CN101400683A - 奥氮平的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备式(I)的2－甲基－4－(4－甲基哌嗪－1－基)－10H－噻吩并[2，3－b][1，5]苯并二氮杂(奥氮平)的方法，如右所示，通过将式(II)的4－氨基－2－甲基－10H－噻吩并[2，3－b][1，5]苯并二氮杂盐酸盐与N－甲基哌嗪在有机溶剂中反应而进行，如右所示，该方法包括在甲苯和1，3－二甲基－2－咪唑烷酮的混合物中进行该反应。本发明还包括新的式(IB)的2－甲基－4－(4－甲基哌嗪－1－基)－10H－噻吩并[2，3－b][1，5]苯并二氮杂二盐酸盐三水合物，其制备方法和包含所述新化合物的药物组合物。
Description
发明的技术领域
本发明涉及一种制备奥氮平的改进方法，新的奥氮平盐水合物及其制备方法。本发明还涉及含有所述新的奥氮平盐水合物的药物组合物及其用于治疗精神病的用途。
已知式(IA)的2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂
(下文中称作“奥氮平”)
为有价值的抗精神病药物。
奥氮平首次描述于EP454,436。依据所述专利说明书中提供的合成的最终步骤，将式(II)的4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂盐酸盐
与过量的N-甲基哌嗪在氮气气氛下、在甲苯和二甲基亚砜的1:1混合物中、在混合物的沸点下反应20小时，并使混合物冷却到50℃。通过在混合物中加入一些水使奥氮平结晶，并将由此获得的产物从乙腈中重结晶。以48％的产率获得所期望的奥氮平。该反应如反应方案1中所示。
国际专利申请WO2004/094433A1提供了两种新的多晶型的奥氮平二盐酸盐，此外一种新的多晶型奥氮平单盐酸盐。
欧洲专利说明书第733,635号公开了所谓“技术质量”的奥氮平的制备。该方法也是依据反应方案1进行的，区别在于，在120℃的温度下使用六倍量的二甲基亚砜。通过HPLC检测反应。进行该反应，直到混合物中剩余5％的残留式(II)初始物质。随后将其冷却到20℃并通过随后在混合物中加入十倍量的甲醇和三倍量的水使奥氮平在5℃下结晶。由此获得的粗奥氮平基料的产率总计76.7％。
本发明的发明者已重复了在二甲基亚砜中或者在甲苯和二甲基亚砜的1∶1混合物中进行的上述反应，如现有技术中所述的那样。在再生产过程期间发现，即使在惰性气氛(例如，氮气或氩气)下也形成不期望的数量的式(III)
奥氮平N-氧化物。这是非常令人吃惊的，因为——依据本发明的发明者的实验——二甲基亚砜不会使奥氮平氧化，尽管依据文献中可获得的许多出版物二甲亚砜起到硬化剂的作用。尽管存在该事实，如果将二甲基亚砜用作反应方案1中所示反应的溶剂时，仍形成较高量的不期望的式(III)的N-氧化物。针对药用物质提出的越来越严格的分析需求，要求最大可能地降低杂质如式(III)的N-氧化物的量。依据本发明的发明者的经验，含有作为活性成分的奥氮平的药物组合物中存在的式(III)杂质的量在储存期间增加。由于奥氮平和其式(III)的N-氧化物之间的结构相似性，这两种化合物的分离——也就是除去式(III)的杂质——对一部分来说是难处理的且不可避免地导致对另一部分的损失。
发明概述
本发明的目的是精心设计一种工业上可采用的奥氮平制备方法，其使得能够最小化式(III)的N-氧化物的形成。
本发明实现了上述目的。
本发明是基于如下发现，如果替代二甲基亚砜使该反应在另一偶极非质子溶剂的混合物中——即在1，3-二甲基-2-咪唑烷酮和甲苯的混合物中进行，则形成相当少量的式(III)奥氮平N-氧化物，其在组合物的稳定性方面是不成问题的，因为即使在长期储存期间其也不会增加到超过药物组合物中许可的限度。
发明详述
依据本发明的一方面，提供了一种制备式(IA)的2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂(奥氮平)的方法，其通过将式(II)的4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂盐酸盐与N-甲基哌嗪在有机溶剂中反应而进行，该方法包括在甲苯和1，3-二甲基-2-咪唑烷酮的混合物中进行该反应。
1，3-二甲基-2-咪唑烷酮具有有益的药学性能。其是高极性非质子溶剂，其在酸和碱的存在下甚至在高温下也是稳定的，且其是非腐蚀性的。1，3-二甲基-2-咪唑烷酮的沸点和燃点高(分别为225℃和120℃)，LD50＝2840mg/kg。由于其高介电常数和溶剂化作用，1，3-二甲基-2-咪唑烷酮使反应物活化。使用1，3-二甲基-2-咪唑烷酮的另一优点在于如下事实，其消除了二甲基亚砜的氧化、令人不愉快的环境和劳动安全性能。该反应期间优选地使用过量的N-甲基哌嗪。
该反应优选地在甲苯和1，3-二甲基-2-咪唑烷酮的3∶1混合物中、特别优选地在1:1混合物中、更优选地在2:1混合物中进行。该反应在100℃-130℃的温度下进行。该反应在惰性气氛(优选氮气或氩气)下进行。
依据本发明的方法的另一有点在于如下事实，相对于现有技术中提供的(其在二甲基亚砜介质中进行且耗费20小时)来说，可以使该反应进行相当更短的时间段(8-11小时之内，优选在9小时之内)。蒸发反应混合物之后获得的奥氮平基料是高纯度的。如果期望的话，可以将产物从乙腈中重结晶。
依据本发明的另一方面，提供了一种制备式(IB)的2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂二盐酸盐三水合物的方法，
该方法包括使式(IA)的2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂与盐酸在含水乙醇介质中反应。
该反应可以优选地在乙醇和水的8∶2混合物中、特别优选在9∶1混合物中进行。
也可以通过将盐酸水溶液加到式(IA)的2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂在乙醇中的悬浮液中来进行。优选地使用37％盐酸水溶液。
上述方法使得能够以高达83.5％的产率制得HPLC测量的纯度高达99.9％的式(IB)的2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂二盐酸盐三水合物。
依据本发明的另一方面，提供了新的式(IB)的2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂二盐酸盐三水合物。
采用CuKα射线测量的、式(II)的2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂二盐酸盐三水合物的X-射线粉末衍射图对应于图1且可以由如下所示的X-射线粉末衍射图表征：
衍射线的位置和相对强度(>5％)
上述数据是在如下条件下测量的：
设备：
PHILIPS-XPERT PW 3710粉末衍射仪
射线：CuKα(λ：1.54190 
)
单色器：石墨
激发电压：40kV
阳极电流：30mA
方法：
标准参照物：SRM 675
云母粉(合成的氟金云母)，
序号：981307。
测量是连续的：θ/2θ扫描：4.5°-35.00°2θ
步长：0.02-0.04°
样品：表面平坦，宽度0.5mm，在石英kvarz样品支架中，室温下测量和储存。
式(IB)的2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂
二盐酸盐三水合物(奥氮平二盐酸盐三水合物)是非常有益的结晶形式。该产物为形态学上均匀的、稳定的物质，具有优异的过滤、干燥和储存特性，且其储存无需特殊环境。
依据本发明的另一方面，提供了包括作为活性成分的式(IB)的2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂二盐酸盐三水合物与惰性固体或液体药用载体和/或助剂的混合物。
依据本发明的仍另一方面，提供了一种制备药物组合物的方法，其包括将式(IB)的2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂二盐酸盐三水合物与药学上可接受的固体或液体药用载体和/或助剂混合，并使该混合物形成盖仑制剂(galenic form)。
依据本发明的药物组合物可以通过制药工业中通常采用的方法来制备。依据本发明的药物组合物可以口服(例如片剂、包衣片剂、胶囊、丸剂、溶液、悬浮液或乳液)、直肠(例如栓剂)、肠胃外(例如静脉或腹膜内等)或者经皮给药。
依据本发明的药物组合物可以含有常用的药物载体和/或助剂。作为载体，可以使用碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、胶质、糊精、淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。在胶囊情形中，载体通常为该胶囊的壁，使得不需要其它载体。作为口服给高剂型，也可以列举锭剂和袋剂。片剂、粉剂、胶囊、丸剂、袋剂和锭剂为特别适用于口服给药的固体剂型。
栓剂可以含有低熔点蜡(例如甘油三脂肪酸酯或可可脂的混合物)作为载体。栓剂可以如下制得，将蜡融化，使活性成分均匀分布于该熔体中，将熔融均质混合物倒入适合尺寸和形状的模型中，并使该混合物在冷却下凝固。
片剂可以通过将活性成分与适宜载体以适宜比例混合并将该混合物压制成适宜尺寸和形状的片剂来制备。
粉剂通过精细粉碎的活性成分与精细粉碎的载体混合来制备。
作为任选地缓释的液体药物组合物，可以列举溶液、悬浮液和乳液。含水溶液和含水丙二醇溶液是有益的。适用于肠胃外给药的液体药物组合物可以优选地制成含水聚乙二醇溶液的形式。
适用于口服给药的含水溶液可以通过将活性成分溶解于水中并加入适宜的着色剂、芳香剂、稳定剂和增稠剂来制备。
适用于口服给药的含水悬浮液可以通过在粘性物质(例如天然和人工胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它公知的悬浮剂)的存在下将活性成分悬浮在水中来制备。
另一类固体药物组合物可以在使用之前立即转化为液体组合物并以液体形式口服给药有机体。作为这种给药的液体形式，可以列举溶液、悬浮液和乳液，除了活性成分之外，其还含有着色剂、芳香剂、防腐剂、缓冲剂、人工或天然甜味剂、分散剂、增稠剂等。
优选地，将本发明的药物组合物制成剂量单位形式。该剂量单位含有期望量的活性成分。可以将该剂量单位以含有不同量的该组合物的包装(例如，包装在瓶或安瓿中的片剂、胶囊或粉剂)投放市场。术语“剂量单位”涉及胶囊、片剂、锭剂、袋剂本身，以及含有适宜量的剂量单位的包装。
可以将该活性成分立即或者以延迟的方式从依据本发明的药物组合物中释放。
依据本发明的药物组合物通常含有约0.1-100mg、优选约0.5-50mg活性成分。
依据本发明的仍另一方面，提供了式(IB)的2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂二盐酸盐三水合物作为药物活性成分的用途。依据本发明的特定方面，提供了式(IB)的2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂二盐酸盐三水合物用于制备具有抗精神病活性的药物组合物的用途。
依据本发明的仍另一方面，提供了一种治疗精神病的方法，其包括给予需要该治疗的患者药学上有效量的式(IB)的2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂二盐酸盐三水合物。
本发明包括如下优点：
·在奥氮平基料的制备期间，形成更小量的不期望的式(III)的N-氧化物污染；
·该方法提供了以高产率制得高纯度的奥氮平；
·在奥氮平的制备期间，使用了具有良好物理性能且在环境和劳动安全考虑方面适宜的溶剂；
·可以在相当短的时间段内制得奥氮平；
·依据本发明的新的奥氮平二盐酸盐三水合物是形态学上均匀的结晶形式，具有优异的过滤、干燥和储存特定，其可以有利地用于制药工业。
下列实施例中提供了本发明的进一步详细内容，但并非将保护范围限定为所述实施例。
实施例1
奥氮平基料：(IA)
向53.77g(0.2mol)4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][11，5]苯并二氮杂盐酸盐、538cm3甲苯和269cm3DMI(1，3-二甲基-2-咪唑烷酮)的混合物中在搅拌下加入186cm3(167.4g，1.67mol)N-甲基哌嗪，产生氩气流，并借助油浴将反应混合物加热到沸点(126℃)。
使混合物沸腾9小时，直到通过HPLC可以检测到1％量的初始物质。随后使其在50-55℃的温度下5-10mbar下蒸发。采用冰水将由此获得的残留物冷却到约3-5℃的温度，将320cm3水滴加到其中，同时产物连续地从反应混合物中分离出来。将其在5℃的温度下再搅拌1小时，过滤，用120cm3水洗涤并借助红外灯使其干燥。由此获得56g(89.6％)基料。(M.p.：189-193℃，HPLC：98％)，使其从14倍量的乙腈中重结晶获得42.6g(76％)所期望的化合物。M.p.：194-196℃，HPLC：99.87％。
1HNMR(DMSO，i500)：δ：7.59(s，1H)，6.84(m，1H)，6.81(m，1H)，6.79(dd，1H)，)，6.69(dd，1H)，6.33(d，1H，J＝1.1Hz)，3.33(m，4H)，2.37(t，4H)，2.27(d，3H，J＝1.1Hz)，2.20(s，3H)。
实施例2
奥氮平基料：(IA)
向5g(0.019mol)4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂盐酸盐、50cm3甲苯和50cm3DMI的混合物中在搅拌下加入17.5cm3N-甲基哌嗪，产生氩气流，并借助油浴将反应混合物在130℃的温度下保持沸腾11小时。随后使其在50-55℃的温度下5-10mbar下蒸发。
搅拌下，借助于冰水将由此获得的棕色残留物冷却到约3-5℃的温度。随后在相同温度下将30cm3水滴加到其中。将其再搅拌1小时，用水洗涤并干燥。由此获得4.5g(77.1％)所期望的化合物。M.p.：193-196℃，HPLC：98.8％。
实施例3
奥氮平基料：(IA)
向26.58g(0.1mol)4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂盐酸盐、266cm3甲苯和83cm3DMI的混合物中在搅拌下加入93cm3N-甲基哌嗪，产生氩气流，并使反应混合物在油浴中在120℃的温度下沸腾9小时。随后使其在50-55℃的温度下5-10mbar下蒸发。
搅拌下，采用冰水将由此获得的棕色残留物冷却到约3-5℃的温度，并在相同温度下将160cm3水滴加到其中。将其在约5℃的温度下再搅拌1小时，过滤，用60cm3水洗涤并干燥。由此获得23.7g(76％)所期望的化合物。M.p.：194-196℃，HPLC：99.18％。
实施例4
奥氮平二盐酸盐三水合物；(IB)
将42.6g(0.14mol)奥氮平基料悬浮在680cm3乙醇和68cm3水的混合物中，并在搅拌下将29.2cm337％盐酸滴加到该悬浮液中。加入盐酸期间该悬浮液转变为溶液，随后连续地分离出黄色结晶产物。将混合物再搅拌2小时。随后将该悬浮液过滤，用每次15cm3冷却乙醇洗涤两次并在红外灯下干燥。由此获得51.4g(83.5％)所期望的产物。M.p.(Koffler)：201-240℃(连续分解)。HPLC：99.9％。
实施例5
奥氮平二盐酸盐三水合物；(IB)
向5g(0.016mol)奥氮平基料在80mL乙醇中的悬浮液中，在强烈搅拌下25℃下2小时内滴加3.3mL37％盐酸溶液(1.46g，0.04mol)。随后将混合物在25℃的温度下再搅拌2小时，在由此获得悬浮液中滴加16mL水，并使该悬浮液在25℃的温度下搅拌24小时。将由此获得的黄色结晶物质过滤并干燥。由此获得5.8g(82％)所期望的化合物。
实施例6
奥氮平二盐酸盐三水合物；(IB)
向5g(0.016mol)奥氮平基料在80mL乙醇中的悬浮液中，在强烈搅拌下25℃下2小时内滴加3.3mL37％盐酸溶液(1.46g，0.04mol)。随后将16mL水加到该混合物中。在加水期间形成溶液，并在半小时内晶体开始分离。将该悬浮液搅拌24小时，过滤并干燥。由此获得4.2g(60％)所期望的化合物。
实施例7
4-{2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-4-基}-1-甲基哌嗪1-氧化物(III)[奥氮平N-氧化物]
将5.0g(0.016mol)奥氮平基料悬浮在50cm3二氯甲烷中，并使该悬浮液冷却到0-5℃，将4.05g的75％(3.03g，0.016mol)间氯过苯甲酸加入其中。将该混合物首先在0-5℃的温度下再搅拌2小时，随后在10-12℃下搅拌10小时，并如下处理：搅拌下将其倒入100cm3水中并用每次150cm3二氯甲烷萃取3次。随后用氯化钠溶液和水洗涤有机相。萃取之后，N-氧化物以白色沉淀物的形式从水相中分离出来。随后将混合物过滤。由此获得4.1g(79.1％)所期望的物质。
M.p.：204-206℃，HPLC：99.6％。
通过蒸发有机相获得2.78g物质，其也含有奥氮平基料。使其在甲苯和乙醇的6∶4混合物中进行色谱柱，获得进一步量的1.6g的物质，将其悬浮在乙醚中并使其从乙醇中重结晶。由此获得进一步量的0.8g的产物，HPLC：99.7％。
式C17H20N4OS×1.5H2O的元素分析＝355.44
C％ H％ N％
计算： 57.39 6.47 15.76
发现： 57.25 6.5 15.8
IR(KBr)：3213，3051，2945，2915，1588，1563，1466，1416，1283，1220，1136。
1HNMR(DMSO，i500)：δ：7.97(s，1H)，6.85(t，1H)，6.83(t，1H)，6，81(dd，1H)，6.73(dd，1H)，6.39(s，1H)，3.78(d，2H)，3.6(t，2H)，3.42(t，2H)，3.11(s，3H)，2.96(d，2H)，2.27(s，3H)
3CNMR(DMSO，i500)：δ：157.04，154.2，144.27，140.6，128.33，127.72，123.86，123.66，122.66，119.20，117.78，64.75，60.37，41.47，15.27。
依据质谱，M+H在329处，在311、285、229的m/z值处可以发现碎片离子。
Claims (20)
1、一种制备式(IA)的2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂
(奥氮平)的方法，
通过将式(II)的4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂
盐酸盐与N-甲基哌嗪在有机溶剂中反应而进行，
该方法包括在甲苯和1，3-二甲基-2-咪唑烷酮的混合物中进行该反应。
2、权利要求1的方法，该方法包括使用甲苯和1，3-二甲基-2-咪唑烷酮体积比为3:1的混合物。
3、权利要求1的方法，该方法包括使用甲苯和1，3-二甲基-2-咪唑烷酮体积比为1:1的混合物。
4、权利要求1的方法，该方法包括使用甲苯和1，3-二甲基-2-咪唑烷酮体积比为2:1的混合物。
5、权利要求1-4中任一项的方法，该方法包括在100℃-130℃的温度下进行该反应。
6、权利要求1-5中任一项的方法，该方法包括进行该反应8-11小时。
7、权利要求6的方法，该方法包括进行该反应9小时。
8、一种制备式(IB)的2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂
二盐酸盐三水合物的方法，
该方法包括使式(IA)的2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂
与盐酸在含水乙醇介质中反应。
9、权利要求8的方法，该方法包括在乙醇和水体积比为8:2的混合物中进行该反应。
10、权利要求8的方法，该方法包括在乙醇和水体积比为9:1的混合物中进行该反应。
11、权利要求8的方法，该方法包括将盐酸水溶液加到式(IA)的2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂在乙醇中的悬浮液中。
12、权利要求11的方法，该方法包括使用37％的盐酸水溶液。
13、权利要求8-12中任一项的方法，该方法包括在20℃-50℃、优选25℃的温度下进行该反应。
14、式(IB)的2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂
二盐酸盐三水合物。
15、权利要求14的式(IB)的2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂二盐酸盐三水合物，其特征在于采用CuKα射线测量的、对应于图1且表示在下表中的X-射线粉末衍射图：
衍射线的位置和相对强度(>5％)
16、药物组合物，包括作为活性成分的式(IB)的2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂
二盐酸盐三水合物与惰性固体或液体药用载体和/或助剂的混合物。
17、制备权利要求16的药物组合物的方法，该方法包括将式(IB)的2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂
二盐酸盐三水合物与药学上可接受的固体或液体载体和/或助剂混合，并使该混合物形成盖仑制剂。
18、式(IB)的2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂
二盐酸盐三水合物用于制备药物组合物的用途。
19、式(IB)的2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂
二盐酸盐三水合物用于制备具有抗精神病活性的药物组合物的用途。
20、一种抗精神病治疗方法，该方法包括给予需要该治疗的患者药学上有效量的式(IB)的2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂
二盐酸盐三水合物。
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