CN1733682A - 索法酮的制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种索法酮的制备方法，属化学制药技术领域，主要按以下工艺流程进行：(1)由对羟基苯甲醛和2，4－二羟基苯乙酮在碱性条件下缩合反应生成2，4，4－三羟基查耳酮；(2)由2，4，4－三羟基查耳酮与溴代异戊烯反应缩合生成2－羟基－4，4－双(3－甲基－2－丁烯氧基)查耳酮；(3)由2－羟基－4，4－双(3－甲基－2－丁烯氧基)查耳酮与溴乙酸乙酯在碳酸钾作用下缩合生成索法酮；其对羟基苯甲醛，2，4－二羟基苯乙酮，溴代异戊烯，溴乙酸乙酯的摩尔比可为1∶(0.90～1.50)∶(1.60～2.55)∶(0.60～1.25)。本发明将合成步骤从四步缩短为三步，能有效降低生产成本，提高收率及产品质量。

Description

索法酮的制备方法
                    技术领域
本发明涉及一种索法酮的制备方法，属化学制药技术领域。
                    背景技术
索法酮是一种高效的治疗慢性胃炎、胃溃疡及十二指肠溃疡的药物，是通过扩张胃粘膜血管，增加胃粘膜血流量和胃组织耗氧量，促进胃粘膜修复；同时还通过抑制前列腺素分解酶，从而增加胃内前列腺素含量而起到抗胃溃疡的作用。
根据美国专利及文献的报道，索法酮经以下四步反应制得：
1、由2，4-二羟基苯乙酮和溴代异戊烯在碱性条件下缩合生成4-(3-甲基-2-丁烯氧基)-2-羟基苯乙酮。
2、4-(3-甲基-2-丁烯氧基)-2-羟基苯乙酮与溴乙酸乙酯缩合生成4-(3-甲基-2-丁烯氧基)-2-(乙氧羰基甲氧基)苯乙酮。
3、对羟基苯甲醛与溴代异戊烯在碱性条件下缩合生成4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯甲醛。
4、4-(3-甲基-2-丁烯氧基)-2-(乙氧羰基甲氧基)苯乙酮和4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯甲醛通过交叉羟醛缩合反应制得索法酮。
上述制备方法主要存在反应步骤长、工艺复杂、每步反应收率及总收率较低(总收率在40％左右)、反应周期长等缺点。
                    发明内容
本发明的目的是提供一种可有效降低生产成本，缩短反应步骤，提高收率及产品质量的索法酮的制备方法。
本发明为索法酮的制备方法，其特征在于按以下工艺流程进行：
(1)由对羟基苯甲醛和2，4-二羟基苯乙酮在碱性条件下缩合反应生成2，4，4-三羟基查耳酮；
(2)由2，4，4-三羟基查耳酮与溴代异戊烯反应缩合生成2-羟基-4，4-双(3-甲基-2-丁烯氧基)查耳酮；
(3)由2-羟基-4，4-双(3-甲基-2-丁烯氧基)查耳酮与溴乙酸乙酯在碳酸钾作用下缩合生成索法酮。
所述对羟基苯甲醛，2，4-二羟基苯乙酮，溴代异戊烯，溴乙酸乙酯的摩尔比可为1∶(0.90～1.50)∶(1.60～2.55)∶(0.60～1.25)。
所述流程(1)的反应温度可为-5～15℃，反应时间可为20～36小时。所述流程(2)的反应温度可为20～56℃，反应时间可为3～10小时。所述流程(3)的反应温度可为30～56℃，反应时间可为3～15小时。
本发明与现有技术相比，具有以下突出优点和积极效果：
1、合成步骤从四步缩短为三步，缩短了反应步骤；
2、分子中的两个异戊烯基的连接从二步反应调整为一步反应中进行；
3、反应总收率从文献的45.0％提高到70.0％以上；
4、使索法酮的制造成本大大降低。
                    具体实施方式
具体合成路线如下：
一、2，4，4-三羟基查耳酮的合成
Figure A20051006031900051
二、2-羟基-4，4-双(3-甲基-2-丁烯氧基)查耳酮的合成
三、索法酮的合成
实施例1：
1、在5000mL三颈瓶中加入122克(1.00mol)对羟基苯甲醛和152克(1.00mol)2，4-二羟基苯乙酮，开动搅拌，加入1500毫升乙醇，降温至5℃，滴入1150毫升20％氢氧化钾水溶液，继续搅拌反应24小时。反应毕，将反应物倒入冰水中，搅拌下滴加16％盐酸，中和至中性，继续搅拌1小时，过滤，水洗至中性，干燥，用乙醇重结晶得产物213克，收率：83.2％，熔点201～202.5℃。
2、在3000毫升三颈瓶中，加入210克(0.82mol)2，4，4-三羟基查耳酮、1500毫升丙酮，开动搅拌、加入340克(2.46mol)碳酸钾、搅拌使全部溶解。开始滴加244.4克(1.64mol)溴代异戊烯，20分钟滴完，开始升温至回流，保持回流反应3小时，滤除不溶性固体，滤液减压浓缩回收约60％丙酮，冷却析晶，得产品302.2克，收率：94.0％，熔点87～88.5℃。
3、在3000毫升三颈瓶中，加入274.4克(0.70mol)2-羟基-4，4-双(3-甲基-2-丁烯氧基)查耳酮、1500毫升丙酮，开动搅拌使全部溶解，降温至10℃以下，加入54.6克(0.98mol)氢氧化钾，搅拌30分钟后，室温下滴加130克(0.78mol)溴乙酸乙酯，20分钟滴完，升温回流反应3小时。反应毕，将反应物倒入冰水中，搅拌析晶，过滤，滤饼洗至中性，往滤饼中加入300毫升水，搅拌下滴加16％盐酸，中和至中性，搅拌反应1小时，过滤，水洗至中性，干燥，用乙酸乙酯重结晶得淡黄色晶体302克，收率：95.8％，熔点143～145℃(文献mp142～146℃)。
实施例2：
1、在5000mL三颈瓶中加入122克(1.00mol)对羟基苯甲醛和136.8克(0.90mol)2，4-二羟基苯乙酮，开动搅拌，加入1500毫升乙醇，降温至-5℃，滴入1150毫升20％氢氧化钾水溶液，继续搅拌反应30小时。反应毕，将反应物倒入冰水中，搅拌下滴加16％盐酸，中和至中性，继续搅拌1小时，过滤，水洗至中性，干燥，用乙醇重结晶得产物207克，收率：80.9％，熔点201～202.5℃。
2、在3000毫升三颈瓶中，加入210克(0.82mol)2，4，4-三羟基查耳酮、1500毫升丙酮，开动搅拌、加入340克(2.46mol)碳酸钾、搅拌使全部溶解。开始滴加244.4克(1.40mol)溴代异戊烯，20分钟滴完，开始升温至40℃，保持回流反应6小时，滤除不溶性固体，滤液减压浓缩回收约60％丙酮，冷却析晶，得产品298.7克，收率：92.9％，熔点87～88.5℃。
3、在3000毫升三颈瓶中，加入274.4克(0.70mol)2-羟基-4，4-双(3-甲基-2-丁烯氧基)查耳酮、1500毫升丙酮，开动搅拌使全部溶解，降温至10℃以下，加入54.6克(0.98mol)氢氧化钾，搅拌30分钟后，室温下滴加110克(0.66mol)溴乙酸乙酯，20分钟滴完，升温至45℃反应5小时。反应毕，将反应物倒入冰水中，搅拌析晶，过滤，滤饼洗至中性，往滤饼中加入300毫升水，搅拌下滴加16％盐酸，中和至中性，搅拌反应1小时，过滤，水洗至中性，干燥，用乙酸乙酯重结晶得淡黄色晶体297.5克，收率：94.4％，熔点143～145℃(文献mp142～146℃)。
实施例3：
1、在5000mL三颈瓶中加入122克(1.00mol)对羟基苯甲醛和197.6克(1.30mol)2，4-二羟基苯乙酮，开动搅拌，加入1500毫升乙醇，降温至15℃，滴入1150毫升20％氢氧化钾水溶液，继续搅拌反应36小时。反应毕，将反应物倒入冰水中，搅拌下滴加16％盐酸，中和至中性，继续搅拌1小时，过滤，水洗至中性，干燥，用乙醇重结晶得产物216克，收率：84.4％，熔点201～202.5℃。
2、在3000毫升三颈瓶中，加入210克(0.82mol)2，4，4-三羟基查耳酮、1500毫升丙酮，开动搅拌、加入340克(2.46mol)碳酸钾、搅拌使全部溶解。开始滴加308.5克(2.07mol)溴代异戊烯，20分钟滴完，室温搅拌反应10小时，滤除不溶性固体，滤液减压浓缩回收约60％丙酮，冷却析晶，得产品300.3克，收率：93.4％，熔点87～88.5℃。
3、在3000毫升三颈瓶中，加入274.4克(0.70mol)2-羟基-4，4-双(3-甲基-2-丁烯氧基)查耳酮、1500毫升丙酮，开动搅拌使全部溶解，降温至10℃以下，加入54.6克(0.98mol)氢氧化钾，搅拌30分钟后，室温下滴加146.7克(0.88mol)溴乙酸乙酯，20分钟滴完，升温至30℃反应10小时。反应毕，将反应物倒入冰水中，搅拌析晶，过滤，滤饼洗至中性，往滤饼中加入300毫升水，搅拌下滴加16％盐酸，中和至中性，搅拌反应1小时，过滤，水洗至中性，干燥，用乙酸乙酯重结晶得淡黄色晶体295.9克，收率：93.9％，熔点143～145℃(文献mp142～146℃)。

Claims (5)

1、一种索法酮的制备方法，其特征在于按以下工艺流程进行：
(1)由对羟基苯甲醛和2，4-二羟基苯乙酮在碱性条件下缩合反应生成2，4，4-三羟基查耳酮；
(2)由2，4，4-三羟基查耳酮与溴代异戊烯反应缩合生成2-羟基-4，4-双(3-甲基-2-丁烯氧基)查耳酮；
(3)由2-羟基-4，4-双(3-甲基-2-丁烯氧基)查耳酮与溴乙酸乙酯在碳酸钾作用下缩合生成索法酮。
2、按权利要求1所述的索法酮的制备方法，其特征在于所述对羟基苯甲醛，2，4-二羟基苯乙酮，溴代异戊烯，溴乙酸乙酯的摩尔比为1∶(0.90～1.50)∶(1.60～2.55)∶(0.60～1.25)。
3、按权利要求1所述的索法酮的制备方法，其特征在于所述流程(1)的反应温度为-5～15℃，反应时间为20～36小时。
4、按权利要求1所述的索法酮的制备方法，其特征在于所述流程(2)的反应温度为20～56℃，反应时间为3～10小时。
5、按权利要求1所述的索法酮的制备方法，其特征在于所述流程(3)的反应温度为30～56℃，反应时间为3～15小时。
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