CN102924472A - 一种奥氮平的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(Ⅰ)化合物的制备方法，通过反应条件的控制提高了产物的收率，节约了制备时间，非常适合工业应用。

Description

一种奥氮平的制备方法
技术领域
本发明涉及一种奥氮平的制备方法，尤其涉及一种通过控制反应条件来提高收率的制备方法。
背景技术
目前有许多抗精神病药，噻吩并苯并二氮杂卓是其中的一类，这类化合物在英国专利1533235中公开，这类化合物具有下述通式。
Figure BDA00002091394000011
在这一类化合物中发现其中一个化合物2-甲基-10-(4-甲基-哌嗪基)-4H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并氮杂卓(式Ⅰ)，或它的一种酸加成盐具有明显的优点，
Figure BDA00002091394000012
为此，单独又为这化合物申请了专利(美国专利5,229,382)，该化合物的通用名为奥氮平(Olanzapine)，在中国，奥氮平有一篇制备方法的中国专利(ZL91103346.7)，该方法与美国专利5,229,382方法相同，包括(1)使N-甲基哌嗪与式(VI)化合物反应
Figure BDA00002091394000021
或(2)使式(VII)化合物发生闭环反应
Figure BDA00002091394000022
但是这些已经公开的技术中普遍存在产物收率与反应效率不高的问题，尤其是用2-甲基-4-氨基-1OH-噻吩并［2,3-b］［1,5］苯二杂氮卓盐酸盐制备奥氮平这一关键步骤，产率一直难以提高。
发明内容
本发明的目的在于提供一种经过改进的制备式(Ⅰ)化合物的方法，该方法包括下述步骤：
a)式（II）化合物与式（III）化合物在碱性环境下反应生成式（IV）化合物；
Figure BDA00002091394000023
b)式（IV）化合物在二水氯化亚锡的盐酸溶液中反应生成式（V）化合物；
c)将式(V)化合物与N-甲基哌嗪在有机溶剂中反应，得式（I）化合物；
Figure BDA00002091394000031
d)将式(I)化合物的粗品在乙醇和活性炭中回流，析晶，经过滤、干燥，得式(Ⅰ)化合物精品；
其中，步骤a）中，所述碱是氢氧化钾，式（II）化合物与式（III）化合物摩尔比为1:1-1:2；步骤c）中，所述有机溶剂为异丙醇/氯仿，两者的体积比为1:1-1:3，反应温度为50-100℃。
优选的，所述步骤a）中，式（II）化合物与式（III）化合物摩尔比为1:1.5。
优选的，所述步骤c）中有机溶剂为异丙醇/氯仿，两者的体积比为1:2，反应温度为80℃。
本发明提供的方法具有以下优点：
1）通过反应条件的控制，大大提高了关键中间体和目标产物奥氮平的产率。
2）大大缩短了2-(2-硝基苯基胺)-5-甲基-3-噻吩甲腈制备所需的时间。
具体实施方式
为了更详细地说明本发明，给出下述实施例。但本发明的范围并非限定于此。
实施例一：2-氨基-5-甲基-3-噻吩甲腈的制备
于反应瓶中加入硫（21.8g，0.68mol）、丙醛（47.3g，0.81mol）和DMF（135ml），于5～10℃滴加三乙胺（57.6mol，0.41mol），约30分钟加毕，于18～20℃反应1小时，滴加丙二腈（45g，0.68mol）和DMF（90ml）的混合液，约1小时加毕，继续于15～20℃反应1小时，将反应液冲入冰水中，产生黄色沉淀，放置，过滤，用水洗涤，加压干燥得黄色固体（67.6g），收率72%，mp99～100℃。
Figure BDA00002091394000041
实施例二：2-(2-硝基苯基胺)-5-甲基-3-噻吩甲腈的制备
于KOH（16.8g，0.3mol）、DMF（50ml）的溶液中，滴加2-氟硝基苯（物料A，28.2g，0.2mol）及2-氨基-5甲基-3-噻吩甲腈（物料B，27.6g，0.2mol）与DMF（300ml）的混合液，于25℃搅拌6小时，倒入碎冰中，用二氯甲烷（500ml×3）提取，用2N盐酸（100ml），水（200ml×2）洗，加入无水硫酸镁干燥，减压回收溶剂，残留物用乙醇重结晶的黄色晶体（37.6g），收率73%，mp 99～101℃。
Figure BDA00002091394000042
反应条件摸索
按照实施例中的方法，分别改变两种原料的物料比，以及碱性催化剂的种类，来考察反应条件对2-(2-硝基苯基胺)-5甲基-3-噻吩甲腈产率的影响。
  编号   物料A   物料B   碱   溶剂   收率
  1   28.2g   27.6g   KOH   DMF   73.0%
  2   28.2g   41.4g   KOH   DMF   94.5%
  3   28.2g   55.2g   KOH   DMF   82.1%
  4   28.2g   41.4g   NaOH   DMF   66.8%
实施例三：2-甲基-4-氨基-1OH-噻吩并［2,3-b］［1,5］苯二杂氮卓盐酸盐的制备
将2-(2-硝基苯基胺)-5-甲基-3-噻吩甲腈（60g，0.23mol）和乙醇（600ml）于50℃搅拌，于10分钟内加入无水氯化亚锡二水合物（170g，0.75mol）与6N盐酸（500ml）、NaCl的混合液，回流1小时，减压浓缩，放冷，析晶，过滤，用少量水洗，用丙酮少量洗至黄色，烘干得黄色固体，收率89%。
Figure BDA00002091394000051
实施例四：奥氮平的制备
将2-甲基-4-氨基-1OH-噻吩并［2,3-b］［1,5］苯二杂氮卓盐酸盐（50g，0.19mol）、N-甲基哌嗪（230g,2.3mol）、异丙醇（150ml）、氯仿（300ml）投入反应瓶中，加热至80℃回流反应10小时，放冷至50℃，冲入1000ml 0～10℃的纯化水搅拌，保持0～10℃环境下搅拌析晶，过滤，滤饼用2000ml水洗涤，过滤干燥，得黄色固体，将固体转入放有无纺布的托盘中，盖上无纺布在55±3℃下在真空干燥箱中烘干12h，干燥剂用五氧化二磷，，得奥氮平粗品（54.8g）,收率93%。
反应条件摸索
按照实施例中的方法，对照下表分别改变制备例中的溶剂种类，溶剂体积比（异丙醇:氯仿或DMSO:甲苯），以及反应温度，来考察反应条件对奥氮平收率的影响。
  序号   溶剂   溶剂体积比   反应温度   收率
  1   异丙醇/氯仿   1:1   80   79%
  2   异丙醇/氯仿   1:2   80   93%
  3   异丙醇/氯仿   1:3   80   88%
  4   异丙醇/氯仿   1:2   100   61%
  5   DMSO/甲苯   1:1   80   72%
实施例五：精制
取奥氮平粗品（54.8g）、乙醇（500ml）、活性炭（2.5g）置于反应瓶中，回流0.5小时，趁热过滤，放冷，析晶，过滤，用乙醇洗涤，烘干，得奥氮平黄色结晶（44.9g）,收率97%。
1HNMR(CDCL3)δ:2.30(s,3H,NCH3),2.28(s,3H,CCH3),2.45(m,2H,NCH3CH2),3.49(m,4H,NCH3CH2CH2)。

Claims (3)

1.一种奥氮平的制备方法，包括下述步骤：
a)式（II）化合物与式（III）化合物在碱存在下反应生成式（IV）化合物；
Figure FDA00002091393900011
b)式（IV）化合物在二水氯化亚锡的盐酸溶液中反应生成式（V）化合物；
c)将式(V)化合物与N-甲基哌嗪在有机溶剂中反应，得式（I）化合物；
Figure FDA00002091393900012
d)将式(I)化合物的粗品在乙醇和活性炭中回流，析晶，经过滤、干燥，得式(Ⅰ)化合物精品；
其中，步骤a）中，所述碱选自氢氧化钾，式（II）化合物与式（III）化合物摩尔比为1:1-1:2；
步骤c）中，所述有机溶剂为异丙醇/氯仿，两者的体积比为1:1-1:3，反应温度为50-100℃。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a）中，式（II）化合物与式（III）化合物摩尔比为1:1.5。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤c）中有机溶剂为异丙醇/氯仿，两者的体积比为1:2，反应温度为80℃。
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