CN104086544A - 阿哌沙班一水合物及其制备方法和药物组合物 - Google Patents
阿哌沙班一水合物及其制备方法和药物组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104086544A CN104086544A CN201410336255.5A CN201410336255A CN104086544A CN 104086544 A CN104086544 A CN 104086544A CN 201410336255 A CN201410336255 A CN 201410336255A CN 104086544 A CN104086544 A CN 104086544A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- eliquis
- monohydrate
- preparation
- water
- apixaban
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Abstract
本发明涉及一种阿哌沙班一水合物新晶型和它的制备方法，以及包含它的药物组合物。本发明中无论是该一水合物晶型的稳定性和制备的重现性均比现有技术要容易达到，而且通过该一水合物晶型能稳定地诱导和复制出更多的一水合物晶型。
Description
技术领域
本发明涉及一种阿哌沙班一水合物和它的制备方法，以及包含它的药物组合物，用于预防和治疗非瓣膜房颤患者脑卒中和全身性栓塞等疾病，属于药物合成技术领域。
背景技术
阿哌沙班(Apixaban，式1)，化学名为l-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，是由百时美施贵宝公司和辉瑞公司联合研制的一种新型口服Xa因子直接抑制剂。阿哌沙班已于2011年3月在欧盟批准上市，商品名Eliquis，临床用于预防进行择期髋关节或膝关节置换术的成年患者出现的静脉血栓栓塞症(VTE)；2012年12月又获美国FDA批准用于降低非瓣膜房颤患者脑卒中和全身性栓塞风险。临床研究结果表明，与每日注射一次40mg依诺肝素(Enoxaparin)相比，每日口服两次阿哌沙班对预防全膝和全髋关节置换术后出现的VTE效果更好，且不会增加出血风险。本品具有安全性高、不必接受监测以调整剂量、可口服、无交叉耐药性及不良反应少等优点，目前已经成为口服抗血栓的一线药物。
式1
对于口服的固体制剂而言，药品的晶型与其溶出和生物利用度密切相关，研究发现，阿哌沙班是一种有多晶型的化合物，因此对其晶型的研究并结合制剂剂型的开发是非常有必要的。
目前已经公开的文献中，大多集中在化合物、制备方法和用途的专利，对阿哌沙班晶型的报道还比较少，WO2007/001385公开阿哌沙班的无水物晶型和二水物晶型；US2007/0203178公开了阿哌沙班的DMF溶剂化物和甲酰胺溶剂化物；WO2012/168364公开了阿哌沙班的晶型α，为倍半水合物；而CN103539795则公开了一系列阿哌沙班的无水多晶型I-V和无定形形式。
仔细分析上述文献所公布的晶型可以发现，虽然WO2007/001385公开了阿哌沙班的无水物晶型，但实际上阿哌沙班在不同的溶剂中会有I-V等不同的晶型，也就是说无水物晶型在不同的溶剂中有不稳定性,容易转晶。而从溶剂化物的角度分析，DMF溶剂化物和甲酰胺溶剂化物的晶型，均容易在制剂制备的过程中发生溶剂丢失；公开的水合物有二水合物和倍半水合物，说明上述水合物的水在制备过程中也是容易丢失的，并且两项公开的水合物专利中，均未提及是否可以以二水合物或者倍半水合物作为晶种，稳定地诱导出二水合物或者倍半水合物的晶型，从而让人有所怀疑二水合物或者倍半水合物是否可以稳定地制备得到。
因此，开发一种稳定且水溶性好的阿哌沙班新晶型是非常有必要的，该晶型还需能稳定地制备得到，只有这样才能为阿哌沙班的药物应用提供更好的选择。
发明内容
本发明针对以上现有技术中存在的问题，提供一种阿哌沙班的一水合物新晶型(在此命名为阿哌沙班晶型β)及其制备方法，解决的问题是提供了一种新的稳定性更好的晶型及其制备方法，并能通过该一水合物晶型稳定地诱导出更多的一水合物晶型。
一个化合物的多晶型是物质晶格内部分子依不同方式排列或堆积而产生的同质多晶现象。分子间作用力的差异可能引起物质的各种理化性质的改变，差示扫描量热分析(DSC)、热重差热分析(TG)和X-射线粉末衍射(PXRD)均能准确反映多晶型的特征，显示不同晶型之间理化性质的差异。综合比较DSC、TG和PXRD的结果就可以判断出是否是新的晶型。
本发明的目的之一是通过以下技术方案得以实现的，一种阿哌沙班一水合物,所述阿哌沙班一水合物经差示扫描量热分析检测在36-105℃有吸热峰，在160-176℃有放热峰，在240℃有熔解吸热峰，其DSC图如图1所示。相应地，所述阿哌沙班一水合物的热重差热分析检测在30℃-150℃失重为2.9％-4.7％之间,其典型的TG图如图2所示，显示热失重为3.7％，在上述一水合物(2.9％-4.7％含水率)范围内。进一步地，与TG结果相对应，将所述的阿哌沙班一水合物于50℃减压干燥至恒重，用卡尔费休水分测定仪(KF)测定该分子中含水分为2.9％-4.7％之间。所述阿哌沙班一水合物的X-射线粉末衍射图谱如图3所示。
与WO2012/168364公开的阿哌沙班晶型α(倍半水合物)的DSC结果相比，本申请阿哌沙班一水合物有明显不同的DSC结果，如下表1所示。
表1：
| 峰类型 | 阿哌沙班一水合物 | 阿哌沙班倍半水合物 |
| 吸热峰 | 36-105℃ | 60-110℃ |
| 吸热峰 | -- | 145-155℃ |
| 放热峰 | 160-176℃ | 175-185℃ |
| 熔解吸热峰 | 240℃ | 234℃ |
阿哌沙班的分子量为459.50，其不同水合物的含水率如下表2所示。
表2
| 水合物类型 | 分子量 | 理论含水率 |
| 阿哌沙班无水物 | 459.50 | 0.0％ |
| 阿哌沙班半水合物 | 468.50 | 1.9％ |
| 阿哌沙班一水合物 | 477.50 | 3.8％ |
| 阿哌沙班倍半水合物 | 486.50 | 5.6％ |
| 阿哌沙班二水合物 | 495.50 | 7.3％ |
一水合物的含水率上限为一水合物和半水合物“理论含水率”的中间值，下限为一水合物和倍半水合物“理论含水率”的中间值，即一水合物的含水率范围为2.9％-4.7％之间。因此，本申请所公布的TG结果和KF结果都确认为结晶一水合物。
本申请阿哌沙班一水合物X-射线粉末衍射(PXRD)如图3所示，2-Theta显示在5.7、7.2、11.5、13.3、15.8、16.6、17.7、18.6、20.0、20.3、20.6、22.0、23.4、25.0和25.7有相对丰度大于30％的特征峰。整体的图谱显示和现已公开的其它晶型有明显不同。
综上所述，与现有技术已经公开的结果相对比，上述DSC、TG、KF和PXRD特征结果显示本申请公开的阿哌沙班一水合物晶型是个稳定的新的水合物晶型。参考WO2012/168364将阿哌沙班倍半水合物命名为晶型α，本申请将阿哌沙班一水合物晶型命名为晶型β。
本发明的目的之二是通过以下技术方案得以实现的，一种制备权利要求1-4任一项所述的阿哌沙班一水合物(或简称阿哌沙班晶型β)的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
在湿度大于75％的环境下,将阿哌沙班加入冰醋酸中，加热溶解或者搅拌悬浮；缓慢冷却，析出固体；过滤，洗涤，真空干燥，得产物阿哌沙班一水合物。上述冷却析晶的温度不需太低，一般室温或者15℃左右即可，温度过低会造成冰醋酸固化，不利于过滤分离；上述真空干燥的温度不用太高，一般以50℃以下为适宜，真空干燥至两次称重(间隔1小时左右)差值小于0.5％为恒重。
所得产品经过热重差热分析(TG),结果显示在30℃-150℃失重为2.9％-4.7％之间，其典型的TG图如图2所示；产品又经卡尔费休水分测定仪(KF)测定，显示该分子中含水分为2.9％-4.7％之间，确认为阿哌沙班一水合物。所得产品还经过了核磁氢谱(1H-NMR)分析，以确认一分子水中的氢的存在，其结果如图4所示，使用氘代氯仿为溶剂测定核磁氢谱显示没有冰醋酸残留；与阿哌沙班无水物对照品的核磁氢谱(如图5所示)相对比，图4有两处明显不同：1)δ在4.8ppm左右的宽单峰，积分约为1个氢，归属为阿哌沙班分子结构(式1)所含酰胺基(-CONH2)中参与分子间氢键形成的一个活泼酰胺氢；2)δ在1.9ppm左右积分约为6个氢的宽单峰，在图5中相同位置显示为积分约为4个氢的三重峰(归属为式1中最左上方两个环上烷烃的4个氢)，而在图4中的宽单峰恰好多了一分子水的两个氢。说明酰胺基(-CONH2)中一个氢和一分子水的氧形成了弱的氢键，从而被稳定，由此检测到了一个活泼氢和水分子中的两个氢。
上述结果互相印证，确认该所述制备方法能稳定的得到阿哌沙班一水合物。
为了证明上述方法制备得到的阿哌沙班一水合物新晶型足够稳定，且能诱导得到更多的该一水合物晶型，我们又设计了更深入的实验方案。本发明的该目的是通过以下技术方案得以实现的，一种制备阿哌沙班一水合物的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：将阿哌沙班加入水溶性有机溶剂中，搅拌溶解，得到溶清液；然后，将溶清液缓慢加入到预先含有权利要求5所制备的阿哌沙班一水合物作为晶种的水中或含水的上述水溶性有机溶剂中，搅拌，析出固体；过滤，真空干燥，得产物阿哌沙班一水合物。所述的水溶性有机溶剂选自C1-C4的醇、甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、四氢呋喃、丙酮、乙腈、冰醋酸或它们的混合溶剂。详细的实验过程和检测结果参见实施例1-7。
上述结果说明阿哌沙班一水合物晶型是能被诱导和复制的，可见阿哌沙班一水合物是一种更稳定的晶型。
本发明的目的之三是通过以下技术方案得以实现的，一种阿哌沙班一水合物的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含权利要求1-4任一项所述的阿哌沙班一水合物为活性化合物以及药学上可接受的赋形剂。上述的阿哌沙班一水合物药物组合物以及权利要求1-4任一项所述的阿哌沙班一水合物在制备用于治疗或预防血栓栓塞疾病药物中的应用，可以制成固体制剂(如片剂、胶囊剂、颗粒剂等剂形)或非固体制剂。
含有上述阿哌沙班一水合物的药物制剂的制备例如实施例8中的配方。
综上所述，本发明与现有技术相比具有以下优点：
本发明提供了一种阿哌沙班的一水合物新晶型及其制备方法，本发明中无论是该晶型的稳定性和制备的重现性均比现有技术要容易达到，而且通过该一水合物晶型能稳定地诱导和复制出更多的一水合物晶型。
本发明的阿哌沙班的一水合物新晶型能大大改善阿哌沙班的物理特性，尤其是在稳定性和溶解性方面的性能，为阿哌沙班制剂研究、临床研究等提供了更优的选择；且本发明的方法工艺简单、易于操作，有利于工业化应用。
说明书附图
图1是阿哌沙班一水合物的差示扫描量热分析(DSC)图谱。
图2是阿哌沙班一水合物的热重差热分析(TG)图谱。
图3是阿哌沙班一水合物的X-射线粉末衍射图谱。
图4是阿哌沙班一水合物的核磁氢谱。
图5是阿哌沙班无水物对照品的核磁氢谱。
具体实施方式
下面通过具体实施例和附图，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，但是本发明并不限于这些实施例。阿哌沙班可以使用文献Synthetic Communications，1,43:72–79,2013中所发表的制备方法制备得到。
实施例1
阿哌沙班一水合物的制备：
将10g阿哌沙班加入适量冰醋酸中，温热搅拌使溶解，然后置于湿度为90％左右的环境下搅拌过夜；缓慢冷却，析出固体；过滤，用少量溶剂洗涤，40℃真空干燥至恒重，得阿哌沙班一水合物。
上述阿哌沙班一水合物经KF测定含水率为4.02％。DSC、TG和PXRD结果分别如图1-图3所示。核磁氢谱如图4所示。
实施例2
在湿度大于75％的环境下,将10g阿哌沙班加入30mL冰醋酸中，室温搅拌过夜；过滤析出固体，用少量溶剂洗去冰醋酸，40℃真空干燥至恒重，得阿哌沙班一水合物。其KF、DSC、TG、PXRD和1H-NMR结果与实施例1一致。
实施例3
晶种诱导制备阿哌沙班一水合物：
10g阿哌沙班加热溶解于甲醇中，趁热将该溶液缓慢加入到已经含有1g上述实施例1或2制备得到、作为晶种的阿哌沙班一水合物的水中，快速搅拌，析出固体；过滤，少量水洗涤，50℃以下真空干燥至恒重得白色固体。经过KF、DSC、TG、PXRD和1H-NMR表征，证明所得白色固体也是阿哌沙班一水合物，所有图谱均与实施例1一致。
实施例4
将上述实施例3的溶剂甲醇替换为同一系列的乙醇、丙醇、丁醇或它们的混合溶剂，可以得到和实施例3一致的结果。
实施例5
10g阿哌沙班加热溶解于N,N-二甲基甲酰胺中，趁热将该溶液缓慢加入到已经含有1g上述实施例1或2制备得到、作为晶种的阿哌沙班一水合物的水中，快速搅拌，析出固体；过滤，少量水洗涤，50℃以下真空干燥至恒重得白色固体。经过KF、DSC、TG、PXRD和1H-NMR表征，得到和实施例3一样的结论。
实施例6
将上述实施例5的溶剂替换为N,N-二甲基甲酰胺同一系列的甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺或它们的混合溶剂，可以得到和实施例5一致的结果。
实施例7
将上述实施例中用于溶解的溶剂替换为四氢呋喃、丙酮、乙腈、冰醋酸或它们的混合溶剂，将溶解了阿哌沙班的上述溶清液趁热缓慢加入到已经含有1g上述实施例1或2制备得到、作为晶种的阿哌沙班一水合物的水中，快速搅拌，析出固体；过滤，少量水洗涤，50℃以下真空干燥至恒重得白色固体。经过KF、DSC、TG、PXRD和1H-NMR表征，得到和实施例3一样的结果。
上述实施例中含有阿哌沙班一水合物晶种的水，也可以用含水的上述水溶性有机溶剂代替，水溶性有机溶剂所含的水分多少并不会影响结果，但是含水率不能太低，以免晶种溶解，不能析出固体。
实施例8
含有上述阿哌沙班一水合物的药物片剂的制备组分实例如表3和表4所示：
表3.阿哌沙班片剂处方(2.5mg)：
表4.阿哌沙班片剂处方(5mg)：
*：取上述实施例中的阿哌沙班一水合物(阿哌沙班晶型β)，折纯计算阿哌沙班的含量；
**：除主药外，其余辅料可以替换为相类似性质的药用辅料。
实施例9
阿哌沙班一水合物(阿哌沙班晶型β)的化学稳定性测定：
上述实施例1-7的阿哌沙班一水合物(晶型β)若干放入40℃的恒温恒湿箱中，调节湿度为60％，放置30天，通过水分测定和HPLC法对晶型β的吸湿性和稳定性进行研究，结果如表5所示。
表5
上述结果显示，吸湿性方面，晶型β能稳定在一水合物，且从有关物质和含量的变化看，晶型β稳定性相当好，适合于制剂需求。
本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。
Claims (10)
1.一种阿哌沙班一水合物,其特征在于,所述阿哌沙班一水合物经差示扫描量热分析检测在36-105℃有吸热峰，在160-176℃有放热峰，在240℃有熔解吸热峰，其DSC图如图1所示。
2.根据权利要求1所述阿哌沙班一水合物，其特征在于，所述阿哌沙班一水合物经热重差热分析检测在30℃-150℃失重为2.8％-4.7％之间。
3.根据权利要求1所述阿哌沙班一水合物，其特征在于，所述阿哌沙班一水合物用卡尔费休水分测定仪测定分子中含水分为2.8％-4.7％之间。
4.根据权利要求1所述阿哌沙班一水合物，其特征在于，所述阿哌沙班一水合物的X-射线粉末衍射图谱如图3所示。
5.一种制备权利要求1-4任一项所述的阿哌沙班一水合物的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
将阿哌沙班加入冰醋酸中，在湿度大于75％的环境下搅拌；缓慢冷却，析出固体；过滤，洗涤，真空干燥，得产物阿哌沙班一水合物。
6.一种制备权利要求1-4任一项所述的阿哌沙班一水合物的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
将阿哌沙班加入水溶性有机溶剂中，搅拌溶解，得到溶清液；然后，将溶清液缓慢加入到预先含有上述权利要求5所制备的阿哌沙班一水合物作为晶种的水中或含水的上述水溶性有机溶剂中，搅拌，析出固体；过滤，真空干燥，得产物阿哌沙班一水合物。
7.根据权利要求6所述的阿哌沙班一水合物的制备方法，其特征在于，所述的水溶性有机溶剂选自C1-C4的醇、甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、四氢呋喃、丙酮、乙腈、冰醋酸或它们的混合溶剂。
8.一种阿哌沙班一水合物的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含权利要求1-4任一项所述的阿哌沙班一水合物以及药学上可接受的赋形剂。
9.权利要求1-4任一项所述的阿哌沙班一水合物在制备用于治疗或预防血栓栓塞疾病的药物中的应用。
10.权利要求8所述的阿哌沙班一水合物药物组合物在制备用于治疗或预防血栓栓塞疾病的药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410336255.5A CN104086544B (zh) | 2014-07-15 | 2014-07-15 | 阿哌沙班一水合物及其制备方法和药物组合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410336255.5A CN104086544B (zh) | 2014-07-15 | 2014-07-15 | 阿哌沙班一水合物及其制备方法和药物组合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104086544A true CN104086544A (zh) | 2014-10-08 |
| CN104086544B CN104086544B (zh) | 2017-09-19 |
Family
ID=51634332
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410336255.5A Active CN104086544B (zh) | 2014-07-15 | 2014-07-15 | 阿哌沙班一水合物及其制备方法和药物组合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104086544B (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105982870A (zh) * | 2015-02-03 | 2016-10-05 | 山东新时代药业有限公司 | 一种阿哌沙班片剂 |
| CN106986868A (zh) * | 2016-01-21 | 2017-07-28 | 广东东阳光药业有限公司 | 包含阿哌沙班的共晶体及其制备方法 |
| WO2021056850A1 (zh) | 2019-09-26 | 2021-04-01 | 浙江天宇药业股份有限公司 | 阿哌沙班与羧酸形成的共晶及其制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070203178A1 (en) * | 2004-09-28 | 2007-08-30 | Malley Mary F | Crystalline solvates of apixaban |
| CN101065379A (zh) * | 2004-09-28 | 2007-10-31 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 制备4,5－二氢－吡唑并[3,4－c]吡啶－2－酮的方法 |
| WO2012168364A1 (en) * | 2011-06-10 | 2012-12-13 | Dipharma Francis S.R.L. | Apixaban preparation process |
-
2014
- 2014-07-15 CN CN201410336255.5A patent/CN104086544B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070203178A1 (en) * | 2004-09-28 | 2007-08-30 | Malley Mary F | Crystalline solvates of apixaban |
| CN101065379A (zh) * | 2004-09-28 | 2007-10-31 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 制备4,5－二氢－吡唑并[3,4－c]吡啶－2－酮的方法 |
| WO2012168364A1 (en) * | 2011-06-10 | 2012-12-13 | Dipharma Francis S.R.L. | Apixaban preparation process |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105982870A (zh) * | 2015-02-03 | 2016-10-05 | 山东新时代药业有限公司 | 一种阿哌沙班片剂 |
| CN105982870B (zh) * | 2015-02-03 | 2020-05-01 | 山东新时代药业有限公司 | 一种阿哌沙班片剂 |
| CN106986868A (zh) * | 2016-01-21 | 2017-07-28 | 广东东阳光药业有限公司 | 包含阿哌沙班的共晶体及其制备方法 |
| CN106986868B (zh) * | 2016-01-21 | 2020-04-21 | 广东东阳光药业有限公司 | 包含阿哌沙班的共晶体及其制备方法 |
| WO2021056850A1 (zh) | 2019-09-26 | 2021-04-01 | 浙江天宇药业股份有限公司 | 阿哌沙班与羧酸形成的共晶及其制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104086544B (zh) | 2017-09-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6447508B2 (ja) | ３−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルエチニル）−４−メチル−Ｎ−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝ベンズアミドおよびその一塩酸塩の結晶形 | |
| WO2011095059A1 (zh) | 达沙替尼多晶型物及其制备方法和药物组合物 | |
| CN109311832A (zh) | 沃替西汀的帕莫酸盐及其晶型 | |
| CN104955811A (zh) | 氘代的苯基氨基嘧啶化合物以及包含该化合物的药物组合物 | |
| WO2015014089A1 (zh) | 替格瑞洛的一水合物及其制备方法与在制药中的应用 | |
| CN104086544A (zh) | 阿哌沙班一水合物及其制备方法和药物组合物 | |
| AU2017373239B2 (en) | Crystalline forms of a bromodomain and extraterminal protein inhibitor drug, processes for preparation thereof, and use thereof | |
| EP3418277B1 (en) | Substituted amino six-membered nitric heterocyclic ring compound and preparation and use thereof | |
| WO2011023146A1 (en) | Imatinib mesylate polymorphs generated by crystallization in aqueous inorganic salt solutions | |
| CN102108078B (zh) | 1,4-取代酞嗪类化合物及其制备方法和用途 | |
| CN109111426A (zh) | 一类稠合双环杂芳基或芳基化合物，及其用途 | |
| WO2014194795A1 (zh) | 吲哚酮化合物或其衍生物及其用途 | |
| WO2023193563A1 (zh) | 一种噻吩并吡啶化合物的晶型a、制备方法及其药物组合物 | |
| CN101899004A (zh) | 青藤碱衍生物、制备方法及其医药用途 | |
| CN105130884B (zh) | 5‑甲基‑2(1h)吡啶酮衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN107298678A (zh) | 一种原料药苏沃雷生的制备方法 | |
| CZ305213B6 (cs) | Polymorf E 2-[4-[(methylamino)karbonyl]-1H-pyrazol-1-yl]adenosinu a způsob jeho přípravy | |
| CN106397408A (zh) | 5-甲基-2(1h)吡啶酮衍生物及其制备方法和用途 | |
| WO2018214877A1 (zh) | 一种地佐辛晶型及其制备方法 | |
| CN102250084A (zh) | 达沙替尼多晶型物及其制备方法和药用组合物 | |
| KR20200071090A (ko) | 에다라본 염 | |
| CN111978266B (zh) | 一种帕瑞昔布钠、注射制剂及制备方法 | |
| EP3279198A1 (en) | Crystal form of n-[6-(cis form-2,6-dimethylmorpholine-4-group)pyridine-3- group]-2-methyl-4'-(trifluoromethoxy)[1,1'-biphenyl]-3- formamide monophosphate, and preparation method therefor | |
| CN104211693B (zh) | 一种利伐沙班晶型及其制备方法与用途 | |
| EP3484888B1 (en) | Solid forms of ttk inhibitor |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |