WO2023173561A1 - 氘代尼马瑞韦晶型i及其制备方法 - Google Patents

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WO2023173561A1
WO2023173561A1 PCT/CN2022/091596 CN2022091596W WO2023173561A1 WO 2023173561 A1 WO2023173561 A1 WO 2023173561A1 CN 2022091596 W CN2022091596 W CN 2022091596W WO 2023173561 A1 WO2023173561 A1 WO 2023173561A1
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deuterated
nimaprevir
preparation
cooling
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黄才古
孙辉
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广州谷森制药有限公司
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    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Definitions

  • the invention belongs to the field of medical technology, and specifically relates to deuterated nimaprevir crystal form I and its preparation method.
  • Nirmatrelvir is a 3CL protease inhibitor antiviral drug developed by Pfizer. Its chemical name is: (1R,2S,5S)-N-((S)-1-cyano-2-((S) )-2-Oxopyrrolidin-3-yl)ethyl)-3-((S)-3,3-dimethyl-2-(2,2,2-trifluoroacetamide)butyryl)- 6,6-Dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexyl-2-amide, molecular formula: C 23 H 32 F 3 N 5 O 4 , molecular weight: 499.54, indications for mild or moderate use
  • the structural formula for the treatment of COVID-19 is as follows:
  • Drafdd R. et al. have disclosed the polymorphic form of nimaprevir and its preparation method in Science.
  • Patent CN202111234708X reports deuterated cyano derivatives, preparation methods and uses. Through selective deuteration of nimaprevir, new deuterated nimaprevir analogs can maintain the pharmacological activity of nimaprevir. On the other hand, it has achieved better pharmacokinetic characteristics and metabolic profile, which has clinical advantages. Among them, the structure of deuterated nimaprevir is However, the patent does not disclose the polymorphic forms of this series of deuterated nimaprevir analogs and their preparation methods.
  • the present invention provides a pharmaceutical crystal form with better druggability by exploring and studying the polymorphic form of deuterated nimaprevir (including preparation methods, physical and chemical properties, characterization parameters, etc.). That is, the present invention discloses deuterated nimaprevir crystal form I and its preparation method.
  • This crystal form has excellent solubility, thermal stability, non-hygroscopicity and fluidity, and is more suitable for the preparation and storage of raw materials and preparations;
  • the preparation method has simple operation, high yield and is suitable for industrial production.
  • the present invention provides a crystal form I of deuterated nimaprevir as shown in Formula 1.
  • the diffraction angle 2 ⁇ is at 7.477, 9.614, and 12.114
  • absorption peaks at , 12.513, 15.760, 17.377, 18.066, 18.609, 20.273, 20.549, 20.961, and 22.176°
  • the error range of 2 ⁇ is ⁇ 0.2°.
  • the diffraction angle 2 ⁇ is at 7.477, 9.614, 10.640, 11.226, 11.546, 12.114, 12.513, 15.760, 17.377, 18.066, 18.320,
  • absorption peaks at 18.609, 19.879, 20.273, 20.549, 20.961, 21.667, 22.176, 22.936, 27.970, and 29.890°, and the error range of 2 ⁇ is ⁇ 0.2.
  • the present invention provides a method for preparing deuterated nimaprevir crystal form I, which includes the following steps: under heating conditions, mix deuterated nimaprevir with a solvent, then cool and crystallize, and after separation, prepare Obtain crystal form I.
  • the solvent is one or more of methanol, ethanol, isopropyl alcohol, ethyl acetate, isopropyl acetate, n-heptane, n-octane, acetone, and water.
  • the solvent is used in a volume to weight ratio of 2 to 50 mL/g.
  • the temperature of the heating condition is 50°C to 120°C.
  • the cooling is cooling to below 50°C, preferably to 0°C to 30°C.
  • the mixing step of deuterated nimaprevir and the solvent and the cooling and crystallization step are performed under stirring or standing conditions, preferably under stirring conditions.
  • the cooling crystallization time is more than 30 minutes, preferably 2-6 hours.
  • the raw material deuterated nimaprevir of the present invention can be used for the preparation of crystal form I.
  • the specific preparation method can be found in patent CN202111234708X.
  • the room temperature mentioned in the present invention refers to the ambient temperature of 10 to 30°C.
  • the present invention also provides a micronized crystal form I and a preparation method thereof.
  • the crystalline Form I is air-pulverized, mixed and sieved to prepare micronized Crystalline Form I. Preferably no larger than a 20 micron screen is used.
  • the air pressure for airflow crushing is 0.2bar to 4bar.
  • the micronized Form I has a D90 particle size of no more than 20 ⁇ m, preferably no more than 10 ⁇ m.
  • the deuterated nimaprevir crystal form I disclosed in the present invention has excellent solubility, thermal stability, non-hygroscopicity and fluidity, and is more suitable for the preparation and storage of raw materials and preparations. High solubility can improve Its bioavailability, and the preparation method of the crystal form I is simple, the yield is higher, the operation is simple, and it is suitable for industrialization.
  • the present invention prepares micronized crystal form I with a D 90 of no more than 20 ⁇ m through airflow pulverization.
  • the crystal powder of this size has better dissolution characteristics and improves bioavailability.
  • Figure 1 is the powder X-ray diffraction pattern of deuterated nimaprevir crystal form I.
  • Figure 2 shows the powder X-ray diffraction pattern of amorphous deuterated nimaprevir.
  • the reagents and raw materials used in the present invention are all commercially available.
  • Example 2 The crystalline form I obtained in Example 1 was pulverized by airflow pulverization with an air pressure of 2 bar, mixed and sieved (20 micron mesh) to prepare micronized crystalline form I powder. Malvern Spraytec (STP5313) was used to measure the particle size distribution of the micronized crystalline form I powder. The results are shown in Table 2:
  • Example 2 The crystal form I obtained in Example 1 was pulverized using a mechanical pulverization method.
  • the pulverization parameters were a frequency of 25 Hz and a mesh size of 100 mesh to obtain sample powder.
  • Malvern Spraytec (STP5313) was used to measure the particle size distribution of Form I powder. The results are shown in Table 3:
  • Example 8 Take 100 mg of the powder samples of Example 8 and Comparative Example 2, put them into No. 0 gelatin hollow capsules, and conduct a dissolution test using the basket method of the first method of dissolution determination in the fourth general chapter of the Chinese Pharmacopoeia "0931 Dissolution and Release Measurement Method".
  • a 900 ml volume of pH 1.2 hydrochloric acid solution medium was used to determine the dissolution curve characteristics. The results are shown in Table 4:
  • Example 1 of the present invention Take the crystalline form I of deuterated nimaprevir prepared in Example 1 of the present invention and the amorphous form of deuterated nimaprevir prepared in Comparative Example 1, respectively, 1.0g samples each, and follow the four general rules of the Chinese Pharmacopoeia 2020 edition.
  • the 9001 method is used to study thermal stability. Place it in a stability box for 10 days at 60 ⁇ 2°C, take samples, and detect its properties and purity (HPLC).

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Abstract

公开了氘代尼马瑞韦晶型I及其制备方法，所述的氘代尼马瑞韦晶型I的粉末X射线衍射光谱中，在2θ衍射角7.477、9.614、12.114、12.513、15.760、17.377、18.066、18.609、20.273、20.549、20.961、22.176°处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°，所述晶型I具有优异的溶解性、热稳定性、非引湿性和流动性，更适合原料药和制剂的制备和贮藏，且所述晶型I制备方法简单、收率更高，操作简便，适合于工业化生产。此外，通过气流粉碎法制备得到D90不超过20μm的微粉化晶型I，该尺寸的晶型粉末具有更优的溶出特性，可以提高生物利用度。

Description

氘代尼马瑞韦晶型I及其制备方法 技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及氘代尼马瑞韦晶型I及其制备方法。
背景技术
尼马瑞韦(Nirmatrelvir)是辉瑞公司研发的3CL蛋白酶抑制剂类抗病毒药物，其化学名：(1R,2S,5S)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)乙基)-3-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺)丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-2-酰胺，分子式：C 23H 32F 3N 5O 4，分子量：499.54，适应症为用于轻度或中度新冠肺炎的治疗，结构式如下：
Figure PCTCN2022091596-appb-000001
目前，Drafdd R.等在Science公开了尼马瑞韦多晶型及其制备方法。
专利CN202111234708X报道了氘代氰基类衍生物、制备方法及其用途，通过对尼马瑞韦的选择性氘代，使得新型氘代尼马瑞韦类似物在保持尼马瑞韦药理活性的基础上，实现了更优的药代动力学特征和代谢谱，具有临床优势，其中，氘代尼马瑞韦的结构为
Figure PCTCN2022091596-appb-000002
但该专利未公开该系列氘代尼马瑞韦类似物的多晶型及其制备方法。
本领域知晓，药物晶型是其关键固态性质，不同晶型的药物理化性质和药动学性质可能差别很大，如熔点、溶解性、热稳定性、引湿性、溶出度及生物利用度等。因此，开发安全、有效的药物晶型及其制备方法具有重要的医药工业价值，有利于固体/半固体制剂的开发。然而，目前为止，并未有文献报道氘代尼马瑞韦
Figure PCTCN2022091596-appb-000003
的晶型化合物，而本发明恰好解决了上述问题。
发明内容
鉴于此，本发明通过对氘代尼马瑞韦多晶型的探索研究(包含制备方法、理化性质和表征参数等)，提供了一种成药性更佳的药用晶型。即本发明公开了氘代尼马瑞韦晶型I及其制备方法，该晶型具有优异的溶解性、热稳定性、非引湿性和流动性，更适合原料药和制剂的制备和贮藏；其制备方法操作简单、收率高、适合于工业化生产。
一方面，本发明提供了一如式1所示的氘代尼马瑞韦的晶型I，在使用辐射源Cu-Kα的X-射线粉末衍射图谱中，衍射角2θ在7.477、9.614、12.114、12.513、15.760、17.377、18.066、18.609、20.273、20.549、20.961、22.176°处有吸收峰，2θ的误差范围为±0.2°。
Figure PCTCN2022091596-appb-000004
Figure PCTCN2022091596-appb-000005
优选地，所示氘代尼马瑞韦的晶型I的X-射线粉末衍射图谱中，衍射角2θ在7.477、9.614、10.640、11.226、11.546、12.114、12.513、15.760、17.377、18.066、18.320、18.609、19.879、20.273、20.549、20.961、21.667、22.176、22.936、27.970、29.890°处有吸收峰，2θ的误差范围为±0.2。
另一方面，本发明提供了氘代尼马瑞韦晶型I的制备方法，包括以下步骤：在加热条件下，将氘代尼马瑞韦与溶剂混合，再冷却析晶，经分离，制得晶型I。
在一些实施例中，所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、正庚烷、正辛烷、丙酮、水中的一种或多种。
在一些实施例中，所述的溶剂的用量为体积重量比2～50mL/g。
在一些实施例中，所述加热条件的温度为50℃～120℃。
在一些实施例中，所述冷却为冷却至50℃以下，优选冷却至0℃～30℃。
在一些实施例中，所述氘代尼马瑞韦与溶剂混合步骤、冷却析晶步骤在搅拌或静置条件下进行，优选在搅拌条件下进行。
在一些实施例中，所述的冷却析晶时间为30分钟以上，优选为2-6小时。
本发明的原料氘代尼马瑞韦可用于晶型I的制备，具体制备方法可参见专利CN202111234708X。
本发明中所述的室温是指环境温度为10～30℃。
本发明还提供一种微粉化晶型I及其制备方法。
在一些实施例中，将晶型I进行气流粉碎，混合过筛，制得微粉化晶型I。优选地采用不超过20微米筛网。
所述气流粉碎的空气压力为0.2bar～4bar。
在一些实施例中，微粉晶形I的D 90粒径为不超过20μm，优选不超过10μm。
本发明取得了如下有益效果：
1)本发明所公开的氘代尼马瑞韦晶型I，具有优异的溶解性、热稳定性、非引湿性和流动性，更适合原料药和制剂的制备和贮藏，高溶解性可改善其生物利用度，且所述晶型I制备方法简单、收率更高，操作简便，适合于工业化。
2)本发明通过气流粉碎法制备得到D 90不超过20μm的微粉化晶型I，该尺寸的晶型粉末具有更优的溶出特性，提高生物利用度。
附图说明
图1为氘代尼马瑞韦晶型I的粉末X射线衍射图谱，
图2为氘代尼马瑞韦无定型的粉末X射线衍射图谱。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
制备实施例
晶型I制备实施例1
向50mL反应瓶中，将原料氘代尼马瑞韦(0.5g)和乙醇+水(3.5ml+3.5ml)溶剂混合，加热至85℃，搅拌30分钟，自然冷却至30℃，搅拌6小时，过 滤，少量乙醇+水(1:1)洗涤，60℃烘干8小时，得白色结晶固体产品氘代尼马瑞韦晶型I(0.47g)，收率94.0％。经X-射线粉末衍射(XRD)表征鉴定，结果如图1和表1所示。
表1 氘代尼马瑞韦晶型I的XRD特征峰
Figure PCTCN2022091596-appb-000006
Figure PCTCN2022091596-appb-000007
Figure PCTCN2022091596-appb-000008
晶型I制备实施例2
向50mL反应瓶中，将原料氘代尼马瑞韦(0.5g)和甲醇+水(2.5ml+2.5ml)溶剂混合，加热至65℃，搅拌30分钟，自然冷却至30℃，搅拌8小时，过滤，少量甲醇+水(1:1)洗涤，60℃烘干8小时，得白色结晶固体产品氘代尼马瑞韦晶型I(0.45g)，收率90.0％。X-射线粉末衍射(XRPD)表征结果同实施例1。
晶型I制备实施例3
向50mL反应瓶中，将原料氘代尼马瑞韦(0.5g)和异丙醇(3ml)混合，加热至50℃，搅拌30分钟，自然冷却至0℃，搅拌10小时，过滤，少量异丙醇洗涤，60℃烘干8小时，得白色结晶固体产品氘代尼马瑞韦晶型I(0.44g)，收率88.0％。X-射线粉末衍射(XRPD)表征结果同实施例1。
晶型I制备实施例4
向50mL反应瓶中，将原料氘代尼马瑞韦(0.5g)和丙酮+水(4ml+4ml)溶剂混合，加热至55℃，搅拌30分钟，自然冷却至10℃，搅拌4小时，过滤，少量丙酮+水(1:1)洗涤，60℃烘干8小时，得白色结晶固体产品氘代尼马瑞韦晶型I(0.445g)，收率89.0％。X-射线粉末衍射(XRPD)表征结果同实施例1。
晶型I制备实施例5
向50mL反应瓶中，将原料氘代尼马瑞韦(0.5g)和乙酸乙酯+正庚烷(3ml+3ml)溶剂混合，加热至95℃，搅拌30分钟，自然冷却至10℃，搅拌10小时，过滤，少量乙酸乙酯+正庚烷(1:1)洗涤，60℃烘干8小时，得白色结晶固体产品氘代尼马瑞韦晶型I(0.455g)，收率91.0％。X-射线粉末衍射(XRPD)表征结果同实施例1。
晶型I制备实施例6
向50mL反应瓶中，将原料氘代尼马瑞韦(0.5g)和乙酸乙酯+正辛烷(4ml+4ml)溶剂混合，加热至110℃，搅拌30分钟，自然冷却至20℃，搅拌8小时，过滤，少量乙酸乙酯+正辛烷(1:1)洗涤，60℃烘干8小时，得白色结晶固体产品氘代尼马瑞韦晶型I(0.45g)，收率90.0％。X-射线粉末衍射(XRPD)表征结果同实施例1。
晶型I制备实施例7
向50mL反应瓶中，将原料氘代尼马瑞韦(0.5g)和乙酸异丙酯+正庚烷(3ml+3ml)溶剂混合，加热至95℃，搅拌30分钟，自然冷却至10℃，搅拌10小时，过滤，少量乙酸异丙酯+正庚烷(1:1)洗涤，60℃烘干8小时，得白色结晶固体产品氘代尼马瑞韦晶型I(0.43g)，收率86.0％。X-射线粉末衍射(XRPD)表征结果同实施例1。
对比实施例1(氘代尼马瑞韦无定型制备)
向300mL反应瓶中，依次投入氘代尼马瑞韦固体(MTBE溶剂化物,10g))和乙酸乙酯(200ml)，加热至60℃下搅拌2h。在40±5℃下，将物料减压浓缩至干，在50℃真空干燥8小时，得淡黄色固体产品。所制得的氘代尼马瑞韦无定型的的粉末X射线衍射图谱如图2所示。
微粉化晶型I粉末制备实施例8
将实施例1得到的晶型I采用气流粉碎法粉碎，空气压力为2bar，混合 过筛(20微米筛网)，制备得到微粉化晶型I粉末。采用Malvern Spraytec(STP5313)测定微粉化晶型I粉末的粒径分布，结果见表2：
表2 微粉化晶型I粉末的粒径分布结果(μm)
记录编号 D10(μm) D50(μm) D90(μm)
4 0.969 3.64 11.8
5 0.979 3.68 11.5
6 0.969 3.71 11.2
7 0.966 3.68 11.2
8 0.957 3.58 10.7
9 0.962 3.63 10.9
10 0.955 3.68 11.3
11 0.961 3.66 11.3
12 1.01 4.22 17.3
平均值 0.970 3.72 11.9
标准偏差 0.0182 0.190 2.04
RSD(％) 1.87 5.11 17.1
对比实施例2(采用机械粉碎法获得大尺寸粒度晶型I)
将实施例1得到的晶型I采用机械粉碎法进行粉碎，粉碎参数为频率25Hz，筛网目数100目，得样品粉末。采用Malvern Spraytec(STP5313)测定晶型I粉末的粒径分布，结果见表3：
表3 机械粉碎法制备的微粉化晶型I粉末的粒径分布结果(μm)
样品 D10(μm) D50(μm) D90(μm)
对比实施例2 4.57 11.96 64.89
效果实施例
效果实施例1-不同粒径晶型I微粉的溶出性能比较
取实施例8与对比例2的粉末样品100mg，装入0号明胶空心胶囊中，采用中国药典四部通则《0931溶出度与释放度测定法》溶出测定法第一法篮法进行溶出试验，转速为75转/分钟，采用900ml体积的pH1.2盐酸溶液介质测定溶出曲线特征，结果如表4所示：
表4 实施例8与对比例2不同粒径粉末在盐酸介质中溶出曲线对比
Figure PCTCN2022091596-appb-000009
由表4可知，采用不同粉碎方法所得样品，粒径差异较大，所测得的溶出曲线差异明显。采用气流粉碎方法所得样品，颗粒粒径小于20微米，其溶出结果表明15分钟时，溶出度已达80％以上，而采用机械粉碎法所得样品，30分钟时，溶出度仍未达到65％，因此，采用气流粉碎方法所得粒径小于20微米的微粉具有更优的体内溶出特性，能有效提高生物利用度。
效果实施例2-晶型I引湿性
分别取本发明实施例1所制得的氘代尼马瑞韦晶型I，对比实施例1所制得的氘代尼马瑞韦无定型，各1.0g样品，按照中国药典2020年版四部通则9103方法研究引湿性，在25±1℃，RH80±2％条件下，放置时间为24h进 行试验。结果(见表5)表明：相比无定型，本发明公开的氘代尼马瑞韦晶型I引湿性更优，更稳定。
表5 氘代尼马瑞韦引湿性研究结果
晶型 性状 引湿比例/wt％ 引湿性
晶型I 白色结晶固体 0.12％ 无引湿性
无定型 淡黄色固体 0.56％ 略有引湿性
效果实施例3-晶型I溶解性
分别取本发明实施例1所制得的氘代尼马瑞韦晶型I，对比实施例1所制得的氘代尼马瑞韦无定型，各0.2g样品，按照中国药典2020年版溶解性范例研究溶解性，在25±2℃条件下，精密称取待测物，缓慢加入溶剂，成为悬浮液，在25℃下平衡2h，测定Ph，混悬液经过滤，所得澄清液稀释10倍，通过HPLC方法定量测定。结果(见表6)表明：在模拟人工胃液-酸性至中性范围内，与无定型相比，本发明公开的氘代尼马瑞韦晶型I溶解度更优，溶解速度更快。
表6 氘代尼马瑞韦溶解性研究结果
Figure PCTCN2022091596-appb-000010
效果实施例4-晶型I热稳定性
分别取本发明实施例1所制得的氘代尼马瑞韦晶型I，对比实施例1所制得的氘代尼马瑞韦无定型，各1.0g样品，按照中国药典2020年版四部通则9001方法研究热稳定性，在60±2℃条件下，在稳定性箱中放置10天， 取样，检测其性状、纯度(HPLC)。结果(见表7)表明：高温60±2℃条件下，与无定型相比，本发明公开的氘代尼马瑞韦晶型I在放置10天后性状和纯基无变化，且X射线粉末衍射图谱一致，其热稳定性更佳。
表7 氘代尼马瑞韦热稳定性研究结果
Figure PCTCN2022091596-appb-000011
效果实施例5-晶型I流动性
分别取本发明实施例1所制得的氘代尼马瑞韦晶型I，对比实施例1所制得的氘代尼马瑞韦无定型，各1.0g样品，60～80目过筛。以测定休止角数据评价晶型流动性参数，采用漏斗法，以相同速度从漏斗漏出，直到圆盘接满为止，测定峰高，每份样品重复的三遍。结果(见表8)表明：在模拟人工胃液-酸性至中性范围内，与无定型相比，本发明公开的氘代尼马瑞韦晶型I流动性更好，有利于固体制剂生产制造。
表8 氘代尼马瑞韦热休止角研究结果
晶型 休止角(平均值)/°
晶型I 25.6
无定型 36.3
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对公开专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干 变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (12)

  1. 一种如式1所示的氘代尼马瑞韦的晶型I，其特征在于，
    在使用辐射源Cu-Kα的X-射线粉末衍射图谱中，衍射角2θ在7.477、9.614、12.114、12.513、15.760、17.377、18.066、18.609、20.273、20.549、20.961、22.176°处有吸收峰，2θ的误差范围为±0.2°；
    Figure PCTCN2022091596-appb-100001
  2. 如权利要求1所述的氘代尼马瑞韦的晶型I，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱中，衍射角2θ在7.477、9.614、10.640、11.226、11.546、12.114、12.513、15.760、17.377、18.066、18.320、18.609、19.879、20.273、20.549、20.961、21.667、22.176、22.936、27.970、29.890°处有吸收峰，2θ的误差范围为±0.2°。
  3. 如权利要求1-2中所述的氘代尼马瑞韦的晶型I的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：在加热条件下，将氘代尼马瑞韦与溶剂混合，再冷却析晶，经分离，制得晶型I。
  4. 如权利要求3中所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、正庚烷、正辛烷、丙酮、水中的一种或多种。
  5. 如权利要求3中所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂的用量为体积重量比2～50mL/g。
  6. 如权利要求3中所述的制备方法，其特征在于，所述加热条件的温度为50℃～120℃。
  7. 如权利要求3中所述的制备方法，其特征在于，所述冷却为冷却至 50℃以下，优选冷却至0℃～30℃。
  8. 如权利要求3中所述的制备方法，其特征在于，所述氘代尼马瑞韦与溶剂混合步骤、冷却析晶步骤在搅拌或静置条件下进行，优选在搅拌条件下进行。
  9. 如权利要求3中所述的制备方法，其特征在于，所述的冷却析晶时间为30分钟以上，优选为2-10小时。
  10. 一种微粉化晶型I的制备方法，其特征在于，采用权利要求3-9任一项所述的方法制备得到晶型I，然后将晶型I进行气流粉碎，混合过筛，制得微粉化晶型I。
  11. 如权利要求10中所述的制备方法，其特征在于，所述气流粉碎的空气压力为0.2bar～4bar。
  12. 权利要求10-11任一项方法制备得到的微粉化晶型I，其特征在于，所述微粉化晶型I的D 90粒径为不超过20μm，优选不超过10μm。
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