KR102044223B1 - 텔미사르탄을 포함하는 고체 분산체 및 이의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명의 텔미사르탄 고체 분산체 및 이의 제조방법은 낮은 수율, 다단계 합성의 복잡한 공정 및 값비싼 원료의 사용을 요구하는 종래의 방법과는 달리, 상대적으로 저렴한 원료를 이용하여 단순하고 짧은 단계로 높은 수율의 텔미사르탄을 제조할 수 있고, 분해산물 발생 저감을 통해 우수한 품질을 확보할 수 있으며, 대량 생산이 가능하여 상업적으로 이용가능성이 높다. 따라서 본 발명의 텔미사르탄 신규 결정 다형체의 고체 분산체는 보관 안정성 및 용해도가 향상되고, 높은 수율로 합성할 수 있어, 의약품 제조에 있어 매우 유용하게 이용될 수 있을 것으로 기대된다.

Description

텔미사르탄을 포함하는 고체 분산체 및 이의 제조방법 {Solid dispersions comprising Telmisartan and the preparation method thereof}

본 발명은 텔미사르탄을 포함하는 고체 분산체 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

2000년에는 약 10억 명 정도가 고혈압 환자였으며, 이는 당시 전 세계 성인 인구의 약 26% 수준이라는 점에서 고혈압은 이미 세계적 질병이다. 심지어 전 세계 고혈압 인구는 폭발적으로 증가하고 있으며, 2025년에는 15억 명 이상이 될 것으로 전망되고 있다.

한편, 대부분의 고혈압 환자들은 치료를 위해 2개 이상의 약제를 필요로 하며, 수축기 혈압이 160 mmHg를 초과하거나 이완기 혈압이 100 mmHg를 초과하는 사람들에 대하여 미국심장협회에서는 티아지드(thiazide)계 이뇨제와 같은 약물과 함께 안지오텐신 I 전환 효소 억제제, 안지오텐신 수용체 차단제 또는 칼슘 채널 차단제 약물을 병용하거나 안지오텐신 I 전환 효소 억제제 및 칼슘 채널 차단제 약물 병용처방을 권고하고 있다. 안지오텐신 전환 효소(ACE; Angiotensin-converting enzyme) 억제제는 안지오텐신 변환 효소의 작용을 억제해 혈압을 낮추는 고혈압 약을 의미하며, 칼슘 채널 차단제(CCB; Calcium Channel Blocker)는 칼슘이 세포 안으로 들어오는 것을 선택적으로 억제하여 혈압을 낮추는 약물이다. 안지오텐신 수용체 차단제(ARB; Angiotensin Receptor Blockers)는 고혈압을 유발하는 안지오텐신의 활성화를 억제하는 작용을 한다.

이러한 고혈압 치료제가 혈관을 확장시켜 혈압을 낮추는 효과를 지니고 있는 반면에 이러한 이유로 협심증이나 심근경색증, 급사, 부정맥 및 심부전의 부작용이나 합병증이 나타나게 된다.

그러나 고혈압 치료약물 중 텔미사르탄(Telmisartan)이 표준적 치료를 받기 힘든 환자의 심혈관 질환으로 인한 사망이나 뇌졸중 등을 감소시키는 것으로 보고되고 있다.

특히, 독일의 베링거 잉겔하임에서 개발된 텔미사르탄(Telmisartan)은 ARB의 한 형태의 치료 약물로서 비펩타이드계 안지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제이며, Type Ⅰ 안지오텐신 수용체에 선택적으로 작용한다. 텔미사르탄은 경구로 흡수했을 때 매우 빠르게 흡수되며, 대부분 알부민이나 α-1 acid glycoprotein 같은 혈중 단백질과 결합한다. 흡수된 텔미사르탄의 99% 정도가 혈청 단백질에 결합함으로써 매우 중요한 생리활성을 하게 되고, 텔미사르탄의 반감기는 약 24시간이며, 세포질 내부에 충분한 농도로서 쉽게 분포된다. 또한, 텔미사르탄은 간질환 환자를 제외한 정상인에서는 간에 의해 완전히 배설되며, 1일 복용량은 40 내지 80 mg 용량이다.

이에, 텔미사르탄은 ARB 계열의 고혈압 치료약물 중 유일하게 심혈관 보호 효과에 대한 적응증이 있는 약물로서, 차세대 ARB 약물로 부각되고 있어, 텔미사르탄의 시장 규모가 점차 확대되고 있다.

그러나 기존에 알려진 텔미사르탄의 제조공정은 여러 단계의 합성을 거치는 복잡한 공정으로 이루어져 있고, 합성 과정에서 부산물이 생성되는 문제점이 있으며, BCS class Ⅱ에 속하는 난용성 약물로서 물에 대한 용해도는 0.078 mg/mL로 매우 낮다(한국 등록특허 10-0658959).

따라서 기존에 알려진 방법에서 요구되어 왔던 낮은 수율, 다단계 합성의 복잡한 공정 및 값비싼 용매의 사용을 완전히 배제시켜, 제조공정 개선 및 단축을 통해 경제적인 공정이 필요하며, 높은 수율로의 합성이 요구되고 있다. 또한, 텔미사르탄의 보관 안정성이 향상되고, 용해성 및 흡수성이 증가된 텔미사르탄 고체 분산체 제제 개발이 필요한 실정이다.

본 발명은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로서, 본 발명자들은 텔미사르탄의 제조공정을 개선하여 수율이 향상된 텔미사르탄을 제조하였고, 이를 이용하여 보관 안정성 및 용해도가 향상된 텔미사르탄 신규 결정 다형체의 고체 분산체 제제를 제조한바, 이에 기초하여 본 발명을 완성하였다.

이에, 본 발명의 목적은 1) 하기 화학식 1 및 화학식 2로 표시되는 화합물을 알칼리 금속이 포함된 알코올(alcohol) 용매 조건에서 결합 반응시켜, 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 생성하는 단계; 및 2) 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 가수분해 반응시켜, 하기 화학식 4로 표시되는 텔미사르탄(Telmisartan)을 생성하는 단계를 포함하는 텔미사르탄의 제조방법을 제공하는 것이다.

[화학식 1]

[화학식 2]

[화학식 3]

[화학식 4]

본 발명의 다른 목적은 하기 화학식 4로 표시되는 텔미사르탄(Telmisartan) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 수산화나트륨 및 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone)을 유효성분으로 포함하는 고체 분산체를 제공하는 것이다.

[화학식 4]

본 발명의 또 다른 목적은 1) 하기 화학식 4로 표시되는 텔미사르탄(Telmisartan) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 수산화나트륨 수용액에 용해시키는 단계; 2) 상기 1) 단계에서 텔미사르탄이 용해된 수산화나트륨 수용액에 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone)을 첨가하여 혼합용액을 제조하는 단계; 3) 상기 혼합용액의 용매를 건조시켜 혼합물을 수득하는 단계; 및 4) 상기 혼합물을 분쇄하는 단계를 포함하는 고체 분산체의 제조방법을 제공하는 것이다.

[화학식 4]

그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.

상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 1) 하기 화학식 1 및 화학식 2로 표시되는 화합물을 알칼리 금속이 포함된 알코올(alcohol) 용매 조건에서 결합 반응시켜, 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 생성하는 단계; 및 2) 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 가수분해 반응시켜, 하기 화학식 4로 표시되는 텔미사르탄(Telmisartan)을 생성하는 단계를 포함하는 텔미사르탄의 제조방법을 제공한다.

[화학식 1]

[화학식 2]

[화학식 3]

[화학식 4]

본 발명의 일 구현예로서, 상기 1) 단계에서 상기 알칼리 금속은 나트륨(Sodium, Na)일 수 있다.

본 발명의 다른 구현예로서, 상기 1) 단계에서 상기 알코올은 메틸알코올(Methyl alcohol)일 수 있다.

본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 1) 단계는 10 내지 80 ℃에서 수행될 수 있다.

본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 2) 단계는 0.1 내지 10N 농도의 수산화나트륨 수용액 및 테트라하이드로퓨란 (THF; Tetrahydrofuran)의 혼합 용매 조건에서 수행될 수 있다.

본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 2) 단계는 70 내지 120 ℃에서 수행될 수 있다.

본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 제조방법은 단일 반응 용기(in-situ)에서 수행될 수 있다.

본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 상온에서 헥세인(hexane) 및 디클로로메테인(dichlolomethane) 혼합 용매 하에 재결정하여 정제될 수 있다.

본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 상온에서 디클로로메테인(dichloromethane) 용매 하에 재결정하여 정제될 수 있다.

본 발명의 다른 목적은 하기 화학식 4로 표시되는 텔미사르탄(Telmisartan) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 수산화나트륨 및 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone)을 유효성분으로 포함하는 고체 분산체로서, 상기 수산화나트륨은 상기 텔미사르탄과의 총 중량을 기준으로 1 내지 20 중량%로 혼합되고, 상기 폴리비닐피롤리돈은 상기 텔미사르탄을 기준으로 0.5:1 내지 9:1의 몰비율로 혼합되는 것을 특징으로 하는 고체 분산체를 제공하는 것이다.

[화학식 4]

본 발명의 일 구현예로서, 상기 고체 분산체는 시차주사 열량측정법(DSC; differential scanning calorimetry)에 의해 168±1 ℃에서 흡열 최대점을 나타낸다.

또한 본 발명은 1) 하기 화학식 4로 표시되는 텔미사르탄(Telmisartan) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 수산화나트륨 수용액에 용해시키는 단계; 2) 상기 1) 단계에서 텔미사르탄이 용해된 수산화나트륨 수용액에 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone)을 첨가하여 혼합용액을 제조하는 단계; 3) 상기 혼합용액의 용매를 건조시켜 혼합물을 수득하는 단계; 및 4) 상기 혼합물을 분쇄하는 단계를 포함하는, 고체 분산체 제조방법으로서, 상기 수산화나트륨은 상기 텔미사르탄과의 총 중량을 기준으로 1 내지 20 중량%로 혼합되고, 상기 폴리비닐피롤리돈은 상기 텔미사르탄을 기준으로 0.5:1 내지 9:1의 몰비율로 혼합되는 것을 특징으로 하는 고체 분산체의 제조방법을 제공한다.

[화학식 4]

본 발명의 또 다른 목적은 본 발명의 텔미사르탄 고체 분산체를 유효성분으로 포함하는 고혈압 치료용 약학적 조성물을 제공한다.

나아가, 본 발명은 상기 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 고혈압 치료 방법을 제공한다.

뿐만 아니라, 본 발명은 상기 약학적 조성물의 고혈압의 예방 또는 치료 용도를 제공한다.

본 발명의 텔미사르탄 고체 분산체 및 이의 제조방법은 낮은 수율, 다단계 합성의 복잡한 공정 및 값비싼 원료의 사용을 요구하는 종래의 방법과는 달리, 상대적으로 저렴한 원료를 이용하여 단순하고 짧은 단계로 높은 수율의 텔미사르탄을 제조할 수 있고, 분해산물 발생 저감을 통해 우수한 품질을 확보할 수 있으며, 대량 생산이 가능하여 상업적으로 이용가능성이 높다. 따라서 본 발명의 텔미사르탄 신규 결정 다형체의 고체 분산체는 보관 안정성 및 용해도가 향상되고, 높은 수율로 합성할 수 있어, 의약품 제조에 있어 매우 유용하게 적용할 수 있다.

도 1은 본 발명의 제조방법을 이용하여 수득된 텔미사르탄(Telmisartan)의 구조를 핵자기공명분광기(NMR; Nuclear Magnetic Resonance spectrometer)를 이용하여 확인한 결과이다.
도 2는 본 발명의 제조방법을 이용하여 수득된 텔미사르탄(Telmisartan)의 순도를 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC; High-Performance Liquid Chromatography)를 이용하여 확인한 결과이다.
도 3은 본 발명의 제조방법을 이용하여 수득된 텔미사르탄(Telmisartan)을 나타낸 결과이다.
도 4는 본 발명의 텔미사르탄(Telmisartan) 고체 분산체의 열적 거동을 시차주사 열량측정법(DSC; differential scanning calorimetry)을 이용하여 분석한 결과이다.
도 5는 본 발명의 텔미사르탄(Telmisartan) 고체 분산체의 분광학적 구조를 적외선 분광계(FT-IR; Fourier Transform Infrared spectroscopy)를 이용하여 분석한 결과이다.
도 6은 본 발명의 텔미사르탄(Telmisartan) 고체 분산체의 분광학적 정성분석 및 정량분석을 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC; High-Performance Liquid Chromatography)를 이용하여 수행한 결과이다.
도 7은 본 발명의 텔미사르탄(Telmisartan) 고체 분산체 과립물을 나타낸 결과이다.

본 발명은 텔미사르탄을 유효성분으로 포함하는 고체 분산체 및 이의 제조방법에 대한 것으로, 텔미사르탄의 제조공정을 개선하여 수율을 향상시키고, 분해산물 발생 저감을 통해 우수한 품질의 텔미사르탄을 수득하여, 보관 안정성 및 용해도가 향상된 텔미사르탄 신규 결정 다형체의 고체 분산체 제제를 제조한바, 이에 기초하여 본 발명을 완성하였다.

이하, 본 발명에 대해 상세히 설명한다.

본 발명은 텔미사르탄의 제조방법을 제공한다. 보다 구체적으로 1) 하기 화학식 1 및 화학식 2로 표시되는 화합물을 알칼리 금속이 포함된 알코올(alcohol) 용매 조건에서 결합 반응시켜, 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 생성하는 단계; 및 2) 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 가수분해 반응시켜, 하기 화학식 4로 표시되는 텔미사르탄(Telmisartan)을 생성하는 단계를 포함한다.

[화학식 1]

[화학식 2]

[화학식 3]

[화학식 4]

또한, 상기 1) 단계에서 상기 알칼리 금속은 나트륨(Sodium, Na)일 수 있고, 상기 알코올은 메틸알코올일 수 있으며, 상기 1) 단계는 10 내지 80 ℃에서 수행될 수 있다. 이때, 바람직하게는 상기 1) 단계는 상온 또는 70 ℃에서 수행될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

또한, 상기 2) 단계는 0.1 내지 10N 농도의 수산화나트륨 수용액 및 테트라하이드로퓨란 (THF; Tetrahydrofuran)의 혼합 용매 조건에서 수행될 수 있으며, 3N 농도의 수산화나트륨 수용액에서 수행되는 것이 가장 바람직하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

또한, 상기 2) 단계는 70 내지 120 ℃에서 수행될 수 있으며, 100 ℃에서 수행되는 것이 가장 바람직하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

또한, 상기 텔미사르탄의 제조방법은 2 단계의 반응으로 수행될 수 있고, 또한, 단일 반응 용기(in-situ)에서 수행될 수도 있다.

또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 상온에서 헥세인(hexane) 및 디클로로메테인(dichlolomethane) 혼합 용매 하에 재결정하여 정제할 수 있으며, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 상온에서 디클로로메테인(dichlolomethane) 용매 하에 재결정하여 정제할 수 있다. 이때, 상기 상온은 10 내지 30 ℃의 온도 범위를 의미한다.

본 발명의 용어 "텔미사르탄 (2-(4-{[4-methyl-6-(1-methyl-1H-1,3-benzodiazol-2-yl)-2-propyl-1H-1,3-benzodiazol-1-yl]methyl}phenyl)benzoic acid)"은 비펩타이드계 안지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제이며, Type Ⅰ 안지오텐신 수용체에 선택적으로 작용한다. 텔미사르탄은 ARB 계열의 고혈압 치료 약물로서, 경구로 흡수했을 때 매우 빠르게 흡수되며, 대부분 알부민이나 α-1 acid glycoprotein 같은 혈중 단백질과 결합한다. 흡수된 텔미사르탄의 99% 정도가 혈청 단백질에 결합함으로써 매우 중요한 생리활성을 하게 되고, 텔미사르탄의 반감기는 약 24시간이며, 세포질 내부에 충분한 농도로서 쉽게 분포된다. 또한, 텔미사르탄은 간질환 환자를 제외한 정상인에서는 간에 의해 완전히 배설되며, 1일 복용량은 40 내지 80 mg 용량이다.

또한, 텔미사르탄은 결정성을 가진 물질로서, 결정형 텔미사르탄은 서로 다른 융점을 갖는 두 개의 다형체로 존재하며, 열과 습도에 영향을 받아 낮은 융점(183±2 ℃)의 다형체 B (Form B)가 높은 융점(269±2 ℃)의 다형체 A (Form A)로 비가역적으로 변형되는 특징을 가지고 있다. 특정 화합물이 2종 이상의 결정 상태를 형성하는 경우, 이들 상이한 결정 상태는 결정형으로서 지칭된다. 결정 다형체 각각의 결정 형태에 의해, 그의 안정성이 상이하다는 것이 일반적으로 알려져 있다.

한편, 텔미사르탄은 BCS class Ⅱ에 속하는 난용성 약물로서 물에 대한 용해도는 0.078 mg/mL로 매우 낮다. 이러한 난용성 약물을 가용화하기 위한 방법으로는 고체 분산체(solid dispersion) 방법이 있다. 고체 분산체는 약물 미분화 방법을 응용한 것으로서 난용성 약물을 polyethylene glycol(PEG), polyvinylpyrrolidone(PVP), 셀룰로오스 유도체 등과 같은 수용성 고분자와 혼합한 뒤 가열하여 용융시킨다. 용융되어 있는 상태에서 약물이 담체인 수용성 고분자에 녹는다면 담체 내의 약물이 분자상태로 분산되고 이것을 응고시킨 후 분말화하여 고체 분산체를 얻게 된다. 얻어진 고체 분산체 분말을 물속에 가할 경우 수용성 담체는 신속하게 녹아 난용성 약물 분자가 물에 둘러싸이게 되므로 결국 난용성 약물이 녹아있는 용액을 형성하게 된다.

고체 분산법은 난용성 약물과 수용성 고분자를 동일한 용매로 용해시킨 후 건조를 통해 용매를 제거하여 균일한 혼합물을 얻는 것으로, 이 과정을 거치면서 약물은 결정성이 감소하고, 입자 크기 또한 감소하여 용해도가 증가하게 된다. 또한, 고체 분산체 형성을 통해서 결정성 약물입자는 결정성이 감소 되면서 무정형 상태로 전이되어 새로운 입자 형성을 통해 용해도가 증가할 수 있는데, 이는 무정형 상태(amorphous state)가 결정형 상태(crystalline state)에 비해 열역학적으로 높은 에너지 준위를 갖기 때문인 것으로 알려져 있다.

따라서 이러한 약물을 장기간 보존하는 경우에도, 형태를 안정하게 유지시킬 수 있는지가 중요하며, 아울러, 형태를 공업적으로 용이하고 재현성있게 제조하는 기술을 개발하는 것도 중요하다.

이에, 본 발명의 일 실시예에서는 상대적으로 저렴한 원료를 이용하여 단순하고 짧은 단계로 높은 수율의 텔미사르탄을 제조(실시예 1 참조)하였으며, 이를 NMR 및 HPLC 분석을 통해 구조를 확인하였다. 또한, 텔미사르탄의 잔류용매를 평가(실시예 2 참조)하였다.

또한, 본 발명의 다른 양태로서, 본 발명은 텔미사르탄(Telmisartan) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 고체 분산체를 제공한다. 보다 구체적으로, 본 발명의 고체 분산체는 하기 화학식 4로 표시되는 텔미사르탄(Telmisartan) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 수산화나트륨 및 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone)을 유효성분으로 포함한다.

[화학식 4]

이때, 상기 수산화나트륨은 상기 텔미사르탄과의 총 중량을 기준으로 1 내지 20 중량%로 혼합되는 것이 바람직하며, 가장 바람직하게는 10 중량%로 혼합될 수 있다. 또한, 상기 폴리비닐피롤리돈은 상기 텔미사르탄을 기준으로 0.5:1 내지 9:1의 몰비율로 혼합될 수 있다.

또한, 본 발명의 고체 분산체는 시차주사 열량측정법(DSC; differential scanning calorimetry)에 의해 168±1 ℃에서 흡열 최대점을 나타낸다. 보다 구체적으로, 본 발명의 텔미사르탄을 유효성분으로 포함하는 고체 분산체는 폴리비닐피롤리돈과 몰비 1:9 및 1:0.5 비율로 제조된 경우, 시차주사 열량 분석 결과, 각각 167.6 ℃ 및 168.1 ℃에서 최대 흡열피크를 나타내었고, 기존에 알려진 텔미사르탄 다형체 A (Telmisartan Form A)의 최대 흡열 피크는 약 267.8 ℃에서 나타났다. 무정형 화합물을 포함하는 모든 결정 다형체는 적외선(IR) 분광 분석에서 각각 특징적인 흡수 패턴을 나타내거나, 각각 상이한 융점을 나타내며, 이 경우, 시차주사 열량법(DSC)으로 분석할 수 있다.

따라서 본 발명의 텔미사르탄 고체 분산체는 기존 텔미사르탄 다형체 A 및 다형체 B의 결정 특성이 소실되었음을 확인하였으며, 기존의 결정 다형체와는 다른 특성을 지닌, 신규 결정 다형체인 것을 확인하였다. 또한, 이 결정 형태는 통상의 보관 조건에서 장시간 동안 유지되며, 화학적으로 안정하다.

또한, 본 발명의 또 다른 양태로서, 본 발명은 텔미사르탄(Telmisartan) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 고체 분산체의 제조방법을 제공한다. 보다 구체적으로, 1) 하기 화학식 4로 표시되는 텔미사르탄(Telmisartan) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 수산화나트륨 수용액에 용해시키는 단계; 2) 상기 1) 단계에서 텔미사르탄이 용해된 수산화나트륨 수용액에 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone)을 첨가하여 혼합용액을 제조하는 단계; 3) 상기 혼합용액의 용매를 건조시켜 혼합물을 수득하는 단계; 및 4) 상기 혼합물을 분쇄하는 단계를 포함한다.

[화학식 4]

이때, 상기 수산화나트륨은 상기 텔미사르탄과의 총 중량을 기준으로 1 내지 20 중량%로 혼합되는 것이 바람직하며, 가장 바람직하게는 10 중량%로 혼합될 수 있다. 또한, 상기 폴리비닐피롤리돈은 상기 텔미사르탄을 기준으로 0.5:1 내지 9:1의 몰비율로 혼합될 수 있다.

뿐만 아니라, 상기 텔미사르탄을 유효성분으로 포함하는 고체 분산체는 약학적 조성물일 수 있다.

따라서 본 발명의 텔미사르탄의 고체 분산체는 특정 질환의 예방, 개선 또는 치료용 약학적 조성물에만 한정되는 것이 아니라, 안지오텐신 Ⅱ 수용체를 차단하는 효과를 얻고자 하는 약제에 추가적인 유효성분으로서 이용될 수 있다.

본 발명의 일 실시예에서는 텔미사르탄 신규 결정 다형체의 고체 분산체를 제조(실시예 3 참조)하였으며, 이로부터 텔미사르탄을 포함하는 고체 분산체의 구조를 분석(실시예 4 참조)하여, 텔미사르탄 고유의 관능기를 확인하여, 텔미사르탄과 이를 포함하는 고체 분산체가 동일물질임을 확인하였다.

본 발명의 다른 실시예에서는 텔미사르탄 신규 결정 다형체 고체 분산체의 정량 및 정성분석(실시예 5 참조)을 수행하였으며, 표준액 및 검액에 포함된 텔미사르탄과 이를 포함하는 고체 분산체가 동일물질임을 확인하고, 수득된 고체 분산체의 함량을 확인하였다.

본 발명의 또 다른 실시예에서는 텔미사르탄 신규 결정 다형체 고체 분산체의 정제를 제조(실시예 6 참조)하여, 이로부터 텔미사르탄 고체 분산체 정제의 물리적 특성을 평가(실시예 7 참조)한 결과, 인식각, 가밀도, 진밀도, 압축성 및 유동성이 모두 양호한 것을 확인하였다.

본 발명의 또 다른 실시예에서는 텔미사르탄 신규 결정 다형체 고체 분산체의 정제의 제제학적 평가(실시예 8 참조)를 실시하였으며, 그 결과 제제화에 문제가 없음을 확인하였다.

본 발명의 또 다른 실시예에서는 텔미사르탄 신규 결정 다형체 고체 분산체의 안정성을 평가(실시예 9 참조)하였으며, 그 결과 안정성이 향상된 고체 분산체 정제를 제조한 것을 확인하였다.

이러한 상기 텔미사르탄 고체 분산체 및 이의 제조방법을 이용하여 단순하고 짧은 단계로 높은 수율의 텔미사르탄을 제조할 수 있고, 분해산물 발생 저감을 통해 우수한 품질을 확보할 수 있어, 의약품 제조에 활용될 수 있다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.

< 실시예 >

실시예 1. 텔미사르탄(Telmisartan)의 제조

1-1. 화합물의 정제

시중에서 구매 가능한 하기 화학식 1 및 화학식 2로 표시되는 화합물을 고순도로 정제하고자, 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC; high performance liquid chromatography) 분석을 수행하였다. 시중에서 구매한 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 a (1,7'-dimethyl-2'-propyl-1H,3'H-2,5'-bibenzo[d]imidazole)의 HPLC 분석을 통한 순도 측정 결과 85% 수준의 순도를 포함하는 것으로 확인되었다. 고순도의 화합물 a를 확보하고자, 용매 비율 hexane : ethyl acetate = 5:1의 조건으로 최초 컬럼 크로마토그래피(column chromatography)를 수행하여, 1차 정제를 한 후, TLC(thin layer chromatography) 및 HPLC 분석을 하였으나 여전히 상당량의 불순물이 제거되지 않은 것을 확인하였다. 이에, 1차 컬럼 크로마토그래피 정제로부터 얻어진 화합물 a의 재결정을 시도하였다. 다양한 용매(methanol, ethyl acetate, CH₂Cl₂, hexane/ethyl acetate, hexane/CH₂Cl₂, hexane/diethyl ether) 조건 검색 후, hexane/CH₂Cl₂ 상온조건에서 재결정한 결과, 화합물 a를 고순도로 수득하였다(>99% 순도).

마찬가지로, 시중에서 구매한 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 b (tert-butyl 4'-(bromomethyl)-[1,1'-biphenyl]-2-carboxylate)의 HPLC 분석을 통한 순도 측정 결과 85% 수준의 순도를 포함하는 것으로 확인되었다. 고순도의 화합물 b를 확보하고자, 용매 비율 hexane : ethyl acetate = 6:1의 조건으로 최초 컬럼 크로마토그래피를 수행하여, 1차 정제를 한 후, TLC 및 HPLC 분석을 하였으나 여전히 상당량의 불순물이 제거되지 않은 것을 확인하였다. 이에, 1차 컬럼 크로마토그래피정제로부터 얻어진 화합물 b의 재결정을 시도하였다. 다양한 용매(methanol, ethyl acetate, hexane/ethyl acetate, CH₂Cl₂, diethyl ether) 조건 검색 후, CH₂Cl₂ 단독 상온조건에서 재결정한 결과, 화합물 b를 고순도로 수득하였다(>99% 순도).

[화학식 1]

[화학식 2]

1-2. 텔미사르탄의 합성

상기 실시예 1-1에서 정제한 화합물 a 및 화합물 b를 이용하여 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물 c를 합성하였다. Lithium tert-butoxide를 저렴한 t-BuOH(tert-Butyl alcohol) 용매 조건에서 반응시킨 결과, 화합물 c를 54%의 수율로 수득하였다. 이에, pyridine, DMAP, Et₃N, K₂CO₃, KOAc, NaOEt, NaH, Na/MeOH 등의 다양한 염기 조건을 비교한 결과, Na/MeOH 상온조건에서는 66%, 70 ℃ 조건에서는 71% 수율로 화합물 c를 수득하였다. 또한 1 g의 스케일의 반응을 수행하여, 최종 70% 수율로 화합물 c를 합성하였다. 그 후, 수득된 화합물 c를 가수분해 시키기 위해, 다양한 산 또는 염기 조건에서 가수분해 최적 반응조건을 검색하였다. 산 가수분해 조건인 HCl/CH₂Cl₂ 또는 H₂SO₄/H₂O에서 반응을 검색하였으나, 수율이 개선되지 않았으며, 이에, 염기 조건을 이용한 가수분해 반응을 진행하였다. 수산화나트륨(NaOH) 및 THF, DMSO, toluene 또는 H₂O 용매를 이용하여 반응 최적화를 수행하였으며, 3N NaOH/THF 100 ℃ 조건을 선정하였다. 그 결과, 하기 화학식 4로 표시되는 화합물인 텔미사르탄을 93%의 수율로 수득하였다.

[화학식 3]

[화학식 4]

1-3. 텔미사르탄의 in-situ 합성

텔미사르탄의 in-situ 합성을 수행하고자, 상기 실시예 1-2에 기재된, 2단계로 진행되는 제조 방법의 반응 조건을 이용하였다. 상기 실시예 1-2의 첫 단계인 결합 반응의 Na/MeOH, 70 ℃, 20 h 조건, 두 번째 단계인 가수분해 반응의 3N NaOH/THF, 100 ℃, 20 h 조건을 이용하여 화합물 a 및 화합물 b를 출발물질로 사용한 in-situ 결합 반응을 수행한 결과, 55% 수율로 텔미사르탄을 합성하였다. 또한 수득된 텔미사르탄 화합물의 NMR 및 HPLC 분석을 수행하였다.

그 결과, 도 1 내지 도 3에 나타낸 바와 같이, 텔미사르탄의 구조 및 순도(>99.0% 이상)를 확인하였다.

실시예 2. 텔미사르탄의 잔류용매 평가

상기 실시예 1에서 제조한 텔미사르탄의 잔류용매를 평가한 결과를 하기 표 1에 나타내었다.

잔류용매	기준(ppm 이하)	결과 값(ppm)
메탄올(methanol)	3000	100 ppm 이하
1,2-디메톡시에테인 (1,2-dimethoxyethane)	100	검출 한계 이하
에탄올(ethanol)	5000	100 ppm 이하
아세트산(acetic acid)	5000	검출 한계 이하

실시예 3. 텔미사르탄을 포함하는 고체 분산체의 제조

텔미사르탄과의 총 중량을 기준으로 수산화나트륨이 10% w/w (중량%)의 비율로 포함된 수산화나트륨 수용액을 제조하여 텔미사르탄을 용해한 후, 선택적 물질인 폴리비닐피롤리돈 (polyvinylpyrrolidone)을 최소 1:0.5 및 최대 1:9의 몰비율(텔미사르탄:폴리비닐피롤리돈)로 혼합하여 텔미사르탄 고체 분산체를 제조하였다. 텔미사르탄 고체 분산체는 약 80 % 이상의 높은 수율로 수득되었다. 제조된 고체 분산체의 외형적 성질은 폴리비닐피롤리돈의 양에 상관없이 일정 하였으며, 생성 수율은 폴리비닐피롤리돈의 양에 비례하여 정량적으로 증가하는 것을 확인하였다. 또한, 시차주사 열량측정법(DSC) 열분석을 통해 텔미사르탄 고체 분산체의 열적 거동을 분석하였다.

그 결과, 도 4에 나타낸 바와 같이, 텔미사르탄 다형체 A (Telmisartan Form A)의 최대 흡열 피크는 약 267.8 ℃에서 나타났으며, 몰비 1:9 및 1:0.5 비율로 제조된 텔미사르탄의 고체 분산체는 각각 167.6 ℃ 및 168.1 ℃에서 최대 흡열피크를 나타내었다. 또한, 고체 분산체를 형성하는 사용된 용융엔탈피(ΔH)는 몰비율 1:9의 경우 -110 J/g, 몰비율 1:0.5의 경우 -109 J/g를 나타내었다..

실시예 4. 텔미사르탄을 포함하는 고체 분산체의 구조분석

상기 실시예 3에서 제조한 고체 분산체가 텔미사르탄과 동일한 물질인지를 확인하기 위해, 텔미사르탄 분자의 각 관능기에 대한 분광학적 구조분석을 FT-IR 측정을 통하여 수행하였다. FT-IR 분석은 400 ~ 4000 cm^-1 범위에서 KBr disc 분석법으로 진행하였다.

그 결과, 도 5에 나타낸 바와 같이, 텔미사르탄 고유의 관능기인 약 1697 cm^-1 (C=O stretching), 1457 cm^-1 (C-H bending) 및 1265 cm^-1 (C-O stretching) 부근에서 신축진동 및 굽힘진동을 확인하여 텔미사르탄과 이를 포함하는 고체 분산체가 동일물질임을 확인하였다.

실시예 5. 텔미사르탄을 포함하는 고체 분산체의 정성분석 및 정량분석

5-1. 표준액 조제

상기 실시예 3에서 제조한 고체 분산체의 HPLC 분석을 수행하고자, 표준액을 하기의 방법으로 제조하였다. 텔미사르탄 표준 형태 80 mg을 정밀하게 측정하여, 100 mL 용량플라스크에 넣은 후, 희석액(수산화나트륨 0.2 g을 물 10 mL에 녹이고 실온으로 맞춘 다음 메탄올을 넣어 총 부피가 1000 mL가 되도록 제조함) 70 mL를 넣고 초음파로 처리하였다. 그 후, 실온으로 식히고 희석액을 넣어 정확하게 100 mL의 부피로 만든 후, 상기 제조한 액체 10 mL를 정확하게 취하고, 하기 표 2에 기재된 방법으로 제조한 이동상을 넣어 정확하게 100 mL의 부피로 만든 액체를 표준액으로 하였다.

5-2. 검액 조제

상기 실시예 3에서 제조한 고체 분산체를 텔미사르탄으로서 800mg에 해당하는 양을 취하여, 1000 mL 용량플라스크에 넣고 물 50 mL을 넣어 초음파 처리한다. 상기 희석액 700 mL를 넣고 흔들어 주면서 30분간 초음파 처리한다. 그 후, 실온으로 식힌 다음 상기 희석액을 넣어 정확하게 1000 mL로 만든 후, 잘 흔들어 섞어 여과한다. 처음 여액 5 mL는 버리고 다음 여액 10 mL를 정확하게 취하여 이동상으로 100 mL로 한 액체를 검액으로 한다.

5-3. HPLC 분석

상기 실시예 5-1 및 5-2에서 제조한 표준액 및 검액을 사용하여, 텔미사르탄 결정 다형체를 함유한 고체 분산체의 정성분석 및 정량분석을 수행하고자, 하기 표 2의 조건으로 HPLC를 측정하였다.

검출기	자외부흡광광도계(237 nm)
컬럼	안지름 4.6 mm, 길이 150 mm인 스테인레스강관에 5 μm의 액체크로마토그래프용 옥타데실실릴화한 실리카겔을 충전한 컬럼 또는 이와 유사한 컬럼
이동상	인산이수소암모늄 2.0 g을 물 1000 mL에 녹이고 인산으로 pH 2.8±0.1로 맞춘 용액 450 mL 및 메탄올 550 mL
유속	2.0 mL/min
컬럼온도	40 ℃ 부근의 일정한 온도
주입량	10 μL

그 결과, 도 6에 나타낸 바와 같이, 표준액 및 검액에 포함된 텔미사르탄의 머무름 시간(Retention time)은 약 10.1분으로 동일하여, 표준액 및 검액에 포함된 텔미사르탄이 동일 물질임을 확인할 수 있었으며, 수득된 고체 분산체의 함량은 약 100.39%로 기준범위 이내로 적합하였다.

실시예 6. 텔미사르탄를 포함하는 고체 분산체의 정제 제조

상기 실시예 3에서 제조한 고체 분산체의 제제 적용 가능성을 검토하고자, 하기 표 3에 나타낸 배합 비율에 따라, 텔미사르탄 고체 분산체를 함유하는 정제를 제조하였다.

성분명	mg/정
텔미사르탄(Telmisartan)	80(해당량)
만니톨(Mannitol)	159
크로스포비돈(Crospovidone)	16
미세결정셀룰로오스(MCC)	38
저치환도 하이드록시프로필 셀룰로오스(L-HPC)	54
섬유소 글리콜산칼슘(CMC Ca)	36
수산화나트륨(Sodium Hydroxide)	8
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 2910(HPMC2910)	2
에어로질 200(Aerosil 200)	30
스테아릴푸마르산나트륨(Sodium stearyl fumarate)	12
에탄올(EtOH)	qs
정제수(Purified water)	qs

상기 원료약품 및 분량으로, 하기 표 4에 나타낸 제조방법에 따라 텔미사르탄 정제를 제조하였다. 텔미사르탄 정제의 제조방법은 대한민국약전 제제총칙 중 정제의 제조방법에 준하여 실시하였다.

단계	제조방법
1단계	Telmisartan, HPMC2910 및 Sodium Hydroxide를 정제수 및 에탄올에 용해
2단계	Mannitol, Crospovidone, MCC 및 CMC Ca을 상기 용액과 혼합하여 mixing
3단계	건조
4단계	Screening(1.5mm mesh screen)
5단계	Aerosil 200 및 Sodium stearyl fumarate 최종 혼합 후 compaction
6단계	탈진(Dedusting)

그 결과, 도 7에 나타낸 바와 같이, 상기 표 4의 2단계에서 4단계의 과정을 거쳐 과립물을 수득하였다.

실시예 7. 텔미사르탄을 포함하는 고체 분산체 정제의 물리적 특성 평가

상기 실시예 6에서 제조한 텔미사르탄 고체 분산체 과립물의 물리적 특성을 평가하여, 고형제 제조 시 고려해야 할 유동성에 대해 검토하였다. 고체 분체의 물리적 특성 중 흐름성은 성공적인 제조공정 운영의 중요 요인 중의 하나로 인식되며, 안식각 및 유동성, 압축성 등을 이용하여 측정된다.

안식각(Angle of repose)은 자유낙하한 분체가 형성하는 퇴적층의 최대경사와 수평면이 이루는 최대경사각으로 비압축분체의 마찰력을 의미한다. 분체가 퇴적층의 측면으로 흘러내리면서 입자들의 상호 마찰은 각 θ의 면각을 이루면서 중력과 평형이 되며, 안식각의 tan는 입자간의 마찰계수와 같다. 따라서 입자들의 표면이 거칠고 불규칙할수록 안식각은 커지게 된다. 안식각은 소위 동적각(dynamic angle)으로서 제조공정 중 분체의 흐름을 예측할 수 있는 인자로 선호된다. 일반적으로 안식각이 35°이하인 경우 유동성이 우수한 것으로 알려져있다. 측정 방법은 원료 약품 및 분량에 따라 제조된 각각의 과립물 일정량을 취하여 안식각 측정기를 이용하여 분체를 유출시켜 퇴적시킨 후, 퇴적된 분체의 반경(r)과 높이(h)를 측정하여 하기 수학식 1에 기재된 수식에 따라 산출하였다.

[수학식 1]

안식각(Angle of repose) = Tanθ-1(h/r)

가밀도(Bulk density)는 분체의 유동성, 충전성, 압축성 등의 척도가 되는 특성값 중의 하나이며 용기 중에 분체를 느슨하게 충전하여 구하게 된다. 진밀도(Tapped density)는 분체를 넣은 측정용기를 기계적으로 tapping하여 얻게 되는 가밀도이다. 각 검체의 가밀도 및 진밀도의 측정은 대한민국약전 밀도측정법 중 정질량법에 의하여 실시하였고 하기 수학식 2 및 수학식 3에 기재된 수식을 이용하여 산출하였다.

[수학식 2]

가밀도(ρB) = M / V0

ρB : 정질량법에 의한 밀도(g/mL)

M : 분체의 질량(g)

V0 : 분체의 겉보기부피(mL)

[수학식 3]

진밀도(ρT)= M / Vf

ρT : 정질량법에 의한 탭밀도(g/mL)

M : 분체의 질량(g)

Vf : 분체의 최종 겉보기부피(mL)

상기 수학식 2 및 수학식 3에 기재된 밀도측정은 분체의 물리적 특성인 흐름성(flowability)을 정량적으로 판단하는 기준으로 사용되고 있다.

또한, 유동성(Hausner Ratio) 및 압축성(Carr's Index)은 상기에 기재된 가밀도 및 진밀도로부터 유도된 하기 수학식 4 및 수학식 5로 산출하였다. 일반적으로 유동성 값이 1.25 이상인 경우, 압축성 값이 23 이상인 경우 유동성이 떨어지는 것으로 알려져 있다.

[수학식 4]

유동성(Hausner Ratio) = 진밀도(Tapped density) / 가밀도(Bulk density)

[수학식 5]

압축성(Carr's Index, %) = (진밀도 - 가밀도)×100 / 진밀도

상기 실시예 6에서 제조한 텔미사르탄 고체 분산체 과립물의 물리적 특성을 측정한 결과, 하기 표 5에 나타낸 바와 같이, 안식각은 평균 17.73°, 압축성은 평균 7.73%, 유동성은 평균 1.08로 유동성이 매우 양호함을 확인하였다.

인식각 (degree)	가밀도 (g/mL)	진밀도 (g/mL)	압축성 (%)	유동성
16.56±0.49	0.56±0.01	0.64±0.01	11.56	1.13
15.84±0.63	0.57±0.01	0.61±0.01	6.83	1.07
16.82±0.52	0.60±0.01	0.63±0.01	5.12	1.05
19.28±2.09	0.56±0.03	0.60±0.01	7.09	1.08
20.13±1.49	0.54±0.02	0.59±0.03	8.05	1.09

실시예 8. 텔미사르탄을 포함하는 고체 분산체 정제의 제제학적 평가

상기 실시예 6에서 제조한 텔미사르탄 정제의 제제 적용 가능성을 검토한 결과를 하기 표 6에 나타내었다.

측정파라미터	결과
붕해	15~16분
경도	13~15kp
마손도	0.21%

그 결과, 붕해, 경도 및 마손도 항목 모두 정제 의약품의 통상적인 파라미터 결과와 유사하여 제제화에 문제가 없음을 확인하였다.

실시예 9. 텔미사르탄을 포함하는 고체 분산체 정제의 안정성 평가

상기 실시예 6에 기재된 원료약품, 분량 및 제조방법에 따라 제조한 텔미사르단 정제에 대한 안정성 평가(가속조건 45℃/75%RH) 결과를 하기 표 7에 나타내었다.

항목	기준	Initial	3개월	6개월
성상	흰색 또는 부연 흰색의 정제	적합	적합	적합
확인시험	표준액과 검액의 주피크 유지시간은 동일함	동일함	동일함	동일함
함량시험	표시량의 90.0~110.0%	95.2%	96.1%	99.3%
용출시험	80% 이상	92.1%	94.3%	91.5%
순도시험	개개 분해산물 0.2% 이하	Not Detected	Not Detected	최대 0.11%
경도	8kp 이상	약 13kp	약 13kp	약 11kp
붕해	20분 이내	약 15분	약 16분	약 13분

그 결과, 안정성이 향상된 고체 분산체 정제를 제조한 것을 확인하였다.

전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims (12)

1) 하기 화학식 1 및 화학식 2로 표시되는 화합물을 나트륨/메틸알코올(Na/MeOH) 용매 조건에서 결합 반응시켜, 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 생성하는 단계; 및
2) 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 0.1 내지 10N 농도의 수산화 나트륨 수용액 및 테트라하이드로퓨란 (THF; Tetrahydrofuran)의 혼합 용매 조건에서 가수분해 반응시켜, 하기 화학식 4로 표시되는 텔미사르탄(Telmisartan)을 생성하는 단계를 포함하는, 텔미사르탄의 제조방법으로서, 상기 제조방법은 단일 반응 용기(in-situ)에서 수행되는 것을 특징으로 하는, 텔미사르탄의 제조방법.
[화학식 1]

[화학식 2]

[화학식 3]

[화학식 4]

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제1항에 있어서,
상기 1) 단계는 10 내지 80 ℃에서 수행되는 것을 특징으로 하는, 텔미사르탄의 제조방법.

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제1항에 있어서,
상기 2) 단계는 70 내지 120 ℃에서 수행되는 것을 특징으로 하는, 텔미사르탄의 제조방법.

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제1항에 있어서,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 상온에서 헥세인(hexane) 및 디클로로메테인(dichlolomethane) 혼합 용매 하에 재결정하여 정제되는 것을 특징으로 하는, 텔미사르탄의 제조방법.

제1항에 있어서,
상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 상온에서 디클로로메테인(dichloromethane) 용매 하에 재결정하여 정제되는 것을 특징으로 하는, 텔미사르탄의 제조방법.

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