CN103864756A - 丁二磺酸达比加群酯及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种丁二磺酸达比加群酯，其制备方法和以丁二磺酸达比加群酯为活性成分的药物组合物，以及它们在制备用于血栓或栓塞引起的疾病的预防或治疗药物中的用途。该丁二磺酸达比加群酯制备方法简便，质量优良，适宜工业化生产，且具有良好的稳定性、药效和安全性，是达比加群酯的一种优良药用形式。

Description

丁二磺酸达比加群酯及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种具有抗凝血作用的达比加群酯（Dabigatranetexilate）的1,4-丁二磺酸复合物，其制备方法和以该复合物为活性成分的药物组合物，以及它们在制备用于血栓或栓塞引起的疾病的预防或治疗药物中的用途。

背景技术

近年来，心脑血管疾病发病率呈上升趋势，已严重危害人类健康，其中，血栓或栓塞导致的相关疾病是当前导致残疾和死亡的首要因素。血栓及其并发症的防治已成为世界医学界面临的重要课题。抗凝血药物可有效改善和预防血栓导致的心脑血管疾病，降低死亡率，因而相关药物的研究开发已成为心血管疾病治疗的热点。

半个多世纪来，抗凝血药物主要由维生素K拮抗剂和肝素类物质组成。其中华法林(Warfarin)是临床上唯一一个口服有效的维生素K拮抗剂和唯一一个获准长期应用的抗凝血药物。华法林尽管有效，但也会带来严重甚至致死性的出血风险。同时，因药动学的个体差异性大，药物相互作用复杂，且易受到饮食的影响，临床上难以正确、简便地确定给药剂量，须频繁进行凝血功能监测，依从性差。另外，其起效较慢、治疗窗较窄。而肝素类物质因需注射给药，故常被限用于住院患者或短期预防静脉血栓栓塞。肝素的临床应用时同样需要进行凝血功能检测，其副作用包括诱发血小板减少及骨质疏松等。因此，临床急需新的、更安全的、用药更简便的口服抗血凝药物。

达比加群酯（Dabigatran etexilate，式Ⅰ），化学名为3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶2-基)氨基]丙酸乙酯，是由德国勃林格殷格翰公司开发的新型抗凝血药物，2008年3月18日通过EMEA的上市批准，4月首先在德国和英国上市;2010年10月19日通过美国FDA的上市批准。其上市所采用的盐型为甲磺酸盐，商品名为Pradaxa。达比加群酯是继华法林之后50年来首个上市的抗凝血口服新药，被誉为抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的又一个里程碑。达比加群酯为双前体药物，在体内转化为有活性的达比加群（Dabigatran，式Ⅱ），后者通过直接抑制凝血酶而发挥抗凝血效应。达比加群酯系口服给药，具有强效、无需特殊用药监测、药物相互作用少等特点。临床应用前景乐观，对预防深静脉血栓及防止卒中等方面有显著的作用。其成功上市标志着抗凝血药物研究领域的重大突破。

专利DE19706229A1、WO9837075、EP0966454B1及CN1088702C中首次公开了达比加群酯的制备及其作为凝血酶抑制剂在医药领域的用途。上述专利还保护了达比加群酯生理上可接受的盐，提到适宜的与达比加群酯成盐的酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、富马酸、丁二酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸，但并未明确提供相关实施例。

专利WO2005028468公开了达比加群酯甲磺酸盐的三种晶型，包括晶型Ⅰ、晶型Ⅱ及半水合物晶型。采用X-射线粉末衍射（XRPD）和差示扫描量热（DSC）法对上述晶型进行了表征，并提供了相关晶型产物的实施例。

专利WO2006114415公开了6种新的达比加群酯的酸加成盐，包括盐酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、水扬酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐，这些盐并未采用X-射线粉末衍射方法进行表征，仅仅采用DSC方法进行了表征。

专利WO2006131491公开了3种达比加群酯游离碱的晶型，这些多晶型系以结晶方式得到，该专利采用了X-射线粉末衍射、DSC及TG等方法对各晶型进行了表征。

专利WO2008043759进一步公开了多种达比加群酯的酸加成盐及其多晶型，采用了X-射线粉末衍射及DSC方法对各晶型进行了表征，包括两种磷酸盐的晶型（晶型Ⅰ、Ⅱ），两种富马酸盐的晶型（晶型Ⅲ、Ⅳ），三种草酸盐的晶型（晶型Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ），三种盐酸盐的晶型（晶型Ⅱ、Ⅴ、Ⅵ），四种对甲苯磺酸盐的晶型（晶型Ⅰ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ）。

专利WO2008059029公开了达比加群酯的两种无水物及三种溶剂合物的晶型，包括无水物晶型（Ⅱ、Ⅳ），单水合物晶型（Ⅰ、Ⅱ）及硝基苯溶剂合物（晶型Ⅰ）。

专利WO2011110876公开了多个新的达比加群酯酸加成盐及其多晶型，并采用了X-射线粉末衍射及DSC方法对各晶型进行了表征，包括磷酸盐（晶型Ⅲ）、富马酸盐（晶型Ⅴ）、硫酸盐（晶型Ⅰ）、硫酸盐二水合物（晶型Ⅰ）、硫酸盐一水合物（晶型Ⅰ）、马来酸盐（晶型Ⅱ）、草酸盐（晶型Ⅵ）、盐酸盐（Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ）、对甲苯磺酸盐（晶型Ⅷ、Ⅸ）、甲磺酸盐（晶型Ⅳ）。

专利CN102050815A公开了达比加群的多种烷基酯衍生物及其非毒性药学上可接受的盐（硫酸盐、盐酸盐，氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐，对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、马来酸盐等），其中所公开的达比加群多种烷基酯衍生物盐酸盐，并进行了抗凝活性评价。

鉴于具有良好药学性质的酸加成盐对药物的临床应用相当重要，因此继续寻找新类型的药学上可接受的达比加群酯酸加成盐十分必要。经研究，我们惊喜的发现达比加群酯与1,4-丁二磺酸所形成的复合物制备简便、稳定性好、药效明确、安全性良好，是达比加群酯的一种优良药用形式。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的、具有优良药学性质的达比加群酯的药用酸复合物，即达比加群酯与1,4-丁二磺酸所形成的复合物，以下简称为“丁二磺酸达比加群酯”。

本发明的另一目的在于提供一种上述丁二磺酸达比加群酯的制备方法。

本发明的又一目的在于提供一种以上述丁二磺酸达比加群酯为活性成分的药物组合物。

本发明的进一步目的在于提供一种上述丁二磺酸达比加群酯在制备用于血栓或栓塞引起的疾病的预防或治疗药物中的用途。

本发明的目的通过下述方案实现：

为了实现提供一种新的、具有更佳药学性质的达比加群酯复合物的目的，本发明提供了一种丁二磺酸达比加群酯，具有下述式III结构：

其中，x的取值在0.5至2；其中x优选0.5、0.75、1、1.25、1.5、1.75或2。

在一实施方案中，本发明提供了一种式IV所示的丁二磺酸达比加群酯，

在另一实施方案中，本发明提供了一种式V所示的丁二磺酸达比加群酯，

在一实施方案中，本发明提供了一种式VI所示的丁二磺酸达比加群酯，

在一实施方案中，本发明提供了一种式VII所示的丁二磺酸达比加群酯，

在一实施方案中，本发明提供了一种式VIII所示的丁二磺酸达比加群酯，

上述“丁二磺酸达比加群酯”，即达比加群酯与1,4-丁二磺酸所形成的复合物，是指达比加群酯与1,4-丁二磺酸以非共价键结合在一起的一种复合物，包括以离子键结合的经典盐形式，以氢键等非离子键、非共价键结合的共晶形式，以及它们的混合形式。

上述x的取值在0.5至2，如x取0.5、0.75、1、1.25、1.5、1.75或2，是指“丁二磺酸达比加群酯”结构中达比加群酯与1,4-丁二磺酸的近似摩尔组成比，可以通过¹H-NMR、元素分析、HPLC、单晶X-射线衍射等方式表征。

上述“丁二磺酸达比加群酯”进一步包括其互变异构、多晶、共晶、水合物、溶剂合物、盐等变化形式。其中“盐”形式是指丁二磺酸达比加群酯中1,4-丁二磺酸的一个磺酸基与达比加群酯结合，另一个磺酸基与金属离子(如钠、钾、锂等离子)、铵或胺成盐。

本发明的另一目的在于提供一种上述丁二磺酸达比加群酯的制备方法。

为了实现该目的，本发明提供了一种丁二磺酸达比加群酯的制备方法，该方法包括：

(1)、适宜的溶剂中，形成一种包含达比加群酯和1,4-丁二磺酸的溶液；

(2)、反应后析出固体；

(3)、分离所析出的固体；

(4)、可选的，将分离的固体干燥，即得。

上述制备方法步骤(1)中，“适宜的溶剂”是指对达比加群酯或1,4-丁二磺酸有一定溶解度，同时能在其中形成丁二磺酸达比加群酯的溶剂。这些溶剂包括但不限于酮类(如丙酮等)、醚类(如四氢呋喃等)等。

上述制备方法步骤(1)中，达比加群酯可按CN1088702C中公开的方法制备；1,4-丁二磺酸可购得或按Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft[Abteilung]B:Abhandlungen(1941),74B,1531-2.中公开的制备方法由1,4-丁二磺酸钠制得。

上述制备方法步骤(1)中，达比加群酯与1,4-丁二磺酸的投料摩尔比一般在2.5至0.3之间。不同的投料摩尔比可以制备得到含不同比例1,4-丁二磺酸的丁二磺酸达比加群酯，例如，当达比加群酯与1,4-丁二磺酸的投料摩尔比在2.5至1.8之间时，可以制备得到式IV所示的丁二磺酸达比加群酯（即式III所示丁二磺酸达比加群酯中x=0.5）；又如，当达比加群酯与1,4-丁二磺酸的投料摩尔比在1.5至1.0之间时，可以制备得到式V所示的丁二磺酸达比加群酯（即式III所示丁二磺酸达比加群酯中x=0.75）。

上述制备方法步骤(1)中，“形成一种包含达比加群酯和1,4-丁二磺酸的溶液”的方式包括将达比加群酯和1,4-丁二磺酸同时溶于适宜溶剂；或将达比加群酯和1,4-丁二磺酸分别溶于适宜溶剂，再混合等。形成溶液的温度一般为0℃至溶剂沸点。

上述制备方法步骤(2)中，“析出固体”的方法包括反应析出固体，冷却析出固体，加入不良溶剂析出固体，浓缩出部分溶剂后析出固体、加入晶种析出固体等，这些方法可以单独使用也可以组合使用，可以在静置条件下进行，也可以在搅拌条件下进行。所述“反应析出固体”是指在某一温度下的适宜溶剂中，达比加群酯和1,4-丁二磺酸因相互结合形成了溶解度更小的丁二磺酸达比加群酯而析出固体的方法。所述“不良溶剂”是指在常温下对所形成的丁二磺酸达比加群酯溶解性不好的且能与溶解达比加群酯和1,4-丁二磺酸的适宜溶剂混溶的溶剂，如乙醚、异丙醚、正己烷、环己烷、石油醚等。

上述制备方法步骤(3)中，“分离”方法包括过滤或离心等。可选的，可以用适宜的溶剂对所收集固体进行洗涤。

上述制备方法步骤(4)中，“干燥”方式包括常压干燥、减压干燥或它们的组合应用。“进一步纯化”的方法包括重结晶、浆化、洗涤等形式。

在一实施方案中，本发明提供了一种制备式IV所示的丁二磺酸达比加群酯（即式III所示丁二磺酸达比加群酯中x=0.5）的方法，该方法包括：

(1)、在丙酮等溶剂中，分别溶解达比加群酯和1,4-丁二磺酸，再将它们混合，混合方式优选滴加；混合温度一般为0℃至溶剂沸点；达比加群酯与1,4-丁二磺酸的投料摩尔比在2.5至1.8之间。

(2)、析出固体；析出方式包括反应析出，冷却析出，加入不良溶剂析出，浓缩出部分溶剂后析出、加入晶种析出等，这些方法可以单独使用也可以组合使用，可以在静置条件下进行，也可以在搅拌条件下进行。

(3)、分离所析出的固体；分离方法包括过滤或离心等；可选的，可以用适宜的溶剂对所收集固体进行洗涤。

(4)、可选的，将分离的固体进行干燥，或进一步纯化后再干燥；干燥方式包括常压干燥、减压干燥或它们的组合应用；进一步纯化的方法包括重结晶、浆化、洗涤等形式。

该实施方案所制备的式IV所示的丁二磺酸达比加群酯是一种晶体。

因此，本发明提供了一种丁二磺酸达比加群酯晶体。该晶体的X-射线粉末衍射图谱（使用CuKα源）的特征为：在2θ值为8.3±0.2°、18.1±0.2°、19.9±0.2°、21.9±0.2°、22.2±0.2°等位置有对应的特征衍射峰。为了表述方便，将该晶型称为“丁二磺酸达比加群酯晶型A”

在一具体实施方案中，本发明提供的丁二磺酸达比加群酯晶型A的X-射线粉末衍射图谱（使用CuKα源）中，在2θ值为5.3±0.2°、6.8±0.2°、8.3±0.2°、12.4±0.2°、12.7±0.2°、13.6±0.2°、14.9±0.2°、15.8±0.2°、17.4±0.2°、18.1±0.2°、18.5±0.2°、18.9±0.2°、19.9±0.2°、20.4±0.2°、20.6±0.2°、21.9±0.2°、22.2±0.2°、22.6±0.2°、23.4±0.2°、24.9±0.2°、27.2±0.2°等位置有对应的特征衍射峰。

在一具体实施方案中，本发明提供的丁二磺酸达比加群酯晶型A具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征。本发明提供的丁二磺酸达比加群酯晶型A代表性的X-射线粉末衍射图谱列于附图中。

在一实施方案中，本发明提供了一种制备式V所示的丁二磺酸达比加群酯（即式III所示丁二磺酸达比加群酯中x=0.75）的方法，该方法包括：

(1)、在四氢呋喃等溶剂中，分别溶解达比加群酯和1,4-丁二磺酸，再将它们混合，混合方式优选滴加；混合温度一般为0℃至溶剂沸点；达比加群酯与1,4-丁二磺酸的投料摩尔比在1.5至1.2之间。

(2)、析出固体；析出方式包括反应析出，冷却析出，加入不良溶剂析出，浓缩出部分溶剂后析出、加入晶种析出等，这些方法可以单独使用也可以组合使用，可以在静置条件下进行，也可以在搅拌条件下进行。

(3)、分离所析出的固体；分离方法包括过滤或离心等；可选的，可以用适宜的溶剂对所收集固体进行洗涤。

(4)、可选的，将分离的固体进行干燥，或进一步纯化后再干燥；干燥方式包括常压干燥、减压干燥或它们的组合应用；进一步纯化的方法包括重结晶、浆化、洗涤等形式。

该实施方案所制备的式V所示的丁二磺酸达比加群酯是一种晶体。

因此，本发明提供了另一种丁二磺酸达比加群酯晶体。该晶体的X-射线粉末衍射图谱（使用CuKα源）的特征为：在2θ值为4.3±0.2°、8.6±0.2°、14.8±0.2°、18.5±0.2°等位置有对应的特征衍射峰。为了表述方便，将该晶型称为“丁二磺酸达比加群酯晶型B”

在一具体实施方案中，本发明提供的丁二磺酸达比加群酯晶型B的X-射线粉末衍射图谱（使用CuKα源）中，在2θ值为4.3±0.2°、8.6±0.2°、11.0±0.2°、14.8±0.2°、16.3±0.2°、18.5±0.2°、20.9±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°、25.7±0.2°等位置有对应的特征衍射峰。

在一具体实施方案中，本发明提供的丁二磺酸达比加群酯晶型B具有如图2所示的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征。本发明提供的丁二磺酸达比加群酯晶型B代表性的X-射线粉末衍射图谱列于附图中。

上述“代表性的X-射线粉末衍射图谱”是指本晶型的X-射线粉末衍射特征符合本图谱显示的整体形貌，可以理解的是在测试过程中，由于受到多种因素(如测试样品的粒度、测试时样品的处理方法、仪器、测试参数、测试操作等)的影响，同一种晶型所测得的X-射线粉末衍射图谱的出峰位置或峰强度会有一定的差异。

本发明提供的丁二磺酸达比加群酯晶型含量(质量含量)一般大于50%，优选大于80%，最优选大于90%。

本发明的丁二磺酸达比加群酯晶体的X-射线粉末衍射分析是在环境温度及环境湿度下，经荷兰帕纳科X`Pert PRO型X-射线粉末衍射仪的CuKα源

测定完成的。“环境湿度”一般是0~40℃；“环境湿度”一般是30%~80%的相对湿度。

本发明的又一目的在于提供一种上述丁二磺酸达比加群酯为活性成分的药物组合物和将丁二磺酸达比加群酯用于制造人用药物的用途。

为了实现该目的，一方面本发明提供了一种包含有效治疗量的上述式III、式IV、式V、式VI、式VII或式VIII所示的丁二磺酸达比加群酯和药用辅料的药物组合物，以及一种包含有效治疗量的上述丁二磺酸达比加群酯晶体或丁二磺酸达比加群酯晶型A或晶型B和药用辅料的药物组合物。

另一方面，本发明提供了上述式III、式IV、式V、式VI、式VII或式VIII所示的丁二磺酸达比加群酯在制备用于治疗或预防血栓或栓塞引起的疾病预防或治疗药物中的用途；

又一方面，本发明提供了上述丁二磺酸达比加群酯晶体在制备用于治疗或预防血栓或栓塞引起的疾病的药物中的用途。

又一方面，本发明提供了上述丁二磺酸达比加群酯晶型A和晶型B在制备用于治疗或预防血栓或栓塞引起的疾病的药物中的用途。

该药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备，例如将式III、式IV、式V、式VI、式VII或式VIII所示的丁二磺酸达比加群酯或其晶型A或晶型B与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。

上述药物组合物或制剂可经口或不经口给药。经口服给药时，可采用常规的制剂技术，将丁二磺酸达比加群酯与常规的药学上可接受的载体混合制成常规的固体制剂，如颗粒剂、胶囊剂、片剂、散剂或糖浆剂等；非经口服给药时，可采用常规的制剂技术将其制成透皮制剂、注射液、输液剂或栓剂等。所述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，如赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、抗氧化剂、包衣剂、着色剂、芳香剂、表面活性剂。

上述制剂可以通过已知方法用下述添加剂进行制造：赋形剂（如：乳糖、白糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇等糖衍生物；玉米淀粉、马铃薯淀粉、α-淀粉、糊精等淀粉衍生物；结晶纤维素衍生物；阿拉伯树胶；右旋糖酐；普鲁兰等有机赋形剂；以及轻质硅酸酐、合成硅酸铝、硅酸钙、硅酸铝镁等硅酸盐衍生物；磷酸氢钙等磷酸盐；碳酸钙等碳酸盐；硫酸钙等硫酸盐等的无机赋形剂）、润滑剂（如：硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁等硬脂酸金属盐；乙二醇；反丁烯二酸；苯甲酸钠；DL-亮氨酸；十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁等十二烷基硫酸盐；硅酸酐、硅酸水合物等硅酸类；以及上述淀粉衍生物）、粘合剂（如：羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇以及与上述赋形剂同样的化合物）、崩解剂（如：低取代羟丙基纤维素衍生物；羧甲基淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮等经化学改性的淀粉或纤维素类；上述的淀粉衍生物）、乳化剂（如：膨润土、V字胶等胶态粘土；氢氧化镁、氢氧化铝等金属氢氧化物；十二烷基硫酸钠、硬脂酸钙等阴离子表面活性剂；苯扎氯铵等阳离子表面活性剂；以及聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯脱水山梨糖脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸等非离子表面活性剂），稳定剂（如：羟苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等对羟基苯甲酸酯类；三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇等醇类；苯扎氯铵、苯酚、甲酚等酚类；硫汞撒；脱氢乙酸；以及山梨酸）、矫味剂（如：通常使用的甜味料、酸味料、香料）、稀释剂等。

上述药物组合物或制剂中活性成分丁二磺酸达比加群酯或其晶型A或晶型B的量可根据用药途径、患者的年龄、体重、所治疗的疾病和严重程度等变化而采取不同的用量。按达比加群酯计，一般日剂量在50mg至500mg之间，优选75mg至300mg之间；每日可以一次给药，也可以多次给药。上述单位组合物或制剂中，含达比加群酯一般为50mg至500mg，优选75mg至300mg，在一实施方案中，上述单位组合物或制剂含达比加群酯75mg、110mg或150mg。

上述组合物或制剂中还可以包含其他适宜的活性成分。

上述药物组合物或制剂可用作凝血酶抑制剂，用于预防或治疗血栓或栓塞引起的疾病。比如，用于接受择期全髋关节或全膝关节置换术的成年患者的静脉血栓栓塞事件的一级预防，用于非瓣膜性心房颤动患者中减低中风和全身栓塞的风险等。

经实验证明，本发明提供的丁二磺酸达比加群酯在制备和贮存中具有良好的稳定性与活性。

本发明具有如下优点和效果：

(1)、本发明提供的丁二磺酸达比加群酯制备方法简便，质量优良，适宜工业化生产。

(2)、本发明提供的丁二磺酸达比加群酯具有良好的稳定性。

(3)、本发明提供的丁二磺酸达比加群酯具有良好的药效。

(4)、由于1,4-丁二磺酸是已临床中使用多年的药用酸根，因此本发明提供的丁二磺酸达比加群酯具有良好的安全性。

附图说明

图1丁二磺酸达比加群酯晶型A的X-射线粉末衍射图。

图2丁二磺酸达比加群酯晶型B的X-射线粉末衍射图。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步详细的描述，可以使本领域专业技术人员更全面的理解本发明，但本发明的实施方式不限于此。

实施例1式IV所示丁二磺酸达比加群酯及晶型A的制备

将达比加群酯2.0g（3.2mmol）加入装有丙酮20ml的反应瓶中，控温在30℃左右，搅拌使其溶清。将1,4-丁二磺酸0.35g（1.6mmol）溶于丙酮10ml中，滴加至上述达比加群酯的丙酮溶液中，滴加完成后继续搅拌析晶，过滤，滤饼用丙酮10ml洗涤，在40~45℃下真空干燥得标题产物。

用BrukeAV-Ⅱ300MHz核磁共振仪，氘代二甲亚砜作测试溶剂，四甲基硅烷作内标，在室温下对所得标题产物进行了核磁共振氢谱测定，结果为：

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆,δ/ppm)：11.87(s,1H),10.68(s,1H),10.04(s,1H),8.39-8.38(d,1H),7.66-7.63(m,3H),7.58-7.53(m,1H),7.48-7.43(m,2H),7.19-7.10(m,2H),6.92-6.85(m,3H),4.71(s,2H),4.28-4.20(m,4H),3.98-3.96(m,2H),3.78(s,3H),2.70-2.66(t,2H),2.36-2.31(t,2H),1.68(m,2H),1.56-1.53(m,2H),1.35-1.29(m,6H),1.14-1.10(t,3H),0.90-0.86(t,3H)。

上述¹H-NMR结果中，δ2.36-2.31(t,2H)和δ1.56-1.53(m,2H)归属为1,4-丁二磺酸的亚甲基H，从其H数可以判断该标题产物中达比加群酯与1,4-丁二磺酸的摩尔组成比为2:1。

目标产物经过用荷兰帕纳科X`Pert PRO型X-射线粉末衍射仪的CuKα源

对所得标题产物进行了X-射线粉末衍射测定，所测的X-射线粉末衍射图谱见图1，其测量值如下表(取相对强度大于10%的衍射峰对应的测量值，测量值按四舍五入取三位小数)：

所得上述晶型命名为丁二磺酸达比加群酯的晶型A

实施例2式IV所示丁二磺酸达比加群酯及其晶型A的制备

将达比加群酯2.0g（3.2mmol）加入装有丙酮20ml的反应瓶中，控温在30℃左右，搅拌使其溶清。将1,4-丁二磺酸0.28g（1.3mmol）溶于丙酮5ml中，滴加至上述达比加群酯的丙酮溶液中，滴加完成后继续搅拌析晶，过滤，滤饼用丙酮10ml洗涤，在45~50℃下真空干燥得标题产物。

实施例3式V所示丁二磺酸达比加群酯及其晶型B的制备

将达比加群酯3.14g（5.0mmol）加入装有四氢呋喃30ml的反应瓶中，控温在30℃左右，搅拌使其溶清。将1,4-丁二磺酸0.79g（3.6mmol）分散于四氢呋喃20ml中，滴加至上述达比加群酯的四氢呋喃溶液中，滴加完成后继续搅拌析晶，过滤，滤饼用四氢呋喃10ml洗涤，在40~45℃下真空干燥得标题产物。

用BrukeAV-Ⅱ300MHz核磁共振仪，氘代二甲亚砜作测试溶剂，四甲基硅烷作内标，在室温下对所得标题产物进行了核磁共振氢谱测定，结果为：

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆，δ/ppm)：11.95(s,1.5H),10.81(s,1H),10.08(s,1H),8.38-8.37(d,1H),7.69-7.58(m,6H),7.28-7.13(m,2H),7.00-6.88(m,3H),4.86(s,2H),4.28-4.20(m,4H),4.00-3.93(m,2H),3.87(s,3H),2.71-2.67(t,2H),2.36(m,3H),1.68-1.66(m,2H),1.56(m,3H),1.37-1.29(m,6H),1.14-1.09(t,3H),0.90-0.86(t,3H)。

上述¹H-NMR结果中，δ2.36(t,3H)和δ1.56(m,3H)归属为1,4-丁二磺酸的亚甲基H，从其H数可以判断该标题产物中达比加群酯与1,4-丁二磺酸的摩尔组成比为4:3。

目标产物经过用荷兰帕纳科X`Pert PRO型X-射线粉末衍射仪的CuKα源

对所得标题产物进行了X-射线粉末衍射测定，所测的X-射线粉末衍射图谱见图2，其测量值如下表(取相对强度大于7%的衍射峰对应的测量值，测量值按四舍五入取三位小数)：

所得上述晶型命名为丁二磺酸达比加群酯的晶型B

实施例4式V所示丁二磺酸达比加群酯及其晶型B的制备

将达比加群酯3.0g（4.8mmol）加入装有四氢呋喃30ml的反应瓶中，控温在20℃左右，搅拌使其溶清。将1,4-丁二磺酸1.05g（4.8mmol）溶于四氢呋喃20ml中，滴加至上述达比加群酯的四氢呋喃溶液中，搅拌析晶，过滤，滤饼用四氢呋喃10ml洗涤，在45~50℃下真空干燥得标题产物。

实施例5

含式IV所示丁二磺酸达比加群酯的片剂及其制备

处方：

组分	含量(mg/片)
		式IV所示丁二磺酸达比加群酯	87.8
乳糖	98.0
		玉米淀粉	60.0
聚乙烯吡咯烷酮	15.0
		硬脂酸镁	2.0

制备：将丁二磺酸达比加群酯、乳糖、玉米淀粉和聚乙烯吡咯烷酮混匀，用水湿法制粒，干燥，整粒，与硬脂酸镁混匀，压片，即得。

实施例6

含式V所示所述的丁二磺酸达比加群酯的片剂及其制备

处方：

组分	含量(mg/片)
		式V所示丁二磺酸达比加群酯	94.5
乳糖	98.0
		玉米淀粉	60.0
聚乙烯吡咯烷酮	15.0
		硬脂酸镁	2.0

制备：将丁二磺酸达比加群酯、乳糖、玉米淀粉和聚乙烯吡咯烷酮混匀，用水湿法制粒，干燥，整粒，与硬脂酸镁混匀，压片，即得。

实施例7

含丁二磺酸达比加群酯晶型A的胶囊及其制备

处方：

组分	含量(mg/粒)
		丁二磺酸达比加群酯晶型A	175.5
干玉米淀粉	46.0
		乳糖粉	30.0
硬脂酸镁	4.0

制备：将丁二磺酸达比加群酯晶型A用乳糖粉研磨；将研磨物在强烈搅拌下加入到干玉米淀粉及硬脂酸镁的混合物内，将该粉末混合物以胶囊装填机装入3号硬明胶胶囊内，即得。

实施例8

含丁二磺酸达比加群酯晶型B的胶囊及其制备

处方：

组分	含量(mg/粒)
		丁二磺酸达比加群酯晶型B	189.0
干玉米淀粉	46.0
		乳糖粉	30.0
硬脂酸镁	4.0

制备：将丁二磺酸达比加群酯晶型B用乳糖粉研磨；将研磨物在强烈搅拌下加入到干玉米淀粉及硬脂酸镁的混合物内，将该粉末混合物以胶囊装填机装入3号硬明胶胶囊内，即得。

测试例1

达比加群酯及达比加群酯盐的稳定性研究

取达比加酯群四水合游离碱（可按CN1088702C中公开的方法制备）、甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ（可按CN1845917B中公开的方法制备），式IV所示和式V所示的丁二磺酸达比加群酯分别在高温、高湿、强光条件下进行试验，10天后进行检测，结果如下：

上述研究表明：在高温条件下，式IV和式V所示的丁二磺酸达比加群酯稳定性明显均优于游离碱和甲磺酸盐；在高湿条件下，式IV和式V所示的丁二磺酸达比加群酯稳定性与游离碱相当，但明显优于甲磺酸盐；在强光条件下，式IV和式V所示的丁二磺酸达比加群酯略优于游离碱和甲磺酸盐，式IV和式V所示的丁二磺酸达比加群酯稳定性相当。因此，本发明提供的丁二磺酸达比加群酯具有良好的稳定性。

测试例2

活化部分凝血活酶时间（APTT）测定

将质量18-20克的昆明小鼠随机分组，每组10只，禁食过夜。将甲磺酸达比加群酯（可按CN1845917B中公开的方法制备）、式IV所示和式V所示的丁二磺酸达比加群酯分别悬浮或溶解于1%的羧甲基纤维素钠的水溶液中，配成1mg/ml的浓度，按不同的剂量组（折合成达比加群酯）灌胃给药，30min后经心脏穿刺取血，血浆样本经一定时间加温后，加入部分凝血活酶试剂，用Sysmex CA-1500自动血液凝血分析仪照射样本，凝血过程中血的浊度通过测量散射光强度的改变来测定，通过Percentage Detection方法求得凝血时间，即为APTT值。测试结果如下：

上述研究结果表明，式IV所示和式V所示的丁二磺酸达比加群酯口服给药后能剂量依赖性的延长小鼠APTT时间，结果与空白对照组相比具有显著性差异（P＜0.01），各剂量组式IV所示或式V所示的丁二磺酸达比加群酯组与甲磺酸盐组相比无显著性差异（P＞0.05）。

Claims (12)

1.一种式III所示的丁二磺酸达比加群酯

其中，x的取值在0.5至2。

2.根据权利要求1所述的丁二磺酸达比加群酯，其中x=0.5。

3.根据权利要求1所述的丁二磺酸达比加群酯，其中x=0.75。

4.根据权利要求1所述的丁二磺酸达比加群酯，其中x=1、1.25、1.5、1.75或2。

5.权利要求1-4任一所述的丁二磺酸达比加群酯的制备方法，该方法包括：

(1)、适宜的溶剂中，形成一种包含达比加群酯和1,4-丁二磺酸的溶液；

(2)、反应后析出固体；

(3)、分离所析出的固体；

(4)、将分离的固体进行干燥,即得。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其中步骤(1)中适宜的溶剂选自酮类或醚类。

7.根据权利要求5所述的制备方法，其中步骤(1)中适宜的溶剂为酮类；达比加群酯与1,4-丁二磺酸的投料摩尔比在2.5至1.8之间，所得产物为权利要求2所述的丁二磺酸达比加群酯。

8.根据权利要求5所述的制备方法，其中步骤(1)中适宜的溶剂为醚类；达比加群酯与1,4-丁二磺酸的投料摩尔比在1.5至1.0之间，所得产物为权利要求3所述的丁二磺酸达比加群酯。

9.权利要求1-4任一所述丁二磺酸达比加群酯的晶体。

10.一种药物组合物，含权利要求1-4任一所述的丁二磺酸达比加群酯和药用辅料。

11.一种药物组合物，含权利要求9所述丁二磺酸达比加群酯晶体和药用辅料。

12.权利要求1-4任一所述丁二磺酸达比加群酯、权利要求9所述丁二磺酸达比加群酯晶体在用于制备治疗血栓或栓塞引起的疾病的药物中的应用。

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