CN1543971A - 复方丹参口腔崩解片及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种可在口腔里迅速崩解释放药物的复方丹参口腔崩解片，其中包括治疗有效量的丹参提取物、三七总皂甙、冰片，和可在口腔内迅速崩解释放药物的可药用赋形剂。其在口腔内崩解的时间在一分钟以内。制备方法为冷冻干燥法、喷雾干燥法、湿法制粒压片法和包衣压片法。

Description

复方丹参口腔崩解片及制备方法

技术领域

本发明涉及一种中药药物制剂，具体是复方丹参口腔崩解片，同时，本发明还涉及该制剂的制备方法及丹参的提取方法。

背景技术

在我国40岁以上人群中，冠心病发病率为3-5％，个别地区为8-10％，近年来呈上升趋势。我国已进入老龄化社会，到2002年65岁以上的人口占总人口的百分比已大于10％，冠心病患者群也将随之扩大。冠心病是威胁人类健康的头号杀手，有关数据显示：我国心脑血管病的死亡率占人口死亡率的40％，冠心病占心脏病的29％。近年来随着社会竞争的加剧、饮食结构的改变等因素影响，冠心病发病率快速增加。患上冠心病，轻者胸闷、气急、心绞痛，重者会发生心肌梗塞，若救治不及时，还会导致死亡。复方丹参制剂在亚类上属于血管扩张药，主要用于胸中憋闷，心绞痛。1999～2001年复方丹参制剂医院用药销售额年均增长29.6％。复方丹参制剂主要有复方丹参片、复方丹参滴丸、复方丹参颗粒等，是由丹参、三七和冰片经提取或加工制成，由于疗效确切此类制剂一直是心血管疾病方面的重要药物，但这几种制剂都存在不同程度的缺陷。如复方丹参颗粒和复方丹参片溶出慢，生物活性低、生物利用度低，复方丹参滴丸具有长期贮存老化和服用不便等缺点。因此本发明人发明了复方丹参口腔崩解片，复方丹参口腔崩解片与以上几种复方丹参制剂相比有吸收快、生物利用度高、稳定性好、口感良好、服用方便、外观美观等优点。口腔崩解片主要有四种制法：冷冻干燥法、包衣压片法、喷雾干燥法、湿法制粒压片法和直接压片法等。本发明人在中国专利03148531.6主要说明了直接压片法制备复方丹参口腔崩解片，在本发明中对其他几种制备方法进行说明以及对丹参的提取方法进一步说明。

发明内容

本发明的处方由复方丹参主药(即治疗有效量的丹参提取物、三七总皂甙、冰片)和可在口腔内迅速崩解释放药物的可药用赋形剂构成。制备方法为冷冻干燥法、喷雾干燥法、湿法制粒压片法和包衣压片法。

所述的丹参提取物是由水醇提取再醇沉再用大孔树脂进行精制制得，提取物中以生物活性较强的水溶性丹参酚酸类物质为主，其中丹参酚酸B的含量在10％以上，如10％、20％、30％、50％，甚至是丹参酚酸B的纯品。本发明的处方中丹参提取物占总处方重量的0.2-20％。

所述的三七总皂甙为国家食品药品监督管理局标准，标准号为WS₃-B-3590-2001(Z)。本发明的处方中三七总皂甙占总处方重量的3-30％。

所述的冰片为《中国药典》标准，本发明的处方中冰片占总处方重量的1-10％，可以直接加入处方，也可以用环糊精包合后加入。

所述的冷冻干燥法将复方丹参主药同支持骨架成分包括明胶、糊精、大豆或小麦蛋白、阿拉伯胶、愈创木胶、羟甲基纤维素、果胶、及高分子聚合物(如聚维酮等)、多肽、蛋白质、多糖混合物(如明胶-阿拉伯胶混合物等)、甘露醇、葡萄糖、乳糖、半乳糖、环糊精、山梨醇水溶性物质等及其他一些辅料如混悬剂、润湿剂、着色剂等的加水制成混悬液定量分装于一定模具中，迅速冷冻成固体，冷冻之后于真空条件下，从冻结状态不经液态而直接升华除去水分。冷冻干燥主要有三个过程：(1)预冻，这是关键的一步，它是将药物和基质的溶液冷冻，直到完全凝固，即要求水分子全部能结晶出来；(2)升华干燥，用减压、升温等方法将固态水升华除去水份，此过程的温度应低于制品低共熔点；(3)再干燥，是进一步减压、升温，除去吸附在冻干制品上残留的水份。本发明中支持骨架成分的用量为总处方重量的10-90％。

所述的喷雾干燥法是将复方丹参主药和支持骨架成分制成溶液采用喷雾干燥技术制成多孔性颗粒，然后加入适当辅料如粘合剂、填充剂、崩解剂、矫味剂、芳香剂等，制片。其中药物也可以在制粒后加入。本发明中支持骨架成分选自明胶、糊精、大豆或小麦蛋白、阿拉伯胶、愈创木胶、羟甲基纤维素、果胶、及高分子聚合物(如聚维酮等)、多肽、蛋白质、多糖混合物(如明胶-阿拉伯胶混合物等)、甘露醇、葡萄糖、乳糖、半乳糖、环糊精、山梨醇水溶性物质，支持骨架成分占总处方重量的10-90％。崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、处理琼脂、淀粉、羟丙基淀粉或泡腾崩解剂(如柠檬酸或酒石酸与碳酸氢钠或碳酸钠)等。崩解剂的用量占总处方量的1-25％。填充剂选自微晶纤维素、甘露醇、乳糖、糊精、预胶化淀粉等，本发明中填充剂的用量为1％-80％。粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮、淀粉浆、糊精、糖粉胶浆。其中粘合剂既可以用水或不同浓度的乙醇制成溶液均匀喷于颗粒和其他辅料表面，也可以不制成溶液，直接与颗粒和其他辅料混合均匀压片。其中处理琼脂的制备方法为在常温下将琼脂吸水膨胀，再进行干燥处理。

所述的湿法制粒压片法为复方丹参主药和辅料过筛、混合、加粘合剂制粒、干燥、整粒，外加辅料压片。辅料包括崩解剂、粘合剂、填充剂、矫味剂、芳香剂等。其中崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、处理琼脂、淀粉、羟丙基淀粉或泡腾崩解剂(如柠檬酸或酒石酸与碳酸氢钠或碳酸钠)等。崩解剂的用量占总处方量的1-25％。填充剂选自微晶纤维素、甘露醇、乳糖、糊精、预胶化淀粉等，本发明中填充剂的用量为1％-80％。粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮、淀粉浆、糊精、糖粉胶浆。

所述的包衣压片法将复方丹参主药单独或与填充剂混合制粒后，再用包衣液包衣，将制得的包衣小颗粒再与填充剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂等混合压片。所述的包衣液选自聚维酮k30或乙基纤维素配制而成水溶液或不同浓度的乙醇溶液。所述的填充剂选自甘露醇、山梨醇、木糖醇等，本发明中填充剂的用量占总处方重量的1-80％。所述的润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶等，所述的崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、处理琼脂、淀粉、羟丙基淀粉或泡腾崩解剂(如柠檬酸或酒石酸与碳酸氢钠或碳酸钠)等。本发明中崩解剂的用量占总处方重量的1-25％。

国家食品药品监督管理局药品审评中心对口腔崩解片作出的技术要求如下(二零零三年八月二日口腔崩解片的剂型特点和质量控制会议纪要)：

1、崩解时限：确定了一些基本质量控制点：崩解时间在一分钟以内，介质首选用水，用量应小于2ml，温度为37℃，采用静态方法，另应有粒度控制项目(应小于分散片的710um)。为了确定可行的方法，建议同时设计几个方法来比较，也要同时做志愿者人体适应性实验，结合口腔具体生理环境，通过全面的试验，考虑重现性、分辨率、相关性和可操作性因素，加以研究、制订并统一。

2、对于难溶性的药物，还应进行溶出度检查，酌情订入质量标准。

3、脆碎度检查由于本类制剂的特性，故建议区别于常规片剂，对此不做要求。

4、其他应符合药典附录片剂项下的一般要求。认为崩解时限检查方法的确定要素在于：1)结果的重现性，也就是说允许有多大差异；2)分辨率的高低，即是否能用这一方法区分不同的制剂的差别；3)相关性确定，即确定的体外崩解时限方法是否能代表口腔内崩解(志愿者试验方法)状况；4)可操作性，要看装置是否简单通用。通过以上的验证，某种方法和口腔内具体情况是否有重现性就可得到确证。

根据国家食品药品监督管理局药品审评中心对口腔崩解片的技术要求，本发明的崩解度测定方法定为：方法一：取40目筛的筛网，制成和10ml量筒内径一致的带底圆筒，将此圆筒放于10ml量筒中，加入2ml水，恒温37℃，将口腔崩解片放入水中，记录完全崩解的时间，提起圆筒，观察崩解后的粉末的过筛情况。

方法二：取小称量瓶，加入2ml水，恒温37℃，将口腔崩解片放入水中，用细玻璃棒以每3秒钟的速度搅拌，记录完全崩解的时间，然后用40目筛过筛，观察过筛情况。

方法三：成人健康志愿者将口腔崩解片置于舌面上，舌尖可以轻轻蠕动，但不能咀嚼，感觉完全溶化时间记录。

本发明的含量测定方法为：照高效液相色谱法(中国药典2000年版一部附录VI D)。色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-乙腈-甲酸-水(30∶10∶1∶59)为流动相；检测波长为286nm。理论板数按丹酚酸B峰计算应不低于2000。

对照品溶液的制备精密称取丹酚酸B对照品约5mg，置50ml量瓶中，用水溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置10ml量瓶中，加水至刻度，摇匀，即得(每1ml中含丹酚酸B 10μg)。

供试品溶液的制备 取本品10片，精密称定，研细，取约相当于丹酚酸B 10mg的细粉，精密称定，置100ml量瓶中，加水适量，超声处理20分钟，放冷，加水至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液1ml，置10ml量瓶中，加水至刻度，摇匀，即得。

测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得。

溶出度测定：取本品，照溶出度测定法(《中国药典》2000年版二部附录XC第二法)以水900ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液5ml，分别用0.8μm，0.45μm滤膜滤过，取续滤液1ml，置2ml的容量瓶中用水稀释至刻度，作为供试品溶液。另取丹酚酸B对照品约5mg，精密称定，置50ml量瓶中，加水使溶解，并用水稀释至刻度，摇匀。精密吸取1ml，置10ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。测定方法同含量测定方法，计算出每片的溶出量。

以下实施例用来进一步说明本发明，而不是对本发明范围的限制。

具体实施方式

丹参的提取实施例

丹参药材粉碎成粗粉，加(8倍量的)水煎煮(两次)(第一次1.0小时，第二次0.5小时)，水提液过滤，药渣用10倍量95％乙醇加热回流提取一次(2小时)，提取液过滤；将水煎液及乙醇提取液合并，按比例加入95％乙醇，调整乙醇含量至50％，静置，冷藏24小时，倾取上清液，并将沉淀抽滤，滤液与上清液合并，弃去沉淀，将滤液与上清液合并液减压浓缩回收乙醇至无醇味，用聚苯乙烯为材料的大孔树脂进行吸附，先用水洗脱，再用50％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，减压浓缩至稠浸膏，将此稠浸膏冷冻干燥，即得丹参提取物。

制剂实施例1—冷冻干燥法

丹参提取物                5g(含丹酚酸B 50％)

三七总皂甙                40g

冰片                      16g

甘露醇                    200g

阿斯巴甜                  0.5g

柠檬香精                  0.5g

共制成                    1000片

制法：将丹参提取物、三七总皂甙、甘露醇、阿斯巴甜和柠檬香精加入适量的水，搅拌使完全溶解。另将冰片溶于少量乙醇中加入前述溶液中，定容至500ml，搅拌均匀，注于模具中冷冻干燥后包装。

冷冻干燥工艺：

预冻：把分装好的药品放入冻干箱内隔板上进行预冻，3小时后，溶液温度下降至-40℃，即可以进行升华干燥。

升华干燥：干燥箱内的真空度达到13.33Pa(0.1mmHg)以下时，关闭冷冻机，通过隔板下的加热系统缓缓加热，温度控制在0℃以下，升华干燥时间为10小时。

再干燥：再干燥阶段温度控制在20℃以下，再干燥时间为10小时。

将上述制得的片剂按前述方法进行内崩解时限、含量测定和溶出度的测定，结果见表1。

                        表1各项指标检查结果

崩解时限(s)			含量测定(丹酚酸Bmg/片)	溶出度(％)
						方法一	方法二	方法三	3min	30min
11	13	12		22.1	81						97

用法与用量：每次服用1片。每日三次。

制剂实施例2—冷冻干燥法

丹参提取物          5g(含丹酚酸B 50％)

三七总皂甙          40g

冰片                16g

甘露醇              300g

阿斯巴甜            0.5g

柠檬香精            0.5g

共制成              1000片

制法：同实施例1。

将上述制得的片剂按前述方法进行内崩解时限、含量测定和溶出度的测定，结果见表2。

                                表2各项指标检查结果

崩解时限(s)			含量测定(丹酚酸Bmg/片)	溶出度(％)
						方法一	方法二	方法三	3min	30min
8	7	5		21.5	75						98.1

用法与用量：每次服用1片。每日三次。

制剂实施例3—冷冻干燥法

丹参提取物              5g(含丹酚酸B 50％)

三七总皂甙              40g

冰片                    16g

明胶                    50g

阿斯巴甜                0.5g

柠檬香精                0.5g

共制成                  1000片

制法：将明胶加入适量的水加热搅拌使完全溶解，再加入丹参提取物、三七总皂甙、阿斯巴甜和柠檬香精，搅拌使完全溶解。另将冰片溶于少量乙醇中加入前述溶液中，定容至500ml，搅拌均匀，注于模具中冷冻干燥后包装。  冻干工艺同实施例1。

将上述制得的片剂按前述方法进行内崩解时限、含量测定和溶出度的测定，结果见表3。

                                    表3各项指标检查结果

崩解时限(s)			含量测定(丹酚酸Bmg/片)	溶出度(％)
						方法一	方法二	方法三	3min	30min
12	14	15		23.6	78						95

用法与用量：每次服用1片。每日三次。

制剂实施例4—喷雾干燥法

丹参提取物              5g(含丹酚酸B 50％)

三七总皂甙              40g

冰片                    16g

甘露醇                  150g

羧甲基淀粉钠            20g

微晶纤维素              20

阿斯巴甜                0.5g

柠檬香精                0.5g

硬脂酸镁                2.5g

共制成                  1000片

制法：将丹参提取物、三七总皂甙、甘露醇加入适量的水，搅拌使完全溶解。另将冰片溶于适量乙醇中加入前述溶液中，定容至500ml，搅拌均匀，喷雾干燥制得颗粒。将制得颗粒和羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、阿斯巴甜、柠檬香精、硬脂酸镁混合均匀，压片。

将上述制得的片剂按前述方法进行内崩解时限、含量测定和溶出度的测定，结果见表4。

                                    表4各项指标检查结果

崩解时限(s)			含量测定(丹酚酸Bmg/片)	溶出度(％)
						方法一	方法二	方法三	3min	30min
20	22	15		23.9	85						96

用法与用量：每次服用1片。每日三次。

制剂实施例5—喷雾干燥法

丹参提取物              5g(含丹酚酸B 50％)

三七总皂甙              40g

冰片                    16g

明胶                    50g

碳酸钠                5.5g

枸橼酸                4.5g

预胶化淀粉            30g

阿斯巴甜              0.5g

柠檬香精              0.5g

硬脂酸镁              1.5g

共制成                1000片

制法：将明胶加入适量的水加热使完全溶解，加入丹参提取物、三七总皂甙，搅拌使完全溶解。另将冰片溶于适量乙醇中加入前述溶液中，定容至500ml，搅拌均匀，喷雾干燥制得颗粒。将制得颗粒和碳酸钠、枸橼酸、预胶化淀粉、阿斯巴甜、柠檬香精、硬脂酸镁混合均匀，压片。

将上述制得的片剂按前述方法进行内崩解时限、含量测定和溶出度的测定，结果见表5。

                                表5各项指标检查结果

崩解时限(s)			含量测定(丹酚酸Bmg/片)	溶出度(％)
						方法一	方法二	方法三	3min	30min
12	8	9		25.1	82						98

用法与用量：每次服用1片。每日三次。

制剂实施例6—湿法制粒压片法

丹参提取物              2.5g(含丹酚酸B 50％)

三七总皂甙              20g

冰片环糊精包合物        50g

5％聚维酮k30            适量

交联聚维酮              35g

微晶纤维素              180g

阿斯巴甜                0.5g

柠檬香精                0.5g

硬脂酸镁            2g

共制成              1000片

制法：1、冰片的环糊精包合：按β-环糊精与冰片的投料比为7.4∶1，称取一定量的β-环糊精加入3倍量的蒸馏水，然后加入冰片乙醇溶液，在42r/min下球磨1小时，包合物低温真空干燥24小时，研碎过80目筛，的粗包合物。粗包合物用乙酸乙酯洗涤3次后晾干，即得疏松状白色包合物粉末。

2、制片：将丹参提取物、三七总皂甙、冰片环糊精包合物和微晶纤维素分别过100目筛混合均匀，加5％聚维酮k30溶液制软材，18目制粒、55℃干燥一小时，18目整粒，加入交联聚维酮、柠檬香精、阿斯巴甜和硬脂酸镁压片。

将上述制得的片剂按前述方法进行内崩解时限、含量测定和溶出度的测定，结果见表6。

                            表6各项指标检查结果

崩解时限(s)			含量测定(丹酚酸Bmg/片)	溶出度(％)
						方法一	方法二	方法三	3min	30min
35	32	28		11.3	61						93

用法与用量：每次服用2片。每日三次。

制剂实施例7—湿法制粒压片法

丹参提取物              5g(含丹酚酸B 50％)

三七总皂甙              40g

冰片                    24g

3％羟丙甲纤维素         适量

处理琼脂                35g

微晶纤维素              180g

阿斯巴甜                0.5g

柠檬香精                0.5g

硬脂酸镁                2g

共制成            1000片

制法：将琼脂加水充分溶胀后真空干燥得处理琼脂。

将丹参提取物、三七总皂甙、冰片和微晶纤维素分别过100目筛混合均匀，加3％羟丙甲纤维素溶液制软材，18目制粒、55℃干燥一小时，18目整粒，加入处理琼脂、柠檬香精、阿斯巴甜和硬脂酸镁压片。

将上述制得的片剂按前述方法进行内崩解时限、含量测定和溶出度的测定，结果见表7。

                        表7各项指标检查结果

崩解时限(s)			含量测定(丹酚酸Bmg/片)	溶出度(％)
						方法一	方法二	方法三	3min	30min
35	28	26		22.4	66						93

用法与用量：每次服用1片。每日三次。

制剂实施例8—湿法制粒压片法

丹参提取物              2.5g(含丹酚酸B 50％)

三七总皂甙              20g

冰片                    12g

甘露醇                  50g

聚维酮k30               12g

微晶纤维素              100g

交联聚维酮              30g

阿斯巴甜                0.5g

柠檬香精                0.5g

硬脂酸镁                2g

共制成                  1000片

制法：将聚维酮k30溶于100ml水中搅拌至完全溶解，将丹参提取物、三七总皂甙、冰片和甘露醇混合均匀，过80目筛，置于包衣造粒机中，开机，旋转中向物料均匀喷射聚维酮k30溶液制粒，60℃干燥一小时，过40目筛。将制得的颗粒和剩余的辅料混合均匀压片。

将上述制得的片剂按前述方法进行内崩解时限、含量测定和溶出度的测定，结果见表8。

                            表8各项指标检查结果

崩解时限(s)			含量测定(丹酚酸Bmg/片)	溶出度(％)
						方法一	方法二	方法三	3min	30min
19	17	20		11.4	71						95

用法与用量：每次服用2片。每日三次。

制剂实施例9—包衣压片法

丹参提取物              5g(含丹酚酸B 50％)

三七总皂甙              40g

冰片                    24g

甘露醇                  80g

聚维酮k30               35g

乙基纤维素              20g

微晶纤维素              50g

羧甲基淀粉钠            30g

阿斯巴甜                0.5g

柠檬香精                0.5g

硬脂酸镁                2g

共制成                  1000片

制法：将聚维酮k30 20g溶于100ml水中搅拌至完全溶解，将丹参提取物、三七总皂甙、冰片和甘露醇混合均匀，过80目筛，置于包衣造粒机中，开机，旋转中向物料均匀喷射聚维酮k30溶液制粒，60℃干燥一小时，过40目筛。将乙基纤维素和剩余的聚维酮k30溶于80％的乙醇中即得包衣液，将制得的颗粒置于包衣造粒机中，开机，旋转中向颗粒均匀喷射包衣液，晾干，将制得的包衣颗粒和剩余的辅料混合均匀压片即得。

将上述制得的片剂按前述方法进行内崩解时限、含量测定和溶出度的测定，结果见表9。

                            表9各项指标检查结果

崩解时限(s)			含量测定(丹酚酸Bmg/片)	溶出度(％)
						方法一	方法二	方法三	3min	30min
28	22	25		22.7	73						97

用法与用量：每次服用1片。每日三次。

注：本发明中溶出度的计算以丹酚酸B含量测定的实测值为100％。

Claims (12)

1、一种复方丹参口腔崩解药物组合物，其中包括治疗有效量的丹参提取物、三七总皂甙、冰片，和可在口腔内迅速崩解释放药物的可药用赋形剂。

2、如权利要求1所述的药物组合物，制备方法为冷冻干燥法、喷雾干燥法、湿法制粒压片法和包衣压片法。

3、如权利要求2所述的药物组合物，其中冷冻干燥法将复方丹参主药同支持骨架成分加水制成混悬液定量分装于一定模具中，迅速冷冻成固体，冷冻之后于真空条件下，从冻结状态不经液态而直接升华除去水分。

4、如权利要求2所述的药物组合物，其中喷雾干燥法是将复方丹参主药和支持骨架成分制成溶液采用喷雾干燥技术制成多孔性颗粒，然后加入适当辅料如粘合剂、填充剂、崩解剂、矫味剂、芳香剂等，制片。

5、如权利要求3、4所述的药物组合物，其中支持骨架成分选自明胶、糊精、大豆或小麦蛋白、阿拉伯胶、愈创木胶、羟甲基纤维素、果胶、及高分子聚合物(如聚维酮等)、多肽、蛋白质、多糖混合物(如明胶-阿拉伯胶混合物等)、甘露醇、葡萄糖、乳糖、半乳糖、环糊精、山梨醇等水溶性物质。

6、如权利要求3、4所述的药物组合物，其中支持骨架成分的用量为总处方重量的10-90％。

7、如权利要求2所述的药物组合物，其中湿法制粒压片法为复方丹参主药和辅料过筛、混合、加粘合剂制粒、干燥、整粒，加崩解剂、润滑剂等压片。

8、如权利要求2所述的药物组合物，其中包衣压片法将复方丹参主药单独或与填充剂混合制粒后，再用包衣液包衣，将制得的包衣小颗粒再与填充剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂等混合压片。

9、如权利要求4、7、8所述的药物组合物，其中崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、处理琼脂、淀粉、羟丙基淀粉或泡腾崩解剂(如柠檬酸或酒石酸与碳酸氢钠或碳酸钠)等。

10、如权利要求4、7、8所述的药物组合物，其中崩解剂的用量占总处方量的1-25％。

11、如权利要求4、7、8所述的药物组合物，其中填充剂选自微晶纤维素、甘露醇、乳糖、糊精、预胶化淀粉等。

12、如权利要求4、7、8所述的药物组合物，其中填充剂的用量为1％-80％。