Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych tieno[3,2-c] i tieno[2,3-e] pirydyn mo¬ gacych miec zastosowanie w lecznictwie.Te nowe, wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku zwiazki odpowiadaja wzorowi 1 lub 2, w któ¬ rych R1 i R2 oznaczaja kazde niezaleznie od siebie atom wodoru lub igrupe alkilowa o 1—8 atomach wegla, alkenylowa o 2—4 atomach wegla, alkiny- lowa o 2—4 atomach wegla, grupe fenylowa lub fe- nyloalkilowa o 1—4 atomach wegla, ewentualnie podstawiona w pierscieniu fenylowym jednym lubv wieksza iloscia atomów chlorowca lub grupami al¬ kilowymi o 1—4 atomach wegla, alkoksylowymi o 1—4 atomach wegla, hydroksylowymi lub trójfiu- orometylowymi, nizsza grupe alkilopirydylowa lub nizsza grupe alkilotienyiowa, w której nizsza grupa alkilowa zawiera 1—2 atomów wegla, lub grupa o wzorze 9, w którym n oznacza liczbe 2 lub 3 zas R8 i R4 oznaczaja niezaleznie od siebie rodnik al¬ kilowy zawierajacy 1—4 atomów wegla lub tez tworza wraz z atomem azotu do którego sa przy¬ laczone igrupe morfolinowa lub R1 i R2 tworza ra¬ zem z atomem azotu, do którego sa przylaczone, grupe pirolidynowa, piperydynowa, morfolinowa lub piperazynowa, przy czym drugi atom azotu w tej grupie moze miec przylaczany rodnik alkilowy za¬ wierajacy od 1 do 4 atomów wegla, grupe benzy¬ lowa, lub grupe fenylowa ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma atomami chlorowca, lub grupa- 10 20 25 mi alkilowymi o 1—4 atomach wegla, alkoksylowy¬ mi o 1—4 atomach wegla lub trójchlorometylowymi.Przedmiotem wynalazku jest równiez sposób wytwarzania soli zlozonych tych zwiazków z kwa¬ sami mineralnymi lub organicznymi, farma¬ ceutycznie dopuszczalnymi dla tego rodzaju zwiazków.Jako nizsze grupy alkilowe lub alkoksylowe na¬ lezy rozumiec grupy zawierajace od 1 do 6, a w szczególosci od 1 do 4 atomów wegla.Sposób wytwarzania wedlug wynalazku zwiaz¬ ków o wzorze 1 lub 2 polega na tym, ze amine o wzorze 10, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z bezwodnikiem mie¬ szanym o wzorze 3 lub 4, w których R oznacza gru¬ pe alkilowa zawierajaca od 1 do 3 atomów wegla, otrzymujac odpowiednio zwiazki o wzorze 1 lub 2.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 3 lub 4 otrzymuje sie przez kondensacje w obecnosci trójetyloaminy, tienopirydyn o wzorze 5 lub 6 z chloromrówczanem alkilu o wzorze C1COOR, w którym R ma wyzej podane znaczenie.Obie te reakcje prowadzi sie korzystnie kolejno w tym . samym naczyniu: bezwodniki mieszane o wzorze 3 lub 4 wytwarza sie w temperaturze od — 5° do +15°C w srodowisku rozpuszczalnika obo¬ jetnego, jak chloroform lub chlorek metylenu, po czym dodaje sie, w tej .samej temperaturze, amine o wzorze 10, czysta lub rozpuszczona w rozpuszczal¬ niku takim jak benzen, toluen, chloroform lub chlo- 117 2643 117 264 4 rek metylenu i pozostawia mieszanine reakcyjna w temperaturze pokojowej.Tienopirydyny o wzorze 5 lub 6, stosowane jako zwiazki wyjsciowe, wytwarza sie poddajac zwiazek o wzorze 7 lub 8 reakcji z kwasem azotawym, a nastepnie odwadniajac i usuwajac grupe nitro- zowa z otrzymanych zwiazków przez reakcje z wo¬ dorotlenkiem metalu alkalicznego i nastepne zobo¬ jetnienie.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 7 lub 8 mozna wy¬ tworzyc prze reakcje zwiazku o wzorze .11 lub 12 z formaldehydem w roztworze wodnym, w obec¬ nosci mocnego kwasu.Podane nizej wyniki badan farmakologicznych i toksykologicznych uwidaczniaja wlasnosci zwiaz¬ ków o wzorach 1 i 2 zarówno odnosnie ich tok¬ sycznosci i tolerancji, jak tez ich dzialania uspoka¬ jajacego, przeciwskurczowego i przeciwzapalnego.I. Badania toksykologiczne Zwiazki o wzorach 1 i 2 odznaczaja sie doskonala tolerancja i mala toksycznoscia.Co sie tyczy toksycznosci ostrej, 'to wskaznik DL50/24 godz/kg wagi ciala, oznaczony na myszach metoda Millera i Taintera przy aplikacji doustnej wynosi powyzej 400 mg dla wszystkich zwiazków.Oznaczony ta sama meotda wskaznik DL5o/24 godz/ /kg wagi ciala przy aplikacji dozylnej wynosi na przyklad 154 dla pochodnej nr 1, 89 mg dla pochod¬ nej nr 2, 184 mg dla pochodnej nr 10, 130 mg dla ^pochodnej nr 12, 65 mg dla pochodnej nr 18, 90 mg dla pochodnej nr 22, 9i6 mg dla pochodnej nr 24 i 105 mg dla pochodnej nr 31.Ponadto przeprowadzone na róznych rodzajach zwierzat badania toksycznosci ostrej, przewleklej, pólprzewleklej i opóznionej nie wykazaly jakich¬ kolwiek odczynów miejscowych lub ogólnych, jak tez zadnych anomalii w obrazie biochemicznym, mikroskopowym i makroskopowym obserwowanym w trakcie tychbadan. , II. Badania farmakologiczne 1) Dzialanie uspokajajace A) Badanie zachowania sie zwierzat Badania te przeprowadzono metoda Samuela Irvina (Ph. D. Animal and Clinical Pharmacology Technics in drug evaluatipn)T Zwiazki o wzorach 1 i 2 aplikowane doustnie myszom w dawce 100 „mg/kg. Traktowane zwierzeta obserwowano w cia¬ gu 4~godzin po zaapalikowaniu badanego zwiazku.Notowano zachowanie sie zwierzat oraz dokonywa¬ no pomiarów róznych parametrów fizjologicznych (temperatura, szybkosc bicia serca i czestosc od¬ dechu). Zaobserwowano u zwierzat wyrazne zmniej¬ szenie czynnosci ruchowych i napiecia miesniowe¬ go jak tez oslabienie stanu czuwania i reakcji na halas i otoczenie.B) Dzialanie nasenne Zwiazki o wzorach 1 i 2 wzmagaja wyraznie dzialanie" srodków nasennych. I tak, aplikowane do¬ ustnie róznym grupom myszy w dawce J.00 mg/kg na 30 minut przed wstrzyknieciem pozajelitowym pentabarbitalu sodowego w dawce niedostatecznej do wywolania snu, zwiazki te powodowaly u zwie¬ rzat traktowanych w porównaniu z grupa kontrol¬ na wyrazne wzmocnienie dzialania barbituranu.Istotnie, zarówno liczba zwierzat uspionych, sred¬ ni czas zasypiania jak i czas trwania snu ulegly wyraznemu zwiekszeniu w grupach zwierzat trak¬ towanych. Wyniki badan zwiazków najbardziej aktywnych zestawiono w tabeli 1.Tabela 1 Po¬ chodna nr 0 (gru¬ pa | kon- trol- na) 1 1 5 6 10 llS 16 18 22 23 25 26 28 29 Ilosc zwierzat , uspionych 0 70 80 80 90 90 70 80 70 80 90 90 80 90 Sredni czas zasypiania 0 8 min 30 s 9 min 15 s 8 min 40 s 8 min 25 s 8 min 10 s 7 min 50 s 9 min 45 s 9 min 20 s 7 min 55 s 8 min 10 s 8 min 50 s 7 min 45 s 8 min 15 s Sredni czas . trwania snu 0 1 godz 30 min 1 godz 45 min 1 godz 48 min 1 godz 35 min 1 godz 50 min 1 godz 42 min 1 godz 38 min 1 godz 4,5 min 1 godz 50 min 1 godz 38 min 1 godz 35 min 1 godz 40 min 1 godz 47 min 2) Dzialanie przeciwskurczowe Dzialanie to badano w aspekcie reakcji zwierzat na wstrzas elektryczny. Poddanie szczurów dziala¬ niu bodzca elektrycznego silniejszego od dawM pro¬ gowej powodujacej wstrzas elektryczny wywoluje u zwierzat skurcze doswiadczalne. Zachowanie sie grupy zwierzat kontrolnych i zwierzat traktowa¬ nych porównuje sie pod wzgledem wystepowania i czasu trwania poszczególnych faz skurczu i nate¬ zenia ataków w calym ich zespole.Dla kazdego badanego zwiazku wybiera sie gru¬ pe po 10 szczurów i aplikuje kazdemu zwierzeciu doustnie 100 mg/kg.Po obu stronach nasady ogona kazdego szczura umocowuje sie elektrode i po 30 minutach po za¬ aplikowaniu badanego zwiazku zwierze umieszczo¬ ne w zagrodzie szklanej poddaje sie w ciagu 50 milisekund dzialaniu sinusoidalnego, pradu elek-i trycznego o napieciu 120 V i czestotliwosci 50 okre¬ sów na sekunde.Przeplyw pradu wywoluje atak.skurczów, przy czym mierzy sie czas trwania poszczególnych jego faz (toniczna, kloniczna, rozluznienia miesniowego).Natezenie ataku ocenia sie nota od 0 do 4 zalez-^ nie od faktu wystepowania kazdej fazy i czasu jej trwania. Zwiazki wedlug wynalazku bada. sie * w porównaniu z fenobarbitalem, który wykazuje znaczne dzialanie przeciwskurczowe (natezenie 10 15 20 25 30 35 40 45 5° 55 605 117264 6 ataku — 2), przy czym natezenie ataku w grupie zwierzat kontrolnych ocenia sie nota 4.Stwierdzono, ze wszystkie zwiazki o wzorach 1 i 2 dzialaja ochronnie przeciw wstrzasowi elek¬ trycznemu, gdyz wartosci srednie natezenia ata¬ ków w kazdej grupie badanych zwierzat wynosily: 2,5 dla pochodnej nr 1, 3 dla pochodnej nr 4, 2, 5 lub pochodnej nr 5, 2, 5 dla pochodnej nr 9, 3 dla pochodnej nr 13, 2, 5 dla pochodnej nr 19, 2, 5 dla pochodnej nr 25, 2, 5 dla pochodnej nr 30 i 2, 5 dla pochodnej nr 31. 3) Dzialanie przeciwzapalne a) Metoda obrzeku miejscowego wywolanego kar- ragenina W miesien zignajacy stopy, tylnej, prawej lapki szczura wstrzykuje sie 0,1 ml l%^go roztworu kar- rageniny w momencie 0. Zwierzeta z grupy trak¬ towanej badanym zwiazkiem otrzymuja ponadto doustnie 100 mg/kg tego zwiazku na 1 godzine przed, w tym samym czasie co zastrzyk srodka wy¬ wolujacego obrzek a nastepnie po dalszej 1 godzi¬ nie i 2 godzinach Przeprowadzone mikrometrem Rocha pomiary w momencie O i po uplywie 1, 2, 3 i 5 godzin po zaaplikowaniu karrageniny pozwalaja oznaczyc w funkcji czasu procentowe dzialanie przeciwza¬ palne badanego zwiazku w porównaniu z grupa kon¬ trolna.Wyniki pomiarów obrzeku dla kilku zwiazków o wzorach 1 lub 2 podano w tabeli 2.Tabela 2 Pochodna nr | 1 1 4 1 5 1 10 1 13 1 15 1 - 18 1 21 1 22 1 25 | " 27 30 1 32 | Procentowe dzialanie przeciwzapalne po 1 godz. 35 41 43 37 34 38 41 40 | 41 39 41 38 | 34 1 po 2 godz. 42 46 49 42 / 40 45 46 48 47 j 46 49 45 | 41 po 3 godz. • 46 50 54 46 45 49 50 51 51 49 52 | 49 | 45 | PO 5 godz. 47 58 56 51 51 53 | 55 | 54 55' | 52 | 54 | 53 | 47 | b) Metoda obrzeku ogólnego wywolanego owoal- bumina 1 ml owoalbuminy i 0,5 ml 1%-go roztworu wod¬ nego blekitu Evansa wstrzykuje sie dootrzewnowo szczurom. Ponadto zwierzetom grupy traktowanej aplikuje sie doustnie 100 mg/kg badanego zwiazku na 1 godzine przed i w tym samym momencie co owoalbumine. Natezenie tak wywolanego objawu ocenia sie nota od 1 do 5 zaleznie od postepku syn¬ dromu zapalnego. Okresla sie w ten sposób srednie natezenie stanu obrzekowego i zmniejszenie reakcji obrzekowej w porównaniu z grupa kontrolna w funkcji czasu.Procentowe dzialanie przeciwzapalne okreslone po uplywie 2 i 3 godzin po zaaplikowaniu owoal¬ buminy podano dla kilku zwiazków o wzorach 1 i 2 w tabeli 3.Tabela 3 Pochodna nr | 1 1 4 1 5 1 10 i 13 1 " 15 18 21 22 j 25 27 30 32 Procentowe dzialanie przeciwzapalne po 2 godzi¬ nach 48 47 52 47 50 53 49 45 51 51 47 48 52 | po 3 godzi¬ nach 56 56 60 55 56 60 | 58 52 58 | 59 56 | 56 | 60 | Wyniki tych badan wskazuja na niska toksycz¬ nosc i dobra tolerancje, jak tez na interesujace wlasnosci uspokojajace, przeciwskurczowe i prze¬ ciwzapalne zwiazków wedlug wynalazku, co czyni je przydatnymi w medycynie i weterynarii.Zwiazki o wzorach 1 i 2 moga byc preparowane w postaci odpowiedniej dla aplikacji ustnej, jak pastylki zwykle i drazetowane kapsulki, krople i syropy, aplikacji doodbytniczej, jak czopki, oraz dla aplikacji pozajelitowej, jako roztwory do za¬ strzyków.Dawka jednostkowa kazdego zwiazku wynosi ko¬ rzystnie od 0,050 g do 0,500 g skladnika czynnego, daWki dzienne moga wahac sie od 0,050 g do 1,50 g skladnika czynnego zaleznie od wieku pacjenta i leczonego schorzenia.Dzieki swemu dzialaniu uspokajajacemu i prze- ciwskurczowemu zwiazki o wzorach 1 i 2 lagodza zaburzenia samopoczucia i zachowania sie oraz ulatwiaja nawiazanie stosunków z otoczeniem dzie¬ ki polepszeniu równowagi psychicznej. Zalecane sa dla dzieci i doroslych w przypadkach agresywnosci, zdenerwowania, braku równowagi, podniecenia i wzburzenia psychomotorycznego jak tez wszelkich objawów pobudliwosci.Dzieki swemu dzialaniu przeciwzapalnemu zwia¬ zki wedlug wynalazku aplikowane w krótko i dlu¬ gotrwalej kuracji dzialaja skutecznie w stanach za¬ palnych, leczac obrzeki, nadczynnosc wydzdelnicza7 117 264 8 i wySleki w róznych stadiach zapalenia. Wskazane sa w przypadkach chronicznych zapalen reumaty¬ cznych, reumatyzmu degeneracyjnego, dolegliwosci stawowych, ostrej podagry, w kuracji pooperacyj¬ nej w chirurgii korekcyjnej i plastycznej, urazowej oraz chirurgii uszu, nosa i gardla.Nastepujace przyklady ilustruja wynalazek bez ograniczenia jego zakresu.Przyklad I. Metyloaminokarbonylo-6 tieno [3,2-c]pirydyna Wzór 1: NR1R2 = NHCH3 — pochodna nr 1. Do utrzymywanego w temperaturze 10°C roztworu 10 g (0,050 mola) karboksy-6 tieno [3,2-c]pirydyny i 5,6 g (0,057 mola) trójetyloaminy w 500 cm3 bezwod¬ nego chloroformu dodaje sie powoli, energicznie mieszajac, 6,2 g (0,057 mola) chloromrówczanu ety¬ lu. Po zakonczeniu dodawania miesza sie nadal w temperaturze pokojowej w ciagu 40 minut po czym dodaje kroplami roztwór 2 g (0,064 mola) me- tyioaminy w 50 cm3 benzenu. Mieszanine pozosta¬ wia sie w temperaturze pokojowej w ciagu 4 go¬ dzin, odparowuje do sucha i zadaje pozostalosc ete¬ rem.Faze eterowa przemywa sie nasyconym roztwo¬ rem wodnym dwuweglanu sodowego, odwadnia nad siarczanem sodowym i odparowuje do sucha. Stala pozostalosc przekrystalizowuje sie z mieszaniny benzenu z eterem dwuizopropylowym.Rózowe krysztaly. Temperatura topnienia 99°C.Wydajnosc 7,9%.Przyklad II. (3-dwumetyloaminoetyloamino- karbonylo-6 tieno[3,2-c]pirydyna Wzór 1: NR1R2=NH(CH2)2N(CH3)2 — pochodna nr 2, Do utrzymywanego w temperaturze 10°C roz¬ tworu 10 g (0,056 mola) karboksy-6 tieno[3,2-c] pi¬ rydyny i 5,6 g (0,057 mola) trój etyloaminy w 30'0 cm3 bezwodnego chloroformu dodaje sie powoli, energicznie mieszajac, 6,2 g (0,057 mola) chloro¬ mrówczanu etylu. Po zakonczeniu dodawania mie¬ sza, sie nadal w temperaturze pokojowej, po czym dodaje kroplami 5,4 g (0,061 mola) (3-dwumetyloami- noetyloaminy. Mieszanine pozostawia sie w tempe- < *raturze pokojowej w ciagu 3 godzin i 30 minut, od¬ parowuje do sucha, a pozostalosc zadaje IN kwa¬ sem solnym.Kwasna faze wodna przemywa sie eterem a na¬ stepnie aikalizuje 6N roztworem lugu sodowego i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakty chloro- metylenowe odwadnia sie nad siarczanem sodowym i odparowuje do sucha. Oleista pozostalosc oczysz¬ cza sie przez przeprowadzenie w dwuchlorowodo- rek.Krysztaly bezowe. Temperatura topnienia 170°C (izopropanol — metanol). Wydajnosc 75%.Przy.klad III. (p-chlorofenylo-4 piperazynylo- -l)karbony_lo-5. tieno[2,3-c]pirydyna Wzór 2: NR*R2 = grupa o wzorze 13 — pochodna nr 3. Do utrzymywanego w temperaturze 10°C roz¬ tworu 12 g (0,067 mola) karboksy-5 tieno[2,3-c]pi- rydyny i 6,9 g (0,0l6« mola) trójetyloaminy w 250 cm3 bezwodnego chloroformu dodaje sie powoli kroplami, energicznie mieszajac, 7,3 g (0,068 mola) chloromrówczanu etylu. Mieszanie kontynuuje sie w temperaturze pokojowej w ciagu 50 minut i do¬ daje powoli kroplami 13,2 g (0,067 mola) p-chlo- rofenylopiperazyny rozpuszczonej w 50 cm8 chloro¬ formu. Mieszanine pozostawia sie w temperaturze pokowoje w ciagu 5 godzin, odparowuje do sucha a pozostalosc zadaje chlorkiem metylenu. 5 Faze chlorometylenowa przemywa sie nasyconym roztworem wodnym dwuweglanu sodowego, odwad¬ nia nad siarczanem sodowym i odparowuje do su¬ cha. Otrzymane krysztaly oczyszcza sie przez chro- matografowanie na kolumnie wypelnionej zelem io krzemionkowym wymywajac octanem etylu.Biale krysztaly. Temperatura topnienia 170°C (izopropanol — eter dwuizopropylowy). Wydajnosc 41%.Przyklad IV. Etyloaminokarbonylo-6 tieno 15 [3,2-c]pirydyna Wzór 1: NR1R2 = NHC2H5 — pochodna nr 4. Zwia¬ zek ten wytwarza sie w sposób opisany w przy¬ kladzie I wychodzac z karboksy-6 tieno[3,2-c] pi¬ rydyny i etyloaminy. 20 Bezowe krysztaly. Temperatura topnienia 110°C (eter dwuizopropylowy). Wydajnosc 87%.Przyklad V. Izopropyloaminokarbonylo-5 tie- no[.2,3-c]pirydyna.Wzór 2: NR*R2 = NHC3H7 — pochodna nr 5. Zwia- 25 zek ten wytwarza sie w sposób opisany w przy¬ kladzie I wychodzac z karbosky-5 tieno[2,3-c]piry- dyny li izopropyloaminy, « Jasno kasztanowate krysztaly. Temperatura top¬ nienia 102°C (eter dwuizpropylowy). Wydajnosc 30 80%.Przyklad VI. n-butyloaminokarbonylo-6 tie¬ no^,2-c]pirydyna.Wzór 1: NR*R2 = NHC4H9 — pochodna nr 6. Zwia¬ zek ten wytwarza sie w sposób opisany w przy- 36 kladzie II wychodzac z karboksy-6 tieno[3,2l-c]pJiry- dyny i n-butyloaminy.Chlorowodorek, krysztaly zólto-pomaranczowe.Temperatura topnienia 104°C (akrylonitryl). Wydaj¬ nosc 55%. 40 Przyklad VII. Oktyloaminokarbonyio-6 tieno- [3,2-cJpirydyna.Wzór 1: NI^R2 = NHC8Hn — pochodna nr 7.Zwiazek ten wytwarza sie w sposób opisany w przy¬ kladzie I wychodzac z karboksy-6 tieno[3,2-c]piry- 45 dyny i oktyloaminy.Biale krysztaly. Temperatura topnienia 63°C (eter dwuizopropylowy). Wydajnosc 54%.Przyklad VIII. Dwumetyloamiriokarbonylo-6 tieno[3,2-c]pirydyna. 50 Wzór 1: NR!R2 = N(CH3)2 — pochodna nr 8. Zwia¬ zek ten wytwarza sie w sposób opisany w przy¬ kladzie I wychodzac z karboksy-6 tieno[3,2-c]piry- dyny i dwumetyloaminy.- Biale krysztaly. Temperatura topnienia 93°C (eter 55 dwuizopropylowy). Wydajnosc 55%.Przyklad IX. Dwuetyloaminokarbonylo-6 tie- no[3,2-c]pirydyna.Wzór 1: NRW = N(C2H5)2 — pochodna nr 9. Zwia¬ zek ten wytwarza sie w sposób opisany w przy- 60 kladzie I wychodzac z karkoksyJ6 tieno[3,2-c]piry- dyny i dwuetyloaminy.Bezowe krysztaly. Temperatura topnienia 119°C (eter dwuizopropylowy). Wydajnosc 80%.Przyklad X. (Hrolidynylo-l)-karbonylo-6 tie- 65 no[3,2-c]pirydyna117264 9 10 Wzór 1: NR^2 = grupa o wzorze 14 — pochodna nr lOi Zwiazek ten wytwarza sie w sposób opisa¬ ny w przykladzie I wychodzac z karboksy-6 tieno- [3,'2-c] pirydyny i pirolidyny.Bialawe krysztaly. Temperatura topnienia 10|5°C (eter dwuizopropylowy). Wydajnosc 52%.Przyklad XI. Piperydynokarbonylo-6 tieno- [3,2-c]pirydyna. .Wzór 1: NR*R2 = grupa o wzorze 15 — pochodna nr 11. Zwiazek ten wytwarza sie w sposób opisany w przykladzie I wychodzac z karboksy-6 tieno[3,2- -c]pirydyny i piperydyny.Jasno-kasztanowaty proszek. Temperatura topnie¬ nia 145°C (eter dwuizopropylowy). Wydajnosc 96%..Przy krl ad XII. Morfolinokarbonylo-6 tieno- [3,2-c]pirydyna/ Wzór 1: NR*R2 = grupa o wzorze 16 — pochodna nr 1.2. Zwiazek ten wytwarza sie w sposób opisany w przykladzie I wychodzac z karboksy-6 tieno[3,2- -c]pirydyny i morfoliny.Biale krysztaly. Temperatura topnienia 13I6°C (benzen —- eter dwuizopropylowy). Wydajnosc 79%.Przyklad XIII. Benzyloaminokarbonylo-5 tie- no[2,3i-c]pirydyna.Wzór 2: NR*R2 = NHCH2C6H5 — pochodna nr 13.Zwiazek ten wytwarza sie w sposób opisany w przy¬ kladzie I wychodzac z karboksy-5 tieno [2,3-c]piry- dyny i benzyloaminy.Bezowe krysztaly. Temperatura topnienia 113°C. (izopropanol). Wydajnosc 75%.Przyklad XIV. o-chlorobenzyloaminokarbony- 10--6 ltieno[3,2-c]pirydyna.Wzór 1: NR*R2 = grupa o wzorze 17 — pochodna nr 14, !Zwiazek ten wytwarza sie w sposób opisany w przykladzie I wychodzac z karboksy-6 tieno[2,3- -€]pirydyny i o-chlorobenzyloaminy.Bezowy proszek. Temperatura topnienia 169°C (metanol). Wydajnosc 58%.Przyklad XV. Fenetyloaminokarbonylo-6 tie¬ no [3,2^-c]pirydyna.Wzór 1: NR*R2 = NHCH2CH2C6H5 — pochodna nr 15. Zwiazek ten wytwarza sie w sposób opisany w przykladzie I wychodzac z karboksy-6; tieno[3}2- -c]pirydyny i fenetyloaminy.Bezowe krysztaly. Temperatura topnienia 127°C (izopropanol — eter dwuizopropylowy). Wydajnosc 66%.Przyklad XVI. Alliloaminokarbonylo-6 tlenc¬ ie,2-c]pirydyna.Wzór 1: NR*R2 = NHCH2-CH=CH2 — pochodna nr 16. Zwiazek ten wytwarza sie w sposób opisany w przykladzie I wychodzac z karboksy-6 tieno[3,2- -c]pirydyny i alliloaminy.Szczawian, biale krysztaly. Temperatura topnie¬ nia 131°C (octan etylu). Wydajnosc 54% Przyk l a d XVII. Propargiloaminokarbonylo-6 tieno[3,2-c]pirydyna.Wzór 1: NR1R2^NHCH2-C=CH — pochodna nr 17. Zwiazek ten wytwarza sie w sposób opisany w przykladzie I wychodzac z karboksy-6 tieno[3,2- -c]pirydyny i propargiloaminy.Rózowe krysztaly. Temperatura topnienia 134°C (izopropanol eter dwuizopropylowy). Wydajnosc 60%.Przyklad XVIII, p-dwuetyloaminoetyloamino- karbonylo-6 tieno[3^-c]pirydyna.Wzór 1: NRiR2 = NH(CH2)2N(C2H5)2 — pochodna nr 18. Zwiazek ten wytwarza sie w sposób opisany w przykladzie II wychodzac z karboksy-6 tieno- .[13J2-c]pirydyriy i (3-dwuetyloaminoetyloaminy. -5 rtDwuchlorowodorek, bezowe krysztaly. Temperatu¬ ra topnienia 145°C (izopropanol — metanol). Wydaj¬ nosc 81%. '. . ..P r z y k l a d XIX. f3-morfolinoetyloaminokarbo- nylo-6 tieno[3,2-c]pirydyn§. io Wzór 1: NR*R2 = grupa o wzorze 18 — pochodna nr 19. Zwiazek ten wytwarza sie w sposób opisa¬ ny w przykladzie II wychodzac z karboksy^6 tieno- [3,2-c]pirydyny i N(aminoetylo-2)-morfoliny.Biale krysztaly. Temperatura topnienia 104°C (izo- 15 propanol — eter dwuizopropylowy). Wydajnosc 71%.Przyklad XX. Y-dwumetyloaminopropyloami- nokarbonylo-'6 tieno[3,2-c]pirydyna.Wzór 1: NR1R2 = NH(CH2)3N(CH3)2 — pochodna nr 20. Zwiazek ten wytwarza sie w sposób opisany 20 w przykladzie II wychodzac z karboksy-6 tieno- [3,2-c]pirydyny i Y-dwumetyloaminopropylcaminy.Dwuchlorowodorek, bezowe krysztaly. Temperatu¬ ra topnienia 146°C (etanol). Wydajnosc 77%.Przyklad XXI. (Pirydylo-4 metylo) aminokar- 25 bony'lo-5 tieno[2,3-c]pirydyna.Wzór 2: NR*R2 = grupa o wzorze 19 — pochodna nr 21. Zwiazek ten wytwarza sie w sposób opisany w przykladzie III wychodzac z karboksy-5 tieno- [2^-cjpirydyny i aminometylo-4-pirydyny. 30 Jasno kasztanowate krysztaly. Temperatura top¬ nienia 167°C (izopropanol — eter dwuizopropylowy).Wydajnosc 78%.Przyklad XXII. (Pirydylo-4 metylo)aminokar- bonylo-6 tieno[3,2-c]pirydyna. 35 Wzór 1: NR*R2 = grupa o wzorze 19 — pochodna nr 2.2. Zwiazek ten wytwarza sie w sposób opisany w przykladzie III wychodzac z karboksy-6 tieno- [3,2-c]pirydyny i aminometylo-4-pirydyny.Pomaranczowe krysztaly. Temperatura topnienia 40 146°C (octan etylu). Wydajnosc 98%.Przyklad XXIII. (Firydylo-3 metylo)-amino- karbonylo-5 tieno [2,3-c]pirydyna.Wzór 21: NR*R2 = grupa o wzorze 20 — pochodna nr 23. Zwiazek ten wytwarza sie w sposób opisany 45 w przykladzie III wychodzac z karboksy-5 tieno- [2,3-c]pirydyny i aminometylo-3 pirydyny.Bezowe krysztaly. Temperatura topnienia 143°C (izopropanol — eter dwuizopropylowy). Wydajnosc 73%. 5C Przyklad XXIV. (Pirydylo-3 metylo)amino- karbonylo-6 tieno[3,2-c]pirydyna.Wzór 1: NR*R2 = grupa o wzorze 20 — pochodna nr 24. Zwiazek ten wytwarza sie w sposób opisany w przykladzie III wychodzac z karboksy-6 tieno- 55 [3,2-c]pirydyny i aminometylo-3 pirydyny.Krysztaly bezowe. Temperatura topnienia 137°C (octan etylu). Wydajnosc 55%.Przyklad XXV. (Trójfluorometylo-3 fenylo)- aminokarbonylo-6 tieno[3,2-c]pirydyna. 60 Wzór 1: NR*R2 = grupa o wzorze 21 — pochod¬ na nr 25. Zwiazek ten wytwarza sie w sposób opi¬ sany w przykladzie I wychodzac z karboksy-6 tie- no[3,2-c]pirydyny i m-trójfluorometyloaniliny.. ^ Biale krysztaly. Temperatura topnienia 151°G 65 (izopropanol eter dwuizopropylowy). Wydaj nosc62%.11 117 214 ?12 IPr^yklad XXVJ. (p-tolilo-4 piperazynylo-1)- karfrotiylo^a tieno[3,2-clpirydyna.Wiór 1: NBW = grupa o wzorze 22 — pochodna 26. Zwiazek ten wywtarza sie w sposób opisany w przykladzie III wychodzac z karboksy~6 tieno- LW«C)pirsrdynyi p-tolilo-l piperazyny.Bezowe krysztaly. Temperatura topnienia 150°C (irioptfop&rtol ~ eter drwuizoprop^owy). Wydajnosc 812%. . .ygK. ¦¦- '-i Przyklad XXVII; ^chlorot^i^4 piperazy- nylo*l)karbonylo-«a tieno[3,2-cJpirydyiia Wzór 1: NBW •" grupa o wzorze 23 — pochodna nr 27. Zwiazek ten wytwarza sie w sposób opisany w przykladzie III wychodzac z karboksy-6 tieno- [3£-C]pirydyny i o-chlorofenylo-1 piperazyny.- Bezowe krysztaly. Temperatura topnienia 140°C (izopropanol .— eter dwuizopropylowy). Wydajnosc 52%.Przyklad XXVIII, (m-chlorofenylo-4 piperazy- nylo-l)karbonylo-6 tieno[3,2-c]pirydyna.Wzór 1: NRW ¦** grupa o wzorze 24 — pochodna nt 28. Zwiazek ten wytwarza sie w sposób opisany w przykladzie III wychodzac z karboksy-6 tieno- [3,2-c]pirydyny i m-chlorofenylo-1 piperazyny.Biale krysztaly. Temperatura topnienia.l57°C (oc¬ tan etylu)«-WydaJnoscS»%.Przyklad XXIX. (p-metoksyfenylo-4 piperazy- nylo*l)karbonylo*6 tieno[3,2-c]pirydyna* Wzór 1; NRW =* grupa o wzorze 25 — pochodna nr 29. Zwiazek ten wytwarza sie w sposób opisany W przykladzie III Wychodzac z karboksy^6 tieno- [3,2-c]pirydyny i p-metoksyfenylo-1 piperazyny* Biale krysztaly. Temperatura topnienia 152°C (oc¬ tan etylu — eter dwuizopropylowy). Wydajnosc *2%. ¦¦--.:- Pt*yklad XXX. (o-metoksyfenylo-4 piperazy- nylo-*l)karbónylo*5 tieno[2,3-c])pirydyna.Wzór ,2: NR*R* « grupa o wzorze 26 — pochodna rir 30, Zwiazek ten wytwarza sie w sposób opisany w przykaldzie III wychodzac z karboksy-5 tieno- [^a-cjpdrydyny i o*ttletoksyfenyla*l piperazyny.Bezowe krysztal. Temeratura lenienia 1?1°C (izo- prbpano5).-Wydajnosc 62%< Przyklad XXXL Karbamoilo*B tieno[3,2-c]- pirydyna.Wzór 1: NR*R*= NHt — pochodna nr 31. Zwia- aek ten wytwarza sie w sposób opisany w przy¬ kladzie l wychodzac z karboksy-6 tienofS^-cJpiry- dyny i amoniaku.Biale krysztaly* Temperatura topnienia 17!20C (acetonitryl). Wydajnosc 6$%.Przyklad XXXII. Karbamoilo-a tieno[2,3-c]- pirydyna.Wzór 2: NR*R* =* NH* — pochodna nr 52. Zwia¬ zek ten wytwarza sie w sposób opisany w przy* kladzie l wychodzac z korboksy-S tienoftB-clpkry- dyny i amoniaku.Biale krysztaly. Temperatura topnienia 206°C (acetonitryl). Wydajnosc 76%* Prayklad XXXIII. FenetyloaminokarbonyIo-5 tteno^3*cKirydynau Ws&r & HRW^^NHCHyCHiCiHl — pochodna nr 33. Zwiajaek ten wytwarza sie w sposób opisany w pzzykte&ie I wychodzac z karbonylorS tiejaot3,2- HSjpitydyfcyl fejaelyloaoaimy.Bezowe krysztaly* Temperatura topnienia 13fl°C (izopropanol — eter dwuizopropylowy). Wydajnosc 79%, Przyklad XXXIV. (Benzylo-4 piperazynylo-1- 5 karbonylo-6 tieno(3,2-c]pirydyna.Wzór 1: NRlRa = grupa o Wzorze 27 — pochodna nr 34. Zwiazek ten wytwarza sie w sposób opisany w przykladzie' III wychodzac z karboksy-43 tieno- [3,2-c]pirydyny ibenzylo-1 piperazyny. 10 Dwuchlorowodorek, biale krysztaly. Temperatu¬ ra topnienia 187°C {izopropanol — etanol). Wydaj¬ nosc 49%.Przyklad XXXV. (Dwumetoksy-3,4-fenetylo)- aminokarbonylo-6 tieno[3,2-c]pirydyna. 15 Wzór 1; NR*R2 = grupa o wzorze 28 — pochodna nr 35. Zwiazek ten wytwarza sie w sposób opisany w przykladzie I wychodzac z karboksy-6 tieno- [3,2-c]pirydyny i (dwumetoksy-3,4 fenetylo)aminy.Biale krysztaly. Temperatura topnienia 125°C 20 (izopropanol — eter dwuizopropylowy). Wydajnosc 77%.Przyklad XXXVI. (Dwumetoksy-3,4 ienetylo)- aniinokarbonylo-5 tieno[2,3-c]pirydyna.Wzór 2: NR*R2 = grupa o wzorze 28 — pochodna 25 nr 36. Zwiazek ten wytwarza sie w Sposób opisany w przykladzie I wychodzac z karboksy-5 tieno[2,3- -c]pirydyny i (dwumetóksy-3,4-fehetylo)-aminy.Biale krysztaly. Temperatura topnienia 12&°C (izopropanol — eter dwuizopropylowy). Wydajnosc 10 73%.Przyklad XXXVII. (Metylo-4 piperazynylo-1)- karbonylo-6 tiena[3,2-c]pirydyna.Wzór 1: NRlR* = grupa o wzorze 20 — pochodna nr 37. Zwiazek ten wytwarza sie w sposób opisany •5 w przykladzie I wychodzac z karboksy-6 ^.tieno- [3,2-c]pirydyny i metylo-1 piperazyny.Maleinian, kasztanowaty proszek. Temperatura topnienia 168°C (izopropanol). Wydajnosc 83%* Przyklad XXXVIII. [tienylo-SJ-^-etyloamino- *° karbonylo]-6 tieno[3,'2i-c]pirydyna Wzór 1: NRW = grupa o wzorze 30. Jako sub¬ stancje wyjsciowa stosuje sie karboksy-6 tieno- [3,2-c]pirydyne i [tienylo-2]-2 etyloamine a nastep¬ nie postepuje sie zgodnie ze wskazaniami podany- 46 mi w przykladzie I.Biale krysztaly. Temperatura topnienia 114°C (izopropanol). Wydajnosc 57%.Przyklad XXXIX. [(tienylo-2)-2-etyloamino- karbonylo]-5 tieno[2,3-c]pirydyna.W Wzór 2: NR*R2 tegrupa o wzorze 30. Stosujac jako substancje wyjsciowa karboksy-5 tienoffc,3-c]piry- nie ze wskazaniami podanymi w przykladzie I.Biale krysztaly. Temperatura topnienia 12G°C w (izopropanol).: Wydajnosc 7.2%.. ¦ ¦: Przyklad XL. (piperazynylo-1 karbonylo)-6 tieno[3,2,-c]pirydyna W»ór 1: NR^R*™ grupa o wzorze 31. Stosujac ja¬ ko substancje wyjsciowa karboksy-6 tieno{3,2-c]pi- OT Tydyne i nadmiar piperazyny, postepuje sie zgodnie ze wskazaniami podanymi w przykladzie III.Zólte krysztaly. Temperatura topnienia 2fr$°C (me¬ tanol — woda). Wydajnosc 30%.Przyklad XLI. (pirydylo^2)i23Atyloaminokarbo- w nylo-6 tieno[3,2-c]pirydiyna117 264 13 14 Wzór 1: NRiR2 = grupa o wzorze 32. Stosujac jako substancje wyjsciowa karboksy-6-tieno[3,2-c]pirydy¬ ne i aminometylo-2-pirydyne, postepuje sie zgod¬ nie ze wskazaniami, podanymi w przykladzie I.Bezowe krysztaly. Temperatura topnienia 110°C (ete* dwuizopropylowy — izopropanol). Wydajnosc 74%.Przyklad XLII. (pirydyl'o-2)metyloamino-kar- bonylo-5 tieno[2,3-c]pirydyna Wzór 2: NR*R2 = grupa o wzorze 32. Stosujac ja¬ ko substancje wyjsciowa karboksy-5-tieno[2,3-c]pi- rydyne i aminometylo-2 pirydyne, postepuje sie zgodnie ze wskazaniami, podanymi w przykladzie I.Bialawe krysztaly. Temperatura topnienia 95°C (eter dwuizopropylowy — izopropanol). Wydajnosc 53%.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych tieno[3,2-c] i tie- no[2,3-c]pirydyn o ogólnych wzorach 1 lub 2, w któ¬ rych R1 i R2 oznaczaja kazde niezaleznie od siebie atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla, alkenylowa o 2—4 atomach wegla, alkiny- lowa o 2—4 atomach wegla, grupe fenylowa lub fe- nyloalkilowa o 1—4 atomach wegla ewentualnie podstawiona w pierscieniu fenylowym jednym lub wieksza iloscia atomów chlorowca lub grupami al¬ kilowymi o 1—4 atomach wegla, grupami alkoksy- lowymi o 1—4 atomach wegla, hydroksylowymi lub trójfluorometylowymi, nizsza grupa alkilopirydylo- wa lub nizsza grupa alkilotienylowa, w której niz- 5 sza grupa alkilowa zawiera 1-2 atomów C, lub gru¬ pe o wzorze 9, w którym n oznacza liczbe 2 lub 3 zas R3 i R4 oznaczaja niezaleznie od siebie rodnik alkilowy zawierajacy 1—4 atomów wegla lub tez tworza wraz z atomem azotu do którego sa przy¬ laczone grupe morfolinowa, lub R1 i R2 tworza ra¬ zem z atomem azotu, do którego sa przylaczone grupe pirolidynowa, piperydynowa, morfolinowa lub piperazynowa, przy czym drugi atom azotu w tej grupie moze byc podstawiony nizsza grupa al¬ kilowa o 1—4 atomach wegla, grupa benzylowa lub rodnikiem fenylowym ewentualnie podstawionym jednym lub wieksza iloscia atomów chlorowca lub grupami alkilowymi o 1—4 atomach wegla, alko- ksylowymi o 1—4 atomach wegla lub trójfluorome- tylowymi oraz soli zlozonych tych zwiazków z far¬ maceutycznie dopuszczalnymi kwasami znamienny tym, ze amine o wzorze 10, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenia, poddaje sie reakcji z bez¬ wodnikiem mieszanym o wzorze 3 lub 4, w których R oznacza grupe alkilowa zawierajaca od 1 do 3 atomów wegla, otrzymujac odpowiednio zwiazki o wzorach 1 lub 2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku obojetnym w temperaturze od — 5°C do +15°C. 15 20 25117 264 x^V ^con; \ o o II II ^ -C-O-C-OR WZOR 1 WZOR 4 CON XR2 WZOR 2 WZOR 3 N COON WZOR 5 COOM WZ0R 6 i—r NH OH HN \ 2 RZ WZOR 7 OH guL COOH WZOR 8 -(CH2)n N WZOR 9 WZOR 10 NU- S^ "N^ ^COOH OH WZOR 11 OH COOH S^ NU- WZOR 12117 264 r N V "A N _y \ Cl r N V ^ 0 _y WZdR 13 V WZdR 16 Cl NMCW.WZdR 14 \ WZdR 17 / \ NW(CWJ N O 22 \ / WZdR 18 WZdR 15 NHCH,-w )N N N ¦cu, WZdR 19 WZ0R 22 NMCW- Cl r~~\ N N WZ0R 20 WZdR 23 -cf Cl ^ N v_ ^ N V VVZ0'R 21 WZdR 24117 264 r N V r N V r N 3-© WZ0R 25 OCW3 j^O WZÓR 26 N-CW2C6W5 WZÓR 27 ¦och-: .OCH- NWCW2CH2 OCH, WZÓR 28 N N-CW-, WZÓR 29 NHCH2CH2—O WZÓR 30 N NH WZÓR 31 N N~\ H-CH2-^Q WZÓR 32 ZGK 1022/1100/82 80 Cena 100 zl PL PL