WO2024106979A1 - 피페리딘 유도체, 이의 염 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

피페리딘 유도체, 이의 염 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물 Download PDF

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WO2024106979A1
WO2024106979A1 PCT/KR2023/018471 KR2023018471W WO2024106979A1 WO 2024106979 A1 WO2024106979 A1 WO 2024106979A1 KR 2023018471 W KR2023018471 W KR 2023018471W WO 2024106979 A1 WO2024106979 A1 WO 2024106979A1
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tert
butyl
amino
alkyl
benzamido
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PCT/KR2023/018471
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우상욱
정관령
이규명
신은경
이상근
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(주)팜캐드
한국화학연구원
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    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to piperidine derivative compounds and their medicinal uses. Specifically, the present invention relates to piperidine derivative compounds having FLT3 inhibitory activity.
  • Fms-Like Tyrosine Kinase (Fms-Like Tyrosine Kinase-3: FLT3) is a type of Tyrosine Kinase Receptor that is mainly expressed in hematopoietic stem cells and is involved in the normal development and survival of hematopoietic stem cells and progenitor cells.
  • FLT3 Fms-Like Tyrosine Kinase Receptor
  • AML acute myeloid leukemia
  • Mutant FLT3 can be classified according to the location and type of mutation, mainly including internal tandem duplications (ITD) and point mutation in tyrosine kinase domain (TKD).
  • FLT3 mutation It is a common pattern that is found in approximately one-third of newly diagnosed adult patients. Among them, FLT3-ITD mutation is observed in approximately 20-30% of AML patients and is associated with poor prognosis resulting in high recurrence rate and low survival rate.
  • Another mutation, FLT3-TKD is found in 5% of AML patients, but its prognosis is still unknown.
  • FLT3 inhibitors there are a variety of drugs as FLT3 inhibitors to treat AML, but the efficacy of conventional drugs appears to be insufficient due to the expression of mutant FLT3 in addition to wild-type FLT3 (Oncogene, 2010, 29(37), 5120-5134). In addition, there is a problem of frequent recurrence with conventional standard chemotherapy for acute myeloid leukemia (AML) (J. Natl. Cancer Inst. 2014, 106(2), djt440).
  • AML acute myeloid leukemia
  • the purpose of the present invention is to provide a piperidine derivative with a novel structure, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Another object of the present invention is to provide a method for producing the piperidine derivative compound.
  • Another object of the present invention is to provide a medicinal use of the piperidine derivative compound, specifically, a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of FLT3-related diseases comprising the piperidine derivative compound as an active ingredient, and a pharmaceutical composition using the compound.
  • the present invention provides a method for treating or preventing a FLT3-related disease or a method for treating or preventing a FLT3-related disease comprising administering the compound.
  • one embodiment provides a piperidine derivative compound having a specific structure that inhibits FLT3 activity.
  • the present invention provides a compound represented by the following formula (1), a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • X is -C 1-6 alkyl or -C 1-6 haloalkyl
  • n 0, 1, 2, 3, or 4;
  • R 1 to R 3 are each independently -H, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 aminoalkyl, -C 1-6 hydroxyalkyl, -C 1-6 haloalkyl, -CN, -NH 2 , -NH-C 1-6 alkyl, -N(C 1-6 alkyl)(C 1-6 alkyl), -NO 2 , -OH, -OC 1-6 alkyl, or -halo.
  • the compound represented by Formula 1, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be in the following range:
  • Y is -OH, -OC 1-6 alkyl, -NH 2 , -NH-C 1-6 alkyl, or -N(C 1-6 alkyl)(C 1-6 alkyl);
  • n 0, 1, or 2;
  • X is -C 1-6 alkyl or -C 1-6 haloalkyl
  • Y is -C 1-6 alkyl, -OH, -OC 1-6 alkyl, -NH 2 , -NH-C 1-6 alkyl, or -N(C 1-6 alkyl)(C 1-6 alkyl) ;
  • n 0, 1, 2, 3, or 4;
  • R 1 to R 3 are each independently -H, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 aminoalkyl, -C 1-6 hydroxyalkyl, -C 1-6 haloalkyl, -CN, -NH 2 , -NH-C 1-6 alkyl, -N(C 1-6 alkyl)(C 1-6 alkyl), -NO 2 , -OH, -OC 1-6 alkyl, or -halo.
  • Y is -C 1-6 alkyl, -OH, -OC 1-6 alkyl, -NH 2 , -NH-C 1-6 alkyl, or -N(C 1-6 alkyl)(C 1-6 alkyl) ;
  • n 0, 1, 2, 3, or 4;
  • R 1 to R 3 are each independently -H, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 aminoalkyl, -C 1-6 hydroxyalkyl, -C 1-6 haloalkyl, -CN, -NH 2 , -NH-C 1-6 alkyl, -N(C 1-6 alkyl)(C 1-6 alkyl), -NO 2 , -OH, -OC 1-6 alkyl, or -halo.
  • the compounds represented by Formulas 1 to 3, stereoisomers thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof are the example compounds, stereoisomers thereof, or pharmaceutically acceptable salts shown in Table 1 below. It may be selected from the group consisting of acceptable salts.
  • alkyl may mean a straight-chain or branched-chain acyclic, cyclic, or saturated hydrocarbon in which these are combined.
  • C 1-6 alkyl can mean alkyl containing 1 to 6 carbon atoms.
  • Acyclic alkyl may include, as examples, methyl, ethyl, n -propyl, n -butyl, isopropyl, sec )-butyl, isobutyl, or tertiary ( tert )-butyl, etc. It is not limited to this.
  • Cyclic alkyl may be used interchangeably with “cycloalkyl” herein and may include, but is limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, or cyclooctyl, as examples. It doesn't work.
  • alkoxy may mean -(O-alkyl) as an alkyl ether group, where alkyl is as defined above.
  • C 1-6 alkoxy may mean alkoxy containing C 1-6 alkyl, that is, -(OC 1-6 alkyl).
  • alkoxy is methoxy (methoxy). ), ethoxy, n -propoxy , isopropoxy, n -butoxy , isobutoxy , sec -butoxy ), or tert -butoxy , etc., but is not limited thereto.
  • halo may be F, Cl, Br, or I.
  • haloalkyl may mean a straight or branched chain alkyl (hydrocarbon) having carbon atoms substituted with one or more halo as defined herein.
  • haloalkyls include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, or n -butyl independently substituted with one or more halogens, such as F, Cl, Br, or I. .
  • hydroxyalkyl may mean straight or branched chain alkyl (hydrocarbon) having a carbon atom substituted with hydroxy (OH).
  • examples of the hydroxyalkyl include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, or n-butyl independently substituted with one or more -OH.
  • aminoalkyl may refer to a straight-chain or branched-chain alkyl (hydrocarbon) having a carbon atom substituted with amino (NR'R").
  • R' and R" are each independently hydrogen, and C 1-6 alkyl, wherein R' and R" may each independently be substituted or unsubstituted.
  • cyanoalkyl may mean straight or branched chain alkyl (hydrocarbon) having a carbon atom substituted with cyano (CN).
  • unsaturated it may be referred to as cycloalkenyl.
  • cycloalkyls can be single rings or multiple rings such as spiro rings, bridged rings, or fused rings.
  • unsaturated it may be referred to as a heterocycloalkene.
  • heterocycloalkyl may be a single ring.
  • heterocycloalkyl of 3 to 12 atoms may mean heterocycloalkyl containing 3 to 12 atoms forming a ring.
  • heterocycloalkyl includes pyrrolidine, piperidine, Imidazolidine, pyrazolidine, butyrolactam, valerolactam, imidazolidinone, hydantoin, dioxolane, phthalimide, pyrimidine-2,4(1 H , 3 H )-dione, 1,4-dioxane, morpholine, thiomorpholine, thiomorpholine- S -oxide, thiomorpholine- S , S -oxide , piperazine, pyran, pyridone, 3-pyrroline, thiopyran , pyrone, tetrahydrofuran, or tetrahydrothiophene, but is not limited thereto.
  • heterocycloalkyl refers to a spiro ring, bridged ring, or fused ( It may refer to multiple rings, such as fused rings, and may be saturated or partially unsaturated. Here, when unsaturated, it may be referred to as a heterobicycloalkene.
  • heterobicycloalkyls examples include quinuclidine, tropane, 2-azaspiro[3.3]heptane, (1 r ,5 s )-3-azabicyclo[3.2.1]octane, (1 s ,4 It may include s )-2-azabicyclo[2.2.2]octane, or (1 r ,4 r )-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.2]octane, but is limited thereto. no.
  • arene may mean an aromatic hydrocarbon ring.
  • the arenes may be monocyclic arenes or polycyclic arenes.
  • the number of ring-forming carbon atoms of the arene may be 5 or more and 30 or less, 5 or more and 20 or less, or 5 or more and 15 or less.
  • examples of arenes include benzene, naphthalene, fluorene, anthracene, phenanthrene, bibenzene, terbenzene, quarterbenzene, quincbenzene, sexybenzene, triphenylene, pyrene, benzofluoranthene, chrysene, etc. , but is not limited to these.
  • the residue obtained by removing one hydrogen atom from the “arene” is referred to as “aryl.”
  • heteroene may be a ring containing one or more of O, N, P, Si, and S as a heterogeneous element.
  • the number of ring-forming carbon atoms of the heteroarene may be 2 to 30 or 2 to 20.
  • the heteroarene may be a monocyclic heteroarene or a polycyclic heteroarene.
  • Polycyclic heteroarene may have, for example, a 2-ring or 3-ring structure.
  • heteroarenes examples include thiophene, purine, pyrrole, pyrazole, imidazole, thiazole, oxazole, isothiazole, oxadiazole, triazole, pyridine, pyridin-2-one, pyridin-3-one, and pyridine.
  • bipyridyl triazine, acridyl, pyridazine, pyrazine, quinoline, quinazoline, quinoxaline, phenoxazine, phthalazine, pyrimidine, pyrido pyrimidine, pyrido pyrazine, pyrazino.
  • Pyrazine isoquinoline, indole, carbazole, imidazopyridazine, imidazopyridine, imidazopyrimidine, pyrazolopyrimidine, imidazopyrazine or pyrazolopyridine, N -arylcarbazole, N -heteroarylcarbazole , N -alkylcarbazole, benzoxazole, benzoimidazole, benzothiazole, benzocarbazole, benzothiophene, dibenzothiophene, thienothiophene, benzofuran, phenanthroline, isoxazole, oxa Examples include, but are not limited to, diazole, thiadiazole, benzothiazole, tetrazole, phenothiazine, dibenzosilol, and dibenzofuran.
  • heteroarenes may also include bicyclic heterocyclo-arenes, including an arene ring fused to a heterocycloalkyl ring or a heteroarene fused to a cycloalkyl ring.
  • the residue obtained by removing one hydrogen atom from the “heteroarene” is referred to as “heteroaryl.”
  • hydroarene or “hydroaryl” refers to one or more saturated double bonds in an aromatic hydrocarbon ring.
  • heterohydroarene or “heterohydroaryl” is one in which one or more double bonds in the “heteroarene” or “heteroaryl” ring are saturated.
  • ring may be a single ring or multiple rings.
  • the multiple rings may be spiro rings, bridged rings, or fused rings.
  • stereoisomer refers to a compound that has the same chemical or molecular formula but is sterically different.
  • stereoisomers include optical isomers, enantiomers, diastereomers, cis/trans isomers, rotamers, and atropisomers. Includes, each isomer, racemic, and mixtures thereof are also included in the scope of the present invention.
  • the stereochemical structures of Formulas 1 to 3 of the present invention are not specified, they may include stereoisomers of Formulas 1 to 3.
  • solid bonds connecting asymmetric carbon atoms ( ) is a wedge-shaped solid line bond ( ) or wedge-shaped dotted line join ( ) may include.
  • the compounds represented by Formulas 1 to 3 of the present invention may exist in the form of “pharmaceutically acceptable salts.” Accordingly, the scope of the compounds of the present invention includes pharmaceutically acceptable salts of the compounds represented by the above formulas 1 to 3.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to a compound at a concentration that is relatively non-toxic and harmless to patients and has an effective effect, and the side effects caused by the salt do not reduce the beneficial efficacy of the compounds represented by Formulas 1 to 3. refers to any and all organic acid or inorganic acid addition salts.
  • the pharmaceutically acceptable salt may be an acid addition salt formed from a free acid.
  • the acid addition salt includes inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitrous acid, phosphorous acid, etc., aliphatic mono and dicarboxylates, phenyl-substituted alkanoates, and hydroxy alkanoates.
  • non-toxic organic acids such as alkanedioates, aromatic acids, aliphatic and aromatic sulfonic acids, trifluoroacetic acid, acetate, benzoic acid, citric acid, lactic acid, maleic acid, gluconic acid, methanesulfonic acid, 4-toluenesulfonic acid, tartaric acid, fumaric acid, etc. It can be obtained from the same organic acid.
  • These pharmaceutically acceptable salts include sulfate, sulfite, nitrate, phosphate, pyrophosphate, chloride, bromide, iodide, fluoride, acetate, propionate, decanoate, caprylate, and acrylate. , formate, isobutyrate, caprate, heptanoate, propiolate, oxalate, malonate, succinate, suberate, sebacate, fumarate, maleate, benzoate, phthalate, benzenesulfonate, toluenesulfo. It may include nate, phenylacetate, phenylpropionate, phenylbutyrate, citrate, lactate, glycolate, malate, tartrate, mandelate, etc.
  • the acid addition salt can be prepared by a conventional method, for example, a precipitate produced by dissolving the derivatives of Chemical Formulas 1 to 3 in an organic solvent such as methanol, ethanol, acetone, methylene chloride, acetonitrile, etc. and adding an organic acid or inorganic acid. It can be prepared by filtering and drying, or by distilling the solvent and excess acid under reduced pressure, drying it, and crystallizing it in an organic solvent.
  • an organic solvent such as methanol, ethanol, acetone, methylene chloride, acetonitrile, etc.
  • the pharmaceutically acceptable salt may be a salt obtained using a base or a metal salt.
  • a metal salt an alkali metal or alkaline earth metal salt can be obtained by dissolving the compound in an excess of alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide solution, filtering the undissolved compound salt, and evaporating and drying the filtrate.
  • Sodium, potassium or calcium salts may be pharmaceutically suitable as alkali metal salts.
  • the corresponding silver salt can be obtained by reacting an alkali metal or alkaline earth metal salt with an appropriate silver salt (eg, silver nitrate), and can be prepared through a salt preparation method known in the art.
  • the present invention provides the use of compounds represented by the following formulas 1 to 3, stereoisomers thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the piperidine derivatives represented by Formulas 1 to 3 exhibit excellent inhibitory activity against FLT3, and can be usefully used in the treatment or prevention of FLT3-related diseases, especially cancer. .
  • the cancer includes all cancers that can exhibit therapeutic or preventive efficacy due to inhibition of FLT3 activity, and may be solid cancer or blood cancer.
  • the cancer includes not only primary cancer but also metastatic cancer.
  • the present invention provides a pharmaceutical for the treatment or prevention of FLT3-related diseases containing a compound represented by Formulas 1 to 3, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a composition is provided.
  • the FLT3-related disease may be cancer.
  • the types of cancer are as mentioned above.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further include one or more active ingredients exhibiting the same or similar medicinal efficacy in addition to the compounds represented by Formulas 1 to 3, stereoisomers thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof. .
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be used for clinical administration and can be prepared to be administered in various oral and parenteral dosage forms.
  • the present invention provides compounds represented by Formulas 1 to 3, stereoisomers thereof, or pharmaceutically acceptable compounds thereof for the production of medicaments for the treatment or prevention of FLT3-related diseases. Possible uses of salts are provided.
  • the FLT3-related disease may be cancer.
  • the types of cancer are as mentioned above.
  • the present invention provides a compound represented by Formulas 1 to 3, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable compound thereof for use in the manufacture of a drug for the treatment or prevention of cancer.
  • a pharmaceutically acceptable compound thereof for use in the manufacture of a drug for the treatment or prevention of cancer.
  • the types of cancer are as mentioned above.
  • a therapeutically effective amount of a compound represented by Formulas 1 to 3, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to a subject in need thereof.
  • the subject may be a mammal, including humans.
  • the FLT3-related disease may be cancer.
  • the types of cancer are as mentioned above.
  • the present invention provides a method for administering a therapeutically effective amount of a compound represented by Formula 1 to 3, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a subject in need thereof.
  • a method of treating or preventing cancer comprising the following steps: The types of cancer are as mentioned above.
  • the present invention provides a method for administering a therapeutically effective amount of a compound represented by Formula 1 to 3, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a subject in need thereof.
  • a method of inhibiting FLT3 is provided, comprising the steps:
  • therapeutically effective amount used in the present invention refers to the amount of the compound represented by Formulas 1 to 3 that is effective in treating or preventing FLT3-related diseases.
  • therapeutically effective amount means an amount sufficient to treat the disease with a reasonable benefit/risk ratio applicable to medical treatment, and the effective dose level is determined by the type and severity of the individual, age, gender, type of disease, It can be determined based on factors including the activity of the drug, sensitivity to the drug, time of administration, route of administration and excretion rate, duration of treatment, drugs used simultaneously, and other factors well known in the medical field.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be administered as an individual therapeutic agent or in combination with other therapeutic agents, and may be administered sequentially or simultaneously with commercially available therapeutic agents.
  • the administered dose of the pharmaceutical composition of the present invention may be determined by an expert depending on various factors such as the patient's condition, age, gender, and complications. Since the active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention has excellent safety, it can be used at a dose exceeding the determined dosage.
  • prevention refers to all actions that suppress or delay the occurrence, spread, and recurrence of the disease by administering the compound
  • treatment means improving the symptoms of the disease or improving the symptoms of the disease by administering the compound. It refers to all actions that are beneficially changed.
  • the pharmaceutical composition may further include a pharmaceutically acceptable carrier, diluent, or excipient.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound represented by Formulas 1 to 3, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, and a pharmaceutically acceptable additive.
  • additives used in the pharmaceutical composition may include sweeteners, binders, solvents, solubilizers, wetting agents, emulsifiers, isotonic agents, absorbents, disintegrants, antioxidants, preservatives, lubricants, fillers, flavoring agents, etc.
  • the additives include lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose, glycine, silica, talc, stearic acid, stearin, magnesium stearate, magnesium aluminosilicate, starch, gelatin, gum tragacanth, It may contain alginic acid, sodium alginate, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, agar, water, ethanol, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, sodium chloride, calcium chloride, orange essence, strawberry essence, vanilla flavor, etc.
  • the pharmaceutical composition may be formulated in various formulation forms for oral administration (e.g., tablets, pills, powders, capsules, syrups, or emulsions) or parenteral administration (e.g., intramuscular, intravenous, or subcutaneous injection).
  • oral administration e.g., tablets, pills, powders, capsules, syrups, or emulsions
  • parenteral administration e.g., intramuscular, intravenous, or subcutaneous injection.
  • the pharmaceutical composition can be formulated into a formulation for oral administration, and additives used in this case include cellulose, calcium silicate, corn starch, lactose, sucrose, dextrose, calcium phosphate, stearic acid, magnesium stearate, It may contain calcium stearate, gelatin, talc, surfactants, suspending agents, emulsifiers, diluents, etc.
  • solid preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, etc., and these solid preparations contain at least one excipient, such as starch, calcium carbonate, sucrose, and lactose. It can be formulated by mixing , gelatin, etc.
  • liquid preparations for oral administration include suspensions, emulsions, syrups, etc., and in addition to the commonly used simple diluents such as water and liquid paraffin, various excipients such as wetting agents, sweeteners, fragrances, preservatives, etc. may be included.
  • preparations for parenteral administration include sterilized aqueous solutions, non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, lyophilized preparations, and suppositories.
  • Non-aqueous solvents and suspensions include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil, and injectable esters such as ethyl oleate.
  • injectables may contain conventional additives such as solubilizers, isotonic agents, suspending agents, emulsifiers, stabilizers, preservatives, etc.
  • piperidine derivative compound of the present invention exhibits excellent inhibitory activity against FLT3, it can be usefully used in the treatment or prevention of the FLT3-related disease.
  • the synthesized compounds were purified by recrystallization in ether solvent or medium pressure liquid chromatography (MPLC) using a combination of hexane and ethyl acetate as an eluent. Afterwards, the structure was confirmed using analysis equipment such as 1 H NMR, LC/MS, and IR.
  • MPLC medium pressure liquid chromatography
  • room temperature means a temperature of about 20 to 25 °C
  • room temperature means a temperature of 15 to 25 °C.
  • Concentration under reduced pressure or solvent distillation was performed using a rotary evaporator.
  • Example A-1 Methyl 4-(4-(tert-butyl)benzamido)-2-((1-(N,N-dimethylsulfamoyl)piperidin-3-yl)amino)benzoate synthesis of
  • Example A-2 Synthesis of 4-(4-(tert-butyl)benzamido)-2-((1-(N,N-dimethylsulfamoyl)piperidin-3-yl)amino)benzoic acid
  • Example A-3 4-(tert-butyl)-N-(4-carbamoyl-3-((1-(N,N-dimethylsulfamoyl)piperidin-3-yl)amino)phenyl) Synthesis of Benzamide
  • Example A-2 The compound obtained in Example A-2 (40 mg, 0.08 mmol) and NH 4 Cl (12 mg, 0.24 mmol) were dissolved in DMF (4 mL), and DIPEA (30 mg, 0.24 mmol) and HBTU (45 mg, 0.12 mmol) were dissolved in DMF (4 mL). mmol) was added and stirred at room temperature for 5 hours. The reaction product was confirmed by TLC, then diluted with EtOAc and washed with NaHCO 3 aqueous solution. The organic layer was dehydrated with anhydrous Na 2 SO 4 , concentrated under reduced pressure, and separated by column chromatography to obtain the title compound (38 mg).
  • Example A-4 Synthesis of methyl 4-(4-(tert-butyl)benzamide)-2-((1-(cyclopropylsulfonyl)piperidin-3-yl)amino)benzoate
  • Example A-5 Synthesis of 4-(4-(tert-butyl)benzamido)-2-((1-(cyclopropylsulfonyl)piperidin-3-yl)amino)benzoic acid
  • Example A-4 The compound (140 mg, 0.27 mmol) obtained in Example A-4 was reacted in the same manner as Example A-2 to obtain the title compound (115 mg).
  • Example A-6 Synthesis of 4-(tert-butyl)-N-(4-carbamoyl-3-((1-(cyclopropylsulfonyl)piperidin-3-yl)amino)phenyl)benzamide
  • Example A-5 The compound (40 mg, 0.08 mmol) obtained in Example A-5 was reacted in the same manner as Example A-3 to obtain the title compound (12 mg).
  • Example A-7 Synthesis of methyl 4-(4-(tert-butyl)benzamido)-2-((1-(phenylsulfonyl)piperidin3-yl)amino)benzoate
  • Example A-8 Synthesis of 4-(4-(tert-butyl)benzamido)-2-((1-(phenylsulfonyl)piperidin-3-yl)amino)benzoic acid
  • Example A-7 The compound (97 mg, 0.18 mmol) obtained in Example A-7 was reacted in the same manner as Example A-2 to obtain the title compound (50 mg).
  • Example A-9 4-(tert-butyl)-N-(4-carbamoyl-3-((1-(phenylsulfonyl)piperidin-3-yl)amino)phenyl)benzamide
  • Example A-8 The compound (40 mg, 0.08 mmol) obtained in Example A-8 was reacted in the same manner as Example A-3 to obtain the title compound (38 mg).
  • Example A-10 Synthesis of methyl 4-(4-(tert-butyl)benzamido)-2-((1-(ethylsulfonyl)piperidin-3-yl)amino)benzoate
  • Example A-11 Synthesis of 4-(4-(tert-butyl)benzamido)-2-((1-(ethylsulfonyl)piperidin-3-yl)amino)benzoic acid
  • Example A-10 The compound (150 mg, 0.30 mmol) obtained in Example A-10 was reacted in the same manner as Example A-2 to obtain the title compound (89 mg).
  • Example A-12 Synthesis of 4-(tert-butyl)-N-(4-carbamoyl-3-((1-(ethylsulfonyl)piperidin-3-yl)amino)phenyl)benzamide
  • Example A-11 The compound (40 mg, 0.08 mmol) obtained in Example A-11 was reacted in the same manner as Example A-3 to obtain the title compound (20 mg).
  • Example A-13 Synthesis of methyl 2-((1-(benzylsulfonyl)piperidin-3-yl)amino)-4-(4-(tert-butyl)benzamido)benzoate
  • Example A-13 The compound (155 mg, 0.275 mmol) obtained in Example A-13 was reacted in the same manner as Example A-2 to obtain the title compound (145 mg).
  • Example A-14 The compound (55 mg, 0.1 mmol) obtained in Example A-14 was reacted in the same manner as Example A-3 to obtain the title compound (27 mg).
  • Example A-16 Synthesis of methyl 4-(4-(tert-butyl)benzamido)-2-((1-(isopropylsulfonyl)piperidin-3-yl)amino)benzoate
  • Example A-17 Synthesis of 4-(4-(tert-butyl)benzamido)-2-((1-(isopropylsulfonyl)piperidin-3-yl)amino)benzoic acid
  • Example A-16 The compound (171 mg, 0.332 mmol) obtained in Example A-16 was reacted in the same manner as Example A-2 to obtain the title compound (164 mg).
  • Example A-18 Synthesis of 4-(tert-butyl)-N-(4-carbamoyl-3-((1-(isopropylsulfonyl)piperidin-3-yl)amino)phenyl)benzamide
  • Example A-17 The compound (50 mg, 0.1 mmol) obtained in Example A-17 was reacted in the same manner as Example A-3 to obtain the title compound (33 mg).
  • Example A-19 Methyl 4-(4-(tert-butyl)benzamido)-2-((1-((2-nitrophenyl)sulfonyl)piperidin-3-yl)amino)benzoate synthesis of
  • Example A-20 Synthesis of 4-(4-(tert-butyl)benzamido)-2-((1-((2-nitrophenyl)sulfonyl)piperidin-3-yl)amino)benzoic acid
  • Example A-19 The compound (53 mg, 0.09 mmol) obtained in Example A-19 was reacted in the same manner as Example A-2 to obtain the title compound (36 mg).
  • Example A-21 4-(tert-butyl)-N-(4-carbamoyl-3-((1-((2-nitrophenyl)sulfonyl)piperidin-3-yl)amino)phenyl) Synthesis of Benzamide
  • Example A-20 The compound (20 mg, 0.03 mmol) obtained in Example A-20 was reacted in the same manner as Example A-3 to obtain the title compound (19 mg).
  • Example A-22 Synthesis of methyl 4-(4-(tert-butyl)benzamido)-2-((1-(naphthalen-2-ylsulfonyl)piperidin-3-yl)amino)benzoate
  • Example A-23 Synthesis of 4-(4-(tert-butyl)benzamido)-2-((1-(naphthalen-2-ylsulfonyl)piperidin-3-yl)amino)benzoic acid
  • Example A-22 The compound (90 mg, 0.15 mmol) obtained in Example A-22 was reacted in the same manner as Example A-2 to obtain the title compound (85 mg).
  • Example A-24 4-(tert-butyl)-N-(4-carbamoyl-3-((1-(naphthalen-2-ylsulfonyl)piperidin-3-yl)amino)phenyl)benzamide synthesis of
  • Example A-23 The compound (70 mg, 0.12 mmol) obtained in Example A-23 was reacted in the same manner as Example A-3 to obtain the title compound (38 mg).
  • Example A-26 4-(4-(tert-butyl)benzamido)-2-((1-((1-methyl-1H-imidazol-4-yl)sulfonyl)piperidine-3 Synthesis of -yl)amino)benzoic acid
  • Example A-25 The compound (230 mg, 2.08 mmol) obtained in Example A-25 was reacted in the same manner as Example A-2 to obtain the title compound (130 mg).
  • Example A-26 The compound (100 mg, 0.19 mmol) obtained in Example A-26 was reacted in the same manner as Example A-3 to obtain the title compound (83 mg).
  • Example A-28 Methyl 2-((1-((4-acetylphenyl)sulfonyl)piperidin-3-yl)amino)-4-(4-(tert-butyl)benzamido)benzoate synthesis of
  • Example A-29 Synthesis of 2-((1-((4-acetylphenyl)sulfonyl)piperidin-3-yl)amino)-4-(4-(tert-butyl)benzamido)benzoic acid
  • Example A-28 The compound (200 mg, 0.34 mmol) obtained in Example A-28 was reacted in the same manner as Example A-2 to obtain the title compound (190 mg).
  • Example A-29 The compound (100 mg, 0.17 mmol) obtained in Example A-29 was reacted in the same manner as Example A-3 to obtain the title compound (95 mg).
  • Example A-31 Methyl 2-((1-([1,1'-biphenyl]-4-ylsulfonyl)piperidin-3-yl)amino)-4-(4-(tert-butyl) Synthesis of benzamido)benzoate
  • Example A-31 The compound (250 mg, 0.40 mmol) obtained in Example A-31 was reacted in the same manner as Example A-2 to obtain the title compound (237 mg).
  • Example A-33 N-(3-((1-([1,1'-biphenyl]-4-ylsulfonyl)piperidin-3-yl)amino)-4-carbamoylphenyl)-4 -Synthesis of (tert-butyl)benzamide
  • Example A-32 The compound (100 mg, 0.16 mmol) obtained in Example A-32 was reacted in the same manner as Example A-3 to obtain the title compound (55 mg).
  • Example B-1 Synthesis of methyl 4-(4-(tert-butyl)benzamido)-2-((1-(ethylcarbamoyl)piperidin-3-yl)amino)benzoate
  • Example B-2 Synthesis of 4-(4-(tert-butyl)benzamido)-2-((1-(ethylcarbamoyl)piperidin-3-yl)amino)benzoic acid
  • Example B-2 The compound of Example B-2 (60 mg, 0.13 mmol) and NH 4 Cl (20 mg, 0.39 mmol) were dissolved in DMF (4 mL), and DIPEA (50 mg, 0.39 mmol) and HBTU (76 mg, 0.20 mmol) were dissolved in DMF (4 mL). After being added, it was stirred at room temperature for 5 hours. The reaction product was confirmed by TLC, then diluted with EtOAc and washed with NaHCO 3 aqueous solution. The organic layer was dehydrated with anhydrous Na 2 SO 4 , concentrated under reduced pressure, and separated by column chromatography to obtain the title compound (47 mg).
  • Example B-4 Synthesis of methyl 4-(4-(tert-butyl)benzamido)-2-((1-(butylcarbamoyl)piperidin-3-yl)amino)benzoate
  • Example B-5 Synthesis of 4-(4-(tert-butyl)benzamido)-2-((1-(butylcarbamoyl)piperidin-3-yl)amino)benzoic acid
  • Example B-4 The compound (300 mg, 0.59 mmol) obtained in Example B-4 was reacted in the same manner as Example B-2 to obtain the title compound (288 mg).
  • Example B-6 Synthesis of N-butyl-3-((5-(4-(tert-butyl)benzamido)-2-carbamoylphenyl)amino)piperidine-1-carboxamide
  • Example B-5 The compound (100 mg, 0.20 mmol) obtained in Example B-5 was reacted in the same manner as Example B-3 to obtain the title compound (36 mg).
  • Example B-7 Synthesis of methyl 4-(4-(tert-butyl)benzamido)-2-((1-(cyclohexylcarbamoyl)piperidin-3-yl)amino)benzoate
  • Example B-8 Synthesis of 4-(4-(tert-butyl)benzamido)-2-((1-(cyclohexylcarbamoyl)piperidin-3-yl)amino)benzoic acid
  • Example B-7 The compound (200 mg, 0.37 mmol) obtained in Example B-7 was reacted in the same manner as Example B-2 to obtain the title compound (141 mg).
  • Example B-8 The compound (100 mg, 0.19 mmol) obtained in Example B-8 was reacted in the same manner as Example B-3 to obtain the title compound (89 mg).
  • Example B-10 Synthesis of methyl 4-(4-(tert-butyl)benzamido)-2-((1-(phenylcarbamoyl)piperidin-3-yl)amino)benzoate
  • Example B-11 Synthesis of 4-(4-(tert-butyl)benzamido)-2-((1-(phenylcarbamoyl)piperidin-3-yl)amino)benzoic acid
  • Example B-10 The compound (181 mg, 0.34 mmol) obtained in Example B-10 was reacted in the same manner as Example B-2 to obtain the title compound (118 mg).
  • Example B-12 Synthesis of 3-((5-(4-(tert-butyl)benzamido)-2-carbamoylphenyl)amino)-N-phenylpiperidine-1-carboxamide
  • Example B-11 The compound (50 mg, 0.09 mmol) obtained in Example B-11 was reacted in the same manner as Example B-3 to obtain the title compound (18 mg).
  • Example B-13 Methyl 4-(4-(tert-butyl)benzamido)-2-((1-((3-fluorobenzyl)carbamoyl)piperidin-3-yl)amino)benzo synthesis of eight
  • Example B-14 4-(4-(tert-butyl)benzamido)-2-((1-((3-fluorobenzyl)carbamoyl)piperidin-3-yl)amino)benzoic acid synthesis
  • Example B-13 The compound (200 mg, 0.36 mmol) obtained in Example B-13 was reacted in the same manner as Example B-2 to obtain the title compound (188 mg).
  • Example B-14 The compound (100 mg, 0.18 mmol) obtained in Example B-14 was reacted in the same manner as Example B-3 to obtain the title compound (56 mg).
  • Example B-16 Methyl 4-(4-(tert-butyl)benzamido)-2-((1-((2,6-diethylphenyl)carbamoyl)piperidin-3-yl)amino )Synthesis of benzoate
  • Example B-17 4-(4-(tert-butyl)benzamido)-2-((1-((2,6-diethylphenyl)carbamoyl)piperidin-3-yl)amino) Synthesis of Benzoic Acid
  • Example B-16 The compound (100 mg, 0.17 mmol) obtained in Example B-16 was reacted in the same manner as Example B-2 to obtain the title compound (70 mg).
  • Example B-18 3-((5-(4-(tert-butyl)benzamido)-2-carbamoylphenyl)amino)-N-(2,6-diethylphenyl)piperidine-1 -Synthesis of carboxamide
  • Example B-17 The compound (100 mg, 0.18 mmol) obtained in Example B-17 was reacted in the same manner as Example B-3 to obtain the title compound (36 mg).
  • Example B-19 Methyl 4-(4-(tert-butyl)benzamido)-2-((1-((2-ethoxyphenyl)carbamoyl)piperidin-3-yl)amino)benzo synthesis of eight
  • Example B-20 4-(4-(tert-butyl)benzamido)-2-((1-((2-ethoxyphenyl)carbamoyl)piperidin-3-yl)amino)benzoic acid synthesis
  • Example B-19 The compound (185 mg, 0.33 mmol) obtained in Example B-19 was reacted in the same manner as Example B-2 to obtain the title compound (60 mg).
  • Example B-20 The compound (100 mg, 0.18 mmol) obtained in Example B-20 was reacted in the same manner as Example B-3 to obtain the title compound (30 mg).
  • Example B-22 Methyl 4-(4-(tert-butyl)benzamido)-2-((1-((4-iodophenyl)carbamoyl)piperidin-3-yl)amino)benzo synthesis of eight
  • Example B-23 4-(4-(tert-butyl)benzamido)-2-((1-((4-iodophenyl)carbamoyl)piperidin-3-yl)amino)benzoic acid synthesis
  • Example B-22 The compound (250 mg, 0.38 mmol) obtained in Example B-22 was reacted in the same manner as Example B-2 to obtain the title compound (180 mg).
  • Example B-23 The compound (100 mg, 0.16 mmol) obtained in Example B-23 was reacted in the same manner as Example B-3 to obtain the title compound (56 mg).
  • Example B-25 Methyl 2-((1-(adamantan-1-ylcarbamoyl)piperidin-3-yl)amino)-4-(4-(tert-butyl)benzamido)benzo synthesis of eight
  • Example B-26 2-((1-(adamantan-1-ylcarbamoyl)piperidin-3-yl)amino)-4-(4-(tert-butyl)benzamido)benzoic acid synthesis
  • Example B-25 The compound (230 mg, 0.39 mmol) obtained in Example B-25 was reacted in the same manner as Example B-2 to obtain 217 mg of the title compound.
  • Example B-26 The compound (100 mg, 0.18 mmol) obtained in Example B-26 was reacted in the same manner as Example B-3 to obtain the title compound (50 mg).
  • Example B-28 Synthesis of methyl 4-(4-(tert-butyl)benzamido)-2-((1-(tert-butylcarbamoyl)piperidin-3-yl)amino)benzoate
  • Example B-29 Synthesis of 4-(4-(tert-butyl)benzamido)-2-((1-(tert-butylcarbamoyl)piperidin-3-yl)amino)benzoic acid
  • Example B-28 The compound (200 mg, 0.39 mmol) obtained in Example B-28 was reacted in the same manner as Example B-2 to obtain the title compound (91 mg).
  • Example B-29 The compound (90 mg, 0.14 mmol) obtained in Example B-29 was reacted in the same manner as Example B-3 to obtain the title compound (43 mg).
  • Example B-31 The compound (190 mg. 0.32 mmol) obtained in Example B-31 was reacted in the same manner as Example B-2 to obtain the title compound (120 mg).
  • Example B-33 3-((5-(4-(tert-butyl)benzamido)-2-carbamoylphenyl)amino)-N-(2-methoxy-4-nitrophenyl)piperidine -Synthesis of 1-carboxamide
  • Example B-32 The compound (90 mg, 0.15 mmol) obtained in Example B-32 was reacted in the same manner as Example B-3 to obtain the title compound (56 mg).
  • Example B-34 Methyl 4-(4-(tert-butyl)benzamido)-2-((1-((4-(trifluoromethyl)phenyl)carbamoyl)piperidin-3-yl ) Synthesis of amino) benzoate
  • Example B-35 4-(4-(tert-butyl)benzamido)-2-((1-((4-(trifluoromethyl)phenyl)carbamoyl)piperidin-3-yl) Synthesis of amino)benzoic acid
  • Example B-34 The compound (110 mg, 0.18 mmol) obtained in Example B-34 was reacted in the same manner as Example B-2 to obtain the title compound (98 mg).
  • Example B-36 3-((5-(4-(tert-butyl)benzamido)-2-carbamoylphenyl)amino)-N-(4-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine -Synthesis of 1-carboxamide
  • Example B-35 The compound (70 mg, 0.12 mmol) obtained in Example B-35 was reacted in the same manner as Example B-3 to obtain the title compound (38 mg).
  • Example B-37 Synthesis of methyl 4-(4-(tert-butyl)benzamido)-2-((1-(octylcarbamoyl)piperidin-3-yl)amino)benzoate
  • Example B-38 Synthesis of 4-(4-(tert-butyl)benzamido)-2-((1-(octylcarbamoyl)piperidin-3-yl)amino)benzoic acid
  • Example B-37 The compound (200 mg, 0.35 mmol) obtained in Example B-37 was reacted in the same manner as Example B-2 to obtain the title compound (197 mg).
  • Example B-37 The compound (100 mg, 0.19 mmol) obtained in Example B-37 was reacted in the same manner as Example B-3 to obtain the title compound (60 mg).
  • Example B-40 Methyl 4-(4-(tert-butyl)benzamido)-2-((1-((3-methoxyphenyl)carbamoyl)piperidin-3-yl)amino)benzo synthesis of eight
  • Example B-41 4-(4-(tert-butyl)benzamido)-2-((1-((3-methoxyphenyl)carbamoyl)piperidin-3-yl)amino)benzoic acid synthesis
  • Example B-40 The compound (200 mg, 0.36 mmol) obtained in Example B-40 was reacted in the same manner as Example B-2 to obtain the title compound (150 mg).
  • Example B-41 The compound (100 mg, 0.18 mmol) obtained in Example B-41 was reacted in the same manner as Example B-3 to obtain the title compound (36 mg).
  • Example C-1 Synthesis of methyl 4-(4-(tert-butyl)benzamido)-2-((1-propionylpiperidin-3-yl)amino)benzoate
  • Example C-2 Synthesis of 4-(4-(tert-butyl)benzamido)-2-((1-propionylpiperidin-3-yl)amino)benzoic acid
  • Example C-3 Synthesis of 4-(tert-butyl)-N-(4-carbamoyl-3-((1-propionylpiperidin-3-yl)amino)phenyl)benzamide
  • Example C-2 The compound obtained in Example C-2 (40 mg, 0.09 mmol) was dissolved in NH 4 Cl (12 mg, 0.24 mmol) in DMF (4 mL) and mixed with DIPEA (30 mg, 0.24 mmol) and HBTU (45 mg, 0.12 mmol). mmol) was added and stirred at room temperature for 5 hours. The reaction product was confirmed by TLC, then diluted with EtOAc and washed with NaHCO 3 aqueous solution. The organic layer was dehydrated with anhydrous Na 2 SO 4 , concentrated under reduced pressure, and separated by column chromatography to obtain the title compound (12 mg).
  • Example C-4 Synthesis of methyl 2-((1-benzoylpiperidin-3-yl)amino)-4-(4-(tert-butyl)benzamido)benzoate
  • Example C-4 The compound (90 mg, 0.18 mmol) obtained in Example C-4 was reacted in the same manner as Example C-2 to obtain the title compound (50 mg).
  • Example C-6 Synthesis of N-(3-((1-benzoylpiperiridin-3-yl)amino)-4-carbamoylphenyl)-4-(tert-butyl)benzamide
  • Example C-5 The compound (50 mg, 0.10 mmol) obtained in Example C-5 was reacted in the same manner as Example C-3 to obtain the title compound (40 mg).
  • Example D-1 Synthesis of methyl 4-(4-(tert-butyl)benzamido)-2-((1-ethylpiperidin-3-yl)amino)benzoate
  • Example D-2 Synthesis of 4-(4-(tert-butyl)benzamido)-2-((1-ethylpiperidin-3-yl)amino)benzoic acid
  • Example D-3 Synthesis of 4-(tert-butyl)-N-(4-carbamoyl-3-((1-ethylpiperidin-3-yl)amino)phenyl)benzamide
  • Example D-2 The compound of Example D-2 (30 mg, 0.07 mmol) and NH 4 Cl (12 mg, 0.24 mmol) were dissolved in DMF (4 mL), and DIPEA (30 mg, 0.24 mmol) and HBTU (45 mg, 0.12 mmol) were dissolved in DMF (4 mL). After being added, it was stirred at room temperature for 5 hours. The reaction product was confirmed by TLC, then diluted with EtOAc and washed with NaHCO 3 aqueous solution. The organic layer was dehydrated with anhydrous Na 2 SO 4 , concentrated under reduced pressure, and separated by column chromatography to obtain the title compound (16 mg).
  • Example D-4 Synthesis of methyl 4-(4-(tert-butyl)benzamido)-2-((1-butylpiperidin-3-yl)amino)benzoate
  • Example D-5 Synthesis of 4-(4-(tert-butyl)benzamido)-2-((1-butylpiperidin-3-yl)amino)benzoic acid
  • Example D-4 The compound (158 mg, 0.34 mmol) obtained in Example D-4 was reacted in the same manner as Example D-2 to obtain the title compound (121 mg).
  • Example D-6 Synthesis of 4-(tert-butyl)-N-(3-((1-butylpiperidin-3-yl)amino)-4-carbamoylphenyl)benzamide
  • Example D-5 The compound (90 mg, 0.2 mmol) obtained in Example D-5 was reacted in the same manner as Example D-3 to obtain the title compound (45 mg).
  • Example D-7 Synthesis of methyl 4-(4-(tert-butyl)benzamido)-2-((1-methylpiperidin-3-yl)amino)benzoate
  • Example D-8 Synthesis of 4-(4-(tert-butyl)benzamido)-2-((1-methylpiperidin-3-yl)amino)benzoic acid
  • Example D-7 The compound (144 mg, 0.34 mmol) obtained in Example D-7 was reacted in the same manner as Example D-2 to obtain the title compound (108 mg).
  • Example D-8 The compound (70 mg, 0.171 mmol) obtained in Example D-8 was reacted in the same manner as Example D-3 to obtain the title compound (27 mg).
  • Step 1 Synthesis of tert-butyl 3-((2-(methoxycarbonyl)-5-nitrophenyl)amino)piperidine-1-carboxylate
  • Methyl 2-fluoro-4-nitrobenzoate (5.00 g, 25.11 mmol) was added to DMF (250 ml) and tert-butyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate (5.53 g, 27.62 mmol) and potassium carbonate. (6.94 g, 50.22 mmol) was added and stirred at 70°C overnight.
  • the product was confirmed by TLC and extracted with ethyl acetate/water and ammonium chloride. After drying with anhydrous sodium sulfate, concentration, and separation by column chromatography, the title compound was obtained (6.01 g, 63 %).
  • Step 2 Synthesis of tert-butyl 3-((5-amino-2-(methoxycarbonyl)phenyl)amino)piperidine-1-carboxylate
  • Step 3 Synthesis of tert-butyl 3-((5-(4-(tert-butyl)benzamido)-2-(methoxycarbonyl)phenyl)amino)piperidine-1-carboxylate
  • step 2 The compound obtained in step 2 (800 mg, 2.29 mmol), EDCI (526 mg, 2.75 mmol), and DMAP (27 mg, 0.23 mmol) were added to DCM (23 ml) and stirred for 20 minutes, then 4-(tert -Butyl)benzoic acid (619 mg, 2.75 mmol) was added and stirred at room temperature for 2 days. Extraction was performed under dichloromethane/water conditions. The organic solvent layer was dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated, and separated by column chromatography to obtain the title compound (1.06 g, 90%).
  • Step 4 Synthesis of 2-((1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-3-yl)amino)-4-(4-(tert-butyl)benzamido)benzoic acid
  • Step 5 Synthesis of tert-butyl 3-((5-(4-(tert-butyl)benzamido)-2-carbamoylphenyl)amino)piperidine-1-carboxylate
  • step 4 The compound (80 mg, 0.16 mmol) obtained in step 4 was added to DMF (2 ml), DIPEA (0.09 ml, 0.48 mmol) and HBTU (91.82 g, 0.24 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. NH 4 Cl (25.90 mg, 0.48 mmol) was added and stirred at room temperature overnight. The product was confirmed by TLC, and then extracted with ethyl acetate/water and ammonium chloride. It was dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated, and separated by column chromatography to obtain the title compound (62 mg, 78 %).
  • Step 6 Synthesis of 4-(tert-butyl)-N-(4-carbamoyl-3-(piperidin-3-ylamino)phenyl)benzamide trifluoroacetate
  • step 5 The compound (50 mg, 0.10 mmol) obtained in step 5 was added to 20% TFA in DCM and reacted at room temperature for 3 hours. The product was confirmed by TLC, and the solid compound was washed several times with diethyl ether to obtain the title compound as a white solid (25 mg, 63%).
  • Step 1 Synthesis of tert-butyl 4-((2-(methoxycarbonyl)-5-nitrophenyl)amino)piperidine-1-carboxylate
  • Methyl 2-fluoro-4-nitrobenzoate (1.00 g, 5.02 mmol) was added to 50 mL of DMF, and tert-butyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate (1.11 g, 5.53 mmol) and potassium carbonate (2.08 mmol) were added to 50 mL of DMF. g, 15.07 mmol) was added and stirred at 70°C for 24 hours. The resulting compound was extracted with ethyl acetate/water and saturated NH 4 Cl aqueous solution. It was dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated, and separated by column chromatography to obtain the title compound (1.20 g, 63%).
  • Step 2 Synthesis of tert-butyl 4-((5-amino-2-(methoxycarbonyl)phenyl)amino)piperidine-1-carboxylate
  • Step 1 The compound obtained in Step 1 (100 mg, 0.26 mmol) was dissolved in ethyl acetate (5 mL), Pd/C (2.80 mg, 0.03 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature under hydrogen gas for 1 hour. The reactant was confirmed by TLC and filtered through a Celite filter using methanol. It was concentrated and extracted with ethyl acetate/water and brine solution. Drying over anhydrous sodium sulfate and concentration gave the title compound (86 mg, 93%).
  • Step 3 Synthesis of tert-butyl 4-((5-(4-(tert-butyl)benzamido)-2-(methoxycarbonyl)phenyl)amino)piperidine-1-carboxylate
  • step 2 The compound obtained in step 2 (1.20 g, 3.43 mmol), EDCI (790 mg, 4.12 mmol), and DMAP (41 mg, 0.34 mmol) were added and stirred at room temperature for 20 minutes, then 4-(tert-butyl)benzoic acid ( 734 mg, 4.12 mmol) was added. It was stirred at room temperature for 2 days and the product was confirmed. Extracted with dichloromethane/water and brine solution. It was dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated, and separated by column chromatography to obtain the title compound (1.56 g, 89 %).
  • Step 4 Synthesis of 2-((1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl)amino)-4-(4-(tert-butyl)benzamido)benzoic acid
  • Step 5 Synthesis of tert-butyl 4-((5-(4-(tert-butyl)benzamido)-2-carbamoylphenyl)amino)piperidine-1-carboxylate
  • step 4 The compound obtained in step 4 (1.25 g, 2.52 mmol) was added to DMF (25 ml), DIPEA (1.32 ml, 7.57 mmol) and HBTU (1.44 g, 3.78 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • NH 4 Cl 404.72 mg, 7.57 mmo was added and stirred at room temperature overnight.
  • the product was confirmed by TLC and extracted with ethyl acetate/water and saturated ammonium chloride. It was dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated, and separated by column chromatography to obtain the title compound (1.13 g, 91 %).
  • Step 6 Synthesis of 4-(tert-butyl)-N-(4-carbamoyl-3-(piperidin-4-ylamino)phenyl)benzamide trifluoroacetate
  • step 5 The compound (1.31 g, 2.65 mmol) obtained in step 5 was added to 20% TFA in DCM (26 ml) and reacted at room temperature for 3 hours. The product was confirmed by TLC and concentrated, and the resulting solid product was washed with diethyl ether several times to obtain the title compound (1.21 g, 90%).
  • Example E-1 Synthesis of methyl 2-((1-benzylpiperidin-3-yl)amino)-4-(4-(tert-butyl)benzamido)benzoate
  • Example E-2 Synthesis of 2-((1-benzylpiperidin-3-yl)amino)-4-(4-(tert-butyl)benzamido)benzoic acid
  • Example E-2 The compound of Example E-2 (45 mg, 0.09 mmol) and NH 4 Cl (12 mg, 0.24 mmol) were dissolved in DMF (4 mL), and DIPEA (30 mg, 0.24 mmol) and HBTU (45 mg, 0.12 mmol) were dissolved in DMF (4 mL). After being added, it was stirred at room temperature for 5 hours. The reaction product was confirmed by TLC, then diluted with EtOAc and washed with NaHCO 3 aqueous solution. The organic layer was dehydrated with anhydrous Na 2 SO 4 , concentrated under reduced pressure, and separated by column chromatography to obtain the title compound (13 mg).
  • MV4-11 an acute myeloid leukemia cell line
  • LPS solution Daejeon, Korea
  • WST-8 analysis Cyto X cell viability assay kit, LPS solution, Daejeon, Korea
  • MV4-11 an acute myeloid leukemia cell line
  • MV4-11 an acute myeloid leukemia cell line
  • the compound was treated at a concentration of 10 ⁇ M.
  • all culture medium was discarded and colorimetric solution was added.
  • absorbance was measured at 480 nm using a Versamax microplate reader (Molecular Devices, CA, USA).
  • the compound was treated to a final concentration of 0.02 to 100 ⁇ M in the same manner as the above experiment.

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Abstract

본 발명은 피페리딘 유도체 화합물 및 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 피페리딘 유도체 화합물은 FLT3에 대해 우수한 억제 활성을 나타내므로, 상기 FLT3 관련 질환의 치료 또는 예방에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

피페리딘 유도체, 이의 염 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물
본 발명은 피페리딘 유도체 화합물 및 이의 의약적 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 FLT3 억제 활성을 갖는 피페리딘 유도체 화합물에 관한 것이다.
Fms-유사 티로신 키나아제(Fms-Like Tyrosine kinase-3: FLT3)는 Tyrosine kinase receptor의 일종으로 주로 조혈모세포에 발현되어 조혈모세포와 전구세포의 정상적인 발달 및 생존에 관여한다. 하지만 FLT3의 과발현 및 유전자 내 돌연변이는 세포 내 신호전달 네트워크를 방해하여 급성 골수성 백혈병(Acute Myeloid Leukemia, AML) 발병에 영향을 미치는 가장 흔한 요인으로 보고되고 있으며, 이러한 현상은 좋지 않은 예후와 약물 내성에 영향을 미치고 있다. 돌연변이 FLT3(Mutant FLT3)는 내부 진열 중복(Internal tandem duplications, ITD)과 티로신 키나아제 도메인의 점 돌연변이(Point mutation in tyrosine kinase domain, TKD)를 대표로 돌연변이의 위치와 유형에 따라 분류할 수 있으며 FLT3 돌연변이는 새롭게 진단된 성인 환자의 약 1/3에서 확인되고 있을 정도로 흔한 양상을 나타내고 있다. 그 중, FLT3-ITD 돌연변이는 AML 환자의 20-30% 정도로 관찰되며, 높은 재발률과 낮은 생존율로 귀결되는 열악한 예후와 연계된다. 또 다른 돌연변이인 FLT3-TKD는 AML 환자의 5 %에서 발견되고 있지만 어떠한 예후를 보이는지는 아직 미지수이다.
AML을 치료하기 위한 FLT3 저해제로 다양한 약물이 있지만 야생형 FLT3 이외에도 돌연변이 FLT3의 발현으로 종래의 약물 효능이 충분하지 않은 것으로 보인다 (Oncogene, 2010, 29(37), 5120-5134). 또한, 종래 급성 골수성 백혈병(AML) 표준 화학요법으로는 빈번하게 재발되는 문제점이 있다(J. Natl. Cancer Inst. 2014, 106(2), djt440).
따라서, 질병 치료 시, 차도가 보이지 않거나 치료 후 재발되는 환자를 위하여, 야생형 FLT3 및 돌연변이 FLT3에 대응하는 효과적인 신규 약물의 개발이 시급히 요구되고 있다.
본 발명의 목적은 신규한 구조의 피페리딘 유도체, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 피페리딘 유도체 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 피페리딘 유도체 화합물의 의약용도를 제공하는 것으로서, 구체적으로 상기 피페리딘 유도체 화합물을 유효성분으로 포함하는 FLT3 관련 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물, 상기 화합물을 이용한 FLT3 관련 질환의 치료 또는 예방 용도 또는 상기 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 FLT3 관련 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 일실시예는 FLT3 활성을 억제하는 특정 구조를 갖는 피페리딘 유도체 화합물을 제공한다.
피페리딘 유도체 화합물
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2023018471-appb-img-000001
상기 화학식 1에서,
X는 -C1-6알킬 또는 -C1-6할로알킬이고;
Y는 -C1-6알킬, -OH, -O-C1-6알킬, -NH2, -NH-C1-6알킬, 또는 -N(C1-6알킬)(C1-6알킬)이고;
L은 -C(=O)-, -C(=O)NH-, -S(=O)2-, 또는 아무것도 아니고(null);
Z는 -H, -C1-10알킬, -OH, -O-C1-6알킬, -NH2, -NH-C1-6알킬, -N(C1-6알킬)(C1-6알킬), -(CH2)n-사이클로알킬, -(CH2)n-헤테로사이클로알킬, -(CH2)n-아릴, 또는 -(CH2)n-헤테로아릴이고 {여기서, -(CH2)n-사이클로알킬, -(CH2)n-헤테로사이클로알킬, -(CH2)n-아릴, 또는 -(CH2)n-헤테로아릴 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -CN, -C(=O)-C1-6알킬, -NH2, -NH-C1-6알킬, -N(C1-6알킬)(C1-6알킬), -NO2, -OH, -O-C1-6알킬, -할로, 아릴, 또는 헤테로아릴로 치환될 수 있음};
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
R1 내지 R3는 각각 독립적으로 -H, -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -CN, -NH2, -NH-C1-6알킬, -N(C1-6알킬)(C1-6알킬), -NO2, -OH, -O-C1-6알킬, 또는 -할로이다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 범위일 수 있다:
X는 -C1-6알킬이고;
Y는 -OH, -O-C1-6알킬, -NH2, -NH-C1-6알킬, 또는 -N(C1-6알킬)(C1-6알킬)이고;
L은 -C(=O)-, -C(=O)NH-, -S(=O)2-, 또는 아무것도 아니고(null);
Z는 -H, -C1-10알킬, -NH2, -NH-C1-6알킬, -N(C1-6알킬)(C1-6알킬), -(CH2)n-사이클로알킬, -(CH2)n-아릴, 또는 -(CH2)n-헤테로아릴이고 {여기서, -(CH2)n-사이클로알킬, -(CH2)n-아릴, 또는 -(CH2)n-헤테로아릴 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -C(=O)-C1-6알킬, -NO2, -O-C1-6알킬, -할로, 또는 아릴로 치환될 수 있음};
n은 0, 1, 또는 2이고;
R1 내지 R3는 각각 독립적으로 -H이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 2]
Figure PCTKR2023018471-appb-img-000002
상기 화학식 2에서,
X는 -C1-6알킬 또는 -C1-6할로알킬이고;
Y는 -C1-6알킬, -OH, -O-C1-6알킬, -NH2, -NH-C1-6알킬, 또는 -N(C1-6알킬)(C1-6알킬)이고;
L은 -C(=O)-, -C(=O)NH-, -S(=O)2-, 또는 아무것도 아니고(null);
Z는 -H, -C1-10알킬, -OH, -O-C1-6알킬, -NH2, -NH-C1-6알킬, -N(C1-6알킬)(C1-6알킬), -(CH2)n-사이클로알킬, -(CH2)n-헤테로사이클로알킬, -(CH2)n-아릴, 또는 -(CH2)n-헤테로아릴이고 {여기서, -(CH2)n-사이클로알킬, -(CH2)n-헤테로사이클로알킬, -(CH2)n-아릴, 또는 -(CH2)n-헤테로아릴 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -CN, -C(=O)-C1-6알킬, -NH2, -NH-C1-6알킬, -N(C1-6알킬)(C1-6알킬), -NO2, -OH, -O-C1-6알킬, -할로, 아릴, 또는 헤테로아릴로 치환될 수 있음};
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
R1 내지 R3는 각각 독립적으로 -H, -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -CN, -NH2, -NH-C1-6알킬, -N(C1-6알킬)(C1-6알킬), -NO2, -OH, -O-C1-6알킬, 또는 -할로이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 3로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 3]
Figure PCTKR2023018471-appb-img-000003
상기 화학식 3에서,
X는 -C1-6알킬 또는 -C1-6할로알킬이고;
Y는 -C1-6알킬, -OH, -O-C1-6알킬, -NH2, -NH-C1-6알킬, 또는 -N(C1-6알킬)(C1-6알킬)이고;
L은 -C(=O)-, -C(=O)NH-, -S(=O)2-, 또는 아무것도 아니고(null);
Z는 -H, -C1-10알킬, -OH, -O-C1-6알킬, -NH2, -NH-C1-6알킬, -N(C1-6알킬)(C1-6알킬), -(CH2)n-사이클로알킬, -(CH2)n-헤테로사이클로알킬, -(CH2)n-아릴, 또는 -(CH2)n-헤테로아릴이고 {여기서, -(CH2)n-사이클로알킬, -(CH2)n-헤테로사이클로알킬, -(CH2)n-아릴, 또는 -(CH2)n-헤테로아릴 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -CN, -C(=O)-C1-6알킬, -NH2, -NH-C1-6알킬, -N(C1-6알킬)(C1-6알킬), -NO2, -OH, -O-C1-6알킬, -할로, 아릴, 또는 헤테로아릴로 치환될 수 있음};
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
R1 내지 R3는 각각 독립적으로 -H, -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -CN, -NH2, -NH-C1-6알킬, -N(C1-6알킬)(C1-6알킬), -NO2, -OH, -O-C1-6알킬, 또는 -할로이다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 [표 1]에 기재된 실시예 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, "알킬"은, 다른 기재가 없는 한, 직쇄 또는 분지쇄의 비고리형, 고리형 또는 이들이 결합된 포화 탄화수소를 의미할 수 있다. 예를 들어, "C1-6알킬"은 탄소 원자를 1 내지 6 개 포함하는 알킬을 의미할 수 있다. 비고리형 알킬은, 일 예로서, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 아이소프로필, 2급(sec)-부틸, 아이소부틸, 또는 3급(tert)-부틸 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 고리형 알킬은 본 명세서에서 "사이클로알킬"과 교환적으로 사용될 수 있으며, 일 예로서, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 또는 사이클로옥틸 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 있어서, "알콕시"는 알킬 에터기로 -(O-알킬)을 의미할 수 있고, 여기서, 알킬은 상기에서 정의된 바와 같다. 예를 들어, "C1-6의 알콕시"는 C1-6의 알킬을 함유하는 알콕시, 즉, -(O-C1-6알킬)을 의미할 수 있으며, 일 예로서, 알콕시는 메톡시(methoxy), 에톡시(ethoxy), n-프로폭시(n-propoxy), 아이소프로폭시(isopropoxy), n-부톡시(n-butoxy), 아이소부톡시(isobutoxy), sec-부톡시(sec-butoxy), 또는 tert-부톡시(tert-butoxy) 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, "할로"는 F, Cl, Br, 또는 I일 수 있다.
본 발명에 있어서, "할로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로로 치환된 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬(탄화수소)을 의미할 수 있다. 상기 할로알킬의 예로는 하나 이상의 할로겐, 예를 들어 F, Cl, Br, 또는 I로 독립적으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소부틸 또는 n-부틸을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서, "하이드록시알킬"은 하이드록시(OH)로 치환된 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬(탄화수소)을 의미할 수 있다. 상기 하이드록시알킬의 예로는 하나 이상의 -OH로 독립적으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소부틸 또는 n-부틸을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서, "아미노알킬"은 아미노(NR'R")로 치환된 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬(탄화수소)을 의미할 수 있다. 여기서, R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 상기 선택된 R' 및 R"은 각각 독립적으로 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 명세서에서, "시아노알킬"은 시아노(CN)로 치환된 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬(탄화수소)을 의미할 수 있다.
본 발명에 있어서, "사이클로알킬"은 고리 내에 헤테로 원자(N, O, P, P(=O), 또는 S 등)를 포함하지 않는 탄화수소 고리를 의미할 수 있고, 포화 또는 부분적으로 불포화될 수 있다. 여기서, 불포화된 경우, 사이클로알케닐로 지칭될 수 있다. 달리 언급하지 않는 한, 사이클로알킬은 단일 고리이거나, 스피로(spiro) 고리, 다리(bridged) 고리 또는 융합(fused) 고리와 같은 다중 고리일 수 있다.
본 발명에 있어서, "헤테로사이클로알킬"은 고리 내에 N, O, P, P(=O), 및 S로부터 선택된 1 이상을 함유하는 고리를 의미할 수 있고, 포화 또는 부분적으로 불포화될 수 있다. 여기서, 불포화된 경우, 헤테로사이클로알켄으로 지칭될 수 있다. 달리 언급하지 않는 한, 헤테로사이클로알킬은 단일 고리일 수 있다. 또한, "3 내지 12 원자의 헤테로사이클로알킬"은 고리를 형성하는 원자를 3 내지 12 개 포함하는 헤테로사이클로알킬을 의미할 수 있으며, 일 예로서, 헤테로사이클로알킬은 피롤리딘, 피페리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 부티로락탐, 발레로락탐, 이미다졸리딘온, 하이단토인, 다이옥솔란, 프탈이미드, 피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온, 1,4-다이옥산, 모르폴린, 싸이오모르폴린, 싸이오모르폴린-S-옥사이드, 싸이오모르폴린-S,S-옥사이드, 피페라진, 피란, 피리돈, 3-피롤린, 싸이오피란, 피론, 테트라하이드로퓨란, 또는 테트라하이드로싸이오펜 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, "헤테로바이사이클로알킬"은 고리 내에 N, O, P, P(=O), 및 S로부터 선택된 1 이상을 함유하는 스파이로(spiro) 고리, 다리(bridged) 고리 또는 융합(fused) 고리와 같은 다중 고리를 의미할 수 있고, 포화 또는 부분적으로 불포화될 수 있다. 여기서, 불포화된 경우, 헤테로바이사이클로알켄으로 지칭될 수 있다. 헤테로바이사이클로알킬의 예로서, 퀴누클리딘, 트로판, 2-아자스파이로[3.3]헵탄, (1r,5s)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, (1s,4s)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 또는 (1r,4r)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, "아렌"은 방향족 탄화수소 고리를 의미할 수 있다. 아렌은 단환식 아렌 또는 다환식 아렌일 수 있다. 아렌의 고리 형성 탄소수는 5 이상 30 이하, 5 이상 20 이하, 또는 5 이상 15 이하일 수 있다. 아렌의 예로는 벤젠, 나프탈렌, 플루오렌, 안트라센, 페난트렌, 바이벤젠, 터벤젠, 쿼터벤젠, 퀸크벤젠, 섹시벤젠, 트라이페닐렌, 피렌, 벤조 플루오란텐, 크리센 등을 예시할 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다. 본 명세서에서 상기 "아렌"에서 수소 원자 하나를 제거한 잔기를 "아릴"로 지칭한다.
본 발명에 있어서, "헤테로아렌"은 이종 원소로 O, N, P, Si, 및 S 중 1 개 이상을 포함하는 고리일 수 있다. 헤테로아렌의 고리 형성 탄소수는 2 이상 30 이하 또는 2 이상 20 이하일 수 있다. 헤테로 아렌은 단환식 헤테로 아렌 또는 다환식 헤테로 아렌일 수 있다. 다환식 헤테로아렌은 예를 들어, 2 환 또는 3 환 구조를 갖는 것일 수 있다. 헤테로아렌의 예로는 싸이오펜, 퓨린, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 싸이아졸, 옥사졸, 아이소싸이아졸, 옥사다이아졸, 트라이아졸, 피리딘, 피리딘-2-온, 피리딘-3-온, 피리딘-4-온, 비피리딜, 트라이아진, 아크리딜, 피리다진, 피라진, 퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 페녹사진, 프탈라진, 피리미딘, 피리도 피리미딘, 피리도 피라진, 피라지노 피라진, 아이소퀴놀린, 인돌, 카바졸, 이미다조피리다진, 이미다조피리딘, 이미다조피리미딘, 피라졸로피리미딘, 이미다조피라진 또는 피라졸로피리딘, N-아릴카바졸, N-헤테로아릴카바졸, N-알킬카바졸, 벤조옥사졸, 벤조이미다졸, 벤조싸이아졸, 벤조카바졸, 벤조싸이오펜, 다이벤조싸이오펜, 싸이에노싸이오펜, 벤조퓨란, 페난트롤린, 아이소옥사졸, 옥사다이아졸, 싸이아다이아졸, 벤조싸이아졸, 테트라졸, 페노싸이아진, 다이벤조실롤 및 다이벤조퓨란 등이 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 본 발명의 일 실시 태양에서 헤테로아렌은 또한 헤테로사이클로알킬 고리에 융합된 아렌 고리 또는 사이클로알킬 고리에 융합된 헤테로아렌을 포함하는 바이사이클릭 헤테로사이클로-아렌을 포함할 수 있다. 본 명세서에서 상기 "헤테로아렌"에서 수소 원자 하나를 제거한 잔기를 "헤테로아릴"로 지칭한다.
본 발명에 있어서, "하이드로아렌" 또는 "하이드로아릴"은 방향족 탄화수소 고리에서 하나 이상의 이중결합을 포화시킨 것이다.
본 발명에 있어서, "헤테로하이드로아렌" 또는 "헤테로하이드로아릴"은 "헤테로아렌" 또는 "헤테로아릴" 고리에서 하나 이상의 이중결합을 포화시킨 것이다.
본 발명에 있어서, "고리"는 단일 고리이거나 다중 고리일 수 있다. 상기 다중 고리는 스피로(spiro) 고리, 다리(bridged) 고리, 또는 융합(fused) 고리일 수 있다.
본 발명에 있어서, "입체 이성질체(stereoisomer)"는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 입체적으로 다른 화합물을 의미한다. 본 명세서에서 입체 이성질체는 광학 이성질체(optical isomer), 거울상 이성질체(enantiomer), 부분입체 이성질체(diasteromer), 시스(cis)/트랜스(trans) 이성질체, 회전 이성질체(rotamer), 및 회전장애 이성질체(atropisomer)를 포함하며, 이들 각각의 이성질체, 라세미, 및 이들의 혼합물도 본 발명의 범위에 포함된다. 예를 들어 본 발명의 화학식 1 내지 3은 입체 화학구조가 특정되지 않기 때문에 화학식 1 내지 3의 상기 입체 이성질체들을 포함할 수 있다. 다른 설명이 없는 한, 비대칭 탄소 원자와 연결되는 실선 결합 (
Figure PCTKR2023018471-appb-img-000004
)은 입체 중심의 절대적 배열을 나타내는 쐐기형 실선 결합 (
Figure PCTKR2023018471-appb-img-000005
) 또는 쐐기형 점선 결합 (
Figure PCTKR2023018471-appb-img-000006
)을 포함할 수 있다.
본 발명의 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물은 "약학적으로 허용가능한 염"의 형태로 존재할 수 있다. 이에 본 발명의 화합물의 범주에는 상기 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이 포함된다. 본 발명의 용어 "약학적으로 허용가능한 염"이란 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물의 이로운 효능을 저하시키지 않는 상기 화합물의 임의의 모든 유기산 또는 무기산 부가염을 의미한다.
특히, 상기 약학적으로 허용가능한 염은, 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염일 수 있다. 여기서, 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 아이오딘화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 다이카복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸다이오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 트라이플루오로아세트산, 아세테이트, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻을 수 있다.
이러한 약학적으로 허용가능한 염의 종류로는 설페이트, 설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 아이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 만델레이트 등을 포함할 수 있다.
상기 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1 내지 3의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토나이트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 상기 약학적으로 허용가능한 염은, 염기를 사용하여 얻어진 염 또는 금속염일 수 있다. 금속염의 일 예로서, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은, 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발 및 건조시켜 얻을 수 있다. 알칼리 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염이 제약상 적합할 수 있다. 또한, 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있으며, 당업계에 알려진 염의 제조방법을 통하여 제조될 수 있다.
피페리딘 유도체 화합물의 용도
본 발명은 하기 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2023018471-appb-img-000007
[화학식 2]
Figure PCTKR2023018471-appb-img-000008
[화학식 3]
Figure PCTKR2023018471-appb-img-000009
상기 화학식 1 내지 3은 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 FLT3에 대하여 억제 활성을 나타낸다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 1 내지 3으로 표시되는 피페리딘 유도체는 FLT3에 대해 우수한 억제 활성을 나타내므로, FLT3 관련 질환, 특히, 암에 대하여 치료 또는 예방에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 암은 FLT3 활성 억제로 인해 치료 또는 예방 효능을 나타낼 수 있는 모든　암을 포함하며, 고형암　또는 혈액암일 수 있다. 예컨대, 간암, 갑상선암, 결장암, 골수이형성증후군, 교모세포종, 급성골수성백혈병, 급성림프구성백혈병, 다발성골수종, 대장암, 만성골수성백혈병, 만성림프구백혈병, 부신암, 비소세포폐암, 소세포폐암, 소아림프종, 소아백혈병, 신경교종, 신장암, 악성골암, 악성림프종, 악성흑색종, 위암, 유방암, 전립선암, 직장암, 췌장암, 폐암 및 폐편평상피세포암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 또한, 상기　암은 원발성　암뿐 아니라 전이성　암도 포함한다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 본 발명은 상기 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 FLT3 관련 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물을 제공한다. 구체적으로, 상기 FLT3 관련 질환은 암일 수 있다. 상기 암의 종류는 위에서 언급한 바와 같다.
본 발명의 상기 약학적 조성물은 상기 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 외에 동일 또는 유사한 약효를 나타내는 유효성분을 1 종 이상을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은, 임상 투여시에 이용될 수 있으며, 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있도록 제조될 수 있다.
또한 본 발명의 일 구체예에 따르면, 본 발명은 FLT3 관련 질환의 치료 또는 예방용 약제(medicament)의 제조를 위한 상기 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 용도(use)를 제공한다. 구체적으로, 상기 FLT3 관련 질환은 암일 수 있다. 상기 암의 종류는 위에서 언급한 바와 같다.
또한 본 발명의 일 구체예에 따르면, 본 발명은 암의 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 사용하기 위한, 상기 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다. 상기 암의 종류는 위에서 언급한 바와 같다.
또한 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료학적으로 유효한 양을, 이를 필요로 하는 대상(subject)에게 투여하는 단계를 포함하는, FLT3 관련 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 상기 대상(subject)은 인간을 포함하는 포유류일 수 있다. 구체적으로, 상기 FLT3 관련 질환은 암일 수 있다. 상기 암의 종류는 위에서 언급한 바와 같다.
또한 본 발명의 일 구체예에 따르면, 본 발명은 상기 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료학적으로 유효한 양을, 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 상기 암의 종류는 위에서 언급한 바와 같다.
또한 본 발명의 일 구체예에 따르면, 본 발명은 상기 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료학적으로 유효한 양을, 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, FLT3를 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 "치료학적으로 유효한 양"이라는 용어는 FLT3 관련 질환의 치료 또는 예방에 유효한 상기 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물의 양을 나타낸다. 구체적으로, "치료학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 질병의 종류, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 시판되는 치료제와는 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 투여 용량은, 환자의 상태, 연령, 성별 및 합병증 등의 다양한 요인에 따라 전문가에 의해 결정될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 유효성분은 안전성이 우수하므로, 결정된 투여 용량 이상으로도 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 "예방"이란 상기 화합물의 투여로 상기 질환의 발생, 확산 및 재발을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"는 상기 화합물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
또한 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 일 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체 이성질체, 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
상기 약학적 조성물에 사용되는 첨가제의 예는 감미제, 결합제, 용매, 용해 보조제, 습윤제, 유화제, 등장화제, 흡수제, 붕해제, 산화방지제, 보존제, 윤활제, 충전제, 향미제 등을 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 첨가제는 락토오스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스, 글리신, 실리카, 활석, 스테아르산, 스테아린, 마그네슘 스테아레이트, 마그네슘 알루미노실리케이트, 전분, 젤라틴, 트라가칸트 검, 알긴산, 나트륨 알기네이트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 한천, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 염화나트륨, 염화칼슘, 오렌지 에센스, 딸기 에센스, 바닐라 향 등을 포함할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 경구 투여(예컨대, 정제, 환제, 산제, 캡슐제, 시럽 또는 에멀젼) 또는 비경구 투여(예컨대, 근육내, 정맥내 또는 피하 주사)를 위한 다양한 제제 형태로 배합될 수 있다.
예를 들어 상기 약학적 조성물은 경구 투여용 제제로 배합될 수 있으며, 이때 사용되는 첨가제로는 셀룰로스, 칼슘 실리케이트, 옥수수 전분, 락토오스, 수크로스, 덱스트로스, 칼슘 포스페이트, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 젤라틴, 활석, 계면활성제, 현탁제, 유화제, 희석제 등이 포함될 수 있다. 구체적으로, 경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면 전분, 탄산칼슘, 수크로스, 락토즈, 젤라틴 등을 혼합하여 제형화될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크와 같은 윤활제가 사용될 수 있다. 또한, 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 유제, 시럽제 등이 예시될 수 있으며, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
또한, 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액제, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈61. 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다. 한편, 주사제에는 용해제, 등장화제, 현탁화제, 유화제, 안정화제, 방부제 등과 같은 종래의 첨가제가 포함될 수 있다.
또한, 기타 활성제제와 함께 복합 제제로 제조되어 활성 성분들의 상승 작용을 가질 수 있다.
본 발명의 용도, 조성물, 치료 방법에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
본 발명의 실시 형태는 여러가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 이하 설명하는 실시 형태로 한정되는 것은 아니다. 또한 본 발명의 실시 형태는 당해 기술분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 더욱 완전하게 설명하기 위해서 제공되는 것이다. 나아가, 명세서 전체에서 어떤 구성요소를 "포함"한다는 것은 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있다는 것을 의미한다.
본 발명의 피페리딘 유도체 화합물은 FLT3에 대해 우수한 억제 활성을 나타내므로, 상기 FLT3 관련 질환의 치료 또는 예방에 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의하여 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
<분석 및 정제 조건>
합성된 화합물들은 에테르 용매에서의 재결정 또는 헥산과 초산에틸 용매 조합의 용리액을 사용한 MPLC(medium pressure liquid chromatography)를 이용하여 정제하였다. 이 후 1H NMR, LC/MS, 및 IR 등의 분석장비를 이용하여 구조를 확인하였다.
사용된 시판 시약은 추가 정제 없이 사용하였다. 본 발명에서 실온이란 20 ~ 25 ℃정도의 온도를 의미하고, 상온이란 15 ~ 25 ℃의 온도를 의미한다. 감압하 농축 또는 용매 증류 제거는 회전식 증발기(rotary evaporator)를 사용하였다.
<일반적인 제조방법>
본 발명의 화합물은 아래 예시적으로 도시된 반응식 A 내지 E를 이용하여 제조할 수 있다.
[반응식 A]
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[반응식 B]
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[반응식 C]
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[반응식 D-1]
Figure PCTKR2023018471-appb-img-000013
[반응식 D-2]
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[반응식 E]
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제조예 1: 터트-부틸 3-((2-(메톡시카보닐)-5-나이트로페닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
메틸 2-플루오로-4-나이트로벤조에이트(5.0 g, 25.1 mmol)와 터트-부틸 3-아미노피페리딘-1-카복실레이트(5.5 g, 27.6 mmol)를 무수 DMF(100 mL)에 녹인 후, K2CO3(6.9 g, 50.2 mmol)를 넣고 70 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 TLC로 확인한 후 반응액을 EtOAc로 희석하고 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 탈수시키고 감압 농축 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물(6.01 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.58-7.49 (m, 1H), 7.36 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.76 (m, J = 7.2, 3.8 Hz, 1H), 3.50 (s, 4H), 1.94 (m, J = 12.8, 8.3, 3.9 Hz, 1H), 1.81-1.49 (m, 4H), 1.31 (d, J = 70.9 Hz, 9H); LC-MS (ESI, m/z) = 380.0 (M+H+).
제조예 2: 터트-부틸 3-((5-아미노-2-(메톡시카보닐)페닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
제조예 1에서 제조한 화합물(2.0 g, 5.30 mmol)을 무수 EtOAc(120 mL)에 녹인 후 Pd/C(56 mg, 0.50 mmol)를 넣고 H2 기체의 존재하에 10 분간 반응하였다. 반응 생성물을 TLC로 확인한 후 반응액을 셀라이트 필터에 통과시켜 잔류 Pd/C를 제거하고 여과액을 농축하여 목적 화합물(1.68 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.87-3.82 (m, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.39-3.16 (m, 2H), 2.08 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.90-1.61 (m, 3H), 1.44 (s, 9H); LC-MS (ESI, m/z) = 350.1 (M+H+).
제조예 3: 터트-부틸 3-((5-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-(메톡시카보닐)페닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
제조예 2에서 제조한 화합물(800 mg, 2.29 mmol)과 4-(터트-부틸)벤조산(408 mg, 2.29 mmol)을 무수 DCM(23 mL)에 녹인 후 EDCI(426 mg, 2.75 mmol)와 DMAP(28 mg, 0.23 mmol)을 넣고 상온에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 TLC로 확인한 후 EtOAc로 희석하고 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 탈수시키고 감압 농축 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물(1.06 g)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 1.95 (s, 1H), 1.68 (s, 2H), 1.54 (s, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.24 (s, 9H); LC-MS (ESI, m/z) = 510.1 (M+H+).
제조예 4: 메틸 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-(피페리딘-3-일)아미노)벤조에이트의 합성
제조예 3에서 제조한 화합물(500 mg, 1.96 mmol)을 무수 DCM(20 mL)에 녹인 후 TFA(4 mL)를 넣은 후 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 TLC로 확인한 후 감압 농축하여 반응용매를 제거한 후 차가운 다이에틸 에터를 넣어 생성된 고체를 감압 필터하여 목적 화합물(310 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 3.35 (s, 3H), 1.96 (s, 1H), 1.64 (s, 2H), 1.50 (s, 2H), 1.42 (s, 9H); MS (ESI, m/z) = 410.3 (M+H+).
실시예 A-1: 메틸 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-(N,N-다이메틸설파모일)피페리딘-3-일)아미노)벤조에이트의 합성
제조예 4에서 제조한 화합물(300 mg, 0.59 mmol)을 DCM(6 mL)에 녹인 후 DIPEA(179 mg, 1.77 mmol)와 다이메틸설파모일 클로라이드(169 mg, 1.18 mmol)를 순차적으로 가한 후 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 TLC로 확인한 후 EtOAc로 희석하고 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 탈수시키고 감압 농축 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(151 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.91-7.85 (m, 2H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60-7.52 (m, 2H), 7.46 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.67 (s, 1H), 3.43 (m, J = 11.8, 3.2 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.11 (m, J = 11.9, 6.5 Hz, 1H), 1.95-1.51 (m, 4H), 1.33 (s, 9H); LC-MS (ESI, m/z) = 517.4 (M+H+).
실시예 A-2: 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-(N,N-다이메틸설파모일)피페리딘-3-일)아미노)벤조산의 합성
실시예 A-1에서 수득한 화합물(120 mg, 0.23 mmol)을 THF/MeOH/H2O 혼합용액(비율=3:1:1) 5 mL에 녹인 후 LiOH·H2O(30 mg, 0.70 mmol)를 넣고 상온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 TLC로 확인한 후 반응용액의 pH가 2~3 되도록 1M HCl 수용액을 적가하였다. 생성된 흰색 고체를 필터하여 표제 화합물(51 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.44 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96-7.83 (m, 2H), 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.63-7.49 (m, 2H), 7.43 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 3.66 (s, 1H), 3.43 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.17 (s, 2H), 3.10 (dd, J = 11.7, 6.3 Hz, 1H), 2.77 (s, 6H), 1.94-1.54 (m, 4H), 1.33 (s, 9H); LC-MS (ESI, m/z) = 503.4 (M+H+).
실시예 A-3: 4-(터트-부틸)-N-(4-카바모일-3-((1-(N,N-다이메틸설파모일)피페리딘-3-일)아미노)페닐)벤즈아미드의 합성
실시예 A-2에서 수득한 화합물(40 mg, 0.08 mmol)과 NH4Cl(12 mg, 0.24 mmol)를 DMF(4 mL)에 녹이고 DIPEA(30 mg, 0.24 mmol)와 HBTU(45 mg, 0.12 mmol)를 넣은 후, 상온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 TLC로 확인한 후 EtOAc로 희석하고 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 탈수시키고 감압 농축 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(38 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (s, 1H), 8.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 15.7, 8.5 Hz, 3H), 7.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 2H), 3.91 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.14-2.96 (m, 2H), 2.87 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 12.8, 8.8 Hz, 1H), 2.02 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.65 (s, 1H), 1.47-1.39 (m, 1H), 1.33 (s, 9H), 0.99 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LC-MS (ESI, m/z) = 502.4 (M+H+).
실시예 A-4: 메틸 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미드)-2-((1-(사이클로프로필설포닐)피페리딘-3-일)아미노)벤조에이트의 합성
제조예 4에서 제조한 화합물(200 mg, 0.40 mmol)과 사이클로프로판설포닐 클로라이드(72 mg, 0.51 mmol)를 실시예 A-1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(70 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (s, 1H), 7.97-7.84 (m, 3H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60-7.51 (m, 2H), 7.42 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.69 (s, 1H), 3.53 (dd, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.31-3.01 (m, 3H), 2.68-2.54 (m, 1H), 1.96-1.70 (m, 2H), 1.69-1.49 (m, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.08-0.84 (m, 4H); LC-MS (ESI, m/z) = 514.4 (M+H+).
실시예 A-5: 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-(사이클로프로필설포닐)피페리딘-3-일)아미노)벤조산의 합성
실시예 A-4에서 수득한 화합물(140 mg, 0.27 mmol)을 실시예 A-2와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(115 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.43 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.92-7.83 (m, 2H), 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.60-7.52 (m, 2H), 7.38 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 3.73-3.50 (m, 2H), 3.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 11.5, 7.2 Hz, 1H), 2.62 (m, J = 12.4, 7.7, 5.1 Hz, 1H), 1.92 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 1.78 (s, 1H), 1.71-1.50 (m, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.06-0.82 (m, 5H); LC-MS (ESI, m/z) = 500.4 (M+H+).
실시예 A-6: 4-(터트-부틸)-N-(4-카바모일-3-((1-(사이클로프로필설포닐)피페리딘-3-일)아미노)페닐)벤즈아미드의 합성
실시예 A-5에서 수득한 화합물(40 mg, 0.08 mmol)을 실시예 A-3과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(12 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95-7.81 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.58-7.51 (m, 2H), 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.06 (m, J = 9.4, 4.7 Hz, 2H), 3.57 (d, J = 9.8 Hz, 3H), 3.08 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 11.9, 8.0 Hz, 1H), 2.69 (s, 2H), 2.65-2.57 (m, 2H), 1.95 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.79 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 1.62 (dd, J = 9.1, 3.9 Hz, 1H), 1.54-1.43 (m, 1H), 1.33 (s, 9H), 1.01-0.86 (m, 4H); LC-MS (ESI, m/z) = 499.3 (M+H+).
실시예 A-7: 메틸 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-(페닐설포닐)피페리딘3-일)아미노)벤조에이트의 합성
제조예 4에서 제조한 화합물(100 mg, 0.20 mmol)과 벤젠설포닐 클로라이드(41 mg, 0.24 mmol)을 실시예 A-1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(97 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 7.95-7.83 (m, 2H), 7.77 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 3H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.69-7.62 (m, 2H), 7.61-7.52 (m, 2H), 7.37 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.08 (s, 2H), 2.93-2.53 (m, 3H), 1.77 (s, 2H), 1.66-1.43 (m, 2H), 1.33 (s, 9H); LC-MS (ESI, m/z) = 550.5 (M+H+).
실시예 A-8: 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-(페닐설포닐)피페리딘-3-일)아미노)벤조산의 합성
실시예 A-7에서 수득한 화합물(97 mg, 0.18 mmol)을 실시예 A-2와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(50 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 7.95-7.83 (m, 2H), 7.77 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 3H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.69-7.62 (m, 2H), 7.61-7.52 (m, 2H), 7.37 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.08 (s, 2H), 2.93-2.53 (m, 3H), 1.77 (s, 2H), 1.66-1.43 (m, 2H), 1.33 (s, 9H); LC-MS (ESI, m/z) = 536.4 (M+H+).
실시예 A-9: 4-(터트-부틸)-N-(4-카바모일-3-((1-(페닐설포닐)피페리딘-3-일)아미노)페닐)벤즈아미드
실시예 A-8에서 수득한 화합물(40 mg, 0.08 mmol)을 실시예 A-3과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(38 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (s, 3H), 7.92-7.86 (m, 1H), 7.80-7.53 (m, 4H), 7.32-7.19 (m, 1H), 7.14-7.03 (m, 1H), 2.90 (s, 9H), 2.74 (d, J = 0.6 Hz, 8H), 2.69 (s, 1H), 1.33 (s, 4H), 1.28-1.20 (m, 3H); LC-MS (ESI, m/z) = 535.4 (M+H+).
실시예 A-10: 메틸 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-(에틸설포닐)피페리딘-3-일)아미노)벤조에이트의 합성
제조예 4에서 제조한 화합물(300 mg, 0.59 mmol)과 에탄설포닐 클로라이드(91 mg,0.71 mmol)를 실시예 A-1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(154 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 3H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.65 (s, 1H), 3.52 (dd, J = 11.7, 3.3 Hz, 1H), 3.31-3.23 (m, 1H), 3.17 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.08 (m, J = 7.0, 2.9 Hz, 3H), 1.92 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.62 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.22 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LC-MS (ESI, m/z) = 502.4 (M+H+).
실시예 A-11: 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-(에틸설포닐)피페리딘-3-일)아미노)벤조산의 합성
실시예 A-10에서 수득한 화합물(150 mg, 0.30 mmol)을 실시예 A-2와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(89 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.43 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.97-7.83 (m, 2H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65-7.47 (m, 2H), 7.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 3.66-3.49 (m, 2H), 3.17-2.99 (m, 4H), 1.99 (s, 1H), 1.93 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.61 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.27-1.17 (m, 4H); LC-MS (ESI, m/z) = 488.3 (M+H+).
실시예 A-12: 4-(터트-부틸)-N-(4-카바모일-3-((1-(에틸설포닐)피페리딘-3-일)아미노)페닐)벤즈아미드의 합성
실시예 A-11에서 수득한 화합물(40 mg, 0.08 mmol)을 실시예 A-3과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(20 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (s, 1H), 8.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.11-6.97 (m, 2H), 3.54 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 3.15-2.98 (m, 3H), 1.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.56 (q, J = 17.2, 13.0 Hz, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.21 (t, J = 7.3 Hz, 4H); LC-MS (ESI, m/z) = 487.4 (M+H+).
실시예 A-13: 메틸 2-((1-(벤질설포닐)피페리딘-3-일)아미노)-4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)벤조에이트의 합성
제조예 4에서 제조한 화합물(500 mg, 0.94 mmol)과 페닐메탄설포닐 클로라이드(358 mg, 1.88 mmol)를 실시예 A-1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(303 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.88-7.77 (m, 4H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.47-7.33 (m, 6H), 7.10 (d, J = 8.8Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.64-3.52 (m, 2H), 3.25 (s, 1H), 3.02-2.91 (m, 2H), 1.92 (s, 1H), 1.72 (s, 1H), 1.56 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 1.32 (s, 9H); LC-MS (ESI, m/z) = 564.3 (M+H+).
실시예 A-14: 2-((1-(벤질설포닐)피페리딘-3-일)아미노)-4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)벤조산의 합성
실시예 A-13에서 수득한 화합물(155 mg, 0.275 mmol)을 실시예 A-2와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(145 mg)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.46 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.45-7.32 (m, 6H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.58 (t, J = 13.0 Hz, 2H), 3.28 (s, 1H), 2.99 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 1.93 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.72 (s, 1H), 1.53 (t, J = 9.7 Hz, 2H), 1.32 (s, 9H); LC-MS (ESI, m/z) = 550.3 (M+H+).
실시예 A-15: N-(3-((1-(벤질설포닐)피페리딘-3-일)아미노)-4-카바모일페닐)-4-(터트-부틸)벤즈아미드의 합성
실시예 A-14에서 수득한 화합물(55 mg, 0.1 mmol)을 실시예 A-3과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(27 mg)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46-7.29 (m, 7H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.62 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.47 (s, 1H), 2.93 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.79 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 1.94 (s, 1H), 1.74 (s, 1H), 1.52 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.32 (s, 10H); LC-MS (ESI, m/z) = 549.3 (M+H+).
실시예 A-16: 메틸 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-(이소프로필설포닐)피페리딘-3-일)아미노)벤조에이트의 합성
제조예 4에서 제조한 화합물(500 mg, 0.94 mmol)과 이소프로필설포닐클로라이드(268 mg, 1.88 mmol)를 실시예 A-1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(325 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (s, 1H), 7.86 (t, J = 8.1 Hz, 3H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.59 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 3.38-3.29 (m, 2H), 3.24-3.06 (m, 2H), 2.01-1.90 (m, 1H), 1.75 (s, 1H), 1.62 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 1.32 (s, 9H), 1.22 (d, J = 6.9 Hz, 6H); LC-MS (ESI, m/z) = 516.4 (M+H+).
실시예 A-17: 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-(이소프로필설포닐)피페리딘-3-일)아미노)벤조산의 합성
실시예 A-16에서 수득한 화합물(171 mg, 0.332 mmol)을 실시예 A-2와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(164 mg)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.44 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.04 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.17 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.06 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 1.95-1.90 (m, 1H), 1.74 (s, 1H), 1.59 (s, 2H), 1.32 (s, 9H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 6H); LC-MS (ESI, m/z) = 502.4 (M+H+).
실시예 A-18: 4-(터트-부틸)-N-(4-카바모일-3-((1-(이소프로필설포닐)피페리딘-3-일)아미노)페닐)벤즈아미드의 합성
실시예 A-17에서 수득한 화합물(50 mg, 0.1 mmol)을 실시예 A-3과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(33 mg)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (dd, J = 16.8, 8.1 Hz, 3H), 7.26 (s, 2H), 7.04 (s, 1H), 5.83 (s, 2H), 3.93 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.55 (s, 1H), 3.20 (s, 1H), 3.00 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.78 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.10 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.84 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.73 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.57 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 1.34 (s, 15H); LC-MS (ESI, m/z) = 501.4 (M+H+).
실시예 A-19: 메틸 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-((2-니트로페닐)설포닐)피페리딘-3-일)아미노)벤조에이트의 합성
제조예 4에서 제조한 화합물(100 mg, 0.188 mmol)과 2-니트로벤젠설포닐 클로라이드(44 mg, 0.2 mmol)를 실시예 A-1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(98 mg)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.86-7.83 (m, 2H), 7.64-7.57 (m, 3H), 7.47 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 3.93 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.68-3.55 (m, 2H), 3.10 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.83 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.03 (s, 2H), 1.94-1.86 (m, 1H), 1.73-1.63 (m, 1H), 1.59-1.51 (m, 1H), 1.33 (d, J = 3.7 Hz, 9H); LC-MS (ESI, m/z) = 595.3 (M+H+).
실시예 A-20: 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-((2-니트로페닐)설포닐)피페리딘-3-일)아미노)벤조산의 합성
실시예 A-19에서 수득한 화합물(53 mg, 0.09 mmol)을 실시예 A-2와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(36 mg)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.42 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 7.82-7.74 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.57 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.30 (s, 1H), 3.18-3.06 (m, 2H), 1.91 (s, 1H), 1.81 (s, 1H), 1.64-1.58 (m, 2H), 1.32 (s, 10H); LC-MS (ESI, m/z) = 581.3 (M+H+).
실시예 A-21: 4-(터트-부틸)-N-(4-카바모일-3-((1-((2-니트로페닐)설포닐)피페리딘-3-일)아미노)페닐)벤즈아미드의 합성
실시예 A-20에서 수득한 화합물(20 mg, 0.03 mmol)을 실시예 A-3과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(19 mg)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 3H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.60 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.55 (s, 1H), 3.35 (s, 1H), 3.04 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.91 (s, 1H), 1.81 (s, 1H), 1.61 (s, 1H), 1.54-1.47 (m, 1H), 1.32 (s, 10H); LC-MS (ESI, m/z) = 580.3 (M+H+).
실시예 A-22: 메틸 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-(나프탈렌-2-일설포닐)피페리딘-3-일)아미노)벤조에이트의 합성
제조예 4에서 제조한 화합물(300 mg, 0.59 mmol)과 2-나프탈렌설포닐클로라이드(160 mg, 0.71 mmol)를 실시예 A-1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(105 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.29 (s, 1H), 8.47 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 16.6, 8.3 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.94-7.86 (m, 3H), 7.83-7.76 (m, 2H), 7.75-7.65 (m, 2H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.41 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.69 (s, 1H), 3.07 (s, 1H), 3.03-2.94 (m, 1H), 2.89 (dd, J = 11.5, 6.8 Hz, 1H), 1.75 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 1.56 (dd, J = 18.4, 10.3 Hz, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.30-1.22 (m, 1H); LC-MS (ESI, m/z) = 600.2 (M+H+).
실시예 A-23: 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-(나프탈렌-2-일설포닐)피페리딘-3-일)아미노)벤조산의 합성
실시예 A-22에서 수득한 화합물(90 mg, 0.15 mmol)을 실시예 A-2와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(85 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.42 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 8.52-8.44 (m, 1H), 8.26-8.19 (m, 1H), 8.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 9.6, 3.9 Hz, 2H), 7.93-7.87 (m, 2H), 7.82-7.64 (m, 4H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.39 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 3.16 (s, 1H), 2.81 (dt, J = 34.1, 8.8 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 1.49 (p, J = 7.8, 7.2 Hz, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.30-1.20 (m, 2H); LC-MS (ESI, m/z) = 586.2 (M+H+).
실시예 A-24: 4-(터트-부틸)-N-(4-카바모일-3-((1-(나프탈렌-2-일설포닐)피페리딘-3-일)아미노)페닐)벤즈아미드의 합성
실시예 A-23에서 수득한 화합물(70 mg, 0.12 mmol)을 실시예 A-3과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(38 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.51-8.43 (m, 1H), 8.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.94-7.86 (m, 2H), 7.81-7.53 (m, 7H), 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 3.60-3.44 (m, 2H), 3.24 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.82-2.70 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.51 (p, J = 1.8 Hz, 5H), 1.78 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.67-1.50 (m, 1H), 1.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.34 (s, 9H); LC-MS (ESI, m/z) = 585.2 (M+H+).
실시예 A-25: 메틸 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-((1-메틸-1H-이미다졸-4-일)설포닐)피페리딘-3-일)아미노)벤조에이트의 합성
제조예 4에서 제조한 화합물(300 mg, 0.59 mmol)과 메틸-1H-이미다졸-4-설포닐 클로라이드(128 mg, 0.71 mmol)를 실시예 A-1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(268 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ10.27 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.71 (s, 4H), 3.11 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.95 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 11.6, 7.0 Hz, 1H), 1.79 (s, 2H), 1.68-1.43 (m, 2H), 1.33 (s, 9H); LC-MS (ESI, m/z) = 554.3 (M+H+).
실시예 A-26: 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-((1-메틸-1H-이미다졸-4-일)설포닐)피페리딘-3-일)아미노)벤조산의 합성
실시예 A-25에서 수득한 화합물(230 mg, 2.08 mmol)을 실시예 A-2와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(130 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.35 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.63 (s, 1H), 3.25-3.13 (m, 1H), 2.93-2.80 (m, 1H), 2.70 (dd, J = 11.4, 7.7 Hz, 1H), 1.91 (s, 1H), 1.89-1.71 (m, 2H), 1.63 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 1.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.33 (s, 9H), 1.24 (s, 1H), 0.85 (d, J = 7.1 Hz, 1H); LC-MS (ESI, m/z) = 540.3 (M+H+).
실시예 A-27: 4-(터트-부틸)-N-(4-카바모일-3-((1-((1-메틸-1H-이미다졸-4-일)설포닐)피페리딘-3-일)아미노)페닐)벤즈아미드의 합성
실시예 A-26에서 수득한 화합물(100 mg, 0.19 mmol)을 실시예 A-3과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(83 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ10.16 (s, 1H), 8.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.59 (dd, J = 16.4, 8.5 Hz, 3H), 7.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.13-7.03 (m, 1H), 4.25 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.52 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 3.27 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.75 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 1.76 (s, 2H), 1.71-1.50 (m, 1H), 1.33 (s, 10H), 1.24 (s, 1H), 0.96-0.80 (m, 2H); LC-MS (ESI, m/z) = 539.4 (M+H+).
실시예 A-28: 메틸 2-((1-((4-아세틸페닐)설포닐)피페리딘-3-일)아미노)-4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)벤조에이트의 합성
제조예 4에서 제조한 화합물(300 mg, 0.59 mmol)과 4-아세틸벤젠설포닐 클로라이드(155 mg, 0.71 mmol)와 트리메틸아민(170 μL, 1.18 mmol)을 실시예 A-1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(313 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ10.29 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.90 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 5H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.68 (s, 1H), 3.05 (s, 1H), 2.97 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 11.4, 6.7 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.78 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 1.69-1.47 (m, 2H), 1.33 (s, 9H); LC-MS (ESI, m/z) = 592.2 (M+H+).
실시예 A-29: 2-((1-((4-아세틸페닐)설포닐)피페리딘-3-일)아미노)-4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)벤조산의 합성
실시예 A-28에서 수득한 화합물(200 mg, 0.34 mmol)을 실시예 A-2와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(190 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.44 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.4, 2.9 Hz, 4H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 2.86 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 2.76 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.78 (s, 2H), 1.54 (dd, J = 26.1, 16.0 Hz, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.24 (s, 1H); LC-MS (ESI, m/z) = 578.3 (M+H+).
실시예 A-30: N-(3-((1-((4-아세틸페닐)설포닐)피페리딘-3-일)아미노)-4-카바모일페닐)-4-(터트-부틸)벤즈아미드의 합성
실시예 A-29에서 수득한 화합물(100 mg, 0.17 mmol)을 실시예 A-3과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(95 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ10.17 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.20-8.12 (m, 2H), 8.09 (s, 2H), 7.90 (dd, J = 8.4, 3.5 Hz, 4H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.59 (dd, J = 16.3, 8.6 Hz, 3H), 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 5.6, 1.5 Hz, 2H), 4.03 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.51-3.41 (m, 1H), 3.21 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.62-2.53 (m, 1H), 1.99 (s, 1H), 1.79 (s, 2H), 1.60 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 1.33 (s, 9H), 1.27-1.09 (m, 2H), 0.97-0.84 (m, 4H), 0.85 (s, 4H); LC-MS (ESI, m/z) = 577.3 (M+H+).
실시예 A-31: 메틸 2-((1-([1,1'-바이페닐]-4-일설포닐)피페리딘-3-일)아미노)-4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)벤조에이트의 합성
제조예 4에서 제조한 화합물(300 mg, 0.59 mmol)과 [1,1'-바이페닐]-4-설포닐 클로라이드(179 mg, 0.71 mmol)를 실시예 A-1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(250 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.91 (m, J = 8.5, 6.3, 2.1 Hz, 5H), 7.86-7.81 (m, 2H), 7.81-7.70 (m, 3H), 7.64-7.37 (m, 6H), 7.16 (m, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 3.71 (s, 1H), 3.05 (s, 1H), 2.98 (s, 1H), 2.86 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.78 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.59 (dd, J = 16.7, 8.9 Hz, 2H), 1.33 (d, J = 2.0 Hz, 9H); LC-MS (ESI, m/z) = 626.4 (M+H+).
실시예 A-32: 2-((1-([1,1'-바이페닐]-4-일설포닐)피페리딘-3-일)아미노)-4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)벤조산의 합성
실시예 A-31에서 수득한 화합물(250 mg, 0.40 mmol)을 실시예 A-2와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(237 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.01-7.86 (m, 4H), 7.82-7.70 (m, 3H), 7.50 (dt, J = 21.0, 7.7 Hz, 4H), 7.22 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.41 (s, 1H), 1.82 (s, 2H), 1.61 (s, 1H), 1.33 (s, 9H); LC-MS (ESI, m/z) = 612.4 (M+H+).
실시예 A-33: N-(3-((1-([1,1'-바이페닐]-4-일설포닐)피페리딘-3-일)아미노)-4-카바모일페닐)-4-(터트-부틸)벤즈아미드의 합성
실시예 A-32에서 수득한 화합물(100 mg, 0.16 mmol)을 실시예 A-3과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(55 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.99-7.86 (m, 5H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.79-7.70 (m, 3H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.60-7.40 (m, 5H), 7.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 2H), 3.58 (s, 1H), 3.47 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.81-2.68 (m, 1H), 2.63-2.54 (m, 1H), 1.80 (s, 2H), 1.70-1.51 (m, 1H), 1.42 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.33 (s, 9H); LC-MS (ESI, m/z) = 611.4 (M+H+).
실시예 B-1: 메틸 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-(에틸카바모일)피페리딘-3-일)아미노)벤조에이트의 합성
제조예 4에서 제조한 화합물(300 mg, 0.59 mmol)을 DCM(6 mL)에 녹인 후 DIPEA(179 mg, 1.77 mmol)와 에틸 이소시아네이트(84 mg, 1.18 mmol)를 순차적으로 가한 후 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 TLC로 확인한 후 EtOAc로 희석하고 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 탈수시키고 감압 농축 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(282 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (s, 1H), 7.94-7.83 (m, 2H), 7.78 (dd, J = 8.4, 2.9 Hz, 2H), 7.64-7.49 (m, 2H), 7.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 6.47 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 3.64-3.50 (m, 1H), 3.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 3.03 (m, J = 15.3, 8.2, 7.7, 4.0 Hz, 4H), 1.99 (s, 1H), 1.81-1.59 (m, 1H), 1.51 (p, J = 11.2, 10.7 Hz, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.25 (m, J = 7.4, 5.3 Hz, 2H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LC-MS (ESI, m/z)=481.4 (M+H+).
실시예 B-2: 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-(에틸카바모일)피페리딘-3-일)아미노)벤조산의 합성
실시예 B-1에서 수득한 화합물(280 mg, 0.58 mmol)을 THF/MeOH/H2O 혼합용액(비율=3:1:1) 5 mL에 녹인 후 LiOH·H2O(74 mg, 1.76 mmol)를 넣고 상온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 TLC로 확인한 후 반응용액의 pH가 2~3 되도록 1M HCl 수용액을 적가하였다. 생성된 흰색 고체를 필터하여 표제 화합물(161 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.37 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.91-7.84 (m, 2H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.60-7.51 (m, 2H), 7.35 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.15-2.84 (m, 4H), 2.00 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 1.66 (s, 1H), 1.48 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 1.33 (s, 9H), 0.99 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LC-MS (ESI, m/z) = 467.4 (M+H+).
실시예 B-3: 3-((5-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-카바모일페닐)아미노)-N-에틸피페리딘-1-카복사미드의 합성
실시예 B-2의 화합물(60 mg, 0.13 mmol)과 NH4Cl(20 mg, 0.39 mmol)를 DMF(4 mL)에 녹이고 DIPEA(50 mg, 0.39 mmol)와 HBTU(76 mg, 0.20 mmol)를 넣은 후, 상온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 TLC로 확인한 후 EtOAc로 희석하고 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 탈수시키고 감압 농축 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(47 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (s, 1H), 8.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.93-7.82 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 2H), 3.69-3.53 (m, 2H), 3.48-3.36 (m, 1H), 3.22-3.06 (m, 3H), 2.99 (dd, J = 11.7, 7.1 Hz, 1H), 2.76 (s, 6H), 1.85 (dd, J = 34.5, 23.1 Hz, 2H), 1.56 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 1.33 (s, 9H); LC-MS (ESI, m/z) = 466.4 (M+H+).
실시예 B-4: 메틸 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-(부틸카바모일)피페리딘-3-일)아미노)벤조에이트의 합성
제조예 4에서 제조한 화합물(400mg, 0.79 mmol)과 부틸 이소시아네이트(93 mg, 0.95 mmol)을 실시예 B-1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(322 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.43 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.44 (s, 1H), 3.10-2.91 (m, 4H), 2.06-1.93 (m, 1H), 1.66 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.56-1.43 (m, 2H), 1.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 1.33 (s, 9H), 1.29-1.14 (m, 3H), 0.85 (m, J = 11.3, 7.1 Hz, 4H); LC-MS (ESI, m/z) = 509.4 (M+H+).
실시예 B-5: 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-(부틸카바모일)피페리딘-3-일)아미노)벤조산의 합성
실시예 B-4에서 수득한 화합물(300 mg, 0.59 mmol)을 실시예 B-2와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(288 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.35 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59-7.51 (m, 2H), 7.35 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 6.42 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 12.2, 3.0 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.07-2.93 (m, 3H), 2.88 (m, J = 12.8, 8.5 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.66 (s, 1H), 1.48 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 1.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 1.0 Hz, 9H), 1.23 (td, J = 9.3, 4.8 Hz, 3H), 0.87-0.77 (m, 3H); LC-MS (ESI, m/z) = 495.4 (M+H+).
실시예 B-6: N-부틸-3-((5-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-카바모일페닐)아미노)피페리딘-1-카복사미드의 합성
실시예 B-5에서 수득한 화합물(100 mg,0.20 mmol)을 실시예 B-3과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(36 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (s, 1H), 8.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 2H), 6.40 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.97-3.83 (m, 1H), 3.72 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.00 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.87 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 12.4, 8.6 Hz, 1H), 2.04 (s, 1H), 1.99 (s, 2H), 1.65 (s, 1H), 1.47-1.35 (m, 4H), 1.33 (s, 9H), 1.21 (m, J = 16.8, 7.1 Hz, 4H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LC-MS (ESI, m/z) = 494.4 (M+H+).
실시예 B-7: 메틸 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-(사이클로헥실카바모일)피페리딘-3-일)아미노)벤조에이트의 합성
제조예 4에서 제조한 화합물(300 mg, 0.59 mmol)과 사이클로헥실 이소시아네이트(88 mg, 0.71 mmol)를 실시예 B-1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(221 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.77 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.81 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.61 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.44 (s, 2H), 3.07-2.87 (m, 2H), 2.00 (s, 1H), 1.80-1.58 (m, 5H), 1.58-1.42 (m, 4H), 1.32 (s, 9H), 1.25-1.06 (m, 5H), 1.01 (dd, J = 17.8, 9.0 Hz, 1H); LC-MS (ESI, m/z) = 534.7 (M+H+).
실시예 B-8: 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-(사이클로헥실카바모일)피페리딘-3-일)아미노)벤조산의 합성
실시예 B-7에서 수득한 화합물(200 mg, 0.37 mmol)을 실시예 B-2와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(141 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.34 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 7.98-7.82 (m, 3H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.02 (s, 1H), 1.67 (d, J = 32.2 Hz, 5H), 1.55-1.41 (m, 3H), 1.33 (s, 9H), 1.26-0.76 (m, 8H); LC-MS (ESI, m/z) = 521.3 (M+H+).
실시예 B-9: 3-((5-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-카바모일페닐)아미노)-N-사이클로헥실피페리딘-1-카복사미드의 합성
실시예 B-8에서 수득한 화합물(100 mg,0.19 mmol)을 실시예 B-3과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(89 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.93-7.80 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.66-7.47 (m, 3H), 7.23 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.10 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.85-3.64 (m, 1H), 3.01-2.60 (m, 6H), 2.02 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.85-1.39 (m, 9H), 1.36-1.27 (m, 9H), 1.26-0.74 (m, 9H); LC-MS (ESI, m/z) = 520.4 (M+H+).
실시예 B-10: 메틸 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-(페닐카바모일)피페리딘-3-일)아미노)벤조에이트의 합성
제조예 4에서 제조한 화합물(300 mg, 0.59 mmol)과 페닐 이소시아네이트(84 mg,0.71 mmol)를 실시예 B-1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(181 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.91-7.80 (m, 3H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.13 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 13.1, 3.5 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.70 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.62-3.49 (m, 1H), 3.25 (td, J = 12.6, 5.8 Hz, 2H), 2.01 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 1.75 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 1.68-1.50 (m, 2H), 1.32 (s, 9H); LC-MS (ESI, m/z) = 529.4 (M+H+).
실시예 B-11: 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-(페닐카바모일)피페리딘-3-일)아미노)벤조산의 합성
실시예 B-10에서 수득한 화합물(181 mg, 0.34 mmol)을 실시예 B-2와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(118 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.37 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.91-7.81 (m, 2H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58-7.49 (m, 2H), 7.48-7.40 (m, 2H), 7.37 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.17 (td, J = 12.9, 5.9 Hz, 2H), 2.02 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 1.75 (s, 1H), 1.56 (s, 2H), 1.32 (s, 10H); LC-MS (ESI, m/z) = 515.4 (M+H+).
실시예 B-12: 3-((5-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-카바모일페닐)아미노)-N-페닐피페리딘-1-카복사미드의 합성
실시예 B-11에서 수득한 화합물(50 mg, 0.09 mmol)을 실시예 B-3과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(18 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.10 (s, 1H), 8.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 12.1, 3.5 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.41 (s, 1H), 3.10 (dd, J = 12.7, 8.8 Hz, 1H), 3.02-2.92 (m, 1H), 2.89 (s, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.69 (s, 1H), 2.11-1.97 (m, 1H), 1.85-1.67 (m, 1H), 1.51 (q, J = 12.7, 10.7 Hz, 2H), 1.32 (s, 9H); LC-MS (ESI, m/z) = 514.4 (M+H+).
실시예 B-13: 메틸 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-((3-플루오로벤질)카바모일)피페리딘-3-일)아미노)벤조에이트의 합성
제조예 4에서 제조한 화합물(300 mg, 0.59 mmol)과 1-플루오로-3-(이소시아네이토메틸)벤젠(107 mg, 0.71 mmol)을 실시예 B-1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(221 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (s, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59-7.49 (m, 2H), 7.41 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.11-7.06 (m, 4H), 4.27 (d, J = 4.1 Hz, 3H), 3.55 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 3.24-3.15 (m, 2H), 3.09 (q, J = 7.4 Hz, 4H), 1.99 (s, 1H), 1.76-1.46 (m, 3H), 1.33 (s, 9H); LC-MS (ESI, m/z) = 561.3 (M+H+).
실시예 B-14: 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-((3-플루오로벤질)카바모일)피페리딘-3-일)아미노)벤조산의 합성
실시예 B-13에서 수득한 화합물(200 mg, 0.36 mmol)을 실시예 B-2와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(188 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.91-7.83 (m, 2H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.58-7.49 (m, 2H), 7.41-7.21 (m, 4H), 7.18-6.93 (m, 11H), 6.81 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.25 (d, J = 5.9 Hz, 6H), 4.05-3.88 (m, 1H), 3.76 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.06-2.76 (m, 3H), 2.14-1.95 (m, 1H), 1.69 (s, 1H), 1.52-1.37 (m, 2H), 1.33 (s, 9H); LC-MS (ESI, m/z) = 547.3 (M+H+).
실시예 B-15: 3-((5-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-카바모일페닐)아미노)-N-(3-플루오로벤질)피페리딘-1-카복사미드의 합성
실시예 B-14에서 수득한 화합물(100 mg, 0.18 mmol)을 실시예 B-3과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(56 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.95-7.79 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.57-7.43 (m, 2H), 7.40-7.20 (m, 2H), 7.20-6.85 (m, 6H), 4.26 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.95 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.78-3.63 (m, 1H), 2.97 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 12.8, 8.8 Hz, 1H), 2.14-1.94 (m, 1H), 1.69 (s, 1H), 1.45 (q, J = 9.7 Hz, 2H), 1.33 (s, 9H); LC-MS (ESI, m/z) = 546.3 (M+H+).
실시예 B-16: 메틸 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-((2,6-다이에틸페닐)카바모일)피페리딘-3-일)아미노)벤조에이트의 합성
제조예 4에서 제조한 화합물(300 mg, 0.59 mmol)과 2,6-다이에틸페닐 이소시아네이트(124 mg, 0.71 mmol)를 실시예 B-1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(127 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.83-7.79 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.58-7.51 (m, 2H), 7.45 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.03 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.40 (dd, J = 12.7, 6.9 Hz, 2H), 2.05 (s, 1H), 1.63 (m, J = 31.4 Hz, 3H), 1.32 (s, 9H), 1.09 (t, J = 7.5 Hz, 6H); LC-MS (ESI, m/z) = 585.4 (M+H+).
실시예 B-17: 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-((2,6-다이에틸페닐)카바모일)피페리딘-3-일)아미노)벤조산의 합성
실시예 B-16에서 수득한 화합물(100 mg, 0.17 mmol)을 실시예 B-2와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(70 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.22 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 3H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.6, 6.3 Hz, 1H), 7.06-6.98 (m, 3H), 3.93 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.52 (s, 1H), 3.21 (dd, J = 12.8, 8.0 Hz, 2H), 2.11 (s, 1H), 1.75 (s, 1H), 1.67-1.52 (m, 2H), 1.33 (d, J = 2.3 Hz, 9H), 1.09 (t, J = 7.5 Hz, 6H); LC-MS (ESI, m/z) = 571.3 (M+H+).
실시예 B-18: 3-((5-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-카바모일페닐)아미노)-N-(2,6-다이에틸페닐)피페리딘-1-카복사미드의 합성
실시예 B-17에서 수득한 화합물(100 mg, 0.18 mmol)을 실시예 B-3과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(36 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.61-8.39 (m, 2H), 7.90-7.79 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.21-7.12 (m, 1H), 7.12-6.96 (m, 3H), 6.49 (m, J = 6.7, 2.5 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.18-2.93 (m, 2H), 2.89 (s, 1H), 2.71 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.09 (s, 2H), 1.74 (s, 1H), 1.50 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 1.32 (s, 9H); LC-MS (ESI, m/z) = 570.4 (M+H+).
실시예 B-19: 메틸 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-((2-에톡시페닐)카바모일)피페리딘-3-일)아미노)벤조에이트의 합성
제조예 4에서 제조한 화합물(300 mg, 0.59 mmol)과 2-에톡시페닐 이소시아네이트(0.11 mL , 0.71 mmol)를 실시예 B-1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(250 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (s, 1H), 7.91-7.78 (m, 3H), 7.81-7.71 (m, 2H), 7.58-7.48 (m, 3H), 7.43 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.00-6.79 (m, 3H), 4.10-3.88 (m, 2H), 3.82 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.26 (dd, J = 13.1, 7.4 Hz, 1H), 2.02 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.76 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 1.32 (s, 8H), 1.20 (dt, J = 13.4, 7.0 Hz, 3H); LC-MS (ESI, m/z) = 573.3 (M+H+).
실시예 B-20: 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-((2-에톡시페닐)카바모일)피페리딘-3-일)아미노)벤조산의 합성
실시예 B-19에서 수득한 화합물(185 mg, 0.33 mmol)을 실시예 B-2와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(60 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (s, 1H), 8.12-8.00 (m, 1H), 7.94-7.71 (m, 4H), 7.60-7.47 (m, 3H), 7.39 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.06-6.79 (m, 3H), 4.11 (s, 1H), 4.02-3.85 (m, 2H), 3.68 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.25-3.09 (m, 2H), 2.06 (s, 1H), 1.59 (s, 2H), 1.33 (s, 1H), 1.32 (s, 6H), 1.28 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 2H); LC-MS (ESI, m/z) = 559.3 (M+H+).
실시예 B-21: 3-((5-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-카바모일페닐)아미노)-N-(2-에톡시페닐)피페리딘-1-카복사미드의 합성
실시예 B-20에서 수득한 화합물(100 mg, 0.18 mmol)을 실시예 B-3과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(30 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (s, 1H), 8.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.59 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 6.99-6.79 (m, 3H), 4.01-3.87 (m, 3H), 3.76 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.45 (s, 1H), 3.16 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 13.0, 8.4 Hz, 1H), 2.06 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 1.99 (s, 1H), 1.75 (s, 1H), 1.54 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 1.32 (s, 9H), 1.27-1.12 (m, 4H); LC-MS (ESI, m/z) = 558.4 (M+H+).
실시예 B-22: 메틸 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-((4-아이오도페닐)카바모일)피페리딘-3-일)아미노)벤조에이트의 합성
제조예 4에서 제조한 화합물(300 mg, 0.59 mmol)과 4-아이오도페닐 이소시아네이트(173 mg, 0.71 mmol)를 실시예 B-1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(270 mg)을 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61-7.46 (m, 4H), 7.42 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.38-7.26 (m, 2H), 7.11 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.70 (s, 1H), 3.53 (s, 1H), 3.28-3.14 (m, 2H), 2.13-1.94 (m, 1H), 1.85-1.66 (m, 1H), 1.66-1.51 (m, 2H), 1.33 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z calcd for C31H35IN4O4 (M+): 654.17, found: 655.2 (M+H+).
실시예 B-23: 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-((4-아이오도페닐)카바모일)피페리딘-3-일)아미노)벤조산의 합성
실시예 B-22에서 수득한 화합물(250 mg, 0.38 mmol)을 실시예 B-2와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(180 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.33 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.89-7.79 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.62-7.42 (m, 4H), 7.38 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.35-7.26 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.51 (s, 1H), 3.24-3.05 (m, 2H), 2.04 (t, J = 13.6 Hz, 1H), 1.75 (s, 1H), 1.56 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 1.33 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z calcd for C30H33IN4O4 (M+): 640.15, found: 641.1 (M+H+).
실시예 B-24: 3-((5-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-카바모일페닐)아미노)-N-(4-아이오도페닐)피페리딘-1-카복사미드의 합성
실시예 B-23에서 수득한 화합물(100 mg, 0.16 mmol)을 실시예 B-3과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(56 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.87-7.78 (m, 2H), 7.76-7.66 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56-7.45 (m, 4H), 7.38-7.29 (m, 2H), 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 4.12-3.94 (m, 1H), 3.83 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 13.0, 8.6 Hz, 1H), 2.15-2.01 (m, 1H), 1.74 (s, 1H), 1.51 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 1.33 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z calcd for C30H34IN5O3 (M+): 639.17, found: 640.2 (M+H+).
실시예 B-25: 메틸 2-((1-(아다만탄-1-일카바모일)피페리딘-3-일)아미노)-4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)벤조에이트의 합성
제조예 4에서 제조한 화합물(300 mg, 0.59 mmol)과 1-이소시아네이토아다만탄(125 mg, 0.71 mmol)을 실시예 B-1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(265 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (s, 1H), 7.95-7.84 (m, 2H), 7.77 (dd, J = 8.4, 5.5 Hz, 2H), 7.61-7.47 (m, 2H), 7.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 3.59-3.37 (m, 2H), 3.09-2.85 (m, 2H), 2.09 (s, 2H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.86 (d, J = 2.9 Hz, 5H), 1.67 (s, 1H), 1.51 (d, J = 13.0 Hz, 8H), 1.33 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z calcd for C35H46N4O4 (M+): 586.35, found: 587.3 (M+H+).
실시예 B-26: 2-((1-(아다만탄-1-일카바모일)피페리딘-3-일)아미노)-4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)벤조산의 합성
실시예 B-25에서 수득한 화합물(230 mg,0.39 mmol)을 실시예 B-2와 동일한 방법으로 반응시켜 217 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.40 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 13.1, 8.2 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.2, 4.9 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 3.86-3.72 (m, 1H), 3.58 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.91 (m, J = 30.1, 12.5, 8.2 Hz, 2H), 2.07-1.94 (m, 1H), 1.91 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.84 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 1.65 (s, 1H), 1.60-1.41 (m, 7H), 1.32 (d, J = 2.4 Hz, 9H); LC-MS (ESI) m/z calcd for C34H44N4O4 (M+): 572.34, found: 573.4 (M+H+).
실시예 B-27: N-(아다만탄-1-일)-3-((5-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-카바모일페닐)아미노)피페리딘-1-카복사미드의 합성
실시예 B-26에서 수득한 화합물(100 mg, 0.18 mmol)을 실시예 B-3과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(50 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (s, 1H), 8.43 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 2H), 5.46 (s, 1H), 3.85 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.84 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 13.1, 8.9 Hz, 1H), 2.03 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.94-1.80 (m, 9H), 1.64 (s, 1H), 1.53 (s, 6H), 1.46-1.36 (m, 2H), 1.33 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z calcd for C34H45N5O3 (M+): 571.35, found: 572.3 (M+H+).
실시예 B-28: 메틸 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-(터트-부틸카바모일)피페리딘-3-일)아미노)벤조에이트의 합성
제조예 4에서 제조한 화합물(300 mg, 0.59 mmol)과 터트-부틸 이소시아네이트(70 mg, 0.71 mmol)를 실시예 B-1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(237 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (s, 1H), 7.96-7.83 (m, 2H), 7.79 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 2H), 7.61-7.49 (m, 2H), 7.41 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.70 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.13-2.94 (m, 2H), 2.12-1.84 (m, 1H), 1.66 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 1.49 (q, J = 9.9, 8.8 Hz, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.21 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z calcd for C29H40N4O4 (M+): 508.30, found: 509.4 (M+H+).
실시예 B-29: 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-(터트-부틸카바모일)피페리딘-3-일)아미노)벤조산의 합성
실시예 B-28에서 수득한 화합물(200 mg, 0.39 mmol)을 실시예 B-2와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(91 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 3.89-3.68 (m, 1H), 3.56 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.06-2.84 (m, 2H), 2.01 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 1.66 (s, 1H), 1.46 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.21 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z calcd for C28H38N4O4 (M+): 494.29, found: 495.4 (M+H+).
실시예 B-30: N-(터트-부틸)-3-((5-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-카바모일페닐)아미노)피페리딘-1-카복사미드의 합성
실시예 B-29에서 수득한 화합물(90 mg, 0.14 mmol)을 실시예 B-3과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(43 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.12-6.90 (m, 2H), 5.63 (s, 1H), 3.92-3.75 (m, 1H), 3.63 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.83-2.66 (m, 1H), 2.13-1.93 (m, 1H), 1.66 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.52-1.39 (m, 1H), 1.33 (s, 8H), 1.21 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z calcd for C28H39N5O3 (M+): 493.31, found: 494.4 (M+H+).
실시예 B-31: 메틸 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-((2-메톡시-4-니트로페닐)카바모일)피페리딘-3-일)아미노)벤조에이트의 합성
제조예 4에서 제조한 화합물(300 mg, 0.59 mmol)과 1-이소시아네이토-2-메톡시-4-니트로벤젠(137 mg, 0.71 mmol)을 실시예 B-1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(223 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (s, 1H), 8.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.90-7.77 (m, 4H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.55-7.48 (m, 2H), 7.46 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.76 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.68-3.38 (m, 4H), 2.06 (s, 1H), 1.88-1.51 (m, 3H), 1.32 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z calcd for C32H37N5O7 (M+): 603.27, found: 604.3 (M+H+).
실시예 B-32: 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-((2-메톡시-4-니트로페닐)카바모일)피페리딘-3-일)아미노)벤조산의 합성
실시예 B-31에서 수득한 화합물(190 mg. 0.32 mmol)을 실시예 B-2와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(120 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.38 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.83-7.76 (m, 2H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.30 (s, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.70 (d, J = 40.7 Hz, 4H), 1.32 (d, J = 3.9 Hz, 9H); LC-MS (ESI) m/z calcd for C31H35N5O7 (M+): 589.25, found: 590.2 (M+H+).
실시예 B-33: 3-((5-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-카바모일페닐)아미노)-N-(2-메톡시-4-니트로페닐)피페리딘-1-카복사미드의 합성
실시예 B-32에서 수득한 화합물(90 mg, 0.15 mmol)을 실시예 B-3과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(56 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H), 8.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.86 (tt, J = 9.0, 4.1 Hz, 1H), 7.81-7.76 (m, 2H), 7.63 (dd, J = 20.4, 2.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.2, 5.1 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.07-6.97 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.21 (m, J = 13.4, 7.8 Hz, 1H), 2.07 (d, J = 20.4 Hz, 1H), 1.79 (s, 1H), 1.59 (s, 2H), 1.32 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z calcd for C31H36N6O6 (M+): 588.27, found: 589.3 (M+H+).
실시예 B-34: 메틸 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-((4-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)피페리딘-3-일)아미노)벤조에이트의 합성
제조예 4에서 제조한 화합물(300 mg, 0.59 mmol)과 (4-트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트(132 mg, 0.71 mmol)를 실시예 B-1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(158 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 8.3, 6.4 Hz, 3H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 4H), 7.45 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.71 (s, 1H), 3.55 (s, 1H), 3.26 (dd, J = 12.8, 7.9 Hz, 2H), 2.04 (t, J = 13.7 Hz, 1H), 1.77 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 1.71-1.44 (m, 2H), 1.32 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z calcd for C32H35F3N4O4 (M+): 596.26, found: 597.3 (M+H+).
실시예 B-35: 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-((4-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)피페리딘-3-일)아미노)벤조산의 합성
실시예 B-34에서 수득한 화합물(110 mg, 0.18 mmol)을 실시예 B-2와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(98 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 4H), 7.32 (s, 1H), 7.11-6.98 (m, 1H), 4.10 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.19-2.95 (m, 3H), 2.08 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.55 (s, 2H), 1.32 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z calcd for C31H33F3N4O4 (M+): 582.25, found: 583.2 (M+H+).
실시예 B-36: 3-((5-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-카바모일페닐)아미노)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카복사미드의 합성
실시예 B-35에서 수득한 화합물(70 mg, 0.12 mmol)을 실시예 B-3과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(38 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.89-7.76 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.11-6.93 (m, 2H), 4.13-4.02 (m, 1H), 3.90-3.79 (m, 1H), 3.42 (s, 1H), 3.15 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.07-2.97 (m, 1H), 2.07 (s, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.53 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.32 (s, 8H); LC-MS (ESI) m/z calcd for C31H34F3N5O3 (M+): 581.26, found: 582.3 (M+H+).
실시예 B-37: 메틸 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-(옥틸카바모일)피페리딘-3-일)아미노)벤조에이트의 합성
제조예 4에서 제조한 화합물(300 mg, 0.59 mmol)과 옥틸 이소시아네이트(0.12 mL, 0.70 mmol)을 실시예 B-1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(232 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 7.93-7.84 (m, 2H), 7.77 (dd, J = 8.3, 3.4 Hz, 2H), 7.61-7.50 (m, 2H), 7.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 6.42 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.58 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.12-2.85 (m, 4H), 2.04 (d, J = 31.1 Hz, 1H), 1.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.59-1.44 (m, 2H), 1.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 1.33 (s, 9H), 1.28-1.09 (m, 11H), 0.91-0.77 (m, 3H); LC-MS (ESI, m/z) = 565.4 (M+H+).
실시예 B-38: 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-(옥틸카바모일)피페리딘-3-일)아미노)벤조산의 합성
실시예 B-37에서 수득한 화합물(200 mg, 0.35 mmol)을 실시예 B-2와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(197 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.09 (s, 9H), 1.33 (s, 3H), 1.22 (d, J = 12.3 Hz, 3H), 0.90-0.69 (m, 1H); LC-MS (ESI, m/z) = 551.4 (M+H+).
실시예 B-39: 3-((5-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-카바모일페닐)아미노)-N-옥틸피페리딘-1-카복사미드의 합성
실시예 B-37에서 수득한 화합물(100 mg, 0.19 mmol)을 실시예 B-3과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(60 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (s, 1H), 8.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.92-7.83 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 17.5, 8.4 Hz, 3H), 7.27 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 3.94 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.82 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.76-2.64 (m, 1H), 2.02 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.65 (s, 1H), 1.33 (s, 15H), 1.22 (d, J = 10.6 Hz, 12H), 1.09 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 0.83 (t, J = 6.6 Hz, 4H); LC-MS (ESI, m/z) = 550.4 (M+H+).
실시예 B-40: 메틸 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-((3-메톡시페닐)카바모일)피페리딘-3-일)아미노)벤조에이트의 합성
제조예 4에서 제조한 화합물(300 mg, 0.59 mmol)과 3-메톡시 페닐 이소시아네이트(105 mg, 0.71 mmol)를 실시예 B-1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(250 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.89-7.84 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60-7.48 (m, 2H), 7.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.21-6.99 (m, 4H), 6.49 (dd, J = 7.8, 2.5, 1.3 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 12.9, 3.4 Hz, 1H), 3.71 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.55 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.25 (m, J = 20.4, 12.8, 8.1 Hz, 2H), 2.06 (d, J = 22.4 Hz, 1H), 1.75 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.64-1.45 (m, 2H), 1.32 (s, 9H); LC-MS (ESI, m/z) = 559.3 (M+H+).
실시예 B-41: 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-((3-메톡시페닐)카바모일)피페리딘-3-일)아미노)벤조산의 합성
실시예 B-40에서 수득한 화합물(200 mg, 0.36 mmol)을 실시예 B-2와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(150 mg)수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.90-7.82 (m, 2H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.21-6.99 (m, 3H), 6.49 (m, J = 7.1, 2.4 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.82-3.70 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.50 (s, 1H), 3.25-3.04 (m, 2H), 2.17-1.94 (m, 1H), 1.75 (s, 1H), 1.54 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 1.33 (d, J = 1.7 Hz, 9H); LC-MS (ESI, m/z) = 545.3 (M+H+).
실시예 B-42: 3-((5-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-카바모일페닐)아미노)-N-(3-메톡시페닐)피페리딘-1-카복사미드의 합성
실시예 B-41에서 수득한 화합물(100 mg, 0.18 mmol)을 실시예 B-3과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(36 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.61-8.39 (m, 2H), 7.90-7.79 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.21-7.12 (m, 1H), 7.12-6.96 (m, 3H), 6.49 (m, J = 6.7, 2.5 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.18-2.93 (m, 2H), 2.89 (s, 1H), 2.71 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.09 (s, 2H), 1.74 (s, 1H), 1.50 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 1.32 (s, 9H); LC-MS (ESI, m/z) = 544.3 (M+H+).
실시예 C-1: 메틸 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-프로피오닐피페리딘-3-일)아미노)벤조에이트의 합성
제조예 4에서 제조한 화합물(300 mg, 0.59 mmol)을 DCM(6 mL)에 녹인 후 DIPEA(179 mg, 1.77 mmol)와 프로피오닐 클로라이드(65 mg, 0.71 mmol)를 순차적으로 가한 후 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 TLC로 확인한 후 EtOAc로 희석하고 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 탈수시키고 감압 농축 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(130 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.83-7.73 (m, 2H), 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.99-3.80 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.60 (d, J = 44.7 Hz, 3H), 3.21 (s, 2H), 2.46-2.09 (m, 2H), 1.67 (s, 2H), 1.59-1.42 (m, 1H), 1.33 (s, 9H), 1.06-0.86 (m, 3H); LC-MS (ESI, m/z) = 466.4 (M+H+).
실시예 C-2: 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-프로피오닐피페리딘-3-일)아미노)벤조산의 합성
실시예 C-1에서 수득한 화합물 (124 mg, 0.27 mmol)을 THF/MeOH/H2O 혼합용액(비율=3:1:1) 5 mL에 녹인 후 LiOH·H2O (30 mg, 0.70 mmol)을 넣고 상온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 TLC로 확인한 후 반응용액의 pH가 2~3 되도록 1M HCl 수용액을 적가하였다. 생성된 흰색 고체를 필터하여 표제 화합물(55 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (s, 1H), 8.07 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.76 (dd, J = 8.8, 5.1 Hz, 1H), 7.64-7.47 (m, 3H), 7.02 (dd, J = 20.7, 8.8 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 33.3, 12.8 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.25 (dd, J = 13.1, 7.3 Hz, 4H), 2.32 (m, J = 30.9, 16.3, 8.1 Hz, 2H), 1.99 (s, 1H), 1.74-1.43 (m, 3H), 1.33 (s, 9H), 0.97 (m, J = 14.7, 7.3 Hz, 3H); LC-MS (ESI, m/z) = 452.4 (M+H+).
실시예 C-3: 4-(터트-부틸)-N-(4-카바모일-3-((1-프로피오닐피페리딘-3-일)아미노)페닐)벤즈아미드의 합성
실시예 C-2에서 수득한 화합물(40 mg, 0.09 mmol)을 NH4Cl(12 mg, 0.24 mmol)를 DMF(4 mL)에 녹이고 DIPEA(30 mg, 0.24 mmol)와 HBTU(45 mg, 0.12 mmol)를 넣은 후, 상온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 TLC로 확인한 후 EtOAc로 희석하고 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 탈수시키고 감압 농축 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(12 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (s, 1H), 8.61 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.73 (m, J = 24.8, 13.2 Hz, 2H), 3.54 (s, 1H), 2.45-2.05 (m, 2H), 1.98 (s, 1H), 1.64 (s, 2H), 1.50 (s, 2H), 1.33 (s, 9H), 0.97 (m, J = 14.2, 7.3 Hz, 3H); LC-MS (ESI, m/z) = 451.4 (M+H+).
실시예 C-4: 메틸 2-((1-벤조일피페리딘-3-일)아미노)-4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)벤조에이트의 합성
제조예 4에서 제조한 화합물(100 mg, 0.20 mmol)과 벤조일 클로라이드(36 mg, 0.26 mmol)를 실시예 C-1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(91 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.50-7.16 (m, 6H), 7.07 (s, 1H), 3.80 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.09 (d, J = 1.2 Hz, 11H), 1.33 (d, J = 1.3 Hz, 9H); LC-MS (ESI, m/z) = 514.5 (M+H+).
실시예 C-5: 2-((1-벤조일피페리딘-3-일)아미노)-4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)벤조산의 합성
실시예 C-4에서 수득한 화합물(90 mg, 0.18 mmol)을 실시예 C-2와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(50 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.50-7.16 (m, 6H), 7.07 (s, 1H), 3.80 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.09 (d, J = 1.2 Hz, 11H), 1.33 (d, J = 1.3 Hz, 9H); LC-MS (ESI, m/z) = 500.5 (M+H+).
실시예 C-6: N-(3-((1-벤조일피페리리딘-3-일)아미노)-4-카바모일페닐)-4-(터트-부틸)벤즈아미드의 합성
실시예 C-5에서 수득한 화합물(50 mg, 0.10 mmol)을 실시예 C-3과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(40 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (d, J = 33.7 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.29-8.05 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 10.0 Hz, 4H), 7.50-6.95 (m, 8H), 2.90 (s, 3H), 2.74 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 2.69 (s, 2H), 1.33 (s, 9H); LC-MS (ESI, m/z) = 499.5 (M+H+).
실시예 D-1: 메틸 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-에틸피페리딘-3-일)아미노)벤조에이트의 합성
제조예 4에서 제조한 화합물(300 mg, 0.59 mmol)과 에틸 브로마이드(84 mg, 1.18 mmol)를 무수 DCM(6 mL)에 녹이고 DIPEA(229 mg, 1.77 mmol)을 넣은 후 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 TLC로 확인한 후 EtOAc로 희석하고 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 탈수시키고 감압 농축 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(88 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.91-7.83 (m, 2H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61-7.49 (m, 2H), 7.37 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.58 (s, 1H), 2.71 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.37 (m, J = 12.1, 7.1, 5.1 Hz, 5H), 1.80-1.61 (m, 2H), 1.58-1.42 (m, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.02 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LC-MS (ESI, m/z) = 438.4 (M+H+).
실시예 D-2: 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-에틸피페리딘-3-일)아미노)벤조산의 합성
실시예 D-1의 화합물 (80 mg, 0.18 mmol)을 THF/MeOH/H2O 혼합용액(비율 = 3:1:1) 5 mL에 녹인 후 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(30 mg, 0.70 mmol)를 넣고 상온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 TLC로 확인한 후 반응용액의 pH가 2~3 되도록 1M HCl 수용액을 적가하였다. 생성된 흰색 고체를 필터하여 표제 화합물(33 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.51 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.01-7.83 (m, 3H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 3H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.61 (s, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.84 (s, 2H), 2.16 (s, 1H), 1.92 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.25 (d, J = 7.3 Hz, 4H); LC-MS (ESI, m/z) = 424.5 (M+H+).
실시예 D-3: 4-(터트-부틸)-N-(4-카바모일-3-((1-에틸피페리딘-3-일)아미노)페닐)벤즈아미드의 합성
실시예 D-2의 화합물(30 mg, 0.07 mmol)과 NH4Cl(12 mg, 0.24 mmol)를 DMF(4 mL)에 녹이고 DIPEA(30 mg, 0.24 mmol)와 HBTU(45 mg, 0.12 mmol)를 넣은 후, 상온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 TLC로 확인한 후 EtOAc로 희석하고 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 탈수시키고 감압 농축 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(16 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.97-7.84 (m, 2H), 7.78 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 2H), 7.67-7.49 (m, 4H), 7.46-7.35 (m, 2H), 7.30 (m, J = 8.1, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.25 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.84-2.71 (m, 2H), 1.84 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.69 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 1.33 (s, 9H), 1.25 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 1.19-1.05 (m, 3H); LC-MS (ESI, m/z) = 423.4 (M+H+).
실시예 D-4: 메틸 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-부틸피페리딘-3-일)아미노)벤조에이트의 합성
제조예 4에서 제조한 화합물(200 mg, 0.376 mmol), 부틸알데히드(0.04 mL, 0.45 mmol), AcOH(0.02 mL, 0.41 mmol)를 DCM(5 mL)에 녹인 후 NaBH(OAc)3(120 mg, 0.563 mmol) 넣고 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 TLC로 확인한 후 EtOAc로 희석하고 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 탈수시키고 감압 농축 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(123 mg)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (s, 1H), 8.02-7.94 (m, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.58 (s, 1H), 2.64 (s, 1H), 2.43-2.18 (m, 5H), 1.75-1.62 (m, 2H), 1.49 (s, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.31 (s, 10H), 0.87 (d, J = 7.5 Hz, 3H); LC-MS (ESI, m/z) = 466.5 (M+H+).
실시예 D-5: 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-부틸피페리딘-3-일)아미노)벤조산의 합성
실시예 D-4에서 수득한 화합물(158 mg, 0.34 mmol)을 실시예 D-2와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(121 mg)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.52 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 7.97-7.87 (m, 3H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57-7.47 (m, 3H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.59 (s, 1H), 3.38 (s, 1H), 3.04 (s, 2H), 2.84 (s, 2H), 2.13 (s, 1H), 1.91 (s, 2H), 1.69 (s, 2H), 1.32 (s, 12H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LC-MS (ESI, m/z) = 452.4 (M+H+).
실시에 D-6: 4-(터트-부틸)-N-(3-((1-부틸피페리딘-3-일)아미노)-4-카바모일페닐)벤즈아미드의 합성
실시예 D-5에서 수득한 화합물(90 mg, 0.2 mmol)을 실시예 D-3과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(45 mg)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.80-3.41 (m, 2H), 3.07-2.81 (m, 3H), 2.10 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 1.96 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.65 (s, 1H), 1.33 (s, 11H), 0.90 (s, 3H); LC-MS (ESI, m/z) = 451.5 (M+H+).
실시예 D-7: 메틸 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-메틸피페리딘-3-일)아미노)벤조에이트의 합성
제조예 4에서 제조한 화합물(200 mg, 0.376 mmol)를 ACN(5.4 mL, 0.07M)에 녹인 후, 폼알데히드 용액(0.36 mL, 1.31 mmol)과 NaBH(OAc)3(320 mg, 1.5 mmol)를 순차적으로 적가한 후 상온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 TLC로 확인한 후 EtOAc로 희석하고 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 탈수시키고 감압 농축 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(142 mg)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.24 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.40 (s, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.60 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.22 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.16 (s, 1H), 2.04-1.97 (m, 2H), 1.54 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 1.30 (s, 10H); LC-MS (ESI, m/z) = 424.4 (M+H+).
실시예 D-8: 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-메틸피페리딘-3-일)아미노)벤조산의 합성
실시예 D-7에서 수득한 화합물(144 mg, 0.34 mmol)을 실시예 D-2와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(108 mg)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.52 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.63 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.88 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.16 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.90 (q, J = 15.0, 13.6 Hz, 3H), 1.32 (s, 12H); LC-MS (ESI, m/z) = 410.4 (M+H+).
실시예 D-9: 4-(터트-부틸)-N-(4-카바모일-3-((1-메틸피페리딘-3-일)아미노)페닐)벤즈아미드의 합성
실시예 D-8에서 수득한 화합물(70 mg, 0.171 mmol)을 실시예 D-3과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(27 mg)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.10 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.59-7.53 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.01-6.89 (m, 1H), 3.49 (s, 1H), 2.84 (s, 1H), 2.23 (s, 4H), 2.02 (s, 1H), 1.83 (s, 1H), 1.70 (s, 1H), 1.55 (s, 1H), 1.32 (s, 10H); LC-MS (ESI, m/z) = 409.4 (M+H+).
실시예 D-10: 4-(터트-부틸)-N-(4-카바모일-3-(피페리딘-3-일아미노)페닐)벤즈아미드 트리플루오로아세트산염의 합성
[반응식 1]
Figure PCTKR2023018471-appb-img-000016
단계 1: 터트-부틸 3-((2-(메톡시카보닐)-5-니트로페닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
메틸 2-플루오로-4-니트로벤조에이트(5.00 g, 25.11 mmol)를 DMF(250 ml)에 가하고 터트-부틸 3-아미노피페리딘-1-카복실레이트(5.53 g, 27.62 mmol), 포타슘 카보네이트(6.94 g, 50.22 mmol)넣고 70 ℃에서 밤새 교반하였다. 생성물을 TLC로 확인하고 에틸아세테이트/물, 암모늄 클로라이드로 추출하였다. 무수 소듐 설페이트로 건조시켜서 농축한 후, 컬럼 크로마토그래프로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다(6.01 g, 63 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.58-7.49 (m, 1H), 7.36 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.76 (m, J = 7.2, 3.8 Hz, 1H), 3.50 (s, 4H), 1.94 (m, J = 12.8, 8.3, 3.9 Hz, 1H), 1.81-1.49 (m, 4H), 1.31 (d, J = 70.9 Hz, 9H).
단계 2: 터트-부틸 3-((5-아미노-2-(메톡시카보닐)페닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
단계 1에서 수득한 화합물 (200 mg, 0.53 mmol), Pd/C(2.80 mg, 0.03 mmol)를 가한 후 수소가스 하에 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 반응물로 TLC 확인하고 메탄올을 사용하여 셀라이트 필터로 여과한 후, 농축하였다. 에틸아세테이트/물, 소금물(brine) 용액으로 추출하였다. 무수 소듐 설페이트로 건조, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다(168 mg, 91 %).
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.87-3.82 (m, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.39-3.16 (m, 2H), 2.08 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.90-1.61 (m, 3H), 1.44 (s, 9H).
단계 3: 터트-부틸 3-((5-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-(메톡시카보닐)페닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
단계 2에서 수득한 화합물(800 mg, 2.29 mmol), EDCI(526 mg, 2.75 mmol), DMAP(27 mg, 0.23 mmol)를 DCM(23 ml)에 넣고 20 분 동안 교반한 다음, 4-(터트-부틸)벤조산(619 mg, 2.75 mmol)를 넣고 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 디클로로메탄/물 조건에서 추출하였다. 유기용매층을 무수 소듐 설페이트로 건조하고 농축한 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다(1.06 g, 90 %).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 1.95 (s, 1H), 1.68 (s, 2H), 1.54 (s, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.24 (s, 9H).
단계 4: 2-((1-(터트-부톡시카보닐)피페리딘-3-일)아미노)-4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)벤조산의 합성
단계 3에서 수득한 화합물(100 mg, 0.20 mmol)를 THF/MeOH/H2O(비율 = 3:1:1, 5 ml)에 녹인 후 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(24 mg, 0.59 mmol)를 가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 생성물을 TLC로 확인한 후 1M HCl 수용액을 가하여 pH 2-3 맞추고 생성된 고체 생성물을 필터하여 표제 화합물을 수득하였다(86 mg, 88 %).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.03 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.78 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.16-2.97 (m, 2H), 1.97 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 1.71 (s, 1H), 1.51 (d, J = 17.3 Hz, 3H), 1.33 (s, 9H), 1.29 (s, 9H).
단계 5: 터트-부틸 3-((5-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-카바모일페닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
단계 4에서 수득한 화합물(80 mg, 0.16 mmol)을 DMF(2 ml)에 넣고 DIPEA(0.09 ml, 0.48 mmol), HBTU(91.82 g, 0.24 mmol)를 넣어준 뒤 실온에서 30 분 동안 교반하였다. NH4Cl(25.90 mg, 0.48 mmol)를 넣고 실온에서 밤새 교반하였다. 생성물을 TLC로 확인한 후, 에틸아세테이트/물, 암모늄 클로라이드로 추출하였다. 무수 소듐 설페이트로 건조하고 농축시켜 컬럼 크로마토그래프로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다(62 mg, 78 %).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.10 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 6.97 (s, 2H), 3.64 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.26 (s, 1H), 1.96 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 1.68 (s, 1H), 1.51 (d, J = 15.7 Hz, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.27 (s, 9H). LC MS (ESI) m/z calcd for C28H38N4O4 (M+) 494.29; found 395.5(M+H+).
단계 6: 4-(터트-부틸)-N-(4-카바모일-3-(피페리딘-3-일아미노)페닐)벤즈아미드 트리플루오로아세트산염의 합성
단계 5에서 수득한 화합물 (50 mg, 0.10 mmol)을 20% TFA in DCM에 가하여 실온에서 3 시간 동안 반응시켰다. 생성물을 TLC로 확인하고 고체 화합물을 디에틸에터로 여러 번 씻어 흰색 고체의 표제 화합물을 수득하였다(25 mg, 63 %).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (s, 1H), 8.74 (s, 2HI), 8.53 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.97-7.84 (m, 2H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.60-7.50 (m, 2H), 7.41 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.18-7.03 (m, 1H), 6.93 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.20 (s, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.10 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 1.96-1.83 (m, 1H), 1.76 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 1.33 (s, 10H).
13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 171.66, 166.21, 155.10, 149.55, 143.76, 132.54, 130.46, 128.01, 125.68, 110.03, 107.51, 102.56, 46.78, 46.22, 43.42, 35.17, 31.38, 29.23, 21.23.
LC MS (ESI) m/z calcd for C23H30N4O2 (M+) 394.5; found 395.5 (M+H+).
실시예 D-11: 4-(터트-부틸)-N-(4-카바모일-3-(피페리딘-4-일아미노)페닐)벤즈아미드 트리플루오로아세트산염의 합성
[반응식 2]
Figure PCTKR2023018471-appb-img-000017
단계 1: 터트-부틸 4-((2-(메톡시카보닐)-5-니트로페닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
메틸 2-플루오로-4-니트로벤조에이트(1.00 g, 5.02 mmol)를 DMF 50 mL에 가하고 터트-부틸 4-아미노피페리딘-1-카복실레이트(1.11 g, 5.53 mmol), 포타슘 카보네이트(2.08 g, 15.07 mmol)를 넣고 70 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 생성된 화합물을 에틸아세테이트/물, 포화 NH4Cl 수용액으로 추출하였다. 무수 소듐 설페이트로 건조시켜서 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다(1.20 g, 63 %).
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 4.06-3.94 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.67 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.14 (m, J = 13.6, 10.4, 3.1 Hz, 2H), 2.07 (m, J = 13.4, 3.9 Hz, 2H), 1.62-1.52 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
단계 2: 터트-부틸 4-((5-아미노-2-(메톡시카보닐)페닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
단계 1에서 수득한 화합물 (100 mg, 0.26 mmol)을 에틸아세테이트(5 mL)에 녹인 후, Pd/C(2.80 mg, 0.03 mmol)를 가한 후 수소가스 하에 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물로 TLC 확인하고 메탄올을 사용하여 셀라이트 필터로 여과하였다. 농축하여 에틸아세테이트/물, 소금물(brine) 용액으로 추출하였다. 무수 소듐 설페이트로 건조, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다(86 mg, 93 %).
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.39 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 3.50 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 2.95 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 2.03 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 1.64-1.50 (m, 2H), 1.46 (d, J = 4.1 Hz, 9H).
단계 3: 터트-부틸 4-((5-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-(메톡시카보닐)페닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
단계 2에서 수득한 화합물(1.20 g, 3.43 mmol), EDCI(790 mg, 4.12 mmol), DMAP(41 mg, 0.34 mmol)을 넣고 상온에서 20 분 동안 교반한 후에 4-(터트-부틸)벤조산(734 mg, 4.12 mmol)를 넣었다. 실온에서 2 일 동안 교반하고 생성물을 확인하였다. 디클로로메탄/물, 소금물(brine) 용액으로 추출하였다. 무수 소듐 설페이트로 건조하고 농축한 뒤 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다(1.56 g, 89 %).
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.11 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.89-7.79 (m, 2H), 7.71-7.63 (m, 1H), 7.56-7.48 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 13.6 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.68 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.08 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.09 (d, J = 14.3 Hz, 3H), 1.64-1.52 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.38 (s, 9H).
단계 4: 2-((1-(터트-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)아미노)-4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)벤조산의 합성
단계 3에서 수득한 화합물(1.56 g, 3.06 mmol)를 THF:MeOH:H2O(비율 = 3:1:1, 30 mL)에 넣고, 리튬하이드록사이드 모노하이드레이트(513 mg, 12 mmol)를 넣어주고 3 일 동안 50 ℃에서 교반하였다. 생성물을 TLC로 확인하고 농축하여 1M HCl 수용액을 가하여 pH 2-3 맞추었다. 생성된 주황색 고체 화합물을 감압필터로 얻고 디에틸 에터로 씻어주어 표제 화합물을 얻었다(1.25 g, 82 %).
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.05 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.89-7.78 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.59-7.47 (m, 2H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.14-3.87 (m, 2H), 3.69 (s, 1H), 3.09 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.24-1.96 (m, 3H), 1.81-1.54 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.32-1.23 (m, 2H).
단계 5: 터트-부틸 4-((5-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-카바모일페닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
단계 4에서 수득한 화합물 (1.25 g, 2.52 mmol)를 DMF(25 ml)에 넣고 DIPEA(1.32 ml, 7.57 mmol),HBTU(1.44 g, 3.78 mmol)를 넣어준 뒤 실온에서 30 분 동안 교반하였다. NH4Cl(404.72 mg, 7.57 mmo)를 넣고 실온에서 밤새 교반하였다. 생성물을 TLC로 확인하고 에틸아세테이트/물, 포화 암모늄 클로라이드로 추출하였다. 무수 소듐 설페이트로 건조시켜서 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다(1.13 g, 91 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.10 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.91-7.81 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.12-6.96 (m, 2H), 3.80 (d, J = 13.8, 4.2 Hz, 2H), 3.47 (s, 1H), 3.00 (d, J = 39.1 Hz, 2H), 2.69 (s, 2H), 1.98 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.33 (s, 9H).
단계 6: 4-(터트-부틸)-N-(4-카바모일-3-(피페리딘-4-일아미노)페닐)벤즈아미드 트리플루오로아세트산염의 합성
단계 5에서 수득한 화합물(1.31 g, 2.65 mmol)을 20% TFA in DCM(26 ml)에 가하여 실온에서 3 시간 동안 반응시킨다. 생성물을 TLC로 확인하고 농축한 후 생성된 고체 생성물을 디에틸 에터를 여러 번 씻어 표제 화합물을 얻었다(1.21 g, 90 %).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.91-7.83 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59-7.49 (m, 2H), 7.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.18-3.00 (m, 2H), 2.22-2.09 (m, 2H), 1.58 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.33 (s, 9H).
13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 171.66, 166.21, 155.10, 149.55, 143.76, 132.54, 130.46, 128.01, 125.68, 110.03, 107.51, 102.56, 46.78, 46.22, 43.42, 35.17, 31.38, 29.23, 21.23.
MS (ESI) m/z calcd for C23H30N4O2 (M+) 394.24; found 395.4 (M+H+).
실시예 E-1: 메틸 2-((1-벤질피페리딘-3-일)아미노)-4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)벤조에이트의 합성
제조예 4에서 제조한 화합물 (300mg, 0.59 mmol)과 클로로메틸(벤젠)(149 mg, 1.18 mmol)을 무수 DCM(6 mL)에 녹이고 DIPEA(229 mg, 1.77 mmol)을 넣은 후 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 TLC로 확인한 후 EtOAc로 희석하고 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 탈수시키고 감압 농축 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(245 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.94-7.82 (m, 2H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61-7.51 (m, 2H), 7.41 (m, J = 7.4, 1.9 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.34-7.26 (m, 2H), 7.25-7.14 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.62 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.62 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.45 (s, 1H), 2.36 (s, 2H), 1.99 (s, 1H), 1.81-1.44 (m, 4H), 1.33 (s, 9H); LC-MS (ESI, m/z) = 500.5 (M+H+).
실시예 E-2: 2-((1-벤질피페리딘-3-일)아미노)-4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)벤조산의 합성
실시예 E-1의 화합물(245 mg, 0.50 mmol)과 THF/MeOH/H2O 혼합용액(비율=3:1:1) 5 mL에 녹인 후 LiOH·H2O(63 mg, 1.50 mmol)를 넣고 상온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 TLC로 확인한 후 반응용액의 pH가 2~3 되도록 1M HCl 수용액을 적가하였다. 생성된 흰색 고체를 필터하여 표제 화합물(146 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.51 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.58-7.54 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.48-7.39 (m, 3H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.65 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.86 (s, 2H), 2.14 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.92 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 1.45 (d, J = 25.2 Hz, 1H), 1.33 (s, 9H); LC-MS (ESI, m/z) = 486.4 (M+H+).
실시예 E-3: N-(3-((1-벤질피페리딘-3-일)아미노)-4-카바모일페닐)-4-(터트-부틸)벤즈아미드의 합성
실시예 E-2의 화합물(45 mg, 0.09 mmol)과 NH4Cl(12 mg, 0.24 mmol)를 DMF(4 mL)에 녹이고 DIPEA(30 mg, 0.24 mmol)와 HBTU(45 mg, 0.12 mmol)를 넣은 후, 상온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 TLC로 확인한 후 EtOAc로 희석하고 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 탈수시키고 감압 농축 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(13 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (s, 1H), 8.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 11.3, 8.5 Hz, 3H), 7.40 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.35-7.18 (m, 4H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.36 (s, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.75 (s, 2H), 1.51 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.33 (s, 9H); LC-MS (ESI, m/z) = 485.4 (M+H+).
상기 실시예 화합물들의 화학구조를 하기 표 1에 정리하여 나타내었다.
[표 1]
Figure PCTKR2023018471-appb-img-000018
Figure PCTKR2023018471-appb-img-000019
Figure PCTKR2023018471-appb-img-000020
Figure PCTKR2023018471-appb-img-000021
Figure PCTKR2023018471-appb-img-000022
Figure PCTKR2023018471-appb-img-000023
Figure PCTKR2023018471-appb-img-000024
Figure PCTKR2023018471-appb-img-000025
Figure PCTKR2023018471-appb-img-000026
Figure PCTKR2023018471-appb-img-000027
Figure PCTKR2023018471-appb-img-000028
실험예 1. 본 발명에 따른 화합물의 FLT3 억제 활성 평가
해당 화합물의 암세포 증식 저해를 확인하기 위해서 제조자의 프로토콜에 따라 WST-8 분석(Cyto X cell viability assay kit, LPS solution, 대전, 한국)을 수행하였다. 급성 골수성 백혈병 세포주인 MV4-11을 96-웰 플레이트에 웰 당 3 X 103씩 접종한다. 24 시간 동안 배양한 다음, 해당 화합물을 10 μM 농도로 처리하였다. 72시간 이후, 배양액을 모두 버리고 채색학적 용액을 넣어주었다. 37 ℃에서 1시간 인큐베이션을 통해 색이 발현된 후 Versamax 마이크로 플레이트 판독기 (Molecular Devices, CA, USA)를 사용하여 480 nm에서 흡광도를 측정하였다. 추가로 MV4-11에서 해당 화합물의 IC50 값을 확인하기 위하여, 위의 실험과 동일한 방법으로 최종 농도가 0.02~100 μM이 되도록 화합물로 처리되었다.
그 결과는 아래 표 2에서 정리된 바와 같다.
[표 2]
Figure PCTKR2023018471-appb-img-000029
상기 표 2에서 나타난 바와 같이, 본 발명의 실시예 화합물이 FLT3에 대하여 높은 억제능을 나타냄을 알 수 있다.
이상, 본 발명을 바람직한 제조예, 실시예, 및 실험예를 통해 상세히 설명하였으나, 본 발명의 범위는 특정 실시예 화합물에 한정되는 것은 아니며, 첨부된 특허청구범위에 의하여 해석되어야 할 것이다. 또한, 이 기술분야에서 통상의 지식을 습득한 자라면, 본 발명의 범위에서 벗어나지 않으면서도 많은 수정과 변형이 가능함을 이해하여야 할 것이다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2023018471-appb-img-000030
    상기 화학식 1에서,
    X는 -C1-6알킬 또는 -C1-6할로알킬이고;
    Y는 -C1-6알킬, -OH, -O-C1-6알킬, -NH2, -NH-C1-6알킬, 또는 -N(C1-6알킬)(C1-6알킬)이고;
    L은 -C(=O)-, -C(=O)NH-, -S(=O)2-, 또는 아무것도 아니고(null);
    Z는 -H, -C1-10알킬, -OH, -O-C1-6알킬, -NH2, -NH-C1-6알킬, -N(C1-6알킬)(C1-6알킬), -(CH2)n-사이클로알킬, -(CH2)n-헤테로사이클로알킬, -(CH2)n-아릴, 또는 -(CH2)n-헤테로아릴이고 {여기서, -(CH2)n-사이클로알킬, -(CH2)n-헤테로사이클로알킬, -(CH2)n-아릴, 또는 -(CH2)n-헤테로아릴 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -CN, -C(=O)-C1-6알킬, -NH2, -NH-C1-6알킬, -N(C1-6알킬)(C1-6알킬), -NO2, -OH, -O-C1-6알킬, -할로, 아릴, 또는 헤테로아릴로 치환될 수 있음};
    n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    R1 내지 R3는 각각 독립적으로 -H, -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -CN, -NH2, -NH-C1-6알킬, -N(C1-6알킬)(C1-6알킬), -NO2, -OH, -O-C1-6알킬, 또는 -할로이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    X는 -C1-6알킬이고;
    Y는 -OH, -O-C1-6알킬, -NH2, -NH-C1-6알킬, 또는 -N(C1-6알킬)(C1-6알킬)이고;
    L은 -C(=O)-, -C(=O)NH-, -S(=O)2-, 또는 아무것도 아니고(null);
    Z는 -H, -C1-10알킬, -NH2, -NH-C1-6알킬, -N(C1-6알킬)(C1-6알킬), -(CH2)n-사이클로알킬, -(CH2)n-아릴, 또는 -(CH2)n-헤테로아릴이고 {여기서, -(CH2)n-사이클로알킬, -(CH2)n-아릴, 또는 -(CH2)n-헤테로아릴 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -C(=O)-C1-6알킬, -NO2, -O-C1-6알킬, -할로, 또는 아릴로 치환될 수 있음};
    n은 0, 1, 또는 2이고;
    R1 내지 R3는 각각 독립적으로 -H인;
    화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 하기 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2023018471-appb-img-000031
    상기 화학식 2에서,
    X는 -C1-6알킬 또는 -C1-6할로알킬이고;
    Y는 -C1-6알킬, -OH, -O-C1-6알킬, -NH2, -NH-C1-6알킬, 또는 -N(C1-6알킬)(C1-6알킬)이고;
    L은 -C(=O)-, -C(=O)NH-, -S(=O)2-, 또는 아무것도 아니고(null);
    Z는 -H, -C1-10알킬, -OH, -O-C1-6알킬, -NH2, -NH-C1-6알킬, -N(C1-6알킬)(C1-6알킬), -(CH2)n-사이클로알킬, -(CH2)n-헤테로사이클로알킬, -(CH2)n-아릴, 또는 -(CH2)n-헤테로아릴이고 {여기서, -(CH2)n-사이클로알킬, -(CH2)n-헤테로사이클로알킬, -(CH2)n-아릴, 또는 -(CH2)n-헤테로아릴 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -CN, -C(=O)-C1-6알킬, -NH2, -NH-C1-6알킬, -N(C1-6알킬)(C1-6알킬), -NO2, -OH, -O-C1-6알킬, -할로, 아릴, 또는 헤테로아릴로 치환될 수 있음};
    n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    R1 내지 R3는 각각 독립적으로 -H, -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -CN, -NH2, -NH-C1-6알킬, -N(C1-6알킬)(C1-6알킬), -NO2, -OH, -O-C1-6알킬, 또는 -할로이다.
  4. 하기 화학식 3로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2023018471-appb-img-000032
    상기 화학식 3에서,
    X는 -C1-6알킬 또는 -C1-6할로알킬이고;
    Y는 -C1-6알킬, -OH, -O-C1-6알킬, -NH2, -NH-C1-6알킬, 또는 -N(C1-6알킬)(C1-6알킬)이고;
    L은 -C(=O)-, -C(=O)NH-, -S(=O)2-, 또는 아무것도 아니고(null);
    Z는 -H, -C1-10알킬, -OH, -O-C1-6알킬, -NH2, -NH-C1-6알킬, -N(C1-6알킬)(C1-6알킬), -(CH2)n-사이클로알킬, -(CH2)n-헤테로사이클로알킬, -(CH2)n-아릴, 또는 -(CH2)n-헤테로아릴이고 {여기서, -(CH2)n-사이클로알킬, -(CH2)n-헤테로사이클로알킬, -(CH2)n-아릴, 또는 -(CH2)n-헤테로아릴 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -CN, -C(=O)-C1-6알킬, -NH2, -NH-C1-6알킬, -N(C1-6알킬)(C1-6알킬), -NO2, -OH, -O-C1-6알킬, -할로, 아릴, 또는 헤테로아릴로 치환될 수 있음};
    n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    R1 내지 R3는 각각 독립적으로 -H, -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -CN, -NH2, -NH-C1-6알킬, -N(C1-6알킬)(C1-6알킬), -NO2, -OH, -O-C1-6알킬, 또는 -할로이다.
  5. 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    (1) 메틸 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-(N,N-다이메틸설파모일)피페리딘-3-일)아미노)벤조에이트;
    (2) 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-(N,N-다이메틸설파모일)피페리딘-3-일)아미노)벤조산;
    (3) 4-(터트-부틸)-N-(4-카바모일-3-((1-(N,N-다이메틸설파모일)피페리딘-3-일)아미노)페닐)벤즈아미드;
    (4) 메틸 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미드)-2-((1-(사이클로프로필설포닐)피페리딘-3-일)아미노)벤조에이트;
    (5) 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-(사이클로프로필설포닐)피페리딘-3-일)아미노)벤조산;
    (6) 4-(터트-부틸)-N-(4-카바모일-3-((1-(사이클로프로필설포닐)피페리딘-3-일)아미노)페닐)벤즈아미드;
    (7) 메틸 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-(페닐설포닐)피페리딘3-일)아미노)벤조에이트;
    (8) 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-(페닐설포닐)피페리딘-3-일)아미노)벤조산;
    (9) 4-(터트-부틸)-N-(4-카바모일-3-((1-(페닐설포닐)피페리딘-3-일)아미노)페닐)벤즈아미드;
    (10) 메틸 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-(에틸설포닐)피페리딘-3-일)아미노)벤조에이트;
    (11) 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-(에틸설포닐)피페리딘-3-일)아미노)벤조산;
    (12) 4-(터트-부틸)-N-(4-카바모일-3-((1-(에틸설포닐)피페리딘-3-일)아미노)페닐)벤즈아미드;
    (13) 메틸 2-((1-(벤질설포닐)피페리딘-3-일)아미노)-4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)벤조에이트;
    (14) 2-((1-(벤질설포닐)피페리딘-3-일)아미노)-4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)벤조산;
    (15) N-(3-((1-(벤질설포닐)피페리딘-3-일)아미노)-4-카바모일페닐)-4-(터트-부틸)벤즈아미드;
    (16) 메틸 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-(이소프로필설포닐)피페리딘-3-일)아미노)벤조에이트;
    (17) 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-(이소프로필설포닐)피페리딘-3-일)아미노)벤조산;
    (18) 4-(터트-부틸)-N-(4-카바모일-3-((1-(이소프로필설포닐)피페리딘-3-일)아미노)페닐)벤즈아미드;
    (19) 메틸 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-((2-니트로페닐)설포닐)피페리딘-3-일)아미노)벤조에이트;
    (20) 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-((2-니트로페닐)설포닐)피페리딘-3-일)아미노)벤조산;
    (21) 4-(터트-부틸)-N-(4-카바모일-3-((1-((2-니트로페닐)설포닐)피페리딘-3-일)아미노)페닐)벤즈아미드;
    (22) 메틸 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-(나프탈렌-2-일설포닐)피페리딘-3-일)아미노)벤조에이트;
    (23) 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-(나프탈렌-2-일설포닐)피페리딘-3-일)아미노)벤조산;
    (24) 4-(터트-부틸)-N-(4-카바모일-3-((1-(나프탈렌-2-일설포닐)피페리딘-3-일)아미노)페닐)벤즈아미드;
    (25) 메틸 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-((1-메틸-1H-이미다졸-4-일)설포닐)피페리딘-3-일)아미노)벤조에이트;
    (26) 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-((1-메틸-1H-이미다졸-4-일)설포닐)피페리딘-3-일)아미노)벤조산;
    (27) 4-(터트-부틸)-N-(4-카바모일-3-((1-((1-메틸-1H-이미다졸-4-일)설포닐)피페리딘-3-일)아미노)페닐)벤즈아미드;
    (28) 메틸 2-((1-((4-아세틸페닐)설포닐)피페리딘-3-일)아미노)-4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)벤조에이트;
    (29) 2-((1-((4-아세틸페닐)설포닐)피페리딘-3-일)아미노)-4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)벤조산;
    (30) N-(3-((1-((4-아세틸페닐)설포닐)피페리딘-3-일)아미노)-4-카바모일페닐)-4-(터트-부틸)벤즈아미드;
    (31) 메틸 2-((1-([1,1'-바이페닐]-4-일설포닐)피페리딘-3-일)아미노)-4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)벤조에이트;
    (32) 2-((1-([1,1'-바이페닐]-4-일설포닐)피페리딘-3-일)아미노)-4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)벤조산;
    (33) N-(3-((1-([1,1'-바이페닐]-4-일설포닐)피페리딘-3-일)아미노)-4-카바모일페닐)-4-(터트-부틸)벤즈아미드;
    (34) 메틸 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-(에틸카바모일)피페리딘-3-일)아미노)벤조에이트;
    (35) 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-(에틸카바모일)피페리딘-3-일)아미노)벤조산;
    (36) 3-((5-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-카바모일페닐)아미노)-N-에틸피페리딘-1-카복사미드;
    (37) 메틸 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-(부틸카바모일)피페리딘-3-일)아미노)벤조에이트;
    (38) 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-(부틸카바모일)피페리딘-3-일)아미노)벤조산;
    (39) N-부틸-3-((5-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-카바모일페닐)아미노)피페리딘-1-카복사미드;
    (40) 메틸 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-(사이클로헥실카바모일)피페리딘-3-일)아미노)벤조에이트;
    (41) 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-(사이클로헥실카바모일)피페리딘-3-일)아미노)벤조산;
    (42) 3-((5-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-카바모일페닐)아미노)-N-사이클로헥실피페리딘-1-카복사미드;
    (43) 메틸 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-(페닐카바모일)피페리딘-3-일)아미노)벤조에이트;
    (44) 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-(페닐카바모일)피페리딘-3-일)아미노)벤조산의 합성
    (45) 3-((5-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-카바모일페닐)아미노)-N-페닐피페리딘-1-카복사미드;
    (46) 메틸 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-((3-플루오로벤질)카바모일)피페리딘-3-일)아미노)벤조에이트;
    (47) 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-((3-플루오로벤질)카바모일)피페리딘-3-일)아미노)벤조산;
    (48) 3-((5-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-카바모일페닐)아미노)-N-(3-플루오로벤질)피페리딘-1-카복사미드;
    (49) 메틸 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-((2,6-다이에틸페닐)카바모일)피페리딘-3-일)아미노)벤조에이트;
    (50) 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-((2,6-다이에틸페닐)카바모일)피페리딘-3-일)아미노)벤조산;
    (51) 3-((5-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-카바모일페닐)아미노)-N-(2,6-다이에틸페닐)피페리딘-1-카복사미드;
    (52) 메틸 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-((2-에톡시페닐)카바모일)피페리딘-3-일)아미노)벤조에이트;
    (53) 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-((2-에톡시페닐)카바모일)피페리딘-3-일)아미노)벤조산;
    (54) 3-((5-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-카바모일페닐)아미노)-N-(2-에톡시페닐)피페리딘-1-카복사미드;
    (55) 메틸 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-((4-아이오도페닐)카바모일)피페리딘-3-일)아미노)벤조에이트;
    (56) 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-((4-아이오도페닐)카바모일)피페리딘-3-일)아미노)벤조산;
    (57) 3-((5-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-카바모일페닐)아미노)-N-(4-아이오도페닐)피페리딘-1-카복사미드;
    (58) 메틸 2-((1-(아다만탄-1-일카바모일)피페리딘-3-일)아미노)-4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)벤조에이트;
    (59) 2-((1-(아다만탄-1-일카바모일)피페리딘-3-일)아미노)-4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)벤조산;
    (60) N-(아다만탄-1-일)-3-((5-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-카바모일페닐)아미노)피페리딘-1-카복사미드;
    (61) 메틸 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-(터트-부틸카바모일)피페리딘-3-일)아미노)벤조에이트;
    (62) 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-(터트-부틸카바모일)피페리딘-3-일)아미노)벤조산;
    (63) N-(터트-부틸)-3-((5-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-카바모일페닐)아미노)피페리딘-1-카복사미드;
    (64) 메틸 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-((2-메톡시-4-니트로페닐)카바모일)피페리딘-3-일)아미노)벤조에이트;
    (65) 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-((2-메톡시-4-니트로페닐)카바모일)피페리딘-3-일)아미노)벤조산;
    (66) 3-((5-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-카바모일페닐)아미노)-N-(2-메톡시-4-니트로페닐)피페리딘-1-카복사미드;
    (67) 메틸 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-((4-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)피페리딘-3-일)아미노)벤조에이트;
    (68) 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-((4-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)피페리딘-3-일)아미노)벤조산;
    (69) 3-((5-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-카바모일페닐)아미노)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카복사미드
    (70) 메틸 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-(옥틸카바모일)피페리딘-3-일)아미노)벤조에이트;
    (71) 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-(옥틸카바모일)피페리딘-3-일)아미노)벤조산;
    (72) 3-((5-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-카바모일페닐)아미노)-N-옥틸피페리딘-1-카복사미드;
    (73) 메틸 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-((3-메톡시페닐)카바모일)피페리딘-3-일)아미노)벤조에이트;
    (74) 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-((3-메톡시페닐)카바모일)피페리딘-3-일)아미노)벤조산;
    (75) 3-((5-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-카바모일페닐)아미노)-N-(3-메톡시페닐)피페리딘-1-카복사미드;
    (76) 메틸 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-프로피오닐피페리딘-3-일)아미노)벤조에이트;
    (77) 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-프로피오닐피페리딘-3-일)아미노)벤조산;
    (78) 4-(터트-부틸)-N-(4-카바모일-3-((1-프로피오닐피페리딘-3-일)아미노)페닐)벤즈아미드;
    (79) 메틸 2-((1-벤조일피페리딘-3-일)아미노)-4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)벤조에이트;
    (80) 2-((1-벤조일피페리딘-3-일)아미노)-4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)벤조산;
    (81) N-(3-((1-벤조일피페리리딘-3-일)아미노)-4-카바모일페닐)-4-(터트-부틸)벤즈아미드;
    (82) 메틸 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-에틸피페리딘-3-일)아미노)벤조에이트;
    (83) 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-에틸피페리딘-3-일)아미노)벤조산;
    (84) 4-(터트-부틸)-N-(4-카바모일-3-((1-에틸피페리딘-3-일)아미노)페닐)벤즈아미드;
    (85) 메틸 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-부틸피페리딘-3-일)아미노)벤조에이트;
    (86) 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-부틸피페리딘-3-일)아미노)벤조산;
    (87) 4-(터트-부틸)-N-(3-((1-부틸피페리딘-3-일)아미노)-4-카바모일페닐)벤즈아미드;
    (88) 메틸 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-메틸피페리딘-3-일)아미노)벤조에이트;
    (89) 4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)-2-((1-메틸피페리딘-3-일)아미노)벤조산;
    (90) 4-(터트-부틸)-N-(4-카바모일-3-((1-메틸피페리딘-3-일)아미노)페닐)벤즈아미드;
    (91) 4-(터트-부틸)-N-(4-카바모일-3-(피페리딘-3-일아미노)페닐)벤즈아미드;
    (92) 4-(터트-부틸)-N-(4-카바모일-3-(피페리딘-4-일아미노)페닐)벤즈아미드;
    (93) 메틸 2-((1-벤질피페리딘-3-일)아미노)-4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)벤조에이트;
    (94) 2-((1-벤질피페리딘-3-일)아미노)-4-(4-(터트-부틸)벤즈아미도)벤조산; 및
    (95) N-(3-((1-벤질피페리딘-3-일)아미노)-4-카바모일페닐)-4-(터트-부틸)벤즈아미드.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 암은 혈액암인, 약학적 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 암은 급성 골수성 백혈병(AML)인, 약학적 조성물.
  9. 제 6 항에 있어서,
    상기 암은 간암, 갑상선암, 결장암, 골수이형성증후군, 교모세포종, 급성골수성백혈병, 급성림프구성백혈병, 다발성골수종, 대장암, 만성골수성백혈병, 만성림프구백혈병, 부신암, 비소세포폐암, 소세포폐암, 소아림프종, 소아백혈병, 신경교종, 신장암, 악성골암, 악성림프종, 악성흑색종, 위암, 유방암, 전립선암, 직장암, 췌장암, 폐암, 및 폐편평상피세포암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인, 약학적 조성물.
  10. FLT3 관련 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 FLT3 관련 질환은 암인 용도.
  12. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료학적으로 유효한 양을, 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, FLT3 관련 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
  13. 제 12 항에 있어서, 상기 FLT3 관련 질환은 암인 방법.
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20100097077A (ko) * 2009-02-25 2010-09-02 주식회사 중외제약 Ｈｓｐ90에 대한 억제 효능을 갖는 피리디논 유도체
WO2012123745A1 (en) * 2011-03-14 2012-09-20 Cancer Research Technology Limited Pyrrolopyridineamino derivatives as mps1 inhibitors
CN109734700A (zh) * 2019-01-14 2019-05-10 中国药科大学 含苯甲酰哌啶结构的smo抑制剂及其制备方法与用途
KR102023156B1 (ko) * 2017-06-13 2019-09-19 한국화학연구원 N2,n4-디페닐피리미딘-2,4-디아민 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20100097077A (ko) * 2009-02-25 2010-09-02 주식회사 중외제약 Ｈｓｐ90에 대한 억제 효능을 갖는 피리디논 유도체
WO2012123745A1 (en) * 2011-03-14 2012-09-20 Cancer Research Technology Limited Pyrrolopyridineamino derivatives as mps1 inhibitors
KR102023156B1 (ko) * 2017-06-13 2019-09-19 한국화학연구원 N2,n4-디페닐피리미딘-2,4-디아민 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN109734700A (zh) * 2019-01-14 2019-05-10 中国药科大学 含苯甲酰哌啶结构的smo抑制剂及其制备方法与用途

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SUBRAMANIAN ARUN KUMAR, CARDIN CHRISTINE J.: "Molecular modelling studies of binding of DACD derivatives into G-Quadruplex DNA: comparison of force field and quantum polarized ligand docking methods ", INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACY AND PHARMACEUTICAL SCIENCES, INDIA, vol. 4, no. 1, 1 January 2012 (2012-01-01), India, pages 509 - 514, XP093171942, ISSN: 0975-1491 *

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