CN104447671B - 雏菊叶龙胆酮单晶及其制备方法与应用 - Google Patents

雏菊叶龙胆酮单晶及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及雏菊叶龙胆酮（bellidifolin）单晶及其制备方法，该雏菊叶龙胆酮的单晶以其单晶X射线衍射图谱表征，属三斜晶系，空间群为P‑1，晶胞参数：a=7.0602(14)Å，b=7.5236(15)Å，c=10.662(2)Å，α=86.65(3)°，β=79.84(3)°，γ=84.96(3)°，晶胞体积V=554.77(19)Å3，晶胞内分子数Z=2。常温下呈黄色透明结晶。所述的雏菊叶龙胆酮单晶是利用重结晶手段，将雏菊叶龙胆酮粗品在合适的溶剂体系中溶解，再经溶剂缓慢挥发而得到。按照本发明的制备方法所得到的雏菊叶龙胆酮晶体形态好、纯度高，且制备方法操作简单，重现性好，对该化合物的进一步开发具有重要意义。

Description

雏菊叶龙胆酮单晶及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及雏菊叶龙胆酮单晶及其制备方法以及含有它的药物组合物在制造抗心律失常药物中的应用。
背景技术
雏菊叶龙胆酮（bellidifolin），化学名为1,5,8-三羟基-3-甲氧基口山酮，是从龙胆属、假龙胆属、獐牙菜属等属植物中分离得到的一种口山酮类化合物。口山酮类化合物多具有中枢神经兴奋或抑制、利尿、强心、抑制单胺氧化酶、抗炎及抗病毒等作用。目前研究表明，雏菊叶龙胆酮具有广泛的生物活性，如降血糖，抗菌，抗氧化，抗心律失常，促进神经功能修复，对脑损伤具有保护作用等，已引起科研工作者的广泛关注。
关于雏菊叶龙胆酮（bellidifolin）的制备方法已有文献报道，如“1,5,8-三羟基-3-甲氧基酮的制备方法”（CN102743374B）；“Terpenoids, flavonoids and xanthonesfrom Gentianella acuta (Gentianaceae)” [Biochemical Systematics and Ecology,2009,37(4):497-500.]；“尖叶假龙胆化学成分研究”[包头医学院学报,2011, 27(2):13-14.]；“尖叶假龙胆中的雏菊叶龙胆酮提取分离”[包头医学院学报, 2012,28(2):5-6.]等文献中均记载了雏菊叶龙胆酮的制备方法。但到目前为止，尚无文献报道过雏菊叶龙胆酮晶型的特征及其制备方法。
单晶结构分析可提供定量的晶型药物分子的化学组成、三维立体结构（包括构型与构象）、分子排列规律与分子对称分布特征参数。晶胞是表示晶体的最小重复单位。对于晶型药物而言，不同晶型物质应具有相同或不同的晶胞参数、空间群、晶胞内分子数、晶胞体积、晶体密度以及原子坐标、键长键角值等特征量参数，据此可作为晶型药物种类的判断依据。
本发明提供的方法在于利用重结晶手段，选择合适的重结晶体系，利用溶剂缓慢挥发法，得到雏菊叶龙胆酮单晶，经单晶结构分析证明其属三斜晶系，为黄色透明结晶，形态良好，纯度高达99%以上，方法操作简单，重现性好。鉴于该化合物所具有的潜在药学价值，获得纯度高、具有确定晶型、稳定性好且重现性好的产品具有重要意义。
发明内容
本发明的一个目的是提供了雏菊叶龙胆酮（bellidifolin）单晶。
本发明的另一个目的是提供雏菊叶龙胆酮（bellidifolin）单晶的制备方法。
本发明的再一个目的是提供雏菊叶龙胆酮（bellidifolin）单晶作为有效成分，以及含有一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在抗心律失常药物方面的应用。
现结合本发明目的对本发明内容进行具体描述。
一种雏菊叶龙胆酮（bellidifolin）单晶，其特征在于该单晶以其单晶X射线衍射图谱表征，属三斜晶系，空间群为P-1，晶胞参数：a=7.0602(14)Å，b=7.5236(15)Å，c=10.662(2)Å，α=86.65(3)°，β=79.84(3)°，γ=84.96(3)°，晶胞体积V=554.77(19)Å3，晶胞内分子数Z=2，密度（d）=1.642 g/cm3，常温下呈黄色透明结晶；所述雏菊叶龙胆酮（bellidifolin）单晶的化学结构式如下：
本发明进一步公开了雏菊叶龙胆酮（bellidifolin）单晶的制备方法，它是将雏菊叶龙胆酮在良性溶剂中加热搅拌溶解后，趁热过滤，滤液自然冷却至室温，再保持一定温度静置一段时间，析出晶体；所述的良性溶剂的体积为相应雏菊叶龙胆酮质量的20～60倍，mL/g。所述的良性溶剂为丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、2-丁酮中的一种或几种的混合溶剂。例如丙酮：乙酸乙酯，其体积比为3:2；再例如2-丁酮：四氢呋喃，其体积比为1:1。所述的加热搅拌溶解温度为40℃～溶剂沸点。所述的保持一定温度指的是0～30℃。所述的静置一段时间，指的是7～20天。
本发明进一步公开了一种药物组合物，它包含作为活性成分的雏菊叶龙胆酮（bellidifolin）单晶以及一种或多种可药用的惰性无毒载体。其中的组合物指的是固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂。
雏菊叶龙胆酮单晶具有以下特征：
测试仪器：Rigaku MicroMax-007单晶衍射仪，MoKα辐射。衍射分析所用晶体大小为0.20mm×0.18mm×0.12mm。
其晶体学特征用下列参数表示：晶系、空间群、晶胞参数、晶胞体积（V）、晶胞内分子数（Z）、密度（d），
用于制备雏菊叶龙胆酮单晶的雏菊叶龙胆酮，由本发明人申请的专利CN102743374B中的制备方法制得，经高效液相色谱（HPLC）检测，纯度为98.36%，最大单一杂质为0.41%。
雏菊叶龙胆酮的单晶是将雏菊叶龙胆酮在良性溶剂（如丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、2-丁酮中的一种或几种的混合溶剂）中加热搅拌溶解，溶解时的温度为40℃～溶剂沸点。然后趁热过滤，滤液自然降温至室温，保持温度为0～30℃，放置时间7～20天，即得雏菊叶龙胆酮的单晶。
具体操作过程为：
取一定量的雏菊叶龙胆酮，加入丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、2-丁酮中的一种或几种的混合溶剂，加热搅拌溶解后，趁热过滤，滤液自然冷却至室温，再保温一段时间，析出固体，过滤，即得雏菊叶龙胆酮单晶。然后，经单晶X射线衍射法测定其特征（见附图2，3）。该方法制得的单晶纯度高达99%以上，单一杂质小于1‰，达到了美国食品药品监督管理局（FDA）对新药质量控制的有关要求，这对制得高品质的药品极为重要。
雏菊叶龙胆酮的单晶样品于25℃，60%相对湿度下放置12个月，外观、有关物质、含量与0个月同批样品比较，均未有明显变化，均在合格范围内，说明本品25℃长期留样试验基本稳定。
本发明公开的雏菊叶龙胆酮的单晶所具有的积极效果在于：
（1）本发明制备的雏菊叶龙胆酮的单晶是全新的晶型，具有纯度高，制备方法操作简单，收率高，重现性好，质量好，长时间储存对温度、光、湿度稳定等优点，特别是具有良好的制剂性能。
（2）本发明提供的雏菊叶龙胆酮的单晶制备方法，所需工业设备简单，生产周期短，生产成本低廉，易于工业化生产。
（3）本发明提供的雏菊叶龙胆酮的单晶制备方法污染小，利于环境保护。
本发明雏菊叶龙胆酮单晶药物组合物的制备方法如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。固体剂型包括片剂、分散颗粒、胶囊、缓释片、缓释微丸等等。固体载体可以是至少一种物质，其可以充当稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质例如甲基纤维素、微晶纤维素、低熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液体剂型包括溶剂、悬浮液例如注射剂、粉剂等等。
药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定地加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，通常，活性化合物的量范围为组合物的0.5%～90%（重量）。另一优选的范围为0.5%～70%。
附图说明
图1 雏菊叶龙胆酮单晶的粉末X射线衍射图；其中（a）：实验图谱；（b）：理论图谱；
图2 雏菊叶龙胆酮单晶的分子立体结构投影图；
图3 雏菊叶龙胆酮单晶的分子晶胞堆积图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步地说明，实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围，其中雏菊叶龙胆酮的制备方法见中国专利CN102743374B。
实施例1
称取雏菊叶龙胆酮1.0g，加入丙酮50mL，加热至40℃，搅拌溶解后，趁热过滤，滤液自然冷却至室温，置于温度为4℃的恒温培养箱中，培养时间为16天，析出固体，过滤，得黄色透明结晶。取该结晶100mg，进行该粉末X射线衍射测试。
测试仪器：Rigaku D/max-2500 粉末X射线衍射仪。测试条件：CuKα辐射，石墨单色器，管压40kV，管流200mA，2q扫描范围3-80°，扫描速率8°/min，步长0.02°，该晶体的粉末X射线衍射实验图谱见图1(a)。
实施例2
在实施例1所述的雏菊叶龙胆酮黄色透明结晶中，选取尺寸为0.20mm×0.18mm×0.12mm的单晶，进行单晶X射线衍射测试。
测试仪器：Rigaku MicroMax-007单晶衍射仪，MoKα辐射。
在微机上用直接法（Shelxs 97）解析晶体结构，最终可靠因子R1=0.0403，wR2=0.1034(w=1/s|F|2)，S = 1.023。最终确定化学计量式为C14H10O6，计算分子量为274.22，计算晶体密度为1.642g/cm3。图2为所示分子立体结构投影图，图3所示为分子晶胞堆积图。表1为原子坐标参数及等价温度因子，表2为成键原子的键长和键角值。
根据雏菊叶龙胆酮的单晶结构数据，计算获得其粉末X射线衍射理论图谱，见图1(b)。比较实验图谱与理论图谱，二者一致。证明雏菊叶龙胆酮晶体为单一晶型。
表1 原子坐标参数(×10^4)及等价温度因子(A^2×10^3)
________________________________________________________________
x y z U(eq)
________________________________________________________________
O(1) 2459(1) 6453(1) 1580(1) 14(1)
O(2) 2770(2) 6961(1) 4015(1) 20(1)
O(3) 3941(2) 69(1) 2246(1) 17(1)
O(4) 3441(1) 1525(1) -11(1) 16(1)
O(5) 2671(2) 3099(1) -2186(1) 18(1)
O(6) 991(2) 9395(1) -2108(1) 18(1)
C(1) 2368(2) 4622(2) -1543(1) 12(1)
C(2) 1841(2) 6191(2) -2198(1) 13(1)
C(3) 1512(2) 7786(2) -1561(1) 13(1)
C(4) 1688(2) 7854(2) -282(1) 13(1)
C(4A) 2230(2) 6291(2) 337(1) 11(1)
C(4B) 2905(2) 4953(2) 2303(1) 12(1)
C(5) 3031(2) 5262(2) 3559(1) 14(1)
C(6) 3395(2) 3802(2) 4359(1) 16(1)
C(7) 3689(2) 2081(2) 3907(1) 15(1)
C(8) 3634(2) 1780(2) 2646(1) 13(1)
C(8A) 3223(2) 3241(2) 1811(1) 11(1)
C(8B) 2582(2) 4629(2) -244(1) 11(1)
C(9) 3103(2) 3033(2) 479(1) 11(1)
C(10) 1026(2) 9515(2) -3460(1) 19(1)
________________________________________________________________
表2 成键原子的键长（Å）和键角（°）值
_____________________________________________________________
O(1)-C(4B) 1.3738(16)
O(1)-C(4A) 1.3762(17)
O(2)-C(5) 1.3796(16)
O(2)-H(2) 0.8400
O(3)-C(8) 1.3669(16)
O(3)-H(3) 0.8400
O(4)-C(9) 1.2631(16)
O(5)-C(1) 1.3508(17)
O(5)-H(5) 0.8400
O(6)-C(3) 1.3622(17)
O(6)-C(10) 1.4356(17)
C(1)-C(2) 1.3924(19)
C(1)-C(8B) 1.420(2)
C(2)-C(3) 1.395(2)
C(2)-H(2A) 0.9500
C(3)-C(4) 1.394(2)
C(4)-C(4A) 1.3730(19)
C(4)-H(4) 0.9500
C(4A)-C(8B) 1.4113(19)
C(4B)-C(5) 1.392(2)
C(4B)-C(8A) 1.4040(19)
C(5)-C(6) 1.385(2)
C(6)-C(7) 1.394(2)
C(6)-H(6) 0.9500
C(7)-C(8) 1.385(2)
C(7)-H(7) 0.9500
C(8)-C(8A) 1.4160(19)
C(8A)-C(9) 1.456(2)
C(8B)-C(9) 1.4443(19)
C(10)-H(10A) 0.9800
C(10)-H(10B) 0.9800
C(10)-H(10C) 0.9800
C(4B)-O(1)-C(4A) 119.68(11)
C(5)-O(2)-H(2) 109.5
C(8)-O(3)-H(3) 109.5
C(1)-O(5)-H(5) 109.5
C(3)-O(6)-C(10) 118.30(11)
O(5)-C(1)-C(2) 117.78(13)
O(5)-C(1)-C(8B) 121.31(13)
C(2)-C(1)-C(8B) 120.91(13)
C(1)-C(2)-C(3) 119.20(13)
C(1)-C(2)-H(2A) 120.4
C(3)-C(2)-H(2A) 120.4
O(6)-C(3)-C(4) 114.04(13)
O(6)-C(3)-C(2) 124.08(13)
C(4)-C(3)-C(2) 121.87(14)
C(4A)-C(4)-C(3) 117.77(13)
C(4A)-C(4)-H(4) 121.1
C(3)-C(4)-H(4) 121.1
C(4)-C(4A)-O(1) 115.19(13)
C(4)-C(4A)-C(8B) 123.49(13)
O(1)-C(4A)-C(8B) 121.30(13)
O(1)-C(4B)-C(5) 114.88(13)
O(1)-C(4B)-C(8A) 122.63(13)
C(5)-C(4B)-C(8A) 122.49(14)
O(2)-C(5)-C(6) 120.31(13)
O(2)-C(5)-C(4B) 121.63(14)
C(6)-C(5)-C(4B) 118.06(14)
C(5)-C(6)-C(7) 120.89(14)
C(5)-C(6)-H(6) 119.6
C(7)-C(6)-H(6) 119.6
C(8)-C(7)-C(6) 121.05(14)
C(8)-C(7)-H(7) 119.5
C(6)-C(7)-H(7) 119.5
O(3)-C(8)-C(7) 118.86(14)
O(3)-C(8)-C(8A) 121.73(13)
C(7)-C(8)-C(8A) 119.40(13)
C(4B)-C(8A)-C(8) 118.05(13)
C(4B)-C(8A)-C(9) 119.18(13)
C(8)-C(8A)-C(9) 122.77(13)
C(4A)-C(8B)-C(1) 116.75(13)
C(4A)-C(8B)-C(9) 120.32(13)
C(1)-C(8B)-C(9) 122.92(13)
O(4)-C(9)-C(8B) 122.15(13)
O(4)-C(9)-C(8A) 121.12(13)
C(8B)-C(9)-C(8A) 116.73(12)
O(6)-C(10)-H(10A) 109.5
O(6)-C(10)-H(10B) 109.5
H(10A)-C(10)-H(10B) 109.5
O(6)-C(10)-H(10C) 109.5
H(10A)-C(10)-H(10C) 109.5
H(10B)-C(10)-H(10C) 109.5
_____________________________________________________________
结果表明：雏菊叶龙胆酮单晶属三斜晶系，空间群为P-1，晶胞参数：a=7.0602(14)Å，b=7.5236(15)Å，c=10.662(2)Å，α=86.65(3)°，β=79.84(3)°，γ=84.96(3)°，晶胞体积V=554.77(19)Å3，晶胞内分子数Z=2。分子排列属于第二类空间群，故化合物不具有旋光活性。分子内存在氢键联系：O3...O4：2.653Å，O5...O4：2.662Å；分子间存在氢键联系：O2...O3（x,y+1,z）：2.997Å，O3...O4（-x+1,-y,-z）：2.988Å。晶态下分子以氢键作用力和范德华力维系其在空间的稳定排列。
实施例3
称取雏菊叶龙胆酮1.0g，加入四氢呋喃20mL，加热至60℃，搅拌溶解后，趁热过滤，滤液自然冷却至室温，置于温度为20℃的恒温培养箱中，培养时间为10天，析出固体，过滤，得黄色透明结晶，经显微镜观测，有雏菊叶龙胆酮单晶形成。单晶X射线衍射表征结果为：属三斜晶系，空间群为P-1，晶胞参数：a=7.0459(14) Å，b=7.4871(15) Å，c=10.634(2)Å，α=86.64(3)°，β=79.73(3)°，γ=85.00(3)°，晶胞体积V=549.35(19)Å3，晶胞内分子数Z=2，计算晶体密度为1.658g/cm3，粉末X射线衍射实验图谱见图1(a)。
实施例4
称取雏菊叶龙胆酮1.0g，加入2-丁酮45mL，加热至60℃，搅拌溶解后，趁热过滤，滤液自然冷却至室温，置于温度为30℃的恒温培养箱中，培养时间为7天，析出固体，过滤，得黄色透明结晶，经显微镜观测，有雏菊叶龙胆酮单晶形成。
实施例5
称取雏菊叶龙胆酮1.0g，加入丙酮：乙酸乙酯（3:2）60mL，加热至50℃，搅拌溶解后，趁热过滤，滤液自然冷却至室温，置于温度为0℃的恒温培养箱中，培养时间为20天，析出固体，过滤，得黄色透明结晶，经显微镜观测，有雏菊叶龙胆酮单晶形成。
实施例6
称取雏菊叶龙胆酮1.0g，加入2-丁酮：四氢呋喃（1:1）30mL，加热至50℃，搅拌溶解后，趁热过滤，滤液自然冷却至室温，置于温度为20℃的恒温培养箱中，培养时间为13天，析出固体，过滤，得黄色透明结晶，经显微镜观测，有雏菊叶龙胆酮单晶形成。
实施例7
每片含10mg活性成分的片剂制备如下：
用量/片 重量浓度( %)
雏菊叶龙胆酮单晶 10 mg 10.0
微晶纤维素 35 mg 35.0
淀粉 45 mg 45.0
聚乙烯吡咯烷酮 4 mg 4.0
羧甲基淀粉钠盐 4.5 mg 4.5
硬脂酸镁 0.5 mg 0.5
滑石粉 1 mg 1.0
总计 100 mg 100.0
将活性成分，淀粉和纤维素过筛，并充分混合，将聚乙烯吡咯烷酮溶液与上述的粉混合，过筛，制得湿颗粒于50℃干燥，将羧甲基淀粉钠盐，硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中压片。
实施例8
每囊含100mg活性成分的胶囊的制备如下：
用量/囊 重量浓度( %)
雏菊叶龙胆酮单晶 100 mg 30.0
聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯 0.05 mg 0.02
淀粉 250 mg 69.98
总计 350.05 mg 100.00

Claims (2)

1.一种雏菊叶龙胆酮（bellidifolin）单晶的制备方法，其特征在于将雏菊叶龙胆酮在良性溶剂中加热搅拌溶解后，趁热过滤，滤液自然冷却至室温，再保持一定温度静置一段时间，析出晶体；所述良性溶剂的体积为相应雏菊叶龙胆酮重量的20～60倍，mL/g；其中所述的良性溶剂为丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、2-丁酮中的一种或几种的混合溶剂；其中所述的混合溶剂指的是丙酮：乙酸乙酯，其体积比为3:2；2-丁酮：四氢呋喃，其体积比为1:1；其中加热搅拌溶解温度为40℃～溶剂沸点；其中保持一定温度指的是0～30℃；其中所述静置一段时间，指的是7～20天；其中所述的雏菊叶龙胆酮（bellidifolin）单晶，以其单晶X射线衍射图谱表征，属三斜晶系，空间群为P-1，晶胞参数：a=7.0602(14)Å，b=7.5236(15)Å，c=10.662(2)Å，α=86.65(3)°，β=79.84(3)°，γ=84.96(3)°，晶胞体积V=554.77(19)Å3，晶胞内分子数Z=2，密度（d）=1.642 g/cm3，常温下呈黄色透明结晶；所述雏菊叶龙胆酮（bellidifolin）单晶的化学结构式如下：
。
2.权利要求1所述的制备方法，其特征在于：称取雏菊叶龙胆酮1.0g，加入四氢呋喃20mL，加热至60℃，搅拌溶解后，趁热过滤，滤液自然冷却至室温，置于温度为20℃的恒温培养箱中，培养时间为10天，析出固体，过滤，得黄色透明结晶，经显微镜观测，有雏菊叶龙胆酮单晶形成，单晶X射线衍射表征结果为：属三斜晶系，空间群为P-1，晶胞参数：a=7.0459(14) Å，b=7.4871(15) Å，c=10.634(2)Å，α=86.64(3)°，β=79.73(3)°，γ=85.00(3)°，晶胞体积V=549.35(19)Å3，晶胞内分子数Z=2，计算晶体密度为1.658g/cm3，粉末X射线衍射实验图谱见图1(a)。
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