CN1733109A - 治疗冠心病的软胶囊及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明是一种治疗冠心病的软胶囊及其制备方法，它用山楂、丹参、葛根、三七和木香制备成粉，然后加入基质，混合均匀，压制成软胶囊，本产品具有活血化瘀、行气止痛的功效，主要用于气滞血瘀型冠心病引起的胸闷，心胸绞痛闷痛，痛处固定，心悸气短，舌质紫暗或有瘀斑，脉弦涩或结代以及高血压引起的血压升高，头晕头痛，颈项疼痛，或血脂增高，心悸失眠等症的治疗；本产品具有不易吸潮变质，稳定性好，见效快，生物利用度高且含量准确、外形美观等优点。
Description
技术领域：本发明涉及一种治疗冠心病的软胶囊及其制备方法，属于药品的技术领域。
背景技术：冠心病属中医胸痹的范畴，传统中医认为冠心病乃本虚标实证，本虚为气血亏虚，标实则有瘀血、痰浊之分，并强调以“血瘀”为主。随着中医辨证标准客观化研究的进展，大量临床资料表明，冠心病中往往痰浊与瘀血同时存在，且具有普遍性。痰瘀致病与现代医学中冠心病发病的致病因素、病理变化相符合，即血液流变学异常引起的血黏度增高，血小板黏附性、聚集性增加，血流速度减慢与脂质代谢的异常，从而导致冠状动脉供血与心肌需求之间的不平衡。因此，在诊治过程中应重视致病因素，痰瘀同治，改善血流动力学异常，真正体现治病求本，标本兼顾的中医治疗原则。
舒可心胶囊是一种治疗冠心病的传统药物，但其为硬胶囊剂，存在着药物易吸潮结块变质、药物质量稳定性差等缺点。
发明内容：
本发明的目的在于：提供一种治疗冠心病的软胶囊及其制备方法，本产品不易吸潮变质、质量稳定性好，以解决现有技术存在的问题。
本发明是这样实现的：按照重量份计算，它用山楂300～500份、丹参300～500份、葛根300～500份、三七20～30份和木香20～30份制备成含有效成分的药粉，然后按照药粉∶基质为1∶0.8～3的重量比，混合均匀，压制成软胶囊。
具体的说：按照重量计算，它用山楂375g、丹参375g、葛根375g、三七25g和木香25g制备成含有效成分的药粉，然后按照药粉∶基质为1∶1的重量比，混合均匀，压制成软胶囊。
所述软胶囊的囊壳材料的组成及其重量比例为明胶∶甘油∶水为0.9～1.1∶0.1～0.8∶0.9～1.1。
所述软胶囊的囊壳材料的组成及其重量比例为明胶∶甘油∶水＝1∶0.3∶1。
所用的基质为大豆油∶蜂蜡为97∶3。
制备方法是：称取药材三七和木香，分别粉碎，过100～500目，备用；称取山楂、葛根，加4～10倍量40～95％乙醇，温浸0～60分钟后，加热回流提取1～4次，每次0.5～4小时，合并提取液，回收乙醇，在-0.06Mpa～-0.08Mpa，80℃下减压浓缩至70℃时测相对密度为1.15～1.35的稠膏，备用；称取丹参，加4～16倍量水煎煮1～4次，每次0.5～4小时，合并煎液，滤过，滤液在-0.06Mpa～-0.08Mpa，80℃下减压浓缩至70℃时测相对密度为1.15～1.35的稠膏，备用；将上述两种稠膏分别在-0.06Mpa～-0.08Mpa，80℃下减压干燥，粉碎，过100～300目，与上述三七、木香细粉混匀，得到含有效成分的药粉，按照药粉∶基质为1∶0.8～3的重量比加基质，混合均匀，胶体磨研磨10～30分钟，压制成软胶囊，即得。
优化的制备方法为：称取山楂375g、丹参375g、葛根375g、三七25g和木香25g，将药材三七和木香，分别粉碎，过200目，备用；称取山楂、葛根，加6倍量60％乙醇，温浸30分钟后，加热回流提取2次，第一次2.5小时，第二次2小时，合并提取液，回收乙醇，在-0.06Mpa～-0.08Mpa，80℃下减压浓缩至70℃时测相对密度为1.35的稠膏，备用；称取丹参，加8倍量水煎煮2次，第一次2小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液在-0.06Mpa～-0.08Mpa，80℃下减压浓缩至70℃时测相对密度为1.35的稠膏，备用；将上述两种稠膏分别在-0.06Mpa～-0.08Mpa，80℃下减压干燥，粉碎，过120目，与上述三七、木香细粉混匀；加1倍量基质，混合均匀，胶体磨研磨20分钟，压制成1000粒软胶囊，即得。
本产品具有活血化瘀、行气止痛的功效，主要用于气滞血瘀型冠心病引起的胸闷，心胸绞痛闷痛，痛处固定，心悸气短，舌质紫暗或有瘀斑，脉弦涩或结代以及高血压引起的血压升高，头晕头痛，颈项疼痛，或血脂增高，心悸失眠等症的治疗。
本产品主治病证为瘀血气滞所致的胸痹心痛证，瘀血内停，络脉不通，心脉瘀阻，不通则痛，故见胸部刺痛，固定不移，血属阴，夜亦属阴，故入夜痛甚，瘀血阻塞，心失所养，故心悸不宁，口唇紫绀，舌质紫暗，或边有紫斑，脉象沉涩，均为一派瘀血内停征，故以活血化瘀，通络止痛治之。
山楂：酸、甘，微温，归脾、胃、肝经，行气散瘀，用于心腹刺痛，高脂血症；丹参：苦，微寒，归心、肝经，祛瘀止痛，活血通经，清心除烦，用于胸腹刺痛，心烦不眠，肝脾肿大，心绞痛；葛根：甘、辛，凉，归脾、胃经，祛瘀解痉，通络止痛，用于胸痹心痛；三七：甘，微苦、温，归肝、胃经，散瘀止血、消肿定痛，用于胸腹刺痛；木香：辛、苦，温，归脾、胃、大肠、三焦、胆经，行气止痛。
本方以丹参、山七、山楂活血化瘀止痛；葛根祛风解痉，通络止痛；木香行气解郁止痛，诸药相合，共奏活血化瘀，行气止痛之功。
在本产品的软胶囊制备中，提取物粉体不经制粒，使其分散在油状基质中，经胶皮压制完全密封，克服了吸潮性，增加了产品的稳定性，同时本产品的软胶囊内的药物为极细粉(100目)，崩解后直接分布在体液中进行吸收，起效快，且因表面积较大易于吸收而生物利用度较高。其具有以下一些特点：
①稳定性好：用明胶制皮膜，气密性强，胶囊强度和膜遮断性高，明胶皮膜对氧遮断性超过聚乙烯膜30倍以上，对空气中氧非常稳定，能防止空气氧化吸湿，内容物可长期保持稳定。
②含量准确：软胶囊多是将药物溶解、混悬、乳化在溶剂中，使其成为均匀一致的溶液后作为内容物填充在胶囊中，每粒胶囊所含药物误差小。
③外形美观：胶囊皮膜的色、香、味、透明度、光泽性均可自由选择，与其他制品相比，外观光泽好。
因此，与现有技术中广泛使用的硬胶囊相比，本产品具有不易吸潮变质，稳定性好，见效快，生物利用度高且含量准确、外形美观的优点，其比较结果如下：
一、药品质量稳定性比较：按药品常规检验方法检验，对比制剂有片剂、硬胶囊剂，三种制剂均放置了1.5～2年，结果见下表。
不同剂型的质量稳定性对比结果
| 品种 | 性状 | 水分 | 崩解溶散时间 |
| 心可舒片 | 吸潮、花片 | 超标 | 56分钟 |
| 心可舒胶囊 | 吸潮、结块 | 超标 | 50分钟 |
| 本软胶囊 | 均匀 | - | 42分钟 |
结果表明本产品软胶囊的质量稳定性均比心可舒片和心可舒胶囊好。
二、软胶囊的特点：
1、软胶囊剂的可塑性强、弹性大：这取决于软胶囊的囊材组成，即明胶、增塑剂和水三者之间的比例，调整三者比例可制成各种形状的软胶囊。软胶囊制剂中可以填充液体或混悬液状药物，也可填充固体状药物。外观精美，患者易于接受。
2、软胶囊可弥补其他固体剂型的不足：一般含油量高或液态药物不易制成丸剂、片剂及硬胶囊剂时，可制成软胶囊。又如对服用剂量小，难溶于水，消化道内不易吸收的药物，可使其溶于适当的油中，再制成软胶囊，不仅增加了消化道的吸收，提高了疗效，而且有较好的稳定性。
3、软胶囊的生物利用度良好：药物用聚乙二醇溶解后制成的软胶囊，可获得良好的血药浓度。
4、保存药品质量：特别适用于含挥发性成分较多的中药，贮存过程中，由于软胶囊密封性强，挥发性成分损失小；掩盖中药的一些不良气味，为防止药物的受光分解，同时在囊材中，还可加入二氧化钛(钛白粉)、色素等有助于遮光的附加剂，所以可制成受光易分解药物的稳定性软胶囊剂型，并对囊壳里充填内容物不适颜色也起到遮盖作用。
5、软胶囊剂具有其优势特色，但由于生产技术要求与成本相对于硬胶囊剂要高，考虑到市场销售，目前制成软胶囊剂，对药物类型也有选择：
(1)水溶性成分：这类药物在常采用吸收、固化等技术处理。如加入吸收剂等辅料，剂型体积将增大；在制备时进行加热干燥处理，药物又易从吸收剂等辅料中透出，成分损失，影响疗效。软胶囊剂是将油性药物与低熔点药物用脂溶性溶剂溶解或制成乳浊液进行填充，不用吸收剂这一辅料，使制剂体积减小，同时避免了药物渗出等问题，且能提高生物利用度。
(2)中药挥发性成分：适用于含挥发油的中药制剂，在制备和贮藏中，挥发性成分容易挥发损失，且具有特殊气味，将其制成软胶囊，被密封在胶囊壳内，由于密封性严密，不易挥发损失，中药软胶囊能掩盖不良气味，提高药品质量。
(3)遇光、湿、热不稳定及易氧化的成分：软胶囊的囊材由明胶、甘油等组成，壁厚又无透气性，是防止药物氧化的优良制剂。尤其是维生素类，易受温度、氧气、重金属等影响，经与油混合，用油包覆其表面，可增加稳定性。为防止光敏性药物遇光分解，可在囊材中加入钛白粉或氧化铁等遮光材料，为防止药物与空气接触，可在制备过程中通入惰性气体
(4)黏性强的中药浸膏：中药制剂多为浸膏制剂，中药浸膏与空气接触时，容易吸湿，受热易软化，此类药物若制成其固体制剂如硬胶囊，需要加入较多的填充剂，在贮藏过程中常出现内容物黏结现象，若制成软胶囊，可得到改进。
(5)生物利用度差的疏水性药物：如环孢素水溶性差，将其与油性载体制成微乳剂后装入软胶囊，可大大提高其生物利用度。若采用其他固体制剂，则这类药物难以达到有效血药浓度。
(6)具不良气味的药物及微量活性药物：软胶囊剂能掩盖药物的不良气味，易于服用，患者更乐于接受。一些微量活性药物剂量小，宜制成软胶囊。
为对本产品的药效进行验证并对本产品的制备工艺进行优选，申请人进行了一系列的研究，其结果如下：
临床研究：
(一)临床有效性：
(1)采用本产品治疗冠心病、心绞痛82例，男51例，女31例，年龄45～86岁，平均61岁，病程半年至15年，平均4.5年。其中稳定型心绞痛59例，不稳定型心绞痛23例，心电图有缺血表现者79例，室早18例，房早26例。
治疗方法：采用本产品软胶囊，每次4粒，每日3次，3个月结束疗程。服药期间停服其它抗心绞痛及抗心律失常药物，心绞痛发作时临时含服消心痛片。
结果：①心绞痛疗效：显效50例(占61％)，有效24例(占29.2％)，无效8例(占9.8％)，总有效率为90.2％。②心电图疗效：显效14例(占19.5％)，有效40例(占48.8％)，无效28例(占31.7％)，总有效率为68.3％。③血脂疗效：治疗后TC、TG、LDL-CH均较治疗前明显下降(P＜0.05)，HDL-CH较治疗前有所上升，但均无统计学意义(P＞0.05)。
(2)采用本产品治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病30例。
治疗方法：治疗前停服一切中药及硝酸甘油，高脂血症者停服降脂药物。治疗时给予本产品软胶囊，每次4粒，每日3次；疗程均为2个月。
结果：①心绞痛症状疗效：显效18例，占60％；有效8例，占27％；无效4例，占13％，总有效率为87％；②心电图疗效：治疗总有效19例，占63％；无效11例，占37％。
(3)采用本产品治疗老年前期无症状型心肌缺血40例，其中男28例，年龄56～63岁；女12例，年龄52～56岁。患高血压16例，糖尿病5例；病人血液流变学检查全血粘度(高切比)、全血还原粘度、血浆粘度、红细胞压积4项指标中有2项以上升高都大于50％。
治疗方法：口服心本产品软胶囊，每日3次，每次4粒；疗程均为8～12周。高血压、糖尿病患者继续服用降压药和降糖药。
结果：显效23例，有效12例，无效4例，恶化1例，总有效率87.5％。
(4)用本产品治疗老年快慢综合症患者快速心律失常患者60例，其中男38例，女22例。年龄70～82岁。60例患者中冠心病28例，心肌炎12例，高心病8例，肺心病6例，老年性心瓣膜病4例，心肌病2例。慢心律失常包括窦性心动过缓26例、窦性停搏18例、度房室传导阻滞8例、度房室传导阻滞6例、窦房阻滞2例、合并房性早搏者26例，其中合并有室上性心动过速者11例，交界性早搏者6例；室性早搏者22例，其中合并有室速者2例，房颤者6例。
治疗方法：全部患者口服本品软胶囊，每次4粒，每日3次。30天为1疗程。服药期间停服其它抗心律失常药物，服药前作心电图或Holter监测，服药1个月后作一次心电图复查，并同步进行每次2min的心脏听诊，必要时再复查Holter。
结果：本产品对各种快慢综合症所患心脏病的心律失常疗效：冠心病、老年性心瓣膜病引起的快慢综合症的快心室率性心律失常总有效率为75％，心肌炎总有效率为66.6％，高心病、心肌病总有效率均为50％，肺心病总有效率为33.3％。
(5)用本产品治疗单纯性高黏血症34例，其中男18例，女16例，年龄45～60岁。
治疗方法：口服本品软胶囊4粒，3次/天，12周为1个疗程。所有病例服药前后均抽血检查血液流变、血脂、血生化及肝肾功能。
结果：本品软胶囊对血液流变学有明显改善作用(P＜0.05)，能降低全血比黏度及血浆比黏度，减少红细胞压积。
(二)安全性：
用本品进行大鼠长期毒性研究，结果未见明显毒性反应。
方法：80只大鼠(雌雄各半)随机分为本品软胶囊2.25g/kg、11.25g/kg、0.5625g/kg(相当于成人一日量的50倍、25倍、12.5倍)和生理盐水对照4组，连续灌胃给药8周，停药观察2周，每2周测一体重，药后8周，停药后2周各测一次血液学和血液生化，药后8周、停药2周每组各处死一半动物，取内脏腔器称重后制成病理切片，光镜下观察其病理变化，并计算脏器重量指数。
结果：动物一般行为活动无异常；体重增长值、外周血象、血液生化均未见导演，与对照组比较差异无显著性(P＞0.05)；病理组织学检查无特殊病理学改变，与对照组比较未见明显不同。大鼠灌服本品软胶囊50倍、25倍、12.5倍成人一日量，连续用药8周，未显示毒性反应。
制备方法的研究：
1、生产工艺研究：
1.2.山楂、葛根提取纯化工艺研究：
1.2.1山楂、葛根醇提工艺考察：影响提取效果的因素主要有以下几个方面：药材浸泡时间，加醇量、提取时间、提取次数及乙醇浓度等。原心可舒胶囊制备工艺中对山楂、葛根醇提工艺的药材浸泡时间、提取时间、提取次数及乙醇浓度等四个主要因素作了考察，确定各因素参数为：加60％乙醇温浸30分钟，加热回流提取二次，第一次2.5小时，第二次2小时，故本制剂工艺研究过程中对这几个因素不再作考察，仍沿用原标准工艺的参数；另对原工艺中未作明确规定的加醇量进行考察。
(1)样品制备：按处方比例取山楂75g、葛根75g(葛根素含量为0.81％，即含葛根素0.608g)，按表1要求加入相应量的60％乙醇，浸泡，提取，药液用300目滤布过滤后，浓缩并定容至100ml，备用。
表1 加醇量考察参数
| 试验号 | 加醇量(倍) | 浸泡时间(min) | 提取参数 |
| 123 | 468 | 303030 | 提取2次：2.5h、2h提取2次：2.5h、2h提取2次：2.5h、2h |
(2)指标选择：葛根素是处方中葛根的有效成分，可用它的提取量作为试验优选的评价指标之一；另外，干膏收率直接影响到制剂的成型，还决定日服剂量和单服剂量的规定，故也以其作为试验优选的评价指标之一。
(3)干膏收率测定：精密取各试验浓缩后的药液25ml，分别置已干燥至恒重的蒸发皿中，水浴蒸干，残渣于105℃干燥3小时，取出，置干燥器中放置30分钟，称重，计算干膏收率，试验结果见表2。
表2 加醇量考察结果表
| 试验号 | 加醇量(倍) | 干膏收率(％) | 葛根素提取量(g) | 葛根素提取率(％) |
| 123 | 468 | 12.5118.4619.02 | 0.2980.4140.422 | 49.068.169.4 |
试验结果表明，加6倍量和8倍量60％乙醇干浸膏收率和葛根素提取量相差不大，均高于加4倍量乙醇，为了节约生产成本，我们选择6倍量为加醇工艺参数。
1.2.2山楂、葛根浓缩工艺考察：按处方比例取山楂150g、葛根150g(葛根素含量为0.81％，即含葛根素1.215g)，按前试验优选工艺进行醇提，药液用300目滤布过滤后，平均分成2份，分别采用常压和减压浓缩(-0.06～-0.08Mpa，80℃)至相对密度为1.35(20℃)的浸膏，分别取浸膏适量，按前述方法测定葛根素含量，结果如表3：
表3 山楂、葛根浓缩工艺考察
| 试验号 | 常压浓缩葛根素含量(g) | 减压浓缩葛根素含量(g) |
| 123 | 0.4010.4170.410 | 0.4070.4110.417 |
试验结果表明，常压浓缩和减压浓缩对方中有效成分葛根素无明显影响。考虑到减压浓缩有浓缩时间短、对处方中热敏物质破坏小的优点，我们将山楂、葛根醇提液浓缩工艺定为减压浓缩(-0.06～-0.08Mpa，80℃)。
1.2.3山楂、葛根醇提浸膏干燥工艺确定：本试验对常压干燥和减压干燥两种方式进行了比较，对所得浸膏粉中葛根素的含量、浸膏色泽、干燥时间作了考察，以此对干燥方式进行优选，结果见表4。
表4 干燥工艺考察结果
| 干燥方式 | 条件 | 葛根素含量(mg/g) | 色泽 | 干燥时间(h) |
| 常压减压减压 | 80℃-0.06～-0.08Mpa.60℃-0.06～-0.08Mpa.80℃ | 14.2714.0914.22 | 棕褐色棕褐色棕褐色 | 964236 |
上表试验结果表明，常压干燥和减压干燥相比，浸膏粉颜色、浸膏中葛根素的含量无明显变化，但常压干燥时间较长，减压干燥时间较短，若采用减压干燥，有利于缩短生产周期，提高生产效率，所以我们将山楂、葛根醇提浸膏干燥方式确定为减压干燥(-0.06～-0.08Mpa，80℃)。
1.3丹参提取纯化工艺研究：原心可舒胶囊丹参浸膏粉制备工艺中，对丹参的水提时间、提取次数和浓缩程度等影响质量的主要因素作了规定，即加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1.5小时，提取液浓缩至相对密度1.35(20℃)，但对影响浸膏粉制备质量的药材浸泡时间、每次提取加水量、浓缩方式和干燥方式等重要因素未作规定。为了确保制成软胶囊疗效与原剂型保持一致，同时增加生产工艺的稳定性，本试验拟对原标准中已有的工艺参数沿用，并对原标准中未作明确规定的参数进行考察、细化。
1.3.1浸泡时间考察：
(1)样品制备：取丹参100g(丹参素含量为0.52％，即含丹参素0.52g)，按表5要求进行药材浸泡、提取，药液用300目滤布过滤后，浓缩并定容至100ml，备用。
表5 药材浸泡、提取参数
| 试验号 | 加水量(倍) | 浸泡时间(h) | 提取参数 |
| 123 | 101010 | 012 | 提取2次：2h、1.5h提取2次：2h、1.5h提取2次：2h、1.5h |
(2)指标选择：丹参素是丹参的有效成分之一，可用它的提取量作为试验优选的评价指标之一；另外，干膏收率直接影响到制剂的成型，还决定日服剂量和单服剂量的规定，故也以其作为试验优选的评价指标之一。
(3)干膏收率测定：试验结果见表6。
表6 药材浸泡时间考察结果表
| 试验号 | 浸泡时间(h) | 干膏收率(％) | 丹参素提取量(g) |
| 123 | 012 | 30.1230.8531.24 | 0.2520.2540.257 |
由试验结果可知，药材浸泡时间对丹参素提取量和干膏收率影响不大，因此，提取工艺中，药材可不浸泡就直接煎煮。
1.3.2加水量考察：
(1)样品制备：取丹参100g(丹参素含量为0.52％，即含丹参素0.52g)，按表7要求进行加水、提取，药液用300目滤布过滤后，浓缩并定容至500ml，备用。
表7 药材加水、提取参数
| 试验号 | 加水量(倍) | 提取参数 |
| 123 | 6810 | 提取2次：2h、1.5h提取2次：2h、1.5h提取2次：2h、1.5h |
(2)指标选择及测定方法：同浸泡时间考察，结果见表8：
表8 加水量考察结果表
| 序号 | 加水量(倍) | 干浸膏收率(％) | 丹参素提取量(g) |
| 123 | 6810 | 24.1430.5531.01 | 0.2060.2530.259 |
试验结果表明，加8倍量水和10倍量水干浸膏收率和丹参素提取量相当，均高于加6倍量水，为了节约生产成本，我们选择8倍量为加水工艺参数。
1.3.3浓缩工艺考察：取丹参1000g，按前试验优选的最佳工艺提取后，将滤液平均分成2份，分别采用常压和减压浓缩(-0.06～-0.08Mpa，80℃)至相对密度为1.35(20℃)的浸膏，分别取浸膏适量，按前述方法测定丹参素含量，结果如表9：
表9 浓缩工艺考察
| 试验号 | 常压浓缩丹参素含量(g) | 碱压浓缩丹参素含量(g) |
| 123 | 0.9970.8610.902 | 1.2011.2601.252 |
试验结果表明，丹参水提物常压浓缩后，丹参素含量明显比减压浓缩低，说明常压浓缩对丹参中有效成分丹参素有破坏作用，而减压浓缩对丹参素无明显影响。因此我们将本工艺中的浓缩方式定为减压浓缩(-0.06～-0.08Mpa，80℃)。
1.3.4干燥工艺确定：本试验对常压干燥和减压干燥两种干燥方式进行了比较，对所得浸膏粉中丹参素的含量、浸膏色泽、干燥时间作了考察，以此对干燥方式进行优选，结果见表10。
表10 干燥工艺考察结果
| 干燥方式 | 条件 | 参素含量(mg/g) | 色泽 | 干燥时间(h) |
| 常压减压减压 | 80℃-0.06～-0.08Mpa.60℃-0.06～-0.08Mpa.80℃ | 6.537.817.70 | 黑褐色棕褐色棕褐色 | 622820 |
上表试验结果表明，常压干燥浸膏粉颜色较深，且浸膏中丹参素的含量偏低、干燥时间较长，而减压干燥时间较短，浸膏中丹参素的含量较高，浸膏颜色浅，说明减压干燥对丹参提取物的有效成分破坏作用小，故将干燥方式确定为减压干燥。在减压干燥的两种条件下，80℃干燥时间较短，因此选其为干燥参数。
1.3.5粉碎工艺考察：浸膏粉的粒度对软胶囊的装量及压制过程影响较大。颗粒越小，软胶囊内容物越不易分层，生产过程中亦越不易阻塞软胶囊压制机的喷孔，装量越稳定。经验表明，过120目的浸膏粉是理想的粒度。故本试验选用120目为粉碎粒度，对醇提浸膏和水提浸膏进行粉碎考查，结果见表11。
表11 粉碎收率考察结果表
| 名称 | 醇提干浸膏 | 水提干浸膏 |
| 收率(％) | 97.3 | 96.8 |
该粉碎工艺收率达95％以上，收率理想，因此可将醇提干浸膏和水提干浸膏粉碎粒度定为120目。
1.4制剂工艺研究
1.4.1制剂处方研究：
由前面试验可知，本方醇提药材共750g，收膏率为18.46％，即每方收膏138.5g；水提提药材共375g，水提药材收膏率为30.55％，即每方收膏114.6g；每方加入原生粉共50.0g。全方制备得混合浸膏粉303.1g，考虑到药材产地不同及生产工艺的波动等因素的影响，将本方收膏量定为300g，将本品制成软胶囊。
1.4.1.1分散介质(基质)的选择：软胶囊的分散介质通常为聚乙烯类化合物或脂肪类物质。常用的聚乙二醇虽应用广泛，但其不足越来越为人们所共知：以其作分散介质制成的胶囊干燥过程不易控制，时间过长会使囊壳破裂，时间过短则会导致贮藏期间胶丸渗漏；囊壳和内容物的水分会迁移，装量差异不易控制；聚乙二醇本身易含有甲醛和乙醛，会与明胶发生交联，使囊壳硬化，影响囊壳的溶解性。近年来以植物油为分散介质，蜂蜡为助悬剂制备混悬型内容物的方法得到了广泛的应用，此工艺的稳定性亦得到了广泛的认同，又因为本品中间体粉末含有原生药粉，不完全是水溶性浸膏粉，故内容物宜制成混悬型，所以本实验以此法作为内容物制备方法。
1.4.1.2分散介质比例优选：药物分散介质比例的选择是软胶囊制备的重要环节，应能保证含量的准确性和制剂的稳定性。本品内容物拟做成混悬型，资料表明，大豆油中加入2％～4％蜂蜡制得的混合物分散效果较佳，以其作为分散介质制得的软胶囊内容物分散均一，不易分层。本试验对分散介质比例做了如下考察：按表15比例取蜂蜡和大豆油，于80℃加热熔融后，冷至室温，加入浸膏粉，用胶体磨研磨均匀，观察其状态，于室温下放置2周再观察。结果见表12：
表12 分散介质比例考察
| 序号 | 介质中蜂蜡比例 | 介质取样量(g) | 浸膏粉取样量(g) | 内容物状(配料时) | 内容物状态(2周后) |
| 123 | 2％3％4％ | 100100100 | 100100100 | 流动性强，分散均匀，不分层流动性适中，分散均匀，不分层流动性差，分散均匀，不分层 | 略有分层不分层不分层 |
试验结果说明，本品采用3％、4％蜂蜡大豆油为分散介质，制备得的内容物都无分层现象，但同等条件下，3％蜂蜡大豆油制得内容物流动性最好，故选择其为分散介质。
1.4.1.3分散介质用量优选：分散介质的用量直接影响到软胶囊的服用量及装量差异：比例过低，则流动性不好，装量差异大；比例过大，则用量增大，服药不方便。因此需对分散介质的用量加以考察，从而确定分散介质的最佳用量。为此，我们进行了3水平的考察：浸膏粉和分散介质的比例分别为1∶0.8，1∶1和1∶1.2。结果见表13：
表13 分散介质用量考察
| 序号 | 浸膏粉取样量(份) | 介质取样量(份) | 内容物状态(配料时) | 内容物状态(2周后) |
| 123 | 111 | 0.811.2 | 流动偏小，分散均匀，不分层流动适中，分散均匀，不分层流动偏大，分散均匀，不分层 | 不分层不分层不分层 |
试验结果表明，1份浸膏粉中加入0.8份分散介质时，制得内容物流动性偏小，加入1.2份分散介质时，制得内容物流动性偏大，相比之下，浸膏粉和分散介质等比例混合时内容物流动性适中。本品每处方药材制备得干浸膏粉300g，因此，每处方需加入分散介质300g(其中含大豆油291g，蜂蜡9g)。
1.4.1.4胶皮处方优选：据文献报道，软胶囊壳中明胶、甘油和水的比例一般为1∶0.3～0.5∶1。固定明胶和水的比例，改变甘油的比例，以柠檬黄作胶皮溶解速率指示剂，以胶皮的溶解时间为指标对甘油加入量进行考察。
(1)胶皮制备：按表14中处方比例量取柠檬黄，加水溶解，加入甘油搅匀，将明胶小颗粒置柠檬黄水溶液中浸泡36h，70℃下加热，使之溶解(为了使胶皮能遮光和防腐，分别加入2‰钛白粉和1‰泥泊金乙酯)，真空除气泡后，充分搅拌，均匀铺于玻板上(厚度约2mm)，置25℃干燥2小时，刀片切制成2cm×2cm的胶皮块，备用。
表14 胶皮处方比例
| 处方号 | 明胶(g) | 水(g) | 甘油(g) | 柠檬黄(g) |
| 123 | 111 | 111 | 0.30.40.5 | 0.040.040.04 |
(2)胶皮溶解速率测定：精密取上述各胶皮适量，按《中国药典》2000年版二部附录溶出度测定法中转篮法测定，以500ml蒸馏水为溶出介质，温度为37±0.5℃，转速为30rpm，待无明显胶皮颗粒后，每分钟取样1次，每次取样5ml(并加入等量蒸馏水补充)，直至完全溶解，于波长427nm处测定吸光度，确定柠檬黄的含量，以测得胶皮完全溶解所需时间。结果见表15：
表15 胶皮溶解速率测定结果
| 处方号 | 胶皮重(g) | 完全溶解所需时间(min) | 溶解速率(min/g) |
| 123 | 1.6211.7041.828 | 272624 | 16.715.313.1 |
(3)胶皮稳定性考察：将上述1～3号处方样品在温度25℃、相对湿度75％下保存30天，同上方法测各样每克胶皮溶解所需的时间，结果见表16：
表16 不同处方胶皮溶解性能稳定性考查
| 处方号 | 胶皮重(g) | 完全溶解所需时间(min) | 溶解速率(min/g) |
| 123 | 1.5211.6801.713 | 272731 | 17.816.118.1 |
②、③试验结果表明，不同处方胶皮都能在30分钟内完全溶解，说明以这些配方制得的软胶囊壳溶解性都较好，在明胶和水量相同的条件下，1、2号处方胶皮的溶解性能更稳定，为节约生产成本可选1号处方，即明胶∶甘油∶水＝1∶0.3∶1。
1.4.2制剂成型工艺研究：
(一)内容物混合时间的选择：软胶囊的内容物要充分的混合均匀，否则未分散均匀的内容物团块在压制过程中易堵塞压丸机喷头，影响药物装量的精确性，且胶囊在放置过程中容易分层，影响药物的稳定性。一般的混合设备采用胶体磨或乳匀机。结合药厂实际，我们采用胶体磨研磨法，磨盘间距为5um，比较了不同研磨时间物料的情况。结果见表17。
表17 混合时间的的选择试验结果
| 研磨时间 | 物料情况 |
| 5分钟10分钟15分钟 | 有细团块，混合不均匀手感细腻，物料混合均匀手感细腻，物料混合均匀 |
由以上结果可知，以胶体磨研磨法，研磨10分钟内就能达到内容物手感细腻，物料混合均匀的效果。故确定以胶体磨研磨10分钟。
(二)胶皮固化温度选择：按胶皮处方配制胶液，制成胶皮后，平均分成3份，分别在10℃，4℃，0℃三种温度下冷却10min。都在室温25℃下平衡，观察胶皮性质并按前法法测定各样号胶皮的溶解性，结果见表18：
表18 胶皮固化温度考察
| 温度(℃) | 胶皮重(g) | 完全溶解所需时间(min) | 溶解速率(min/g) | 胶皮性质 |
| 1040 | 1.1921.1731.215 | 211711 | 17.614.59.1 | 塑性差，过软柔软适中，塑性好质脆，有松孔 |
试验结果表明，胶皮的溶解性随着胶皮冷却固化温度的降低而增加。在0℃以下胶皮中的水结冰而致胶皮疏松多孔，虽利于溶解，但对于胶囊的密封性却不利，易渗油；10℃冷却固化胶皮过于柔软，可塑性差，相比之下选4℃冷却固化为宜。
(三)喷体温度的选择：在软胶囊的压制过程中，喷体温度是影响软胶囊装量差异及成品率的重要因素。喷体温度过低，胶囊压合不好，容易漏液；喷体温度过高，会影响软胶囊的外观，易出现异形丸。为此考察了不同温度下软胶囊的压合情况和成品率，结果见表19。
表19 喷体温度的选择试验结果
| 喷体温度 | 软胶囊成品情况 |
| 40～42℃42～44℃44～46℃ | 压合不好，容易漏液成品率高，装量差异小软胶囊外观差，压合部位不平整 |
由试验结果可知，喷体温度应控制在42～44℃为宜。
(四)定形和干燥工艺条件选择：
(1)软胶囊定形温度的选择：取未定形的软胶囊分别在15℃、20℃、25℃下定形(根据经验，定形时环境相对湿度控制在30％左右)，以定形时间、异形丸率为指标对定形温度进行优选。结果见表20。
表20 软胶囊壳定形温度选择结果表
| 定形温度(℃) | 定形时间(h) | 胶丸数(粒) | 异形丸数(粒) | 异形丸率(％) |
| 152025 | 9.06.55.0 | 208209211 | 6815 | 2.13.87.1 |
从试验结果可知，定形时间随着定形温度的增高而缩短，但温度越高，异形丸率也随之而增加，不利于软胶囊壳定形，相比之下，20℃下定形具有时间短，异形丸率低的优点，故选择此温度为定形温度。
(2)软胶囊干燥温度的选择：按上述工艺考察优选出的工艺条件压制软胶囊，定形后，以95％乙醇洗去囊壳表面的油渍，将其分成3份，分别在20℃、25℃、30℃下干燥(相对湿度为30％)至软硬适中，记录干燥时间并测定崩解时间。结果见表21。
表21 软胶囊壳定形温度选择结果表
| 干燥温度(℃) | 干燥时间(h) | 崩解时间(min) |
| 202530 | 261814 | 171823 |
试验结果表明，干燥时间随着温度的增高而缩短，但崩解时间随着温度的增高而略有增加，30℃干燥时崩解时间增加幅度较大，相比之下，25℃下干燥效果好，故选择此温度为软胶囊干燥温度。
1.5中试：取10倍处方量心可舒药材，按所制订得工艺路线进行中试生产，对生产工艺指标进行全面考核，对药材和成品进行质量评定，对各主要有效成分进行跟踪检测，结果见表22。
表22 中试试验结果
| 批号 | 20041001 | 20041002 | 20041003 |
| 醇提投料总量(kg) | 7.5其中葛根3.75kg(葛根素：0.62％) | 7.5其中葛根3.75kg(葛根素：0.62％) | 7.5其中葛根3.75kg(葛根素：0.62％) |
| 醇提参数 | 乙醇浓度：60％每次加醇量：6倍温浸时间：30min提取次数及时间：2次(2.5h、2h) | 醇浓度：60％每次加醇量：6倍温浸时间：30min提取次数及时间：2次(2.5h、2h) | 醇浓度：60％每次加醇量：6倍温浸时间：30min提取次数及时间：2次(2.5h、2h) |
| 醇提浓缩工艺参数 | -0.07MaP、80℃相对密度：1.34 | -0.07MaP、80℃相对密度：1.34 | -0.07MaP、80℃相对密度：1.35 |
| 醇提物干燥工艺参数 | -0.07MaP、80℃收膏量：1.48kg | -0.07MaP、80℃收膏量：1.44kg | -0.07MaP、80℃收膏量：1.44kg |
| 水提投料总量(kg) | 3.75 | 3.75 | 3.75 |
| 水提参数 | 每次加水量：8倍提取次数及时间：2次(2h、1.5h) | 每次加水量：8倍提取次数及时间：2次(2h、1.5h) | 每次加水量：8倍提取次数及时间：2次(2h、1.5h) |
| 水提浓缩工艺参数 | -0.07MaP、80℃相对密度：1.34 | -0.07MaP、80℃相对密度：1.34 | -0.07MaP、80℃相对密度：1.33 |
| 水提物干燥工艺参数 | -0.07MaP、80℃收膏量：1.15kg | -0.07MaP、80℃收膏量：1.14kg | -0.07MaP、80℃收膏量：1.13kg |
| 粉碎目数 | 120目 | 120目 | 120目 |
| 干膏粉重量(kg) | 醇提：1.37水提：1.11 | 醇提：1.38水提：1.09 | 醇提：1.38水提：1.10 |
| 生药粉加入量(kg) | 木香：0.25三七：0.25 | 木香：0.25三七：0.25 | 木香：0.25三七：0.25 |
| 混合浸膏粉量(kg) | 2.98 | 2.97 | 3.04 |
| 分散介质加入量(kg) | 2.98 | 2.97 | 2.98 |
| 理论产量(0.6g/粒) | 10000 | 10000 | 10000 |
| 实际产量(0.6g/粒) | 9830 | 9540 | 9570 |
| 成品率(％) | 98.3 | 95.4 | 95.7 |
| 检查 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 |
| 鉴别 | 检出：①熊果酸②原儿茶醛③三七、人参皂苷Rgl④木香 | 检出：①熊果酸②原儿茶醛③三七、人参皂苷R④木香 | 检出：①熊果酸②原儿茶醛③三七、人参皂苷Rgl④木香 |
| 成品葛根素含量(mg/粒) | 1.5 | 1.4 | 1.4 |
中试生产结果表明，本产品各项技术参数稳定，说明工艺可行，适合批量生产。
1、工艺参数范围：取处方药材，三七、木香分别粉碎，过100～500目；山楂、葛根加4～10倍量40～95％乙醇温浸0～60分钟后，加热回流提取1～4次，每次0.5～4小时，合并醇提液，回收乙醇，减压浓缩(-0.06Mpa～-0.08Mpa，80℃)至相对密度1.15～1.35(70℃)；丹参加4～16倍量水煎煮1～4次，每次0.5～4小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩(-0.06Mpa～-0.08Mpa，80℃)至相对密度1.15～1.35(70℃)；将上述两种稠膏分别减压干燥(-0.06Mpa～-0.08Mpa，80℃)，粉碎，过100～300目，与三七、木香细粉混匀；加0.8～3倍量基质，混合均匀，胶体磨研磨10-30分钟，压制成1000粒软胶囊，即得。本发明提供的心可舒软胶囊由药液和囊壳两部分构成，其中药液材料的组成及其重量比例为：药粉∶基质为1∶1，其比例范围：药粉∶基质为1∶0.8～3；囊壳材料的组成及其重量比例为：明胶∶甘油∶水＝1∶0.3∶1，其比例范围：明胶∶甘油∶水为0.9～1.1∶0.1～0.8∶0.9～1.1。本发明研究时分别选用植物油或PEG类作为基质，但是通过试验该药用PEG类材料作基质加工的软胶囊，对崩解溶散时间影响较大，而且容易使软胶囊变硬，但是使用植物油却没有产生这样的情况；所以本品最佳基质选用植物油，用量是药粉的0.8～3倍，使用的助悬剂为蜂蜡，用量为植物油的2％～4％，根据药用量的范围，本品基质配方比较理想的为大豆油∶蜂蜡＝97∶3。本发明为遮光防止药物受光照氧化，故在胶皮中加入食用色素及遮盖剂，其色素可以是单色或复合型食用色素，遮盖剂有红、黄或棕色的氧化铁、炭黑、二氧化钛(钛白粉)。本品用色素为复合型食用色素，用量占胶液量的2‰，按食用安全范围考虑，本品使用范为0～5.0‰。本品用遮盖剂为二氧化钛(钛白粉)，用量占胶液量的3‰，按食用安全范围考虑，本品使用范为0～5.0‰。
2、最佳制备工艺参数：以上五味，取三七、木香分别粉碎，过200目；山楂、葛根加6倍量60％乙醇温浸30分钟后，加热回流提取2次，第一次2.5小时，第二次2小时，合并醇提液，回收乙醇，减压浓缩(-0.06Mpa～-0.08Mpa，80℃)浓缩至相对密度1.35(20℃)；丹参加8倍量水煎煮2次，第一次2小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩(-0.06Mpa～-0.08Mpa，80℃)至相对密度1.35(20℃)；将上述两种稠膏分别减压干燥(0.06Mpa～-0.08Mpa，80℃)，粉碎，过120目，与三七、木香细粉混匀；另取大豆油和蜂蜡，于80℃加热熔融，冷至室温后，加入上述浸膏粉，经胶体磨混合均匀，灌装，制成1000粒软胶囊，定形，干燥，即得。
具体实施方式：
本发明的实施例1：称取三七25g和木香25g，分别粉碎，过200目，备用；称取山楂375g、葛根375g，加6倍量60％乙醇，温浸30分钟后，加热回流提取2次，第一次2.5小时，第二次2小时，合并提取液，回收乙醇，在-0.06Mpa～-0.08Mpa，80℃下减压浓缩至70℃时测相对密度为1.35的稠膏，备用；称取丹参375g，加8倍量水煎煮2次，第一次2小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液在-0.06Mpa～-0.08Mpa，80℃下减压浓缩至70℃时测相对密度为1.35的稠膏，备用；将上述两种稠膏分别在-0.06Mpa～-0.08Mpa，80℃下减压干燥，粉碎，过120目筛，与上述三七、木香细粉混匀；另取大豆油97g和蜂蜡3g，于80℃加热熔融，冷至室温后，加入上述浸膏粉，经胶体磨研磨20分钟混合均匀，灌装，制成1000粒软胶囊，定形，干燥，即得成品，其中软胶囊的囊壳材料的组成及其重量比例为明胶∶甘油∶水＝1∶0.3∶1。本品每粒装0.6g，口服，一次4粒，一日3次或遵医嘱。
本发明的实施例2：称取三七20g和木香20g，分别粉碎，过100目，备用；称取山楂300g、葛根300，加4倍量40％乙醇，温浸0分钟后，加热回流提取1次，每次4小时，合并提取液，回收乙醇，在-0.06Mpa～-0.08Mpa，80℃下减压浓缩至70℃时测相对密度为1.15的稠膏，备用；称取丹参300g，加4倍量水煎煮1次，每次4小时，合并煎液，滤过，滤液在-0.06Mpa～-0.08Mpa，80℃下减压浓缩至70℃时测相对密度为1.15的稠膏，备用；将上述两种稠膏分别在-0.06Mpa～-0.08Mpa，80℃下减压干燥，粉碎，过100目筛，与上述三七、木香细粉混匀，加0.8倍量由大豆油和蜂蜡构成的植物油基质，混合均匀，胶体磨研磨10分钟，压制成1000粒软胶囊，即得成品。其中软胶囊的囊壳材料的组成及其重量比例为明胶∶甘油∶水＝0.9∶0.1∶0.9。
本发明的实施例3：称取三七30g和木香30g，分别粉碎，过500目，备用；称取山楂500g、葛根500g，加10倍量95％乙醇，温浸60分钟后，加热回流提取4次，第一次2.5小时，第二次2小时，第三次1小时，第四次0.5小时，合并提取液，回收乙醇，在-0.06Mpa～-0.08Mpa，80℃下减压浓缩至70℃时测相对密度为1.35的稠膏，备用；称取丹参500g，加16倍量水煎煮4次，第一次2.5小时，第二次2小时，第三次1小时，第四次0.5小时，合并煎液，滤过，滤液在-0.06Mpa～-0.08Mpa，80℃下减压浓缩至70℃时测相对密度为1.35的稠膏，备用；将上述两种稠膏分别在-0.06Mpa～-0.08Mpa，80℃下减压干燥，粉碎，过300目筛，与上述三七、木香细粉混匀，加3倍量由大豆油和蜂蜡构成的植物油基质，混合均匀，胶体磨研磨30分钟，压制成1000粒软胶囊，即得成品，其中软胶囊的囊壳材料的组成及其重量比例为明胶∶甘油∶水＝1.1∶0.8∶1.1。
本发明的实施例4：称取三七25g和木香25g，分别粉碎，过400目，备用；称取山楂300g、葛根300g，加10倍量95％乙醇，温浸60分钟后，加热回流提取3次，第一次2小时，第二次1小时，第三次0.5小时，合并提取液，回收乙醇，在-0.06Mpa～-0.08Mpa，80℃下减压浓缩至70℃时测相对密度为1.25的稠膏，备用；称取丹参300g，加10倍量水煎煮3次，第一次2小时，第二次1小时，第三次0.5小时，合并煎液，滤过，滤液在-0.06Mpa～-0.08Mpa，80℃下减压浓缩至70℃时测相对密度为1.25的稠膏，备用；将上述两种稠膏分别在-0.06Mpa～-0.08Mpa，80℃下减压干燥，粉碎，过200目筛，与上述三七、木香细粉混匀，加2倍量由大豆油和蜂蜡构成的植物油基质，混合均匀，胶体磨研磨25分钟，压制成1000粒软胶囊，即得成品，其中软胶囊的囊壳材料的组成及其重量比例为明胶∶甘油∶水＝1.0∶0.6∶1.0。
Claims (7)
1.治疗冠心病的软胶囊，其特征在于：按照重量份计算，它用山楂300～500份、丹参300～500份、葛根300～500份、三七20～30份和木香20～30份制备成含有效成分的药粉，然后按照药粉∶基质为1∶0.8～3的重量比，混合均匀，压制成软胶囊。
2.按照权利要求1所述的治疗冠心病的软胶囊，其特征在于：按照重量计算，它用山楂375g、丹参375g、葛根375g、三七25g和木香25g制备成含有效成分的药粉，然后按照药粉∶基质为1∶1的重量比，混合均匀，压制成软胶囊。
3.按照权利要求1或2所述的治疗冠心病的软胶囊，其特征在于：所述软胶囊的囊壳材料的组成及其重量比例为明胶∶甘油∶水为0.9～1.1∶0.1～0.8∶0.9～1.1。
4.按照权利要求3所述的治疗冠心病的软胶囊，其特征在于：所述软胶囊的囊壳材料的组成及其重量比例为明胶∶甘油∶水＝1∶0.3∶1。
5.按照权利要求1或2所述的治疗冠心病的软胶囊，其特征在于：所用的基质为大豆油∶蜂蜡为97∶3。
6.如权利要求1～5中任意一项所述治疗冠心病的软胶囊的制备方法，其特征在于：称取药材三七和木香，分别粉碎，过100～500目，备用；称取山楂、葛根，加4～10倍量40～95％乙醇，温浸0～60分钟后，加热回流提取1～4次，每次0.5～4小时，合并提取液，回收乙醇，在-0.06Mpa～-0.08Mpa，80℃下减压浓缩至70℃时测相对密度为1.15～1.35的稠膏，备用；称取丹参，加4～16倍量水煎煮1～4次，每次0.5～4小时，合并煎液，滤过，滤液在-0.06Mpa～-0.08Mpa，80℃下减压浓缩至70℃时测相对密度为1.15～1.35的稠膏，备用；将上述两种稠膏分别在-0.06Mpa～-0.08Mpa，80℃下减压干燥，粉碎，过100～300目，与上述三七、木香细粉混匀，得到含有效成分的药粉，按照药粉∶基质为1∶0.8～3的重量比加基质，混合均匀，胶体磨研磨10～30分钟，压制成软胶囊，即得。
7.按照权利要求6所述治疗冠心病的软胶囊的制备方法，其特征在于：称取山楂375g、丹参375g、葛根375g、三七25g和木香25g，将药材三七和木香，分别粉碎，过200目，备用；称取山楂、葛根，加6倍量60％乙醇，温浸30分钟后，加热回流提取2次，第一次2.5小时，第二次2小时，合并提取液，回收乙醇，在-0.06Mpa～-0.08Mpa，80℃下减压浓缩至70℃时测相对密度为1.35的稠膏，备用；称取丹参，加8倍量水煎煮2次，第一次2小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液在-0.06Mpa～-0.08Mpa，80℃下减压浓缩至70℃时测相对密度为1.35的稠膏，备用；将上述两种稠膏分别在-0.06Mpa～-0.08Mpa，80℃下减压干燥，粉碎，过120目，与上述三七、木香细粉混匀；加1倍量基质，混合均匀，胶体磨研磨20分钟，压制成1000粒软胶囊，即得。
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