WO2024080664A1 - 산화철 자성 입자의 제조방법 및 이로부터 형성된 산화철 자성 입자 - Google Patents
산화철 자성 입자의 제조방법 및 이로부터 형성된 산화철 자성 입자 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 철 염, 탄소수 4 내지 25의 지방산염을 포함하는 지방산염으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 지방산염 및 탄소수 1 내지 5를 포함하는 알코올로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 알코올을 혼합한 후 가열하고 세척하여 철 지방산 복합체를 형성함으로써 철 전구체를 합성하는 단계, 상기 합성된 철 전구체, MX1n 및 탄소수 6 내지 25의 지방족 알코올로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 지방족 알코올을 혼합하고, 상기 혼합물을 가열하여 MX1n을 포함하는 산화철 입자를 합성하는 단계, AX2n이 포함된 용액에 상기 합성된 산화철 입자를 혼합하고, 상기 X1n과 X2n이 치환되어 상기 합성된 산화철 입자 및 MX2n를 포함하는 산화철 자성 입자를 형성하는 단계를 포함하는 산화철 자성 입자의 제조방법 및 이로부터 형성된 산화철 자성 입자를 제공한다.
Description
본 발명은 산화철 자성 입자의 제조방법 및 이로부터 형성된 산화철 자성 입자에 관한 것이다.
자성(magnetic) 입자는 세포 표지(cell labeling), 자기공명영상(magnetic resonance imaging, MRI), 약물 전달(drug delivery), 발열요법(hyperthermia)를 포함하는 생체의학 분야에서 널리 이용되어 왔다. 다양한 종류의 자성 입자 중에서 초상자성(superparamagnetic) 산화철 자성 입자(iron oxide based nanoparticles)는 높은 자성 감수율(magnetic susceptibility)과 초상자성 때문에, 생체의약 분야에서 폭넓게 연구되어 왔다.
또한, 자성 입자는 방사선 또는 자기장을 가하게 되면 열을 발생시키는 특징을 가지므로, 자기공명영상장치(MRI)의 조영제나, 나노메디슨 분야에서의 약물 전달을 위한 자기 캐리어(magnetic carrier), 자기 또는 방사선 기반 온열 치료 등에 사용될 수도 있다.
영상 진단 분야에서 산화철은 초상자성 조영제로서, 음성(negative) 조영제로 제안되고 있다. 상기 초상자성 산화철 조영제가 효과적인 조영제로 이용되기 위해서는 높은 포화자화도를 가지면서 작고 균일한 안정한 자성 산화철 용액으로 제조되어야 한다. 상기 산화철 용액은 Fe3O4나 Fe2O3와 같은 자성 나노입자의 콜로이드 분산용액으로 매우 강한 자기장하에서도 액체 상태를 유지할 수 있어야 한다. 그러나 순수한 초상자성 산화철 자성 입자는 소수성 인력이 강하여 서로 응집이 잘 일어나 클러스트를 형성하거나, 생체 환경에 노출되면 빠르게 생분해가 일어나 충분히 안정하지 않으면 본래 구조가 변해서 자기적인 특성이 변할 수 있고, 독성을 갖는다. 반면, 요오드는 양성(positive) 조영제로서 제안되는데, 조영 효과를 높이기 위해 고농도로 사용하는 경우 간/신장 독성이 발생하는 문제로 조영 매질의 부피당 함량을 높이는 제형화 기술을 도입하고 있기도 하다.
기존의 방사성 진단/치료제의 경우 짧은 반감기로 인하여 장기간 보관하거나 장거리 유통이 어렵다. 그렇기 때문에 대부분의 의료기관은 현지에서 필요한 만큼 매일 해당 방사성 진단/치료제를 생산하여 사용한다. 하지만, 이렇게 제조되어진 방사성 의약품의 경우 체내 투여시, 표지된 방사선 핵종이 분리되어 다른 정상 조직에 부작용을 가져올 수 있다.
[선행기술문헌]
[비특허문헌]
Wust et al. Lancet Oncology, 2002, 3:487-497.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는, 초상자성 산화철 자성 입자가 클러스터를 형성하지 않고 작고 균일한 크기를 유지하면서 구조가 변하지 않고 안정적인 자기적 특성을 나타내며 인체에 유해하지 않은 산화철 자성 입자의 제조방법을 제공하고, 방사성 원소의 짧은 반감기를 보완할 제조방법을 제공하는 것에 있다.
상기 과제를 해결하기 위하여 본 발명은 철 염, 탄소수 4 내지 25의 지방산염을 포함하는 지방산염으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 지방산염 및 탄소수 1 내지 5를 포함하는 알코올로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 알코올을 혼합한 후 가열하고 세척하여 철 지방산 복합체를 형성함으로써 철 전구체를 합성하는 단계, 상기 합성된 철 전구체, MX1n 및 탄소수 6 내지 25의 지방족 알코올로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 지방족 알코올을 혼합하고, 상기 혼합물을 가열하여 MX1n을 포함하는 산화철 입자를 합성하는 단계, AX2n이 포함된 용액에 상기 합성된 산화철 입자를 혼합하고, 상기 X1n과 X2n이 치환되어 상기 합성된 산화철 입자 및 MX2n를 포함하는 산화철 자성 입자를 형성하는 단계를 포함하는 산화철 자성 입자의 제조방법을 제공한다. 또한, 상기 산화철 제조방법으로 형성된 산화철 자성 입자를 제공한다.
본 발명에 따른 산화철 자성 입자의 제조방법에 의하면 산화철 자성 입자 사이에 응집이 잘 일어나지 않아서 클러스터를 형성하지 않고 수십 나노미터 이하의 크기를 갖는 균일한 입자로 제조할 수 있으며, 구조가 변하지 않고 안정적인 자기적 특성을 나타내며, 독성이 매우 적어 인체에 유해하지 않으므로 자기공명영상장치(MRI)의 조영제나, 나노메디슨 분야에서의 약물 전달을 위한 자기 캐리어(magnetic carrier), 자기 또는 방사선 기반 온열 치료 등 생체 의약 분야에서 널리 사용될 수 있다.
도 1은 실시예 1에서 반응 전 후의, 산화철 자성 입자에 대한 131I의 표지 효율 및 순도를 측정한 그래프이다.
도 2는 131I을 I로 대체하고 실시예 1과 동일하게 제조된 산화철 자성 입자의 EDS 분석 결과를 나타내는 사진이다.
도 3은 131I을 I로 대체하고 실시예 1과 동일하게 제조된 산화철 자성 입자의 XPX 결과를 나타내는 그래프이다.
이하, 본 발명의 다양한 실시예가 첨부된 도면을 참조하여 기재된다. 본 발명은 특정 실시예에 대해 한정되지 아니며, 본 발명의 실시예들의 다양한 변경(Modification), 균등물(Equivalent) 및/또는 대체물(Alternative)을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 도면의 설명과 관련하여, 유사한 구성요소에 대해서는 유사한 참조 부호가 사용될 수 있다.
본 문서에서, "가진다", "가질 수 있다", "포함한다", 또는 "포함할 수 있다" 등의 표현은 해당 특징(예: 수치, 기능, 동작, 또는 부품 등의 구성요소)의 존재를 가리키며, 추가적인 특징의 존재를 배제하지 않는다.
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본 문서에서 사용된 표현 "~하도록 구성된(또는 설정된)(Configured to)"은 상황에 따라, 예를 들면, "~에 적합한(Suitable for)", "~하는 능력을 가지는(Having the capacity to)", "~하도록 설계된(Designed to)", "~하도록 변경된(Adapted to)", "~하도록 만들어진(Made to)", 또는 "~를 할 수 있는(Capable of)"과 바꾸어 사용될 수 있다. 용어 "~하도록 구성(또는 설정)된"은 "특별히 설계된(Specifically designed to)"것 만을 반드시 의미하지는 않는다.
본 문서에서 사용된 용어들은 단지 특정한 실시예를 설명하기 위해 사용된 것으로, 다른 실시예의 범위를 한정하려는 의도가 아닐 수 있다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함할 수 있다. 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 용어들은 본 문서에 기재된 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가질 수 있다. 본 문서에 사용된 용어들 중 일반적인 사전에 정의된 용어들은 관련 기술의 문맥 상 가지는 의미와 동일 또는 유사한 의미로 해석될 수 있으며, 본 문서에서 명백하게 정의되지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다. 경우에 따라서, 본 문서에서 정의된 용어일지라도 본 문서의 실시예들을 배제하도록 해석될 수 없다.
본 문서에 개시된 실시예는 개시된, 기술 내용의 설명 및 이해를 위해 제시된 것이며, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 따라서, 본 문서의 범위는, 본 발명의 기술적 사상에 근거한 모든 변경 또는 다양한 다른 실시예를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
이하, 본 발명의 바람직한 실시예를 상세히 설명하기로 한다. 이에 앞서, 본 명세서 및 청구범위에 사용된 용어나 단어는 통상적이거나 사전적인 의미로 한정해서 해석되어서는 아니 되며, 발명자는 그 자신의 발명을 가장 최선의 방법으로 설명하기 위해 용어의 개념을 적절하게 정의할 수 있다는 원칙에 입각하여 본 발명의 기술적 사상에 부합하는 의미와 개념으로 해석되어야만 한다.
따라서, 본 명세서에 기재된 실시예의 구성은 본 발명의 가장 바람직한 일부 실시예에 불과할 뿐이고 본 발명의 기술적 사상을 모두 대변하는 것은 아니므로, 본 출원시점에 있어서 이들을 대체할 수 있는 다양한 균등물과 변형예들이 있을 수 있음을 이해하여야 한다.
명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
이하에서는 본 발명에 대하여, 구체적으로 설명한다.
본 발명의 일 실시예에 따른 산화철 자성 입자의 제조방법은 철 염, 탄소수 4 내지 25의 지방산염을 포함하는 지방산염으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 지방산염 및 탄소수 1 내지 5를 포함하는 알코올로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 알코올을 혼합한 후 가열하고 세척하여 철 지방산 복합체를 형성함으로써 철 전구체를 합성하는 단계, 상기 합성된 철 전구체, MX1n 및 탄소수 6 내지 25의 지방족 알코올로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 지방족 알코올을 혼합하고, 상기 혼합물을 가열하여 MX1n을 포함하는 산화철 입자를 합성하는 단계, AX2n이 포함된 용액에 상기 합성된 산화철 입자를 혼합하고, 상기 X1n과 X2n이 치환되어 상기 합성된 산화철 입자 및 MX2n를 포함하는 산화철 자성 입자를 형성하는 단계를 포함한다. 이하에서는 각 단계에 대하여 상세하게 설명한다.
상기 철 전구체를 합성하는 단계는, 철을 중심원자로 하고 탄소수 4 내지 25의 지방산염을 포함하는 지방산염으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 지방산염이 결합되어 있는 철 지방산 복합체를 형성함으로써, 분자간 응집이 잘 일어나지 않고 클러스터를 형성하지 않는 수십 나노미터 이하의 크기를 갖는 균일한 산화철 자성 입자를 제조할 수 있다.
상기 철 전구체를 합성하는 단계에서 가열하는 방식은, 철 염과 탄소수 4 내지 25의 지방산염을 포함하는 지방산염으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 지방산염 및 탄소수 1 내지 5를 포함하는 알코올로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 알코올을 혼합한 후, 25 ℃에서 50 ℃ 내지 60 ℃까지 2 ℃/분 내지 4 ℃/분의 승온 속도로 가열하는 것이고, 50 ℃ 내지 60 ℃에서 4시간 내지 5시간 반응에 의해 달성될 수 있다. 바람직하게는, 상기 가열 반응 이후, 반응물들을 분액 깔때기를 이용하여 1차 분리한다. 1차 분리된 하부 물층은 버리고 추가로 정제수를 가한 뒤 2차 분리하는 단계를 거쳐 세척할 수 있다. 더욱 바람직하게는, 상기 2차 분리되어 세척된 반응물들을 다시 100 ℃ 내지 110 ℃로 24시간 가열하는 단계를 추가로 수행할 수 있다.
상기 철 전구체를 합성하는 단계에서 가열하는 것은, 철 염과 지방산염의 반응을 가속화할 수 있으며 결과적으로 철 지방산 복합체의 생성을 용이하게 할 수 있다. 상기 철 염과 탄소수 4 내지 25의 지방산염을 포함하는 지방산염으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 지방산염 및 탄소수 1 내지 5를 포함하는 알코올로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 알코올을 혼합 후 2 ℃/분 내지 4 ℃/분의 승온 속도로 빠르게 가열하여, 상기 반응물들의 혼합 후 5분 내지 10분 이내에 50 ℃ 내지 60 ℃의 온도로 4시간 내지 5시간을 유지하여 철 전구체를 합성할 수 있다. 상기 탄소수 1 내지 5를 포함하는 알코올로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 알코올은 혼합시에 용매로서 역할을 할 수 있다.
상기 철 전구체를 합성하는 단계에서의 철 염과 탄소수 4 내지 25의 지방산염을 포함하는 지방산염으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 지방산염의 중량비는 1 : 3 내지 4일 수 있다. 바람직하게는, 철 전구체를 합성하는 단계에서의 철 염과 탄소수 4 내지 25의 지방산염을 포함하는 지방산염으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 지방산염의 중량비는 1 : 3일 수 있다.
상기 MX1n을 포함하는 산화철 입자를 합성하는 단계에서 탄소수 6 내지 20의 불포화 탄화수소를 더 포함하여 혼합할 수 있다.
상기 MX1n을 포함하는 산화철 입자를 합성하는 단계에서 탄소수 6 내지 20의 불포화 탄화수소는 헥센, 헵텐, 옥텐, 노넨, 데센, 운데센, 도데센, 트리데센, 테트라데센, 펜타데센, 헥사데센, 헵타데센, 옥타데센, 1-옥타데센, 노나데센, 이코센일 수 있다.
상기 철 전구체를 합성하는 단계에서의 상기 철 염은 철 염의 무수물 또는 철 염의 수화물 중 적어도 어느 하나 이상을 포함하는 것일 수 있다.
상기 철 염의 무수물은 염화제1철(FeCl2), 염화제2철(FeCl3), 플루오르화제1철(FeF2), 플루오르화제2철(FeF3), 황산제1철(FeSO4), 황산제2철(Fe2(SO4)3), 철아세테이트(Fe(CO2CH3)2) 및 질화철 (Fe(NO3)3)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다
상기 철 염의 수화물은 염화제1철 수화물(FeCl2ㆍH2O), 염화제2철 수화물(FeCl3ㆍH2O), 플루오르화제1철 수화물(FeF2ㆍH2O), 플루오르화제2철 수화물(FeF3ㆍH2O), 황산제1철 수화물(FeSO4ㆍH2O), 황산제2철 수화물(Fe2(SO4)3ㆍH2O), 철아세테이트(Fe(CO2CH3)2) 및 질화철 수화물(Fe(NO3)3ㆍH2O)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
바람직하게는, 상기 철 전구체를 합성하는 단계에서의 상기 탄소수 4 내지 25의 지방산염의 예로서는, 부티르산염, 길초산염, 카프로산염, 에난트산염, 카프릴산, 펠라르곤산염, 카프르산염, 라우르산염, 미리스트산염, 펜타데실산염, 아세트산염, 팔미트산염, 팔미톨레산염, 마르가르산염, 스테아르산염, 올레산염, 박센산염, 리놀레산염, (9,12,15)-리놀렌산염, (6,9,12)-리놀렌산염, 엘레오스테아르산염, 튜베르큘로스테아르산염, 라키드산염, 아라키돈산염, 베헨산염, 리그노세르산염, 네르본산염, 세로트산염, 몬탄산염, 멜리스산염 및 1 개 이상의 아미노산을 포함하는 펩티드염으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함할 수 있다. 이들 화합물을 단독 또는 2종 이상의 혼합산염의 형태로 사용할 수도 있다. 보다 바람직하게는, 상기 탄소수 4 내지 25의 지방산염은 올레산염일 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
상기 탄소수 4 내지 25의 지방산염의 금속 성분은 칼슘, 나트륨, 칼륨 및 마그네슘으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 것일 수 있다.
상기 철 전구체를 합성하는 단계에서의 상기 탄소수 1 내지 5를 포함하는 알코올의 예로서는, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, 펜탄올, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 및 디에틸렌글리콜로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함할 수 있다. 보다 바람직하게는, 상기 철 전구체를 합성하는 단계에서의 탄소수 1 내지 5를 포함하는 알코올로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 알코올은 에탄올일 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
상기 MX1n을 포함하는 산화철 입자를 합성하는 단계는, 이후에 MX2n으로 MX1n을 치환하기 이전의 전구체를 합성하는 것으로서, 산화철에 MX1n이 포함되어 있으면 족하나, 구체적으로는 이하의 공정을 통하여 준비하는 것일 수 있다.
상기 MX1n을 포함하는 산화철 입자를 합성하는 단계에서의 혼합물을 가열하는 방식은, 10 ℃부터 350 ℃까지 5 ℃/분 내지 15 ℃/분의 속도로 단계적으로 승온할 수 있다.
상기 MX1n을 포함하는 산화철 입자를 합성하는 단계에서의 혼합물을 가열하는 방식은, 일정한 속도로 단계적으로 승온하는 방식으로서 산화철 자성 입자의 크기가 수십 나노미터 이하의 작고 균일한 크기를 유지하면서 높은 분산성을 갖게 하기 위한 것이다. 일정한 속도로 단계적으로 승온하는 방식에 의하여 산화철 자성 입자는 6 nm 내지 20 nm의 평균 입자경(d50)을 갖을 수 있다. 보다 바람직하게는, 상기 평균 입자경은 6 nm 내지 15 nm, 8 nm 내지 15 nm, 또는 8 nm 내지 12 nm 일 수 있다. 상기 승온 속도가 5 ℃/분 미만이거나 15 ℃/분을 초과할 경우, 산화철 자성 입자의 크기가 불균일하게 형성될 수 있으며, 평균 입자경이 6 nm 보다 작아지거나 20 nm 보다 커질 수 있다.
상기 MX1n을 포함하는 산화철 입자를 합성하는 단계에서의 철 전구체와 MX1n의 중량비는 1 : 0.001 내지 0.1일 수 있다. 바람직하게는, 상기 MX1n을 포함하는 산화철 입자를 합성하는 단계에서의 철 전구체와 MX1n의 중량비는 1 : 0.005 내지 0.05일 수 있다. 상기 MX1n을 포함하는 산화철 입자를 합성하는 단계에서의 철 전구체, MX1n 및 탄소수 6 내지 25의 지방족 알코올로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 지방족 알코올 중량비는 1 : 0.001 내지 0.1 : 2 내지 5일 수 있다. 상기 철 전구체와 MX1n의 중량비가 상기 범위 미만 내지 초과일 경우 MX1n을 포함하는 산화철 입자에서의 MX1n의 도핑 함량이 상대적으로 감소할 수 있다. 또한, 상기 철 전구체와 탄소수 6 내지 25의 지방족 알코올로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 지방족 알코올의 중량비가 상기 범위 미만 내지 초과일 경우 MX1n을 포함하는 산화철 자성 입자의 입자 크기가 불균일하게 형성될 수 있으며, 평균 입자경이 6 nm 보다 작아지거나 20 nm 보다 커질 수 있다.
상기 MX1n을 포함하는 산화철 입자를 합성하는 단계에서의 탄소수 6 내지 25의 지방족 알코올로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 지방족 알코올은 올레일 알코올, 헥산올, 헵탄올, 옥탄올, 노난올, 데칸올, 운데칸올, 도데칸올, 트리데칸올, 테트라데칸올, 펜타데칸올, 헥사데칸올, 헵타데칸올, 옥타데칸올, 노나데칸올, 이코산올, 헨이코산올, 도코산올, 트리코산올, 테트라코산올, 펜타코산올, 헥사코산올, 시클로헥산올, 시클로헵탄올, 시클로옥탄올, 시클로노난올, 시클로데칸올, 시클로운데칸올, 시클로도데칸올, 시클로트리데칸올, 시클로테트라데칸올, 시클로펜타데칸올, 시클로헥사데칸올, 시클로헵타데칸올, 시클로옥타데칸올, 시클로노나데칸올, 시클로이코산올, 시클로헨이코산올, 시클로도코산올, 페놀, 메틸페놀, 에틸페놀, 프로필페놀, 부틸페놀, 펜틸페놀, 헥실페놀, 옥틸페놀, 노닐페놀, 쿠밀페놀, 디메틸페놀, 메틸에틸페놀, 메틸프로필페놀, 메틸부틸페놀, 메틸펜틸페놀, 디에틸페놀, 에틸프로필페놀, 에틸부틸페놀, 디프로필페놀, 디쿠밀페놀, 트리메틸페놀, 트리에틸페놀 및 나프톨로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 알코올을 포함할 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 MX1n을 포함하는 산화철 입자를 합성하는 단계에서의 탄소수 6 내지 25의 지방족 알코올로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 지방족 알코올은 올레일 알코올일 수 있다.
상기 산화철 입자 및 MX2n를 포함하는 자성 입자를 형성하는 단계는, MX1n을 포함하는 산화철 입자를 소수성 용매에 분산시킨 후, 용매로서 친수성 용매에 AX2n이 포함된 용액을 투입하고 가열하거나 또는 Microwave를 조사하여 X1n을 X2n으로 치환하는 것을 포함할 수 있다.
상기 M은 Cu, Sn, Pb, Mn, Ir, Pt, Rh, Re, Ag, Au, Pd, Os, Ta, Yb, Zr, Hf, Tb, Tm, Ce, Dy, Er, Eu, Ho, Fe, La, Nd, Pr, Lu, Sc, Sr, Y, Sm, Bi, Ra, Ac, Th, At, Co, As, At, Ga, mTc 및 In으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하고, 상기 X1 또는 X2는 F, Cl, Br, I, P, S, N 및 O로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하며, 상기 n은 1 내지 6의 정수일 수 있다.
상기 MX1n은 CuF, CuF2, CuF3, CuCl, CuCl2 로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 것이고, 상기 MX2n은, CuBr, CuBr2, CuI, CuI2 및 CuI3로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 것일 수 있다.
상기 A는 알칼리 또는 알칼리토 원소로서, 구체적으로, Li, Na, K, Ru, Cs, Fr, Be, Mg, Ca, Sr, Ba 및 Ra로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 것일 수 있다.
상기 "산화철"은 철의 산화물로서, 예를 들어, Fe13O19, Fe3O4(magnetite), γ-Fe2O3(maghemite) 및 α-Fe2O3(hematite), β-Fe2O3(beta phase), ε-Fe2O3(epsilon phase), FeO (Wustite), FeO2 (Iron Dioxide), Fe4O5, Fe5O6, Fe5O7, Fe25O32, 페라이트계(Ferrite type) 및 Delafossite로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 것일 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
산화철 입자 및 MX2n를 포함하는 입자는 자성을 갖고, 비교적 낮은 교류 자기장의 세기 및/또는 낮은 주파수인 자기장 또는 각종 방사선 조건 하에서 산화철의 조영 효과를 증폭시킬 수 있다.
또한, 상기 X1n 또는 X2n은 X의 방사성 동위원소 또는 방사성 동위원소 혼합물을 포함하는 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 방사성 동위원소는 1종 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수(mass number)와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 화합물을 지칭한다. 본 발명의 화합물에 포함하기에 적합한 동위원소의 예는 불소의 동위원소, 예를 들어, 18F; 염소의 동위원소, 예를 들어, 36Cl; 브롬의 동위원소, 예를 들어 75Br, 76Br, 77Br 및 82Br; 및 요오드의 동위원소, 예를 들어 123I, 124I, 125I 및 131I이 단독 또는 혼합되어 포함하는 것을 말한다.
자연 상태에서 방사선을 방출하지 않는 F, Br, Cl 및 I의 각각의 동위원소 들은 반감기가 수십분 내지 수일 밖에 되지 않는다. 따라서, 방사성 동위원소를 포함하는 산화철 자성 입자를 미리 제조하는 경우 유통 단계에서 시간이 경과되어 버리기 때문에, 실 수요가 필요한 당시에는 방사선의 방출 비율이 현저히 낮아진 상태가 되어 버릴 수 있다. 특히, 본 발명의 산화철 자성 입자는 각종 의료 기관들에게 전달되어, 환자들에게 투입될 수 있기 때문에 방사선 효율의 저하는 매우 중요한 문제가 될 수 있다.
상기 AX2n이 포함된 용액에 상기 합성된 산화철 입자를 혼합하고, 상기 X1n과 X2n이 치환되어 상기 합성된 산화철 입자 및 MX2n를 포함하는 산화철 자성 입자를 형성하는 단계는 MX1n을 포함하는 산화철 입자와 AX2n를 반응시켜서, X1n과 X2n를 치환하는 화학적 반응을 유도하여, 산화철 입자 및 MX2n를 포함하는 산화철 자성 입자를 형성하는 것이다. 여기서 상기 화학적 반응은 가열 공정을 통할 수도 있고, Microwave 조사 공정을 이용하여 공정 시간을 단축시킬 수도 있다.
여기서, 상기 산화철 입자 및 MXn(MX1n 또는 MX2n)를 포함한다는 의미는, 산화철 입자와 MXn간에 물리적 또는 화학적 결합이 형성된 것일 수 있다. 구체적으로는 산화철 입자사이에 MXn가 배치되는 것일 수 있고, 수소결합을 통하여 산화철 입자와 MXn이 결합되어 있는 것 일수도 있으며, 상기 MXn를 산화철 입자 표면에 일반적인 코팅 방식을 도입하여 형성하거나, 확산 공정 또는 이온 주입 공정과 같은 도핑(doping) 방식을 도입하여 형성하거나, 쉘 구조를 형성할 수 있도록 MXn 내부에 산화철 입자를 형성시키는 것을 포함하는 것일 수 있다.
상기 소수성 용매는 톨루엔, 헥산, 옥탄, 헵탄, 테트라데칸, 클로로포름, 메틸클로라이드, 부틸카르비톨아세테이트 (Butyl carbitol acetate), 에틸카르비톨아세테이트(Ethyl carbitol acetate), 터피네올(α-Terpineol) 및 아세톤으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함할 수 있다.
상기 MX1n을 포함하는 산화철 입자는 표면이 소수성의 성질을 가지므로 이를 용이하게 분산시키면서, MX1n을 포함하는 산화철 입자 간의 분산성을 극대화하기 위해서 상기 소수성 용매를 이용하는 것이 바람직하며, 이후에 적용되는 친수성 용매에 AX2n이 포함된 용액과의 상용성의 관점에서 톨루엔, 헥산 및 클로로포름이 바람직하다.
상기 분산 시 MX1n을 포함하는 산화철 입자와 소수성 용매는 중량비로서, 1: 200 내지 700으로 조절하는 것이 바람직하다. 상기 범위 미만이면 MX1n을 포함하는 산화철 입자의 분산성을 약화시키며 이후의 치환 공정이 용이하게 수행되지 못할 수 있으며, 상기 범위 초과이면 과도한 용매의 함량으로 인하여 가열하거나 또는 microwave를 조사하는 공정의 에너지가 MX1n을 포함하는 산화철 입자에 전달되지 않을 수 있다.
상기 범위 미만이면 MX1n을 포함하는 용매내 입자간의 간격이 조밀하여 분산성 저하 및 응집이 발생할 수 있기 때문에 이후의 치환 공정이 용이하게 수행되지 못할 수 있으며, 상기 범위 초과이면 과도한 용매의 함량으로 인하여 가열 또는 microwave를 조사 시의 에너지가 MX1n을 포함하는 산화철 입자에 전달되지 않을 수 있다.
상기 친수성 용매는, 정제수, 글리세롤, 메탄올 및 에탄올을 포함하는 것일 수 있고, 바람직하게는 정제수로서 탈이온수를 이용하는 것이 좋다.
상기 MX1n을 포함하는 산화철 입자를 합성하는 단계를 거쳐 만들어진 입자가 장시간 보관되거나 장기간의 유통(예를 들면, 항공운송 등) 과정을 거친 후, 운송된 현지에서 막 제조되어 가장 높은 방사선을 방출할 수 있으면서, 짧은 반감기를 가지는 X2n이 포함된 용액(AX2n이 포함된 용액)에 혼합하여 처리하는 것일 수 있다.
상기의 제조방법에 의하면, 장기간의 유통과정에서 손실될 수 있는 방사선의 양(또는, 방사성 원소의 반감기에 따른 붕괴)을 현지에서 치환의 방식으로 용이하게 교체할 수 있다. 또한, 오히려 이러한 치환 방식을 이용함으로써, 종래의 제조방법으로부터 형성되는 입자에서 보다 X2n이 산화철에 결합되는 비율을 현저히 높일 수 있다.
또한, 본 발명의 다른 일 예로서, 산화철 자성 입자에 결합되어지는 방사성 동위원소들은 사용처에 따라 상이한 동위 원소를 포함시키는 것이 매우 용이할 수 있다. 예를 들면, X2n으로서 124I는 PET 영상 진단으로 이용될 수 있고, 125I는 SPECT 영상 진단으로 이용될 수 있으며, 131I는 갑상선 암 치료로 이용될 수 있으므로, 우선 철 전구체 및 MX1n을 포함하는 산화철 입자를 제조하고, 유통과정을 거쳐서 해당 입자를 적용하고자 하는 의료기관에서 보유하고 있는(방사선 동위원서 반감기가 아직 도과되지 않은) X2n을 사용처에 따라 용이하게 치환하여 최종적인 산화철 자성 입자를 제조할 수 있다.
이를 구체적으로 살펴보면, 갑상선 암 치료에 이용되는 131I는 반감기가 8일로서 매우 짧으므로, 산화철 입자 및 Cu131I을 포함하는 자성 입자를 제조하여, 유통시키는 것 보다는, CuF2(방사성 동위원소가 아닌 19F)를 포함하는 산화철 입자를 먼저 제조한 후, 현지에서 막 제조된(반감기가 많이 남은) 131I을 산화철 입자에 결합할 수 있도록, Na131I이 포함된 용액에 상기 CuF2을 포함하는 산화철 입자를 혼합하여 반응시키고, 131I과 F를 치환시킨다. 이러한 결과로부터, 의료 현장에서는 산화철 입자 및 Cu131I이 포함된 산화철 자성 입자를 곧바로 환자에게 적용할 수 있다.
특히, 본 발명의 일 실시예에 의하면 MX1n을 포함하는 산화철 입자는 표면이 소수성의 성질을 가지므로 이를 용이하게 분산시키면서, MX1n을 포함하는 산화철 입자 간의 분산성을 극대화하기 위해서 상기 소수성 용매를 이용하는 것이 바람직하며, 이후에 적용되는 친수성 용매에 AX2n이 포함된 용액과의 혼합을 더욱 용이하게 하게 위해서, 친수성 부분과 소수성 부분을 분자 구조 내에 모두 포함하는 것으로서, 계면활성제적 성질을 띄는 친수성 코팅 화합물을 혼합하는 공정을 포함할 수 있다.
구체적으로, MX1n을 포함하는 산화철 입자를 소수성 용매에 분산시킨 후, 용매로서 친수성 용매에 AX2n이 포함된 용액만을 투입하여 공정을 진행하는 경우, 친수성 부분과 소수성 부분의 혼합이 어려워질 수 있다. 상기 친수성 코팅 화합물은 MX1n을 포함하는 산화철 입자의 친수성 용매에 대한 용해도를 증가시키고 안정화를 높이기 위해 도입할 수 있다. 친수성 코팅 화합물의 투입으로 인하여, 최종적으로 얻어지는 산화철 입자 및 MX2n를 포함하는 산화철 자성 입자의 X2n의 치환율을 더욱 높게 확보할 수 있다.
상기 산화철 입자 및 MX2n를 포함하는 산화철 자성 입자를 형성하는 단계는, 친수성 코팅 화합물 및 표적화 물질을 더 포함하여 산화철 자성 입자를 형성할 수 있다.
구체적으로, 상기 친수성 코팅 화합물 및 표적화 물질을 더 포함하여 산화철 자성 입자를 형성하는 것은, 상기 산화철 입자 및 MX2n를 포함하는 산화철 자성 입자 형성 시에 가열하거나 또는 Microwave를 조사하는 것과 동시에 친수성 코팅 화합물 및 표적화 물질을 혼합하거나, 가열하거나 또는 Microwave 조사하는 것 이후에 친수성 코팅 화합물 및 표적화 물질을 혼합하는 것일 수 있다. 또한, 본 발명의 상기 공정은 최종적으로 얻어지는 상기 산화철 입자 표면의 적어도 일부분이 친수성 또는 전하를 띄는 리간드 또는 고분자로 코팅된 것을 제공하기 위해서 도입되는 것일 수 있고, 암 세포와 같은 특정 세포에 대한 표적화 또는 침투력을 증진시키기 위해 도입할 수 있다.
이러한 친수성 코팅 화합물친수성 코팅 화합물은 생체 적합성을 갖는 것이 바람직할 수 있고, 예를 들어, 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌아민, 폴리에틸렌이민, 폴리아크릴산, 폴리말레산 무수물, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 아민, 폴리아크릴아미드, 폴리에틸렌글리콜, 인산-폴리에틸렌글리콜, 폴리부틸렌 테레프탈레이트, 폴리락트산, 폴리트리메틸렌 카보네이트, 폴리디옥사논, 폴리프로필렌옥시드, 폴리히드록시에틸메타크릴레이트, 녹말, 덱스트란 유도체, 술폰산아마노산, 술폰산펩티드, 실리카, 폴리펩티드, 디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포글리세롤(DPPG, 1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoglycerol), 포스파티딜글리세롤 (PG), 포스파티딜콜린(PC) 및 DSPE-PEG2000-말레이미드(DSPE-PEG2000-maleimide)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 필요에 따라, 암 세포를 표적하는 경우 상기 표적화 물질로 엽산(folate), 트랜스페린(transferrin) 또는 RGD를 포함하는 펩타이드 또는 단백질을 사용할 수 있다. 세포에 대한 침투력을 증진시키기 위해 상기 표적화 물질로 히알루로니데이즈 또는 콜라게네이즈를 사용할 수 있다. 또한, 상기 표적화 물질로 PSMA(Prostate Specific Membrane Antigen) 항체 또는 이의 단편, PSMA 펩타이드, scFv 항체 단편, 바이오틴(biotin), 폴릭애시드(folic acid), 만노스(Mannose), 글루코스(Glucose), 갈락토스(glactose)를 사용할 수 있으며, 이에 제한되지 않는다.
일 구체예에서, 상기 산화철 자성 입자는 산화철 입자 대비 MX2n이 1 : 0.001 내지 0.1, 바람직하게는 1 : 0.01 내지 0.05의 중량비로 포함되는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다(상기 비율은 금속 함유량 분석 장비인 ICP (Inductively coupled plasma) Mass Spectroscopy 결과를 바탕으로 지정). 상기 범위 내로 포함됨으로써, 우수한 비손실력을 확보할 수 있고, 외부 교류 자기장 하 또는 방사선 조사 시 높은 온도변화를 확보할 수도 있다.
일 구체예에서, 상기 산화철 자성 입자는 6 nm 내지 20 nm의 평균 입자경(d50)을 갖을 수 있다. 지름의 크기는 투여 방법, 투여 위치, 진단 대상이 되는 장기에 따라 조절할 수 있다. 예를 들어, 지름이 15 nm 이하일 경우에는 정맥내 주입이 바람직하고, 15 nm 이상일 경우에는 병변내(intralesional), 종양내(intratumor) 주입이 바람직할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 제조방법으로 형성된 산화철 자성 입자를 제공한다.
상기 산화철 자성 입자의 제조방법에서 각 단계에서의 구성 요소들에 대한 중량부는 이하와 같다.
상기 철 지방산 복합체를 형성함으로써 철 전구체를 합성하는 단계에서의 각 구성요소의 중량부는 철 염 10 내지 20 중량부를 기준으로 한다. 상기 철 지방산 복합체를 형성함으로써 철 전구체를 합성하는 단계에서 철 염 10 내지 20 중량부를 기준으로 상기 탄소수 4 내지 25의 지방산염을 포함하는 지방산염으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 지방산염 30 내지 40 중량부 및 탄소수 1 내지 5를 포함하는 알코올 10 내지 100 중량부를 포함할 수 있다.
상기 MX1n을 포함하는 산화철 입자를 합성하는 단계에서의 각 구성요소의 중량부는 철 전구체 1 내지 10 중량부를 기준으로 한다. 상기 MX1n을 포함하는 산화철 입자를 합성하는 단계에서 철 전구체 1 내지 10 중량부를 기준으로 MX1n 0.001 내지 0.01 중량부 및 탄소수 6 내지 25의 지방족 알코올로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 지방족 알코올 1 내지 10 중량부를 포함할 수 있다.
상기 산화철 입자 및 MX2n를 포함하는 산화철 자성 입자를 형성하는 단계에서의 각 구성요소의 중량부는, AX2n이 MX1n을 포함하는 산화철 입자에서 X2n과 X1n이 상호 치환될 수 있도록 충분한 양을 투입하는 것이 바람직하다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
실시예 및 비교예
실시예 1
철-올레산 복합체 형성하여 철 전구체의 합성 (S1)
FeCl3·6H2O 16.218g과 올레산나트륨(sodium oleate) 54.78g 과 헥산 224 ml, 에탄올 120 ml, 탈이온수 90 ml와 혼합하고 25 ℃에서 50 ℃까지 2.5 ℃/분의 승온 속도로 10분 내지 15분 시간 동안 가열하고, 이후 4시간 동안 50 ℃를 유지하면서 교반시켜 반응시켰다. 반응액을 상온에서 냉각시킨 후 분액 깔때기를 이용하여 투명한 아래층을 제거하고, 갈색의 상층 유기층에 물 100 ml를 혼합하여 흔들어준 후 다시 아래 물 층을 제거하였다. 이를 3번 반복하였다. 남은 갈색의 유기층을 비이커에 옮겨 헥산이 증발되도록 110 ℃에서 4시간 가열하였다.
CuF2가 포함된 산화철 입자를 합성 (S2)
상기에서 제조된 철 전구체(철-올레산 복합체라고도 한다.) 4.5 g(5 mmol)과 CuF2 0.0305g (0.3mmol)를 넣고 올레일 알코올 17g(53.8 mmol) 및 1-옥타데센 15 ml와 혼합하였다. 혼합액을 둥근 바닥플라스크에 넣고 30분 정도 90 ℃ 진공 상태에서 기체와 수분을 제거하였다. 질소를 주입하고 200 ℃까지 온도를 올렸다. 이후 온도를 10 ℃/분 속도로 320 ℃까지 올려준 후 30분간 반응시켰다. 반응액을 냉각시킨 후 50 ml 코니컬 튜브(conical tube)에 옮기고, 에탄올 및 헥산을 2:1 비율로 30 ml 주입한 후 원심 분리하여 입자를 침전시켰다. 침전된 입자를 헥산 10 ml 및 에탄올 5 ml로 수세한 후 수득한 침전물을 톨루엔 또는 헥산에 분산시켰다. 제조된 입자의 크기는 6nm였다.
CuF2가 포함된 산화철 입자를 Na131I로 치환(S3)
상기에서 얻어진 CuF2가 포함된 산화철 입자 14.6mg를 톨루엔 1.6mL(비중: 1.5)에 분산시키고 아세토니트릴 0.2mL, Na131I 3 mCi(175μg)을 250mL 바이알에 넣고 Microwave 1000W로 10분 동작 해준다.
Evaporator 이용하여 용액을 제거한 후 탈이온수 3ml를 가하고 5분 동안 sonication 하여 분산시킨다. 분산시킨 후 Amicon 100k에 에탄올과 탈이온수가 2:8 비율이 되도록 넣고 원심분리(5,000rpm, 5m)을 이용하여 워싱한다. 결과물을 다시 Amicon 100k에 탈이온수를 넣고 원심분리(5,000rpm, 5m)을 이용하여 워싱하고 Cu131I가 포함된 산화철 자성 입자를 얻었다.
실시예 2
CuF2가 포함된 산화철 입자를 Na131I로 치환하고 Lipid PEG로 코팅 및 Folate 합성(S4)
상기 실시예 1에서 얻어진 CuF2가 포함된 산화철 자성 입자 14.6mg를 톨루엔 1.6mL(비중: 1.5)에 분산시키고 아세토니트릴 0.2mL, Na131I 3mCi(175μg)을 250mL 바이알에 넣고 Microwave 2.4GHz 1000W로 1분 동작 한 후, DSPE-PEG2000 (1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-[methoxy(polyethylene glycol)-2000) 180mg, DSPE-PEG2000 Folate 10mg, 탈이온수 1.6mL, 1M NaCl 0.2mL을 50mL 바이알에 넣고 Microwave 1000W로 10분 동작 해준다.
Evaporator 이용하여 용액을 제거한 후 탈이온수 3ml를 가하고 5분 동안 sonication 하여 분산시킨다. 분산시킨 후 Amicon 100k에 에탄올과 탈이온수가 2:8 비율이 되도록 넣고 원심분리(5,000rpm, 5min)을 이용하여 워싱한다. 결과물을 다시 Amicon 100k에 탈이온수를 넣고 원심분리(5,000rpm, 5m)을 이용하여 워싱하고 산화철 자성 입자를 얻었다.
실시예 3
상기 S1 단계에서 올레산나트륨 16.218g을 혼합한 것을 제외하고 실시예 1과 마찬가지로 하여 최종 산화철 자성 입자를 얻었다.
실시예 4
상기 S1 단계에서 올레산나트륨 81.09g을 혼합한 것을 제외하고 실시예 1과 마찬가지로 하여 최종 산화철 자성 입자를 얻었다.
실시예 5
상기 S2 단계에서 철-올레산 복합체 4.5 g(5 mmol)과 CuF2 0.0061 g(0.06mmol)을 혼합한 것을 제외하고는 실시예 1과 마찬가지로 하여 최종 산화철 자성 입자를 얻었다.
실시예 6
상기 S2 단계에서 철-올레산 복합체 4.5 g(5 mmol)과 CuF2 0.01525 g(0.15 mmol)을 혼합한 것을 제외하고는 실시예 1과 마찬가지로 하여 최종 산화철 자성 입자를 얻었다.
실시예 7
상기 S2 단계에서 철-올레산 복합체 4.5 g(5 mmol)과 CuF2 0.04575 g(0.45 mmol)을 혼합한 것을 제외하고는 실시예 1과 마찬가지로 하여 최종 산화철 자성 입자를 얻었다.
실시예 8
상기 S1 단계에서 올레산나트륨 16.218g을 혼합한 것을 제외하고 실시예 2와 마찬가지로 하여 최종 산화철 자성 입자를 얻었다.
실시예 9
상기 S1 단계에서 올레산나트륨 81.09g을 혼합한 것을 제외하고 실시예 2와 마찬가지로 하여 최종 산화철 자성 입자를 얻었다.
실시예 10
상기 S2 단계에서 철-올레산 복합체 4.5 g(5 mmol)과 CuF2 0.0061 g(0.06mmol)을 혼합한 것을 제외하고는 실시예 2와 마찬가지로 하여 최종 산화철 자성 입자를 얻었다.
실시예 11
상기 S2 단계에서 철-올레산 복합체 4.5 g(5 mmol)과 CuF2 0.01525 g(0.15 mmol)을 혼합한 것을 제외하고는 실시예 2와 마찬가지로 하여 최종 산화철 자성 입자를 얻었다.
실시예 12
상기 S2 단계에서 철-올레산 복합체 4.5 g(5 mmol)과 0.04575 g(0.45 mmol)을 혼합한 것을 제외하고는 실시예 2와 마찬가지로 하여 최종 산화철 자성 입자를 얻었다.
비교예 1
상기 S1 단계에서 올레산나트륨 162.18 g을 혼합한 것을 제외하고 실시예 1과 마찬가지로 하여 최종 산화철 자성 입자를 얻었다.
비교예 2
상기 S2 단계에서 철-올레산 복합체 4.5 g(5 mmol)과 CuF2 0.00305 g(0.03 mmol)을 혼합한 것을 제외하고는 실시예 1과 마찬가지로 하여 최종 산화철 자성 입자를 얻었다.
비교예 3
상기 S2 단계에서 철-올레산 복합체 4.5 g(5 mmol)과 CuF2 0.061 g(0.6 mmol)을 혼합한 것을 제외하고는 실시예 1과 마찬가지로 하여 최종 산화철 자성 입자를 얻었다.
비교예 4
상기 S1 단계에서 올레산나트륨 162.18 g을 혼합한 것을 제외하고 실시예 2와 마찬가지로 하여 최종 산화철 자성 입자를 얻었다.
비교예 5
상기 S2 단계에서 철-올레산 복합체 4.5 g(5 mmol)과 CuF2 0.00305 g(0.03 mmol)을 혼합한 것을 제외하고는 실시예 2와 마찬가지로 하여 최종 산화철 자성 입자를 얻었다.
비교예 6
상기 S2 단계에서 철-올레산 복합체 4.5 g(5 mmol)과 CuF2 0.061 g(0.6 mmol)을 혼합한 것을 제외하고는 실시예 2와 마찬가지로 하여 최종 산화철 자성 입자를 얻었다.
실험예
실험예 1: 외부 교류 자기장 하에서 온도 변화 분석
상기 실시예 및 비교예에서 제조된 입자를 자기유도발열능을 시험하였다. 실시예 및 비교예를 각각 탈이온수에 20 mg/ml 농도로 희석한 후 교류 자기장을 인가하여, 온도 변화를 열전대(thermocouple, OSENSA, Canada)를 이용하여 측정하였다. (사용 교류 주파수 및 자기장세기: f= 108.7 kHz, H= 11.4 kA/m) 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
교류 자기장을 유도하여 가열시키는 시스템은 4개의 주 하부 시스템으로 이루어져 있다; (a) 주파수 변조 및 진폭 사인 파형 발생기 (a variable frequency and amplitude sine wave function generator(20 MHz Vp-p, TG2000, Aim TTi, USA)), (b) 전력 증폭기 (1200Watt DC Power Supply, QPX1200SP, Aim TTi, USA), (c) 유도 코일 (회전수: 17, 직경: 50 ㎜, 높이: 180 ㎜) 및 자기장 발생장치 (Magnetherm RC, nanoTherics, UK), (d) 온도 변화 열전대 (OSENSA, Canada).
| 단위시간당 도달 온도 (기준: 1분) 25℃에서 측정 시작 |
|
| 실시예 1 | 76 |
| 실시예 2 | 80 |
| 실시예 3 | 55 |
| 실시예 4 | 43 |
| 실시예 5 | 58 |
| 실시예 6 | 65 |
| 실시예 7 | 52 |
| 실시예 8 | 58 |
| 실시예 9 | 51 |
| 실시예 10 | 65 |
| 실시예 11 | 73 |
| 실시예 12 | 61 |
| 비교예 1 | 35 |
| 비교예 2 | 31 |
| 비교예 3 | 28 |
| 비교예 4 | 43 |
| 비교예 5 | 35 |
| 비교예 6 | 33 |
실험예 2: 비손실력 측정
입자의 발열량은 물리적, 화학적 특성 및 외부 교류 자기장의 세기, 주파수에 따라 발열량이 다르게 나타나기 때문에, 대부분의 연구 결과에서는 입자의 발열 능력을 SLP, ILP로 나타내고 있다. SLP는 질량 단위 당 손실된 전자기력으로 kg 당 W(와트)로 나타낸다. 입자간의 온열 치료 효과 비교는, 실험마다 f(주파수), H(자계 세기)의 조건이 각각 다를 수 있기 때문에 식 [ILP= SLP/(f H2)]을 이용하여 SLP 값을 ILP 값으로 환산함으로써 비교 가능하다.
SLP 측정은 픽업 코일과 오실로스코프로 제어된 직렬 공진회로의 교류자기장 발생 장치(Magnetherm RC, Nanotherics)를 사용하였다. f= 108.7 kHz, H= 11.4 kA/m의 단열 조건에서 측정되었으며, 광섬유 IR probe를 사용하여 온도를 측정하였다.
실시예 및 비교예의 입자를 20 mg/ml의 농도로 조절하여 ILP를 측정하였다. 그 결과를 하기의 표 2에 나타내었다.
| ILP측정 | |
| 실시예 1 | 8.75 |
| 실시예 2 | 9.50 |
| 실시예 3 | 5.57 |
| 실시예 4 | 4.34 |
| 실시예 5 | 5.88 |
| 실시예 6 | 6.83 |
| 실시예 7 | 4.99 |
| 실시예 8 | 5.88 |
| 실시예 9 | 4.83 |
| 실시예 10 | 6.83 |
| 실시예 11 | 8.35 |
| 실시예 12 | 6.41 |
| 비교예 1 | 1.37 |
| 비교예 2 | 1.21 |
| 비교예 3 | 1.09 |
| 비교예 4 | 1.68 |
| 비교예 5 | 1.37 |
| 비교예 6 | 1.29 |
실험예 3: 산화철 자성 입자의 마이크로웨이브 안정성 분석
상기 실시예, 비교예 및 대조군의 입자를 CEM사 미국제 마이크로웨이브 기기를 이용하여 2,400~2,500MHz, 1000W 조건에서 각각 15분간 조사하였다. 마이크로웨이브 조사 후, A Teledyne Leeman Labs사의 할로겐 옵션이 장착된 prodigy High Dispersion ICP 측정 기기에서 할로겐 원소의 함량을 측정하여, 상기 입자의 붕괴 여부를 확인하였다. 그 결과를 표 3에 나타내었다.
| 측정된 할로겐 원소 | |
| 실시예 1 | 5 |
| 실시예 2 | 8 |
| 실시예 3 | 16 |
| 실시예 4 | 18 |
| 실시예 5 | 14 |
| 실시예 6 | 12 |
| 실시예 7 | 17 |
| 실시예 8 | 14 |
| 실시예 9 | 15 |
| 실시예 10 | 12 |
| 실시예 11 | 10 |
| 실시예 12 | 16 |
| 비교예 1 | 25 |
| 비교예 2 | 27 |
| 비교예 3 | 30 |
| 비교예 4 | 23 |
| 비교예 5 | 25 |
| 비교예 6 | 27 |
| 대조군 1 (산화철 Fe3O4) | 0 |
| 대조군 2 (산화철-KI 6 중량% 도핑) | 65 |
| 대조군 3 (산화철- MgI2 6중량% 도핑) | 57 |
실험예 4: 산화철 자성 입자의 방사선량 측정
상기 실시예, 비교예 및 대조군의 산화철 자성 입자를 131I 방사선량을 측정할 수 있는 장비인 Perkin Elmer사 미국제 감마선 계측기 (Gamma Counter, 1480 Wizard 3)를 이용하여 각 산화철 자성 입자의 Fe 1mg 당 감마선을 계측하여 방사선량(μCi)을 확인하였다. 이로써, 131I의 결합 강도를 확인할 수 있었다. 그 결과를 표 4에 나타내었다.
| 방사선량 (μCi)/ Fe 1mg | |
| 실시예 1 | 100 |
| 실시예 2 | 103 |
| 실시예 3 | 69 |
| 실시예 4 | 59 |
| 실시예 5 | 72 |
| 실시예 6 | 88 |
| 실시예 7 | 65 |
| 실시예 8 | 73 |
| 실시예 9 | 62 |
| 실시예 10 | 89 |
| 실시예 11 | 95 |
| 실시예 12 | 85 |
| 비교예 1 | 30 |
| 비교예 2 | 28 |
| 비교예 3 | 25 |
| 비교예 4 | 34 |
| 비교예 5 | 31 |
| 비교예 6 | 29 |
실험예 5: 산화철 자성 입자에 대한 131I 표지 효율 및 순도 측정
상기 실시예 1의 산화철 자성 입자에 대한 131I의 표지효율 및 순도를 측정하기 위해 Supelco.사의 slica TLC plate (TLC silica gel 60 F254)에 131I가 표지된 산화철 자성 입자를 spotting 및 아세톤(100%)을 용매로 사용하여 전개한 후, Eckert & Ziegler사의 방사성 TLC 이미징 스캐너 (Radio-TLC Imaging Scanner, AR-2000)를 이용하여 각 131I가 표지된 산화철 자성 입자의 Na131I 투입 직후 반응 전 후의 방사성 표지효율 및 순도를 확인하였다. 그 결과를 도 1에 나타내었다.
아래 실험예 6 및 7은 방사선을 방출하는 원소가 포함되는 경우 올바른 분석 결과가 나오지 못하므로, 실시예 1의 산화철 자성입자와 동일한 제조방법으로 제조하되 방사성 동위원소인 131I를 자연계에 일반적으로 존재하는 I로 대신하여 제조하였다.
실험예 6: EDS(Energy Dispersive X-ray Spectroscopy) 분석
JEOL사 JEM-2100F기기를 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하되 방사성 동위원소인 131I를 자연계에 일반적으로 존재하는 I로 대신한 산화철 자성 입자의 사진을 촬영하고, 산화철 자성 입자에 분포된 원소를 확인하였다. 그 결과를 도 2에 나타내었다.
실험예 7: XPS(X-ray Photoelectron Spectroscopy) 분석
Thermo Fisher Scientific사 K-Alpha plus기기를 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하되 방사성 동위원소인 131I를 자연계에 일반적으로 존재하는 I로 대신한 입자의 표면에 존재하는 원자의 결합 상태를 확인하였다. 그 결과를 도 3에 나타내었다.
Claims (10)
- 철 염, 탄소수 4 내지 25의 지방산염을 포함하는 지방산염으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 지방산염 및 탄소수 1 내지 5를 포함하는 알코올로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 알코올을 혼합한 후 가열하고 세척하여 철 지방산 복합체를 형성함으로써 철 전구체를 합성하는 단계;상기 합성된 철 전구체, MX1n 및 탄소수 6 내지 25의 지방족 알코올로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 지방족 알코올을 혼합하고, 상기 혼합물을 가열하여 MX1n을 포함하는 산화철 입자를 합성하는 단계;AX2n이 포함된 용액에 상기 합성된 산화철 입자를 혼합하고, 상기 X1n과 X2n이 치환되어 상기 합성된 산화철 입자 및 MX2n를 포함하는 산화철 자성 입자를 형성하는 단계를 포함하는 산화철 자성 입자의 제조방법.
- 청구항 1에 있어서,상기 MX1n을 포함하는 산화철 입자를 합성하는 단계에서 탄소수 6 내지 20의 불포화 탄화수소를 더 포함하여 혼합하는 것인 산화철 자성 입자의 제조방법.
- 청구항 1에 있어서,상기 철 전구체를 합성하는 단계에서의 상기 탄소수 4 내지 25의 지방산염으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 지방산염은 올레산염인 것인 산화철 자성 입자의 제조방법.
- 청구항 1에 있어서,상기 MX1n을 포함하는 산화철 입자를 합성하는 단계에서의 철 전구체와 MX1n의 중량비는 1 : 0.001 내지 0.1인 것인 산화철 자성 입자의 제조방법.
- 청구항 1에 있어서,상기 산화철 입자 및 MX2n를 포함하는 산화철 자성 입자를 형성하는 단계는, MX1n을 포함하는 산화철 입자를 소수성 용매에 분산시킨 후, 용매로서 친수성 용매에 AX2n이 포함된 용액을 투입하고 가열하거나 또는 Microwave를 조사하여 X1n을 X2n으로 치환하는 것을 포함하는 산화철 자성 입자의 제조방법.
- 청구항 1에 있어서,상기 산화철 입자 및 MX2n를 포함하는 산화철 자성 입자를 형성하는 단계는, 친수성 코팅 화합물 및 표적화 물질을 더 포함하여 산화철 자성 입자를 형성하는 것인 산화철 자성 입자의 제조방법.
- 청구항 6에 있어서,상기 친수성 코팅 화합물 및 표적화 물질을 더 포함하여 산화철 자성 입자를 형성하는 것은, 상기 산화철 입자 및 MX2n를 포함하는 산화철 자성 입자 형성 시에 가열하거나 또는 Microwave를 조사하는 것과 동시에 친수성 코팅 화합물 및 표적화 물질을 혼합하거나, 가열하거나 또는 Microwave 조사하는 것 이후에 친수성 코팅 화합물 및 표적화 물질을 혼합하는 것인 산화철 자성 입자의 제조방법.
- 청구항 1에 있어서,상기 M은 Cu, Sn, Pb, Mn, Ir, Pt, Rh, Re, Ag, Au, Pd, Os, Ta, Yb, Zr, Hf, Tb, Tm, Ce, Dy, Er, Eu, Ho, Fe, La, Nd, Pr, Lu, Sc, Sr, Y, Sm, Bi, Ra, Ac, Th, At, Co, As, At, Ga, mTc 및 In으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하고, 상기 X1 또는 X2는 F, Cl, Br, I, P, S, N 및 O로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하며, 상기 n은 1 내지 6의 정수인 산화철 자성 입자의 제조방법.
- 청구항 1에 있어서,상기 MX1n은 CuF, CuF2, CuF3, CuCl, CuCl2 로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 것이고, 상기 MX2n은 CuBr, CuBr2, CuI, CuI2 및 CuI3로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 것인 산화철 자성 입자의 제조방법.
- 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항의 제조방법에 의해 형성된 산화철 자성 입자.
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