WO2024140031A1 - 一种靶向cd112r的抗体或其抗原结合片段及其应用 - Google Patents

一种靶向cd112r的抗体或其抗原结合片段及其应用 Download PDF

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WO2024140031A1
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chain variable
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束庆玉
林晨
房雪菲
陈敏
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杭州中美华东制药有限公司
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    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/10—Cells modified by introduction of foreign genetic material

Definitions

  • the present application relates to antibodies or antigen-binding fragments thereof that specifically recognize CD112R, and methods for preparing and using the same.
  • CD112R also known as poliovirus receptor-associated immunoglobulin domain-containing protein, Q6DKI7 or C7orf15, is a 326-amino acid transmembrane domain protein with a signal peptide (spanning amino acids 1 to 40), an extracellular domain (spanning amino acids 41 to 171), a transmembrane domain (spanning amino acids 172 to 190) and a cytoplasmic domain (spanning amino acids 191 to 326).
  • CD112R binds to poliovirus receptor-associated protein 2 (PVLR2, also known as nectin2, CD112 or herpesvirus entry mediator B (HVEB), human plasma membrane glycoprotein), the binding partner of CD112R.
  • PVLR2 poliovirus receptor-associated protein 2
  • HVEB herpesvirus entry mediator B
  • CD112R is an inhibitory receptor expressed primarily by T cells and NK cells and competes with the activating receptor CD226 for binding to CD112.
  • CD112 interacts with CD112R with higher affinity than with CD226, effectively modulating CD226-mediated cell activation.
  • Anti-CD112R antibodies that block interaction with CD112 directly limit inhibitory signaling downstream of CD112R while promoting greater immune cell activation by increasing CD226 interaction with CD112.
  • Treatment with anti-CD112R antibodies provides an opportunity to downregulate inhibitory signals that may occur when CD112R-expressing immune cells bind to CD112 on tumor cells and/or myeloid cells within the tumor microenvironment, and may enhance, increase, and maintain anti-tumor immune responses.
  • the present invention provides an antibody targeting human CD112R, which has the following advantages:
  • CD8 T cells are stimulated to kill tumor cells.
  • the present invention provides an anti-CD112R antibody and an antigen-binding fragment thereof that specifically binds to CD112R, comprising:
  • HCDR1, HCDR2, HCDR3 contained in the heavy chain variable region as shown in SEQ ID NO:430 and three light chain CDRs (LCDR1, LCDR2, LCDR3) contained in the light chain variable region as shown in SEQ ID NO:431;
  • HCDR1, HCDR2, HCDR3 three heavy chain CDRs contained in the heavy chain variable region as shown in SEQ ID NO:432 and three light chain CDRs (LCDR1, LCDR2, LCDR3) contained in the light chain variable region as shown in SEQ ID NO:433;
  • HCDR1, HCDR2, HCDR3 comprising the sequences shown in SEQ ID NOs: 2, 65 and 162, or sequences containing one or more and no more than 3 amino acid substitutions (e.g., conservative substitutions), deletions or insertions of amino acids relative to the sequences; and LCDR1, LCDR2, LCDR3 comprising the sequences shown in SEQ ID NOs: 239, 308 and 358, or sequences containing one or more and no more than 3 amino acid substitutions (e.g., conservative substitutions), deletions or insertions of amino acids relative to the sequences;
  • HCDR1, HCDR2, HCDR3 comprising the sequences shown in SEQ ID NO: 3, 66, 163, or sequences containing one or more and no more than 3 amino acid substitutions (e.g., conservative substitutions), deletions or insertions of amino acids relative to the sequences; and LCDR1, LCDR2, LCDR3 comprising the sequences shown in SEQ ID NO: 240, 309, 359, or sequences containing one or more and no more than 3 amino acid substitutions (e.g., conservative substitutions), deletions or insertions of amino acids relative to the sequences;
  • HCDR1, HCDR2, HCDR3 comprising the sequences shown in SEQ ID NO: 5, 68, 165, or sequences containing one or more and no more than 3 amino acid substitutions (e.g., conservative substitutions), deletions or insertions of amino acids relative to the sequences; and LCDR1, LCDR2, LCDR3 comprising the sequences shown in SEQ ID NO: 241, 311, 361, or sequences containing one or more and no more than 3 amino acid substitutions (e.g., conservative substitutions), deletions or insertions of amino acids relative to the sequences;
  • HCDR1, HCDR2, HCDR3 comprising the sequences shown in SEQ ID NO: 10, 75, 169, or sequences containing one or more and no more than 3 amino acid substitutions (e.g., conservative substitutions), deletions or insertions of amino acids relative to the sequences; and LCDR1, LCDR2, LCDR3 comprising the sequences shown in SEQ ID NO: 247, 315, 366, or sequences containing one or more and no more than 3 amino acid substitutions (e.g., conservative substitutions), deletions or insertions of amino acids relative to the sequences;
  • HCDR1, HCDR2, HCDR3 comprising the sequences shown in SEQ ID NO: 9, 76, 168, or sequences containing one or more and no more than 3 amino acid substitutions (e.g., conservative substitutions), deletions or insertions of amino acids relative to the sequences; and LCDR1, LCDR2, LCDR3 comprising the sequences shown in SEQ ID NO: 243, 313, 363, or sequences containing one or more and no more than 3 amino acid substitutions (e.g., conservative substitutions), deletions or insertions of amino acids relative to the sequences;
  • HCDR1, HCDR2, HCDR3 comprising the sequences shown in SEQ ID NO: 11, 79, 171, or sequences containing one or more and no more than 3 amino acid substitutions (e.g., conservative substitutions), deletions or insertions of amino acids relative to the sequences; and LCDR1, LCDR2, LCDR3 comprising the sequences shown in SEQ ID NO: 249, 316, 367, or sequences containing one or more and no more than 3 amino acid substitutions (e.g., conservative substitutions), deletions or insertions of amino acids relative to the sequences;
  • HCDR1, HCDR2, HCDR3 comprising the sequences shown in SEQ ID NO: 12, 81, 172, or sequences containing one or more and no more than 3 amino acid substitutions (e.g., conservative substitutions), deletions or insertions of amino acids relative to the sequences; and LCDR1, LCDR2, LCDR3 comprising the sequences shown in SEQ ID NO: 250, 315, 369, or sequences containing one or more and no more than 3 amino acid substitutions (e.g., conservative substitutions), deletions or insertions of amino acids relative to the sequences;
  • HCDR1, HCDR2, HCDR3 comprising the sequences shown in SEQ ID NO: 10, 82, 169, or sequences containing one or more and no more than 3 amino acid substitutions (e.g., conservative substitutions), deletions or insertions of amino acids relative to the sequences; and LCDR1, LCDR2, LCDR3 comprising the sequences shown in SEQ ID NO: 247, 315, 370, or sequences containing one or more and no more than 3 amino acid substitutions (e.g., conservative substitutions), deletions or insertions of amino acids relative to the sequences;
  • HCDR1, HCDR2, HCDR3 comprising the sequences shown in SEQ ID NO: 2, 83, 173, or sequences containing one or more and no more than 3 amino acid substitutions (e.g., conservative substitutions), deletions or insertions of amino acids relative to the sequences; and LCDR1, LCDR2, LCDR3 comprising the sequences shown in SEQ ID NO: 242, 312, 371, or sequences containing one or more and no more than 3 amino acid substitutions (e.g., conservative substitutions), deletions or insertions of amino acids relative to the sequences;
  • HCDR1, HCDR2, HCDR3 comprising the sequences shown in SEQ ID NO: 17, 75, 169, or sequences containing one or more and no more than 3 amino acid substitutions (e.g., conservative substitutions), deletions or insertions of amino acids relative to the sequences; and LCDR1, LCDR2, LCDR3 comprising the sequences shown in SEQ ID NO: 247, 315, 366, or sequences containing one or more and no more than 3 amino acid substitutions (e.g., conservative substitutions), deletions or insertions of amino acids relative to the sequences;
  • HCDR1, HCDR2, HCDR3 comprising the sequences shown in SEQ ID NO: 2, 85, 180, or sequences containing one or more and no more than 3 amino acid substitutions (e.g., conservative substitutions), deletions or insertions of amino acids relative to the sequences; and LCDR1, LCDR2, LCDR3 comprising the sequences shown in SEQ ID NO: 239, 308, 380, or sequences containing one or more and no more than 3 amino acid substitutions (e.g., conservative substitutions), deletions or insertions of amino acids relative to the sequences;
  • HCDR1, HCDR2, HCDR3 comprising the sequences shown in SEQ ID NO: 21, 93, 182, or sequences containing one or more and no more than 3 amino acid substitutions (e.g., conservative substitutions), deletions or insertions of amino acids relative to the sequences; and LCDR1, LCDR2, LCDR3 comprising the sequences shown in SEQ ID NO: 258, 325, 382, or sequences containing one or more and no more than 3 amino acid substitutions (e.g., conservative substitutions), deletions or insertions of amino acids relative to the sequences;
  • HCDR1, HCDR2, HCDR3 comprising the sequences shown in SEQ ID NO: 22, 94, 183, or sequences containing one or more and no more than 3 amino acid substitutions (e.g., conservative substitutions), deletions or insertions of amino acids relative to the sequences; and LCDR1, LCDR2, LCDR3 comprising the sequences shown in SEQ ID NO: 259, 323, 383, or sequences containing one or more and no more than 3 amino acid substitutions (e.g., conservative substitutions), deletions or insertions of amino acids relative to the sequences;
  • HCDR1, HCDR2, HCDR3 comprising the sequences shown in SEQ ID NO: 23, 94, 183, or sequences containing one or more and no more than 3 amino acid substitutions (e.g., conservative substitutions), deletions or insertions of amino acids relative to the sequences; and LCDR1, LCDR2, LCDR3 comprising the sequences shown in SEQ ID NO: 259, 323, 383, or sequences containing one or more and no more than 3 amino acid substitutions (e.g., conservative substitutions), deletions or insertions of amino acids relative to the sequences;
  • HCDR1, HCDR2, HCDR3 comprising the sequences shown in SEQ ID NO: 33, 110, 198, or sequences containing one or more and no more than 3 amino acid substitutions (e.g., conservative substitutions), deletions or insertions of amino acids relative to said sequences; and LCDR1, LCDR2, HCDR3 comprising the sequences shown in SEQ ID NO: 270, 333, 396, or sequences containing one or more and no more than 3 amino acid substitutions (e.g., conservative substitutions), deletions or insertions of amino acids relative to said sequences.
  • 67 comprising HCDR1, HCDR2, HCDR3 of the sequences shown in SEQ ID NO: 37, 116, 204, or sequences containing one or more and no more than 3 amino acid substitutions (e.g., conservative substitutions), deletions or insertions of amino acids relative to said sequences; and LCDR1, LCDR2, LCDR3 of the sequences shown in SEQ ID NO: 273, 337, 403, or sequences containing one or more and no more than 3 amino acid substitutions (e.g., conservative substitutions), deletions or insertions of amino acids relative to said sequences;
  • HCDR1, HCDR2, HCDR3 comprising the sequences shown in SEQ ID NO: 38, 110, 198, or sequences containing one or more and no more than 3 amino acid substitutions (e.g., conservative substitutions), deletions or insertions of amino acids relative to the sequences; and sequences shown in SEQ ID NO: 270, 333, 405, or sequences containing one or more and no more than 3 amino acids relative to the sequences LCDR1, LCDR2, LCDR3 of a sequence having amino acid substitutions (e.g., conservative substitutions), deletions, or insertions of no more than 3 amino acids;
  • 87 comprises a sequence as shown in SEQ ID NO: 44, 132, 218, or contains one or more relative to the sequence and HCDR1, HCDR2, HCDR3 of a sequence with no more than 3 amino acid substitutions (e.g., conservative substitutions), deletions or insertions; and LCDR1, LCDR2, LCDR3 of a sequence as shown in SEQ ID NO: 282, 341, 414, or a sequence containing one or more and no more than 3 amino acid substitutions (e.g., conservative substitutions), deletions or insertions of amino acids relative to said sequence;
  • 96 comprising HCDR1, HCDR2, HCDR3 of the sequences shown in SEQ ID NO: 49, 137, 163, or sequences containing one or more and no more than 3 amino acid substitutions (e.g., conservative substitutions), deletions or insertions of amino acids relative to said sequences; and LCDR1, LCDR2, LCDR3 of the sequences shown in SEQ ID NO: 240, 347, 419, or sequences containing one or more and no more than 3 amino acid substitutions (e.g., conservative substitutions), deletions or insertions of amino acids relative to said sequences;
  • HCDR1, HCDR2, HCDR3 of the sequences shown in SEQ ID NO: 53, 145, 227, or sequences containing one or more and no more than 3 amino acid substitutions (e.g., conservative substitutions), deletions or insertions of amino acids relative to the sequences; and LCDR1, HCDR2, HCDR3 of the sequences shown in SEQ ID NO: 241, 311, 361, or sequences containing one or more and no more than 3 amino acid substitutions (e.g., conservative substitutions), deletions or insertions of amino acids relative to the sequences.
  • HCDR1, HCDR2, HCDR3 comprising the sequences shown in SEQ ID NO: 54, 146, 228, or sequences containing one or more and no more than 3 amino acid substitutions (e.g., conservative substitutions), deletions or insertions of amino acids relative to the sequences; and sequences shown in SEQ ID NO: 302, 328, 391, or sequences containing one or more and no more than 3 amino acids relative to the sequences or LCDR1, LCDR2, LCDR3 of a sequence with amino acid substitutions (e.g., conservative substitutions), deletions, or insertions of multiple but not more than 3 amino acids;
  • 117 comprising HCDR1, HCDR2, HCDR3 of the sequences shown in SEQ ID NO: 44, 156, 217, or sequences containing one or more and no more than 3 amino acid substitutions (e.g., conservative substitutions), deletions or insertions of amino acids relative to said sequences; and LCDR1, LCDR2, LCDR3 of the sequences shown in SEQ ID NO: 282, 341, 414, or sequences containing one or more and no more than 3 amino acid substitutions (e.g., conservative substitutions), deletions or insertions of amino acids relative to said sequences;
  • HCDR1, 161, 214 or a sequence containing one or more and no more than 3 amino acid substitutions (e.g., conservative substitutions), deletions or insertions of amino acids in the sequence; HCDR2, HCDR3; and LCDR1, LCDR2, LCDR3 of the sequences shown in SEQ ID NO: 306, 356, 409, or sequences containing one or more and no more than 3 amino acid substitutions (e.g., conservative substitutions), deletions or insertions of amino acids relative to the sequences.
  • the present invention provides an anti-CD112R antibody and an antigen-binding fragment thereof that specifically binds to CD112R, comprising a heavy chain variable region, wherein:
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 432, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 432, or consists of SEQ ID NO: 432;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 434, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 434, or consists of SEQ ID NO: 434;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 436, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 436, or consists of SEQ ID NO: 436;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 438, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 438, or consists of SEQ ID NO: 438;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 441, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 441, or consists of SEQ ID NO: 441;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 449, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 449, or consists of SEQ ID NO: 449;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 459, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 459, or consists of SEQ ID NO: 459;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 461, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 461, or consists of SEQ ID NO: 461;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 463, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 463, or consists of SEQ ID NO: 463;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 465, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 465, or consists of SEQ ID NO: 465;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 469, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 469, or consists of SEQ ID NO: 469;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 471, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 471, or consists of SEQ ID NO: 471;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 473, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 473, or consists of SEQ ID NO: 473;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 475, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 475, or consists of SEQ ID NO: 475;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 492, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 492, or consists of SEQ ID NO: 492;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 499, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 499, or consists of SEQ ID NO: 499;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 517, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 517, or consists of SEQ ID NO: 517;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 526, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 526, or consists of SEQ ID NO: 526;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 530, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 530, or consists of SEQ ID NO: 530;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 564, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 564, or consists of SEQ ID NO: 564;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 568, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 568, or consists of SEQ ID NO: 568;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 579, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 579, or consists of SEQ ID NO: 579;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 583, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 583, or consists of SEQ ID NO: 583;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 585, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 585, or consists of SEQ ID NO: 585;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 587, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 587, or consists of SEQ ID NO: 587;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 590, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 590, or consists of SEQ ID NO: 590;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 592, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 592, or consists of SEQ ID NO: 592;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 595, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 595, or consists of SEQ ID NO: 595;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 597, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 597, or consists of SEQ ID NO: 597;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 599, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 599, or consists of SEQ ID NO: 599;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 605, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 605, or consists of SEQ ID NO: 605;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 615, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 615, or consists of SEQ ID NO: 615;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 619, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 619, or consists of SEQ ID NO: 619;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 627, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 627, or consists of SEQ ID NO: 627;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 631, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 631, or consists of SEQ ID NO: 631;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 634, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 634, or consists of SEQ ID NO: 634;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 636, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 636, or consists of SEQ ID NO: 636;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 638, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 638, or consists of SEQ ID NO: 638;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 656, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 656, or consists of SEQ ID NO: 656.
  • the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 450, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 450, or consists of SEQ ID NO: 450;
  • the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 454, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 454, or consists of SEQ ID NO: 454;
  • the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 458, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 458, or consists of SEQ ID NO: 458;
  • the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 460, or is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 460 or consisting of SEQ ID NO: 460;
  • the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 484, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 484, or consists of SEQ ID NO: 484;
  • the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 486, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 486, or consists of SEQ ID NO: 486;
  • the light chain variable region comprises the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 491, or a sequence similar to SEQ ID NO: 491 an amino acid sequence having at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identity to, or consisting of, SEQ ID NO: 491;
  • the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 505, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 505, or consists of SEQ ID NO: 505;
  • the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 511, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 511, or consists of SEQ ID NO: 511;
  • the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:520, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO:520, or consists of SEQ ID NO:520;
  • the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 522, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 522, or consists of SEQ ID NO: 522;
  • the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 537, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 537, or consists of SEQ ID NO: 537;
  • the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 541, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 541, or consists of SEQ ID NO: 541;
  • the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 544, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 544, or consists of SEQ ID NO: 544;
  • the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 546, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 546, or consists of SEQ ID NO: 546;
  • the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 565, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 565, or consists of SEQ ID NO: 565;
  • the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 571, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 571, or consists of SEQ ID NO: 571;
  • the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 575, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 575, or consists of SEQ ID NO: 575;
  • the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 578, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 578, or consists of SEQ ID NO: 578;
  • the light chain variable region comprises the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 582, or a sequence similar to SEQ ID NO: 582 an amino acid sequence having at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identity to, or consisting of SEQ ID NO: 582;
  • the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 584, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 584, or consists of SEQ ID NO: 584;
  • the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 586, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 586, or consists of SEQ ID NO: 586;
  • the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 606, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 606, or consists of SEQ ID NO: 606;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 436, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 436, or consists of SEQ ID NO: 436
  • the light chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 437, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 437, or consists of SEQ ID NO: 437;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO:438, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO:438, or consists of SEQ ID NO:438, and the light chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO:439, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO:439, or consists of SEQ ID NO:439;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 449, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 449, or consists of SEQ ID NO: 449
  • the light chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 450, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 450, or consists of SEQ ID NO: 450;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 451, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 451, or consists of SEQ ID NO: 451, and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 452 an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 452, or consists of SEQ ID NO: 452;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 457, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 457, or consists of SEQ ID NO: 457
  • the light chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 458, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 458, or consists of SEQ ID NO: 458;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 463, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 463, or consists of SEQ ID NO: 463
  • the light chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 464, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 464, or consists of SEQ ID NO: 464;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 475, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 475, or consists of SEQ ID NO: 475
  • the light chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 476, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 476, or consists of SEQ ID NO: 476;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 477, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 477, or consists of SEQ ID NO: 477
  • the light chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 478, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 478, or consists of SEQ ID NO: 478;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 479, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 479, or consists of SEQ ID NO: 479
  • the light chain variable region comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 480, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 480, or consists of SEQ ID NO: 480; or
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 481, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 481, or consists of SEQ ID NO: 481, and the light chain variable region comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 482, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 482, or consists of SEQ ID NO: 482.
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 483, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 483, or consists of SEQ ID NO: 483, and the light chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 484, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 484, or consists of SEQ ID NO: 484;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 485, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 485, or consists of SEQ ID NO: 485, and the light chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 486, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 486, or consists of SEQ ID NO: 486;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 487, or a sequence similar to SEQ ID NO: 487 : a light chain variable region comprising, or an amino acid sequence at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to, or consisting of SEQ ID NO:487, the light chain variable region comprising, or an amino acid sequence at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to, the amino acid sequence of SEQ ID NO:456;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 488, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 488, or consists of SEQ ID NO: 488
  • the light chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 489, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 489, or consists of SEQ ID NO: 489;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 490, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 490, or consists of SEQ ID NO: 490
  • the light chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 491, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 491, or consists of SEQ ID NO: 491;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 492, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 492, or consists of SEQ ID NO: 492, and the light chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 489, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 489, or consists of SEQ ID NO: 489;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 493, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 493, or consists of SEQ ID NO: 493
  • the light chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 494, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 494, or consists of SEQ ID NO: 494;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 493, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 493, or consists of SEQ ID NO: 493
  • the light chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 495, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 495, or consists of SEQ ID NO: 495;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 496, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 496, or consists of SEQ ID NO: 496
  • the light chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 497, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 497, or consists of SEQ ID NO: 497;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 498, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 498, or consists of SEQ ID NO: 498
  • the light chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 497, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 497, or consists of SEQ ID NO: 497;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:499, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO:499, or consists of SEQ ID NO:499
  • the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:500, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO:500, or consists of SEQ ID NO:500;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 502, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 502, or consists of SEQ ID NO: 502, and the light chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 503, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 503, or consists of SEQ ID NO: 503;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 504, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 504, or consists of SEQ ID NO: 504, and the light chain variable region comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 505, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 505, or consists of SEQ ID NO: 505;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 499, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 499, or consists of SEQ ID NO: 499
  • the light chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 506, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 506, or consists of SEQ ID NO: 506;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 507, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 507, or consists of SEQ ID NO: 507
  • the light chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 503, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 503, or consists of SEQ ID NO: 503;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 508, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 508, or consists of SEQ ID NO: 508, and the light chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 509, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 509, or consists of SEQ ID NO: 509;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 510, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 510, or consists of SEQ ID NO: 510
  • the light chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 511, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 511, or consists of SEQ ID NO: 511;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 512, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 512, or consists of SEQ ID NO: 512
  • the light chain variable region comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 513, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 513, or consists of SEQ ID NO: 513; or
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:514, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO:514, or consists of SEQ ID NO:514, and the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:515, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO:515.
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 501, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 501, or consists of SEQ ID NO: 501
  • the light chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 516, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 516, or consists of SEQ ID NO: 516;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO:517, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO:517, or consists of SEQ ID NO:517
  • the light chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO:518, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO:518, or consists of SEQ ID NO:518;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO:519, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO:519, or consists of SEQ ID NO:519
  • the light chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO:520, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO:520, or consists of SEQ ID NO:520;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO:521, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO:521, or consists of SEQ ID NO:521, and the light chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO:522, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO:522, or consists of SEQ ID NO:522;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO:523, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO:523, or consists of SEQ ID NO:523, and the light chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO:524, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO:524, or consists of SEQ ID NO:524;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO:525, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO:525, or consists of SEQ ID NO:525, and the light chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO:486, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO:486, or consists of SEQ ID NO:486;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO:526, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO:526, or consists of SEQ ID NO:526, and the light chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO:527, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO:527, or consists of SEQ ID NO:527;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 528, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 528, or consists of SEQ ID NO: 528
  • the light chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 529, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 529, or consists of SEQ ID NO: 529;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 530, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 530, or consists of SEQ ID NO: 530
  • the light chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 531 an amino acid sequence, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 531, or consists of SEQ ID NO: 531;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 530, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 530, or consists of SEQ ID NO: 530
  • the light chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 533, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 533, or consists of SEQ ID NO: 533;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 532, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 532, or consists of SEQ ID NO: 532
  • the light chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 531, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 531, or consists of SEQ ID NO: 531;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 532, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 532, or consists of SEQ ID NO: 532
  • the light chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 533, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 533, or consists of SEQ ID NO: 533;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 534, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 534, or consists of SEQ ID NO: 534
  • the light chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 535, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 535, or consists of SEQ ID NO: 535;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 536, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 536, or consists of SEQ ID NO: 536
  • the light chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 537, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 537, or consists of SEQ ID NO: 537;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 538, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 538, or consists of SEQ ID NO: 538
  • the light chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 539, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 539, or consists of SEQ ID NO: 539;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 540, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 540, or consists of SEQ ID NO: 540
  • the light chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 541, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 541, or consists of SEQ ID NO: 541;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 540, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 540, or consists of SEQ ID NO: 540
  • the light chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 542, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 542, or consists of SEQ ID NO: 542;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 543, or is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 543 the light chain variable region comprising, or consisting of, an amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO:544, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO:544;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 545, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 545, or consists of SEQ ID NO: 545
  • the light chain variable region comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 546, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 546, or consists of SEQ ID NO: 546; or
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 547, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 547, or consists of SEQ ID NO: 547
  • the light chain variable region comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 548, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 548, or consists of SEQ ID NO: 548.
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 549, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 549, or consists of SEQ ID NO: 549
  • the light chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 550, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 550, or consists of SEQ ID NO: 550;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 551, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 551, or consists of SEQ ID NO: 551, and the light chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 552, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 552, or consists of SEQ ID NO: 552;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 553, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 553, or consists of SEQ ID NO: 553, and the light chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 554, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 554, or consists of SEQ ID NO: 554;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 555, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 555, or consists of SEQ ID NO: 555
  • the light chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 556, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 556, or consists of SEQ ID NO: 556;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 559, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 559, or consists of SEQ ID NO: 559
  • the light chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 560, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 560, or consists of SEQ ID NO: 560;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 585, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 585, or consists of SEQ ID NO: 585
  • the light chain variable region comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 586, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 586, or consists of SEQ ID NO: 586.
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 587, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 587, or consists of SEQ ID NO: 587
  • the light chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 589, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 589, or consists of SEQ ID NO: 589;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO:592, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO:592, or consists of SEQ ID NO:592, and the light chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO:594, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO:594, or consists of SEQ ID NO:594;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO:601, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO:601, or consists of SEQ ID NO:601, and the light chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO:602, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO:602, or consists of SEQ ID NO:602;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 619, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 619, or consists of SEQ ID NO: 619
  • the light chain variable region comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 620, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 620, or consists of SEQ ID NO: 620.
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 625, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 625, or consists of SEQ ID NO: 625
  • the light chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 626, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 626, or consists of SEQ ID NO: 626;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 627, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 627, or consists of SEQ ID NO: 627
  • the light chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 628, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 628, or consists of SEQ ID NO: 628;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 634, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 634, or consists of SEQ ID NO: 634
  • the light chain variable region comprises the amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 635, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 635, or consists of SEQ ID NO: 635;
  • the heavy chain variable region comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO:656, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO:656, or consists of SEQ ID NO:656, and the light chain variable region comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO:653, or an amino acid sequence that is at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO:653, or consists of SEQ ID NO:653.
  • sequence variants of these constant region domains may also be used, for example comprising one or more amino acid modifications, wherein amino acid positions are identified according to the EU index system of Kabat et al. (1991).
  • the antibody is a monoclonal antibody.
  • the antibody is a full length antibody.
  • the anti-CD112R antibody of the present invention is a complete antibody, such as an IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 antibody.
  • the anti-CD112R antibody of the present invention only encompasses its antigen binding portion, such as: Fab, Fab'-SH, Fv, scFv or (Fab') 2 fragment.
  • the present invention provides an isolated polynucleotide molecule encoding any one of the antibodies or antigen-binding fragments thereof described in the first aspect.
  • the present invention provides an expression vector comprising the nucleotide molecule of the second aspect.
  • the vector is a eukaryotic expression vector.
  • the invention provides a host cell comprising the vector of the third aspect or the nucleotide molecule of the second aspect.
  • the host cell is prokaryotic, such as Escherichia coli.
  • the host cell is eukaryotic, such as 293 cells, CHO cells, yeast cells, or plant cells.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising (1) the antibody or antigen-binding fragment thereof of the first aspect, or the polynucleotide molecule of the second aspect, or the expression vector of the third aspect, or the host cell of the fourth aspect, and (2) a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
  • the present invention provides a method for preparing the anti-CD112R antibody or its antigen-binding fragment described herein, the method comprising expressing the antibody or its antigen-binding fragment in a host cell described herein under conditions suitable for the expression of the antibody or its antigen-binding fragment, and recovering the expressed antibody or its antigen-binding fragment from the host cell.
  • the antibodies or antigen-binding fragments thereof or pharmaceutical compositions of the present invention can also be administered in combination with one or more other therapies, such as treatment modalities and/or other therapeutic agents, for the purposes described herein, such as for preventing and/or treating the related diseases or conditions mentioned herein.
  • therapies such as treatment modalities and/or other therapeutic agents, for the purposes described herein, such as for preventing and/or treating the related diseases or conditions mentioned herein.
  • the present invention provides a pharmaceutical combination comprising an antibody or antigen-binding fragment thereof or a pharmaceutical composition as described herein, and one or more additional therapeutic agents.
  • the present invention provides a method for preventing or treating a CD112R-mediated disease in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a preventively effective amount or a therapeutically effective amount of the antibody or antigen-binding fragment thereof of the present invention, the polynucleotide molecule described herein, the expression vector described herein, the host cell described herein, the pharmaceutical composition described herein, or the drug combination described herein, preferably the disease or condition is a CD112R-related cancer, more preferably the cancer is selected from melanoma, renal cancer, prostate cancer, breast cancer, colon cancer, lung cancer, bone cancer, pancreatic cancer, skin cancer, head and neck cancer, uterine cancer, ovarian cancer and rectal cancer.
  • the present invention provides the use of the antibody or antigen-binding fragment thereof described herein, the polynucleotide molecule described herein, the expression vector described herein, the host cell described herein, the pharmaceutical composition described herein or the drug combination described herein in the preparation of a medicament for treating and/or preventing a CD112R-mediated disease or condition, preferably the disease or condition is a CD112R-related cancer, more preferably the cancer is selected from melanoma, renal cancer, prostate cancer, breast cancer, colon cancer, lung cancer, bone cancer, pancreatic cancer, skin cancer, head and neck cancer, uterine cancer, ovarian cancer and rectal cancer.
  • the present invention provides an antibody or antigen-binding fragment thereof as described herein, a polynucleotide as described herein
  • the invention relates to a molecule, an expression vector as described herein, a host cell as described herein, a pharmaceutical composition as described herein, or a pharmaceutical combination as described herein, for treating and/or preventing a disease or condition mediated by CD112R, preferably the disease or condition is cancer, more preferably the cancer is selected from melanoma, renal cancer, prostate cancer, breast cancer, colon cancer, lung cancer, bone cancer, pancreatic cancer, skin cancer, head and neck cancer, uterine cancer, ovarian cancer, and rectal cancer.
  • the present invention also provides a kit comprising an anti-CD112R antibody or an antigen-binding fragment thereof of the present invention, a polynucleotide molecule of the present invention, an expression vector of the present invention, a host cell of the present invention, a pharmaceutical composition of the present invention, or a drug combination of the present invention, or a pharmaceutical composition, and instructions for use.
  • the kit may also include a suitable container.
  • the kit also includes a device for administration.
  • the kit generally includes a label indicating the intended use and/or method of use of the contents of the kit.
  • label includes any written or recorded material provided on or with the kit or otherwise provided with the kit.
  • the present invention provides a method for detecting the presence of CD112R in a sample using the antibody or antigen-binding fragment thereof of the present invention or a detection composition containing the antibody or antigen-binding fragment thereof.
  • the term “comprising” or “including” means including the stated elements, integers or steps, but does not exclude any other elements, integers or steps.
  • the term “comprising” or “including” is used, unless otherwise indicated, the situation consisting of the stated elements, integers or steps is also covered.
  • an antibody variable region “comprising” a specific sequence it is also intended to cover the antibody variable region consisting of the specific sequence.
  • CD112R immunoglobulin domain associated with PVR
  • CD112 receptor immunoglobulin domain associated with poliovirus receptor
  • Nectin2 receptor C7orfl5"
  • transmembrane protein PVRIG are all used interchangeably and include variants, subtypes, species homologs of human CD112R, CD112R of other species, and analogs having at least one common epitope of CD112R, unless otherwise indicated.
  • the term includes unprocessed full-length CD112R and any form of CD112R produced as a result of processing in a cell.
  • the term encompasses "full-length" unprocessed CD112R and any form of CD112R or any fragment thereof, such as a splice variant or allelic variant, produced by intracellular processing.
  • the variant or homolog maintains, for example, at least 50%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% or 100% of the activity of CD112R.
  • the variant or homologue has at least 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% or 100% amino acid sequence identity with the naturally occurring CD112R protein in the entire sequence or a partial sequence (e.g., 50, 100, 150 or 200 consecutive amino acid portions).
  • antibody fragment refers to a molecule different from an intact antibody, which comprises a portion of an intact antibody and is capable of binding to the antigen to which the intact antibody binds.
  • antibody fragments include, but are not limited to, Fv, Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab') 2 ; diabodies; Linear antibodies; single-chain antibodies (eg, scFv); single-domain antibodies; bivalent or bispecific antibodies or fragments thereof; camelid antibodies (heavy chain antibodies); and multispecific antibodies formed from antibody fragments.
  • variable region refers to the domain of an antibody heavy chain or light chain that is involved in binding the antibody to an antigen.
  • the variable domains of the heavy and light chains of natural antibodies generally have similar structures, with each domain comprising four conserved framework regions (FRs) and three complementarity determining regions (CDRs) (see, e.g., Kindt et al. Kuby Immunology, 6th ed., W.H. Freeman and Co. 91 pages (2007)).
  • FRs conserved framework regions
  • CDRs complementarity determining regions
  • CDR region is a region in an antibody variable domain that is highly variable in sequence and forms structurally defined loops ("hypervariable loops") and/or contains antigen contact residues ("antigen contact points"). CDRs are primarily responsible for binding to antigen epitopes. CDRs in a variable domain are usually referred to as CDR1, CDR2, and CDR3, and are numbered sequentially from the N-terminus.
  • CDRs can also be identified based on having the same AbM numbering position as a reference CDR sequence (eg, any of the CDRs exemplified herein).
  • the CDRs of the antibodies of the invention are positioned according to the AbM numbering scheme.
  • Humanized antibody refers to a chimeric antibody comprising amino acid residues from non-human CDRs and amino acid residues from human FRs. In some embodiments, all or substantially all of the CDRs (e.g., CDRs) in the humanized antibody correspond to those of non-human antibodies, and all or substantially all of the FRs correspond to those of human antibodies.
  • the humanized antibody optionally may comprise at least a portion of an antibody constant region derived from a human antibody.
  • a "humanized form" of an antibody (e.g., a non-human antibody) refers to an antibody that has been humanized.
  • binding means that the binding is selective for an antigen and can be distinguished from unwanted or non-specific interactions.
  • the ability of an antigen binding site to bind to a specific antigen can be determined by methods such as enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA).
  • treat refers to slowing, interrupting, blocking, alleviating, stopping, reducing, or reversing the progression or severity of an existing symptom, disorder, condition, or disease. Desired therapeutic effects include, but are not limited to, preventing the occurrence or recurrence of a disease, alleviating symptoms, reducing any direct or indirect pathological consequences of a disease, preventing metastasis, reducing the rate of disease progression, improving or alleviating the disease state, and alleviating or improving prognosis.
  • the antibodies of the present invention are used to delay disease development or to slow the progression of a disease.
  • prevention includes the inhibition of the occurrence or development of a disease or condition or symptoms of a particular disease or condition.
  • subjects with a family history of cancer are candidates for preventive regimens.
  • Prevention refers to the administration of a drug before signs or symptoms of cancer develop, particularly in a subject at risk for cancer.
  • the term "effective amount” refers to the amount or dosage of the antibody or conjugate or composition of the invention, which produces the desired effect in a patient in need of treatment or prevention after being administered to the patient in single or multiple doses.
  • the effective amount can be readily determined by the attending physician, who is a person skilled in the art, by considering a variety of factors such as the species of the mammal; body weight, age and general health; the specific disease involved; the extent or severity of the disease; the response of the individual patient; the specific antibody administered; the mode of administration; the bioavailability characteristics of the administered formulation; the selected dosing regimen; and the use of any concomitant therapy.
  • prophylactically effective amount refers to an amount effective to achieve the desired preventive result at the required dosage and for the required period of time. Typically, since a prophylactic dose is used in a subject before or at an earlier stage of the disease, the prophylactically effective amount will be less than the therapeutically effective amount.
  • the subject can be a mammal, e.g., a primate, preferably, a higher primate, e.g., a human (e.g., an individual suffering from a disease described herein or having a risk of suffering from a disease described herein).
  • the subject suffers from a disease described herein (e.g., cancer) or has a risk of suffering from a disease described herein.
  • the subject receives or has received other treatments, such as chemotherapy and/or radiotherapy.
  • the subject has previously received or is receiving immunotherapy.
  • the medicament comprising the antibody described herein can be prepared by mixing the anti-CD112R antibody and antigen-binding fragment thereof of the present invention having the desired purity with one or more optional pharmaceutical excipients, preferably in the form of a lyophilized preparation or an aqueous solution. Mode.
  • CD112R control antibody This application uses the anti-CD112R antibody CHA.7.518 (hereinafter referred to as Tab-1) as a positive control antibody.
  • Tab-1 anti-CD112R antibody CHA.7.518
  • the gene synthesis was carried out by GenScript Biotech to construct an expression plasmid.
  • the specific VH and VL sequences of Tab-1 are shown in SEQ ID NO: 657 and 658.
  • Expi293F cells were transiently transfected and cultured for 6 days. The supernatant was collected and antibody affinity purification was performed using Protein A Magnetic Beads (GenScript Biotech). Protein A Magnetic Beads were added to the supernatant and incubated at room temperature for 2 hours.
  • the eluted and neutralized antibodies were placed in a dialysis bag, dialyzed with Dialysis buffer (PBS, pH7.4) at room temperature for 2 hours, and then replaced with Dialysis buffer for 16 hours at 2-8°C.
  • the antibodies were transferred from the dialysis bag to a centrifuge tube and the volume was recorded.
  • CHOK1 cell lines overexpressing human and monkey CD112R (hereinafter referred to as huCD112R-CHO K1; cynoCD112R-CHO K1): The coding nucleic acid sequences of full-length human (Uniprot ID: Q6DKI7) and monkey CD112R (Uniprot ID: A0A2K5WVV8) were constructed into lentiviral vectors. Then, the lentiviral plasmid was transfected into HEK293T cells for virus packaging, and the cell culture supernatant was collected after 4 days of culture. The harvested lentiviral supernatant was used to transfect CHO-K1 cells, and Puromycin was used as the screening pressure.
  • huCD112R-CHO K1 The coding nucleic acid sequences of full-length human (Uniprot ID: Q6DKI7) and monkey CD112R (Uniprot ID: A0A2K5WVV8) were constructed into lentiviral vector
  • CD112R-His or CD112R-mFc protein antigen (Acro Biosysterm, PVG-H5259); CD112R expression plasmid-DNA antigen; CD112R overexpression CHO cells and multiple immunogens, alone or in alternation, to immunize mice of different species (Balb/c, SJL, A/J).
  • antigen selected, immunize mice subcutaneously/intraperitoneally or by gene gun injection, once every two weeks, for a total of 3-5 times.
  • One week after the last immunization collect mouse blood for immune titer detection, and finally, use the above antigens for booster immunization once more.
  • test results showed that the bands of each antibody in non-reducing gel were around 150 kD, and the bands of reducing gel were around 55 kD and 25 kD, which were in line with the expected size.
  • the binding of the expressed antibody to the human CD112R antigen protein huCD112R-His was detected based on the ELISA method, and the binding of the expressed antibody to the human CD112R overexpressing cell huCD112R-CHO K1 was detected based on the FACS method.
  • 96-well ELISA plates (30 ⁇ L/well) were coated with 0.5 ⁇ g/mL human CD112R antigen protein huCD112R-His (Acro Biosysterm, PVG-H52H4) and incubated overnight at 4°C. The next day, the wells were washed 3 times with PBST and blocked with 5% skim milk for 2 hours. After washing the plate 3 times with PBST, each antibody with gradient dilution (1 ⁇ g/ml, 3-fold gradient dilution, 9 concentration points) and positive control antibody Tab-1 were added and incubated for 1 hour.
  • the secondary antibody Goat-anti-human Fc-HRP (Abcam, ab97225) was added and incubated for 30 minutes. After incubation, the plate was washed 6 times with PBST, the ELISA plate was patted dry, TMB was added for color development, color development was performed at 25°C for 15 minutes, 1M HCl was added to terminate the reaction, and the absorbance was read at OD450 by an ELISA reader.
  • human CD112R overexpressing cells huCD112R-CHO K1 were used to evaluate the binding activity of the antibody.
  • the specific method is as follows: huCD112R-CHO K1 cells in the logarithmic growth phase were prepared into a single cell suspension, the density was adjusted to 2 ⁇ 10 6 cells/mL, and 50 ⁇ L was added to each well of a 96-well round-bottom plate, centrifuged at 4°C and 300g, and the supernatant was removed. The detection antibody and the positive control antibody Tab-1 were added to the corresponding wells, mixed and incubated at 4°C for 40 minutes.
  • the antibodies of the present invention have the ability to bind to CD112R over-antigen expressing cells.
  • Example 7 Antibody species and homologous cross-reactivity detection (ELISA method)
  • Example 4 the cross-reactivity of each antibody obtained in this application on human and monkey species was detected.
  • the antibody prepared in Example 4 was used to measure the binding ability with monkey antigen protein (Uniprot ID: A0A2K5WVV8) and the cell line cynoCD112R-CHO K1 expressing monkey CD112R.
  • monkey antigen protein Uniprot ID: A0A2K5WVV8
  • cell line cynoCD112R-CHO K1 expressing monkey CD112R For specific operation methods, refer to Example 6.1.
  • the antibodies of the present invention all have good human-monkey species cross-activity.
  • the affinity of the antibody obtained in this application and the positive control antibody Tab-1 to the antigen protein huCD112R-His was detected based on the Biacore device.
  • the anti-CD112R antibody samples were diluted to 10 ⁇ g/mL using the running buffer HBS-EP+ (10 mM HEPES, 150 mM NaCl, 3 mM EDTA and 0.05% P20, pH 7.4) (BR100826, GE), and the human CD112R antigen protein huCD112R-His (Acro Biosysterm, PVG-H52H4) was diluted to between 0.03125 nM and 2 nM with HBS-EP+ buffer in a 2-fold gradient.
  • the anti-CD112R antibody was captured with a Protein A biosensor chip (BR100354, GE), and the capture time was set to 60 s and the flow rate was set to 30 ⁇ L/min. Then, the human CD112R samples diluted to different concentrations were injected from zero to the highest concentration, and the binding time was set to 120s, the dissociation time was set to 360s, and the flow rate was 30 ⁇ L/min.
  • the Biacore X100 instrument was used to detect the reaction signal in real time to obtain the binding and dissociation curves.
  • the reporter gene method consists of two genetically engineered cell lines, one is the GS-J2C/CD112R effector cell line expressing human CD112R and a luciferase reporter gene driven by NFAT-RE, and the other is the GS-C2/CD112 target cell line expressing human CD112 on an engineered cell surface protein designed to activate the cognate TCR in an antigen-independent manner.
  • the CD112R/CD112R effector cell line When the GS-J2C/CD112R effector cell line is co-cultured with the GS-C2/CD112 target cell line, the CD112R/CD112 reciprocal The effect inhibits the activation of the TCR signaling pathway, thereby inhibiting the expression of NFAT-driven luciferase, and the corresponding fluorescence signal is relatively low; the addition of CD112R therapeutic antibodies blocks the CD112R/CD112 interaction, thereby restoring the TCR signaling pathway and increasing the fluorescence signal value.
  • GS-2/CD112 target cells Insert the full-length DNA fragment of human CD112 (NP_001036189.1) into the lentiviral expression vector (Blasticidin resistance), mix with the auxiliary plasmid and transfect 293T cells to package into CD112-Blasticidin recombinant lentivirus.
  • lentiviral expression vector Blasticidin resistance
  • auxiliary plasmid auxiliary plasmid
  • transfect 293T cells to package into CD112-Blasticidin recombinant lentivirus.
  • Infect CHO-K1/APC cells named GS-C2
  • GS-C2 Monoclonal cells by limiting dilution method.
  • GS-J2C/CD112R effector cells The full-length DNA fragment of human CD112R (XP_011514877.1) was inserted into a lentiviral expression vector containing Puromycin resistance, mixed with the auxiliary plasmid and transfected into 293T cells, and packaged into CD112-Puromycin recombinant lentivirus.
  • the above lentivirus was infected with Jurkat-Luc Reporter cells (named GS-J2C), and the cell pool successfully infected with CD112R was obtained by screening with 1 ⁇ g/ml Puromycin.
  • GS-J2C/PVRIG monoclonal cells were selected by limiting dilution method.
  • the target cells by centrifugation and resuspend the cells in their corresponding complete medium (10% FBS F-12K). Adjust the target cell density, inoculate them in the experimental plate, and transfer the experimental plate to a cell culture incubator (37°C/5% CO 2 ) for incubation for about 16 hours. Collect the effector cells by centrifugation, resuspend the cells in the experimental buffer (1.25% FBS RPMI 1640) and adjust the cell density. Take out the experimental plate incubated with target cells from the cell culture incubator and remove the culture medium. Transfer the control and test working solutions and the effector cell suspension to the experimental plate in turn. Transfer the experimental plate to a cell culture incubator (37°C/5% CO 2 ) and incubate for 6 hours.
  • a cell culture incubator 37°C/5% CO 2
  • Example 10 Antibody blocking CD112R binding to CD112 enhances antigen-specific CD8 T cell activation (primary immune cell method)
  • PBMC cells were collected by centrifugation and CD8 + T cells were obtained using a human CD8 + T cell isolation kit (17953, STEMCELL).
  • 5 ⁇ 10 4 target cells (Ksaumi-1 and Colo-205) were added to a 96-well flat-bottom plate, and the pp65 (495-503) peptide working solution was added to each well and incubated in a cell culture incubator for 1 hour.
  • 25 ⁇ 10 4 CD8 + T cells were added to the corresponding 96-well plate.
  • the test antibody was added to the corresponding well according to the detection concentration.
  • the 96-well plate was placed in a cell culture incubator (37°C/5% CO 2 ) and incubated for 18-22 hours.
  • cytokine interferon ⁇ (IFN- ⁇ ) was detected according to the instructions of the cytokine kit (62HIFNGPEH, Cisbio).
  • the antibodies of the present invention can effectively block the binding of CD112R to CD112, enhance the activation of antigen-specific CD8 T cells, and secrete the cytokine interferon gamma (IFN- ⁇ ).

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Abstract

本申请涉及抗CD112R的抗体或其抗原结合片段、其制备方法和用途。本发明还涉及这些抗体、抗体片段的治疗和诊断用途。

Description

一种靶向CD112R的抗体或其抗原结合片段及其应用 技术领域
本申请涉及特异性识别CD112R的抗体或其抗原结合片段、其制备方法和用途。
背景技术
CD112R，也称为含有脊髓灰质炎病毒受体相关免疫球蛋白结构域的蛋白、Q6DKI7或C7orf15，是一种长度为326个氨基酸的跨膜结构域蛋白，具有信号肽(跨越氨基酸1至40)、细胞外结构域(跨越氨基酸41至171)、跨膜结构域(跨越氨基酸172至190)和细胞质结构域(跨越氨基酸191至326)。CD112R与脊髓灰质炎病毒受体相关蛋白2(PVLR2，也称为nectin2、CD112或疱疹病毒侵入介体B(HVEB)、人质膜糖蛋白)，即CD112R的结合配偶体结合。
抗CD112R免疫疗法的施用提供了增加，增强和维持免疫应答的机会。CD112R是主要由T细胞和NK细胞表达的抑制性受体，并与活化受体CD226竞争结合CD112。CD112与CD112R的相互作用比与CD226的相互作用具有更高的亲和力，从而有效调节CD226介导的细胞活化。阻断与CD112相互作用的抗CD112R抗体直接限制了抑制性信号传导CD112R的下游，同时通过增加CD226与CD112的相互作用来促进更大的免疫细胞活化。用抗CD112R抗体进行的治疗提供了下调抑制信号的机会，该抑制信号可能在表达CD112R的免疫细胞与肿瘤微环境内的肿瘤细胞和/或髓样细胞上的CD112结合时发生，并可能增强，增加并维持抗肿瘤免疫反应。
虽然现有技术有公开抗CD112R抗体在研，仍然迫切需要开发高质量的抗CD112R抗体。
发明内容
第一方面，本发明提供了靶向人CD112R的抗体、其具有以下优点：
(1)以高亲和力与人/食蟹猴CD112R蛋白结合；
(2)抑制或阻断人CD112R蛋白与人CD112或表达人CD112细胞结合；
(3)阻断CD112R蛋白与CD112结合后，刺激CD8T细胞对肿瘤细胞的杀伤。
在一个实施方案中，本发明提供了特异性结合CD112R的抗CD112R抗体及其抗原结合片段，其包含：
1)如SEQ ID NO:430所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:431所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
2)如SEQ ID NO:432所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:433所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
3)如SEQ ID NO:434所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:435所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
4)如SEQ ID NO:436所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:437所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
5)如SEQ ID NO:438所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:439所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
6)如SEQ ID NO:438所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:440所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
7)如SEQ ID NO:441所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、 HCDR3)和如SEQ ID NO:442所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
8)如SEQ ID NO:443所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:444所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
9)如SEQ ID NO:445所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:446所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
10)如SEQ ID NO:447所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:448所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
11)如SEQ ID NO:449所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:450所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
12)如SEQ ID NO:451所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:452所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
13)如SEQ ID NO:453所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:454所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
14)如SEQ ID NO:455所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:456所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
15)如SEQ ID NO:457所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:458所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
16)如SEQ ID NO:459所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:460所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
17)如SEQ ID NO:461所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:462所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
18)如SEQ ID NO:463所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:464所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
19)如SEQ ID NO:465所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:466所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
20)如SEQ ID NO:467所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:468所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
21)如SEQ ID NO:469所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:470所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
22)如SEQ ID NO:471所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:472所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
23)如SEQ ID NO:473所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:474所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
24)如SEQ ID NO:475所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:476所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
25)如SEQ ID NO:477所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:478所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
26)如SEQ ID NO:479所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:480所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
27)如SEQ ID NO:481所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:482所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
28)如SEQ ID NO:483所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:484所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
29)如SEQ ID NO:485所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:486所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
30)如SEQ ID NO:487所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:456所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
31)如SEQ ID NO:488所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:489所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
32)如SEQ ID NO:490所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:491所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
33)如SEQ ID NO:492所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:489所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
34)如SEQ ID NO:493所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:494所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
35)如SEQ ID NO:493所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:495所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
36)如SEQ ID NO:496所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:497所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、 LCDR3)；
37)如SEQ ID NO:498所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:497所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
38)如SEQ ID NO:499所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:500所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
39)如SEQ ID NO:501所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:503所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
40)如SEQ ID NO:502所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:503所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
41)如SEQ ID NO:504所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:505所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
42)如SEQ ID NO:499所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:506所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
43)如SEQ ID NO:507所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:503所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
44)如SEQ ID NO:508所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:509所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
45)如SEQ ID NO:510所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:511所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
46)如SEQ ID NO:512所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:513所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
47)如SEQ ID NO:514所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:515所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
48)如SEQ ID NO:501所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:516所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
49)如SEQ ID NO:517所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:518所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
50)如SEQ ID NO:519所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:520所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
51)如SEQ ID NO:521所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、 HCDR3)和如SEQ ID NO:522所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
52)如SEQ ID NO:523所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:524所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
53)如SEQ ID NO:525所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:486所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
54)如SEQ ID NO:526所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:527所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
55)如SEQ ID NO:528所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:529所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
56)如SEQ ID NO:530所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:531所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
57)如SEQ ID NO:530所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:533所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
58)如SEQ ID NO:532所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:531所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
59)如SEQ ID NO:532所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:533所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
60)如SEQ ID NO:534所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:535所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
61)如SEQ ID NO:536所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:537所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
62)如SEQ ID NO:538所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:539所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
63)如SEQ ID NO:540所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:541所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
64)如SEQ ID NO:540所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:542所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
65)如SEQ ID NO:543所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:544所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
66)如SEQ ID NO:545所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:546所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
67)如SEQ ID NO:547所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:548所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
68)如SEQ ID NO:549所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:550所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
69)如SEQ ID NO:551所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:552所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
70)如SEQ ID NO:553所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:554所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
71)如SEQ ID NO:555所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:556所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
72)如SEQ ID NO:557所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:558所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
73)如SEQ ID NO:559所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:560所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
74)如SEQ ID NO:561所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:554所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
75)如SEQ ID NO:562所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:563所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
76)如SEQ ID NO:564所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:565所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
77)如SEQ ID NO:566所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:567所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
78)如SEQ ID NO:568所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:569所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
79)如SEQ ID NO:570所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:571所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
80)如SEQ ID NO:572所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:573所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、 LCDR3)；
81)如SEQ ID NO:574所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:575所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
82)如SEQ ID NO:576所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:578所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
83)如SEQ ID NO:577所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:578所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
84)如SEQ ID NO:579所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:580所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
85)如SEQ ID NO:581所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:582所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
86)如SEQ ID NO:583所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:584所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
87)如SEQ ID NO:585所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:586所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
88)如SEQ ID NO:587所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:588所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
89)如SEQ ID NO:587所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:589所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
90)如SEQ ID NO:590所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:591所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
91)如SEQ ID NO:592所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:593所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
92)如SEQ ID NO:592所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:594所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
93)如SEQ ID NO:595所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:596所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
94)如SEQ ID NO:595所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:594所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
95)如SEQ ID NO:597所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、 HCDR3)和如SEQ ID NO:598所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
96)如SEQ ID NO:597所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:594所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
97)如SEQ ID NO:599所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:600所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
98)如SEQ ID NO:601所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:602所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
99)如SEQ ID NO:603所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:604所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
100)如SEQ ID NO:605所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:606所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
101)如SEQ ID NO:607所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:608所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
102)如SEQ ID NO:609所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:610所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
103)如SEQ ID NO:611所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:612所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
104)如SEQ ID NO:613所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:614所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
105)如SEQ ID NO:615所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:616所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
106)如SEQ ID NO:617所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:618所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
107)如SEQ ID NO:619所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:620所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
108)如SEQ ID NO:621所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:622所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
109)如SEQ ID NO:623所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:624所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
110)如SEQ ID NO:625所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:626所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
111)如SEQ ID NO:627所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:628所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
112)如SEQ ID NO:629所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:630所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
113)如SEQ ID NO:631所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:632所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
114)如SEQ ID NO:617所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:633所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
115)如SEQ ID NO:634所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:635所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
116)如SEQ ID NO:636所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:637所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
117)如SEQ ID NO:638所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:639所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
118)如SEQ ID NO:640所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:641所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
119)如SEQ ID NO:642所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:643所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
120)如SEQ ID NO:644所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:645所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
121)如SEQ ID NO:646所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:647所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
122)如SEQ ID NO:648所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:649所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
123)如SEQ ID NO:650所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:651所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
124)如SEQ ID NO:652所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:653所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、 LCDR3)；
125)如SEQ ID NO:654所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:655所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
126)如SEQ ID NO:656所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:653所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)。
一个实施方案中，本发明提供了特异性结合CD112R的抗CD112R抗体及其抗原结合片段，其包含：
1)包含如SEQ ID NO:1、64和162所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:239、307和357所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
2)包含如SEQ ID NO:2、65和162所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:239、308和358所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
3)包含如SEQ ID NO:3、66、163所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:240、309、359所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
4)包含如SEQ ID NO:4、67、164所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:239、310、360所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
5)包含如SEQ ID NO:5、68、165所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:241、311、361所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
6)包含如SEQ ID NO:5、68、165所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:242、312、362所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
7)包含如SEQ ID NO:6、69、166所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:243、313、363所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
8)包含如SEQ ID NO:7、70、167所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:244、314、364所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
9)包含如SEQ ID NO:8、71、168所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:245、313、365所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
10)包含如SEQ ID NO:3、72、163所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:241、311、359所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
11)包含如SEQ ID NO:9、73、168所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:245、313、363所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
12)包含如SEQ ID NO:3、74、163所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:246、311、359所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
13)包含如SEQ ID NO:10、75、169所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:247、315、366所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
14)包含如SEQ ID NO:10、75、170所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:247、315、366所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
15)包含如SEQ ID NO:9、76、168所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:243、313、363所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
16)包含如SEQ ID NO:9、77、168所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:248、313、363所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、 LCDR3；
17)包含如SEQ ID NO:8、77、168所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:243、313、365所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
18)包含如SEQ ID NO:7、78、167所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:244、314、364所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
19)包含如SEQ ID NO:11、79、171所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:249、316、367所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
20)包含如SEQ ID NO:2、80、162所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:239、317、368所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
21)包含如SEQ ID NO:12、81、172所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:250、315、369所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
22)包含如SEQ ID NO:10、82、169所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:247、315、370所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
23)包含如SEQ ID NO:2、83、173所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:242、312、371所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
24)包含如SEQ ID NO:13、84、173所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:242、312、372所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
25)包含如SEQ ID NO:2、85、174所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:251、318、373所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且 不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
26)包含如SEQ ID NO:14、86、175所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:252、319、374所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
27)包含如SEQ ID NO:15、87、176所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:253、320、375所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
28)包含如SEQ ID NO:16、88、177所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:254、321、376所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
29)包含如SEQ ID NO:2、89、178所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:241、311、377所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
30)包含如SEQ ID NO:17、75、169所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:247、315、366所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
31)包含如SEQ ID NO:18、85、162所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:239、322、378所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
32)包含如SEQ ID NO:2、90、162所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:255、308、368所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
33)包含如SEQ ID NO:19、91、179所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:239、322、378所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
34)包含如SEQ ID NO:2、85、180所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、 HCDR3；和如SEQ ID NO:256、323、379所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
35)包含如SEQ ID NO:2、85、180所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:239、308、380所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
36)包含如SEQ ID NO:20、92、181所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:257、324、381所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
37)包含如SEQ ID NO:21、93、182所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:258、325、382所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
38)包含如SEQ ID NO:22、94、183所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:259、323、383所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
39)包含如SEQ ID NO:23、94、183所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:259、323、383所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
40)包含如SEQ ID NO:24、95、184所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:247、326、384所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
41)包含如SEQ ID NO:21、93、182所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:247、326、385所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
42)包含如SEQ ID NO:22、94、183所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:259、323、383所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
43)包含如SEQ ID NO:25、96、185所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且 不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:260、327、386所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
44)包含如SEQ ID NO:26、97、186所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:261、328、387所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
45)包含如SEQ ID NO:27、98、187所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:262、328、388所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
46)包含如SEQ ID NO:28、99、188所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:263、328、388所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
47)包含如SEQ ID NO:22、94、183所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:239、308、389所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
48)包含如SEQ ID NO:5、100、189所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:264、329、390所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
49)包含如SEQ ID NO:24、101、190所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:247、326、385所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
50)包含如SEQ ID NO:28、102、191所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:265、328、391所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
51)包含如SEQ ID NO:28、103、192所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:266、328、388所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
52)包含如SEQ ID NO:29、104、163所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:241、311、377所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
53)包含如SEQ ID NO:30、105、193所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:267、330、392所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
54)包含如SEQ ID NO:5、106、194所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:268、331、393所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
55)包含如SEQ ID NO:31、107、195所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:256、318、392所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
56)包含如SEQ ID NO:31、107、195所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:269、332、394所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
57)包含如SEQ ID NO:32、108、196所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:256、318、392所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
58)包含如SEQ ID NO:32、108、196所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:269、332、394所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
59)包含如SEQ ID NO:29、109、197所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:241、311、395所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
60)包含如SEQ ID NO:33、110、198所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:270、333、396所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、 LCDR3；
61)包含如SEQ ID NO:5、111、199所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:256、318、397所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
62)包含如SEQ ID NO:34、112、200所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:269、334、398所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
63)包含如SEQ ID NO:34、112、200所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:271、335、399所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
64)包含如SEQ ID NO:35、113、201所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:241、311、400所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
65)包含如SEQ ID NO:36、114、202所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:272、336、401所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
66)包含如SEQ ID NO:29、115、203所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:241、311、402所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
67)包含如SEQ ID NO:37、116、204所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:273、337、403所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
68)包含如SEQ ID NO:5、117、205所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:274、338、404所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
69)包含如SEQ ID NO:38、110、198所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:270、333、405所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且 不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
70)包含如SEQ ID NO:39、118、204所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:275、337、406所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
71)包含如SEQ ID NO:5、119、206所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:276、338、407所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
72)包含如SEQ ID NO:29、109、197所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:241、311、395所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
73)包含如SEQ ID NO:38、110、198所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:270、333、405所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
74)包含如SEQ ID NO:5、120、205所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:277、338、407所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
75)包含如SEQ ID NO:5、121、207所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:278、338、404所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
76)包含如SEQ ID NO:35、122、201所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:279、311、408所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
77)包含如SEQ ID NO:35、123、208所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:280、311、400所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
78)包含如SEQ ID NO:5、124、209所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、 HCDR3；和如SEQ ID NO:281、338、407所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
79)包含如SEQ ID NO:40、125、210所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:282、339、409所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
80)包含如SEQ ID NO:41、126、211所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:245、333、410所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
81)包含如SEQ ID NO:10、127、212所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:239、308、411所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
82)包含如SEQ ID NO:40、125、213所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:239、308、411所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
83)包含如SEQ ID NO:42、128、214所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:283、324、412所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
84)包含如SEQ ID NO:43、129、215所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:284、339、409所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
85)包含如SEQ ID NO:42、130、216所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:285、340、409所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
86)包含如SEQ ID NO:44、131、217所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:286、341、413所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
87)包含如SEQ ID NO:44、132、218所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且 不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:282、341、414所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
88)包含如SEQ ID NO:44、132、218所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:287、342、415所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
89)包含如SEQ ID NO:45、133、219所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:288、343、416所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
90)包含如SEQ ID NO:46、134、220所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:289、324、417所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
91)包含如SEQ ID NO:46、134、220所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:290、344、418所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
92)包含如SEQ ID NO:47、135、221所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:291、345、407所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
93)包含如SEQ ID NO:47、135、221所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:290、344、418所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
94)包含如SEQ ID NO:48、136、222所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:292、346、409所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
95)包含如SEQ ID NO:48、136、222所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:290、344、418所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
96)包含如SEQ ID NO:49、137、163所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:240、347、419所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
97)包含如SEQ ID NO:45、138、223所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:288、343、416所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
98)包含如SEQ ID NO:50、139、224所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:249、348、420所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
99)包含如SEQ ID NO:51、140、225所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:256、349、421所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
100)包含如SEQ ID NO:47、141、221所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:293、345、407所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
101)包含如SEQ ID NO:52、142、226所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:294、350、422所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
102)包含如SEQ ID NO:53、143、178所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:295、311、423所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
103)包含如SEQ ID NO:53、144、178所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:241、311、361所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
104)包含如SEQ ID NO:53、145、227所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:241、311、361所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、 LCDR2、LCDR3；
105)包含如SEQ ID NO:54、146、228所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:296、328、391所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
106)包含如SEQ ID NO:55、147、228所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:266、328、391所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
107)包含如SEQ ID NO:50、148、229所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:297、351、424所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
108)包含如SEQ ID NO:56、149、230所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:298、323、425所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
109)包含如SEQ ID NO:57、150、231所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:299、338、407所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
110)包含如SEQ ID NO:58、151、232所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:300、352、426所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
111)包含如SEQ ID NO:59、152、233所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:301、328、388所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
112)包含如SEQ ID NO:60、153、234所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:239、308、360所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
113)包含如SEQ ID NO:54、146、228所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:302、328、391所示序列，或相对于所述序列含有一个 或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
114)包含如SEQ ID NO:61、154、235所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:241、311、361所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
115)包含如SEQ ID NO:40、125、210所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:282、353、409所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
116)包含如SEQ ID NO:44、155、236所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:303、324、409所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
117)包含如SEQ ID NO:44、156、217所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:282、341、414所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
118)包含如SEQ ID NO:62、157、237所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:304、332、427所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
119)包含如SEQ ID NO:24、158、184所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:247、326、428所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
120)包含如SEQ ID NO:3、159、189所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:249、354、382所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
121)包含如SEQ ID NO:63、160、238所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:305、355、429所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3；或
122)包含如SEQ ID NO:42、161、214所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、 HCDR2、HCDR3；和如SEQ ID NO:306、356、409所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3。
在一个实施方案中，本发明提供了特异性结合CD112R的抗CD112R抗体及其抗原结合片段，其包含重链可变区，其中：
1)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：430所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：430的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：430组成；
2)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：432所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：432的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：432组成；
3)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：434所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：434的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：434组成；
4)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：436所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：436的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：436组成；
5)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：438所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：438的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：438组成；
6)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：441所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：441的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：441组成；
7)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：443所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：443的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：443组成；
8)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：445所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：445的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：445组成；
9)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：447所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：447的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：447组成；
10)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：449所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：449的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：449组成；
11)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：451所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：451的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：451组成；
12)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：453所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：453的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：453组成；
13)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：455所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：455的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：455组成；
14)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：457所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：457的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：457组成；
15)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：459所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：459的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：459组成；
16)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：461所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：461的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：461组成；
17)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：463所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：463的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：463组成；
18)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：465所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：465的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：465组成；
19)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：467所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：467的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：467组成；
20)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：469所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：469的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：469组成；
21)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：471所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：471的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：471组成；
22)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：473所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：473的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：473组成；
23)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：475所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：475的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：475组成；
24)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：477所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：477的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：477组成；
25)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：479所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：479的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：479组成；
26)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：481所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：481的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：481组成；
27)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：483所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：483的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：483组成；
28)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：485所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：485的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一 性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：485组成；
29)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：487所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：487的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：487组成；
30)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：488所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：488的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：488组成；
31)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：490所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：490的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：490组成；
32)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：492所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：492的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：492组成；
33)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：493所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：493的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：493组成；
34)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：496所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：496的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：496组成；
35)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：498所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：498的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：498组成；
36)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：499所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：499的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：499组成；
37)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：501所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：501的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：501组成；
38)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：502所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：502的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：502组成；
39)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：504所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：504的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：504组成；
40)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：507所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：507的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：507组成；
41)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：508所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：508的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：508组成；
42)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：510所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：510的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：510组成；
43)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：512所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：512 的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：512组成；
44)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：514所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：514的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：514组成；
45)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：517所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：517的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：517组成；
46)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：519所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：519的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：519组成；
47)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：521所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：521的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：521组成；
48)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：523所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：523的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：523组成；
49)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：525所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：525的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：525组成；
50)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：526所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：526的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：526组成；
51)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：528所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：528的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：528组成；
52)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：530所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：530的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：530组成；
53)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：532所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：532的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：532组成；
54)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：534所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：534的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：534组成；
55)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：536所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：536的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：536组成；
56)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：538所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：538的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：538组成；
57)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：540所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：540的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：540组成；
58)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：543所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：543的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：543组成；
59)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：545所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：545的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：545组成；
60)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：547所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：547的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：547组成；
61)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：549所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：549的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：549组成；
62)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：551所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：551的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：551组成；
63)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：553所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：553的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：553组成；
64)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：555所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：555的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：555组成；
65)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：557所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：557的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：557组成；
66)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：559所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：559的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：559组成；
67)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：561所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：561的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：561组成；
68)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：562所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：562的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：562组成；
69)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：564所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：564的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：564组成；
70)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：566所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：566的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：566组成；
71)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：568所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：568的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：568组成；
72)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：570所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：570的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一 性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：570组成；
73)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：572所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：572的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：572组成；
74)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：574所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：574的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：574组成；
75)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：576所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：576的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：576组成；
76)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：577所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：577的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：577组成；
77)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：579所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：579的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：579组成；
78)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：581所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：581的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：581组成；
79)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：583所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：583的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：583组成；
80)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：585所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：585的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：585组成；
81)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：587所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：587的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：587组成；
82)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：590所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：590的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：590组成；
83)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：592所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：592的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：592组成；
84)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：595所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：595的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：595组成；
85)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：597所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：597的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：597组成；
86)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：599所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：599的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：599组成；
87)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：601所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：601 的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：601组成；
88)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：603所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：603的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：603组成；
89)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：605所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：605的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：605组成；
90)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：607所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：607的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：607组成；
91)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：609所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：609的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：609组成；
92)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：611所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：611的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：611组成；
93)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：613所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：613的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：613组成；
94)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：615所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：615的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：615组成；
95)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：617所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：617的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：617组成；
96)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：619所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：619的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：619组成；
97)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：621所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：621的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：621组成；
98)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：623所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：623的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：623组成；
99)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：625所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：625的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：625组成；
100)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：627所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：627的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：627组成；
101)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：629所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：629的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：629组成；
102)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：631所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：631的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：631组成；
103)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：634所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：634的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：634组成；
104)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：636所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：636的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：636组成；
105)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：638所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：638的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：638组成；
106)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：640所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：640的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：640组成；
107)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：642所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：642的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：642组成；
108)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：644所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：644的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：644组成；
109)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：646所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：646的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：646组成；
110)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：648所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：648的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：648组成；
111)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：650所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：650的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：650组成；
112)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：652所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：652的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：652组成；
113)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：654所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：654的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：654组成；或
114)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：656所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：656的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：656组成。
在一个实施方案中，本发明提供了特异性结合CD112R的抗CD112R抗体及其抗原结合片段，其包含轻链可变区，其中：
1)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：431所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：431的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：431组成；
2)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：433所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：433的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：433组成；
3)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：435所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：435的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：435组成；
4)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：437所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：437的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：437组成；
5)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：439所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：439的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：439组成；
6)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：440所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：440的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：440组成；
7)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：442所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：442的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：442组成；
8)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：444所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：444的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：444组成；
9)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：446所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：446的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：446组成；
10)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：448所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：448的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：448组成；
11)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：450所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：450的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：450组成；
12)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：452所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：452的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：452组成；
13)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：454所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：454的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：454组成；
14)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：456所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：456的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：456组成；
15)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：458所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：458的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：458组成；
16)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：460所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：460的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一 性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：460组成；
17)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：462所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：462的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：462组成；
18)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：464所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：464的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：464组成；
19)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：466所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：466的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：466组成；
20)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：468所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：468的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：468组成；
21)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：470所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：470的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：470组成；
22)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：472所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：472的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：472组成；
23)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：474所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：474的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：474组成；
24)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：476所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：476的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：476组成；
25)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：478所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：478的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：478组成；
26)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：480所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：480的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：480组成；
27)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：482所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：482的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：482组成；
28)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：484所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：484的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：484组成；
29)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：486所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：486的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：486组成；
30)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：489所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：489的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：489组成；
31)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：491所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：491 的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：491组成；
32)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：494所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：494的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：494组成；
33)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：495所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：495的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：495组成；
34)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：497所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：497的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：497组成；
35)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：500所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：500的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：500组成；
36)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：503所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：503的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：503组成；
37)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：505所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：505的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：505组成；
38)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：506所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：506的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：506组成；
39)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：509所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：509的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：509组成；
40)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：511所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：511的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：511组成；
41)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：513所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：513的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：513组成；
42)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：515所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：515的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：515组成；
43)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：516所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：516的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：516组成；
44)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：518所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：518的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：518组成；
45)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：520所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：520的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：520组成；
46)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：522所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：522的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：522组成；
47)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：524所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：524的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：524组成；
48)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：527所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：527的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：527组成；
49)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：529所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：529的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：529组成；
50)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：531所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：531的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：531组成；
51)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：533所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：533的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：533组成；
52)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：535所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：535的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：535组成；
53)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：537所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：537的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：537组成；
54)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：539所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：539的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：539组成；
55)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：541所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：541的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：541组成；
56)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：542所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：542的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：542组成；
57)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：544所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：544的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：544组成；
58)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：546所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：546的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：546组成；
59)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：548所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：548的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：548组成；
60)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：550所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：550的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一 性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：550组成；
61)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：552所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：552的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：552组成；
62)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：554所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：554的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：554组成；
63)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：556所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：556的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：556组成；
64)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：558所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：558的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：558组成；
65)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：560所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：560的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：560组成；
66)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：563所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：563的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：563组成；
67)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：565所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：565的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：565组成；
68)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：567所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：567的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：567组成；
69)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：569所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：569的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：569组成；
70)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：571所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：571的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：571组成；
71)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：573所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：573的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：573组成；
72)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：575所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：575的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：575组成；
73)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：578所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：578的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：578组成；
74)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：580所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：580的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：580组成；
75)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：582所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：582 的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：582组成；
76)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：584所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：584的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：584组成；
77)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：586所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：586的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：586组成；
78)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：588所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：588的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：588组成；
79)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：589所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：589的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：589组成；
80)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：591所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：591的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：591组成；
81)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：593所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：593的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：593组成；
82)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：594所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：594的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：594组成；
83)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：596所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：596的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：596组成；
84)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：598所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：598的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：598组成；
85)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：600所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：600的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：600组成；
86)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：602所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：602的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：602组成；
87)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：604所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：604的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：604组成；
88)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：606所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：606的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：606组成；
89)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：608所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：608的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：608组成；
90)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：610所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：610的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：610组成；
91)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：612所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：612的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：612组成；
92)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：614所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：614的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：614组成；
93)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：616所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：616的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：616组成；
94)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：618所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：618的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：618组成；
95)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：620所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：620的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：620组成；
96)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：622所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：622的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：622组成；
97)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：624所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：624的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：624组成；
98)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：626所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：626的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：626组成；
99)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：628所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：628的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：628组成；
100)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：630所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：630的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：630组成；
101)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：632所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：632的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：632组成；
102)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：633所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：633的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：633组成；
103)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：635所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：635的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：635组成；
104)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：637所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：637的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一 性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：637组成；
105)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：639所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：639的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：639组成；
106)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：641所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：641的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：641组成；
107)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：643所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：643的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：643组成；
108)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：645所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：645的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：645组成；
109)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：647所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：647的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：647组成；
110)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：649所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：649的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：649组成；
111)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：651所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：651的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：651组成；
112)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：653所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：653的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：653组成；或
113)所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：655所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：655的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：655组成。
在另一个实施方案中，本发明提供了特异性结合CD112R的抗CD112R抗体及其抗原结合片段，其包含重链可变区和轻链可变区，其中：
1)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：430所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：430的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：430组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：431所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：431的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：431组成；
2)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：432所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：432的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：432组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：433所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：433的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：433组成；
3)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：434所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：434的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：434组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：435所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：435的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、 95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：435组成；
4)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：436所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：436的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：436组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：437所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：437的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：437组成；
5)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：438所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：438的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：438组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：439所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：439的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：439组成；
6)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：438所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：438的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：438组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：440所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：440的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：440组成；
7)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：441所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：441的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：441组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：442所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：442的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：442组成；
8)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：443所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：443的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：443组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：444所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：444的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：444组成；
9)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：445所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：445的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：445组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：446所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：446的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：446组成；
10)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：447所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：447的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：447组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：448所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：448的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：448组成；
11)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：449所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：449的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：449组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：450所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：450的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：450组成；
12)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：451所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：451的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：451组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：452所 示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：452的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：452组成；
13)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：453所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：453的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：453组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：454所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：454的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：454组成；
14)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：455所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：455的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：455组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：456所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：456的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：456组成；
15)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：457所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：457的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：457组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：458所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：458的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：458组成；
16)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：459所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：459的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：459组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：460所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：460的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：460组成；
17)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：461所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：461的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：461组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：462所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：462的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：462组成；
18)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：463所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：463的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：463组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：464所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：464的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：464组成；
19)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：465所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：465的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：465组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：466所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：466的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：466组成；
20)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：467所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：467的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：467组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：468所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：468的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：468组成；
21)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：469所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：469的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一 性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：469组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：470所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：470的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：470组成；
22)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：471所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：471的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：471组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：472所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：472的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：472组成；
23)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：473所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：473的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：473组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：474所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：474的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：474组成；
24)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：475所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：475的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：475组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：476所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：476的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：476组成；
25)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：477所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：477的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：477组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：478所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：478的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：478组成；
26)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：479所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：479的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：479组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：480所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：480的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：480组成；或
27)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：481所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：481的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：481组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：482所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：482的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：482组成。
28)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：483所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：483的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：483组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：484所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：484的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：484组成；
29)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：485所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：485的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：485组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：486所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：486的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：486组成；
30)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：487所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：487 的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：487组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：456所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：456的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：456组成；
31)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：488所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：488的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：488组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：489所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：489的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：489组成；
32)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：490所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：490的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：490组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：491所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：491的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：491组成；
33)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：492所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：492的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：492组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：489所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：489的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：489组成；
34)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：493所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：493的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：493组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：494所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：494的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：494组成；
35)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：493所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：493的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：493组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：495所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：495的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：495组成；
36)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：496所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：496的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：496组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：497所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：497的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：497组成；
37)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：498所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：498的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：498组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：497所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：497的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：497组成；
38)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：499所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：499的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：499组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：500所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：500的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：500组成；
39)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：501所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：501的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：501组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：503所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：503的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：503组成；
40)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：502所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：502的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：502组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：503所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：503的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：503组成；
41)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：504所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：504的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：504组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：505所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：505的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：505组成；
42)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：499所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：499的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：499组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：506所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：506的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：506组成；
43)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：507所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：507的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：507组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：503所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：503的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：503组成；
44)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：508所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：508的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：508组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：509所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：509的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：509组成；
45)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：510所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：510的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：510组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：511所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：511的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：511组成；
46)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：512所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：512的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：512组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：513所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：513的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：513组成；或
47)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：514所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：514的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：514组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：515所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：515的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、 95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：515组成。
48)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：501所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：501的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：501组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：516所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：516的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：516组成；
49)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：517所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：517的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：517组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：518所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：518的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：518组成；
50)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：519所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：519的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：519组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：520所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：520的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：520组成；
51)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：521所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：521的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：521组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：522所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：522的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：522组成；
52)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：523所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：523的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：523组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：524所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：524的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：524组成；
53)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：525所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：525的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：525组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：486所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：486的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：486组成；
54)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：526所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：526的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：526组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：527所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：527的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：527组成；
55)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：528所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：528的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：528组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：529所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：529的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：529组成；
56)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：530所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：530的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：530组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：531所 示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：531的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：531组成；
57)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：530所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：530的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：530组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：533所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：533的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：533组成；
58)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：532所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：532的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：532组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：531所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：531的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：531组成；
59)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：532所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：532的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：532组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：533所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：533的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：533组成；
60)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：534所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：534的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：534组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：535所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：535的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：535组成；
61)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：536所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：536的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：536组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：537所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：537的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：537组成；
62)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：538所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：538的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：538组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：539所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：539的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：539组成；
63)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：540所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：540的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：540组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：541所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：541的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：541组成；
64)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：540所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：540的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：540组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：542所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：542的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：542组成；
65)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：543所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：543的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一 性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：543组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：544所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：544的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：544组成；
66)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：545所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：545的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：545组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：546所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：546的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：546组成；或
67)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：547所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：547的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：547组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：548所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：548的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：548组成。
68)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：549所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：549的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：549组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：550所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：550的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：550组成；
69)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：551所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：551的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：551组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：552所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：552的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：552组成；
70)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：553所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：553的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：553组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：554所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：554的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：554组成；
71)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：555所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：555的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：555组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：556所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：556的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：556组成；
72)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：557所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：557的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：557组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：558所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：558的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：558组成；
73)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：559所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：559的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：559组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：560所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：560的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：560组成；
74)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：561所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：561 的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：561组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：554所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：554的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：554组成；
75)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：562所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：562的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：562组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：563所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：563的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：563组成；
76)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：564所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：564的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：564组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：565所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：565的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：565组成；
77)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：566所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：566的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：566组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：567所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：567的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：567组成；
78)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：568所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：568的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：568组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：569所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：569的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：569组成；
79)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：570所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：570的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：570组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：571所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：571的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：571组成；
80)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：572所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：572的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：572组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：573所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：573的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：573组成；
81)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：574所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：574的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：574组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：575所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：575的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：575组成；
82)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：576所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：576的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：576组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：578所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：578的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：578组成；
83)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：577所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：577的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：577组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：578所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：578的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：578组成；
84)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：579所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：579的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：579组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：580所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：580的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：580组成；
85)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：581所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：581的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：581组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：582所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：582的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：582组成；
86)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：583所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：583的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：583组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：584所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：584的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：584组成；或
87)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：585所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：585的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：585组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：586所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：586的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：586组成。
88)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：587所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：587的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：587组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：588所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：588的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：588组成；
89)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：587所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：587的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：587组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：589所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：589的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：589组成；
90)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：590所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：590的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：590组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：591所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：591的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：591组成；
91)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：592所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：592的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：592组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：593所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：593的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、 95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：593组成；
92)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：592所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：592的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：592组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：594所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：594的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：594组成；
93)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：595所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：595的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：595组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：596所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：596的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：596组成；
94)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：595所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：595的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：595组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：594所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：594的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：594组成；
95)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：597所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：597的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：597组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：598所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：598的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：598组成；
96)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：597所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：597的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：597组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：594所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：594的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：594组成；
97)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：599所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：599的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：599组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：600所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：600的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：600组成；
98)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：601所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：601的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：601组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：602所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：602的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：602组成；
99)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：603所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：603的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：603组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：604所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：604的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：604组成；
100)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：605所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：605的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：605组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：606所 示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：606的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：606组成；
101)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：607所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：607的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：607组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：608所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：608的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：608组成；
102)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：609所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：609的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：609组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：610所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：610的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：610组成；
103)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：611所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：611的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：611组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：612所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：612的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：612组成；
104)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：613所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：613的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：613组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：614所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：614的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：614组成；
105)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：615所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：615的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：615组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：616所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：616的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：616组成；
106)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：617所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：617的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：617组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：618所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：618的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：618组成；或
107)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：619所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：619的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：619组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：620所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：620的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：620组成。
108)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：621所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：621的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：621组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：622所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：622的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：622组成；
109)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：623所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：623的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一 性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：623组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：624所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：624的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：624组成；
110)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：625所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：625的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：625组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：626所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：626的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：626组成；
111)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：627所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：627的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：627组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：628所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：628的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：628组成；
112)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：629所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：629的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：629组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：630所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：630的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：630组成；
113)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：631所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：631的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：631组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：632所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：632的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：632组成；
114)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：617所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：617的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：617组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：633所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：633的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：633组成；
115)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：634所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：634的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：634组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：635所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：635的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：635组成；
116)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：636所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：636的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：636组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：637所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：637的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：637组成；
117)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：638所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：638的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：638组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：639所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：639的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：639组成；
118)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：640所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：640 的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：640组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：641所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：641的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：641组成；
119)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：642所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：642的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：642组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：643所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：643的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：643组成；
120)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：644所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：644的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：644组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：645所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：645的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：645组成；
121)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：646所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：646的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：646组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：647所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：647的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：647组成；
122)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：648所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：648的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：648组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：649所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：649的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：649组成；
123)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：650所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：650的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：650组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：651所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：651的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：651组成；
124)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：652所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：652的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：652组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：653所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：653的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：653组成；
125)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：654所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：654的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：654组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：655所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：655的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：655组成；
126)所述重链可变区包含如SEQ ID NO：656所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：656的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：656组成，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：653所示氨基酸序列，或与SEQ ID NO：653的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，或由SEQ ID NO：653组成。
在一些实施方案中，上述抗体或其抗原结合片段还包含来自人抗体胚系共有序列的重链和/或轻链恒定区序列。所述的轻链恒定区优选是人源的κ或λ链恒定区。重链恒定区可以是γ、μ、α、δ、或ε链，在一些实施方案中，所述的重链恒定区优选来自人源IgG1、IgG2、IgG3、IgG4的恒定区序列。在一个实施方案中，所述轻链恒定区包含SEQ ID NO：660所示的序列，或者由所述序列组成。在另一个实施方案中，所述重链恒定区包含SEQ ID NO：661所示的Fc序列。再一个实施方案中，所述重链恒定区包含SEQ ID NO：659所示的序列，或者由所述序列组成。
应当理解，也可以使用这些恒定区结构域的序列变体，例如包含一个或多个氨基酸修饰，其中氨基酸位点是应Kabat等人的(1991)EU索引系统标识。
在前述任一项的抗体的某些实施方案中，该抗体是单克隆抗体。
在前述任一项的抗体的某些实施方案中，该抗体是全长抗体。
在一个实施方案中，本发明的抗CD112R抗体是完整抗体，例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4抗体。在另一个实施方案中，本发明的抗CD112R抗体仅涵盖其抗原结合部分，例如：Fab、Fab'-SH、Fv、scFv或(Fab')2片段。
第二方面，本发明提供了分离的多核苷酸分子，其编码第一方面所述的任一抗体或其抗原结合片段。
第三方面，本发明提供了表达载体，其包含第二方面的核苷酸分子。在一个实施方案中，所述载体是真核表达载体。
第四方面，本发明提供了宿主细胞，其包含第三方面的载体或第二方面的核苷酸分子。在一些实施方案中，该宿主细胞是原核的，例如大肠杆菌。在其它实施方案中，该宿主细胞是真核的，例如293细胞，CHO细胞，酵母细胞，或植物细胞。
第五方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含(1)第一方面的抗体或其抗原结合片段，或者第二方面的多核苷酸分子，或者第三方面的表达载体，或者第四方面的宿主细胞，以及(2)药学上可接受的载体或赋形剂。
第六方面，本发明提供了制备本文所述的抗CD112R抗体或其抗原结合片段的方法，所述方法包括在适合于所述抗体或其抗原结合片段表达的条件下在本文所述的宿主细胞中表达所述抗体或其抗原结合片段，并从所述宿主细胞回收所表达的抗体或其抗原结合片段。
第七方面，本发明的抗体或其抗原结合片段或药物组合物还能与一种或多种其它疗法例如治疗方式和/或其它治疗剂组合施用，用于本文所述的用途，例如用于预防和/或治疗本文提及的相关疾病或病症。
第八方面，本发明提供了药物组合，其包含如本文所述的抗体或其抗原结合片段或药物组合物，以及一种或多种另外的治疗剂。
第九方面，本发明提供了一种在有需要的受试者中预防或治疗CD112R介导的疾病的方法，包括向所述受试者施用预防有效量或治疗有效量的本发明抗体或其抗原结合片段、本文所述的多核苷酸分子、本文所述的表达载体、本文所述的宿主细胞、本文所述的药物组合物或本文所述的药物组合，优选所述疾病或病症为CD112R相关的癌症，更优选所述癌症选自黑素瘤、肾癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、子宫癌、卵巢癌和直肠癌。
第十方面，本发明提供了本文所述的抗体或其抗原结合片段、本文所述的多核苷酸分子、本文所述的表达载体、本文所述的宿主细胞、本文所述的药物组合物或本文所述的药物组合在制备用于治疗和/或预防CD112R介导的疾病或病症的药物中的用途，优选所述疾病或病症为CD112R相关的癌症，更优选所述癌症选自黑素瘤、肾癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、子宫癌、卵巢癌和直肠癌。
第十一方面，本发明提供了本文所述的抗体或其抗原结合片段、本文所述的多核苷酸 分子、本文所述的表达载体、本文所述的宿主细胞、本文所述的药物组合物或本文所述的药物组合，其用于治疗和/或预防CD112R介导的疾病或病症，优选所述疾病或病症为癌症，更优选所述癌症选自黑素瘤、肾癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、子宫癌、卵巢癌和直肠癌。
第十二方面，本发明还提供一种试剂盒，其包含本发明的抗CD112R抗体或其抗原结合片段、本发明所述的多核苷酸分子、本发明所述的表达载体、本发明所述的宿主细胞、本发明所述的药物组合物或本发明所述的药物组合，或药物组合物，以及使用说明。试剂盒还可以包含合适的容器。在某些实施方案中，试剂盒还包含给药的装置。试剂盒一般包括表明试剂盒内容物的预期用途和/或使用方法的标签。术语“标签”包括在试剂盒上或与试剂盒一起提供的或以其他方式随试剂盒提供的任何书面的或记录的材料。
另一方面，本发明提供了一种使用本发明所述的抗体或其抗原结合片段或含有所述抗体或其抗原结合片段的检测组合物检测CD112R在样品中的存在的方法。
发明详述
在详细描述本发明之前，应了解，本发明不受限于本说明书中的特定方法及实验条件，因为所述方法以及条件是可以改变的。另外，本文所用术语仅是供说明特定实施方案之用，而不意欲为限制性的。
I.定义
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语均具有与本领域一般技术人员通常所理解的含义相同的含义。为了本发明的目的，下文定义了以下术语。
术语“约”在与数字数值联合使用时意为涵盖具有比指定数字数值小10％的下限和比指定数字数值大10％的上限的范围内的数字数值。
术语“和/或”当用于连接两个或多个可选项时，应理解为意指可选项中的任一项或可选项中的任意两项或更多项。
如本文中所用，术语“包含”或“包括”意指包括所述的要素、整数或步骤，但是不排除任意其他要素、整数或步骤。在本文中，当使用术语“包含”或“包括”时，除非另有指明，否则也涵盖由所述及的要素、整数或步骤组成的情形。例如，当提及“包含”某个具体序列的抗体可变区时，也旨在涵盖由该具体序列组成的抗体可变区。
术语“CD112R”，“与PVR相关的免疫球蛋白结构域”，“CD112受体”，“与脊髓灰质炎病毒受体相关的免疫球蛋白结构域”，“Nectin2受体”，“C7orfl5”，“跨膜蛋白PVRIG”均可以互换使用，并且包括人CD112R的变体、亚型、物种同源物或其他物种的CD112R和具有CD112R的至少一个共同表位的类似物，除非另有说明。该术语包括未处理的全长CD112R以及由于在细胞中处理而产生的任何形式的CD112R。该术语涵盖“全长”未加工的CD112R以及由细胞内加工产生的任何形式的CD112R或其任何片段，例如剪接变体或等位基因变体。所述变体或同系物维持CD112R活性的例如至少50％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的活性。所述变体或同系物相比于天然存在的CD112R蛋白在完整序列或部分序列(例如，50、100、150或200个连续氨基酸部分)具有至少90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％氨基酸序列同一性。
术语“抗体”在本文中以最广意义使用并且涵盖多种抗体结构物，包括但不限于单克隆抗体、多克隆抗体、多特异性抗体(例如，双特异性抗体)和抗体片段，只要它们显示出所需的抗原结合活性即可。完整抗体通常将包含至少两条全长重链和两条全长轻链，但在某些情况下可包括较少的链，例如骆驼中天然存在的抗体可仅包含重链。
术语“抗体片段”指与完整抗体不同的分子，其包含完整抗体的一部分且能够结合完整抗体所结合的抗原。抗体片段的例子包括但不限于Fv，Fab，Fab’，Fab’-SH，F(ab’)2；双抗体； 线性抗体；单链抗体(例如scFv)；单结构域抗体；双价或双特异性抗体或其片段；骆驼科抗体(重链抗体)；和由抗体片段形成的多特异性抗体。
术语“可变区”或“可变结构域”是指参与抗体与抗原结合的抗体重链或轻链的结构域。天然抗体的重链和轻链的可变结构域通常具有相似的结构，其中每个结构域包含四个保守的构架区(FR)和三个互补决定区(CDR)(参见，例如，Kindt等Kuby Immunology，6th ed.，W.H.Freeman and Co.91页(2007))。单个VH或VL结构域足以给予抗原结合特异性。
“互补决定区”或“CDR区”或“CDR”是抗体可变结构域中在序列上高变并且形成在结构上确定的环(“超变环”)和/或含有抗原接触残基(“抗原接触点”)的区域。CDR主要负责与抗原表位结合。可变结构域中的CDR通常被称作CDR1、CDR2和CDR3，从N-端开始顺序编号。在一个给定的可变区氨基酸序列中，各CDR的精确氨基酸序列边界可以使用许多公知的抗体CDR指派系统的任一种或其组合确定，所述指派系统包括例如：基于抗体的三维结构和CDR环的拓扑学的Chothia(Chothia等人.(1989)Nature 342:877-883，Al-Lazikani等人,“Standard conformations for the canonical structures of immunoglobulins”,Journal of Molecular Biology,273,927-948(1997))，基于抗体序列可变性的Kabat(Kabat等人,Sequences of Proteins of Immunological Interest,第4版,U.S.Department of Health and Human Services,National Institutes of Health(1987)),AbM(University of Bath)，Contact(University College London)，国际ImMunoGeneTics database(IMGT)(http://imgt.cines.fr/)，以及基于利用大量晶体结构的近邻传播聚类(affinity propagation clustering)的North CDR定义。
除非另有说明，否则在本发明中，术语“CDR”或“CDR序列”涵盖以上述任一种方式确定的CDR序列。
CDR也可以基于与参考CDR序列(例如本发明示例的CDR之任一)具有相同的AbM编号位置而确定。在一个实施方案中，本发明的抗体的CDR根据AbM编号方案确定位置。
除非另有说明，否则在本发明中，当提及抗体可变区和CDR中的残基位置(包括重链可变区残基)时，是指根据AbM编号系统的编号位置。
“人源化抗体”是指包含来自非人CDR的氨基酸残基和来自人FR的氨基酸残基的嵌合抗体。在一些实施方案中，人源化抗体中的所有或基本上所有的CDR(例如，CDR)对应于非人抗体的那些，并且所有或基本上所有的FR对应于人抗体的那些。人源化抗体任选可以包含至少一部分的来源于人抗体的抗体恒定区。抗体(例如非人抗体)的“人源化形式”是指已经进行了人源化的抗体。
如本文所用，术语“结合”或“特异性结合”意指结合作用对抗原是选择性的并且可以与不想要的或非特异的相互作用区别。抗原结合位点与特定抗原结合的能力可以通过酶联免疫吸附测定法(ELISA)等方法测定。
术语“半数有效浓度(EC50)”是指在特定的暴露时间后诱导在基线和最大值之间的50％的应答的药物、抗体或毒剂的浓度。
本文所述的术语“治疗剂”涵盖在预防或治疗肿瘤，例如癌症中有效的任何物质，包括化疗剂、细胞因子、血管生成抑制剂、细胞毒性剂、其它抗体、小分子药物或免疫调节剂(例如免疫抑制剂)。
术语“治疗”指减缓、中断、阻滞、缓解、停止、降低、或逆转已存在的症状、病症、病况或疾病的进展或严重性。想要的治疗效果包括但不限于防止疾病出现或复发、减轻症状、减小疾病的任何直接或间接病理学后果、防止转移、降低病情进展速率、改善或缓和疾病状态，以及缓解或改善预后。在一些实施方案中，本发明的抗体用来延缓疾病发展或用来减慢疾病的进展。
术语“预防”包括对疾病或病症或特定疾病或病症的症状的发生或发展的抑制。在一些实施方式中，具有癌症家族病史的受试者是预防性方案的候选。通常，在癌症的背景中，术语 “预防”是指在癌症的病征或症状发生前，特别是在具有癌症风险的受试者中发生前的药物施用。
术语“有效量”指本发明的抗体或缀合物或组合物的量或剂量，其以单一或多次剂量施用患者后，在需要治疗或预防的患者中产生预期效果。有效量可以由作为本领域技术人员的主治医师通过考虑以下多种因素来容易地确定：诸如哺乳动物的物种；体重、年龄和一般健康状况；涉及的具体疾病；疾病的程度或严重性；个体患者的应答；施用的具体抗体；施用模式；施用制剂的生物利用率特征；选择的给药方案；和任何伴随疗法的使用。
术语“治疗有效量”指以需要的剂量并持续需要的时间段，有效实现所需治疗结果的量。抗体或抗体片段或其缀合物或组合物的治疗有效量可以根据多种因素如疾病状态、个体的年龄、性别和重量和抗体或抗体部分在个体中激发所需反应的能力而变动。治疗有效量也是这样的一个量，其中抗体或抗体片段或其缀合物或组合物的任何有毒或有害作用不及治疗有益作用。相对于未治疗的对象，“治疗有效量”优选地抑制可度量参数(例如肿瘤生长率、肿瘤体积等)至少约20％、更优选地至少约40％、甚至更优选地至少约50％、60％或70％和仍更优选地至少约80％或90％。可以在预示人肿瘤中的功效的动物模型系统中评价化合物抑制可度量参数(例如，癌症)的能力。
术语“预防有效量”指以需要的剂量并持续需要的时间段，有效实现所需预防结果的量。通常，由于预防性剂量在对象中在疾病较早阶段之前或在疾病较早阶段使用，故预防有效量将小于治疗有效量。
术语“药物组合物”指这样的组合物，其以允许包含在其中的活性成分的生物学活性有效的形式存在，并且不包含对施用所述组合物的受试者具有不可接受的毒性的另外的成分。
II.本发明组合物
在一些实施方案中，本发明提供包含本文所述的任何抗CD112R抗体及其抗原结合片段的组合物，优选地组合物为药物组合物。在一个实施方案中，所述组合物还包含药用辅料，如本领域中已知的药用载体、药用赋形剂，包括缓冲剂。在一个实施方案中，组合物(例如，药物组合物)包含本发明的抗CD112R抗体及其抗原结合片段，以及一种或多种其它治疗剂的组合。
如本文所用，“药用载体”包括生理上相容的任何和全部溶剂、分散介质、等渗剂和吸收延迟剂等。
对于药用辅料的使用及其用途，亦参见“Handbook of Pharmaceutical Excipients”,第八版,R.C.Rowe,P.J.Seskey和S.C.Owen,Pharmaceutical Press,London,Chicago。
本发明的组合物可以处于多种形式。这些形式例如包括液体、半固体和固体剂型，如液态溶液剂(例如，可注射用溶液剂和可输注溶液剂)、散剂或混悬剂、脂质体剂和栓剂。优选的形式取决于预期的施用模式和治疗用途。
本发明组合物的施用途径是根据已知方法，例如，经口、通过静脉内注射、腹膜内、脑内(实质内)、脑室内、肌内、眼内、动脉内、门脉内或病灶内途径；通过持续释放系统或通过植入装置。在某些实施方案中，组合物可通过弹丸注射或通过连续输注或通过植入装置施用。
受试者可以是哺乳动物，例如，灵长类，优选地，高级灵长类，例如，人类(例如，患有本文所述疾病或具有患有本文所述疾病的风险的个体)。在一个实施方案中，受试者患有本文所述疾病(例如，癌症)或具有患有本文所述疾病的风险。在某些实施方案中，受试者接受或已经接受过其它治疗，例如化疗治疗和/或放射疗法。在一些实施方案中，受试者之前已经接受过或正在接受免疫疗法。
可以通过将具有所需纯度的本发明的抗CD112R抗体及其抗原结合片段与一种或多种任选的药用辅料混合来制备包含本文所述的抗体的药物，优选地以冻干制剂或水溶液的形 式。
本发明的药物组合物或制剂还可以包含超过一种活性成分，所述活性成分是被治疗的特定适应证所需的，优选具有不会不利地彼此影响的互补活性的那些活性成分。例如，理想的是还提供其它治疗剂，包括化疗剂、血管生成抑制剂、细胞因子、细胞毒性剂、其它抗体、小分子药物或免疫调节剂(例如免疫检查点抑制剂或激动剂)等。所述活性成分以对于目的用途有效的量合适地组合存在。
III.制备本发明的抗体
在一个实施方案中，本发明提供了制备抗CD112R抗体的方法，其中所述方法包括在适于表达编码所述抗CD112R抗体的核酸的条件下培养包含编码抗CD112R抗体的核酸或包含所述核酸的表达载体的宿主细胞，以及任选地分离所述抗CD112R抗体。在某个实施方案中，所述方法还包括从所述宿主细胞(或宿主细胞培养基)回收抗CD112R抗体。
为了重组产生本发明的抗CD112R抗体，首先分离编码本发明抗CD112R抗体的核酸，并将所述核酸插入载体，用于在宿主细胞中进一步克隆和/或表达。此类核酸易于使用常规规程分离和测序，例如通过使用能够与编码本发明抗CD112R抗体的核酸特异性结合的寡核苷酸探针进行。
如本文所述制备的本发明的抗CD112R抗体可以通过已知的现有技术如高效液相色谱、离子交换层析、凝胶电泳、亲和层析、大小排阻层析等纯化。用来纯化特定蛋白质的实际条件还取决于净电荷、疏水性、亲水性等因素，并且这些对本领域技术人员是显而易见的。
实施例
以下实施例进一步说明本发明，然而，应理解实施例以说明而非限定的方式来描述，并且本领域技术人员可以进行多种修改。下面结合具体实施例对本公开作进一步的详细说明，但提供这些实施例并非意图限制本发明的范围。本公开实施例中未注明具体条件的实验方法，通常为常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件；未注明来源的试剂，通常为通过商业途径可购得的常规试剂。
除非明确指明相反，否则本发明的实施将采用本领域技术内的常规化学、生物化学、有机化学、分子生物学、微生物学、重组DNA技术、遗传学、免疫学和细胞生物学的方法。
实施例1：原材料制备及鉴定
1.1 CD112R对照抗体制备及鉴定
CD112R对照抗体制备：本申请使用抗CD112R抗体CHA.7.518(以下称Tab-1)作为阳性对照抗体，根据WO/2016/134333公开的序列，经金斯瑞生物进行基因合成，构建表达质粒，Tab-1具体的VH和VL序列如SEQ ID NO：657和658所示。通过瞬时转染Expi293F细胞，培养6天后，收集上清，利用Protein A Magnetic Beads(金斯瑞生物科技)进行抗体亲和纯化。Protein A Magnetic Beads加入上清中，室温孵育，2小时。孵育后，将Protein A Magnetic Beads用Binding buffer(PBS，pH7.4)平衡10个柱体积。将Protein A Magnetic Beads中加入Elution buffer(0.1M柠檬酸缓冲液,pH3.0)洗脱，收集洗脱液，加入1/10洗脱液体积的Neutralizing buffer(0.1M Tris pH9.0)，调节pH中性。洗脱后，将Protein A Magnetic Beads用Binding buffer平衡10个柱体积。将洗脱并中和后抗体，装入透析袋中，在室温下用Dialysis buffer(PBS，pH7.4)透析2小时后，置换Dialysis buffer在2-8℃透析16小时。将抗体从透析袋转移到离心管中，记录体积。
CD112R对照抗体鉴定：用购买的CD112R-His抗原蛋白(Acro Biosysterm，PVG-H52H4)检测制备的阳性对照抗体Tab-1的活性，具体方法如下：在96孔ELISA板上包被CD112R-His(0.5μg/mL、100μL/孔)，37℃包被1小时；洗板1次后，用PBS配置的1％BSA封闭1小时；洗板3次后，加入用PBS梯度稀释的对照抗体Tab-1室温孵育1小时；洗板后，加入 PBS稀释(1：6000)的二抗(Peroxidase-AffiniPure Goat Anti-Mouse IgG,FcγFragment Specific)37℃孵育0.5小时后，洗板3次加入TMB显色5-20min，终止显色后酶标仪OD450读取数据。结果显示，表达的对照抗体Tab-1可以结合CD112R蛋白，且随抗体浓度降低，OD450读数降低，说明对照抗体具有正常的抗CD112R活性。
实施例2：构建及鉴定过表达人和猴CD112R的细胞株
过表达人和猴CD112R的CHOK1细胞株(以下简称huCD112R-CHO K1；cynoCD112R-CHO K1)的构建：将全长人(Uniprot ID：Q6DKI7)和猴CD112R(Uniprot ID：A0A2K5WVV8)的编码核酸序列构建至慢病毒载体上。然后，将慢病毒质粒转染HEK293T细胞进行病毒包装，培养4天后，收集细胞培养上清。利用收获的慢病毒上清，转染CHO-K1细胞，利用Puromycin作为筛选压力。筛选3天后，用流式细胞仪对细胞池的抗原表达进行筛选。获得阳性细胞池后，利用有限稀释法或流式分选的方式对阳性细胞池进行单细胞克隆的挑选。单克隆挑选后，继续培养1周作右，进行细胞株抗原表达鉴定。
细胞株抗原表达的流式鉴定：将对数生长期的上述细胞株细胞消化并铺板到96孔板中，用FACS缓冲液(含体积百分比为2％的FBS的1×PBS缓冲液)清洗后，加入用PBS梯度稀释的一抗Mouse anti-human PVRIG antibody(GenScript Probio,Cat.No.:C523UGG270-2D)4℃孵育30min；清洗后，加入配制好的荧光二抗PE Goat anti-mouse IgG antibody(BioLegend,Cat.No.405307)，4℃孵育30min；最后通过流式细胞仪(Beckman，CytoFLEXAOO-1-1102)进行检测。检测结果显示获得了表面高表达人和猴CD112R的huCD112R-CHO K1和cynoCD112R-CHO K1细胞株。
实施例3：动物免疫及免疫库构建
3.1免疫方案
使用CD112R-His或CD112R-mFc蛋白抗原(Acro Biosysterm，PVG-H5259)；CD112R表达质粒-DNA抗原；CD112R过表达CHO细胞多种免疫原，单独或交替使用来免疫不同种属小鼠(Balb/c、SJL、A/J)。按照所选择抗原的种类，通过皮下/腹腔或基因枪注射免疫小鼠，每两周免疫一次，总计免疫3-5次。最后一次免疫后一周取小鼠血用于免疫效价检测，最后，再用以上抗原加强免疫一次。
表1.本实施例使用免疫方式汇总
3.2免疫后小鼠血清抗体效价检测
用包被液(PBS，pH7.4)将抗原稀释成0.5μg/mL，混匀后加入ELISA板条中，100μL/孔，放入4℃冰箱过夜16h。弃去包被液，洗板1次，拍干酶标板。每孔加入150μL封闭液(3％BSA溶液)，放入37℃恒温箱1h。取出酶标板，弃去封闭液。将小鼠血清梯度稀释后，按照100μL/孔加入孔板中。37℃恒温箱孵育1h。取出酶标板，弃去酶标板中液体，洗板3次。向每孔中加入100μL稀释好的酶标二抗Peroxidase-AffiniPure Goat Anti-Mouse IgG,FcγFragment Specific(min X Hu,Bov,Hrs Sr Prot)，37℃恒温箱孵育0.5小时。取出酶标板，弃去 酶标板中液体，洗板3次，拍干酶标板后加入100μl显色液，25℃反应15分钟。加入50μL1M HCl终止反应，酶标仪OD450读数。选择免疫效价大于512000(稀释倍数)的小鼠进行杂交瘤融合。
3.3杂交瘤细胞融合
准备骨髓瘤细胞(SP2/0)悬液，用血球计数板计算SP2/0细胞总量。制备脾细胞细胞悬液，用血球计数板计数算出细胞总量。取骨髓瘤细胞和脾细胞按照1：2比例混合，进行细胞电融合。细胞融合后，将HAT选择性培养基将融合后细胞混匀制成细胞悬液，然后用多道移液器将细胞铺入到96孔细胞板中。将融合后的96孔细胞培养板放入5.5％二氧化碳培养箱，37℃恒温培养。杂交瘤细胞培养后取上清进行母克隆筛选，对细胞培养上清进行蛋白和细胞水平的与抗原结合能力筛选，获得能够结合抗原的母克隆细胞株。
3.4杂交瘤亚克隆筛选
挑出经过3.3步骤筛选获得到的母克隆细胞株，用移液器轻轻吹打待亚克隆孔细胞，混匀。取出20μl细胞悬液加入到装有20μl台盼蓝溶液中混匀。取出20μl用血球计数板计数。利用有限稀释法，将细胞用1×HT替代饲养细胞培养基铺在96孔细胞培养板中，在96孔板上做好标记，放入CO2培养箱内培养。亚克隆后的96孔板放入37℃、5.5％二氧化碳培养箱进行培养。培养7天后，取上清进行单克隆筛选。
经过亚克隆筛选，挑选获得的抗体进行测序，抗体的CDR序列如下表2和表3所示。采用AbM定义CDR的方式，确定CDR序列。
表2.抗CD112R抗体的重链CDR序列



表3.抗CD112R抗体的轻链CDR序列



实施例4：抗体构建、表达与纯化
4.1质粒构建
将筛选获得的单克隆的Fab序列中的VH编码序列与人IgG1的重链恒定区(SEQ ID NO:659)的编码序列连接获得人鼠嵌合抗体的重链编码序列，将Fab序列中的VL编码序列与人轻链恒定区(CL)的Kappa型(SEQ ID NO:660)的编码序列连接获得人鼠嵌合抗体的轻链编码序列。将抗体重链和轻链的编码序列分别插入真核表达载体质粒中，转化到大肠杆菌DH5α(上海生工)中，37℃过夜培养。利用无内毒素质粒提取试剂盒(Qiagen)进行质粒提取，得到无内毒素的抗体质粒以供真核表达使用。
4.2抗体的表达和纯化
通过Expi293F瞬转表达系统(Thermo Fisher，A14635)或ExpiCHO瞬转表达系统(Thermo Fisher，A29133)表达上述获得的抗体全长序列，具体方法参见供应商相应的试剂盒操作指南，抗体的分离纯化参照实施例1中的抗体纯化步骤。
实施例5：抗体的理化性质检测
5.1抗体SDS-PAGE鉴定
非还原溶液制备：分别将3μg各个获得的抗体加入2×SDS上样缓冲液和40mM碘代乙酰胺中，75℃干浴加热10min，冷却到室温后，12000rpm离心5min取上清。
还原溶液制备：分别将3μg各个获得的抗体以加入2×SDS上样缓冲液和5mM DTT中，99℃干浴加热5min，冷却到室温后，瞬时离心后。将上清加入Bis-tris 4-15％梯度胶(金斯瑞生物科技)进行凝胶电泳并通过考马斯亮蓝染色使蛋白条带显色。
使用Odyssey 9140双色红外激光成像系统拍摄带有显色蛋白条带的蛋白凝胶(脱色液 脱色至凝胶背景透明)，通过自带软件计算还原和非还原条带纯度。
试验结果表明各个抗体非还原胶的条带在150kD左右，还原胶的条带在55kD左右和25kD左右，符合预期大小。
实施例6：抗体的抗原结合活性检测
在本实施例中，基于ELISA方法检测了表达的抗体与人CD112R抗原蛋白huCD112R-His的结合情况，还基于FACS方法检测了表达的抗体与人CD112R过表达细胞huCD112R-CHO K1的结合情况。
6.1基于ELISA检测抗体对抗原蛋白huCD112R-His的结合能力
以0.5μg/mL的人CD112R抗原蛋白huCD112R-His(Acro Biosysterm，PVG-H52H4)包被96孔ELISA板(30μL/孔)，4℃过夜。次日，将孔板用PBST洗3次后用5％脱脂牛奶封闭2h，用PBST洗板3次后，加入梯度稀释(1μg/ml，3倍梯度稀释，9个浓度点)的各个抗体及阳性对照抗体Tab-1并孵育1h。之后用PBST清洗3次后加入二抗Goat-anti-human Fc-HRP(Abcam，ab97225)并孵育30min。孵育完成后，PBST洗板6次，拍干酶标板，加TMB显色，25℃显色15min，加入1M HCl终止反应，通过酶标仪在OD450下读取吸光度。
结果显示(表4)，本申请获得的抗体和抗原蛋白huCD112R都具有较好的结合能力，部分抗体与抗原蛋白的结合能力比阳性对照抗体Tab-1更好。
表4：抗体与人抗原蛋白的EC50值
6.2基于FACS检测抗体对huCD112R-CHO K1细胞的结合能力
本实施例中用人CD112R过表达细胞huCD112R-CHO K1对抗体的结合活性进行评价。
具体方法如下：将对数生长期的huCD112R-CHO K1细胞制备成单细胞悬液，密度调整为2×106个细胞/mL，以每孔50μL加至96孔圆底板中，4℃、300g离心并去除上清。向对应孔中分别加入检测抗体和阳性对照抗体Tab-1，混匀并于4℃孵育40min。将孵育后的细胞混合液洗涤3次后加入100μL稀释的二抗Goat F(ab’)2Anti-Human IgG-Fc(Abcam,ab98596)，4℃避光孵育30min，洗涤3次后通过流式细胞仪检测，读取荧光强度值(MFI)。
结论：在huCD112R-CHO K1细胞上，本发明的抗体具有与CD112R过抗原表达细胞有结合能力。
实施例7：抗体种属及同族交叉活性检测(Elisa法)
本实施例中检测了本申请获得的各个抗体在人、猴种属上的交叉反应性。采用实施例4制备的抗体与猴抗原蛋白(Uniprot ID：A0A2K5WVV8)及表达猴CD112R细胞株cynoCD112R-CHO K1进行结合能力测定。具体的操作方法参考实施例6.1。
结果显示(表5)，本申请获得的所有抗体均可以与猴源抗原蛋白及过表达猴源蛋白的细胞株结合，显示出了良好的人猴交叉活性，因此本申请获得的抗体在基于猴子模型的实验及测试中具有广泛用途。
本发明的抗体都具有较好的人猴种属交叉活性。
表5：抗体与猴抗原蛋白的EC50值
实施例8：抗体亲和动力学(Biacore)分析
本实施例中，基于Biacore设备检测本申请获得抗体和阳性对照抗体Tab-1与抗原蛋白huCD112R-His的亲和力。使用运行缓冲液HBS-EP+(10mM HEPES,150mM NaCl,3mM EDTA和0.05％P20,pH 7.4)(BR100826，GE)分别稀释抗CD112R抗体样品至10μg/mL，将人CD112R抗原蛋白huCD112R-His(Acro Biosysterm，PVG-H52H4)用HBS-EP+缓冲液以2倍梯度稀释至0.03125nM至2nM之间。用Protein A生物传感芯片(BR100354，GE)亲和捕获抗CD112R抗体，设置捕获时间为60s，流速为30μL/min。再将稀释至不同浓度的人CD112R样品从零至最高浓度依次进样，设置结合时间为120s，解离时间为360s，流速为30μL/min。用Biacore X100仪器实时检测反应信号获得结合和解离曲线。在每个实验循环解离完成后，用10mM Glycine-HCl(pH1.5)(29127558，GE)将Protein A生物传感芯片洗净再生，设置再生时间为30s，流速为30μL/min。参数拟合：实验采用单循环模式运行，以分析时间为横坐标，响应值为纵坐标。所得数据进行双参比扣减后，通过BIAcore X100(GE)分析软件进行拟合，所采用的拟合模型为1:1Langmuir结合模型，确定其结合解离常数等亲和力指标。结果显示本发明的抗体的亲和力均优于或与阳参(Tab-1)相当。
表6：抗体与抗原蛋白huCD112R-His结合的KD值
实施例9：抗体阻断CD112R与CD112结合信号通路的检测(报告基因法)
报告基因法由两个基因工程细胞系组成，一种是表达人CD112R和由NFAT-RE驱动的荧光素酶报告基因的GS-J2C/CD112R效应细胞系，另一种是GS-C2/CD112靶细胞系，表达人CD112在一种工程细胞表面蛋白，旨在以抗原非依赖性方式激活同源TCR。当GS-J2C/CD112R效应细胞系与GS-C2/CD112靶细胞系共培养时，由于CD112R/CD112相互 作用抑制了TCR信号通路的激活，从而抑制了NFAT驱动的荧光素酶的表达，相应的荧光信号就比较低；CD112R治疗抗体的加入，阻断了CD112R/CD112相互作用，从而恢复TCR信号通路，荧光信号值增加。
首先，构建GS-2/CD112靶细胞。将人CD112全长DNA片段(NP_001036189.1)插入到慢病毒表达载体上(Blasticidin抗性)，与辅助质粒混合后转染293T细胞，包装成CD112-Blasticidin重组慢病毒。将上述重组慢病毒感染CHO-K1/APC细胞(命名为GS-C2)，并通过10μg/ml Blasticidin筛选得到成功感染CD112的细胞池。通过有限稀释法挑选GS-C2/CD112单克隆细胞。
构建GS-J2C/CD112R效应细胞。将人CD112R全长DNA片段(XP_011514877.1)插入到含Puromycin抗性的慢病毒表达载体上，与辅助质粒混合后转染293T细胞，包装成CD112-Puromycin重组慢病毒。将上述慢病毒感染Jurkat-Luc Reporter cell(命名为GS-J2C)，并通过1μg/ml Puromycin筛选得到成功感染CD112R的细胞池。通过有限稀释法挑选GS-J2C/PVRIG单克隆细胞。
离心收集靶细胞并使用其相应的完全培养基(10％FBS F-12K)重悬细胞。调整靶细胞密度，接种于实验板中，并将实验板转移至细胞培养箱(37℃/5％CO2)中孵育约16小时。离心收集效应细胞，使用实验缓冲液(1.25％FBS RPMI 1640)重悬细胞并调整细胞密度。将孵育靶细胞的实验板从细胞培养箱中取出并移除培养基。依次转移对照品和供试品工作液及效应细胞悬液至实验板中。将实验板转移至细胞培养箱(37℃/5％CO2)中孵育6小时。将完成孵育的实验板从细胞培养箱中取出，转移荧光素酶检测试剂工作液至实验板相应孔中，室温孵育3-5分钟。使用PHERA star读取化学发光值，记录数据。
结果显示，本发明的抗体均可以有效的阻断CD112R与CD112的结合。
表7：抗体的阻断效果
实施列10：抗体阻断CD112R与CD112结合增强抗原特异性CD8T细胞活化(原代免疫细胞法)
检测受试抗体对抗原特异性CD8+T细胞的活化作用。离心收集特定基因型的PBMC细胞(HLA-A*0201)并使用10％FBS(Gibco)的RPMI-1640培养基(Gibco)重悬细胞，向PBMC 细胞悬液中加入一定体积的pp65(495–503)多肽(CEF20,Cytomegalovirus,CMV pp65(495-503)，GenScript)和细胞因子(IL-2Human和IL-7Human，GenScript)，诱导产生抗原特异性CD8+T细胞。培养11天后，将PBMC细胞离心收集，并使用人CD8+T细胞分离试剂盒(17953,STEMCELL)获得CD8+T细胞。将5×104个靶细胞(Ksaumi-1和Colo-205)加至96孔平底板中，再加入pp65(495–503)多肽工作液至每孔中，置于细胞培养箱中孵育1小时。将25×104个CD8+T细胞加入对应的96孔板中。然后，将受试抗体按照检测浓度加入到对应孔中。将96孔板置于细胞培养箱(37℃/5％CO2)中孵育18～22小时。孵育结束后，取出96孔平底板，2000rpm离心5min，转移上清至新的96孔板中。根据细胞因子试剂盒(62HIFNGPEH，Cisbio)说明书进行细胞因子干扰素γ(IFN-γ)的检测。
表8
结果显示，本发明的抗体均能有效阻断CD112R与CD112结合增强抗原特异性CD8T细胞活化，分泌细胞因子干扰素γ(IFN-γ)。
除本文中描述的那些外，根据前述描述，本发明的多种修改也意图落入所附权利要求书的范围内。本申请中所引用的各参考文献(包括所有专利、专利申请、期刊文章、书籍及任何其它公开)均以其整体援引加入本文。
序列表














Claims (12)

  1. 一种特异性结合CD112R的抗CD112R抗体或其抗原结合片段，其包含：
    1)如SEQ ID NO:430所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:431所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    2)如SEQ ID NO:432所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:433所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    3)如SEQ ID NO:434所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:435所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    4)如SEQ ID NO:436所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:437所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    5)如SEQ ID NO:438所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:439所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    6)如SEQ ID NO:438所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:440所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    7)如SEQ ID NO:441所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:442所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    8)如SEQ ID NO:443所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:444所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    9)如SEQ ID NO:445所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:446所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    10)如SEQ ID NO:447所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:448所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    11)如SEQ ID NO:449所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:450所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    12)如SEQ ID NO:451所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:452所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    13)如SEQ ID NO:453所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:454所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    14)如SEQ ID NO:455所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:456所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、 LCDR3)；
    15)如SEQ ID NO:457所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:458所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    16)如SEQ ID NO:459所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:460所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    17)如SEQ ID NO:461所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:462所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    18)如SEQ ID NO:463所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:464所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    19)如SEQ ID NO:465所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:466所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    20)如SEQ ID NO:467所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:468所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    21)如SEQ ID NO:469所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:470所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    22)如SEQ ID NO:471所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:472所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    23)如SEQ ID NO:473所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:474所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    24)如SEQ ID NO:475所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:476所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    25)如SEQ ID NO:477所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:478所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    26)如SEQ ID NO:479所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:480所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    27)如SEQ ID NO:481所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:482所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    28)如SEQ ID NO:483所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:484所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    29)如SEQ ID NO:485所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、 HCDR3)和如SEQ ID NO:486所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    30)如SEQ ID NO:487所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:456所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    31)如SEQ ID NO:488所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:489所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    32)如SEQ ID NO:490所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:491所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    33)如SEQ ID NO:492所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:489所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    34)如SEQ ID NO:493所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:494所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    35)如SEQ ID NO:493所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:495所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    36)如SEQ ID NO:496所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:497所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    37)如SEQ ID NO:498所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:497所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    38)如SEQ ID NO:499所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:500所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    39)如SEQ ID NO:501所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:503所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    40)如SEQ ID NO:502所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:503所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    41)如SEQ ID NO:504所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:505所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    42)如SEQ ID NO:499所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:506所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    43)如SEQ ID NO:507所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:503所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    44)如SEQ ID NO:508所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:509所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    45)如SEQ ID NO:510所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:511所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    46)如SEQ ID NO:512所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:513所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    47)如SEQ ID NO:514所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:515所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    48)如SEQ ID NO:501所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:516所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    49)如SEQ ID NO:517所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:518所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    50)如SEQ ID NO:519所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:520所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    51)如SEQ ID NO:521所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:522所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    52)如SEQ ID NO:523所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:524所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    53)如SEQ ID NO:525所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:486所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    54)如SEQ ID NO:526所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:527所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    55)如SEQ ID NO:528所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:529所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    56)如SEQ ID NO:530所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:531所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    57)如SEQ ID NO:530所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:533所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    58)如SEQ ID NO:532所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:531所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、 LCDR3)；
    59)如SEQ ID NO:532所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:533所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    60)如SEQ ID NO:534所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:535所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    61)如SEQ ID NO:536所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:537所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    62)如SEQ ID NO:538所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:539所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    63)如SEQ ID NO:540所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:541所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    64)如SEQ ID NO:540所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:542所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    65)如SEQ ID NO:543所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:544所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    66)如SEQ ID NO:545所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:546所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    67)如SEQ ID NO:547所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:548所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    68)如SEQ ID NO:549所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:550所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    69)如SEQ ID NO:551所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:552所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    70)如SEQ ID NO:553所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:554所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    71)如SEQ ID NO:555所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:556所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    72)如SEQ ID NO:557所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:558所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    73)如SEQ ID NO:559所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、 HCDR3)和如SEQ ID NO:560所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    74)如SEQ ID NO:561所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:554所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    75)如SEQ ID NO:562所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:563所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    76)如SEQ ID NO:564所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:565所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    77)如SEQ ID NO:566所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:567所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    78)如SEQ ID NO:568所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:569所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    79)如SEQ ID NO:570所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:571所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    80)如SEQ ID NO:572所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:573所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    81)如SEQ ID NO:574所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:575所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    82)如SEQ ID NO:576所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:578所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    83)如SEQ ID NO:577所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:578所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    84)如SEQ ID NO:579所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:580所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    85)如SEQ ID NO:581所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:582所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    86)如SEQ ID NO:583所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:584所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    87)如SEQ ID NO:585所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:586所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    88)如SEQ ID NO:587所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:588所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    89)如SEQ ID NO:587所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:589所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    90)如SEQ ID NO:590所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:591所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    91)如SEQ ID NO:592所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:593所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    92)如SEQ ID NO:592所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:594所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    93)如SEQ ID NO:595所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:596所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    94)如SEQ ID NO:595所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:594所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    95)如SEQ ID NO:597所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:598所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    96)如SEQ ID NO:597所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:594所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    97)如SEQ ID NO:599所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:600所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    98)如SEQ ID NO:601所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:602所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    99)如SEQ ID NO:603所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:604所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    100)如SEQ ID NO:605所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:606所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    101)如SEQ ID NO:607所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:608所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    102)如SEQ ID NO:609所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:610所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、 LCDR3)；
    103)如SEQ ID NO:611所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:612所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    104)如SEQ ID NO:613所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:614所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    105)如SEQ ID NO:615所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:616所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    106)如SEQ ID NO:617所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:618所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    107)如SEQ ID NO:619所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:620所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    108)如SEQ ID NO:621所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:622所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    109)如SEQ ID NO:623所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:624所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    110)如SEQ ID NO:625所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:626所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    111)如SEQ ID NO:627所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:628所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    112)如SEQ ID NO:629所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:630所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    113)如SEQ ID NO:631所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:632所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    114)如SEQ ID NO:617所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:633所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    115)如SEQ ID NO:634所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:635所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    116)如SEQ ID NO:636所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:637所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    117)如SEQ ID NO:638所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、 HCDR3)和如SEQ ID NO:639所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    118)如SEQ ID NO:640所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:641所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    119)如SEQ ID NO:642所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:643所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    120)如SEQ ID NO:644所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:645所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    121)如SEQ ID NO:646所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:647所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    122)如SEQ ID NO:648所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:649所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    123)如SEQ ID NO:650所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:651所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    124)如SEQ ID NO:652所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:653所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；
    125)如SEQ ID NO:654所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:655所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)；或
    126)如SEQ ID NO:656所示的重链可变区所包含的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和如SEQ ID NO:653所示的轻链可变区所包含的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)。
  2. 一种特异性结合CD112R的抗CD112R抗体或其抗原结合片段，其包含：
    1)包含分别如SEQ ID NO:1、64和162所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:239、307和357所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    2)包含分别如SEQ ID NO:2、65和162所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:239、308和358所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    3)包含分别如SEQ ID NO:3、66、163所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:240、309、359所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的 LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    4)包含分别如SEQ ID NO:4、67、164所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:239、310、360所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    5)包含分别如SEQ ID NO:5、68、165所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:241、311、361所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    6)包含分别如SEQ ID NO:5、68、165所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:242、312、362所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    7)包含分别如SEQ ID NO:6、69、166所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:243、313、363所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    8)包含分别如SEQ ID NO:7、70、167所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:244、314、364所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    9)包含分别如SEQ ID NO:8、71、168所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:245、313、365所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    10)包含分别如SEQ ID NO:3、72、163所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:241、311、359所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    11)包含分别如SEQ ID NO:9、73、168所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:245、313、363所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    12)包含分别如SEQ ID NO:3、74、163所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:246、311、359所示序列，或相对于所述序列含 有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    13)包含分别如SEQ ID NO:10、75、169所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:247、315、366所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    14)包含分别如SEQ ID NO:10、75、170所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:247、315、366所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    15)包含分别如SEQ ID NO:9、76、168所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:243、313、363所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    16)包含分别如SEQ ID NO:9、77、168所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:248、313、363所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    17)包含分别如SEQ ID NO:8、77、168所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:243、313、365所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    18)包含分别如SEQ ID NO:7、78、167所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:244、314、364所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    19)包含分别如SEQ ID NO:11、79、171所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:249、316、367所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    20)包含分别如SEQ ID NO:2、80、162所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:239、317、368所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    21)包含分别如SEQ ID NO:12、81、172所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、 HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:250、315、369所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    22)包含分别如SEQ ID NO:10、82、169所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:247、315、370所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    23)包含分别如SEQ ID NO:2、83、173所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:242、312、371所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    24)包含分别如SEQ ID NO:13、84、173所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:242、312、372所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    25)包含分别如SEQ ID NO:2、85、174所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:251、318、373所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    26)包含分别如SEQ ID NO:14、86、175所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:252、319、374所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    27)包含分别如SEQ ID NO:15、87、176所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:253、320、375所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    28)包含分别如SEQ ID NO:16、88、177所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:254、321、376所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    29)包含分别如SEQ ID NO:2、89、178所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:241、311、377所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    30)包含分别如SEQ ID NO:17、75、169所示序列，或相对于所述序列含有一个或多 个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:247、315、366所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    31)包含分别如SEQ ID NO:18、85、162所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:239、322、378所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    32)包含分别如SEQ ID NO:2、90、162所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:255、308、368所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    33)包含分别如SEQ ID NO:19、91、179所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:239、322、378所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    34)包含分别如SEQ ID NO:2、85、180所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:256、323、379所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    35)包含分别如SEQ ID NO:2、85、180所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:239、308、380所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    36)包含分别如SEQ ID NO:20、92、181所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:257、324、381所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    37)包含分别如SEQ ID NO:21、93、182所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:258、325、382所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    38)包含分别如SEQ ID NO:22、94、183所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:259、323、383所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    39)包含分别如SEQ ID NO:23、94、183所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:259、323、383所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    40)包含分别如SEQ ID NO:24、95、184所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:247、326、384所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    41)包含分别如SEQ ID NO:21、93、182所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:247、326、385所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    42)包含分别如SEQ ID NO:22、94、183所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:259、323、383所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    43)包含分别如SEQ ID NO:25、96、185所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:260、327、386所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    44)包含分别如SEQ ID NO:26、97、186所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:261、328、387所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    45)包含分别如SEQ ID NO:27、98、187所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:262、328、388所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    46)包含分别如SEQ ID NO:28、99、188所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:263、328、388所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    47)包含分别如SEQ ID NO:22、94、183所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:239、308、389所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的 LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    48)包含分别如SEQ ID NO:5、100、189所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:264、329、390所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    49)包含分别如SEQ ID NO:24、101、190所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:247、326、385所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    50)包含分别如SEQ ID NO:28、102、191所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:265、328、391所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    51)包含分别如SEQ ID NO:28、103、192所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:266、328、388所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    52)包含分别如SEQ ID NO:29、104、163所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:241、311、377所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    53)包含分别如SEQ ID NO:30、105、193所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:267、330、392所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    54)包含分别如SEQ ID NO:5、106、194所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:268、331、393所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    55)包含分别如SEQ ID NO:31、107、195所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:256、318、392所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    56)包含分别如SEQ ID NO:31、107、195所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:269、332、394所示序列，或相对于所述序列含 有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    57)包含分别如SEQ ID NO:32、108、196所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:256、318、392所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    58)包含分别如SEQ ID NO:32、108、196所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:269、332、394所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    59)包含分别如SEQ ID NO:29、109、197所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:241、311、395所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    60)包含分别如SEQ ID NO:33、110、198所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:270、333、396所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    61)包含分别如SEQ ID NO:5、111、199所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:256、318、397所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    62)包含分别如SEQ ID NO:34、112、200所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:269、334、398所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    63)包含分别如SEQ ID NO:34、112、200所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:271、335、399所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    64)包含分别如SEQ ID NO:35、113、201所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:241、311、400所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    65)包含分别如SEQ ID NO:36、114、202所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、 HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:272、336、401所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    66)包含分别如SEQ ID NO:29、115、203所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:241、311、402所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    67)包含分别如SEQ ID NO:37、116、204所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:273、337、403所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    68)包含分别如SEQ ID NO:5、117、205所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:274、338、404所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    69)包含分别如SEQ ID NO:38、110、198所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:270、333、405所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    70)包含分别如SEQ ID NO:39、118、204所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:275、337、406所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    71)包含分别如SEQ ID NO:5、119、206所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:276、338、407所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    72)包含分别如SEQ ID NO:29、109、197所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:241、311、395所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    73)包含分别如SEQ ID NO:38、110、198所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:270、333、405所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    74)包含分别如SEQ ID NO:5、120、205所示序列，或相对于所述序列含有一个或多 个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:277、338、407所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    75)包含分别如SEQ ID NO:5、121、207所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:278、338、404所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    76)包含分别如SEQ ID NO:35、122、201所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:279、311、408所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    77)包含分别如SEQ ID NO:35、123、208所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:280、311、400所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    78)包含分别如SEQ ID NO:5、124、209所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:281、338、407所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    79)包含分别如SEQ ID NO:40、125、210所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:282、339、409所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    80)包含分别如SEQ ID NO:41、126、211所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:245、333、410所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    81)包含分别如SEQ ID NO:10、127、212所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:239、308、411所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    82)包含分别如SEQ ID NO:40、125、213所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:239、308、411所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    83)包含分别如SEQ ID NO:42、128、214所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:283、324、412所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    84)包含分别如SEQ ID NO:43、129、215所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:284、339、409所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    85)包含分别如SEQ ID NO:42、130、216所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:285、340、409所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    86)包含分别如SEQ ID NO:44、131、217所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:286、341、413所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    87)包含分别如SEQ ID NO:44、132、218所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:282、341、414所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    88)包含分别如SEQ ID NO:44、132、218所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:287、342、415所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    89)包含分别如SEQ ID NO:45、133、219所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:288、343、416所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    90)包含分别如SEQ ID NO:46、134、220所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:289、324、417所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    91)包含分别如SEQ ID NO:46、134、220所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:290、344、418所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的 LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    92)包含分别如SEQ ID NO:47、135、221所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:291、345、407所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    93)包含分别如SEQ ID NO:47、135、221所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:290、344、418所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    94)包含分别如SEQ ID NO:48、136、222所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:292、346、409所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    95)包含分别如SEQ ID NO:48、136、222所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:290、344、418所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    96)包含分别如SEQ ID NO:49、137、163所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:240、347、419所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    97)包含分别如SEQ ID NO:45、138、223所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:288、343、416所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    98)包含分别如SEQ ID NO:50、139、224所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:249、348、420所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    99)包含分别如SEQ ID NO:51、140、225所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:256、349、421所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    100)包含分别如SEQ ID NO:47、141、221所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:293、345、407所示序列，或相对于所述序列含 有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    101)包含分别如SEQ ID NO:52、142、226所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:294、350、422所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    102)包含分别如SEQ ID NO:53、143、178所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:295、311、423所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    103)包含分别如SEQ ID NO:53、144、178所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:241、311、361所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    104)包含分别如SEQ ID NO:53、145、227所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:241、311、361所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    105)包含分别如SEQ ID NO:54、146、228所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:296、328、391所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    106)包含分别如SEQ ID NO:55、147、228所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:266、328、391所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    107)包含分别如SEQ ID NO:50、148、229所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:297、351、424所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    108)包含分别如SEQ ID NO:56、149、230所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:298、323、425所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    109)包含分别如SEQ ID NO:57、150、231所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、 HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:299、338、407所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    110)包含分别如SEQ ID NO:58、151、232所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:300、352、426所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    111)包含分别如SEQ ID NO:59、152、233所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:301、328、388所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    112)包含分别如SEQ ID NO:60、153、234所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:239、308、360所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    113)包含分别如SEQ ID NO:54、146、228所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:302、328、391所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    114)包含分别如SEQ ID NO:61、154、235所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:241、311、361所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    115)包含分别如SEQ ID NO:40、125、210所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:282、353、409所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    116)包含分别如SEQ ID NO:44、155、236所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:303、324、409所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    117)包含分别如SEQ ID NO:44、156、217所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:282、341、414所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    118)包含分别如SEQ ID NO:62、157、237所示序列，或相对于所述序列含有一个或 多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:304、332、427所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    119)包含分别如SEQ ID NO:24、158、184所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:247、326、428所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    120)包含分别如SEQ ID NO:3、159、189所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:249、354、382所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
    121)包含分别如SEQ ID NO:63、160、238所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:305、355、429所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；或
    122)包含分别如SEQ ID NO:42、161、214所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和分别如SEQ ID NO:306、356、409所示序列，或相对于所述序列含有一个或多个且不超过3个氨基酸的氨基酸取代(例如保守性取代)、缺失或插入的序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3。
  3. 权利要求1至2中任一项的抗CD112R抗体或其抗原结合片段，其中所述抗原结合片段选自Fab、Fab’-SH、Fv(例如scFv)或(Fab’)2片段。
  4. 权利要求1至3中任一项的抗CD112R抗体或其抗原结合片段，其包含恒定区序列，其中所述恒定区序列的至少一部分是人共有恒定区序列。
  5. 权利要求1-4中任何一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体的重链恒定区包含SEQ ID NO:659所示的氨基酸序列，轻链恒定区包含SEQ ID NO:660所示的氨基酸序列。
  6. 一种分离的多核苷酸分子，其编码如权利要求1-5中任一项所述的抗CD112R抗体或其抗原结合片段。
  7. 一种表达载体，其包含权利要求6所述的核苷酸分子，优选地，所述表达载体是真核表达载体。
  8. 一种宿主细胞，其包含权利要求7所述的表达载体或权利要求6所述的多核苷酸分子。
  9. 一种药物组合物，其包含(1)权利要求1-5中任一项所述的抗CD112R抗体或其抗原结合片段，或者权利要求6所述的多核苷酸分子，或者权利要求7所述的表达载体，或者权利要求8所述的宿主细胞，以及(2)药学上可接受的载体或赋形剂。
  10. 一种在有需要的受试者中预防或治疗CD112R介导的疾病的方法，包括向所述受试者施用预防有效量或治疗有效量的如权利要求1-5中任一项所述的抗体或其抗原结合片段、或权利要求6所述的多核苷酸分子、或权利要求7所述的表达载体、或权利要求8所述的宿主细胞、或权利要求9所述的药物组合物。
  11. 如权利要求1-5中任一项所述的抗CD112R抗体或其抗原结合片段、或权利要求6 所述的多核苷酸分子、或权利要求7所述的表达载体、或权利要求8所述的宿主细胞、或权利要求9所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防CD112R介导的疾病或病症的药物中的用途。
  12. 权利要求10所述的方法或权利要求11所述的用途，其中CD112R介导的疾病或病症是CD112R相关的癌症，优选选自黑素瘤、肾癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、子宫癌、卵巢癌和直肠癌。
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