CN103232443A - 一种吲唑衍生物的晶型及其制备和用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及盐酸帕唑帕尼晶型L及其制备方法，包括盐酸帕唑帕尼晶型L的药物组合物的制备及其用途。制备的盐酸帕唑帕尼晶型L通过X-粉末衍射图及红外光谱图表征。

Description

一种吲唑衍生物的晶型及其制备和用途

技术领域

本发明属于抗肿瘤相关的药物领域，更具体地讲是涉及5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)（甲基）氨基]-2嘧啶-基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺盐酸盐（帕唑帕尼盐酸盐、pazopanib hydrochlorid）的晶型L及其制备方法、含有它的药物组合物及其在制备抗肿瘤药物方面的用途。

背景技术

盐酸帕唑帕尼，化学名为5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲氨基]嘧啶-2-基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺盐酸盐，由英国葛兰素史克公司研发，FDA批准2009年10月在美国上市，适应症为晚期肾细胞癌，商品名：Votrient。化学结构式：

分子式：C₂₁H₂₄N₇O₂SCl,分子量：473.98。

帕唑帕尼是一类新的高活性的内皮生长因子受体抑制剂，它对于VEGFR1、2、3的IC50值分别是10、30、47nM；另外，它也是一个多靶点酪氨酸激酶抑制剂，对于其它酪氨酸受体激酶也有抑制作用，如对PDGFRβ、c-KIT蛋白酪氨酸激酶的IC50值分别是84、74nM。该化合物制备方法的相关文献有：J.Med.Chem2008,51,4632-4640;CN1688553A。帕唑帕尼是一种多晶型化合物，相关的晶型专利WO2011069053A1公开的帕唑帕尼盐酸盐晶型多达17种，帕唑帕尼的水溶性差，其盐的形态使水溶性略有改善。由于它具有良好的药学价值，寻找纯度高、该化合物稳定的晶型是很有必要的。

发明内容

本发明的一个目的是提供盐酸帕唑帕尼晶型L。

本发明的另一个目的是提供盐酸帕唑帕尼晶型L的制备方法。

本发明的再一个目的是提供盐酸帕唑帕尼晶型L作为有效成分，以及含有一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在抗肿瘤药物方面的应用。

现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。

本发明的盐酸帕唑帕尼晶型L具有下述分子结构式：

用于制备盐酸帕唑帕尼晶型L的盐酸帕唑帕尼的合成方法参考文献CN1549813A，通过以下步骤合成：

合成的盐酸帕唑帕尼的游离碱经核磁共振氢谱（¹H-NMR）、质谱（ESI-MS，M/z）确证其结构，见附图4及5。本发明人重复了文献公开的盐酸帕唑帕尼的几种精制方法，如采用甲醇、乙醇、乙酸、丙酮、DMF、DMSO等溶媒进行纯化，得到的盐酸帕唑帕尼经HPLC方法检测，结果都含有大于3‰含量的单一杂质。

本申请中制备的盐酸帕唑帕尼晶型L具有以下特征：采用D/Max-2500型X-射线衍射仪，在CKua、40KV、100mA测定条件下测得的X-射线衍射图具有如下特征衍射角（2θ）、晶面间距（d）和相对强度（%），2θ误差为0.2。

盐酸帕唑帕尼晶型L经溴化钾压片，测定红外光谱谱图特征吸收峰如下：

3313cm^-1、3077cm^-1、2937cm^-1、1792cm^-1、1627cm^-1、1526cm^-1、1322cm^-1、1158cm^-1、937cm^-1、869cm^-1、834cm^-1、599cm^-1。

盐酸帕唑帕尼晶型L是在异丙醇-水的混合液中结晶得到。混合液用量与盐酸帕唑帕尼质量比约50～200（体积-质量比，单位为mL/g），其中水的体积量占混合液总体积的50%～90%。溶解温度为40～90℃，优选60～90℃；自然冷却降至室温，放置10-24h，得到盐酸帕唑帕尼新晶型L型。经X-粉末衍射方法及红外吸收光谱法测定其特征（附图1、2），经高效液相色谱方法（HPLC）测定纯度为99.81%，最大单一杂质小于2‰（见附图3），表明该方法制备的晶型L纯度高，有利于高纯度药品的制备。

具体操作方法如下：将盐酸帕唑帕尼加入异丙醇与水的混合液中，加热搅拌，溶解后，自然放置冷却至室温，静置一段时间后析出固体，过滤，得盐酸帕唑帕尼晶型L。对其进行X-粉末衍射及红外吸收光谱测定特征。

本发明盐酸帕唑帕尼晶型L的药物组合物制备方法如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。固体剂型包括片剂、分散颗粒、胶囊、缓释片、缓释微丸等等。固体载体可以是至少一种物质，其可以充当稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质例如甲基纤维素、微晶纤维素、低熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液体剂型包括溶剂、悬浮液，例如注射剂、粉剂等等。

药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份（本发明的新晶型）的量可以根据患者的病情、医生诊断情况特定的加以应用，所用化合物的量或浓度在较宽的一个范围内调节，通常，活性化合物的量范围为组合物的0.5％～99％（重量）。

附图说明

图1为盐酸帕唑帕尼晶型L的X-粉末衍射图。

图2为盐酸帕唑帕尼晶型L的红外吸收光谱图。

图3为盐酸帕唑帕尼晶型L的高效液相色谱图。

图4为盐酸帕唑帕尼脱酸后测定的核磁共振氢谱图。

图5为盐酸帕唑帕尼脱酸后测定的质谱图。

具体实施方式：

以下内容是结合实施例对本发明做进一步的说明，实施例仅用来解释本发明，而不是以任何方式限制本发明的范围，文中涉及的专业与科学用语的含义是本领域技术熟练人员所熟知的。

参考实施例1

按照文献CN1688553A中描述的方法制备盐酸帕唑帕尼。

实施例1

称取1g盐酸帕唑帕尼于室温下加入50ml异丙醇及水的混合液（体积比1:1），加热至40℃，搅拌溶解后过滤，滤液自然冷却至室温，放置24h。析出固体，过滤，真空干燥24h，得到白色结晶粉末。

实施例2

称取1g盐酸帕唑帕尼于室温下加入100ml异丙醇及水的混合液（体积比1:3），加热至60℃，搅拌溶解后过滤，滤液自然冷却至室温，放置18h。析出固体，过滤，真空干燥24h，得到白色结晶粉末。

实施例3

称取1g盐酸帕唑帕尼于室温下加入200ml异丙醇及水的混合液（体积比1:9），加热至90℃，搅拌溶解后过滤，滤液自然冷却至室温，放置10h。析出固体，过滤，真空干燥24h，得到白色结晶粉末。

实施例4

片剂的制备（每片含100mg活性成分）

制备工艺：将活性成分和辅料预先粉碎过筛100目，称取处方量的主药加辅料（乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素和一半的羧甲淀粉钠）充分混合，过60目筛三次，加入羟丙甲纤维素水溶液混合，制软材，过20目筛，制湿颗粒，于50-60℃干燥后，将剩余羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁预先过筛，然后加入到上述的颗粒中充分混合后，整粒、测定中间体含量，压片。

实施例5

胶囊的制备（每粒含100mg活性成分）

制备工艺：将活性成分和辅料预先粉碎过筛100目，称取处方量的主药加辅料充分混合，加入羟丙甲纤维素水溶液混合，制软材，过20目筛，制湿颗粒，于50-60℃干燥后，将硬脂酸镁、滑石粉预先过筛，加入到上述的颗粒中充分混合后，整粒、测定中间体含量，2号胶囊灌装。

Claims (8)

1.一种盐酸帕唑帕尼晶型L，其X-射线衍射图具有如下特征衍射角（2θ）、晶面间距（d）和相对强度（%），2θ误差为0.2：

                                                                。

2.如权利要求1所述的盐酸帕唑帕尼晶型L，其特征在于，红外光谱显示的特征吸收峰如下：

3313cm^-1、3077cm^-1、2937cm^-1、1792cm^-1、1627cm^-1、1526cm^-1、1322cm^-1、1158cm^-1、937cm^-1、869cm^-1、834cm^-1、599cm^-1。

3.一种如权利要求1-2任一项所述的盐酸帕唑帕尼晶型L的制备方法，其特征在于，将盐酸帕唑帕尼溶解于异丙醇-水的混合液中，水的体积占混合液总体积的50%～90%，溶解温度在40～90℃范围内，溶解后自然冷却降至室温，放置10-24h，析出晶体即得。

4.如权利要求3所述的盐酸帕唑帕尼晶型L的制备方法，所述异丙醇-水的混合液总体积为盐酸帕唑帕尼质量的50～200倍，该倍数为体积-质量比，其单位为mL/g。

5.如权利要求3所述的盐酸帕唑帕尼晶型L的制备方法，所述溶解温度优选为60～90℃。

6.一种药物组合物，其特征在于：含活性成分如权利要求1～2任一项所述的盐酸帕唑帕尼晶型L。

7.如权利要求6所述的一种药物组合物还包括一种或多种可药用的载体或稀释剂。

8.如权利要求1～2任一项所述的盐酸帕唑帕尼晶型L在制备抗肿瘤药物中的用途。

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