TWI784276B - 血管緊張素ii受體拮抗劑代謝產物與nep抑制劑的複合物的新用途 - Google Patents

血管緊張素ii受體拮抗劑代謝產物與nep抑制劑的複合物的新用途 Download PDF

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Abstract

本發明屬於藥物應用技術領域，涉及血管緊張素II受體拮抗劑代謝產物與NEP抑制劑的複合物的新用途，具體涉及該複合物在製備用於鹽敏感型高血壓的藥物用途。

Description

血管緊張素II受體拮抗劑代謝產物與NEP抑制劑的複合物的新用途
本發明屬於藥物應用技術領域，涉及血管緊張素II受體拮抗劑代謝產物與NEP抑制劑的複合物的新用途，具體涉及該複合物在製備用於鹽敏感型高血壓的藥物用途。
高血壓是以體循環動脈壓增高為主要表現的臨床綜合症，是最常見的心血管疾病，並且，高血壓的發病率呈不斷上升的趨勢。據統計，我國心血管病患者約為2.9億人（參照《中國心血管病報告2013》）。高血壓如果得不到有效的控制和治療，可以引起冠狀動脈硬化，出現冠心病、心絞痛，還可能造成高血壓性心臟病、心力衰竭等嚴重併發症。另外，長期高血壓可導致腎、腦、心血管等器官損傷。
由於高血壓的病因及發病機制多樣，血壓的控制不力往往會影響到機體多個器官的結構和功能，高血壓患者也會同時伴有其他器官的疾病或病變，如心腦血管疾病、高血脂症等等。在治療方面，聯合使用機制不同的降壓藥有利於更好的控制血壓，更重要的是，不同降壓機制藥物的聯合使用可能具有協同作用，有利於降低藥物使用量，進而達到降低藥物副反應的目的。
已知的高血壓病作用機制研究發現：高血壓與全身小動脈痙攣引起血管外周阻力增加的直接後果，小動脈的痙攣與遺傳/精神刺激、應激、腎臟缺血、腎上腺皮質的作用及鈉的作用等諸多因素有關。目前動物高血壓模型的複製多以不同角度模擬高血壓這些易患因素而形成。具體的動物模型包括：自發性高血壓大鼠(SHR)、神經原型、腎外包紮型和醋酸去氧皮質酮(DOCA)鹽型高血壓大鼠、腎血管型高血壓狗、鹽敏感性和鹽抵抗性高血壓大鼠等。
根據《中國高血壓防治指南（2018年修訂版）》，鈉鹽可顯著升高血壓以及高血壓的發病風險，適度減少鈉鹽攝入可有效降低血壓。鈉鹽攝入過多和（或）鉀攝入不足，以及“鉀鈉攝入比值”較低是我國高血壓發病的重要危險因素。我國居民的膳食中75.8%的鈉來自於家庭烹飪用鹽，其次為高鹽調味品和加工食品中的鈉鹽。所以，鈉鹽攝入過多是我國高血壓疾病的重要誘因。然而，目前未有較為明確的針對性藥物。
WO2007056546A1公開了一種纈沙坦（Valsartan）-沙庫巴曲（Sacubitril）的鈉鹽複合物（LCZ696）及其製備方法，於2017年在中國獲批上市，商品名：諾欣妥® ，用於射血分數降低的慢性心力衰竭（NYHA Ⅱ-Ⅳ級，LVEF ≤40%）成人患者，降低心血管死亡和心力衰竭住院的風險。其分子結構單元如下：
Figure 02_image001
近期的研究Hypertension，2017，69(1)：32-41報導， LCZ696在鹽敏感亞洲人群中具有控制血壓的效果。
另外，現有技術WO2017125031A1公開了一系列由血管緊張素受體拮抗劑代謝產物（EXP3174）與NEP抑制劑（Sacubitril）的複合物，該複合物相對於LCZ696在溶解性、吸濕性、穩定性等方面具有優勢，且具有優異的心衰效果；並且相對於EXP3174與Sacubitril單獨或者聯合使用具有其獨特的應用優勢。其分子結構單元如下：
Figure 02_image003
可知，尋找一種針對鈉鹽攝入過多而引起的高血壓具有好的治療效果的針對性藥物至關重要。
鑒於現有技術存在的技術問題，本發明提供了血管緊張素II受體拮抗劑代謝產物與NEP抑制劑的複合物（或者稱之為“超分子絡合物”）在製備用於鹽敏感型高血壓的藥物用途，所述複合物的結構單元如下： （aEXP3174· bAHU377）· xCa· nA。
作為本發明的一種優選技術方案，該藥物是指應用於患有該鹽敏感型高血壓的患者；根據本發明的實驗結果及前體藥物的應用量推算，該藥物的單劑量形式是指以（aEXP3174· bAHU377）的總品質計約含有60毫克和500毫克之間的該複合物，包括但不限於60mg、70 mg、80 mg、90 mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、380mg、390mg、400mg、410mg、420mg、430mg、440mg、450mg、460mg、470mg、480mg、490mg、500mg。
作為本發明的一種更為優選技術方案，該藥物的單劑量形式含有60、120、180、240、300、360、420、480毫克的該複合物。
在一種實施方案中，單劑量形式是指日劑量形式，給予患者含有60毫克/天至500毫克/天的該複合物，該給藥次數包括但不限於1天1次，1天2次，1天3次，1天4次等。該劑量是指藥物應用的起始劑量或者維持劑量，在高血壓的應用中，通常起始劑量低於維持劑量。該劑量針對特殊情況的難治高血壓患者，可能適當提高使用劑量。
在一種優選實施方案中，包括每天給予患者含有60、120、180、240、300、360、420或者480毫克的該複合物。每天給予患者1次、2次或者3次該複合物。更優選包括每天給予患者含有120、240或者480毫克的該複合物，每天給予患者1次、2次或者3次。
具體的，所述推算方法包括按照前體藥物日用量計算，EXP3174為阿利沙坦酯的體內代謝物，已上市藥物通用名稱：阿利沙坦酯片，英文名稱：Allisartan Isoproxil Tablets，商品名稱：信立坦，使用劑量為每天240mg。
其中，阿利沙坦酯的分子式為C27 H29 ClN6 O5 ，分子量為553.0；而EXP3174的分子式為C22 H21 ClN6 O2 ，分子量約為436.9； AHU377的分子式為C24 H29 NO5 ，分子量約為411.5，複合物的日用量應相當於使用阿利沙坦酯的日用量，所以，推算得到前述的複合物的單劑量形式。
由SHR及DSS大鼠高血壓模型資料可知，23mg/kg 為該複合物在高血壓動物模型上的起效劑量，根據大鼠-人體表面積折算（人體重按照60kg計），23 mg/kg大鼠給藥劑量約相當於人體給藥劑量223 mg，因此，推測人體起效劑量在200 mg/天，劑量使用範圍在200 mg/天~500 mg/天，即預期最高劑量約為起效劑量的2.5倍。
為了滿足不同患者需求，特別是對於ARB類藥物不耐受患者的臨床用藥，初始劑量建議略低於起效劑量，通常為起效劑量的幾分之一，例如60mg、120mg、180mg等。
該藥物是適於口服的固體製劑，優選口服的片劑或膠囊，可以是多個片及多個膠囊的藥物總量為60毫克和500毫克。
所述藥物的所述複合物可以通過現有技術已知的方法獲得，其中，WO2017125031A1公開的複合物及其製備方法引入本發明。
作為本發明的一種更為優選技術方案，a:b的值選自1:0.25、1:0.5、1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4。
作為本發明的一種更為優選技術方案，所述複合物的結構單元如下： （EXP3174· AHU377）· xCa· nH2 O 或者
Figure 02_image005
其中x為0.5~2之間的數值；n為0~3之間的數值。
作為本發明的一種更為優選技術方案，x選自0.5、1、1.5、2。
作為本發明的一種更為優選技術方案，所述複合物的結構單元如下： （EXP3174· AHU377）· 1.5Ca· nH2 O 或者 （EXP3174· AHU377）· 2Ca· nH2 O 其中n為1~3之間的任意數值。
作為本發明的一種更為優選技術方案，n選自0.5、1、1.5、2、2.5、3。
作為本發明的一種更為優選技術方案，該複合物選自： （EXP3174· AHU377）· 1.5Ca· 1H2 O； （EXP3174· AHU377）· 1.5Ca· 1.5H2 O； （EXP3174· AHU377）· 1.5Ca· 2H2 O； （EXP3174· AHU377）· 1.5Ca· 2.5H2 O； （EXP3174· AHU377）· 1.5Ca· 3H2 O； （EXP3174· AHU377）· 2Ca· 1H2 O； （EXP3174· AHU377）· 2Ca· 1.5H2 O； （EXP3174· AHU377）· 2Ca· 2H2 O； （EXP3174· AHU377）· 2Ca· 2.5H2 O； （EXP3174· ·AHU377）· 2Ca· 3H2 O。
本領域的技術人員可以理解，在超分子絡合物（複合物）的單位晶胞中，所述阿利沙坦酯代謝產物（EXP3174）、AHU377、鈣離子（Ca2+ ）和溶劑分子會以數個結構單元的形式填充於其中。
本發明所述超分子絡合物（複合物）區別於兩種活性成分通過簡單的物理混合得到的混合物。所得超分子絡合物（複合物）的XRD譜圖明顯區別於EXP3174和AHU377鈣鹽的XRD譜圖，其在各溶劑（諸如水、乙醇、乙醇-水等）中的溶解性能也存在明顯區別，在其他各項理化性質諸如吸濕性、熔點、紅外譜圖等均存在明顯差異。
本發明的一個具體的超分子絡合物（複合物），該超分子絡合物（複合物）的X-射線粉末衍射（XRD）譜圖在2θ為4.35°、5.15°、5.90°、12.80°、15.85°處具有吸收較強的衍射峰，可接受的誤差範圍±0.2°。對於吸收強度強的峰，其受產品特性、檢測儀器、檢測條件等因素的影響較小，因此重複出現概率非常大，本領域的技術人員也可以理解，對於某些具體的絡合物，受產品特性、檢測儀器、檢測條件等因素的影響。對於吸收強度較弱的峰，則可能不具有較高的可重現性，發明人在對同批/不同批樣品的重複檢測中也發現，對於該超分子絡合物（複合物）也存在該現象。進一步的，該超分子絡合物（複合物）的X-射線粉末衍射（XRD）譜圖還在2θ為9.00°、10.15°、15.02°處具有重複性較強的衍射峰，可接受的誤差範圍±0.2°；更具體的，在一次檢測中，該超分子絡合物（複合物）的X-射線粉末衍射譜圖具有如下峰：
編號 2θ（°，±0.2） 相對強度（%）
1 4.35 70.97
2 5.15 100.00
3 5.90 32.67
4 9.00 2.80
5 10.15 3.40
6 12.80 5.21
7 15.02 5.59
8 15.85 8.27
9 16.81 2.57
10 20.27 2.39
11 22.09 2.48
12 23.79 1.34
13 26.22 1.87
該超分子絡合物（複合物）的X-射線粉末衍射（XRD）譜圖如第1圖所示。
採用含量分析法可直接/間接得知超分子絡合物（複合物）中EXP3174與AHU377的摩爾比，比如採用高效液相法（HPLC）可以測得超分子絡合物（複合物）中EXP3174與AHU377（游離酸）的品質/含量進一步換算即可得知其摩爾比為1:1。
該超分子絡合物（複合物）的差示掃描量熱譜圖（DSC）在94.4±10℃、164.1±10℃有兩處失水吸熱峰，由於該超分子絡合物（複合物）含有結晶水，因此本領域的技術人員可以理解在不同的檢測條件，諸如升溫速率等，以及不同的樣品性狀，諸如樣品粒徑狀態等，DSC譜圖中的某些峰（諸如失水吸熱峰）可能出現較大波動，比如不同升溫速率下所得譜圖的失水吸熱峰位置出現相對較大位移區別，該譜圖另在244.6±5℃處存在吸熱峰。更具體的，該超分子絡合物（複合物）的差示掃描量熱譜圖（DSC）如第2圖所示。
該超分子絡合物（複合物）的拉曼光譜圖在波長（cm-1 ）為3061（m）、2935（m，寬）、1613（st）、1521（m）、1482（w）、1286（m）、995（w）、816（w，寬）、408（w）存在衍射峰，吸收波段的強度表示如下：（w）=弱；（m）=中；和（st）=強。
該超分子絡合物（複合物）的紅外光譜（cm-1 ）在重要波段3383（st，寬）、1709（m）、1634（m）、1577（st）、1549（st）、1459（st）、1407（st）、1262（m）、1173（w）、762（m）、698（w） 等存在衍射峰。吸收波段的強度表示如下：（w）=弱；（m）=中；和（st）=強。
對於該超分子絡合物（複合物）中含水量的檢測可採用本領域常用的方法，如卡爾費休法和/或熱重分析法。具體的，該超分子絡合物（複合物）的熱重分析譜圖（TG）顯示該超分子絡合物（複合物）的含水量為5.0%，通過卡爾費休法測得該超分子絡合物（複合物）的含水量為4.9%。更具體的，該超分子絡合物（複合物）的熱重分析譜圖（TG）如第3圖所示。
該超分子絡合物（複合物）的原子吸收譜圖顯示該超分子絡合物（複合物）的鈣含量為6.46%。
該超分子絡合物（複合物）的元素分析實測值為：C：57.81%；H：5.48%；N：10.36%。
綜合以上資訊判斷，該超分子絡合物（複合物）的結構單元為：（EXP3174·AHU377）3- · 1.5Ca2+ · 2.5H2 O。
本發明的另一個具體的超分子絡合物（複合物），該超分子絡合物（複合物）的X-射線粉末衍射（XRD）譜圖與前述超分子絡合物（複合物）的X-射線粉末衍射（XRD）譜圖相近。具體的，其X-射線粉末衍射（XRD）譜圖在2θ為4.40°、5.19°、5.96°處具有吸收較強的衍射峰，可接受的誤差範圍±0.2°；進一步的，該超分子絡合物（複合物）的X-射線粉末衍射（XRD）譜圖還在2θ為15.82°、26.34°處具有重複性較強的衍射峰，可接受的誤差範圍±0.2°；更具體的，在一次檢測中，所述超分子絡合物（複合物）的X-射線粉末衍射譜圖具有如下峰：
編號 2θ（°，±0.2） 相對強度（%）
1 4.40 77.30
2 5.19 100.00
3 5.96 19.78
4 15.82 5.11
5 26.34 3.44
該超分子絡合物（複合物）的X-射線粉末衍射（XRD）譜圖如第4圖所示。
採用含量分析法可直接/間接得知超分子絡合物（複合物）中EXP3174與AHU377的摩爾比，比如採用高效液相法（HPLC）可以測得超分子絡合物（複合物）中EXP3174與AHU377（游離酸）的品質/含量進一步換算即可得知其摩爾比為1:1。
採用含量分析法可直接/間接得知超分子絡合物（複合物）中EXP3174與AHU377的摩爾比，比如採用高效液相法（HPLC）可以測得超分子絡合物（複合物）中EXP3174與AHU377（游離酸）的品質/含量進一步換算即可得知其摩爾比為1:1。
其差示掃描量熱譜圖（DSC）在95.4±10℃、166.4±10℃有兩處失水吸熱峰，由於該超分子絡合物（複合物）含有結晶水，因此本領域的技術人員可以理解在不同的檢測條件，諸如升溫速率等，以及不同的樣品性狀，諸如樣品粒徑狀態等，DSC譜圖中的某些峰（諸如失水吸熱峰）可能出現較大波動，比如不同升溫速率下所得譜圖的失水吸熱峰位置出現較大位移區別，該譜圖另在242.4±5℃處存在吸熱峰。更具體的，經多次重複發現，該超分子絡合物（複合物）的差示掃描量熱譜圖（DSC）與前一個超分子絡合物的差示掃描量熱譜圖（DSC）的差別是客觀存在的，該超分子絡合物（複合物）的差示掃描量熱譜圖（DSC）如第5圖所示。
對於該超分子絡合物（複合物）中含水量的檢測可採用本領域常用的方法，如卡爾費休法和/或熱重分析法。具體的，經多次重複發現該超分子絡合物（複合物）的熱重分析譜圖（TG）與前一個超分子絡合物的熱重分析譜圖（TG）的差別同樣是客觀存在的，更具體的，譜圖顯示該超分子絡合物（複合物）的含水量為3.97%，通過卡爾費休法測得該超分子絡合物（複合物）的含水量為3.83%。更具體的，該超分子絡合物（複合物）的熱重分析譜圖（TG）如第6圖所示。
該超分子絡合物（複合物）的原子吸收譜圖顯示該超分子絡合物（複合物）的鈣含量為6.50%。
該超分子絡合物（複合物）的元素分析實測值為：C：58.51%；H：5.41%；N：10.25%。
綜合以上資訊判斷，該複合物的結構單元為：（EXP3174·AHU377）3- · 1.5Ca2+ ·2H2 O。
本發明相對於現有技術具有如下的優點及有益效果：
1. 本發明提供了一系列由阿利沙坦酯代謝產物（EXP3174）與腦啡肽酶抑制劑（AHU377）具有雙重作用的超分子絡合物（複合物）用於鹽敏感型高血壓的藥物用途，其23mpk相對於使用LCZ696 68mpk具有明顯更好的降壓效果；2. 本發明複合物在SHR自發性高血壓大鼠模型研究中的平均動脈壓抑制率及AUC0~28day 抑制率並未優於目前唯一臨床確認的藥物LCZ696，由此可見，本發明藥物組合物針對鹽敏感型高血壓具有特異的選擇性，是根據現有技術難以預計的；3.  本發明複合物相對於EXP3174、AHU377物質及組合使用具有明顯的優勢，詳見於WO2017125031A1的記載，其中，根據現有已知的臨床試驗報導，AHU377難以單獨作為臨床藥品使用，所以，本發明複合物無需在本發明新用途中再證實其相對於EXP3174、AHU377單獨使用及物質組合的具體藥效優勢。
下面結合實施例和附圖對本發明作進一步詳細的描述，但發明的實施方式不限於此。
以下實施例中：
X-射線粉末衍射採用銳影（Empyrean）X射線衍射儀設備檢測，檢測條件：Cu靶Kα射線，電壓40KV，電流40mA，發射狹縫1/32°，防散射狹縫1/16°，防散射狹縫7.5mm，2θ範圍：3°-60°，步長0.02°，每步停留時間40 s。
差示掃描量熱法譜圖採用德國NETZSCH公司DSC204F1差示掃描量熱儀設備檢測，檢測條件：氣氛：N2 ，20mL/min；掃描程式：從室溫以10℃/min升溫至250℃，記錄升溫曲線。
水份含量採用德國NETZSCH公司TG209熱重分析儀設備檢測，檢測條件：氣氛：N2 ，20mL/min；掃描程式：室溫-700℃，升溫速率：10℃/min。
實施例所使用EXP3174通過公司自製，純度98.3%。
實施例所使用AHU377鈣鹽通過公司自製，純度99.4%。
實施例1
AHU377游離酸的製備：
將2.1 g AHU377鈣鹽、40 mL醋酸異丙酯加入250mL的單口瓶中，室溫下加入2 mol/L鹽酸4.5 mL攪拌溶清。分液，收集有機層，使用20 mL水洗滌有機層兩次；35℃下減壓脫溶，得AHU377游離酸。
實施例2
複合物的製備：
Figure 109117847-A0305-02-0013-1
室溫下，將依據實施例1方法所得的AHU377游離酸2.36g、EXP3174 2g與40mL丙酮加入至250mL三口瓶，溶清；室溫下加入相對於AHU377 1.3當量的氫氧化鈣固體和1mL水，室溫攪拌10h，補加40mL丙酮，再反應8h，氮氣保護下經布氏漏斗抽濾，固體用丙酮淋洗，得白色固體，35℃下真空烘8h，烘乾得到固體3.5g，HPLC檢測純度為99%，通過含量測試計算可知所得產品中EXP3174與AHU377的摩爾比為1：1。
所得產品的X-射線粉末衍射譜圖如圖1所示，DSC譜圖如第2圖所示。
通過與EXP3174及AHU377鈣的XRD譜圖的比對發現，所得產品的XRD譜圖存在明顯的區別，綜合DSC譜圖及HPLC檢測分析，可判斷所得產品為複合物。
具體的，X-射線粉末衍射(XRD)譜圖在2θ為4.35°、5.15°、5.90°、12.80°、15.85°處具有吸收較強的衍射峰，可接受的誤差範圍±0.2°。進一步的，該超分子絡合物(複合物）的X-射線粉末衍射（XRD）譜圖還在2θ為9.00°、10.15°、15.02°處具有重複性較強的衍射峰，可接受的誤差範圍±0.2°；更具體的，圖1所示X-射線粉末衍射譜圖具有如下峰： 表1. 實施例2所得產品XRD譜圖峰位移
編號 2θ（°，±0.2） 相對強度（%）
1 4.35 70.97
2 5.15 100.00
3 5.90 32.67
4 9.00 2.80
5 10.15 3.40
6 12.80 5.21
7 15.02 5.59
8 15.85 8.27
9 16.81 2.57
10 20.27 2.39
11 22.09 2.48
12 23.79 1.34
13 26.22 1.87
所得產品的拉曼光譜圖在波長（cm-1 ）3061（m）、2935（m，寬）、1613（st）、1521（m）、1482（w）、1286（m）、995（w）、816（w，寬）、408（w）存在衍射峰。
所得產品的紅外光譜（cm-1 ）在重要波段3383（st，寬）、1709（m）、1634（m）、1577（st）、1549（st）、1459（st）、1407（st）、1262（m）、1173（w）、762（m）、698（w） 等存在衍射峰。吸收波段的強度表示如下：（w）=弱；（m）=中；和（st）=強。
元素分析，實測值：C：57.81%；H：5.48%；N：10.36%。理論值（按（EXP3174· AHU377）3- · 1.5Ca2+ · 2.5H2 O）：C：58.08%；H：5.47%；N：10.31%。
所得產品的TG譜圖如第3圖所示，通過熱重分析法（TG）測得所得產品的含水量為5.0%。
卡爾費休法測得所得產品的含水量為4.9%。
通過原子吸法測得所得產品的鈣含量為6.46%。
綜合判斷所述複合物結構單元為：（EXP3174· AHU377）3- · 1.5Ca2+ · 2.5H2 O。
實施例3
複合物的製備：
Figure 109117847-A0305-02-0015-3
室溫下，將依據實施例1方法所得的AHU377游離酸2.36g、EXP3174 2g與40mL丙酮加入至250mL三口瓶，溶清；室溫下加入相對於AHU377 1.6當量的氫氧化鈣固體和0.6mL水，35℃攪拌6h，補加40mL丙酮，再反應8h，氮氣保護下經布氏漏斗抽濾，固體用丙酮淋洗，得白色固體，50℃下真空烘8h，烘乾得到固體3.1g，通過含量測試計算可知所得產品中EXP3174與AHU377的摩爾比為1：1。
所得產品的DSC譜圖如第5圖所示。
元素分析，實測值：C：58.51%；H：5.41%；N：10.25%。理論值(按(EXP3174‧AHU377)3-‧1.5Ca2+‧2H2O)：C：58.68%；H：5.46%；N：10.41%。
所得產品的TG譜圖如第6圖所示，通過熱重分析法（TG）測得所得產品的含水量為3.97%。
卡爾費休法測得所得產品的含水量為3.83%。
通過原子吸法測得所得產品的鈣含量為6.50%。
綜合判斷所得產品結構單元為：（EXP3174•AHU377）3- •1.5Ca2+ •2H2 O。
所得產品的XRD譜圖與實施例2所得產品的XRD譜圖趨於一致（如第4圖所示）。具體的，該超分子絡合物（複合物）的XRD譜圖在2θ為4.40°、5.19°、5.96°處具有吸收較強的衍射峰，可接受的誤差範圍±0.2°。進一步的，該超分子絡合物（複合物）的XRD譜圖還在2θ為15.82°、26.34°處具有重複性較強的衍射峰，可接受的誤差範圍±0.2°；更具體的，第4圖所示XRD譜圖具有如下表2所示： 表2. 實施例3所得產品XRD譜圖峰位移
編號 2θ（°，±0.2） 相對強度（%）
1 4.40 77.30
2 5.19 100.00
3 5.96 19.78
4 15.82 5.11
5 26.34 3.44
實施例4
複合物的製備：
室溫下，將依據實施例1方法所得的AHU377游離酸2.40 g、EXP3174 2g與40 mL丙酮、10 mL異丙醇加入至250 mL三口瓶，溶清；室溫下加入相對於AHU377 1.5當量的氫氧化鈣固體和1 mL水，40℃攪拌6h，補加40 mL丙酮，再反應8h，氣保護下經布氏漏斗抽濾，固體用丙酮淋洗，得白色固體，35℃下真空烘16h，烘乾得到固體3.3g，HPLC檢測純度為99%，通過含量測試計算可知所得產品中EXP3174與AHU377的摩爾比為1:1。
所得產品的XRD譜圖、DSC譜圖、拉曼光譜圖、紅外光譜均與實施例2所得產品趨於一致。
綜合元素分析、含水量檢測、鈣含量檢測綜合判斷所述複合物結構單元為：（EXP3174·AHU377）3- ·1.5Ca2+ ·2.5H2 O。
實施例5
複合物的製備：
室溫下，將依據實施例1方法所得的AHU377游離酸2.4g、EXP3174 2.1g與50 mL異丙醇加入至250mL三口瓶，溶清；室溫下加入相對於AHU377 1.4當量的氫氧化鈣固體和0.6 mL水，室溫攪拌過夜，補加約40 mL異丙醇，再反應8h，氮氣保護下經布氏漏斗抽濾，固體用丙酮淋洗，得白色固體，50℃下真空烘10h，烘乾得到固體2.8g，通過含量測試計算可知所得產品中EXP3174與AHU377的摩爾比為1:1。
所得產品的XRD、DSC譜圖與實施例3所得產品趨於一致。
綜合元素分析、含水量檢測、鈣含量等檢測綜合判斷所述複合物結構單元為：（EXP3174·AHU377）3- ·1.5Ca2+ ·2H2 O。
實施例6
複合物對鹽敏感性大鼠（DSS）血壓影響
方法：動物於實驗當天（Day1）手術植入高血壓植入子。術後護理3天，給予動物8%高鹽飼料造模，造模第8天，通過DSI遙測系統監測動物24小時基礎血壓和心率，並根據基礎血壓隨機分為8組，0.3%低鹽飼料飼養組作為sham對照組，實驗共9組。造模第9天，按照分組和給藥方案開始給藥，每天給藥1次，連續給藥28天，測定給藥第1、14、28天24小時平均動脈壓（MAP）和以及給藥28天血壓曲線下面積AUC0~28day 抑制率。實驗結果如表3所示：
由於所述EXP3174的前體藥物阿利沙坦酯通常起始和維持劑量為每天一次240mg，在大鼠中優選23mpk（mg per kg）進行實驗。計算方法包括：按照人標準體重60kg計，每公斤的應用劑量約為4mg/kg，而應用于大鼠時，大鼠劑量/人的劑量=大鼠比表面積/人比表面積= 0.1525/0.02471=6.17 。 表3. 本發明複合物對DSS大鼠24h平均動脈壓（MAP）的影響 (平均值±標準誤)
  組別 給藥 劑量 (mg/kg) 給藥前24h 平均動脈壓 (mmHg) 給藥第14天24h 平均動脈壓及抑制率 (mmHg，%) 給藥第28天24h 平均動脈壓及抑制率 (mmHg，%)
Sham組 / 117.44±1.32 126.08±1.99 20.4% 126.57±1.82 25.9%  
Vehicle組 / 136.24±3.05 158.37±3.36 / 170.77±7.77 /  
LCZ696組 68 136.91±2.86 139.41±4.69 12.0% 137.09±4.11 19.7%  
EXP3174組 35 135.00±2.53 135.99±3.38 14.1% 139.76±2.67 18.2%  
沙庫巴曲組 33 132.55±3.05 146.84±2.63 7.3% 152.47±4.28 10.7%  
本發明複合物-23mpk組 23 136.18±0.89 133.77±4.87 15.5% 131.44±4.99 23.0%  
注：本發明複合物-23mpk組採用實施例3獲得的絡合物
對各組給藥28天的24h 平均動脈壓曲線下面積（AUC0~28day ）進行統計，vehicle組與sham組相比，AUC0~28day 顯著升高（P>0.001）。與vehicle組比， LCZ696組、EXP3174組、沙庫巴曲組、本發明複合物23mpk組AUC0~28day 均有明顯的降低，其中LCZ696組AUC0~28day 抑制率為12.7%，EXP3174組為14.5%，沙庫巴曲組為8.3%，本發明複合物-23mpk組為14.9%。具體如第7圖所示。
從上述結果可見，本發明複合物的平均動脈壓抑制率及AUC0~28day 抑制率明顯優於目前唯一臨床確認的藥物LCZ696，14天抑制率約提高了約29%，28天抑制率約提高了約16%，並且本發明使用劑量為23mg/kg，而LCZ696使用劑量為68 mg/kg，此效果是難以預計的。
實施例7
複合物對自發性高血壓大鼠（SHR）血壓影響
方法：動物於實驗當天（Day1）手術植入高血壓植入子。術後恢復7-10天后，SHR大鼠根據基礎血壓隨機分為5組，WKY大鼠作為sham對照組，實驗共6組。在Day10連續監測24小時基礎血壓和心率。Day 11按照分組和給藥方案開始給藥，每天給藥1次，連續給藥14天，觀察給藥第14天24小時平均動脈壓（MAP），以及給藥14天血壓曲線下面積AUC0~14day 抑制率。實驗結果如表4所示： 表4. 對SHR大鼠24h平均動脈壓（MAP）的影響 (平均值±標準誤)
組別 給藥 劑量 (mg/kg) 給藥前24h MAP (mmHg) 給藥第14天24h MAP及抑制率 (mmHg，%)
Sham組 / 114.05±1.04 118.53±1.33 /
Vehicle組 / 151.99±2.65 152.02±2.13 /
LCZ696組 68 150.74±3.57 131.03±3.88*** 13.8%
EXP3174組 35 151.26±1.66 130.81±2.77*** 14.0%
沙庫巴曲組 33 152.82±1.74 151.06±2.54 0.6%
本發明複合物-23mpk組 23 152.70±3.17 137.72±2.97** 9.4%
注：本發明複合物-23mpk組採用實施例3獲得的絡合物，由於14天時降壓效果已基本進入“平臺”狀態，故只測定了14天的效果。
對各組給藥14天的24h 平均動脈壓曲線下面積（AUC0~14day ）進行統計，vehicle組與sham組相比，AUC0~14day 顯著升高（P>0.001）。與vehicle組比， LCZ696組、EXP3174組、本發明複合物 23mpk組AUC0~14day 均有明顯的降低，其中LCZ696組AUC0~14day 抑制率為12.4%，EXP3174組為11.7%，本發明複合物-23mpk組為8.6%。具體如第8圖所示。
從上述結果可見，本發明複合物的平均動脈壓抑制率及AUC0~28day 抑制率在SHR自發性大鼠高血壓模型上並未優於目前唯一臨床確認的藥物LCZ696，由此可見，本發明藥物組合物針對鹽敏感型高血壓具有特異的選擇性，預期可用於該適應症的針對治療藥物，此效果是難以預計的。
上述實施例為本發明較佳的實施方式，但本發明的實施方式並不受上述實施例的限制，其他的任何未背離本發明的精神實質與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡化，均應為等效的置換方式，都包含在本發明的保護範圍之內。
無。
第1圖為實施例2所得複合物的XRD譜圖； 第2圖為實施例2所得複合物的DSC譜圖； 第3圖為實施例2所得複合物的TG譜圖； 第4圖為實施例3所得複合物的XRD譜圖； 第5圖為實施例3所得複合物的DSC譜圖； 第6圖為實施例3所得複合物的TG譜圖； 第7圖為本發明複合物對DSS大鼠給藥28天平均動脈壓曲線下面積的影響； 第8圖為本發明複合物對SHR大鼠給藥14天平均動脈壓曲線下面積的影響。
無。

Claims (11)

  1. 一種口服血管緊張素II受體拮抗劑代謝產物與NEP抑制劑的複合物在製備用於鹽敏感型高血壓的藥物用途，所述複合物的結構單元如下：(EXP3174‧AHU377)‧xCa2+‧nA其結構為：
    Figure 109117847-A0305-02-0020-4
     其中：x為1.5；A指代水；n為0~3之間的數值，其中該藥物的單劑量形式含有60毫克至500毫克之間的該複合物。
  2. 如請求項1所述之藥物用途，其中該藥物的單劑量形式含有60、120、180、240、300、360、420或480毫克的該複合物。
  3. 如請求項1所述之藥物用途，其中該藥物是適於口服的固體製劑。
  4. 如請求項3所述之藥物用途，其中該藥物是口服的片劑或膠囊。
  5. 如請求項1-4任一項所述之藥物用途，其中該複合物選自：(EXP3174‧AHU377)‧1.5Ca‧1H2O；(EXP3174‧AHU377)‧1.5Ca‧1.5H2O；(EXP3174‧AHU377)‧1.5Ca‧2H2O；(EXP3174‧AHU377)‧1.5Ca‧2.5H2O；或(EXP3174‧AHU377)‧1.5Ca‧3H2O。
  6. 如請求項1-4任一項所述之藥物用途，其中該複合物的XRD譜圖在2θ為4.35°、5.15°、5.90°、12.80°和15.85°處具有衍射峰，可接受的誤差範圍±0.2°。
  7. 如請求項6所述之藥物用途，其中該複合物的XRD譜圖還在2θ為9.00°、10.15°和15.02處具有衍射峰，可接受的誤差範圍±0.2°；或者，該複合物的XRD譜圖還在2θ為15.82°和26.34處具有衍射峰，可接受的誤差範圍±0.2°。
  8. 如請求項6所述之藥物用途，其中該複合物的XRD譜圖具有如下峰：
    Figure 109117847-A0305-02-0021-5
     或者，該複合物的XRD譜圖具有如下峰：
    Figure 109117847-A0305-02-0021-6
  9. 如請求項6所述之藥物用途，其中該複合物的XRD譜圖如第1圖或第4圖所示。
  10. 如請求項1-4任一項所述之藥物用途，其中該複合物的DSC譜圖在95.4±10℃和166.4±10℃有兩處失水吸熱峰，在242.4±5℃存在吸熱峰。
  11. 如請求項1-4任一項所述之藥物用途，其中該複合物的DSC譜圖如第2圖或第5圖所示。
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