JP2002534467A - 大脳虚血の予防および治療のための２−置換された１，２−ベンゾイソチアゾール誘導体および３−置換されたテトラヒドロピリドピリミジノン誘導体の使用 - Google Patents

大脳虚血の予防および治療のための２−置換された１，２−ベンゾイソチアゾール誘導体および３−置換されたテトラヒドロピリドピリミジノン誘導体の使用

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Abstract

(57)【要約】 本発明は式I（式中の置換基は本明細書に記載した意味を有する）の化合物の使用に関する。本発明は大脳虚血および発作の予防用および治療用医薬を製造するための製薬上許容される酸を含むその塩に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、大脳虚血の予防および治療のために式Iの化合物を使用することに
関する。
【０００２】 DE 19747063.7は、式I：
【化５】 [式中、２つの基X、Yのうちの１つはCH2であり、他はNR1であり、 R1は、水素、分岐もしくは非分岐の(C1-6)-アルキル、CO-(C1-4)-アルキル、C
O2tBu、CO-アリールまたはフェニルC1〜C4アルキル基であり、該基としては、芳
香環上でF、Cl、Br、I、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、トリフルオロメチ
ル、ヒドロキシル、アミノ、シアノまたはニトロで置換されていてもよく、 Aは、分岐もしくは非分岐の(C1-10)-アルキレン、またはO、S、NR2、シクロプ
ロピル、CHOH、２重結合および３重結合からなる群より選択される少なくとも１
つの基Zを含む直鎖もしくは分岐の(C2-10)-アルキレンであり、 R2は、水素またはC1〜C4アルキル基であり、 Bは、4-ピペリジン、4-テトラヒドロ-1,2,3,6-ピリジン、4-ピペラジン、また
はメチレン基によって拡張される対応の環状化合物であり、ここでAはBの窒素原
子を介して結合されており、そして Arは、フェニル（置換されていないか、または、分岐もしくは非分岐の(C1-6)
-アルキル、分岐もしくは非分岐のO-(C1-6)-アルキル、OH、F、Cl、Br、I、トリ
フルオロメチル、NR2 2、CO2R2、シアノもしくはフェニルで置換されている）、
テトラリン、インダン、ナフタレンなどの高級縮合芳香族（置換されていないか
、または、(C1-4)-アルキルもしくはO-(C1-4)-アルキルで置換されている）、ア
ントラセン、または、１個もしくは２個のヘテロ原子（互いに独立して、Oおよ
びNからなる群より選択される）を有し、他の芳香族基と縮合していてもよい5-
員環もしくは6-員環の芳香族複素環式基である］ で表される3-置換されたテトラヒドロピリドピリミジノン誘導体を記載している
。
【０００３】 式Iのこれらの化合物は、式II：
【化６】 ［式中、A、XおよびYは先に定義した通りであり、Qは開裂可能な基（例えばCl、
Br、I、アルカンスルホニルオキシもしくはアリールスルホニルオキシ）である
］ の化合物を、式III：
【化７】 ［式中、BおよびArは先に定義した通りである］ の化合物と、それ自体公知の方法で反応させ、得られた化合物を、適宜に、生理
学的に許容できる酸の酸付加塩に変換することによって製造することができる。
また、式IV：
【化８】 の化合物を、式V：
【化９】 の化合物と、それ自体公知の方法で反応させることも可能である。
【０００４】 さらなる合成の変法は、式VI：
【化１０】 の化合物を、式IIIの化合物に、還元的アミノ化により結合させる方法であり、
この方法はそれ自体公知である。
【０００５】 式IIIの化合物は以下の方法により合成することができる： 1. 式VII：
【化１１】 ［式中、B1はピペラジンまたはホモピペラジンであり、Wは水素または通常のア
ミノ保護基（例えば、BocもしくはCbz）の１つである］ の化合物を、式VIII：
【化１２】 ［式中、PはB(OH)2、SnR3、OTf、Br、ClまたはIであり、Rは C1〜C4アルキルで
ある］ の化合物にそれ自体公知の方法で結合させる；または
【０００６】 2. 式IX：
【化１３】 ［式中、B2は、4-テトラヒドロ-1,2,3,6-ピリジンまたはメチレン基によって拡
張される対応の環状化合物であり、P1は、Cl、Br、I、SnR3、（ここで、RはC1〜
C4アルキル）、OTfである］ の化合物を、式X：
【化１４】 ［W、PおよびArはそれぞれ先に定義した通りである］ の化合物に結合させ、ここで、該反応は、以下の文献： S.L. Buchwaldら、J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7215、 J.F. Hartwigら、Tetrahedron Lett. 1995, 36, 3604、 J.K. Stilleら、Angew. Chem. 1986, 98, 504、 S.L．Buchwaldら、Angew. Chem. 1995, 107, 1456または J.F. Hartwigら、J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7217または J.F. Hartwigら、J. Org. Chem. 1997, 62, 1268、 S.L. Buchwaldら、J. Org. Chem. 1997, 62, 1264およびそこで引用された文献
または S.L. Buchwaldら、J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 6054、 J.K. Stilleら、Angew. Chem. 1986, 98, 504または J.K. Stilleら、J. Org. Chem. 1990, 55, 3014、 M. Pereyreら、「有機合成におけるスズ(Tin in Organic Synthesis)」、Butter
worth 1987、 に記載されるような、公知の方法によって行われる；または
【０００７】 3. 式XI：
【化１５】 ［式中、B2は先に定義した通りである］ の化合物を還元して、式XII：
【化１６】 ［式中、B3は、1,4位で結合したピペリジンまたは、メチレン基によって拡張さ
れる対応の環状化合物である］ の化合物を得る；または
【０００８】 4. 式XIII：
【化１７】 ［式中、WおよびQは先に定義した通りである］ の化合物を、式XIV：
【化１８】 ［式中、Arは先に定義した通りである］ の化合物により環化して、式XV：
【化１９】 の化合物を得る。
【０００９】 上記の新規化合物を合成するための出発物質として必要とされる式IIIおよび
式Vの物質は公知であるか、または公知の方法（例えば、Organikum Barth Dt. V
erl. der Wiss. 1993 またはA.R. Katritzky, C.W. Rees (ed.) Comprehensive
Heterocyclic Chemistry Pergamon Press）にしたがって、類似の出発物質から
製造することができる。
【００１０】 式Vの化合物を得るための、上記１〜４に従う方法で製造され、次いで保護基
を除去した式III：
【化２０】 の化合物のさらなる反応は、それ自体公知の条件下で、式XVI：
【化２１】 ［式中、QおよびQ'は脱離基である］ の化合物への結合によって行われる。
【００１１】 新規化合物を合成するための出発物質として必要とされる、式II、IV、VIの物
質および式P-Ar、NH2-Ar、W-B1またはW-B2-P1の物質は公知であるか、または類
似の出発物質から、文献記載の製造方法（例えば、B. Dumaitre, N. Dodic J. M
ed. Chem. 1996, 39, 1635またはA. Yokooら、Bull. Chem. Soc. Jpn. 1956, 29
, 631またはL. Borjesonら、Acta Chem. Chem. 1991, 45, 621またはOrganikum
Barth Dt. Verl. der Wiss. 1993,またはA.R. Katritzky, C.W. Rees (ed.) Com
prehensive Heterocyclic Chemistry Pergamon PressまたはThe Chemistry of H
eterocyclic Compounds J. Wiley & Sons Inc. NYおよび各場合にそこで引用さ
れた文献）にしたがって製造することができる。
【００１２】 実施例１：3-[2-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]エチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ -6-ベンジルピリド[4,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン 出発物質の製造 a) 5,6,7,8-テトラヒドロ-6-ベンジルピリド[4,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン 4.7gのナトリウムを一度に少量ずつ250mlのエタノール中で反応させ、次いで
エタノール中14.2g（0.05モル）のメチルN-ベンジル-4-ピペリドン-3-カルボキ
シレートの懸濁液を、5〜10℃にて、滴下して加えた。混合物を30分間撹拌した
後、6g（0.075モル）のホルムアミジン塩酸塩をゆっくりと添加し、反応混合物
を還流下で10時間加熱した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を100mlの水中に取り
、2Nの塩酸を用いてpH=6.5〜7に調整し、それによって生成物が沈殿させた。結
晶を吸引ろ過し、真空乾燥キャビネット中で乾燥して、8g（66％）を与えた。融
点：88℃。
【００１３】 5,6,7,8-テトラヒドロ-7-ベンジルピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン（融
点：199℃）およびメチル 5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4(3
H)-オン-6-カルボキシレート（融点：160℃）を同様にして得た。
【００１４】b) 1-(2-メトキシフェニル)-4-(2-クロロエタ-1-イル)ピペラジン 室温にて、200mlのDMF中、19.2g（0.1モル）のo-メトキシフェニルピペラジン
および13.8g（0.1モル）の炭酸カリウムの溶液をはじめに仕込み、30分後、30ml
（0.36モル）の1-ブロモ-2-クロロエタンを加えた。混合物を室温で２時間撹拌
した。混合物を氷水中に注いだ後、メチルtert-ブチルエーテルで抽出し、有機
相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶
かし、30％強度のイソプロパノール／HCl溶液の添加によって塩酸塩を沈殿させ
、吸引ろ過した後、真空乾燥キャビネット中で40℃にて乾燥した。これによって
、17g（67％）の物質が得られた。融点：200℃。
【００１５】 1-(2-メトキシフェニル)-4-(3-クロロプロパ-1-イル)ピペラジン（融点：217
℃、塩酸塩）、1-(3,4-メチルフェニル)-4-(2-クロロエタ-1-イル)ピペラジン（
融点：260℃、塩酸塩）、1-(2-ピリミジル)-4-(2-クロロエタ-1-イル)ピペラジ
ン（融点：270℃、塩酸塩）、1-(ナフタ-1-イル)-4-(3-クロロプロパ-1-イル)ピ
ペラジン（融点：217℃、塩酸塩）を同様の方法で得た。
【００１６】 ピペラジン製造のための典型的な２つの合成を以下に示す。 1-テトラリン-5-イル-ピペラジン 300mlのn-ブタノール中の、14.7g（0.1モル）の5-アミノテトラリンおよび18g
（0.11モル）のビス（β-クロロエチル）アミン塩酸塩を、48時間還流し、冷却
後、5.4gの炭酸ナトリウムを添加し、混合物をもう一度20時間還流した。冷却に
よって形成された沈殿を吸引ろ過し、水に取り、2Nの水酸化ナトリウム溶液と混
合した。水性相を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下で濃縮した。このようにして、10.7g（50％）の生成物をオイルとし
て単離することができた。
【００１７】4-ピペラジン-1-イルイソキノリン 4.51g（21.7ミリモル）の4-ブロモイソキノリン、4.65g（25.0ミリモル）のt-
ブチル ピペラジン-N-カルボキシレート、0.1g（0.11ミリモル）のトリス-(ジ
ベンジリデンアセトン)ジパラジウム、0.11g（0.18ミリモル）の2,2'-ビス（ジ
フェニルホスフィノ）-1,1'-ジナフチルおよび2.92g（30.4ミリモル）のナトリ
ウムt-ブトキシドを、50mlのトルエン中で混合し、75℃で２時間撹拌した。反応
混合物を氷／塩化ナトリウムに注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去した。生成物が析
出し、それを吸引ろ過し、ペンタンで洗浄した。これによって、5.5g（81％）の
Boc-保護されたピペラジン（融点：111℃）が得られた。5.2g（16.6ミリモル）
のこの物質を、17mlのジクロロメタンに取り、17ml（0.22モル）のトリフルオロ
酢酸と０℃にてゆっくりと混合した。混合物を０℃で４時間撹拌し、氷-水に注
ぎ、ジクロロメタンで抽出した。水性相をろ過し、アルカリ性にし、ジクロロメ
タンで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、実質的に溶媒を除去した後、残渣を
ジエチルエーテルで希釈し、エーテル性塩酸を用いて、塩酸塩を沈殿させた。こ
れによって、3.2g（67％）の生成物が得られた（融点：293℃）。
【００１８】 記載した２つのプロセスと同様にして、以下の化合物を製造した：1-ナフタ-1
-イルアゼパン（85℃、塩酸塩）、1-ナフタ-1-イルメチルピペラジン（オイル）
、4-ピペラジン-1-イルインダン（オイル）、1-ナフタ-1-イルピペラジン（82℃
）、4-クロロ-1-ピペラジン-1-イルフタラジン（205℃、分解）および4-ピペラ
ジン-1-イルキナゾリン（320℃、塩酸塩）。他の誘導体は、市販されていて入手
可能であった。
【００１９】最終生成物の製造 2.9g（10ミリモル）のクロロエチルピペラジン[b)]および2.8g（20ミリモル）
の炭酸カリウムを、40mlのDMF中の2.4g（10ミリモル）のテトラヒドロピリドピ
リミジン[a)]の溶液に添加した。反応混合物を90℃で２時間反応させた後、氷-
水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残ったオイルをアセトンに
取り、イソプロパノール／HClを用いて塩酸塩を沈殿させた。これによって、4g
（75％）の生成物が得られた（融点：205℃）。
【００２０】
【００２１】 同様の方法で、以下の化合物が得られた。 実施例２： 3-[2-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]エチル] -5,6,7,8-テトラヒド
ロ-7-ベンジルピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン（融点：181℃、塩酸塩）。
【００２２】 実施例３： 3-[3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]プロピル]-5,6,7,8-テトラヒド
ロ-6-ベンジルピリド[4,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン（融点：198℃、塩酸塩）。
【００２３】 実施例４： 3-[3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]プロピル]-5,6,7,8-テトラヒド
ロ-7-ベンジルピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン（融点：190℃、塩酸塩）。
【００２４】 実施例５： 3-[3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]2-ヒドロキシプロピル]-5,6,7,
8-テトラヒドロ-6-ベンジルピリド[4,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン。
【００２５】 実施例６： t-ブチル 3-[2-[4-(ナフタ-1-イル)-1-ピペラジニル]エチル]-5,6,7,8-テトラ
ヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン-6-カルボキシレート（融点：170℃
、塩酸塩）。
【００２６】 実施例７： 3-[2-[4-（イソキノリン-4-イル）-1-ピペラジニル]エチル]-5,6,7,8-テトラヒ
ドロ-6-ベンジルピリド[4,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン（融点：268℃、塩酸塩）
。
【００２７】 実施例８： 3-[2-[4-（ナフタ-1-イル）-1-ピペラジニル]エチル]-5,6,7,8-テトラヒドロピ
リド[4,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン（融点：272℃、塩酸塩）。
【００２８】 実施例９： 3-[2-[4-（キナゾリン-4-イル）-1-ピペラジニル]エチル]-5,6,7,8-テトラヒド
ロ-6-ベンジルピリド[4,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン（融点：258℃、塩酸塩）。
【００２９】 実施例10： 3-[2-[4-（ナフタ-1-イル）-1-ピペラジニル]エチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-6-
ベンジルピリド[4,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン（融点：227℃、塩酸塩）。
【００３０】 実施例11： 3-[2-[4-（ナフタ-1-イル）-テトラヒドロ-1,2,3,6-ピリジン-1-イル]エタ-1-イ
ル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-6-ベンジルピリド[4,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン（
融点：216℃、塩酸塩）。
【００３１】出発物質の合成 a) N-Boc-4-（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）-テトラヒドロ-1,2,3,6- ピリジン −78℃にて、200mlのTHF中の13.2g（0.13モル）のジイソプロピルアミンの溶
液を、100mlのnBuLi（ヘキサン中1.6M）を用いて脱プロトン化し、この温度で30
分後、50mlのTHFに溶かした20.0g（0.1モル）のN-Boc-ピペリド-4-オンを、滴下
して添加した。−78℃でさらに３時間後、50mlのTHF中の39.3g（0.11モル）のN,
N-ビストリフルオロメタンスルホニルアニリンの溶液を加え、混合物を１晩室温
に暖めた。後処理(work-up)のために、混合物を水と混合し、エーテルで抽出し
、有機相をNaHCO3溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を濃縮
した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相ヘプタン
／酢酸エチル=3/1）によって精製した。 収量：20.2g（理論量の60％）
【００３２】b) N-Boc-4-ナフタ-1-イルテトラヒドロ-1,2,3,6-ピリジン 22mlの2M炭酸ナトリウム溶液、7.63g（44.4ミリモル）のナフチル-1-ホウ酸、
4.13g（97.6ミリモル）の塩化リチウム、0.85g（4.44ミリモル）のヨウ化銅(I)
および2.1g（1.77ミリモル）のテトラキストリフェニルパラジウムを、115mlの
ジメトキシエタンに溶かした上記化合物14.7g（44.4ミリモル）に逐次添加し、
混合物を沸騰下で４時間加熱した。後処理のために、アンモニア水溶液を加え、
混合物を水および酢酸エチルで抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
の蒸発後に得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、移動
相ヘプタン／酢酸エチル=4/1）によって精製した。 収量：8.2g（理論量の57％）
【００３３】c) 4-ナフタ-1-イルテトラヒドロ-1,2,3,6-ピリジン 7.84g（25.3ミリモル）のN-Boc-4-ナフタ-1-イルテトラヒドロ-1,2,3,6-ピリ
ジンを200mlのエーテル性塩酸と共に室温で１晩撹拌し、沈殿した生成物をろ別
し、乾燥した。 収量：5.5g（理論量の88％）
【００３４】d) 最終生成物の製造 30mlの乾燥DMFに溶かした0.51g（2ミリモル）の4-ナフタ-1-イルテトラヒドロ
-1,2,3,6-ピリジンを、0.61g（2ミリモル）の3-(2-クロロエタ-1-イル)-3,5,7,8
-テトラヒドロ-4-オキソ-6-ベンジルピリド[4,3-d]ピリミジンおよび、2ml（17
ミリモル）のトリエチルアミンと混合し、混合物を120℃で５時間撹拌した。有
機相をエーテルで希釈し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除
去した。得られた粗生成物をクロマトグラフィーにて精製し、エーテル性塩酸溶
液を用いて塩を沈殿させることによって、白色固体を得た。 収量：0.2g（理論量の20％） 融点：237℃。
【００３５】 実施例123-[2-[4-(ナフタ-1-イル)ピペリジン-1-イル]エタ-1-イル]-5,6,7,8-テトラヒド ロ-6-ベンジルピリド[4,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン 4-ナフタ-1-イルピペリジン メタノールに溶かした3.7g（15.3ミリモル）の4-ナフタ-1-イルテトラヒドロ-
1,2,3,6-ピリジンを、炭素上のパラジウム0.8gを添加して、水素を用いて、室温
にて48時間水素化した。触媒をろ別し、溶媒を濃縮した。 収量：1.8g（理論量の56％）
【００３６】最終生成物の製造 30mlの乾燥DMFに溶かした0.42g（2ミリモル）の4-ナフタ-1-イルピペリジンを
、0.61g（2ミリモル）の3-(2-クロロエタ-1-イル) -3,5,7,8-テトラヒドロ-4-オ
キソ-6-ベンジルピリド[4,3-d]ピリミジンおよび、2ml（17ミリモル）のトリエ
チルアミンと混合し、混合物を120℃で５時間撹拌した。有機相をエーテルで希
釈し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。得られた粗
生成物をクロマトグラフィーにて精製し、エーテル性塩酸溶液を用いて塩を沈殿
させることによって、白色固体を得た。 収量：0.24g（理論量の27％）
【００３７】 他の好ましい本発明の式Iの化合物を、以下の表に挙げる。
【００３８】 DE 19746612.5は、式I：
【化２２】 ［式中、 R1、R2は互いに独立して、（C1-6）-アルキルであり、 R3、R4は互いに独立して、水素、分岐もしくは非分岐の（C1-6)-アルキル、OH
、分岐または非分岐のO-(C1-6)-アルキル、F、Cl、Br、I、トリフルオロメチル
、NR5R6、CO2R7、ニトロ、シアノ、ピロールまたはフェニルC1〜C4アルキル基で
あり、前記基については、芳香環上でF、Cl、Br、I、C1〜C4アルキル、C1〜C4ア
ルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、アミノ、シアノまたはニトロで
置換されていてもよい、 R5、R6は互いに独立して、水素、分岐もしくは非分岐の(C1-6)-アルキル、COP
h、CO2tBu、CO-(C1-4)-アルキルであるか、または一緒になって第２の窒素を含
んでいてもよい5-員環もしくは6-員環（例えば、ピペラジン）を形成し、 R7は、水素または、分岐もしくは非分岐の(C1-6)-アルキルであり、 Aは、分岐もしくは非分岐の(C1-10)-アルキレンまたは直鎖もしくは分岐の(C2 -10 )-アルキレン（O、S、NR7、シクロプロピル、CHOH、２重結合および３重結合
からなる群より選択される少なくとも１つの基Zを含む）であり、 Bは、4-ピペリジン、4-テトラヒドロ-1,2,3,6-ピリジン、4-ピペラジンおよび
、メチレン基によって拡張される対応する環状化合物であり、AはBの窒素原子を
介して結合され、かつ Arは、フェニル（非置換であるかまたは、分岐もしくは非分岐の(C1-6)-アル
キル、分岐もしくは非分岐のO-(C1-6)-アルキル、OH、F、Cl、Br、I、トリフル
オロメチル、NR5R6、CO2R7、シアノもしくはフェニルで置換されている）、テト
ラリン、インダン、高級縮合芳香環、例えばナフタレン（非置換であるかまたは
、(C1-4)-アルキルもしくはO-(C1-4)-アルキルで置換されている）、アントラセ
ンまたは、１個もしくは２個のヘテロ原子（互いに独立して、OおよびNからなる
群より選択される）を有し、他の芳香族基、例えばキノリン、イソキノリン、フ
タラジン、インドールおよびキナゾリン（これらの基については、フェニルでさ
らに置換されていてもよい）と縮合していてもよい5-員環もしくは6-員環の芳香
族複素環式基である］ の2-置換1,2-ベンゾイソチアゾール誘導体ならびに、生理学的に許容される酸と
それらとの塩を記載する。
【００３９】 式Iのこれらの化合物は、式II：
【化２３】 ［式中、R1〜R4およびAは先に定義した通りであり、Qは、開裂除去することがで
きる基（例えばCl、Br、I、アルカンスルホニルオキシもしくはアリールスルホ
ニルオキシ）である］ の化合物を、式III：
【化２４】 ［式中、BおよびArは先に定義した通りである］ の２級アミンと、それ自体公知の方法で反応させ、得られた化合物を、適当なら
ば、生理学的に許容される酸の酸付加塩に変換することによって製造することが
できる。式IV：
【化２５】 の化合物を式V：
【化２６】 の化合物とそれ自体公知の方法で反応させることもまた可能である。さらなる合
成の変法は、式VI：
【化２７】 の化合物の、式IIIの化合物への、それ自体公知の還元的アミノ化による結合で
ある。
【００４０】 式IIIの化合物は、 5. 式VII：
【化２８】 ［式中、B1はピペラジンまたはホモピペラジンであり、Wは水素または通常のア
ミノ保護基（例えば、BocもしくはCbz）の１つである］ の化合物を、式VIII：
【化２９】 ［式中、PはB(OH)2、SnR3、OTf、Br、ClまたはIであり、Rは C1〜C4アルキルで
ある］ の化合物にそれ自体公知の方法で結合させるか；または
【００４１】 6. 式IX：
【化３０】 ［式中、B2は、4-テトラヒドロ-1,2,3,6-ピリジンまたはメチレン基によって拡
張される対応する環状化合物であり、P1は、Cl、Br、I、SnR3、（式中、RはC1〜
C4アルキルである）、OTfである］ の化合物を、式X：
【化３１】 ［W、PおよびArはそれぞれ先に定義した通りである］ の化合物に結合させるか （ここで、反応は例えば以下に記載される公知の方法によって行われる： S.L. Buchwaldら、J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7215、 J.F. Hartwigら、Tetrahedron Lett. 1995, 36, 3604、 J.K. Stilleら、Angew. Chem. 1986, 98, 504、 S.L．Buchwaldら、Angew. Chem. 1995, 107, 1456または J.F. Hartwigら、J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7217または J.F. Hartwigら、J. Org. Chem. 1997, 62, 1268、 S.L. Buchwaldら、J. Org. Chem. 1997, 62, 1264およびそこで引用された文献
または S.L. Buchwaldら、J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 6054、 J.K. Stilleら、Angew. Chem. 1986, 98, 504または J.K. Stilleら、J. Org. Chem. 1990, 55, 3014、 M. Pereyreら、「有機合成におけるスズ(Tin in Organic Synthesis)」、Butter
worth 1987）； または、
【００４２】 7. 式XI：
【化３２】 ［式中、B2は先に定義した通りである］ の化合物を還元して、式XII：
【化３３】 ［式中、B3は、1,4位で結合したピペリジンまたは、メチレン基によって拡張さ
れる対応する環状化合物である］ の化合物を得るか；または
【００４３】 8. 式XIII：
【化３４】 ［式中、WおよびQは先に定義した通りである］ の化合物を、式XIV：
【化３５】 ［式中、Arは先に定義した通りである］ の化合物により環化して、式XV：
【化３６】 の化合物を得る； ことによって合成することができる。
【００４４】 新規化合物を合成するための出発物質として必要とされる式IIIおよびVの物質
は公知であるか、または公知の方法（例えば、Organikum Barth Dt. Verl. der
Wiss. 1993 またはA.R. Katritzky, C.W. Rees (ed.) Comprehensive Heterocyc
lic Chemistry Pergamon Press）にしたがって、類似の出発物質から製造するこ
とができる。
【００４５】 １〜４に従うこの方法で製造され、次いで保護基を除去して式Vの化合物を与
える、化合物：
【化３７】 のさらなる反応は、それ自体公知の条件下で、式XVI：
【化３８】 ［式中、QおよびQ'は脱離基である］ の化合物への結合によって行われる。
【００４６】 新規化合物を合成するための出発物質として必要とされる、式II、IV、VIの物
質および式P-Ar、NH2-Ar、W-B1またはW-B2-P1の物質は公知であるか、または類
似の出発物質から、文献記載の製造方法（例えば、B.Schulze, K. Illgen J. pr
akt. Chem. 1997, 339, 1またはK. Auer, E. Hungerbuhler, R.W. Lang Chimia
1990, 44, 120またはA. Yokooら、Bull. Chem. Soc. Jpn. 1956, 29, 631または
L.Borjesonら、Acta Chem. Chem. 1991, 45, 621またはOrganikum Barth Dt. Ve
rl. der Wiss. 1993,またはA.R. Katritzky, C.W. Rees (ed.) Comprehensive H
eterocyclic Chemistry Pergamon PressまたはThe Chemistry of Heterocyclic
Compounds J. Wiley & Sons Inc. NYおよびそこで引用された文献）にしたがっ
て製造することができる。
【００４７】 実施例１ 3,3-ジメチル-2-[3-(4-テトラリン-5-イル-ピペラジン-1-イル)プロパ-1-イル ]-2,3-ジヒドロ-1,2-ベンゾイソチアゾール1,1-ジオキシド 出発物質の製造 a) 3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1,2-ベンゾイソチアゾール1,1-ジオキシド この化合物の製造は、文献（K. Auer, E. Hungerbuhler, R.W. Lang Chimia 1
990, 44, 120）から公知の方法で行った。3,3-ジエチル-2,3-ジヒドロ-1,2-ベン
ゾイソチアゾール1,1-ジオキシド（融点：174℃）および3,3-ジメチル-6-ニトロ
-2,3-ジヒドロ-1,2-ベンゾイソチアゾール1,1-ジオキシド（融点：187℃）が、
同様の方法で得られた。
【００４８】b) 2-(3-クロロプロパ-1-イル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1,2-ベンゾイソチ アゾール1,1-ジオキシド 150mlのDMFに溶解した5.9g（3ミリモル）の3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1,2-
ベンゾイソチアゾール1,1-ジオキシドの溶液を、室温にて最初に投入し、3.7g（
3.3ミリモル）のカリウムt-ブトキシドを添加した後、窒素下で80℃に加熱した
。次に、14.2g（9ミリモル）の1-ブロモ-3-クロロプロパンを素早く添加し、混
合物を100℃にて30分間撹拌した。混合物を氷水中に注ぎ、エーテルで抽出し、
有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、それによって生成
物が結晶形態で沈殿し、吸引ろ過することができた。これによって、6.7g（82％
）の物質を得た。融点：107℃。
【００４９】 2-(3-クロロプロパ-1-イル)-3,3-ジエチル-2,3-ジヒドロ-1,2-ベンゾイソチア
ゾール1,1-ジオキシド（融点：70℃）、2-(3-クロロプロパ-1-イル)-3,3-ジメチ
ル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1,2-ベンゾイソチアゾール1,1-ジオキシド（融点：1
46℃）、2-(2-クロロエチル) -3,3-ジエチル-2,3-ジヒドロ-1,2-ベンゾイソチア
ゾール1,1-ジオキシド（油状物）、2-(2-クロロエチル)-4-クロロ-3,3-ジメチル
-2,3-ジヒドロ-1,2-ベンゾイソチアゾール1,1-ジオキシド（油状物）、2-(3-ク
ロロ-2-メチレンプロパ-1-イル) -3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1,2-ベンゾイソ
チアゾール1,1-ジオキシド（融点：115℃）および2-(3-クロロプロパ-1-イル)-3
,3-ジメチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1,2-ベンゾイソチアゾール1,1-ジオキシド
（融点：146℃）が、同様の方法で得られた。
【００５０】c) 1-テトラリン-5-イル-ピペラジン 300mlのn-ブタノール中の14.7g（0.1モル）の5-アミノテトラリンおよび18g（
0.11モル）のビス（β-クロロエチル）アミン塩酸塩を48時間還流し、冷却後、5
.4gの炭酸ナトリウムを添加し、混合物をもう一度20時間還流した。冷却によっ
て形成された沈殿物を吸引ろ過し、水に取り、2N水酸化ナトリウム溶液と混合し
た。水相を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
、減圧下で濃縮した。このようにして、10.7g（50％）の生成物を油状物として
単離することができた。
【００５１】4-ピペラジン-1-イルイソキノリン 4.51g（21.7ミリモル）の4-ブロモイソキノリン、4.65g（25.0ミリモル）のt-
ブチルピペラジン-N-カルボキシレート、0.1g（0.11ミリモル）のトリス-（ジベ
ンジリデンアセトン）ジパラジウム、0.11g（0.18ミリモル）の2,2'-ビス（ジフ
ェニルホスフィノ）-1,1'-ジナフチルおよび2.92g（30.4ミリモル）のナトリウ
ムt-ブトキシドを、50mlのトルエン中で混合し、75℃で２時間撹拌した。反応混
合物を氷／塩化ナトリウムへ注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒をロータリーエバポレーターを用いて除去した。生成物が結晶
化し、これを吸引ろ過し、ペンタンで洗浄した。これによって、5.5g（81％）の
Boc-保護されたピペラジン（融点：111℃）が得られた。5.2g（16.6ミリモル）
のこの物質を17mlのジクロロメタンにとり、０℃にてゆっくりと、17ml（0.22モ
ル）のトリフルオロ酢酸と混合した。混合物を０℃で４時間撹拌し、氷水に注ぎ
、ジクロロメタンで抽出した。水相をろ過し、アルカリ性にし、ジクロロメタン
で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、実質的に溶媒を除去した後、残渣をジエ
チルエーテルで希釈し、エーテル性塩酸を用いて塩酸塩を沈殿させた。これによ
って、3.2g（67％）の生成物が得られた（融点：293℃）。
【００５２】 以下の化合物を、記載した２つの工程と同様にして製造した：1-ナフタ-1-イ
ルジアゼパン（85℃、塩酸塩）、1-ナフタ1-イルメチルピペラジン（油状物）、
4-ピペラジン-1-イル-インダン（油状物）、1-ナフタ1-イルピペラジン（82℃）
、4-クロロ-1-ピペラジン-1-イルフタラジン（205℃、分解）および4-ピペラジ
ン-1-イルキナゾリン（320°、塩酸塩）。他の誘導体は、市販されていた。
【００５３】最終生成物の製造 1.1g（5.2ミリモル）の1-テトラリン-5-イルピペラジン、1.5mlのトリエチル
アミンおよび微量のヨウ化カリウムを、40mlのDMFに溶解した1.64g（6.0ミリモ
ル）の2-(3-クロロプロパ-1-イル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1,2-ベンゾイソ
チアゾール1,1-ジオキシドの溶液に添加した。反応混合物を100℃で４時間反応
させた後、氷水へ注ぎ、得られた沈殿物を吸引ろ過した。イソプロパノールから
再結晶することにより精製を行って、1g（43％）の生成物を得た（融点：140℃
）。
【００５４】
【００５５】 以下の化合物が、同様の方法で得られた： 実施例２： 3,3-ジメチル-2-[3-(4-(2-フェニルキナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-プ
ロパ-1-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-ベンゾイソチアゾール1,1-ジオキシド（融点：
269℃、塩酸塩）。
【００５６】 実施例３： 3,3-ジメチル-2-[3-(4-キノリン-2-イル-ピペラジン-1-イル)プロパ-1-イル]-2,
3-ジヒドロ-1,2-ベンゾイソチアゾール1,1-ジオキシド（融点：63℃）。
【００５７】 実施例４： 3,3-ジメチル-2-[3-(4-ナフタ1-イル-1,4-ジアゼパン-1-イル)プロパ-1-イル]-2
,3-ジヒドロ-1,2-ベンゾイソチアゾール1,1-ジオキシド（融点：126℃、塩酸塩
）。
【００５８】 実施例５： 3,3-ジメチル-2-[3-(4-(4-クロロフタラジン-1-イル)ピペラジン-1-イル)エタ-1
-イル] -2,3-ジヒドロ-1,2-ベンゾイソチアゾール1,1-ジオキシド（融点：190℃
）。
【００５９】 実施例６： 3,3-ジメチル-2-[3-(4-ナフタ1-イルピペラジン-1-イル)-2-メチレンプロパ-1-
イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-ベンゾイソチアゾール1,1-ジオキシド（融点：193℃）
。
【００６０】 実施例７： 3,3-ジメチル-2-[2-(4-キナゾリン-4-イルピペラジン-1-イル)エタ-1-イル] -2,
3-ジヒドロ-1,2-ベンゾイソチアゾール1,1-ジオキシド（融点：178℃、塩酸塩）
。
【００６１】 実施例８： 3,3-ジメチル-2-[2-(4-ナフタ1-イルピペラジン-1-イル) エタ-1-イル] -2,3-ジ
ヒドロ-1,2-ベンゾイソチアゾール1,1-ジオキシド（融点：282℃、塩酸塩）。
【００６２】 実施例９： 3,3-ジメチル-2-[2-(4-イソキノリン-4-イル) ピペラジン-1-イル) エタ-1-イル
] -2,3-ジヒドロ-1,2-ベンゾイソチアゾール1,1-ジオキシド（融点：243℃、塩
酸塩）。
【００６３】 実施例10： 3,3-ジエチル-2-[2-(4-ナフタ1-イル-ピペラジン-1-イル)エタ-1-イル]-2,3-ジ
ヒドロ-1,2-ベンゾイソチアゾール1,1-ジオキシド（油状物）。
【００６４】 実施例11： 3,3-ジメチル-2-[3-(4-ナフタ1-イルピペラジン-1-イル)プロパ-1-イル]-6-ピロ
ール-1-イル-2,3-ジヒドロ-1,2-ベンゾイソチアゾール1,1-ジオキシド（融点：2
69℃、塩酸塩）。
【００６５】 ピロール環は、3,3-ジメチル-2-[3-(4-ナフタ1-イルピペラジン-1-イル)プロ
パ-1-イル]-6-アミノ-2,3-ジヒドロ-1,2-ベンゾイソチアゾール1,1-ジオキシド
と2,5-ジメトキシテトラヒドロフランとを、氷酢酸中で100℃にて（１時間）反
応させることによって構成し、収率は86％であった。
【００６６】 実施例12： 3,3-ジメチル-2-[3-(4-ナフタ1-イルピペラジン-1-イル)プロパ-1-イル]-6-ベン
ゾイルアミド-2,3-ジヒドロ-1,2-ベンゾイソチアゾール1,1-ジオキシド（融点：
127℃）。
【００６７】 実施例13： 3,3-ジメチル-2-[3-(4-ナフタ1-イルピペラジン-1-イル)プロパ-1-イル]-6-ニト
ロ-2,3-ジヒドロ-1,2-ベンゾイソチアゾール1,1-ジオキシド（融点：203℃）。
【００６８】 実施例1４： 3,3-ジメチル-2-[2-(4-(2,3-ジメチルフェニル)ピペラジン-1-イル)エタ-1-イル
] -2,3-ジヒドロ-1,2-ベンゾイソチアゾール1,1-ジオキシド（融点：291℃、塩
酸塩）。
【００６９】 実施例15： 3,3-ジメチル-2-[2-(4-インダン-4-イルピペラジン-1-イル)エタ-1-イル] -2,3-
ジヒドロ-1,2-ベンゾイソチアゾール1,1-ジオキシド（融点：271℃、塩酸塩）。
【００７０】 実施例16： 3,3-ジメチル-2-[3-(4-(4-クロロナフタ1-イル)ピペラジン-1-イル)プロパ-1-イ
ル]-2,3-ジヒドロ-1,2-ベンゾイソチアゾール1,1-ジオキシド（融点：151℃）。
【００７１】 実施例17： 3,3-ジメチル-2-[3-(4-ピリミジン-2-イルピペラジン-1-イル)プロパ-1-イル]-2
,3-ジヒドロ-1,2-ベンゾイソチアゾール1,1-ジオキシド（融点：263℃、塩酸塩
）。
【００７２】 実施例18： 3,3-ジメチル-2-[2-(4-(4-メトキシフェニル)-ピペラジン-1-イル)エタ-1-イル] -2,3-ジヒドロ-1,2-ベンゾイソチアゾール1,1-ジオキシド（融点：207℃、塩酸
塩）。
【００７３】 実施例19： 3,3-ジメチル-2-[3-(4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-ヒドロキシ
-プロパ-1-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-ベンゾイソチアゾール1,1-ジオキシド（融
点：160℃）。
【００７４】 実施例20： 3,3-ジエチル-2-[3-(4-ナフタ1-イルピペラジン-1-イル)プロパ-1-イル]-2,3-ジ
ヒドロ-1,2-ベンゾイソチアゾール1,1-ジオキシド（融点：179℃）。
【００７５】 実施例21： 3,3-ジメチル-2-[3-(4-(2,5-ジメチルフェニル)ピペラジン-1-イル)プロパ-1-イ
ル]-2,3-ジヒドロ-1,2-ベンゾイソチアゾール1,1-ジオキシド（融点：218℃、塩
酸塩）。
【００７６】 実施例22： 3,3-ジメチル-2-[2-(4-(2-シアノフェニル)ピペラジン-1-イル)-エタ-1-イル] -
2,3-ジヒドロ-1,2-ベンゾイソチアゾール1,1-ジオキシド（融点：228℃、塩酸塩
）。
【００７７】 実施例23： 3,3-ジメチル-2-[2-(4-ナフタ1-イルピペラジン-1-イル)エタ-1-イル]-4-クロロ
-2,3-ジヒドロ-1,2-ベンゾイソチアゾール1,1-ジオキシド出発物質の製造 a) 4-クロロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1,2-ベンゾイソチアゾール1,1-ジオ
キシド。この化合物を、実施例１a)と同様にして製造した。収量7.8g（70％）。
（融点：121℃）。 b) 2-(2,2-ジエトキシエタ-1-イル)-4-クロロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1,2 -ベンゾイソチアゾール1,1-ジオキシド 7.7g（33ミリモル）の4-クロロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1,2-ベンゾイソ
チアゾール1,1-ジオキシド、8.25ml（55ミリモル）のブロモアセトアルデヒドジ
エチルアセタールおよび7.0gの炭酸カリウムを、100mlの乾燥DMFに取り、120℃
で５時間撹拌した。反応混合物を氷水に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、有機相
を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物を
カラムクロマトグラフィーによって精製した。これによって、7.5g（65％）の生
成物が油状物として得られた。
【００７８】c) 2-(2-オキソエタ-1-イル)-4-クロロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1,2-ベン
ゾイソチアゾール1,1-ジオキシド 7.5g（21.5ミリモル）の2-(2,2-ジエトキシエタ-1-イル)-4-クロロ-3,3-ジメ
チル-2,3-ジヒドロ-1,2-ベンゾイソチアゾール1,1-ジオキシドおよび25mlの濃塩
酸を、25mlの水および150mlのTHF中に取り、40℃で1.5時間撹拌した。反応混合
物を水酸化ナトリウム水溶液を用いて中和し、エーテルで抽出し、有機相を硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。このようにして、5.8g（98％）の生成
物を油状物として単離することができた。
【００７９】最終生成物の製造 1.5g（5.5ミリモル）のアルデヒド24c)、1.06g（5ミリモル）のナフチルピペ
ラジン（実施例1c)と同様にして製造した）および0.42g（7ミリモル）の氷酢酸
を、50mlのエタノール中に最初に投入し、混合物を室温で30分間撹拌し、次いで
、0.5g（8ミリモル）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムをゆっくりと添加した。
反応混合物を室温で２時間撹拌した後、氷／塩化ナトリウム混合物に注ぎ、ジク
ロロメタンで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、次い
で残渣をエタノールから再結晶させて、0.9g（39％）の無色結晶を得た（融点：
156℃）。
【００８０】 実施例243,3-ジメチル-2-[2-(4-ナフタ1-イルテトラヒドロ-1,2,3,6-ピリジン-1-イル)エ タ-1-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-ベンゾイソチアゾール1,1-ジオキシドの製造 出発物質の合成 a) N-Boc-4-(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)テトラヒドロ-1,2,3,6-ピ
リジン ‐78℃で、200mlのTHFに溶解した13.2g（0.13モル）のジイソプロピルアミン
の溶液を、100mlのnBuLi（ヘキサン中1.6M）を用いて脱プロトン化し、この温度
で30分後に、50mlのTHFに溶解した20.0g（0.1モル）のN-Boc-ピペリドンを滴下
した。‐78℃でさらに３時間後、50mlのTHFに溶解した39.3g（0.11モル）のN,N-
ビストリフルオロメタンスルホニルアニリンの溶液を添加し、反応混合物を室温
で一晩暖めた。後処理のために、混合物を水と混合し、エーテルで抽出し、有機
相をNaHCO3溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を濃縮した。
粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相ヘプタン／酢酸
エチル=3/1）によって精製した。 収量：20.2g（理論量の60％）。
【００８１】b) N-Boc-4-ナフタ1-イルテトラヒドロ-1,2,3,6-ピリジン 115mlのジメトキシエタンに溶解した14.7g（44.4ミリモル）の上記化合物を、
22mlの2M炭酸ナトリウム溶液、7.63g（44.4ミリモル）のナフチル-1-ホウ酸、4.
13g（97.6ミリモル）の塩化リチウム、0.85g（4.44ミリモル）のヨウ化銅(I)お
よび2.1g（1.77ミリモル）のテトラキストリフェニルパラジウムと逐次混合し、
混合物を沸騰下で４時間加熱した。後処理のために、アンモニア水溶液を混合物
に添加し、次いで、水および酢酸エチルで抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒の蒸発後に得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、移動相ヘプタン／酢酸エチル=4/1）によって精製した。 収量：8.2g（理論量の57％）。
【００８２】c) 4-ナフタ1-イルテトラヒドロ-1,2,3,6-ピリジン 7.84g（25.3ミリモル）のN-Boc-4-ナフタ1-イル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジンを
、200mlのエーテル性塩酸と共に、室温で一晩撹拌し、沈殿した生成物をろ別し
、乾燥した。 収量：5.5g（理論量の88％）。
【００８３】d) 最終生成物の製造 20mlのメタノールに溶解した1.0g（4.1ミリモル）の上記化合物24cを、2.22g
（16.8ミリモル）の塩化亜鉛(II)の存在下で、まず実施例23cで記載した1.27g（
5.3ミリモル）のアルデヒドと、次いで0.5g（8.14ミリモル）のシアノ水素化ホ
ウ素ナトリウムと混合した。室温で16時間後、混合物を上記したようにして後処
理し、得られた粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相ジクロロメ
タン／メタノール=97/3）によって精製した。エーテル性塩酸溶液を用いて塩を
沈殿させて、白色固体を得た。 収量：0.9g（理論量の47％）。
【００８４】 実施例253,3-ジメチル-2-[2-(4-ナフタ1-イルピペリジン-1-イル)エタ-1-イル]-2,3-ジヒ ドロ-1,2-ベンゾイソチアゾール1,1-ジオキシドの製造 a) 4-ナフタ1-イルピペリジン メタノールに溶解した3.7g（15.3ミリモル）の4-ナフタ1-イルテトラヒドロ-1
,2,3,6-ピリジンを、炭素上の0.8gのパラジウムを添加して、室温で48時間水素
を用いて水素化した。触媒をろ別し、溶媒を濃縮した。 収量：1.8g（理論量の56％）。
【００８５】最終生成物の製造 20mlのメタノールに溶解した1.5g（7.1ミリモル）のアミン25aの溶液を、まず
3.8g（28.4ミリモル）の塩化亜鉛と、次いで2.21g（9.2ミリモル）の実施例23c
に記載したアルデヒド（15mlのメタノールに溶解した）と混合した後、0.89g（1
4.2ミリモル）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを一度に少しずつ添加した。混
合物を６時間撹拌し、次いで未溶解粒子をろ別し、母液を濃縮し、残渣を酢酸エ
チルに取った。有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、ろ過して、濃縮すると、黄色がかった油状物が得られた。
【００８６】 収量2.2g（理論量の65％）
【００８７】 本発明の式Iの他の好ましい化合物を以下の表に挙げる。 これらの化合物は、神経退化、脳外傷および大脳虚血、特に、発作の予防およ
び治療、ならびにこれらの障害によって引き起こされる疾病の予防および治療の
ための薬剤の製造のために適している。 本発明の使用はまた、神経保護(neuroprotection)に関する。
【００８８】 これらの化合物の製造は、初めに記載した特許に記載されている。 薬剤としての製造は、慣用の賦形剤および希釈剤と共に、式Iの化合物または
その製薬上許容される酸付加塩を活性化合物として用いて行われる。
【００８９】 本発明の使用は、経口的もしくは非経口的に、静脈内もしくは筋肉内に、慣用
の方法で行うことができる。
【００９０】 投与量は、年齢、患者の状態および体重、ならびに投与のタイプに依存する。
一般に、活性化合物の日々の投与量は、経口投与の場合に約1〜100mg/kg体重で
あり、非経口投与の場合に0.1〜10mg/kg体重である。
【００９１】 薬剤は、固体もしくは液体形態で、慣用の製薬上の投与形態、例えば錠剤、フ
ィルムコーティングした錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、糖衣錠、坐剤、溶
液剤、軟膏剤、クリーム剤またはスプレー剤として使用することができる。これ
らは、慣用の方法で製造される。ここで、活性化合物は、慣用の製薬上の助剤、
例えば錠剤結合剤、充填剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、流れ調節剤、可塑剤、湿潤剤
、分散剤、乳化剤、溶媒、徐放剤、酸化防止剤および／または推進剤と共に加工
処理することができる（H. Suckerら、Pharmazeutische Technologie [製剤加工
], Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978参照）。得られた投与形態は一般に、活性
化合物を1〜99重量％の量で含む。
【００９２】
【００９３】 これらの化合物は、中枢神経系によって引き起こされる気分障害、例えば季節
性情動障害および気分変調の治療のために適当である。これらはまた、不安、例
えば一般化された不安障害、パニック発作、社会恐怖(sociophobia)、強迫神経
症および外傷後ストレス(post-traumatic stress)症候群、記憶障害（痴呆、健
忘症および老人性痴呆を含む）ならびにまた心因性摂食障害、例えば神経性食欲
不振および神経性大食症を包含する。
【００９４】 式I：
【化３９】 [式中、 Aは、分岐もしくは非分岐の(C1-10)-アルキレンまたはO、S、NR8、シクロプロ
ピル、CO2、CHOH、２重結合および３重結合からなる群より選択される少なくと
も１つの基Zを含む直鎖もしくは分岐の(C2-10)-アルキレンであり、 Bは、4-ピペリジン、4-テトラヒドロ-1,2,3,6-ピリジン、4-ピペラジンまたは
、メチレン基によって拡張される対応の環状化合物であり、ここでAはBの窒素原
子を介して結合されており、そして Arは、フェニル（置換されていないか、または、分岐もしくは非分岐の(C1-6)
-アルキル、分岐もしくは非分岐のO-(C1-6)-アルキル、OH、F、Cl、Br、I、トリ
フルオロメチル、NR2 2、CO2R2、シアノもしくはフェニルで置換されている）、
テトラリン、インダン、ナフタレンのような高級縮合芳香環（該基としては、置
換されていないか、または、(C1-4)-アルキルもしくはO-(C1-4)-アルキルで置換
されている）、アントラセンまたは、１個もしくは２個のヘテロ原子（互いに独
立して、OおよびNからなる群より選択される）を有し、他の芳香族基と縮合して
いてもよい5-員環もしくは6-員環の芳香族複素環式基であり、
【化４０】 は、
【化４１】 または
【化４２】 であり、２つの基X、Yのうちの１つはCH2であり、他はNR9であり、 R1、R2は互いに独立して、C1〜C6-アルキルであり、 R3、R4は互いに独立して、水素、分岐もしくは非分岐の（C1-6）-アルキル、O
H、分岐もしくは非分岐のO-(C1-6)-アルキル、F、Cl、Br、I、トリフルオロメチ
ル、NR5R6、CO2R7、ニトロ、シアノ、ピロールまたはフェニルC1〜C4アルキル基
（該基としては、芳香環上でF、Cl、Br、I、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ
、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、アミノ、シアノまたはニトロで置換され
ていてもよい）であり、 R5、R6は互いに独立して、水素、分岐もしくは非分岐の（C1-6）-アルキル、C
OPh、CO2tBu、CO-（C1-4）-アルキルであるか、または一緒になって第２の窒素
を含んでもよい5-員環もしくは6-員環（例えば、ピペラジン）であり、 R7は、水素または、分岐もしくは非分岐の（C1-6）-アルキルであり、 R8は、水素またはC1〜C4-アルキルであり、 R9は、水素、分岐もしくは非分岐の（C1-6）-アルキル、CO-（C1-4）-アルキ
ル、CO2tBu、CO-アリールまたはフェニル-C1〜C4-アルキル基（該基としては、
芳香環上でF、Cl、Br、I、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、トリフルオロメ
チル、ヒドロキシル、アミノ、シアノまたはニトロで置換されていてもよい）で
ある] の化合物およびその塩が、神経退化、脳外傷および大脳虚血、特に、発作の予防
および治療、ならびにこれらの障害によって引き起こされる疾病の予防および治
療のための薬剤の製造のために適していることがここで見出された。
【００９５】 本発明の使用はまた、神経保護(neuroprotection)に関する。
【００９６】 これらのピリミジン誘導体の製造は、最初に記載した特許に記載されている。
【００９７】 薬剤としての製造は、慣用の賦形剤および希釈剤と共に、式Iの化合物または
その製薬上許容される酸付加塩を活性化合物として用いて行われる。
【００９８】 本発明の使用は、経口的もしくは非経口的に、静脈内もしくは筋肉内に、慣用
の方法で行うことができる。
【００９９】 投与量は、年齢、患者の状態および体重、ならびに投与のタイプに依存する。
一般に、活性化合物の日々の投与量は、経口投与の場合に約1〜100mg/kg体重で
あり、非経口投与の場合に0.1〜10mg/kg体重である。
【０１００】 薬剤は、固体もしくは液体形態で、慣用の製薬上の投与形態、例えば錠剤、フ
ィルムコーティングした錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、糖衣錠、坐剤、溶
液剤、軟膏剤、クリーム剤またはスプレー剤として使用することができる。これ
らは、慣用の方法で製造される。ここで、活性化合物は、慣用の製薬上の助剤、
例えば錠剤結合剤、充填剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、流れ調節剤、可塑剤、湿潤剤
、分散剤、乳化剤、溶媒、徐放剤、酸化防止剤および／または推進剤と共に加工
処理することができる（H. Suckerら、Pharmazeutische Technologie [製剤加工
], Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978参照）。得られた投与形態は一般に、活性
化合物を1〜99重量％の量で含む。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/522 Ａ６１Ｋ 31/522 31/551 31/551 Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 25/28 25/28 Ｃ０７Ｄ 275/06 Ｃ０７Ｄ 275/06 401/12 401/12 417/12 417/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 シェルハース，カート ドイツ連邦共和国 ディー−67067 ルー ドヴィッヒスファーヘン，テイネンシュト ラーセ ５ (72)発明者 ルビッチ，ウィルフリード ドイツ連邦共和国 ディー−69115 ヘイ デルベルグ ヘウゼルシュトラーセ 15 (72)発明者 ホルツェンカンプ，ウータ ドイツ連邦共和国 ディー−67245 ラン ブシェイム，セント ジョージス シュト ラーセ ７ (72)発明者 スターック，ドロシー ドイツ連邦共和国 ディー−67059 ルー ドヴィッヒスファーヘン，カイザー−ウィ ルヘルム−シュトラーセ 31 (72)発明者 スザボ，ラスツロ ドイツ連邦共和国 ディー−69221 ドッ センハイム，ブッヘンウェグ 38 (72)発明者 エムリング，フランツ ドイツ連邦共和国 ディー−67065 ルー ドヴィッヒスハーフェン，ライムスシュト ラーセ ２ (72)発明者 ガルシア−ラドンナ，フランシスコ ジャ ビエール ドイツ連邦共和国 ディー−76870 カン デル，レイフェイセンシュトラーセ ９ (72)発明者 ホフマン，ハンス−ピーター ドイツ連邦共和国 ディー−67117 リム バーガーホフ，アンテレ ハルト 12 (72)発明者 アンガー，リリアン ドイツ連邦共和国 ディー−67065 ルー ドヴィッヒスハーフェン，ウォールシュト ラーセ 129 Ｆターム(参考） 4C033 AA10 AA12 AA16 AA20 4C063 AA01 BB09 CC51 CC61 CC76 CC79 DD04 DD06 DD11 DD12 DD14 DD15 DD28 DD31 DD36 EE01 4C065 AA05 BB10 CC01 DD03 EE02 HH01 HH09 JJ01 KK06 LL04 PP03 PP04 PP12 PP13 PP14 PP15 PP18 PP19 4C086 AA01 BC80 CB09 GA07 GA08 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA36

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式I： 【化１】 ［式中、 Aは、分岐もしくは非分岐の(C1-10)-アルキレン、またはO、S、NR8、シクロプ
    ロピル、CO2、CHOH、２重結合および３重結合からなる群より選択される少なく
    とも１つの基Zを含む直鎖もしくは分岐の(C2-10)-アルキレンであり、 Bは、4-ピペリジン、4-テトラヒドロ-1,2,3,6-ピリジン、4-ピペラジンまたは
    、メチレン基によって拡張される対応の環状化合物であり、ここでAはBの窒素原
    子を介して結合されており、そして Arは、フェニル（置換されていないか、または、分岐もしくは非分岐の(C1-6)
    -アルキル、分岐もしくは非分岐のO-(C1-6)-アルキル、OH、F、Cl、Br、I、トリ
    フルオロメチル、NR2 2、CO2R2、シアノもしくはフェニルで置換されている）、
    テトラリン、インダン、ナフタレンなどの高級縮合芳香環（置換されていないか
    、または、(C1-4)-アルキルもしくはO-(C1-4)-アルキルで置換されている）、ア
    ントラセン、または、１個もしくは２個のヘテロ原子（互いに独立して、Oおよ
    びNからなる群より選択される）を有し、他の芳香族基と縮合していてもよい5-
    員環もしくは6-員環の芳香族複素環式基であり、 【化２】 は 【化３】 または 【化４】 であり、２つの基X、Yのうちの１つはCH2であり、他はNR9であり、 R1、R2は互いに独立して、C1〜C6アルキルであり、 R3、R4は互いに独立して、水素、分岐もしくは非分岐の(C1-6)-アルキル、OH
    、分岐もしくは非分岐のO-(C1-6)-アルキル、F、Cl、Br、I、トリフルオロメチ
    ル、NR5R6、CO2R7、ニトロ、シアノ、ピロール、またはフェニルC1〜C4アルキル
    基（該基としては、芳香環上でF、Cl、Br、I、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキ
    シ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、アミノ、シアノまたはニトロで置換さ
    れていてもよい）であり、 R5、R6は互いに独立して、水素、分岐もしくは非分岐の(C1-6)-アルキル、COP
    h、CO2tBu、CO-(C1-4)-アルキルであるか、またはR5、R6は一緒になって第２の
    窒素を含んでいてもよい5-員環もしくは6-員環（例えば、ピペラジン）であり、 R7は、水素、または分岐もしくは非分岐の(C1-6)-アルキルであり、 R8は、水素またはC1〜C4アルキルであり、 R9は、水素、分岐もしくは非分岐の(C1-6)-アルキル、CO-(C1-4)-アルキル、C
    O2tBu、CO-アリールまたはフェニルC1〜C4アルキル基（該基としては、芳香環上
    でF、Cl、Br、I、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒ
    ドロキシル、アミノ、シアノまたはニトロで置換されていてもよい）である］ で表される化合物およびそれらの製薬上許容される酸との塩の、大脳虚血および
    発作の予防および治療のための使用。
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