,5 ml af en l°/oo vandig Evans Blue opløsning administreres samtidig intraperitonealt til rotter.

Dyrene i den behandlede gruppe får desuden administreret oralt 100 mg af forsøgsforbindelsen 1 time før og samtidig 35 med ovalbuminadministrationen. Styrken af det derved inducerede fænomen noteres efter en skala fra 1 til 5 i overensstemmelse med det inflammatoriske syndroms fremskriden. Der 149816 7 bestemmes således middelstyrken af ødemet og den procentiske formindskelse af ødemreaktionen i forhold til kontrolgruppen. Disse procenter er anført i følgende tabel.

5 Derivat -_% nedsættelse_ nr. Efter 2 timer Efter 3 timer 1 51 58 5 51 62 10 2. Inhibitorvirkning på blodpladeaggregation ad oral vej..

Forsøget er udført på rotter og har vist, at derivaterne 2 (carboxy), 4 (cyano) og 5 (hydroxymethyl) fremstillet ifølge'opfindelsen 15 administreret i en dosis på 0,050 g/kg i 2 og 4 uger frembrin ger en antiaggregationsvirkning, der er mindst lige så stor som den, der opnås med betydeligt større doser af forbindelserne 5-(2-chlorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-hydrochlorid (A) og 5-(4-methoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydro-20 thieno[3,2-c]pyridin-hydrochlorid (B).

Metoden er baseret på, at den normalt uklare blodpladerige serum fra rotter klares ved tilsætning af adenosindiphosphat, som inducerer aggregation af blodpladerne. Inhibitorvirkningen 25 på blodpladeaggregationen af de undersøgte forbindelser bedørmes ved spektrofotometrisk uklarhedsmåling. Resultaterne er vist i følgende tabel:

Anti-aqgregationsvirkning

Derivat Dosis nr. q/kq Efter 2 uqer Efter 4 uger 30 2 0,050 94 p. 100 95 p. 100 4 0,050 96 " 100 ‘96 " 100 5 0,050 95 " 100 96 " 100 A 0,100 94 " 100 95 " 100 35 B 0,100 93 " 100 96 " 100

Det fremgår af de ovennævnte toksikologiske og farmakologiske undersøgelser, at forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen har god tolerance, anti-inflammatoriske virkninger og en inhibitorvirkning for blodpladeaggregation.