EA014934B1 - Способ получения оланзапина - Google Patents
Способ получения оланзапина Download PDFInfo
- Publication number
- EA014934B1 EA014934B1 EA200801043A EA200801043A EA014934B1 EA 014934 B1 EA014934 B1 EA 014934B1 EA 200801043 A EA200801043 A EA 200801043A EA 200801043 A EA200801043 A EA 200801043A EA 014934 B1 EA014934 B1 EA 014934B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- olanzapine
- mixture
- reaction
- formula
- toluene
- Prior art date
Links
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 34
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 title claims abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 23
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 3
- FDWMAKNNNPSUTL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin-4-amine hydrochloride Chemical compound Cl.N1C2=CC=CC=C2N=C(N)C2=C1SC(C)=C2 FDWMAKNNNPSUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- LJVNYCDXBXGQIK-UHFFFAOYSA-N chembl440512 Chemical compound S1C(C)=CC2=C1NC1=CC=CC=C1N=C2N1CC[N+](C)([O-])CC1 LJVNYCDXBXGQIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Abstract
Изобретение относится к способу получения 2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-10Н-тиено[2,3-b][1,5]бензодиазепина (оланзапина) формулы (I) путем реакции 4-амино-2-метил-10Н-тиено[2,3-b][1,5]бензодиазепина гидрохлорида формулы (II) с N-метилпиперазином в органическом растворителе, который включает проведение реакции в смеси толуола и 1,3-диметил-2-имидазолидинона.
Description
Настоящее изобретение относится к улучшенному способу получения оланзапина.
Известно, что 2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-10Н-тиено[2,3-Ь][1,5]бензодиазепин формулы (ΙΑ)
(далее оланзапин) представляет собой ценное антипсихотическое лекарственное средство.
Впервые оланзапин был описан в публикации ЕР 454436. На конечной стадии синтеза предложенного в описании изобретения к указанному патенту 4-амино-2-метил-10Н-тиено[2,3-Ь][1,5]бензодиазепина гидрохлорид формулы (II)
подвергают реакции с избытком Ν-метилпиперазина в течение 20 ч в атмосфере азота в смеси толуола и диметилсульфоксида 1:1 при температуре кипения смеси и охлаждают реакционную смесь до 50°С. Оланзапин кристаллизуется при добавлении к смеси небольшого количества воды, и полученный таким образом сырой продукт перекристаллизовывают из ацетонитрила. Желаемый оланзапин получают с выходом 48%. Эта реакция изображена на реакционной схеме 1.
В международной заявке на патент 2004/094433 А1 предложены две новые полиморфные формы оланзапина дигидрохлорида и, кроме того, новый полиморфный оланзапина моногидрохлорид.
В описании изобретения к европейскому патенту № 733635 раскрывается получение оланзапина так называемого технического качества. Этот способ также осуществляют согласно реакционной схеме 1 с тем отличием, что используют шестикратное количество диметилсульфоксида при температуре 120°С. Прохождение реакции определяют с помощью ВЭЖХ. Реакцию проводят до тех пор, пока в смеси не останется 5% остаточного исходного вещества формулы (II). Затем ее охлаждают до 20°С, и оланзапин кристаллизуют при 5°С с последующим добавлением к смеси десятикратного количества метанола и трехкратного количества воды. Выход полученного таким образом неочищенного основания оланзапина составляет 76,7%.
Авторы настоящего изобретения воспроизвели вышеупомянутую реакцию, проводя ее в диметилсульфоксиде или в смеси толуола и диметилсульфоксида 1:1, как описано в уровне техники. При воспро
даже если реакцию проводят в атмосфере инертного газа (например, азота или аргона). Это является особенно неожиданным, потому что согласно экспериментам авторов настоящего изобретения диметилсульфоксид не окисляет оланзапин, при том, что согласно многим имеющимся публикациям, диметилсульфоксид действует как окислитель. Несмотря на этот факт, если в качестве растворителя для реакции, изображенной на реакционной схеме 1, применяют диметилсульфоксид, образуется большее количество
- 1 014934 нежелательного Ν-оксида формулы (III). Все более строгие аналитические требования, предъявляемые к фармакологическим веществам, предписывают уменьшать количество примесей, например Ν-оксида формулы (III), насколько это возможно. Согласно опыту авторов настоящего изобретения количество примеси формулы (III), присутствующей в фармацевтической композиции, содержащей оланзапин в качестве активного ингредиента, увеличивается при хранении. Из-за структурного сходства между оланзапином и его Ν-оксидом формулы (III) разделение двух соединений, т.е. удаление примеси формулы (III), с одной стороны, является трудным и, с другой стороны, неизбежно приводит к потерям.
Краткое описание изобретения
Целью настоящего изобретения является разработка промышленно применимого способа получения оланзапина, который позволяет свести к минимуму образование Ν-оксида формулы (III).
Вышеупомянутая цель достигается настоящим изобретением.
Настоящее изобретение основано на открытии, что если проводить реакцию, в смеси не диметилсульфоксида, а другого диполярного апротонного растворителя - 1,3-диметил-2-имидазолидинона - и толуола, Ν-оксид оланзапина формулы (III) образуется в значительно меньшем количестве, которое не создает проблем, связанных со стабильностью композиции, потому что даже при длительном хранении оно не увеличивается выше предела, разрешенного в фармацевтических композициях.
Подробное описание изобретения
Согласно одному аспекту настоящего изобретения, предложен способ получения 2-метил-4-(4метилпиперазин-1-ил)-10Н-тиено[2,3-Ь][1,5]бензодиазепина (оланзапина) формулы ДА) путем реакции
4- амино-2-метил-10Н-тиено[2,3-Ь][1,5]бензодиазепина гидрохлорида формулы (II) с Ν-метилпиперазином в органическом растворителе, который включает проведение реакции в смеси толуола и 1,3диметил-2-имидазолидинона.
1,3-Диметил-2-имидазолидинон обладает благоприятными фармацевтическими свойствами. Он представляет собой сильно полярный апротонный растворитель, который является устойчивым в присутствии кислот и щелочей даже при высоких температурах и не вызывает коррозию. Температуры кипения и воспламенения 1,3-диметил-2-имидазолидинона являются высокими (225 и 120°С соответственно), ЬЭ50 (средняя смертельная доза) составляет 2840 мг/кг. Благодаря своей высокой диэлектрической проницаемости и эффектам сольватации 1,3-диметил-2-имидазолидинон активирует реагенты. Дополнительное преимущество применения 1,3-диметил-2-имидазолидинона заключается в том, что он лишен окислительных свойств, вредных как для окружающей среды, так и с точки зрения безопасности труда, которые характерны для диметилсульфоксида.
В ходе реакции Ν-метилпиперазин предпочтительно применяют в избытке.
Реакцию предпочтительно проводят в смеси 3:1, особенно предпочтительно в смеси 1:1, более предпочтительно в смеси 2:1 толуола и 1,3-диметил-2-имидазолидинона. Реакцию проводят при температуре от 100 до 130°С. Реакцию проводят в атмосфере инертного газа (предпочтительно азота или аргона).
Дополнительное преимущество способа по изобретению заключается в том, что реакцию можно выполнить в течение значительно более короткого промежутка времени (в течение 8-11 ч, предпочтительно в течение 9 ч) по сравнению с реакцией, предложенной в уровне техники, которую проводят в среде диметилсульфоксида и которая занимает 20 ч. Основание оланзапина, полученное после упаривания реакционной смеси, имеет высокую чистоту. Если требуется, продукт можно перекристаллизовать из ацетонитрила.
Изобретение предоставляет следующие преимущества.
При получении основания оланзапина образуется меньшее количество нежелательной примеси Νоксида формулы (III).
Способ обеспечивает получение оланзапина высокой чистоты с превосходным выходом.
При получении оланзапина применяют растворитель, имеющий хорошие физические характеристики и пригодный с точки зрения экологических требований и требований охраны труда.
Оланзапин может быть получен за значительно более короткий промежуток времени.
Дополнительные характеристики настоящего изобретения представлены в следующих примерах, однако объем охраны не ограничивается указанными примерами.
Пример 1. Основание оланзапина: ДА).
К смеси 53,77 г (0,2 моль) 4-амино-2-метил-10Н-тиено[2,3-Ь][1,5]бензодиазепина гидрохлорида, 538 см3 толуола и 269 см3 ДМИ (1,3-диметил-2-имидазолидинона) добавляют при перемешивании 186 см3 (167,4 г, 1,67 моль) Ν-метилпиперазина, создают поток аргона и реакционную смесь нагревают до температуры кипения (126°С) при помощи масляной бани.
Смесь нагревают при кипении в течение 9 ч до тех пор, пока с помощью ВЭЖХ не будет обнаруживаться 1%-ное количество стартового вещества. Затем ее упаривают при температуре 50-55°С и давлении
5- 10 мбар. Полученный таким образом остаток охлаждают с помощью ледяной воды до температуры приблизительно 3-5°С, к нему по каплям добавляют 320 см3 воды, при этом продукт непрерывно выделяется из реакционной смеси. Далее его перемешивают при температуре 5°С в течение 1 ч, отфильтровывают, промывают 120 см3 воды и сушат при помощи инфракрасной лампы. Таким образом получают 56 г
- 2 014934 (89,6%) основания (Т.пл.: 189-193°С, ВЭЖХ: 98%), которое перекристаллизовают из 14-кратного количества ацетонитрила с образованием 42,6 г (76%) желаемого соединения. Т.пл.: 194-196°С, ВЭЖХ: 99,87%.
Ή ЯМР (ДМСО, рабочая частота 500 МГц): δ: 7,59 (с, 1Н), 6,84 (м, 1Н), 6,81 (м, 1Н), 6,79 (дд, 1Н), 6,69 (дд, 1Н), 6,33 (д, 1Н, 1 = 1,1 Гц), 3,33 (м, 4Н), 2,37 (т, 4Н), 2,27 (д, 3Н, 1 = 1,1 Гц), 2,20 (с,3Н).
Пример 2. Основание оланзапина: (ΙΑ).
К смеси 5 г (0,019 моль) 4-амино-2-метил-10Н-тиено[2,3-Ь][1,5]бензодиазепина гидрохлорида, 50 см3 толуола и 50 см3 ДМИ добавляют при перемешивании 17,5 см3 Ν-метилпиперазина, создают поток аргона и реакционную смесь нагревают при кипении в течение 11 ч при температуре 130°С при помощи масляной бани. Затем ее упаривают при температуре от 50 до 55°С и давлении 5-10 мбар.
Полученный в результате коричневый остаток охлаждают при перемешивании до температуры приблизительно 3-5°С при помощи ледяной воды. Затем к нему добавляют по каплям 30 см3 воды при той же температуре. Далее его перемешивают в течение 1 ч, промывают водой и сушат. Таким образом получают 4,5 г (77,1%) желаемого соединения. Т.пл.: 193-196°С, ВЭЖХ: 98,8%.
Пример 3. Основание оланзапина: (ΙΑ).
К смеси 26,58 г (0,1 моль) 4-амино-2-метил-10Н-тиено[2,3-Ь][1,5]бензодиазепина гидрохлорида, 266 см3 толуола и 83 см3 ДМИ добавляют при перемешивании 93 см3 Ν-метилпиперазина, создают поток аргона и смесь нагревают при кипении на масляной бане при температуре 120°С в течение 9 ч. Затем реакционную смесь упаривают при температуре 50-55°С при давлении 5-10 мбар.
Полученный таким образом остаток при перемешивании охлаждают до температуры приблизительно 3-5°С при помощи ледяной воды и к нему при той же температуре добавляют по каплям 160 см3 воды. Далее смесь перемешивают в течение 1 ч при температуре приблизительно 5°С, отфильтровывают, промывают 60 см3 воды и сушат. Таким образом получают 23,7 г (76%) желаемого соединения. Т.пл.: 194-196°С, ВЭЖХ: 99,18%.
Пример 4. 4-{2-Метил-10Н-тиено[2,3-Ь][1,5]бензодиазепин-4-ил}-1-метилпиперазин 1-оксид (III) [оланзапин Ν-оксид].
5,0 г (0,016 моль) основания оланзапина суспендируют в 50 см3 дихлорметана, суспензию охлаждают до 0-5°С, и к ней добавляют 4,05 г 75%-ной (3,03 г, 0,016 моль) м-хлорпербензойной кислоты. Далее смесь перемешивают сначала в течение 2 ч при температуре 0-5°С, затем в течение 10 ч при 10-12°С и обрабатывают следующим образом: ее выливают при перемешивании в 100 см3 воды и экстрагируют 3 раза по 150 см3 дихлорметана. Органическую фазу промывают последовательно раствором хлористого натрия и водой. В ходе экстракции Ν-оксид выделяется из водной фазы в виде белого осадка. Затем смесь фильтруют. Таким образом получают 4,1 г (79,1%) желаемого вещества. Т.пл.: 204-206°С, ВЭЖХ: 99,6%.
При упаривании органической фазы, которая содержит также основание оланзапина, получают 2,78 г вещества. Путем очистки с использованием колоночной хроматографии в смеси толуола и метанола 6:4 получают дополнительно 1,6 г вещества, которое суспендируют в эфире и перекристаллизовывают из этанола. Таким образом получают дополнительно 0,8 г продукта, ВЭЖХ: 99,7%.
Элементный анализ для формулы 037Η20Ν4Ο8 х 1,5 Н2О = 355,44
Рассчитано: С% 57,39, Н% 6,47, Ν% 15,76
Найдено: С% 57,25, Н% 6,5, Ν% 15,8
ИК (КВг): 3213, 3051, 2945, 2915, 1588, 1563, 1466, 1416, 1283, 1220, 1136
Ή ЯМР (ДМСО, рабочая частота 500 МГц): δ: 7,97 (с, 1Н), 6,85 (т, 1Н), 6,83 (т, 1Н), 6,81 (дд, 1Н), 6,73 (дд, 1Н), 6,39 (с, 1Н), 3,78 (д, 2Н), 3,6 (т, 2Н), 3,42 (т, 2Н),3,11 (с,3Н), 2,96 (д,2Н), 2,27 (с, 3Н) 13С ЯМР (ДМСО, рабочая частота 500 МГц): δ: 157,04, 154,2, 144,27, 140,6, 128,33, 127,72, 123,86, 123,66, 122,66, 119,20, 117,78, 64,75, 60,37, 41,47, 15,27.
Согласно данным масс-спектрометрии, М+Н находится при 329, осколочные ионы обнаруживаются при значениях масса/заряд 311, 285, 229.
Claims (7)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения 2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-10Н-тиено[2,3-Ь][1,5]бензодиазепина (оланзапина) формулы (ΙΑ)- 3 014934II с Ν-метилпиперазином в органическом растворителе, который включает проведение реакции в смеси толуола и 1,3-диметил-2-имидазолидинона.
- 2. Способ по п.1, который включает применение смеси толуола и 1,3-диметил-2-имидазолидинона в объемном соотношении 3:1.
- 3. Способ по п.1, который включает применение смеси толуола и 1,3-диметил-2-имидазолидинона в объемном соотношении 1:1.
- 4. Способ по п.1, который включает применение смеси толуола и 1,3-диметил-2-имидазолидинона в объемном соотношении 2:1.
- 5. Способ по любому из пп.1-4, который включает проведение реакции при температуре от 100 до 130°С.
- 6. Способ по любому из пп.1-5, который включает проведение реакции в течение 8-11 ч.
- 7. Способ по п.6, который включает проведение реакции в течение 9 ч.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0501046A HUP0501046A2 (en) | 2005-11-11 | 2005-11-11 | Process for the preparation of olanzapine |
| PCT/HU2006/000096 WO2007054750A2 (en) | 2005-11-11 | 2006-11-10 | Process for the preparation of olanzapine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200801043A1 EA200801043A1 (ru) | 2008-10-30 |
| EA014934B1 true EA014934B1 (ru) | 2011-04-29 |
Family
ID=89986394
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201001278A EA201001278A1 (ru) | 2005-11-11 | 2006-11-10 | Способ получения оланзапина |
| EA200801043A EA014934B1 (ru) | 2005-11-11 | 2006-11-10 | Способ получения оланзапина |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201001278A EA201001278A1 (ru) | 2005-11-11 | 2006-11-10 | Способ получения оланзапина |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7981884B2 (ru) |
| EP (2) | EP1963335B1 (ru) |
| JP (1) | JP2009515867A (ru) |
| CN (1) | CN101400683A (ru) |
| AT (1) | ATE508131T1 (ru) |
| DE (1) | DE602006021792D1 (ru) |
| EA (2) | EA201001278A1 (ru) |
| HU (1) | HUP0501046A2 (ru) |
| NO (1) | NO20082503L (ru) |
| PL (1) | PL1963335T3 (ru) |
| SI (1) | SI1963335T1 (ru) |
| UA (1) | UA93527C2 (ru) |
| WO (1) | WO2007054750A2 (ru) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102924472B (zh) * | 2012-09-03 | 2013-06-05 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 一种奥氮平的制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0733635A1 (en) * | 1995-03-24 | 1996-09-25 | Eli Lilly And Company | Crystal forms of a thieno(2,3-B)(1,5) benzodiazepine derivative and process for their preparation |
| WO2003101997A1 (en) * | 2002-05-31 | 2003-12-11 | Geneva Pharmaceuticals, Inc. | Process of preparation of olanzapine form i |
| US20050159408A1 (en) * | 2003-12-22 | 2005-07-21 | Ben-Zion Dolitzky | Methods of synthesizing olanzapine |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9009229D0 (en) * | 1990-04-25 | 1990-06-20 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| US5631250A (en) | 1995-03-24 | 1997-05-20 | Eli Lilly And Company | Process and solvate of 2-methyl-thieno-benzodiazepine |
| CZ2003566A3 (cs) * | 2000-08-31 | 2004-01-14 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Způsob přípravy hydrátů olanzapinu a jejich konverze na krystalické formy olanzapinu |
| HU226410B1 (en) | 2003-04-22 | 2008-11-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Novel polymorphous forms of olanzapine hydrochlorides, process for producing them, use thereof and pharmaceutical compositions containing them |
-
2005
- 2005-11-11 HU HU0501046A patent/HUP0501046A2/hu unknown
-
2006
- 2006-11-10 SI SI200631072T patent/SI1963335T1/sl unknown
- 2006-11-10 DE DE602006021792T patent/DE602006021792D1/de active Active
- 2006-11-10 UA UAA200807902A patent/UA93527C2/ru unknown
- 2006-11-10 CN CNA2006800418177A patent/CN101400683A/zh active Pending
- 2006-11-10 WO PCT/HU2006/000096 patent/WO2007054750A2/en active Application Filing
- 2006-11-10 AT AT06808805T patent/ATE508131T1/de not_active IP Right Cessation
- 2006-11-10 EA EA201001278A patent/EA201001278A1/ru unknown
- 2006-11-10 PL PL06808805T patent/PL1963335T3/pl unknown
- 2006-11-10 EA EA200801043A patent/EA014934B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-11-10 EP EP06808805A patent/EP1963335B1/en active Active
- 2006-11-10 EP EP08013602A patent/EP1997822A1/en not_active Withdrawn
- 2006-11-10 US US12/093,344 patent/US7981884B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-11-10 JP JP2008539513A patent/JP2009515867A/ja not_active Ceased
-
2008
- 2008-06-03 NO NO20082503A patent/NO20082503L/no not_active Application Discontinuation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0733635A1 (en) * | 1995-03-24 | 1996-09-25 | Eli Lilly And Company | Crystal forms of a thieno(2,3-B)(1,5) benzodiazepine derivative and process for their preparation |
| WO2003101997A1 (en) * | 2002-05-31 | 2003-12-11 | Geneva Pharmaceuticals, Inc. | Process of preparation of olanzapine form i |
| US20050159408A1 (en) * | 2003-12-22 | 2005-07-21 | Ben-Zion Dolitzky | Methods of synthesizing olanzapine |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO20082503L (no) | 2008-08-11 |
| HUP0501046A2 (en) | 2007-08-28 |
| US20090137563A1 (en) | 2009-05-28 |
| SI1963335T1 (sl) | 2011-10-28 |
| WO2007054750A3 (en) | 2007-10-11 |
| ATE508131T1 (de) | 2011-05-15 |
| CN101400683A (zh) | 2009-04-01 |
| EA200801043A1 (ru) | 2008-10-30 |
| DE602006021792D1 (de) | 2011-06-16 |
| UA93527C2 (en) | 2011-02-25 |
| EP1963335A2 (en) | 2008-09-03 |
| EP1997822A1 (en) | 2008-12-03 |
| JP2009515867A (ja) | 2009-04-16 |
| PL1963335T3 (pl) | 2011-12-30 |
| WO2007054750A2 (en) | 2007-05-18 |
| EA201001278A1 (ru) | 2011-02-28 |
| HU0501046D0 (en) | 2006-01-30 |
| EP1963335B1 (en) | 2011-05-04 |
| US7981884B2 (en) | 2011-07-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2367976T3 (es) | Procedimiento para la preparación de sildenafilo. | |
| US20080188465A1 (en) | Process of Preparation of Olanzapine Form I | |
| EP3077375B1 (en) | Process for large scale production of 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1h-indole dimesylate monohydrate | |
| EP2718262A1 (en) | Apixaban preparation process | |
| EP1656381B1 (en) | Crystallisation of solid forms of clopidogrel addition salts | |
| WO2022165148A1 (en) | Mk2 inhibitors, the synthesis thereof, and intermediates thereto | |
| WO2018125820A1 (en) | Processes for the preparation of pesticidal compounds | |
| CN111116591A (zh) | 一种制备枸橼酸西地那非的方法 | |
| JP2013216655A (ja) | ブロナンセリンの改善された調製方法 | |
| KR101127814B1 (ko) | 신규의 중간체 및 이를 이용한 실데나필 또는 그의 염의 제조방법 | |
| WO2010004198A2 (fr) | Derives anticancereux, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EA014934B1 (ru) | Способ получения оланзапина | |
| CN113336703B (zh) | 1,3,4,5-四取代1h-吡唑衍生物的合成 | |
| EP1116719A2 (en) | 3-(1-Hydroxy-pentylidene)-5-nitro-3H-benzofuran-2-one, a process for the preparation thereof and the use thereof | |
| US7109353B2 (en) | Process for preparing 5,6-dihydro-4-(S)-(ethylamino)-6-(S) methyl-4H-thieno[2,3b]thiopyran-2-sulphonamide-7,7-dioxide HCl | |
| US7834176B2 (en) | Polymorph E of Olanzapine and preparation of anhydrous non-solvated crystalline polymorphic Form I of 2-methyl-4(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5] benzodiazepine (Olanzapine Form I) from the polymorphic Olanzapine Form E | |
| KR100377782B1 (ko) | 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논화합물의 제조방법 | |
| NO301276B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av fysostigminkarbamatderivater fra fysostigmin | |
| NO318781B1 (no) | Fremgangsmate til fremstilling av et 3(2H)-pyridazinon-4-substituert amino-5-klorderivat | |
| EP0033214A2 (en) | Process for preparing therapeutically active triazoles | |
| WO2006070387A1 (en) | PROCESS FOR PREPARING 5,6-DIHYDRO-4-(S)-(ETHYLAMINO)-6-(S) METHYL-4H-THIENO[2,3b]THIOPYRAN-2-SULPHONAMIDE-7,7-DIOXIDE HCI | |
| CZ2009417A3 (cs) | Nový zpusob výroby 2-[[(4-methoxy-3-methyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-6-(1H-pyrrol-1-yl) 1H-benzimidazolu (ilaprazolu) | |
| HU190728B (en) | Process for preparing pyrazolo/3,4-b/quinoline derivatives | |
| KR100501993B1 (ko) | 페닐프로피온산 유도체 또는 그의 염의 제조방법 | |
| SU1056904A3 (ru) | Способ получени производных 1,4-диазепина |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |