CN101781310A

CN101781310A - 含噻吩并[3,2-c]吡啶的乙酰肼衍生物及其制备方法和用途

Info

Publication number: CN101781310A
Application number: CN201010112351A
Authority: CN
Inventors: 刘颖; 刘登科; 刘默; 刘冰妮; 黄长江; 陈继方; 周云松; 白玫; 汤立达
Original assignee: Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co Ltd
Current assignee: Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co Ltd
Priority date: 2010-02-23
Filing date: 2010-02-23
Publication date: 2010-07-21
Anticipated expiration: 2030-02-23
Also published as: CN101781310B

Abstract

本发明公开了含噻吩并[3，2-c]吡啶的乙酰肼衍生物或其药学上可接受的盐，及其制备方法。同时也公开了以该化合物作为活性有效成分的药物组合物，以及它们在作为抗血小板聚集药物方面，特别是在用于制备预防或治疗因血小板聚集而引起的冠状动脉综合征，心肌梗死，心肌缺血等心脑血管疾病药物方面的应用。

Description

含噻吩并[3，2-c]吡啶的乙酰肼衍生物及其制备方法和用途

技术领域

本发明属于医药技术领域，更确切地说，是涉及一类具有抗血小板聚集作用的化合物、其制备方法、组合物及用途。

背景技术

血栓形成可导致急性心肌梗塞、中风、肺栓塞等心、脑、肺循环疾患，威胁着人类的健康和生命，也是外科手术中常见的并发症以及介入性血管成形术后再闭塞的诱因。由于血小板聚集在血栓形成方面起重要作用，抗血小板药物已成为防治这些疾病的主要药物。二磷酸腺苷(ADP)是血小板激活、聚集效应放大的重要激动剂，通过阻断ADP受体来抑制血小板作用已经成为阻止病理性血栓形成(冠心病、脑血管病、肺栓塞、血栓静脉炎等)及心肌梗死、不稳定性心绞痛、周围血管疾病、充血性心衰等的重要手段。

目前临床上使用的噻氯吡啶(Ticlopidine)，为第一个噻吩并吡啶类ADP受体拮抗剂，与传统抗血小板药物阿司匹林比较略有优势，但不良反应(ADR)较多，美国FDA仅批准噻氯吡啶用于阿司匹林无效或不能耐受的患者。氯吡格雷是法国Sanofi公司研制的第二个噻吩并吡啶药物，与噻氯吡啶相比，结构上仅侧链多了一个羧甲基，其抗栓作用更强，ADR则较噻氯吡啶小，但存在个体差异大和溶血尿毒综合征等。

关于噻吩并吡啶类化合物、合成方法等可见于下列文献：

CN1683373；US4681888；US4529596；GB1501797；WO02059128；US4174448；GB1561504；WO2004094374；JP6135970；JP63264588。

发明内容

本发明的一个目的在于，公开了一类含噻吩并[3，2-c]吡啶的乙酰肼衍生物及其药用盐。

本发明的另一个目的在于，公开了一类含噻吩并[3，2-c]吡啶的乙酰肼衍生物及其药用盐的制备方法。

本发明的再一个目的在于，公开了以一类含噻吩并[3，2-c]吡啶的乙酰肼衍生物及其药用盐为主要活性成分的药物组合物。

本发明还有一个目的在于，公开了一类含噻吩并[3，2-c]吡啶的乙酰肼衍生物及其药用盐，作为抗血小板药物方面的应用，特别是在用于制备预防或治疗因血小板聚集而引起的冠状动脉综合征，心肌梗死，心肌缺血等心脑血管疾病药物方面的用途。

本发明涉及通式I结构的化合物及其药学上可接受的盐：

其中：

m＝0，1；

R¹为氢，C₁-C₄烷基，其中R⁴为氢，C₁-C₄烷基，被卤素、羟基取代的C₁-C₄烷基；

R²，R³为氢，卤素，C₁-C₄烷基，被卤素取代的C₁-C₄烷基，C₁-C₄烷氧基。

其中优选：

m＝0，1；

R¹为氢，甲基，

其中R⁴为氢、甲基；

R²，R³为氢、氯、氟、甲氧基。

本发明的具有式I结构的化合物药学上可接受的盐系指：本发明化合物与无机酸、有机酸成盐。其中特别优选的盐是：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、牛磺酸盐等等。作为所述的盐，它们还可以是与常规碱形成的盐，例如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐。

本发明的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中部分化合物为：

(1)α，α-[(4-氟苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-(2-甲氧羰基四氢噻吩叉-3-基)乙酰肼；

(2)α，α-[(4-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-(四氢-4H-噻喃叉-4-基)乙酰肼；

(3)α，α-[(3-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-(四氢噻吩叉-3-基)乙酰肼；

(4)α，α-[(2，4-二氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-(2-甲基四氢噻吩叉-3-基)乙酰肼；

(5)α，α-[(2，4-二甲氧基苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-(2-甲氧羰基四氢噻吩叉-3-基)乙酰肼；

(6)α，α-[(4-氟苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-(四氢-4H-噻喃叉-4-基)乙酰肼；

(7)α，α-[(4-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-(四氢噻吩叉-3-基)乙酰肼；

(8)α，α-[(3-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-(2-甲基四氢噻吩叉-3-基)乙酰肼；

(9)α，α-[(2，4-二氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-(2-甲氧羰基四氢噻吩叉-3-基)乙酰肼；

(10)α，α-[(4-氟苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-(2-羧基四氢噻吩叉-3-基)乙酰肼钠盐。

本发明所述的通式I化合物通过以下步骤合成：

其中，R¹、R²、R³的定义同上文所述。

本发明化合物D参考文献EP465358；EP342118；EP420706；US4847265；EP99802；J Org Chem，1968，33(6)：2565-2566中方法合成：以噻吩乙胺为起始原料，制成化合物A；以取代的苯乙酸为起始原料，得到化合物B；化合物A与化合物B反应生成α，α-[(取代苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]乙酸甲酯(C)，而后再与水合肼反应生成化合物D。

本发明式I化合物的制备方法：α，α-[(取代苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]乙酰肼与四氢噻吩酮、取代四氢噻吩酮、四氢噻喃等，在乙醇、甲醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯等有机溶剂中，10℃～90℃反应制得本发明化合物；本发明化合物溶于DMF、丙酮、乙醇、甲醇中，室温或冰水浴下，加入无机酸、有机酸、碱金属或碱土金属的氢氧化物制成药学上可接受的盐。

具体是将所得产物溶于DMF-丙酮中，于冰水浴下滴加盐酸乙醇至pH＝2，制成盐酸盐。或将所得产物溶于DMF-甲醇中，加入等摩尔柠檬酸，得其柠檬酸盐。也可将该化合物溶于DMF-乙醇中，滴加氢氧化钾的乙醇溶液，调pH＝9，制得其钾盐等等。

此类化合物对于治疗人类因血小板聚集而引起的疾病是有效的。尽管本发明的化合物可以不经任何配制直接给药，但所述的各种化合物优选以药物制剂的形式使用，给药途径可以是非肠道途径(如静脉、肌肉给药)及口服给药。

本发明化合物的药物组合物制备方法如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。固体剂型包括片剂、分散颗粒、胶囊、缓释片、缓释微丸等等。固体载体可以是至少一种物质，其可以充当稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质例如甲基纤维素、微晶纤维素、低熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液体剂型包括溶剂、悬浮液例如注射剂、粉剂等等。

药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份(本发明化合物)的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定地加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，通常，活性化合物的量范围为组合物的0.5％～90％(重量)。另一优选的范围为0.5％-70％。

本发明的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐，在血小板聚集方面有明显的抑制作用，下面通过药效学实验进一步说明。

试验材料：

药品及制剂：本发明化合物(1-10)，以1％CMCNa配成混悬液供动物给药用。

动物：雄性大鼠，天津药物研究院实验动物室提供，动物合格证号：津动物字第001号。

试验方法：

雄性Wistar大鼠，体重300g左右，经口灌胃给予硫酸氯吡格雷及本发明化合物1-10，剂量均为100mg/kg，连续给药3次，末次给药后1小时麻醉(戊巴比妥钠，54mg/kg，ip)仰卧位固定，分离右颈总动脉和左颈外静脉。在聚四氟乙烯管的中段放入一根长6cm的丝线，以肝素生理盐水溶液(50u/ml)充满聚四氟乙烯管。当聚四氟乙烯管的一端插入左颈外静脉后，由聚四氟乙烯管准确地注入50u/kg的肝素抗凝，然后再将聚四氟乙烯管的另一端插入右颈总动脉。打开动脉夹，血液从右颈总动脉流至聚四氟乙烯管内，返回左颈外静脉。开放血流15min后中断血流，迅速取出丝线称重，总重量减去丝线重量即得血栓湿重。以t-检验进行统计学比较，结果见下表：

发明化合物对血小板聚集的影响

由试验结果可见，本发明的化合物能明显抑制血栓的形成。因此，它们可以用来预防或治疗因血栓形成引起的冠状动脉综合征，心肌梗死，心肌缺血等心脑血管疾病。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步地说明，实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围，发明的化合物经高效液相色谱(HPLC)，薄层色谱(TLC)，熔点(m.p.)，核磁共振氢谱(¹H-NMR)进行检测，随后还可以采用核磁共振碳谱(¹³C-NMR)、质谱(MS)确证其结构。

参考实例1：

α，α-[(4-氟苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]乙酰肼

在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中，加入α，α-[(4-氟苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]乙酸甲酯19.0g、无水乙醇30mL，搅拌下缓缓加热，使反应原料溶解。加入23.3g水合肼(80％)，继续加热至回流，保温反应6小时(板层显示反应完全)。然后减压蒸尽溶媒，蒸毕，向残余物中加入50ml蒸馏水和30mL二氯甲烷，充分搅拌，分出有机层，水层用3×30mL二氯甲烷提取，合并有机层，用无水硫酸钠充分干燥。减压蒸尽二氯甲烷，得白色固体13.11g，收率为69％，HPLC：98.11％。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：2.38-2.61(br，2H)，3.28-3.31(t，2H)，3.49-3.54(t，2H)，4.56(s，2H)，5.70(s，1H)，6.92-7.98(m，6H)，10.11(br，1H)。

参考实施例2：

α，α-[(4-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]乙酰肼

该化合物按参考实施例1提供的制备过程，由α，α-[(4-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]乙酸甲酯与水合肼反应得到。HPLC：99.0％，Rf＝0.84[单点，展开剂：v(石油醚60-90℃)∶v(乙酸乙酯)＝1∶1]。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：2.25-2.46(br，2H)，3.03-3.15(t，2H)，3.36-3.41(t，2H)，4.41(s，2H)，5.54(s，1H)，6.79-7.85(m，6H)，10.07(br，1H)。

参考实施例3：

α，α-[(3-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]乙酰肼

该化合物按参考实施例1提供的制备过程，由α，α-[(3-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]乙酸甲酯与水合肼反应得到。HPLC：98.2％，Rf＝0.80[单点，展开剂：v(石油醚60-90℃)∶v(乙酸乙酯)＝1∶1]。

参考实施例4：

α，α-[(2，4-二氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]乙酰肼

该化合物按参考实施例1提供的制备过程，由α，α-[(2，4-二氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]乙酸甲酯与水合肼反应得到。HPLC：98.9％，Rf＝0.76[单点，展开剂：v(石油醚60-90℃)∶v(乙酸乙酯)＝1∶1]。

实施例1：

α，α-[(4-氟苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-(2-甲氧羰基四氢噻吩叉-3-基)乙酰肼(化合物1)

在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中，加入α，α-[(4-氟苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]乙酰肼4g，无水甲醇40mL，开动搅拌，加热使其溶解。继续加热至40℃，加入2-甲氧羰基四氢噻吩-3-酮，加毕，保温反应3小时(板层显示反应完全)。停止反应，冷却，有浅黄色固体生成。过滤，无水甲醇洗涤3×2mL，干燥，得浅黄色固体3.8g。HPLC：99.3％，m.p.169.5-171.1℃，Rf＝0.63[单点，展开剂：v(石油醚60-90℃)∶v(乙酸乙酯)＝1∶1]。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：2.64-2.72(m，3H)，2.86-2.99(t，2H)，3.30-3.34(t，2H)，3.58(s，3H)，3.62(s，1H)，4.36-4.41(m，2H)，5.61-5.72(t，2H)，6.78(d，1H)，7.13-7.77(m，5H)，9.99(br s，1H)。

实施例2：

α，α-[(4-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-(四氢-4H-噻喃叉-4-基)乙酰肼(化合物2)

化合物参照实施例1提供的制备过程，由α，α-[(4-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]乙酰肼与四氢噻喃-4-酮反应制得。HPLC：98.7％，Rf＝0.52[单点，展开剂：v(石油醚60-90℃)∶v(乙酸乙酯)＝1∶1]。

实施例3：

α，α-[(3-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-(四氢噻吩叉-3-基)乙酰肼(化合物3)

化合物参照实施例1提供的制备过程，由α，α-[(3-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]乙酰肼与四氢噻吩-3-酮反应制得。HPLC：99.33％，Rf＝0.57[单点，展开剂：v(石油醚60-90℃)∶v(乙酸乙酯)＝1∶1]。¹HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ：2.24-2.30(s，2H)，3.37-3.41(t，2H)，3.66-3.80(t，2H)，4.30-4.36(m，4H)，5.63-5.67(t，2H)，5.79(s，1H)，6.72(d，1H)，7.19-7.91(m，5H)，11.53(br s，1H)。

实施例4：

α，α-[(2，4-二氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-(2-甲基四氢噻吩叉-3-基)乙酰肼(化合物4)

化合物参照实施例1提供的制备过程，由α，α-[(2，4-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]乙酰肼与2-甲基四氢噻吩-3-酮反应制得。HPLC：97.9％，m.p.172.9-174.3℃，Rf＝0.79[单点，展开剂：v(石油醚60-90℃)∶v(乙酸乙酯)＝1∶1]。

实施例5：

α，α-[(2，4-二甲氧基苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-(2-甲氧羰基四氢噻吩叉-3-基)乙酰肼(化合物5)

化合物参照实施例1提供的制备过程，由α，α-[(2，4-二甲氧基苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]乙酰肼与2-甲氧羰基四氢噻吩-3-酮反应制得。HPLC：97.92％，m.p.195.3-196.6℃，Rf＝0.56[单点，展开剂：v(石油醚60-90℃)∶v(乙酸乙酯)＝1∶1]。

实施例6：

α，α-[(4-氟苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-(四氢-4H-噻喃叉-4-基)乙酰肼(化合物6)

化合物参照实施例1提供的制备过程，由α，α-[(4-氟苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]乙酰肼与四氢噻喃-4-酮反应而得。HPLC：98.64％，m.p.195.7-197.3℃，Rf＝0.49[单点，展开剂：v(石油醚60-90℃)∶v(乙酸乙酯)＝1∶1]。

实施例7：

α，α-[(4-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-(四氢噻吩叉-3-基)乙酰肼(化合物7)

化合物参照实施例1提供的制备过程，由α，α-[(4-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]乙酰肼与四氢噻吩-3-酮反应而得。HPLC：99.5％，m.p.191.7-192.2℃，Rf＝0.60[单点，展开剂：v(石油醚60-90℃)∶v(乙酸乙酯)＝1∶1]。

实施例8：

α，α-[(3-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-(2-甲基四氢噻吩叉-3-基)乙酰肼(化合物8)

化合物参照实施例1提供的制备过程，由α，α-[(3-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]乙酰肼与2-甲基四氢噻吩-3-酮反应而得。HPLC：98.8％，m.p.165.9-167.0℃，Rf＝0.63[单点，展开剂：v(石油醚60-90℃)∶v(乙酸乙酯)＝1∶1]。

实施例9：

α，α-[(2，4-二氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-(2-甲氧羰基四氢噻吩叉-3-基)乙酰肼(化合物9)

化合物参照实施例1提供的制备过程，由α，α-[(2，4-二氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]乙酰肼与2-甲氧羰基四氢噻吩-3-酮反应而得。

实施例10：

α，α-[(4-氟苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-(2-羧基四氢噻吩叉-3-基)乙酰肼钠盐(化合物10)

在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中，加入8.96g化合物1，用40mL无水甲醇将其溶清，开动搅拌，升温至回流。加入35％NaOH水溶液6mL，加毕，继续回流反应2.5小时(板层显示反应完全)。停止反应，冷却，将溶剂蒸干，得黄色蜡状产物，加入25mL蒸馏水，冰水浴下搅拌，生成大量白色固体。过滤，冷的蒸馏水洗涤3×5mL，干燥，得白色固体，HPLC：99.5％。

实施例11：

化合物3成盐酸盐：取化合物3固体产物4.06g，溶于10mL无水乙醇。冰水浴冷却至5℃，滴加盐酸乙醇溶液至pH为3～4，继续于冰水浴下搅拌约1h。过滤，得白色固体，真空干燥，m.p.＞230℃。

为了更充分地说明本发明的含噻吩并[3，2-c]吡啶的乙酰肼衍生物的药物组合物，下面提供下列制剂实施例。所述实施例仅用于说明，而不是用于限制本发明的范围。所述制剂可以使用本发明化合物中的任何活性化合物，优选使用实施例1-11中所描述的化合物。

实施例12：

用下述成分制备硬明胶胶囊：

用量/囊重量浓度(％)

化合物1 20mg 4.3

干淀粉 420mg 91.3

硬脂酸镁 20mg 4.3

将上述成分混合后，以460mg填充入硬明胶胶囊中。

实施例13：

片剂的制备：

用量/片重量浓度(％)

化合物2 10mg 16.4

淀粉 45mg 73.8

羧甲基淀粉钠盐 4.5mg 7.4

硬脂酸镁 0.5mg 0.8

滑石粉 1mg 1.6

将原辅料预先干燥，过100目筛备用。先将处方量的辅料充分混匀，将原料药以递增稀释法加到辅料中，每次加时充分混匀2-3次，保证药与辅料充分混匀，过20目筛，在55℃通风烘箱中干燥2h，干颗粒过16目筛整理，测定中间体含量，混合均匀，在压片机上压片。

实施例14：

注射液的制备：

化合物11 200mg

丙二醇 100mg

聚山梨酯80 适量

蒸馏水 300mL

取活性成分加入到已溶解聚山梨酯和丙二醇的注射用水中，加入药用碱调节pH值至4-8使其溶解。加入活性炭，搅拌吸附30分钟，除炭、精滤、灌封、灭菌。

实施例15：

注射用冻干粉的制备：

化合物8 100mg

药用碱 0.1-7％

甘露醇 55-85％

取活性成分加入注射用水，用药用碱调节pH值至4-8使其溶解。再加入甘露醇，按注射剂的要求进行高压灭菌，加入活性炭，采用微孔滤膜过滤，滤液进行分装，采用冷冻干燥法，制得疏松块状物，封口即得。

Claims

1.具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

m＝0，1；

R¹为氢，C₁-C₄烷基，

其中R⁴为氢，C₁-C₄烷基，被卤素、羟基取代的C₁-C₄烷基；

2.如权利要求1中所述的通式I化合物及其药学上可接受的盐，代表化合物如下：

3.如权利要求1所述的化合物，药学上可接受的盐指：化合物与无机酸、有机酸成盐；与碱金属或碱土金属的氢氧化物成盐。

4.如权利要求3所述的化合物的盐，其中优选：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、牛磺酸盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐。

5.本发明式I化合物及其盐的制备方法，其特征在于：α，α-[(取代苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]乙酰肼与四氢噻吩酮、取代四氢噻吩酮、四氢噻喃酮，在乙醇、甲醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯溶媒中，10℃～90℃反应制得本发明化合物；本发明化合物溶于DMF、丙酮、乙醇、甲醇中，室温或冰水浴下，加入无机酸、有机酸、碱金属或碱土金属的氢氧化物制成药学上可接受的盐。

6.一种抗血小板聚集的药物组合物，它包含治疗有效量的式I化合物或其盐及一种或多种药用赋形剂。

7.权利要求1～4中式I化合物或其盐在制备抗血小板聚集药物方面的应用。

8.如权利要求7所述的应用，在制备治疗因血小板聚集而引起的冠状动脉综合征，心肌梗死，心肌缺血等心脑血管疾病药物方面的用途。