CN105001195B - R(+)‑硫辛酸‑l‑赖氨酸盐的新晶型及其制备方法 - Google Patents

R(+)‑硫辛酸‑l‑赖氨酸盐的新晶型及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种R(+)‑硫辛酸‑L‑赖氨酸盐的新晶型，即其晶型Ⅰ及其制备方法。本发明还涉及包含该新晶型的药物组合物，及其在制备治疗糖尿病周围神经病变引起的感觉异常的药物中的应用。所述的R(+)‑硫辛酸‑L‑赖氨酸盐晶型Ⅰ，使用Cu‑Kα辐射，以2θ角度表示的X‑射线粉末衍射在5.102、7.589、10.072、12.549、15.036、16.688、18.627、19.356、25.064、27.611处有衍射峰，其中2θ 值误差范围为±0.2。

Description

R(+)-硫辛酸-L-赖氨酸盐的新晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物化合物的多晶形物，更具体地说，涉及R(+)-硫辛酸-L-赖氨酸盐的一种新晶型，以及该新晶型的制备方法。本发明还涉及包含该晶型的药用组合物在制备治疗糖尿病周围神经病变引起的感觉异常的药物中的应用。
背景技术
糖尿病神经病变是糖尿病最常见的慢性并发症之一，病变可累计中枢神经和周围神经，尤其是糖尿病并发的周围神经病变引起感觉异常，即：Diabetes PeripheralNeuropathy，DPN尤为常见，且严重影响患者的生活质量。临床上糖尿病患者并发周围神经病变时，早期出现肢端感觉异常和痛觉过敏，随后有痛觉迟钝现象，晚期可表现为肌张力下降，肌力减弱，甚至萎缩、瘫痪等运动神经病变的症状。DPN发病机理是多因素共同作用的结果，诸如代谢紊乱，血管损害，神经营养因子缺乏，氧化应激和免疫损伤因素等。可以预见，随着我国糖尿病患病率不断上升，由其引发的神经病变比例也将显著提高。
硫辛酸化学名为（±）-1,2-二硫戊环-3-戊酸，被称为“万能抗氧化剂”， 能消除加速老化和致病等自由基，螯合金属离子，再生其他抗氧化剂等作用。自然界动植物组织中，硫辛酸常与蛋白质分子中的赖氨酸残基ε-氨基共价结合，以酰胺键形式存在。在治疗DPN领域，其通过阻抑神经内氧化应激状态，增加神经营养血管的血流量，加快神经传导速度，增加神经的钠钾ATP酶活性等机制，改善糖尿病周围神经病变症状。从硫辛酸的化学结构分析，二硫戊环的3号碳原子不对称中心的存在，产生了两种相应的R型（右旋）和S型（左旋）对映异构体，已显示这两种对映异构体具有不同的药理活性和药代性质。
目前，硫辛酸在国内外广泛应用，被开发成各种药物和保健品。我国市场上治疗糖尿病并发神经病变的药物，已有德国进口的硫辛酸注射液（奥力宝），规格300mg：12mL。国内厂家例如亚宝药业生产的亚宝力舒注射液，以及其他厂家开发的硫辛酸片剂、胶囊剂等。目前上市药品采用的都是以消旋的硫辛酸来进行的。
虽然右旋硫辛酸在药效功能方面强于左旋体，是硫辛酸发挥功效的主要成分。但是，右旋硫辛酸理化性质缺陷也给制剂带来困难，例如，1）熔点低，为40℃左右，低于消旋体熔点60℃；2）对光和热不稳定，易发生聚合和降解，产生粘性胶状物，压制片剂时易粘冲；3）水溶性差，难于制成注射液等等。因此，国内外研究将其制备药用盐形式，以改善药剂性质。
本发明公开了一种R(+)-硫辛酸-L-赖氨酸盐的新晶型Ⅰ。R(+)-硫辛酸-L-赖氨酸盐的化学名为R（+）-1,2-二硫戊环-3-戊酸L(+)-2,6-氨基己酸 (1:1) ，结构式如下所示。
经文献检索发现，水溶性硫辛酸赖氨酸盐是已知的。赖氨酸作为含有有机碱的盐，在生理学上也具有一定意义。α-硫辛酸赖氨酸盐在FR4680M被描述。注射剂中含硫辛酸赖氨酸盐在EP318891描述。据FR4680M，α-硫辛酸赖氨酸盐为略带苦味的黄色粉末，其熔点为153℃，有用的是描述用在中毒综合征的治疗和食欲缺乏阻碍。虽然对制造方法没有任何记载，但是从将赖氨酸和α-硫辛酸融入水中，并通过干燥浓缩硬化生成盐，可推断其用冷冻干燥的方式。另外，西班牙专利号313056描述了将等物质的量的DL-赖氨酸和α-硫辛酸在水体系中反应，通过冷冻或喷雾干燥得到α-硫辛酸DL-赖氨酸盐，其熔点160-164℃。中国专利200610019943.4披露了右旋赖氨酸的一系列氨基酸盐，成盐后的硫辛酸的熔点高达190-200℃左右，一定程度上增加了热稳定性。
本领域技术人员都熟知，同一药物的不同晶型，在晶体结构，稳定性，溶解，溶出性能，可生产性和生物利用度等方面都会产生显著差异，对药物疗效及可开发性产生重要影响。虽然上述外消旋的硫辛酸赖氨酸是已知的，但其制备过程繁琐，晶型状态也不能很好解决制剂中的困难。为此，本发明人经过研究摸索，获得了一种新型的R(+)-硫辛酸-L-赖氨酸盐的晶型物，改善了理化性质，解决了剂型制备过程中的困难。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种与现有技术不同的R(+)-硫辛酸-L-赖氨酸盐的新晶型，及其制备方法。本发明还涉及包含该晶型的药用组合物在制备治疗糖尿病周围神经病变引起的感觉异常的药物中的应用。
本发明提供了一种R(+)-硫辛酸-L-赖氨酸盐的晶型Ⅰ，其PXRD 图谱中，辐射源为CuKα1，在2θ 值为5.102、7.589、10.072、12.549、15.036、16.688、18.627、19.356、25.064、27.611处有衍射峰，其中2θ 值误差范围为±0.2。
本发明提供的R(+)-硫辛酸-L-赖氨酸盐的晶型Ⅰ的熔点为185-188℃。
本领域技术人员应当理解的，本发明所列的各种晶型数据，由于受到检测设备及条件等各种因素的影响，同一种晶型所测得的X射线粉末衍射图谱的出峰位置或者强度会存在一定差异，因此，本发明晶型的X射线粉末衍射图谱中的衍射峰Angle值的实验误差可谓±0.2。
更具体地，R(+)-硫辛酸-L-赖氨酸盐的晶体Ⅰ的X衍射图谱如附图1所示。
本发明进一步提供了上述R(+)-硫辛酸-L-赖氨酸盐晶型Ⅰ的制备方法，其包含如下步骤：
（1）在40-80℃将R(+)-硫辛酸溶于乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂中；
（2）滴加L-赖氨酸的含水乙醇溶液，保温反应2h，趁热过滤；
（3）滤液降温至0-10℃，搅拌析晶3-5h，过滤干燥，即可。
优选地，步骤1中，反应温度选自55-60℃。
优选地，步骤1中，混合溶剂中乙醇/乙酸乙酯的体积比为1：0.5-1.5，优选体积比为1:1.2；该混合溶剂的体积是R(+)-硫辛酸重量的3-10倍，优选5-8倍，单位mL/g。
优选地，步骤2中的R(+)-硫辛酸：L-赖氨酸的摩尔比为1:1-1.5；更佳地，R(+)-硫辛酸：L-赖氨酸的摩尔比为1:1.1。
优选地，步骤2中的含水乙醇溶液，是指含水量在5-10%的乙醇溶液，更佳地，选择含水量为10%的，即为90%体积分数的乙醇溶液。
本发明还提供了另外一种制备高纯度的R(+)-硫辛酸-L-赖氨酸盐晶型Ⅰ的制备方法，采用硫辛酸钠盐与L-赖氨酸盐酸盐的盐置换反应，过滤除去中和反应沉淀出的氯化钠，滤液中滴加特定的不良溶剂，可获得高纯度的晶体。具体步骤如下：
（a）室温下，在R(+)-硫辛酸的乙醇溶液中加入乙醇钠，搅拌溶解，过滤，得到R(+)-硫辛酸钠的乙醇溶液，备用；
（b）将L-赖氨酸盐酸盐悬浮于适量体积的丙酮中，控制温度55-60℃，搅拌下，滴加步骤a得的R(+)-硫辛酸钠溶液，滴毕后，保温搅拌2-4h，趁热过滤；
（c）滤液中加入酯类溶剂如，乙酸异丁酯，乙酸异丙酯，或者醚类溶剂，如异丙醚，甲基叔丁基醚，然后降温至0-10℃，搅拌析晶3-5h，过滤干燥，即可。
进一步地，上述步骤中，R(+)-硫辛酸：乙醇钠：L-赖氨酸盐酸盐的摩尔比为：1:（1-1.3）：（1-1.3），更佳地，R(+)-硫辛酸：乙醇钠：L-赖氨酸盐酸盐的摩尔比为1 :1.1 :1.05。
优选地，步骤a中，乙醇体积是R(+)-硫辛酸重量的3-5倍，单位mL/g，步骤b中，丙酮体积是L-赖氨酸盐酸盐重量的4-6倍，单位mL/g。
进一步优选地，步骤c中所用的析晶溶剂为乙酸异丁酯或甲基叔丁基醚，该析晶溶剂体积是硫辛酸重量的2-4倍，单位mL/g；降温析晶的温度为4-8℃；搅拌析晶的时间为3h。
本发明还提供一种药物组合物，含有R(+)-硫辛酸-L-赖氨酸盐晶型Ⅰ和药用辅料。本发明的药物组合物可通过本领域公知的常规药用辅料通过常规的方法制得。
本发明还提供所述的药物组合物固体制剂或注射制剂的形式，例如片剂、栓剂、颗粒剂、胶囊剂、微囊剂、丸剂、膏剂、注射液（水针或输液）、冻干粉针剂、乳剂、混悬剂或溶胶剂等。
对于固体制剂而言，常规的药用辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。填充剂包括淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素；粘合剂包括淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素；崩解剂包括交联纤维素钠、交联聚维酮、低取代的羟丙甲基纤维素；润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、十二烷基硫酸镁、微粉硅胶、滑石粉等；药用辅料还包括着色剂、甜味剂等等。
对于注射制剂而言，赋形剂可以是乳糖、葡萄糖、甘露醇、水解明胶、甘氨酸、右旋糖苷等（冻干制剂时使用），以及其中的一种或几种；抗氧化剂可以为氨基酸或其盐、亚硫酸盐、硫代硫酸盐，以及其中的一种或几种；酸碱调节剂可以选自磷酸、乳酸、盐酸、枸橼酸以及氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或几种；渗透压调节剂则可以是氯化钠或葡萄糖；金属离子络合剂为依地酸钙钠或依地酸二钠。
进一步地，本发明还提供所述的药物组合物为片剂、颗粒剂或胶囊剂的形式。其中的片剂可以是普通片剂、分散片、泡腾片、缓释片、控释片或肠溶片，胶囊剂可以是普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊或肠溶胶囊。
本发明所提供的R(+)-硫辛酸-L-赖氨酸盐晶型Ⅰ，经对比试验研究发现，具有原料药稳定性更高、做成制剂后溶出率高、制剂工艺简单等优点。
附图说明
图1 R(+)-硫辛酸-L-赖氨酸盐晶型Ⅰ的XRPD图。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明的技术方案做进一步地的说明。
实施例1 R(+)-硫辛酸-L-赖氨酸盐晶型Ⅰ的制备
在55-60℃温度下，将R(+)-硫辛酸（20.6g，0.1mol）溶于乙醇52mL和乙酸乙酯52mL的混合溶剂中；滴加L-赖氨酸（14.6g，0.1mol）的95%乙醇溶液40mL，滴毕，保温反应2h，趁热过滤；滤液降温至0-10℃，搅拌析晶3h，过滤干燥，即得黄色结晶固体约33.1g，收率94%，HPLC纯度99.55%。熔点185-186℃。
实施例2 R(+)-硫辛酸-L-赖氨酸盐晶型Ⅰ的制备
在55-60℃温度下，将R(+)-硫辛酸（20.6g，0.1mol）溶于乙醇75mL和乙酸乙酯90mL的混合溶剂中；滴加L-赖氨酸（17.5g，0.12mol）的90%乙醇溶液50mL，滴毕，保温反应2h，趁热过滤；滤液降温至0-10℃，搅拌析晶5h，过滤干燥，即得黄色结晶固体约32.7g，收率92%，HPLC纯度99.60%。熔点185-186℃。
实施例3 R(+)-硫辛酸-L-赖氨酸盐晶型Ⅰ的制备
室温下，在R(+)-硫辛酸（41.2g，0.2mol）的乙醇溶液120mL中加入乙醇钠（15g，0.22mol），搅拌溶解，过滤，得到R(+)-硫辛酸钠的乙醇溶液，备用；将L-赖氨酸盐酸盐（38.4g，0.21mol）悬浮于丙酮150mL中，控制温度55-60℃，搅拌下，滴加R(+)-硫辛酸钠溶液，滴毕后，保温搅拌2h，趁热过滤；滤液中加入乙酸异丁酯85mL，然后降温至4℃，搅拌析晶3h，过滤干燥，即得黄色结晶固体约64.8g，收率92%，HPLC纯度99.86%。熔点187-188℃。
实施例4 R(+)-硫辛酸-L-赖氨酸盐晶型Ⅰ的制备
室温下，在R(+)-硫辛酸（41.2g，0.2mol）的乙醇溶液206mL中加入乙醇钠（15g，0.22mol），搅拌溶解，过滤，得到R(+)-硫辛酸钠的乙醇溶液，备用；将L-赖氨酸盐酸盐（38.4g，0.21mol）悬浮于丙酮180mL中，控制温度55-60℃，搅拌下，滴加R(+)-硫辛酸钠溶液，滴毕后，保温搅拌2h，趁热过滤；滤液中加入乙酸异丁酯165mL，然后降温至8℃，搅拌析晶3h，过滤干燥，即得黄色结晶固体约64.1g，收率91%，HPLC纯度99.82%。熔点187-188℃。
实施例5 晶型的对比实施例
对比物1
参考西班牙专利号313056文献中的方法，将消旋硫辛酸10g，与等摩尔量的赖氨酸7.2g，在50-60℃温度下，水相搅拌反应，反应完毕，过滤，滤液真空浓缩至原水溶液体积的1/5，置于冻干机中冷冻干燥得到对比物1，黄色粉末10.3g，收率60%，熔点80-82℃。
对比物2
参考中国专利200610019943.4文献，将右旋硫辛酸10g，L-赖氨酸7.2g，乙醇70mL投入反应瓶中，回流反应2h后，减压蒸去3/4溶剂，溶液于5-10℃冷却结晶，过滤，80℃下干燥6h，得对比物2，黄色粉末15.5g，收率90.1%，熔点197-198℃。
实施例6 R(+)-硫辛酸-L-赖氨酸盐晶型Ⅰ的表征
通过X-射线方法（中国药典2010年版二部 附录 F X射线粉末衍射法），将上述实施例制得的R(+)-硫辛酸-L-赖氨酸盐晶型Ⅰ置于粉末衍射仪（Thermo X’TRA型X射线衍射仪）上，用Cu-Kα 40kV～40mA X-射线辐射，以8度/分的扫描速度在3～50度2θ进行扫描。通过差热分析（DSC）法，在NETZSCH DSC 204型差热分析仪上，以10℃/min升温速率，在30-300℃温度范围内扫描。X衍射图谱详见附图1。
实施例7 R(+)-硫辛酸-L-赖氨酸盐晶型Ⅰ的稳定性评价
将制得的对比1，对比2，本发明晶型Ⅰ开展影响因素试验、加速稳定性试验，试验方法参见《中国药典（2010）》第二部附录XIXC《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》。
（一）、影响因素试验
1. 高温试验：取对比物1，对比物2，以及本发明晶型Ⅰ，于60℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，测定各项指标与0时样品进行比较，试验结果见下表。
2.高湿试验：取对比物1，对比物2，以及本发明晶型Ⅰ，于RH75%下放置10天，于第5天和第10天取样，测定各项指标与0天样品进行比较，试验结果见下表。
3．强光照射试验：取对比物1，对比物2，以及本发明晶型Ⅰ，于照度为（4500±500）lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，测定各项指标与0时样品进行比较，试验结果见下表。
（二）加速稳定性试验：
将对比物1，对比物2，以及本发明晶型Ⅰ在恒温恒湿箱中进行6个月的加速稳定性试验。试验条件是：40℃/75%相对湿度（RH），分别于0、1、2、3、6个月取样，进行纯度和杂质检验（高效液相色谱法）以及XRPD表征，结果见下表。
由上表结果可知，R(+)-硫辛酸-L-赖氨酸盐晶型Ⅰ的稳定性强于对比的晶型。特别是在高温、高湿条件下，R(+)-硫辛酸-L-赖氨酸盐晶型Ⅰ的稳定性具有较为明显的提高。
实施例8R(+)-硫辛酸-L-赖氨酸盐晶型Ⅰ片剂
R(+)-硫辛酸-L-赖氨酸盐晶型Ⅰ 300g(以硫辛酸重量计)
精氨酸 15g
预胶化淀粉 100g
低取代的羟丙基纤维素 30g
微晶纤维素 150g
聚维酮K30 适量
硬脂酸镁 2g
共制备 1000片
制备工艺：取处方量的R(+)-硫辛酸-L-赖氨酸盐晶型Ⅰ、精氨酸、预胶化淀粉、低取代的羟丙基纤维素、微晶纤维素，分别经100目筛过筛，混合均匀；以3%的聚维酮K30水溶液溶液作润湿剂，20目筛制粒，干燥（水分控制2.0%以下），18目筛整粒；混入处方量的硬脂酸镁，压片即得。
实施例9 R(+)-硫辛酸-L-赖氨酸盐晶型Ⅰ片剂
R(+)-硫辛酸-L-赖氨酸盐晶型Ⅰ 300g(以硫辛酸重量计)
精氨酸 15g
微晶纤维素 250g
羧甲基淀粉钠（内加） 28g
1.5%羧甲基纤维素钠溶液 适量
羧甲基淀粉钠(外加) 28g
硬脂酸镁 2g
共制备 1000片
制备工艺：取处方量的R(+)-硫辛酸-L-赖氨酸盐晶型Ⅰ过100目筛，精氨酸，微晶纤维素，羧甲基淀粉钠过80目筛，将R(+)-硫辛酸-L-赖氨酸盐与羧甲基淀粉钠（内加），微晶纤维素，混合均匀，加入羧甲基纤维素钠溶液制得软材，30目制粒，60℃干燥1.5h，得干物料，加入羧甲基淀粉钠（外加），硬脂酸镁，混合10min，24目整粒，压片，即得。
实施例10 R(+)-硫辛酸-L-赖氨酸盐注射液
R(+)-硫辛酸-L-赖氨酸晶型Ⅰ 300g(以硫辛酸重量计)
氨丁三醇 10g
碳酸氢钠 适量
注射用水 10L
共制备 1000支，pH=8.5～9.5
制备方法：将处方量的R(+)-硫辛酸-L-赖氨酸溶于70%注射用水，加入处方量的氨丁三醇，加入适量的碳酸氢钠，调节溶液的pH=8.5～9.5，再用注射用水定容，向定容后的溶液中加入0.1%（g/ml）的活性炭吸附20min后过滤除炭，将溶液通过0.22µm的滤膜精滤，中间体检测含量合格后灌装成10ml每支，将灌装得到的半成品至于灭菌柜中121℃灭菌15min后，灯检合格后分装即得成品。
实施例11 R(+)-硫辛酸-L-赖氨酸盐注射液
R(+)-硫辛酸-L-赖氨酸晶型Ⅰ 300g(以硫辛酸重量计)
碳酸氢钠 适量
注射用水 10L
共制备 1000支，pH=8.5～9.5
制备方法：将处方量的R(+)-硫辛酸-L-赖氨酸溶于70%注射用水，加入适量的碳酸氢钠，调节溶液的pH=8.5～9.5，再用注射用水定容，向定容后的溶液中加入0.1%（g/ml）的活性炭吸附20min后过滤除炭，将溶液通过0.22µm的滤膜精滤，中间体检测含量合格后灌装成10ml每支，将灌装得到的半成品至于灭菌柜中121℃灭菌15min后，灯检合格后分装即得成品。
实施例12 R(+)-硫辛酸-L-赖氨酸晶型Ⅰ片剂溶出速率评价
溶出方法：中国药典2010版二部附录XC第二法
桨法转速：50转
介质温度：37±0.5℃
测定方法：紫外-可见分光光度法（中国药典2010版二部附录IV A）
计算方法：外标法
对照溶液配制方法：取干燥至恒重的对照品适量，精密称定，用溶出介质稀释成适当浓度的溶液。
取市售的消旋硫辛酸原料，按照实施例9的方法制备对照片剂。将该对照片剂与实施例9制得的R(+)-硫辛酸-L-赖氨酸晶型Ⅰ片剂对比试验。每批6片，以水作为溶出介质，按照上述溶出及测定方法进行试验。分别于5min、10min、15min、30min、45min、60min取溶液适量并补液，滤过，精密量取滤液适量，加溶出介质水稀释，根据吸光度来计算溶出度，结果如下表所示。
由上表结果不难看出，R(+)-硫辛酸-L-赖氨酸晶型Ⅰ片剂的溶出速率要大于消旋硫辛酸的片剂溶出速率，本发明采用R(+)-硫辛酸-L-赖氨酸晶型Ⅰ制备的片剂的溶出性能等指标更为出色。
应当说明的是，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用于限制本发明的范围，凡在本发明的精神和原则之内所作出的任何修改、等同的替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种R(+)-硫辛酸-L-赖氨酸盐的晶型Ⅰ，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射的图谱中，在2θ值5.102、7.589、10.072、12.549、15.036、16.688、18.627、19.356、25.064、27.611处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2；并且，其熔点为185-188℃，其X射线粉末衍射的图谱如附图1所示。
2.一种制备如权利要求1所述的R(+)-硫辛酸-L-赖氨酸盐的晶型Ⅰ的方法，其特征在于，包含如下步骤：
(1)在温度40-80℃，将R(+)-硫辛酸溶于乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂中；
(2)滴加L-赖氨酸的含水乙醇溶液，保温反应2-5h，趁热过滤；
(3)滤液降温至0-10℃，搅拌析晶3-5h，过滤干燥，即可；
其中，步骤1中，乙醇/乙酸乙酯的体积比为1：0.5-1.5，该混合溶剂体积是R(+)-硫辛酸重量的3-10倍，单位mL/g；步骤2中，R(+)-硫辛酸：L-赖氨酸的摩尔比为1:1-1.5；所述“含水乙醇溶液”，是指含水量在5-10％的乙醇溶液。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1中，反应温度选自55-60℃；混合溶剂中乙醇/乙酸乙酯的体积比为1:1.2；该混合溶剂的体积是R(+)-硫辛酸重量的5-8倍，单位mL/g；步骤2中，R(+)-硫辛酸：L-赖氨酸的摩尔比为1:1.1；所述“含水乙醇溶液”，选自含水量为10％的乙醇溶液，即为90％体积分数的乙醇溶液。
4.一种制备如权利要求1所述的R(+)-硫辛酸-L-赖氨酸盐的晶型Ⅰ的方法，其特征在于，具体包含如下步骤：
(a)室温下，在R(+)-硫辛酸的乙醇溶液中加入乙醇钠，搅拌溶解，过滤，得到R(+)-硫辛酸钠的乙醇溶液，备用；
(b)将L-赖氨酸盐酸盐悬浮于适量体积的丙酮中，控制温度55-60℃，搅拌下，滴加步骤a的R(+)-硫辛酸钠溶液，滴毕后，保温搅拌2-4h，趁热过滤；
(c)滤液中加入乙酸异丁酯，乙酸异丙酯，异丙醚，或者甲基叔丁基醚中的一种，然后降温至0-10℃，搅拌析晶3-5h，过滤干燥，即可；
其中，R(+)-硫辛酸：乙醇钠：L-赖氨酸盐酸盐的摩尔比为：1:(1-1.3)：(1-1.3)；步骤a中，乙醇体积是R(+)-硫辛酸重量的3-5倍，单位mL/g；步骤b中，丙酮体积是L-赖氨酸盐酸盐重量的4-6倍，单位mL/g。
5.根据权利要求4所述的制备方法，步骤c中所用的析晶溶剂为乙酸异丁酯或甲基叔丁基醚；析晶溶剂体积是硫辛酸重量的2-4倍，单位mL/g；降温析晶的温度为4-8℃；搅拌析晶的时间为3h。
6.一种药用组合物，其特征在于，形式为片剂，且该片剂包含如权利要求1所述的R(+)-硫辛酸-L-赖氨酸盐的晶型Ⅰ，精氨酸，羧甲基淀粉钠，羧甲基纤维素钠，微晶纤维素，硬脂酸镁；其中精氨酸重量是硫辛酸成分重量的5-10％。
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