CN101781195B - 索法酮的晶型ⅶ及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及索法酮(sofalcone)晶型VII及其制备方法，还涉及用本发明所得索法酮晶型VII制备的药物组合物及用途。该索法酮晶型VII以其单晶X-射线衍射图表征。
Description
技术领域
本发明属于抗胃溃疡、急慢性胃炎的药物领域，更具体地说，是涉及索法酮(sofalcone)或式(I)的[5-(3-甲基-2-丁烯基)氧基-2-[3-[4-(3-甲基-2-丁烯基)氧基]苯基-1-氧代-2-丙烯基]苯氧基]乙酸的晶型VII及其制备方法、含有它的药物组合物及其在制造抗胃溃疡、急慢性胃炎药物中的用途。
背景技术
索法酮(sofalcone)，化学名为[5-(3-甲基-2-丁烯基)氧基-2-[3-[4-(3-甲基-2-丁烯基)氧基]苯基-1-氧代-2-丙烯基]苯氧基]乙酸，是一种胃黏膜保护剂和组织修复剂，可用于胃溃疡、急慢性胃炎的治疗，由日本大正制药公司研制开发，1984年3月在日本上市。
化学结构：
分子式：C27H30O6
分子量：450.5
索法酮是一种有效的胃粘膜保护剂，能增加胃血流量、扩张胃粘膜血管、增加胃组织耗氧量、促进胃粘膜修复、增加胃壁构成成分、增加胃组织内前列腺素含量，主要通过增强防御因子发挥其治疗效果。经临床研究及十余年的推广应用表明，该药对消化性溃疡，尤其是对胃溃疡具有较好的疗效，也可用于慢性胃炎等症的治疗，具有疗效高、副作用小的特点。
该产品的制备方法国内外已有报道，如文献Chem.Pha rm.Bull.1979，27(12)：2943～2953和文献U.S.4085135，中国专利CN1733682A，CN101434533A中记载了索法酮的制备方法、含有它们的药物组合物以及制备治疗胃溃疡，慢性胃炎药物的用途，但均未涉及索法酮的晶型。
索法酮的水溶性差，目前使用于口服制剂中，鉴于该化合物的药学价值，获得纯度高、具有很确定晶型的产品是很重要的。
发明内容
本发明的一个目的是提供索法酮晶型VII。
本发明的另一个目的是提供索法酮晶型VII的制备方法。
本发明还有一个目的是提供索法酮晶型VII作为有效成分，以及含有一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在抗胃溃疡，慢性胃炎药物方面的应用。
现结合本发明目的对本发明内容进行具体描述。
本发明的索法酮具有下述结构式：
索法酮晶型VII具有以下特征：
测定仪器：Bruker Smart 1000型衍射仪，石墨单色器，Mo靶。测定波长： 
测定温度：293(2)K。晶体尺寸：0.26×0.22×0.18。数场收集 θ角范围：1.66～26.45。
其特征用下列参数表示：晶系、空间群、晶格参数、单位晶格体积(V单位晶格)、单位晶格中的分子数(Z)、密度(d)。
用于制备索法酮晶型VII的索法酮，可由两种合成方法方便制得。一种为文献Chem.Pharm.Bull.1979，27(12)：2943～2953中报道的方法，反应路线如下：
还有一种是本发明人申请的专利CN101434533A中的合成路线和方法，用反应式表示如下：
合成的索法酮用乙醇精制，并经核磁共振氢谱(1H-NMR)、核磁共振碳谱(13C-NMR)确证其化学结构(见附图1，2)。测试仪器为Bruker AV 400型核磁共振仪，氘代试剂为Cambridge Isotope Laboratories公司的DMSO-d6。高效液相色谱(HPLC)测得的最大单一杂质为0.235％。
但上述产物，即使用单一溶剂乙醇再精制两次，最大单一杂质仍不低于0.2％。
索法酮的晶型VII是在四氢呋喃中结晶得到的。四氢呋喃的使用量为索法酮质量的15～20倍(体积-质量比，mL/g)。
溶解时的温度为30℃～65℃。然后自然降温至室温，放置4～6天，即得到索法酮的新晶型VII型。
具体操作过程为：
取一定量的索法酮，加入四氢呋喃，加热搅拌，溶解后，自然冷却至室温，再保温一段时间。析出固体，过滤，即得索法酮晶型VII。
然后经X-晶体衍射法测定其特征(见附图3，4)。
该方法制得的晶型VII纯度高(达99.9％以上)，单一杂质小于1‰，达到了美国食品药品监督管理局(FDA)的有关要求，对制得高品质的药品极为重要。
本发明索法酮晶型VII药物组合物制备方法如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。固体剂型包括片剂、 分散颗粒、胶囊、缓释片、缓释微丸等等。固体载体可以是至少一种物质，其可以充当稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质例如甲基纤维素、微晶纤维素、低熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液体剂型包括溶剂、悬浮液例如注射剂、粉剂等等。
药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定地加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，通常，活性化合物的量范围为组合物的0.5％～90％(重量)。另一优选的范围为0.5％-70％。
说明书附图
图1为索法酮核磁共振氢谱(1H-NMR)。
图2为索法酮核磁共振碳谱(13C-NMR)。
图3为索法酮晶型VII的空间构象图。
图4为索法酮晶型VII的分子堆积图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步地说明，实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
实施例1：
称取索法酮10.0g，加入150mL四氢呋喃，加热至65℃，搅拌溶解后，趁热过滤，滤液自然冷却至室温，放置4天。析出固体，过滤，得浅黄色片状晶体。
实施例2：
称取索法酮10.0g，加入180mL四氢呋喃，加热至60℃，搅拌溶解后，趁热过滤，滤液自然冷却至室温，放置5天。析出固体，过滤，得浅黄色片状晶体。
实施例3：
称取索法酮10.0g，加入200mL四氢呋喃，加热至30℃，搅拌溶解后，趁热过滤，滤液自然冷却至室温，放置6天。析出固体，过滤，得浅黄色片状晶体。
实施例4：
每片含100mg活性成分的片剂制备：
用量/片
索法酮晶型VII 100mg
乳糖 80mg
微晶纤维素 20mg
淀粉 50mg
羟丙甲纤维素 10mg
羧甲淀粉钠 内加5mg，外加5mg
硬脂酸镁 1mg
工艺：将活性成分、乳糖、淀粉、微晶纤维素分别过100目筛，按处方量称取并充分混匀，将2％羟丙甲纤维素水溶液加入到上述混合物中制粒，过20目筛制软材，制得湿颗粒于45～55℃干燥约2-3小时，将剩余羧甲淀粉钠、硬脂酸镁加入到上述的干燥颗粒中压片。
实施例5：
每囊含80mg活性成分的胶囊剂制备：
用量/囊
索法酮晶型VII 80mg
微晶纤维素 20mg
乳糖 60mg
羧甲基淀粉钠 6mg
羟丙甲纤维素 5mg
微粉硅胶 5mg
硬脂酸镁 1mg
滑石粉 1mg
工艺：将活性成分、辅料分别过100目筛，称取处方量的主药和辅料充分混合，加入羟丙甲纤维素溶液适量制软材，过24目筛，制得湿颗粒于50-60℃烘箱中干燥约2-3小时，将硬脂酸镁和滑石粉与颗粒混合均匀，整粒，测定中间体含量，用2号胶囊灌装。
Claims (6)
1.一种索法酮(sofalcone)的晶型VII，其特征用下列参数表示：晶系、空间群、晶格参数、单位晶格体积(V单位晶格)、单位晶格中的分子数(Z)、密度(d)，
。
2.一种如权利要求1所述的索法酮晶型VII的制备方法，其特征在于：将索法酮在30℃～65℃的四氢呋喃溶液中溶解后，自然冷却至室温，再保温一段时间，析出晶体。
3.一种如权利要求2所述的索法酮晶型VII的制备方法，所述四氢呋喃的体积为相应索法酮质量的15～20倍(mL/g)。
4.一种如权利要求2所述的索法酮晶型VII的制备方法，所述保温一段时间，为4～6天。
5.一种药物组合物，其特征在于：包含作为活性成分的如权利要求1所述的索法酮晶型VII以及一种或多种可药用的惰性无毒载体。
6.如权利要求1所述的索法酮晶型VII在制造抗胃溃疡、慢性胃炎药物中的用途。
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