WO2024071439A1

WO2024071439A1 - 縮環化合物及びそれを含有する医薬

Info

Publication number: WO2024071439A1
Application number: PCT/JP2023/036453
Authority: WO
Inventors: 栄健住川; 一誠赤星; 幹也加藤
Original assignee: 科研製薬株式会社
Priority date: 2022-09-30
Filing date: 2023-09-29
Publication date: 2024-04-04

Abstract

本発明は、ＳＴＡＴ６阻害作用を有し、アトピー性皮膚炎等の炎症性疾患やアレルギー性疾患の治療に有効な新規化合物を提供する。ＳＴＡＴ６阻害作用を有する一般式（Ｉ）:で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。

Description

縮環化合物及びそれを含有する医薬

　本発明は、新規な縮環化合物、及びそれを有効成分として含有する医薬に関する。さらに詳しくは、本発明は、Ｓｉｇｎａｌ　Ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ　ａｎｄ　Ａｃｔｉｖａｔｏｒ　ｏｆ　Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ　６（以下、ＳＴＡＴ６と示す。）阻害作用を有する新規化合物に関する。

　インターロイキン４（ＩＬ−４）及びインターロイキン１３（ＩＬ−１３）は細胞膜上に発現する受容体に結合して細胞内にシグナルを伝達するサイトカインである。これら２つのサイトカインは、気管支喘息やアトピー性皮膚炎等の炎症性疾患やアレルギー性疾患の病態形成において重要な役割を果たすと考えられている２型炎症反応の誘導に深く関わっており、マウス気道過敏性モデルやマウス接触性皮膚炎モデルの病態形成に重要である（非特許文献１）。すなわち、ＩＬ−４及びＩＬ−１３による細胞内へのシグナル伝達を抑制することは、２型炎症反応に起因する様々な疾患の治療に繋がると期待される。実際、ＩＬ−４及びＩＬ−１３による細胞内へのシグナル伝達を仲介するＩＬ−４受容体αサブユニット（ＩＬ−４Ｒα）に結合する抗体医薬であるデュピルマブ（ヒトＩｇＧ４モノクローナル抗体）は、炎症性疾患やアレルギー性疾患、例えば、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎等に対して優れた治療効果を有している。
　ＳＴＡＴ６はＩＬ−４及びＩＬ−１３の細胞内シグナル伝達を担う転写因子である。ＩＬ−４及びＩＬ−１３が細胞膜上の受容体に結合すると、これら２つのサイトカインに対する受容体に共通のサブユニットであるＩＬ−４Ｒαがリン酸化される。次いで、リン酸化されたＩＬ−４ＲαにＳＴＡＴ６が結合し、ＳＴＡＴ６がリン酸化される。リン酸化されたＳＴＡＴ６は、二量体を形成して核内へと移行し、転写因子として様々な遺伝子の発現を促進する。このようにＳＴＡＴ６はＩＬ−４及びＩＬ−１３による細胞内へのシグナル伝達において重要な役割を果たしており、ＳＴＡＴ６の活性化やその機能を阻害することは、ＩＬ−４やＩＬ−１３が関与する炎症性疾患やアレルギー性疾患の治療につながると期待される。実際に、ＳＴＡＴ６ノックアウトマウスでは、ＩＬ−４シグナルを伝達できず、アレルギー応答が抑制されることや（非特許文献２、３及び４）、各種炎症及びアレルギー誘発物質によって誘発される接触性皮膚炎（非特許文献５）、気管支喘息（非特許文献６）及び食物アレルギー（非特許文献７）等の病態が軽減していることが報告されている。また、ＳＴＡＴ６に対するデコイオリゴヌクレオチドをアトピー性皮膚炎患者に投与した臨床研究において、紅斑やかゆみ症状に対する改善効果が報告されている（非特許文献８）。さらに、リン酸化されたＩＬ−４ＲαとＳＴＡＴ６の結合を阻害する化合物が、マウスアレルギー性肺疾患モデルの病態を軽減することも報告されている（非特許文献９及び特許文献１）。

　以上のことから、ＳＴＡＴ６の活性化や機能を抑制するＳＴＡＴ６阻害剤はＩＬ−４、ＩＬ−１３が関与する様々な病態の予防薬あるいは治療薬として非常に有用であると考えられる。
　何れの先行技術文献においても、以下に説明する本発明の一般式（Ｉ）の化合物は開示も示唆もない。

　ところで、本発明と技術分野が異なる公知の５，６−縮環誘導体としては、以下の化合物が知られている。
特許文献２には、サーチュインモジュレーターである化合物として、式：

（式中、各記号は特許文献２で定義されるとおりである。）で表される化合物が記載されている。
特許文献３には、ハンチンチンタンパク質のイメージングに使用される材料として、式：

（式中、各記号は特許文献３で定義されるとおりである。）で表される化合物が記載されている。

　しかし、特許文献２及び特許文献３には、本発明の一般式（Ｉ）の化合物は具体的に開示されておらず、また、ＳＴＡＴ６阻害作用を有していることや、ましては、ＳＴＡＴ６が関連する疾患の治療に有用であることは、全く記載も示唆もされていない。

国際公開第２０１４／１８２９２８号国際公開第２０１０／００３０４８号国際公開第２０１６／０３３４４５号

Ａｍｅｒｉｃａｎ　ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ　ｃｅｌｌ　ａｎｄ　ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｂｉｏｌｏｇｙ．２０１３：４９，ｐ．３７−４６．Ｎａｔｕｒｅ．１９９６：３８０，ｐ．６２７−６３０．Ｎａｔｕｒｅ．１９９６：３８０，ｐ．６３０−６３３．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．１９９６：４，ｐ．３１３−３１９．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．２００４：１６，ｐ．６８５−６９５．Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　ｍｅｄｉｃｉｎｅ．１９９８：１８７，ｐ．１５３７−１５４２．Ａｌｌｅｒｇｏｌｏｇｉａ　ｅｔ　Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌｏｇｉａ．２０１９：４７，ｐ５３５−５４３．Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ．２００９：１６０，ｐ．１１２４−１１２６．Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．２０１８：２９３，ｐ．１００２６−１００４０．

　ＳＴＡＴ６阻害作用を有し、アトピー性皮膚炎等の炎症性疾患やアレルギー性疾患の治療に有効な、新規化合物を提供することを課題とする。

　本発明者らは、前記課題を解決するため鋭意研究を行った結果、下記の一般式（Ｉ）で表される新規化合物が、優れたＳＴＡＴ６阻害作用を有することを見出し、この知見に基づいて本発明を完成させた。

　すなわち本発明は
（１）一般式（Ｉ）：

　［式中、
Ｒ^１は、置換されていてもよい５員環ヘテロアリール基、置換されていてもよい５~６員環非芳香族複素環基、置換されていてもよいピリドニル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^ａＲ^ｂ又は−ＮＲ^ｃ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｄであり、ここで、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、それぞれ独立して、水素原子又はＣ_１−Ｃ_６アルキル基であり、
Ｒ^２は、水素原子、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル基又は置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６ハロアルキル基であり、
あるいは、Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する炭素原子と一体となって、置換されていてもよい５~６員環非芳香族複素環基を形成していてもよく、
Ｒ^３は、水素原子、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル基又は置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６ハロアルキル基であり、
Ｒ^４は、水素原子、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル基、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_３アルコキシ−Ｃ_２−Ｃ_６アルキル基、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_３ハロアルコキシ−Ｃ_２−Ｃ_６アルキル基、置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基であり、
Ｑ^１は、Ｃ（＝Ｏ）又はＣＨ_２であり、
Ｑ^２は、ＮＨ又はＯであり、
Ｘ^１は、Ｎ又はＣＲ^５であり、ここで、Ｒ^５は、水素原子又はハロゲン原子であり、
Ｘ^２、Ｘ^３及びＸ^４は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ^６であり、ここで、Ｒ^６は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル基、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６ハロアルキル基、置換されていてもよいヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、置換されていてもよいシアノ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、置換されていてもよいＣ_２−Ｃ_６アルケニル基、置換されていてもよいＣ_２−Ｃ_６アルキニル基、又は置換されていてもよいフェニル基であり、
Ｙ^１及びＹ^２は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ^７であり、ここで、Ｒ^７は、水素原子、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル基又は置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６ハロアルキル基であり、
環Ａは、置換されていてもよいフェニル基又は置換されていてもよい５~６員環ヘテロアリール基であり、ここで、当該フェニル基又は５~６員環ヘテロアリール基は、さらに他の環と縮合して、置換されていてもよい８~１０員縮環を形成していてもよい。］
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。

（２）前記一般式（Ｉ）中、Ｑ^１がＣ（＝Ｏ）であり、Ｑ^２がＮＨである、（１）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（３）前記一般式（Ｉ）中、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^４がそれぞれ独立してＣＨ又はＮである、
（１）又は（２）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（４）前記一般式（Ｉ）中、
（ｉ）Ｘ^１がＣＨであり、Ｘ^２がＣＨであり、及びＸ^４がＣＨである、
（ｉｉ）Ｘ^１がＮであり、Ｘ^２がＣＨであり、及びＸ^４がＣＨである、又は
（ｉｉｉ）Ｘ^１がＣＨであり、Ｘ^２がＣＨであり、及びＸ^４がＮである、
（１）から（３）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（５）前記一般式（Ｉ）中、Ｙ^１及びＹ^２がそれぞれ独立してＣＨ又はＮである、（１）から（４）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（６）前記一般式（Ｉ）中、
（ｉ）Ｙ^１がＣＨであり、Ｙ^２がＣＨである、
（ｉｉ）Ｙ^１がＮであり、Ｘ^２がＣＨである、又は
（ｉｉｉ）Ｙ^１がＣＨであり、Ｙ^２がＮである、
（１）から（５）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（７）前記一般式（Ｉ）中、環Ａが置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいピリジニル基、置換されていてもよいピラゾリル基又は置換されていてもよいチアジアゾリル基である、（１）から（６）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（８）前記一般式（Ｉ）中、環Ａが下記式

（式中、Ｒ^８は、水素原子、シアノ基、水酸基、アミノ基、メタンスルホニルアミノ基、スルホンアミド基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル基、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル基、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｎ−アセチルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルバモイル基、Ｎ−メチル−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルバモイル基、イミダゾリル基、チアゾリル基又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^ｅであり、ここで、Ｒ^ｅは、水素原子、シアノ基で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル基、ジメチルアミノ基で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル基又は置換されていてもよい５~６員環ヘテロアリール基であり、
Ｒ^９は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ_１−Ｃ_６アルキル基である。）
からなる群より選択される環である、（１）から（７）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（９）前記一般式（Ｉ）中、環Ａが下記式

（式中、Ｒ^８及びＲ^９は、前記に同じ。）
からなる群より選択される環である、（１）から（７）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（１０）前記一般式（Ｉ）中、環Ａが下記式

［式中、
Ｒ^８は、水素原子、シアノ基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、イミダゾリル基、チアゾリル基又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ^ｅであり、
Ｒ^ｅは、水素原子、シアノ基で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル基、ジメチルアミノ基で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル基又は下記式

｛式中、Ｒ^１０は、水素原子、シアノ基で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルで置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６−アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル基又はＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル基であり、Ｒ^１１は、水素原子、ハロゲン原子又はシアノ基であり、Ｒ^１２は、水素原子又はＣ_１−Ｃ_６アルキル基であり、Ｒ^１３は、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル基であり、Ｒ^１４は、水素原子又はＣ_１−Ｃ_６アルキル基であり、Ｒ^１５は水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基又Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基である｝から選択される環である］
で表される、（１）から（７）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（１１）前記一般式（Ｉ）中、
Ｒ^１が下記式

｛式中、
Ｒ^１６は、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基又はＣ_１−Ｃ_６ハロアルキル基である。｝
からなる群より選択される環、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^ａＲ^ｂ又は−ＮＲ^ｃ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｄであり、ここで、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、それぞれ独立して、水素原子又はＣ_１−Ｃ_６アルキル基である。
あるいは、Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する炭素原子と一体となって、下記式

｛式中、
＊^１は、Ｒ^１が結合する炭素原子であり、
＊^２は、Ｒ^２が結合する炭素原子である｝
で表される環を形成する、（１）から（１０）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（１２）前記一般式（Ｉ）中、
Ｒ^４が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ−Ｃ_２−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルコキシ−Ｃ_２−Ｃ_６アルキル基、シアノ基で置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基である（１）から（１１）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（１３）前記一般式（Ｉ）中、
Ｘ^２がＣＨであり、Ｘ^３がＣＲ^６であり、ここで、Ｒ^６は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル基、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、シアノ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルケニル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキニル基又はフェニル基である（１）から（１２）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（１４）前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、

のいずれかである、（１）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（１５）（１）から（１４）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
（１６）ＳＴＡＴ６が関与する疾病の予防又は治療剤である、（１）から（１４）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
（１７）ＳＴＡＴ６が関与する疾病がアレルギー性疾患及び炎症性疾患である（１６）に記載の医薬。
（１８）（１６）又は（１７）に記載の医薬であって、ＳＴＡＴ６が関与する疾病が慢性閉そく性肺疾患、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、水疱性類天疱瘡、鼻ポリープ、慢性副鼻腔炎、アレルギー性鼻炎、好酸球性食道炎、痒疹及び蕁麻疹からなる群より選択される１つ以上の疾患である医薬。
（１９）（１）から（１４）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を必要とする患者に投与することを含む、慢性閉そく性肺疾患、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、水疱性類天疱瘡、鼻ポリープ、慢性副鼻腔炎、アレルギー性鼻炎、好酸球性食道炎、痒疹及び蕁麻疹からなる群より選択される１つ以上の疾患の予防又は治療方法。
（２０）ＳＴＡＴ６が関与する疾病の予防又は治療剤を製造するための（１）から（１４）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
（２１）ＳＴＡＴ６が関与する疾病がアレルギー性疾患及び炎症性疾患である（２０）に記載の使用。
（２２）ＳＴＡＴ６が関与する疾病が慢性閉そく性肺疾患、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、水疱性類天疱瘡、鼻ポリープ、慢性副鼻腔炎、アレルギー性鼻炎、好酸球性食道炎、痒疹及び蕁麻疹からなる群より選択される１つ以上の疾患である、（２０）又は（２１）に記載の使用。

　本発明により、優れたＳＴＡＴ６阻害作用を有し、特にＳＴＡＴ６が関与するアレルギー性疾患及び炎症性疾患の治療に有効な、新規化合物を提供することができた。

　以下、詳細に本発明を説明する。
　尚、本明細書中「ｎ−」はノルマル、「ｓｅｃ−」はセカンダリー、「ｔｅｒｔ−」はターシャリー、を意味する。
　まず、前記一般式（Ｉ）における各置換基について説明するが、本発明は、具体例として例示されたものに限定されない。
　「ハロゲン原子」の具体例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。
　「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基」とは、直鎖又は分岐状の炭素原子数１~６のアルキル基を意味し、具体例としては、メチル基、エチル基，ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、３−メチルブチル基（イソペンチル基）、ネオペンチル基又はｎ−ヘキシル基等が挙げられる。
　「Ｃ_２−Ｃ_６アルキル基」とは、直鎖又は分岐状の炭素原子数２~６のアルキル基を意味し、具体例としては、エチル基，ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、３−メチルブチル基（イソペンチル基）、ネオペンチル基又はｎ−ヘキシル基等が挙げられる。
　「Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル基」とは、前記「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基」の水素原子のうち１つ又は複数がハロゲン原子で置換されたものである。これらは、置換可能なすべての位置で結合しうる。具体例としては、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、モノフルオロメチル基、２−フルオロエチル基，２，２−ジフルオロエチル基，１，１−ジフルオロエチル基，２，２，２−トリフルオロエチル基、１，１，２−トリフルオロエチル基、１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル基、２−ブロモ−１，１−ジフルオロエチル基、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル基、１，１−ジフルオロプロパン−２−イル基、３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル基又は１，１−ジフルオロ−２−メチルプロピル基等が挙げられる。
　「ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基」とは、前記「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基」の水素原子のうち、１つがヒドロキシ基で置換されたものである。これは、置換可能なすべての位置で結合しうる。具体例としては、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシ−ｎ−プロピル基、２−ヒドロキシ−ｎ−プロピル基、３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル基、２−ヒドロキシ−２−メチル−ｎ−プロピル基、３−ヒドロキシ−２−メチル−ｎ−プロピル基、３−ヒドロキシ−２、２−ジメチル−ｎ−プロピル基、１−ヒドロキシ−ｎ−プロパン−２−イル基、１−ヒドロキシ−２−メチル−ｎ−プロパン−２−イル基、２−ヒドロキシ−ｎ−プロパン−２−イル基、４−ヒドロキシ−ｎ−ブチル基、３−ヒドロキシ−ｎ−ブチル基、３−ヒドロキシ−３−メチル−ｎ−ブチル基、２−ヒドロキシ−ｎ−ブチル基、２−ヒドロキシ−２−メチル−ｎ−ブチル基、２−ヒドロキシ−２−エチル−ｎ−ブチル基、３−ヒドロキシ−ｎ−ブタン−２−イル基、３−ヒドロキシ−３−メチル−ｎ−ブタン−２−イル基又は３−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−ｎ−ブタン−２−イル基等が挙げられる。
　「シアノ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基」とは、前記「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基」の水素原子のうち、１つがシアノ基で置換されたものである。これは、置換可能なすべての位置で結合しうる。具体例としては、シアノメチル基、１−シアノエチル基、２−シアノエチル基、１−シアノ−ｎ−プロピル基、２−シアノ−ｎ−プロピル基、３−シアノ−ｎ−プロピル基、２−シアノ−２−メチル−ｎ−プロピル基、３−シアノ−２−メチル−ｎ−プロピル基、３−シアノ−２、２−ジメチル−ｎ−プロピル基、１−シアノ−ｎ−プロパン−２−イル基、１−シアノ−２−メチル−ｎ−プロパン−２−イル基、２−シアノ−ｎ−プロパン−２−イル基、４−シアノ−ｎ−ブチル基、３−シアノ−ｎ−ブチル基、３−シアノ−３−メチル−ｎ−ブチル基、２−シアノ−ｎ−ブチル基、２−シアノ−２−メチル−ｎ−ブチル基、２−シアノ−２−エチル−ｎ−ブチル基、３−シアノ−ｎ−ブタン−２−イル基、３−シアノ−３−メチル−ｎ−ブタン−２−イル基又は３−シアノ−２，３−ジメチル−ｎ−ブタン−２−イル基等が挙げられる。

　「Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル基」とは、炭素原子数３~６の単環式又は橋架け環式の飽和炭素環基を表す。具体例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基又はビシクロ［１．１．１］ペンチル基等が挙げられる。
　「５~６員環非芳香族複素環基」とは、環を構成する原子として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択されるヘテロ原子を１~２個含有する、５~６員の単環式、橋架け環式又はスピロ環式の非芳香族ヘテロ環から任意の位置の水素原子を１個取り除いた１価の置換基を表す。このような非芳香族ヘテロ環の具体例としては、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼピン、ジアゼピン、オキセタン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン又は１，４−ジオキサン等が挙げられる。

　「Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル基」とは、１個又はそれ以上の二重結合をもつ直鎖又は分岐状の炭素原子数２~６のアルケニル基を表す。具体例としては、ビニル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、イソブテニル基、２−メチル−１−プロペニル基、１−メチル−１−プロペニル基、１−ペンテニル基又は１−ヘキセニル基等が挙げられる。
　「Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル基」とは、１個又はそれ以上の三重結合をもつ直鎖又は分岐状の炭素原子数２~６のアルキニル基を表す。具体例としては、エチニル基、１−プロピニル基、１−ブチニル基、３−メチル−１−ブチニル基、１−ペンチニル基、３−メチル−１−ペンチニル基又は１−ヘキシニル基等が挙げられる。

　「５~６員環ヘテロアリール基」とは、環を構成する原子として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択されるヘテロ原子を１~４個含有する５~６員環の芳香族ヘテロ環から任意の位置の水素原子を１個取り除いた１価の置換基を表す。このような芳香族ヘテロ環の具体例としては、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリドン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ウラシル、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール又は１，３，４−チアジアゾール等が挙げられる。
　「５員環ヘテロアリール基」とは、前記、「５~６員環ヘテロアリール基」のうち、５員環の芳香族ヘテロ環から任意の位置の水素原子を１個取り除いた１価の置換基を表す。このような芳香族ヘテロ環の具体例としては、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール又は１，３，４−チアジアゾール等が挙げられる。

　「Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ基」とは、アルキル部分が、前記「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基」であるアルコキシ基を意味し、具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基又はｎ−ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
　「Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ基」とは、アルキル部分が、直鎖又は分岐状の炭素原子数１~３のアルキルであるアルコキシ基を意味し、具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基等が挙げられる。
　「Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルコキシ基」とは、前記「Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ基」の水素原子のうち１つ又は複数がハロゲン原子で置換されたものである。これらは、置換可能なすべての位置で結合しうる。具体例としては、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、２，２−ジフルオロエトキシ基、３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロポキシ基、３，３−ジフルオロ−ｎ−プロポキシ基又は２，２−ジフルオロ−ｎ−プロポキシ基等が挙げられる。

　「Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基」とは、前記「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基」に、「Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ基」が置換したものである。これらは、置換可能なすべての位置で結合しうる。具体例として、メトキシメチル基、エトキシメチル基、ｎ−プロポキシメチル基、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基、２−ｎ−プロポキシエチル基、２−イソプロポキシエチル基、３−メトキシ−ｎ−プロピル基又は２−メトキシ−ｎ−プロピル基等が挙げられる。
　「Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ−Ｃ_２−Ｃ_６アルキル基」とは、前記「Ｃ_２−Ｃ_６アルキル基」に、「Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ基」が置換したものである。これらは、置換可能なすべての位置で結合しうる。具体例として、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基、２−ｎ−プロポキシエチル基、２−イソプロポキシエチル基、３−メトキシ−ｎ−プロピル基又は２−メトキシ−ｎ−プロピル基等が挙げられる。
　「Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルコキシ−Ｃ_２−Ｃ_６アルキル基」とは、前記「Ｃ_２−Ｃ_６アルキル基」に、「Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルコキシ基」が置換したものである。これらは、置換可能なすべての位置で結合しうる。具体例として、２−（トリフルオロメトキシ）エチル基、２−（ジフルオロメトキシ）エチル基、２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル基、２−（２，２−ジフルオロメトキシ）エチル基、２−（３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロポキシ）エチル基、２−（３，３−ジフルオロ−ｎ−プロポキシ）エチル基又は２−（２，２−ジフルオロ−ｎ−プロポキシ）エチル基等が挙げられる。
　「Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基」とは、前記「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基」に、「Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル基」が置換したものである。これらは、置換可能なすべての位置で結合しうる。具体例として、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、２−シクロプロピルエチル基又は３−シクロプロピルプロピル基等が挙げられる。

　「Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル基」とは、前記「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基」において、カルボニル基に置換可能な任意の炭素原子が、カルボニル基に置換された基を意味し、具体例としては、ホルミル基、アセチル基、２−オキソエチル基、プロピオニル基、２−オキソプロピル基又は３−オキソプロピル基等が挙げられる。
　「Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル基」とは、前記「Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル基」に、前記「Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ基」が置換したものである。これらは、置換可能なすべての位置で結合しうる。具体例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基又は２−メトキシ−２−オキソエチル基等が挙げられる。

　本明細書において、「８~１０員縮環」とは、フェニル基又は前記「５~６員環ヘテロアリール基」と、前記「Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル基」、「５~６員環非芳香族複素環基」、「５~６員環ヘテロアリール基」及びフェニル基からなる群で表される環構造のうち、任意の環構造が、それぞれの環を構成する２つの原子を共有してなる環を意味する。２種の環構造の組み合わせは、同一であっても異なっていてもよく、例えば、フェニル基とフェニル基からなる縮環、フェニル基と「５~６員環非芳香族複素環基」からなる縮環又はフェニル基と「５~６員環ヘテロアリール基」からなる縮環といった組み合わせを取り得る。具体例としては、ナフタレン、テトラヒドロナフタレン、キノリン、クロマン、イソクロマン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロキノリン又はテトラヒドロイソキノリン等が挙げられる。

　一般式（Ｉ）中、Ｒ^１における、「置換されていてもよい５員環ヘテロアリール基」、「置換されていてもよい５~６員環非芳香族複素環基」及び「置換されていてもよいピリドニル基」の置換基とは、重水素、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、アミノ基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル基及びオキソ基からなる群から選択される置換基である。これらは、置換可能なすべての位置に１個以上置換しうる。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ^２及びＲ^３における、「置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル基」及び「置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６ハロアルキル基」の置換基とは、重水素、シアノ基、水酸基、アミノ基及びオキソ基からなる群から選択される置換基である。これらは、置換可能なすべての位置に１個以上置換しうる。

　一般式（Ｉ）中、Ｒ^４における、「置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル基」、「置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６ハロアルキル基」、「置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_３アルコキシ−Ｃ_２−Ｃ_６アルキル基」、「置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_３ハロアルコキシ−Ｃ_２−Ｃ_６アルキル基」及び「置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基」の置換基とは、重水素、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、アミノ基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル基及びオキソ基からなる群から選択される置換基である。これらは、置換可能なすべての位置に１個以上置換しうる。ただし、「置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル基」、「置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６ハロアルキル基」、「置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_３アルコキシ−Ｃ_２−Ｃ_６アルキル基」又は「置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_３ハロアルコキシ−Ｃ_２−Ｃ_６アルキル基」の場合には、その置換基からハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基及びＣ_１−Ｃ_６ハロアルキル基を除く。

　一般式（Ｉ）中、Ｒ^６における、「置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル基」、「置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６ハロアルキル基」、「置換されていてもよいヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基」、「置換されていてもよいシアノ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基」、「置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル基」、「置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基」、「置換されていてもよいＣ_２−Ｃ_６アルケニル基」及び「置換されていてもよいＣ_２−Ｃ_６アルキニル基」の置換基とは、重水素、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、アミノ基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル基及びオキソ基からなる群から選択される置換基である。これらは、置換可能なすべての位置に１個以上置換しうる。ただし、「置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル基」、「置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６ハロアルキル基」又は「置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_３アルコキシ−Ｃ_２−Ｃ_６アルキル基」の場合には、その置換基からハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基及びＣ_１−Ｃ_６ハロアルキル基を除く。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ^６における、「置換されていてもよいフェニル基」及び「置換されていてもよい５~６員環ヘテロアリール基」の置換基とは、重水素、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、アミノ基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基及びＣ_１−Ｃ_６ハロアルキル基からなる群から選択される置換基である。これらは、置換可能なすべての位置に１個以上置換しうる。

　一般式（Ｉ）中、Ｒ^７における、「置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル基」及び「置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６ハロアルキル基」の置換基とは、重水素、シアノ基、水酸基及びアミノ基からなる群から選択される置換基である。これらは、置換可能なすべての位置に１個以上置換しうる。

　一般式（Ｉ）中、環Ａにおける、「置換されていてもよいフェニル基」及び「置換されていてもよい５~６員環ヘテロアリール基」の置換基とは、重水素、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、アミノ基、メタンスルホニルアミノ基、スルホンアミド基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル基、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル基、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｎ−アセチルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルバモイル基、Ｎ−メチル−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルバモイル基、イミダゾリル基、チアゾリル基及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^ｅ（Ｒ^ｅは、水素、重水素、シアノ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、ジメチルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル基、置換されていてもよい５~６員環ヘテロアリール基を表す。）からなる群から選択される置換基である。これらは、置換可能なすべての位置に１個以上置換しうる。
　一般式（Ｉ）中、環Ａにおける、「置換されていてもよい縮環」の置換基とは、重水素、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、アミノ基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル基及びオキソ基からなる群から選択される置換基である。これらは、置換可能なすべての位置に１個以上置換しうる。

　Ｒ^ｅにおける、「置換されていてもよい５~６員環ヘテロアリール基」の置換基とは、重水素、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル基、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、シアノ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル基、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基及びＣ_１−Ｃ_６アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル基からなる群から選択される置換基である。これらは、置換可能なすべての位置に１個以上置換しうる。

　一般式（Ｉ）で表される化合物において、不斉炭素が存在する場合には、そのラセミ体、ジアステレオ異性体及び個々の光学活性体のいずれも本発明に包含されるものである。
　また、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩は、水和物又は溶媒和物を形成することもでき、それらも本発明の範囲内に含まれる。

　本発明の一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩において、好ましい原子又は置換基を以下に説明する。
Ｑ^１の好ましい例は、Ｃ（＝Ｏ）である。
Ｑ^２の好ましい例は、ＮＨである。
より好ましい例は、Ｑ^１がＣ（＝Ｏ）であり、かつ、Ｑ^２がＮＨである場合である。
Ｘ^１の好ましい例は、ＣＨ又はＮである。
Ｘ^２の好ましい例は、ＣＨ又はＮである。
Ｘ^３の好ましい例は、ＣＲ^６又はＮであり、ここで、Ｒ^６は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル基、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、シアノ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル基、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル基又はフェニル基である。
Ｘ^４の好ましい例は、ＣＨ又はＮである。
Ｙ^１の好ましい例は、Ｎ又はＣＲ^７であり、ここで、Ｒ^７は、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基又はＣ_１−Ｃ_６ハロアルキル基である。
Ｙ^２の好ましい例は、Ｎ又はＣＲ^７であり、ここで、Ｒ^７は、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基又はＣ_１−Ｃ_６ハロアルキル基である。
より好ましい例は、
（ｉ）Ｙ^１がＣＨであり、Ｙ^２がＣＨである、
（ｉｉ）Ｙ^１がＮであり、Ｘ^２がＣＨである、又は
（ｉｉｉ）Ｙ^１がＣＨであり、Ｙ^２がＮである場合のいずれかである。
より一層好ましくは、Ｙ^１がＣＨであり、Ｙ^２がＣＨである場合である。
環Ａの好ましい例は、下記式

（式中、
Ｒ^８は、水素原子、シアノ基、水酸基、アミノ基、メタンスルホニルアミノ基、スルホンアミド基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル基、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル基、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｎ−アセチルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルバモイル基、Ｎ−メチル−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルバモイル基、イミダゾリル基、チアゾリル基又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^ｅであり、ここで、Ｒ^ｅは、水素原子、シアノ基で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル基、ジメチルアミノ基で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル基又は下記式

｛式中、Ｒ^１０は、水素原子、シアノ基で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルで置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル基又はＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル基であり、Ｒ^１１は、水素原子、ハロゲン原子又はシアノ基であり、Ｒ^１２は、水素原子又はＣ_１−Ｃ_６アルキル基であり、Ｒ^１３は、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル基であり、Ｒ^１４は、水素原子又はＣ_１−Ｃ_６アルキル基であり、Ｒ^１５は水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基又Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基である。｝から選択される基であり、
Ｒ^９は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ_１−Ｃ_６アルキル基である。）
からなる群より選択される環であり、より好ましくは、下記式

（式中、
Ｒ^８は、イミダゾリル基、チアゾリル基又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^ｅであり、ここで、Ｒ^ｅは、水素原子、シアノ基で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル基、ジメチルアミノ基で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル基又は又は下記式

｛式中、Ｒ^１０は、水素原子、シアノ基で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルで置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル基又はＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル基であり、Ｒ^１１は、水素原子、ハロゲン原子又はシアノ基であり、Ｒ^１２は、水素原子又はＣ_１−Ｃ_６アルキル基であり、Ｒ^１３は、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル基であり、Ｒ^１４は、水素原子又はＣ_１−Ｃ_６アルキル基であり、Ｒ^１５は水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基又Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基である。｝から選択される基であり、
Ｒ^９は、水素原子又はハロゲン原子である。）
からなる群より選択される環である。
　また、本発明の別の実施態様において、環Ａの好ましい例は、下記式

（式中、
Ｒ^８は、イミダゾリル基、チアゾリル基又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^ｅであり、ここで、Ｒ^ｅは、水素原子、シアノ基で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル基、ジメチルアミノ基で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル基又は下記式

（式中、
Ｒ^８は、イミダゾリル基、チアゾリル基又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ^ｅであり、ここで、Ｒ^ｅは、水素原子、シアノ基で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル基、ジメチルアミノ基で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル基又は下記式

｛式中、Ｒ^１０は、水素原子、シアノ基で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルで置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル基又はＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル基であり、Ｒ^１１は、水素原子、ハロゲン原子又はシアノ基であり、Ｒ^１２は、水素原子又はＣ_１−Ｃ_６アルキル基であり、Ｒ^１３は、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル基であり、Ｒ^１４は、水素原子又はＣ_１−Ｃ_６アルキル基であり、Ｒ^１５は水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基又Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基である。｝から選択される基であり、
Ｒ^９は、水素原子又はハロゲン原子である。）
で表される環を示す。
Ｒ^１の好ましい例は、下記式

｛式中、
Ｒ^１６は、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基又はＣ_１−Ｃ_６ハロアルキル基である。｝
からなる群より選択される環、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^ａＲ^ｂ又は−ＮＲ^ｃ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｄであり、ここで、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、それぞれ独立して、水素原子又はＣ_１−Ｃ_６アルキル基である。
Ｒ^２の好ましい例は、水素原子である。
あるいは、Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する炭素原子と一体となって、下記式

｛式中、
＊^１は、Ｒ^１が結合する炭素原子であり、
＊^２は、Ｒ^２が結合する炭素原子である｝
で表される環である場合も、好ましい。
Ｒ^３の好ましい例は、水素原子である。
Ｒ^４の好ましい例は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ−Ｃ_２−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルコキシ−Ｃ_２−Ｃ_６アルキル基、シアノ基で置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基であり、より好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ−Ｃ_２−Ｃ_６アルキル基、シアノ基で置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基である。
　具体的には、以下のものから選択される化合物が、特に好ましい。

　化合物（Ｉ）の「塩」とは、薬学的に許容される塩であれば特に制限されないが、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩等の有機カルボン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−ベンゼンスルホン酸塩等の有機スルホン酸塩、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩等が挙げられる。

　本発明の化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩は、種々の方法で製造できるが、例えば、下記製造法１~２７に示す一般的な合成方法、下記製造法に類似の方法、又は当業者に周知の合成方法を適宜組み合わせて製造することができる。例えば、縮合反応、付加反応、酸化反応、還元反応、置換反応、ハロゲン化反応、脱水反応若しくは加水分解等の公知の反応に付すことによって、又はそれらを適宜組み合わせることによって、他の一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に誘導することができる。また、下記の各製造法における化合物（Ｉ）の塩は、特に言及しない限り、上記「塩」から適宜選択することが出来、当業者に周知の方法にて製造することができる。

　化合物（Ｉ）が１つ以上の不斉炭素を有する場合、製造法１~２７に記載のいずれの工程においても立体異性体を分割する操作を含めてもよい。立体異性体を分割する方法としては、当業者が一般的に用いる方法を適用することができ、例えば、カラムクロマトグラフィーによる分割が挙げられる。これらの合成に用いる出発物質及び反応試薬はいずれも、商業的に入手可能であるか、又は商業的に入手可能な化合物を用いて当業者に周知の方法にしたがって製造することができる。

　本発明の化合物の抽出、精製等の処理は、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。化合物（Ｉ）を製造するための中間体を製造する各工程においては、生成物を精製せずに、不純物を含む粗生成物として次の工程に進めてもよく、また、ワンポット反応等、複数の工程を連続的に実施してもよい。また、化合物（Ｉ）又は化合物（Ｉ）を製造する各工程の生成物は、いずれも塩や溶媒和物等の形態として取得してもよい。また、下記のすべての工程について、実施する工程の順序を適宜変更してもよい。なお、本発明の化合物（Ｉ）の製造方法は以下に示した例に限定されるものではない。

　本明細書中の、各製造法及び実施例における略号は、以下の通りである。
ｐｉｎ：ピナコール
ＭＩＤＡ：Ｎ−メチルイミノ二酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡｃ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ｔｅｒｔ：ｔｅｒｔｉａｒｙ
ＤＡＢＣＯ：１，４−ジアザビシクロ［２．２．２．］オクタン
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン
ＤＣＣ：Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＩＣ：Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド
ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＨＢＴＵ：１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート
ＨＡＴＵ：１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート
ＣＯＭＵ：（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩
ＴＣＦＨ：クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＰｙＢｏｐ：（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート
ＰｙＢｒｏｐ：ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート
ＤＭＴ−ＭＭ：４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド
Ｔ３Ｐ：２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＯＡｔ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
Ｏｘｙｍａ：シアノ（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＴＭＡＤ：１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）
ＡＤＤＰ：１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン
ＸＰｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’，−トリイソプロピルビフェニル
Ａｐｈｏｓ−ＰＤ−Ｇ３：［４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン−２−（２’−アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸
Ｘａｎｔｐｈｏｓ−ＰＤ−Ｇ３：［（４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート
ＳＰｈｏｓ−ＰＤ−Ｇ３：（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸
ＢＩＮＡＰ：２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン
ＳＰｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル
ｔＢｕＸＰｈｏｓ：２−ジ−ｔｅｒｔｉａｒｙ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’，−トリイソプロピルビフェニルＤａｖｅＰｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル
ＸａｎｔＰｈｏｓ：４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ：２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’，−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル
ＱＰｈｏｓ：１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−ｔｅｒｔｉａｒｙ−ブチルホスフィノ）フェロセン
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔｉａｒｙブチルエーテル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔｉａｒｙ−ブトキシカルボニル
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
Ｆｍｏｃ：９−フルオレニルメチルオキシカルボニル
ＴＭＳ：トリメチルシリル
ＬＣ：液体クロマトグラフィー
ＭＳ：マススペクトロメトリー
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化
ＵＶ：紫外線
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＮＩＳ：Ｎ−ヨードスクシンイミド
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ：Ｎ−クロロスクシンイミド
ＤＴＴ：ジチオスレイトール
ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸

　化合物（Ｉ）は、例えば、以下に示す製造法１の方法により、製造することができる。
＜製造法１＞

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｑ^１、Ｑ^２及び環Ａについては、前述の定義と同じである。また、ＬＧ^１は、水酸基又はクロロ基であり、Ｍ^１は、Ｂ（ＯＨ）_２、Ｂ（ＯＭｅ）_２、Ｂ（ｐｉｎ）、Ｂ（ＭＩＤＡ）、ＢＦ_３Ｋ等のボロン酸及びボロン酸類縁構造であり、Ｈａｌ^１は、クロロ基、ブロモ基又はヨード基である。］

（工程１−Ａ）
　（工程１−Ａ）においては、空気中又は酸素雰囲気下、化合物（１−１）を化合物（１−２）との環化反応に付すことによって、化合物（Ｉ）を製造することができる。
反応を円滑に行うために酸を共存させてもよく、酸としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、酢酸アンモニウム、パラトルエンスルホン酸、塩酸、リン酸等が挙げられるが、これらに限定されない。
　反応溶媒としては、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、Ｎ−メチルピロリドン、ＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒；メタノール、エタノール等のアルコール類；水及びそれらの混合溶媒が挙げられるが、これらに限定されず、又、無溶媒条件で実施してもよい。
　反応温度は特に限定されず、通常、室温~２００℃で実施される。反応時間は特に限定されず、１~２４時間が好ましい。

（工程１−Ｂ）
　（工程１−Ｂ）においては、化合物（１−３）と化合物（１−４）を、塩基存在下又は非存在下、付加脱離反応もしくは置換反応に付すことによって化合物（Ｉ）を合成することができる。
　反応溶媒としては、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、Ｎ−メチルピロリドン、ＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒及びそれらの混合溶媒が挙げられるが、これらに限定されない。
　塩基としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、リン酸三カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、フッ化カリウム、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、又は水素化ナトリウム等の金属塩基類；トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリプロピルアミン、トリイソプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１−メチルイミダゾール、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジメチルピリジン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）等の有機塩基類。
　Ｑ^１がカルボニル基であり、且つ、ＬＧ^１が水酸基である場合には、縮合剤の存在下で反応を実施する。縮合剤としては、例えば、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＣＯＭＵ、ＴＣＦＨ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ、ＤＭＴ−ＭＭ又はＴ３Ｐが挙げられるが、これらに限定されない。また、反応を円滑に進めるために添加剤を加えても良く、添加剤としてはＨＯＢｔ、ＨＯＡｔ、Ｏｘｙｍａ、ＤＭＡＰ等が挙げられる。
　Ｑ^１がメチレン基（−ＣＨ_２−）であり、且つ、ＬＧ^１が水酸基である場合には、アゾジカルボン酸誘導体及びホスフィン誘導体の存在下、光延反応を実施する。アゾジカルボン酸誘導体としては、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（ＴＭＡＤ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）等が挙げられるが、これらに限定されない。ホスフィン誘導体としては、トリフェニルホスフィン、トリノルマルブチルホスフィン等が挙げられるが、これらに限定されない。
　反応温度は特に限定されず、通常、０℃~１５０℃で行われる。反応時間は特に限定されず、０．５時間~２４時間が好ましい。

（工程１−Ｃ）
　（工程１−Ｃ）においては、パラジウム触媒及び塩基の共存下、化合物（１−５）と化合物（１−６）を鈴木−宮浦カップリング反応に付すことによって、化合物（Ｉ）を製造することができる。
　パラジウム触媒としては、パラジウム−炭素及びパラジウム黒等の金属パラジウム；塩化パラジウム及び酢酸パラジウム等のパラジウム塩；テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、塩化パラジウム−１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス［ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］ジクロロパラジウム、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム、クロロ（クロチル）（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム、ＸＰｈｏｓ−パラジウム（クロチル）クロリド等の有機パラジウム錯体；ＡＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ３、Ｘａｎｔｐｈｏｓ−ＰＤ−Ｇ３、ＳＰｈｏｓ−ＰＤ−Ｇ３等のパラダサイクル錯体；ならびにポリマー担持ビス（アセタート）トリフェニルホスフィンパラジウム及びポリマー担持ジ（アセタート）ジシクロヘキシルフェニルホスフィンパラジウム等のポリマー固定化有機パラジウム錯体等が挙げられ、これらに限定されず、又、これらは組み合わせて使用してもよい。
　塩基としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、リン酸三カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、フッ化カリウム、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、又は水素化ナトリウム等の金属塩基類；トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリプロピルアミン、トリイソプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジメチルピリジン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）等の有機塩基類。
　反応を円滑に行うために添加物を共存させてもよく、添加物としては以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：トリメチルホスフィン及びトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン等のトリアルキルホスフィン類；トリシクロヘキシルホスフィン等のトリシクロアルキルホスフィン類；トリフェニルホスフィン及びトリトリルホスフィン等のトリアリールホスフィン類；トリメチルホスファイト、トリエチルホスファイト及びトリブチルホスファイト等のトリアルキルホスファイト類；トリシクロヘキシルホスファイト等のトリシクロアルキルホスファイト類；トリフェニルホスファイト等のトリアリールホスファイト類；１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾリウムクロリド等のイミダゾリウム塩；アセチルアセトン及びオクタフルオロアセチルアセトン等のジケトン類；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリイソプロピルアミン及びトリブチルアミン等のアミン類；１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン；２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）；２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）；２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）；２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ｔＢｕＸＰｈｏｓ）；２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（ＤａｖｅＰｈｏｓ）；４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）；２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ）；１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン（ＱＰｈｏｓ）；ならびに２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル。これらの添加剤は単独もしくは組み合わせて使用してもよい。
　反応溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、Ｎ−メチルピロリドン、ＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒；メタノール、エタノール等のアルコール類；水及びそれらの混合溶媒が挙げられるが、これらに限定されない。
　反応温度は特に限定されず、通常、室温~１５０℃で行われる。反応時間は特に限定されず、０．１時間~２４時間が好ましい。

　前記化合物（１−１）の一つである化合物（２−６）は、例えば、以下に示す製造法２の方法により、製造することができる。
＜製造法２＞

［式中、Ｒ^４、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４及び環Ａについては、前述の定義と同じである。また、Ｈａｌ^２は、フルオロ基又はクロロ基である。］

（工程２−１）
　（工程２−１）においては、化合物（２−１）と化合物（２−２）を、塩基存在下、芳香族求核置換反応に付すことにより化合物（２−３）を製造することができる。
塩基としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、リン酸三カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、フッ化カリウム、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、又は水素化ナトリウム等の金属塩基類；トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリプロピルアミン、トリイソプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジメチルピリジン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）等の有機塩基類。
　反応溶媒としては、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、Ｎ−メチルピロリドン、ＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒；水及びそれらの混合溶媒が挙げられるが、これらに限定されず、又、無溶媒条件で実施してもよい。
　反応温度は特に限定されず、通常、室温~２００℃で行われる。反応時間は特に限定されず、０．５時間~２４時間が好ましい。

（工程２−２）
　（工程２−２）においては、化合物（２−３）と化合物（２−４）を、塩基存在下又は非存在下、縮合剤を用いた縮合反応に付すことで、化合物（２−５）を製造することができる。
　縮合剤としては、例えば、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＣＯＭＵ、ＴＣＦＨ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ、ＤＭＴ−ＭＭ、又は、Ｔ３Ｐ等が挙げられるが、これらに限定されない。
反応を円滑に進めるために添加剤を加えても良く、添加剤としてはＨＯＢｔ、ＨＯＡｔ、Ｏｘｙｍａ、ＤＭＡＰ等が挙げられる。
　塩基としては、以下のものが挙げられる：トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリプロピルアミン、トリイソプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１−メチルイミダゾール、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジメチルピリジン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）等の有機塩基類。
反応溶媒としては、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、Ｎ−メチルピロリドン、ＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒；及びそれらの混合溶媒が挙げられるが、これらに限定されない。
　反応温度は特に限定されず、通常、室温~１００℃で行われる。反応時間は特に限定されず、０．５時間~２４時間が好ましい。

（工程２−３Ａ）
　（工程２−３Ａ）においては、化合物（２−５）を、遷移金属触媒及び水素存在下、接触還元反応に付すことで、化合物（２−６）を製造することができる。
遷移金属触媒としては、パラジウム／炭素、水酸化パラジウム／炭素、パラジウム／フィブロイン、ラネーニッケル、酸化白金等が挙げられるが、これらに限定されない。
　反応溶媒としては、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類；ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、Ｎ−メチルピロリドン、ＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒；酢酸等のプロトン性極性溶媒；水；及びそれらの混合溶媒が挙げられるが、これらに限定されない。
　反応温度は特に限定されず、通常、室温~１００℃であり、常圧又は加圧下に行われる。反応時間は特に限定されず、０．５時間~２４時間が好ましい。

（工程２−３Ｂ）
　（工程２−３Ｂ）においては、化合物（２−５）を、還元鉄、又は亜鉛存在下、還元反応に付すことで、化合物（２−６）を製造することができる。
反応を円滑に行うために添加剤を共存させてもよく、添加剤としては酢酸、塩酸、塩化アンモニウム等が挙げられるが、これらに限定されない。
　反応溶媒としては、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール等のアルコール類；ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；酢酸等のプロトン性極性溶媒；水；及びそれらの混合溶媒が挙げられるが、これらに限定されない。
　反応温度は特に限定されず、通常、０℃~１００℃で行われる。反応時間は特に限定されず、０．５時間~２４時間が好ましい。

　前記化合物（１−２）は、例えば、以下に示す製造法３の方法により、製造することができる。
＜製造法３＞

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｙ^１及びＹ^２については、前述の定義と同じである。また、Ｈａｌ^３は、クロロ基、ブロモ基又はヨード基である。］

（工程３−１）
　（工程３−１）においては、パラジウム触媒及び塩基存在下、化合物（３−１）とビニルボロン酸、又はビニルボロン酸誘導体を、鈴木−宮浦カップリング反応に付すことによって化合物（３−２）を製造することができる。
　ビニルボロン酸誘導体としては、ビニルボロン酸ピナコールエステル、ビニルボロン酸ジブチル、ビニルボロン酸ＭＩＤＡエステル、ビニルテトラフルオロホウ酸カリウム、等が挙げられる。
　パラジウム触媒及び塩基としては、例えば、製造法１の（工程１−Ｃ）に記載したパラジウム触媒及び塩基が挙げられる。
　反応を円滑に行うために添加物を共存させてもよく、添加剤としては、例えば、製造法１の（工程１−Ｃ）に記載した添加剤が挙げられる。
反応溶媒としては、例えば、製造法１の（工程１−Ｃ）に記載した溶媒が挙げられる。
反応温度は特に限定されず、通常、室温~１５０℃で行われる。反応時間は特に限定されず、０．１時間~２４時間が好ましい。

（工程３−２）
　（工程３−２）においては、化合物（３−２）を、四酸化オスミウム及び過ヨウ素酸ナトリウムを用いた二重結合開裂反応に付すことにより、化合物（１−２）を製造することができる。
　反応を円滑に行うために添加物を共存させてもよく、添加物としては２，６−ルチジン等が挙げられる。
　反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；アセトン、水、及びそれらの混合溶媒が挙げられるが、これらに限定されない。
　反応温度は特に限定されず、通常、０℃~１００℃で行われる。反応時間は特に限定されず、１時間~２４時間が好ましい。

　前記化合物（３−１）の一つである化合物（４−３）は、例えば、以下に示す製造法４の方法により、製造することができる。
＜製造法４＞

［式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｙ^１、Ｙ^２及びＨａｌ^３については、前述の定義と同じである。また、Ｙ^３及びＹ^４は、それぞれ独立してＣＨ、Ｃ−Ａｌｋｙｌ^２又はＮであり、Ａｌｋｙｌ^１及びＡｌｋｙｌ^２は、それぞれ独立して、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル基であり、ＬＧ^２は、ブロモ基、ヨード基又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である。］

（工程４−１）
　（工程４−１）においては、化合物（４−１）と化合物（４−２）を、塩基存在下、置換反応に付すことにより、化合物（４−３）を製造することができる。
　塩基としては、例えば、（工程２−１）に記載された塩基が挙げられ、好ましくは、水素化ナトリウム、リン酸三カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。
　反応溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、Ｎ−メチルピロリドン、ＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒及びそれらの混合溶媒が挙げられるが、これらに限定されない。
　反応温度は特に限定されず、通常、０℃~１００℃で行われる。反応時間は特に限定されず、０．５時間~２４時間が好ましい。

　前記化合物（４−１）の一つである化合物（５−５）は、例えば、以下に示す製造法５の方法により、製造することができる。
＜製造法５＞

［式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｈａｌ^３及びＡｌｋｙｌ^２については、前述の定義と同じである。また、Ａｌｋｙｌ^３は、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_３アルキル基である。］

（工程５−１）
　（工程５−１）においては、塩基存在下、化合物（５−１）をクロロギ酸４−ニトロフェニルとのカーバメート化反応に付すことにより、化合物（５−２）を製造することができる。
　塩基としては、例えば、（工程２−２）に記載された塩基が挙げられる。
　反応溶媒としては、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類及びそれらの混合溶媒が挙げられるが、これらに限定されない。
　反応温度は特に限定されず、通常、０℃~１００℃で行われる。反応時間は特に限定されず、０．５時間~２４時間が好ましい。

（工程５−２）
　（工程５−２）においては、塩基存在下又は非存在下、化合物（５−２）と、ヒドラジン又はヒドラジン一水和物との付加脱離反応に付すことにより、化合物（５−３）を製造することができる。
　塩基としては、例えば、（工程２−２）に記載された塩基が挙げられる。
　反応溶媒としては、例えば、（工程５−１）に記載された溶媒が挙げられる。
反応温度は特に限定されず、通常、０℃~１００℃で行われる。反応時間は特に限定されず、０．５時間~２４時間が好ましい。

（工程５−３）
　（工程５−３）においては、酸存在下、化合物（５−３）と化合物（５−４）をトリアゾロン環化反応に付すことにより、化合物（５−５）を製造することができる。
酸としては、例えば、パラトルエンスルホン酸が挙げられるが、これに限定されない。
反応溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；メタノール、エタノール、ノルマルブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール等のアルコール類及びそれらの混合溶媒が挙げられるが、これらに限定されない。
　反応温度は特に限定されず、通常、０℃~１００℃で行われる。反応時間は特に限定されず、０．５時間~２４時間が好ましい。

　前記化合物（３−１）の一つである化合物（６−３）は、例えば、以下に示す製造法６の方法により、製造することができる。
＜製造法６＞

［式中、Ｒ^３、Ｙ^１、Ｙ^２及びＨａｌ^３については、前述の定義と同じである。また、Ａｌｋｙｌ^４は、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル基である。］

（工程６−１）
　（工程６−１）においては、酸存在下、化合物（６−１）と化合物（６−２）をオキサ−ピクテ・スペングラー反応に付すことにより、化合物（６−３）を製造することができる。
　酸としては、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、塩化チタン（ＩＶ）、三フッ化ホウ素、等が挙げられるが、これらに限定されない。
　反応溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール等のアルコール類；ニトロメタン；水及びそれらの混合溶媒が挙げられるが、これらに限定されず、又、無溶媒条件下で実施してもよい。
　反応温度は特に限定されず、通常、０℃~１００℃で行われる。反応時間は特に限定されず、１時間~１００時間が好ましい。

　前記化合物（３−１）の一つである化合物（７−３）は、例えば、以下に示す製造法７の方法により、製造することができる。
＜製造法７＞

［式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｙ^１、Ｙ^２及びＨａｌ^３については、前述の定義と同じである。また、Ａｌｋｙｌ^５及びＡｌｋｙｌ^６は、それぞれ独立して、水素原子、又は置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル基である。］

（工程７−１）
　（工程７−１）においては、フェニルシラン及び酢酸インジウム存在下、化合物（７−１）と化合物（７−２）を用いたラクタム環化反応に付すことにより、化合物（７−３）を製造することができる。
　ラクタム環化反応条件としては、例えば、Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ　Ｃｈｅｍｉｅ　−　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｅｄｉｔｉｏｎ　２０１６，　５５，　ｐ１８６４−１８６７に記載された方法等に準じて行うことにより、製造することができる。

　前記化合物（１−２）の一つである化合物（８−２）は、例えば、以下に示す製造法８の方法により、製造することができる。
＜製造法８＞

［式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｙ^１及びＹ^２については、前述の定義と同じである。また、Ｈｅｔ^１は置換基を有していてもよいアミノ基、又は、置換されていてもよいアルコキシ基である。Ｒ^２とＨｅｔ^１は、各々が結合する炭素原子と一緒になって置換基を有していてもよい環を形成してもよい。］

（工程８−１）
　（工程８−１）においては、化合物（８−１）を、酸及びヘキサメチレンテトラミンを用いたダフ反応に付すことにより、化合物（８−２）を製造することができる。
　酸としては、例えば、酢酸；トリフルオロ酢酸；メタンスルホン酸；トリフルオロメタンスルホン酸等が挙げられるが、これらに限定されない。
　反応溶媒としては、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；エタノール等のアルコール類；水及びそれらの混合溶媒が挙げられ、又、無溶媒条件下で実施してもよい。
反応温度は特に限定されず、通常、０℃~１００℃で行われる。反応時間は特に限定されず、０．５時間~２４時間が好ましい。

　前記化合物（１−２）の一つである化合物（９−３）は、例えば、以下に示す製造法９の方法により、製造することができる。
＜製造法９＞

［式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｙ^１及びＹ^２については、前述の定義と同じである。Ｈａｌ^４は、クロロ基、ブロモ基又はヨード基である。また、Ａｌｋｙｌ^７は、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル基であり、Ａｌｋｙｌ^８は、水素原子又は置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル基であり、Ａｌｋｙｌ^７とＡｌｋｙｌ^８は、各々が結合する炭素原子と一緒になって置換基を有していてもよい環を形成してもよい。］

（工程９−１）
　（工程９−１）においては、化合物（９−１）と化合物（９−２）を、銅触媒及び塩基存在下、ゴールドバーグアミノ化反応に付すことにより、化合物（９−３）を製造することができる。
　銅触媒としては、ヨウ化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、塩化銅（ＩＩ）、酸化銅（Ｉ）、チオシアン酸銅（Ｉ）、硫酸銅（ＩＩ）五水和物、酢酸銅（ＩＩ）、銅（ＩＩ）アセチルアセトナート、等が挙げられるが、これらに限定されない。
　塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属塩基類が挙げられるが、これらに限定されない。
　反応を円滑に行うために添加物を共存させてもよく、添加物としては、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン等が挙げられる。
　反応溶媒としては、トルエン等の芳香族炭化水素類；ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等のエーテル類；ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン等の非プロトン性極性溶媒；及びそれらの混合溶媒が挙げられるが、これらに限定されない。
反応温度は特に限定されず、通常、室温~１５０℃で行われる。反応時間は特に限定されず、０．５時間~２４時間が好ましい。

　前記化合物（１−６）の一つである化合物（１０−３）、及び前記化合物（１−３）の一つである化合物（１０−６）は、例えば、以下に示す製造法１０の方法により、製造することができる。
＜製造法１０＞

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｈａｌ^１及びＨａｌ^３については、前述の定義と同じである。また、Ｍ^２は、ボロン酸又はボロン酸エステルであり、Ａｌｋｙｌ^９はメチル基、エチル基又はベンジル基である。］

（工程１０−１Ａ−１）
　（工程１０−１Ａ−１）においては、ＬＤＡ存在下、化合物（１０−１）とホウ酸エステルを用いたホウ素化反応に付すことにより化合物（１０−２）を製造することができる。
　ホウ酸エステルとしては、例えば、ホウ酸トリメチル、ホウ酸トリエチル、ホウ酸トリイソプロピル等が挙げられるが、これらに限定されない。
　反応溶媒としては、トルエン等の芳香族炭化水素類；ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等のエーテル類及びそれらの混合溶媒が挙げられるが、これらに限定されない。
反応温度は特に限定されず、通常、−７８℃~室温で行われる。反応時間は特に限定されず、０．５時間~２４時間が好ましい。

（工程１０−１Ａ−２）
　（工程１０−１Ａ−２）においては、工程（１−Ｃ）と同様の方法により、化合物（１０−２）と化合物（３−１）を鈴木−宮浦カップリング反応に付すことにより化合物（１０−５）を製造することができる。

（工程１０−１Ｂ−１）
　（工程１０−１Ｂ−１）においては、パラジウム触媒及び酢酸カリウム存在下、化合物（３−１）とビス（ピナコラート）ジボロンを宮浦ホウ素化反応に付すことによって化合物（１０−３）を製造することができる。
　パラジウム触媒としては、例えば、製造法１の（工程１−Ｃ）に記載したパラジウム触媒が挙げられる。
　反応を円滑に行うために添加物を共存させてもよく、添加剤としては、例えば、製造法１の（工程１−Ｃ）に記載した添加剤が挙げられる。
　反応溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、Ｎ−メチルピロリドン、ＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒及びそれらの混合溶媒が挙げられるが、これらに限定されない。
　反応温度は特に限定されず、通常、８０~１５０℃で行われる。反応時間は特に限定されず、０．１時間~２４時間が好ましい。

（工程１０−１Ｂ−２）
　工程１０−１Ｂ−２においては、製造法１の（工程１−Ｃ）と同様の方法により化合物（１０−３）及び化合物（１０−４）を鈴木−宮浦カップリング反応に付すことによって化合物（１０−５）を製造することができる。

（工程１０−２）
　工程（１０−２）においては、塩基存在下、化合物（１０−５）を加水分解反応に付すことによって化合物（１０−６）を製造することができる。
　塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。
　反応溶媒としては、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール等のアルコール類；水及びそれらの混合溶媒が挙げられるが、これらに限定されない。
　反応温度は特に限定されず、通常、０℃~１００℃で行われる。反応時間は特に限定されず、０．５時間~２４時間が好ましい。

　前記化合物（１０−６）は、例えば、以下に示す製造法１１の方法によっても、製造することができる。
＜製造法１１＞

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｙ^１及びＹ^２については、前述の定義と同じである。また、Ａｒ^１は置換されていてもよいフェニル基である。］

（工程１１−１）
　（工程１１−１）においては、遷移金属触媒存在下及び水素存在下、化合物（１１−１）を接触還元反応に付すことによって化合物（１０−６）を製造することができる。
　反応条件としては、製造法２の（工程２−３Ａ）に記載の方法と同様な反応条件で実施すればよい。

　前記化合物（１０−４）は、例えば、以下に示す製造法１２の方法により、製造することができる。
＜製造法１２＞

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｈａｌ^１及びＡｌｋｙｌ^９については、前述の定義と同じである。Ｈａｌ^５は、クロロ基、ブロモ基又はヨード基である。また、ＬＧ^３は、クロロ基、ブロモ基、ヨード基又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の脱離基であり、ＰＧ^１は、Ｂｏｃ基等のカーバメート系保護基；アセチル基等のアミド系保護基；パラトルエンスルホニル基等のスルホンアミド系保護基等から選択される保護基である。］

（工程１２−１）
　（工程１２−１）においては、パラジウム触媒及び塩基存在下、化合物（１２−１）及びトリメチルシリルアセチレンを薗頭カップリング反応に付すことによって化合物（１２−２）を製造することができる。
　パラジウム触媒としては、例えば、（工程１−Ｃ）で記載したパラジウム触媒が挙げられる。
　塩基としては、例えば、（工程１−Ｃ）で記載した塩基が挙げられる。
　反応を円滑に行うために添加物を共存させてもよく、添加物としては、例えば、（工程１−Ｃ）で記載した添加剤；及びヨウ化銅（Ｉ）等の銅塩が挙げられ、これらの添加剤は単独もしくは組み合わせて使用してもよい。
　反応溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、Ｎ−メチルピロリドン、ＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒；メタノール、エタノール等のアルコール類；及びそれらの混合溶媒が挙げられるが、これらに限定されない。

（工程１２−２）
　（工程１２−２）においては、塩基存在下、又は遷移金属触媒存在下、化合物（１２−２）をインドール環化反応に付すことによって化合物（１２−３）を製造することができる。
　塩基としては、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム等が挙げられるが、これらに限定されない。
　遷移金属触媒としては、ヨウ化銅（Ｉ）、等の銅塩；ビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミド銀、等の銀錯体、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）金（Ｉ）、クロロ（トリフェニルホスフィン）金（Ｉ）、等の金塩等が挙げられるが、これらに限定されない。また、これらの触媒を組み合わせて用いてもよい。
　反応溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、Ｎ−メチルピロリドン、ＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒；メタノール、エタノール等のアルコール類；アセトニトリル及びそれらの混合溶媒が挙げられるが、これらに限定されない。
　反応温度は特に限定されず、通常、室温~１５０℃で行われる。反応時間は特に限定されず、１時間~２４時間が好ましい。

（工程１２−３）
　（工程１２−３）においては、塩基存在下、化合物（１２−３）と化合物（１２−４）を置換反応に付すことによって化合物（１２−５）を製造することができる。
　塩基としては、例えば、工程（１−Ｂ）に記載した塩基が挙げられる。
　反応溶媒としては、例えば、工程（１−Ｂ）に記載した反応溶媒が挙げられる。
　反応温度は特に限定されず、通常、０℃~１５０℃で行われる。反応時間は特に限定されず、１時間~２４時間が好ましい。

（工程１２−４）
　（工程１２−４）においては、ＬＤＡ、及びハロゲン化剤を用いて、化合物（１２−５）をハロゲン化反応に付すことによって化合物（１０−４）を製造することができる。
　ハロゲン化剤としては、例えば、Ｎ−ヨードスクシンイミド、Ｎ−ヨードフタルイミド、Ｎ−ヨードサッカリン、１，３−ジヨード−５，５−ジメチルヒダントイン、ヨウ素、等のヨード化剤；Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ブロモフタルイミド、Ｎ−ブロモサッカリン、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、四臭化炭素、臭素、等のブロモ化剤；Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−クロロフタルイミド、Ｎ−クロロサッカリン、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン等のクロロ化剤等が挙げられる。
　反応溶媒としては、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類が挙げられるが、これらに限定されない。
　反応温度は特に限定されず、通常、−７８℃~室温で行われる。反応時間は特に限定されず、１時間~２４時間が好ましい。

（工程１２−５）
　（工程１２−５）においては、（工程１２−３）と同様な方法により、化合物（１２−６）と化合物（１２−４）を置換反応に付すことによって化合物（１２−７）を製造することができる。

（工程１２−６）
　（工程１２−６）においては、ノルマルブチルリチウム、及び化合物（１２−８）を用いて、化合物（１２−７）をエステル化反応に付すことによって化合物（１２−５）を製造することができる。
　反応溶媒としては、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ＭＴＢＥ等のエーテル類が挙げられるが、これらに限定されない。
反応温度は特に限定されず、通常、−７８℃~室温で行われる。反応時間は特に限定されず、１時間~２４時間が好ましい。

（工程１２−７）
　（工程１２−７）においては、化合物（１２−３）のアゾール環を形成する窒素を、保護基ＰＧ^１で保護することにより、化合物（１２−９）を製造することができる。このような反応は、当業者においてよく知られた方法（例えば、グリーン（Ｇｒｅｅｎ）及びウッツ（Ｗｕｔｓ）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第五版、２０１４年）」に記載されている方法など）に準じて行えばよい。

（工程１２−８）
　（工程１２−８）においては、（工程１２−４）と同様な方法により、化合物（１２−９）をハロゲン化反応に付すことによって化合物（１２−１０）を製造することができる。

（工程１２−９）
　（工程１２−９）においては、化合物（１２−１０）を、保護基ＰＧ^１を除去する脱保護反応に付すことにより、化合物（１２−１１）を製造することができる。このような脱保護反応は、当業者においてよく知られた方法（例えば、グリーン（Ｇｒｅｅｎ）及びウッツ（Ｗｕｔｓ）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第五版、２０１４年）」に記載されている方法など）に準じて行えばよい。

（工程１２−１０）
　（工程１２−１０）においては、（工程１２−３）と同様な方法により、化合物（１２−１１）と化合物（１２−４）を置換反応に付すことによって化合物（１０−４）を製造することができる。

　前記化合物（１０−５）は、例えば、以下に示す製造法１３の方法によっても、製造することができる。
＜製造法１３＞

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｈａｌ^１、Ｈａｌ^５、ＬＧ^３及びＡｌｋｙｌ^９については、前述の定義と同じである。］

（工程１３−１）
　（工程１３−１）においては、（工程１２−１）と同様な方法により、化合物（３−１）とトリメチルシリルアセチレンを薗頭カップリング反応に付すことによって化合物（１３−１）を製造することができる。

（工程１３−２）
　（工程１３−２）においては、化合物（１３−１）を脱トリメチルシリル化反応に付すことにより、化合物（１３−２）を製造することができる。このような脱トリメチルシリル化反応は、当業者においてよく知られた方法（例えば、グリーン（Ｇｒｅｅｎ）及びウッツ（Ｗｕｔｓ）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第五版、２０１４年）」に記載されている方法など）に準じて行えばよい。

（工程１３−３）
　（工程１３−３）においては、（工程１２−１）と同様な方法により、化合物（１３−２）と化合物（１２−１）を薗頭カップリング反応に付すことによって化合物（１３−３）を製造することができる。

（工程１３−４）
　（工程１３−４）においては、遷移金属触媒存在下、化合物（１３−３）をインドール環化反応に付すことによって化合物（１３−４）を製造することができる。
　遷移金属触媒としては、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）、等の銅塩；ビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミド銀、等の銀錯体；クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）金（Ｉ）、クロロ（トリフェニルホスフィン）金（Ｉ）、等の金塩等が挙げられるが、これらに限定されない。
　反応溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；メタノール、エタノール等のアルコール類及びそれらの混合溶媒が挙げられるが、これらに限定されない。
　反応温度は特に限定されず、通常、室温~１５０℃で行われる。反応時間は特に限定されず、１時間~２４時間が好ましい。

（工程１３−５）
　（工程１３−５）においては、（工程１２−３）と同様な方法により、化合物（１３−４）と化合物（１２−４）を置換反応に付すことによって化合物（１０−５）を製造することができる。

（工程１３−６）
　（工程１３−６）においては、（工程２−１）と同様な方法により、化合物（１３−５）と化合物（２−２）を芳香族求核置換反応に付すことによって化合物（１３−６）を製造することができる。

（工程１３−７）
　（工程１３−７）においては、（工程１２−１）と同様な方法により、化合物（１３−６）と化合物（１３−２）を薗頭カップリング反応に付すことによって化合物（１３−７）を製造することができる。

（工程１３−８）
　（工程１３−８）においては、（工程１３−４）と同様な方法により、化合物（１３−７）をインドール環化反応に付すことによって化合物（１０−５）を製造することができる。

　前記化合物（１３−４）は、例えば、以下に示す製造法１４の方法によっても製造することができる。
＜製造法１４＞

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｈａｌ^１、ＰＧ^１、Ｍ^２及びＡｌｋｙｌ^９については、前述の定義と同じである。］

（工程１４−１）
　（工程１４−１）においては、（工程１０−１Ａ−１）と同様な方法により、化合物（１２−９）をホウ素化反応に付すことによって、化合物（１４−１）を製造することができる。

（工程１４−２）
　（工程１４−２）においては、（工程１２−９）と同様な方法により、化合物（１４−１）を、保護基ＰＧ^１を除去する脱保護反応に付すことにより、化合物（１４−２）を製造することができる。

（工程１４−３）
　（工程１４−３）においては、（工程１−Ｃ）と同様な方法により、化合物（１４−２）と化合物（３−１）を、鈴木−宮浦カップリング反応に付すことにより、化合物（１３−４）を製造することができる。

前記化合物（１−３）の一つである化合物（１５−２）は、例えば、以下に示す製造法１５の方法によって、製造することができる。
＜製造法１５＞

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｙ^１、Ｙ^２及びＡｌｋｙｌ^９については、前述の定義と同じである。］

（工程１５−１）
　（工程１５−１）においては、ヨウ化銅（Ｉ）存在下、化合物（１３−７）をインドール環化反応に付すことによって化合物（１５−１）を製造することができる。
　反応溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；メタノール、エタノール等のアルコール類；及びそれらの混合溶媒が挙げられるが、これらに限定されない。
　反応温度は特に限定されず、通常、室温~１５０℃で行われる。反応時間は特に限定されず、１時間~２４時間が好ましい。

（工程１５−２）
　（工程１５−２）においては、（工程１０−２）と同様な方法により、化合物（１５−１）を加水分解反応に付すことにより、化合物（１５−２）を製造することができる。

前記化合物（１−３）の一つである化合物（１６−２）は、例えば、以下に示す製造法１６の方法によって、製造することができる。
＜製造法１６＞

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｙ^１及びＹ^２については、前述の定義と同じである。］

（工程１６−１）
　（工程１６−１）においては、製造法２の（工程２−３Ａ）、又は（工程２−３Ｂ）と同様な方法により、化合物（２−３）を、ニトロ基の還元反応に付すことにより、化合物（１６−１）を製造することができる。

（工程１６−２）
　（工程１６−２）においては、製造法１の（工程１−Ａ）と同様な方法により、化合物（１６−１）を化合物（１−２）との環化反応に付すことにより、化合物（１６−２）を製造することができる。

　前記化合物（１−３）の一つである化合物（１７−１）は、例えば、以下に示す製造法１７の方法により、製造することができる。
＜製造法１７＞

（工程１７−１）
　（工程１７−１）においては、還元剤を用いて化合物（１０−５）のアルコキシカルボニル基（−ＣＯ_２Ａｌｋｙｌ^９）をヒドロキシメチル基に還元することにより、化合物（１７−１）を製造することができる。
　還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化イソブチルアルミニウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、等が挙げられる。
　反応溶媒としては、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類；メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等のエーテル類及びそれらの混合溶媒が挙げられるが、これらに限定されない。
　反応温度は特に限定されず、通常、０℃~１００℃で行われる。反応時間は特に限定されず、１時間~２４時間が好ましい。

前記化合物（１−３）の一つである化合物（１８−１）は、例えば、以下に示す製造法１８の方法により、製造することができる。
＜製造法１８＞

（工程１８−１）
　（工程１８−１）においては、塩基存在下、メタンスルホニルクロリドを用いて化合物（１７−１）のヒドロキシメチル基をクロロメチル基に変換することによって、化合物（１８−１）を製造することができる。
　塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、等の有機塩基類が挙げられる。
　反応溶媒としては、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類及びそれらの混合溶媒が挙げられるが、これらに限定されない。
　反応温度は特に限定されず、通常、０℃~５０℃で行われる。反応時間は特に限定されず、０．５時間~２４時間が好ましい。

　前記化合物（１−３）の一つである化合物（１９−５）は、例えば、以下に示す製造法１９の方法によって、製造することができる。
＜製造法１９＞

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｙ^１、Ｙ^２及びＡｌｋｙｌ^９については、前述の定義と同じである。また、Ｈａｌ^５はブロモ基又はヨード基であり、Ｍ^３はＢ（ＯＨ）_２、Ｂ（ＯＭｅ）_２、Ｂ（ｐｉｎ）、Ｂ（ＭＩＤＡ）、ＢＦ_３Ｋ等のボロン酸及びボロン酸類縁構造である。］

（工程１９−１）
　（工程１９−１）においては、クロロ化剤を用いて、化合物（１２−５）をクロロ化反応に付すことによって、化合物（１９−１）を製造することができる。
　クロロ化剤としては、例えば、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−クロロフタルイミド、Ｎ−クロロサッカリン、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントインが挙げられる。
　反応溶媒としては、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、Ｎ−メチルピロリドン、ＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒及びそれらの混合溶媒が挙げられるが、これらに限定されない。
　反応温度は特に限定されず、通常、０℃~１００℃で行われる。反応時間は特に限定されず、１時間~２４時間が好ましい。

（工程１９−２）
　（工程１９−２）においては、ハロゲン化剤を用いて、化合物（１９−１）をハロゲン化反応に付すことによって、化合物（１９−２）を製造することができる。
　ハロゲン化剤としては、例えば、Ｎ−ヨードスクシンイミド、Ｎ−ヨードフタルイミド、Ｎ−ヨードサッカリン、１，３−ジヨード−５，５−ジメチルヒダントイン等のヨード化剤；Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ブロモフタルイミド、Ｎ−ブロモサッカリン、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、臭素、等のブロモ化剤が挙げられる。
　反応溶媒としては、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、Ｎ−メチルピロリドン、ＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒及びそれらの混合溶媒が挙げられるが、これらに限定されない。
　反応温度は特に限定されず、通常、０℃~１００℃で行われる。反応時間は特に限定されず、１時間~２４時間が好ましい。

（工程１９−３）
　（工程１９−３）においては、製造法１の（工程１−Ｃ）と同様な方法により、化合物（１９−２）と化合物（１９−３）を、鈴木−宮浦カップリング反応に付すことによって、化合物（１９−４）を製造することができる。

（工程１９−４）
　（工程１９−４）においては、製造法１０の（工程１０−２）と同様な方法により、化合物（１９−４）を加水分解反応に付すことによって、化合物（１９−５）を製造することができる。

　化合物（１−５）の一つである化合物（２０−２）は、例えば、以下に示す製造法２０の方法によって、製造することができる。
＜製造法２０＞

［式中、Ｒ^４、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｈａｌ^１、Ａｌｋｙｌ^９及び環Ａについては、前述の定義と同じである。］

（工程２０−１）
　（工程２０−１）においては、製造法１０の（工程１０−２）と同様な方法により、化合物（１０−４）を加水分解反応に付すことによって、化合物（２０−１）を製造することができる。

（工程２０−２）
　（工程２０−２）においては、製造法２の（工程２−２）と同様な方法により、化合物（２０−１）と化合物（２−４）を縮合反応に付すことによって、化合物（２０−２）を製造することができる。

　前記化合物（２−４）の一つである化合物（２１−４）は、例えば、製造法２１に示す方法によって、製造することができる。
＜製造法２１＞

［式中、Ａｒ^２は、置換されていてもよいフェニル基又は置換されていてもよい５~６員環ヘテロアリール基である。ＰＧ^２は、アミノ基の保護基であり、例えば、Ｂｏｃ基、Ｃｂｚ基、Ｆｍｏｃ基、等のカーバメート系保護基；トリフルオロアセチル基等のアミド系保護基等である。Ｒ^１７及びＲ^１８は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル基、置換されていてもよいフェニル基又は置換されていてもよい５~６員環ヘテロアリール基である。］

（工程２１−１）
　（工程２１−１）においては、製造法２の（工程２−２）と同様な方法により、化合物（２１−１）と化合物（２１−２）を縮合反応に付すことによって、化合物（２１−３）を製造することができる。

（工程２１−２）
　（工程２１−２）においては、化合物（２１−３）を、保護基ＰＧ^２を除去する脱保護反応に付すことにより、化合物（２１−４）を製造することができる。このような脱保護反応は、当業者においてよく知られた方法（例えば、グリーン（Ｇｒｅｅｎ）及びウッツ（Ｗｕｔｓ）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第五版、２０１４年）」に記載されている方法など）に準じて行えばよい。

　前記化合物（Ｉ）の一つである化合物（２２−１）は、例えば、製造法２２に示す方法により、さらなる官能基の変換を行うことができる。
＜製造法２２＞

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｑ^１、Ｑ^２、Ａｒ^２、Ｒ^１７及びＲ^１８については、前述の定義と同じである。また、Ａｌｋｙｌ^１０は、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル基である。］

（工程２２−１）
　（工程２２−１）においては、製造法１０の（工程１０−２）と同様な方法により、化合物（２２−１）を加水分解反応に付すことによって、化合物（２２−２）を製造することができる。

（工程２２−２）
　（工程２２−２）においては、製造法２の（工程２−２）と同様な方法により、化合物（２２−２）と化合物（２１−２）を縮合反応に付すことによって、化合物（２２−３）を製造することができる。

　前記化合物（Ｉ）の一つである化合物（２３−１）は、例えば、製造法２３に示す方法により、さらなる官能基の変換を行うことができる。
＜製造法２３＞

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｑ^１、Ｑ^２及びＡｒ^２については、前述の定義と同じである。また、Ｒ^１９は、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル基、置換されていてもよいフェニル基又は置換されていてもよい５~６員環ヘテロアリール基である。］

（工程２３−１）
　（工程２３−１）においては、塩基存在下、化合物（２３−１）と化合物（２３−２）を用いたスルホニル化反応によって、化合物（２３−３）を製造することができる。
　塩基としては、例えば、製造法２の（工程２−２）に記載された塩基が挙げられる。
　反応溶媒としては、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類及びそれらの混合溶媒が挙げられるが、これらに限定されない。
　反応温度は特に限定されず、通常、０℃~１００℃で行われる。反応時間は特に限定されず、０．５時間~２４時間が好ましい。

　前記化合物（Ｉ）の一つである化合物（２４−１）は、例えば、製造法２４に示す方法により、さらなる官能基の変換を行うことができる。
＜製造法２４＞

［式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｑ^１、Ｑ^２及び環Ａについては、前述の定義と同じである。Ａｌｋｙｌ^１１は、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル基である。Ｑ^３は、存在しないか又は置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_３アルキル基であり、Ｑ^３及びＲ^２は、それらが結合する炭素原子と一体となって、置換されていてもよい非芳香族複素環基を形成していてもよい。Ｒ^２０及びＲ^２１は、それぞれ独立して、水素原子、又は置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル基である。］

（工程２４−１）
　（工程２４−１）においては、製造法１０の（工程１０−２）と同様な方法により、化合物（２４−１）を加水分解反応に付すことによって、化合物（２４−２）を製造することができる。

（工程２４−２）
　（工程２４−２）においては、製造法２の（工程２−２）と同様な方法により、化合物（２４−２）と化合物（２４−３）を縮合反応に付すことによって、化合物（２４−４）を製造することができる。

　前記化合物（Ｉ）の一つである化合物（２５−１）は、例えば、製造法２５に示す方法により、さらなる官能基の変換を行うことができる。
＜製造法２５＞

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｑ^１、Ｑ^２及び環Ａについては、前述の定義と同じである。Ｈａｌ^６は、クロロ基、ブロモ基又はヨード基である。Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｒ^２４及びＲ^２５は、それぞれ独立して、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル基であり、Ｒ^２２とＲ^２３は、それらが結合する炭素原子と一体となって、置換されていてもよいシクロアルキル基を形成していてもよい。Ｃｙｃ^１は置換されていてもよいフェニル基又は置換されていてもよいシクロプロピル基である。Ｍ^４は、Ｂ（ＯＨ）_２、Ｂ（ＯＭｅ）_２、Ｂ（ｐｉｎ）、Ｂ（ＭＩＤＡ）、ＢＦ_３Ｋ等のボロン酸及びボロン酸類縁構造である。］

（工程２５−１）
　（工程２５−１）においては、製造法１の（工程１−Ｃ）と同様な方法により、化合物（２５−１）と化合物（２５−２）を、鈴木−宮浦カップリング反応に付すことによって、化合物（２５−３）を製造することができる。

（工程２５−２）
　（工程２５−２）においては、遷移金属触媒存在下及び水素存在下、化合物（２５−３）を接触還元反応に付すことによって、化合物（２５−４）を製造することができる。
　反応条件としては、製造法２の（工程２−３Ａ）に記載の方法と同様な反応条件で実施すればよい。

（工程２５−３）
　（工程２５−３）においては、製造法１２の（工程１２−１）と同様な方法により、化合物（２５−１）と化合物（２５−５）を、薗頭カップリング反応に付すことによって、化合物（２５−６）を製造することができる。

（工程２５−４）
　（工程２５−４）においては、（工程２５−２）と同様な方法により、化合物（２５−６）を接触還元反応に付すことによって、化合物（２５−７）を製造することができる。

（工程２５−５）
　（工程２５−５）においては、製造法１２の（工程１２−１）と同様な方法により、化合物（２５−１）とトリメチルシリルアセチレンを薗頭カップリング反応に付すことによって、化合物（２５−８）を製造することができる。

（工程２５−６）
　（工程２５−６）においては、化合物（２５−８）を、脱トリメチルシリル化反応に付すことにより、化合物（２５−９）を製造することができる。このような脱トリメチルシリル化反応は、当業者においてよく知られた方法（例えば、グリーン（Ｇｒｅｅｎ）及びウッツ（Ｗｕｔｓ）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第五版、２０１４年）」に記載されている方法など）に準じて行えばよい。

（工程２５−７）
　（工程２５−１）においては、製造法１の（工程１−Ｃ）と同様な方法により、化合物（２５−１）と化合物（２５−１０）を、鈴木−宮浦カップリング反応に付すことによって、化合物（２５−１１）を製造することができる。

　前記化合物（２５−３）の一つである化合物（２６−１）は、例えば、製造法２６に示す方法により、さらなる官能基の変換を行うことができる。
＜製造法２６＞

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｑ^１、Ｑ^２及び環Ａについては、前述の定義と同じである。Ｒ^２６は、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル基である。］

（工程２６−１）
　（工程２６−１）においては、製造法３の（工程３−２）と同様な方法によって、化合物（２６−１）を二重結合開裂反応に付すことによって、化合物（２６−２）を製造することができる。

（工程２６−２）
　（工程２６−２）においては、還元剤を用いて、化合物（２６−２）のホルミル基をヒドロキシメチル基に還元することにより、化合物（２６−３）を製造することができる。
　還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、等が挙げられる。
　反応溶媒としては、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類；メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等のエーテル類及びそれらの混合溶媒が挙げられるが、これらに限定されない。
　反応温度は特に限定されず、通常、０℃~１００℃で行われる。反応時間は特に限定されず、０．５時間~２４時間が好ましい。

（工程２６−３）
　（工程２６−３）においては、製造法１８の（工程１８−１）と同様な方法によって、化合物（２６−３）のヒドロキシメチル基をクロロメチル基に変換することによって、化合物（２６−４）を製造することができる。

（工程２６−４）
　（工程２６−４）においては、シアン化物を用いて、化合物（２６−４）のクロロ基をシアノ基に置換することによって、化合物（２６−５）を製造することができる。
　シアン化物としては、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、等が挙げられる。
　反応溶媒としては、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、Ｎ−メチルピロリドン、ＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒及びそれらの混合溶媒が挙げられるが、これらに限定されない。
　反応温度は特に限定されず、通常、０℃~１００℃で行われる。反応時間は特に限定されず、０．５時間~２４時間が好ましい。

（工程２６−５）
　（工程２６−５）においては、化合物（２６−６）を用いて、化合物（２６−４）のクロロ基をアルコキシ基に置換することによって、化合物（２６−７）を製造することができる。
　反応溶媒としては、式（Ｒ^２６−ＯＨ）で表されるアルコール類が好ましい。
　反応温度は特に限定されず、通常、０℃~１００℃で行われる。反応時間は特に限定されず、０．５時間~２４時間が好ましい。

　前記化合物（Ｉ）の一つである化合物（２７−１）は、例えば、製造法２７に示す方法により、さらなる官能基の変換を行うことができる。
＜製造法２７＞

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｑ^１、Ｑ^２及び環Ａについては、前述の定義と同じである。Ｈａｌ^７は、クロロ基、ブロモ基又はヨード基である。］

（工程２７−１）
　（工程２７−１）においては、遷移金属触媒存在下及び水素存在下、化合物（２７−１）を接触還元反応に付すことによって、化合物（２７−２）を製造することができる。
　反応条件としては、製造法２の（工程２−３Ａ）に記載の方法と同様な反応条件で実施すればよい。

　前述した方法で製造される本発明化合物は遊離化合物、その塩、その水和物又はエタノール和物等の各種溶媒和物であってもよく、それらの本発明化合物は油状物質、非晶質の物質又は任意の結晶多形からなる物質として単離精製されてよい。本発明化合物の薬学的に許容される塩は常法の造塩反応により製造されてよい。単離精製は抽出分別、結晶化、各種分画クロマトグラフィ一等の化学操作を適用して行われてよい。また、光学異性体は適当な原料化合物を選択することにより、又はラセミ化合物の光学分割により立体化学的に純粋な異性体として得られてよい。

　本発明の化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩は、優れたＳＴＡＴ６阻害を示す。そのため、それらを有効成分として含有する医薬は、ヒトを含む哺乳類動物のＳＴＡＴ６が関与する疾病の予防又は治療薬として有用である。ＳＴＡＴ６が関与する疾病としては、例えば、炎症性疾患及びアレルギー性疾患がある。炎症性疾患及びアレルギー性疾患としては、例えば、慢性閉そく性肺疾患、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、水疱性類天疱瘡、鼻ポリープ、慢性副鼻腔炎、アレルギー性鼻炎、好酸球性食道炎、痒疹、蕁麻疹が挙げられる。

　本発明の化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬は、化合物単独又はこれと薬学上許容される液体又は固体の製剤上の担体、例えば賦形剤、結合剤、希釈剤、増量剤、崩壊剤、安定剤、保存剤、緩衝剤、乳化剤、芳香剤、着色剤、甘味剤、粘稠剤、矯味剤、溶解補助剤、その他の添加剤と混合してなるもので、当該技術分野の常法により、調製することができる。
　本発明に係る医薬は、固体組成物、液体組成物及びその他の組成物のいずれの形態でもよく、必要に応じて最適のものが選択される。

　本発明の医薬は、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、経口液剤、注射剤、坐剤、徐放剤、ロ一シヨン剤、リニメント剤、軟膏剤、貼付剤、懸濁剤、乳剤、経皮吸収剤、外用液剤、クリーム剤、エアゾール剤等の剤形で、経口的又は非経口的に、哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモット、ラット、マウス等）に投与することができる。また、必要に応じて他の薬剤を調合させてもよい。

　本発明の医薬の投与経路は限定されない。経口投与する場合、例えば、錠剤、口腔内崩壊錠、カプセル剤、顆粒剤、散剤、経口液剤、シロップ剤、経口ゼリー剤、口腔用スプレー剤等の剤形が調製可能である。これらを調製するにあたっては、それぞれ当該技術分野の常法により、調製することができる。本発明の医薬の投与量は限定されず、例えば、成人の患者に対して経口投与する場合、有効成分である本化合物を１回量として、約０．１~１００ｍｇ／ｋｇ、１日１回以上投与することができる。

　以下に実施例と試験例を挙げて本発明の特徴をさらに具体的に説明する。
　以下の実施例に示す材料、使用量、割合、処理内容、処理手順等は、本発明の趣旨を逸脱しない限り適宜変更することができる。従って、本発明の範囲は以下に示す具体例により限定的に解釈されるべきものではない。

　以下の実施例における^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル及び質量分析は以下の条件により測定した。
　^１Ｈ−ＮＭＲデータが記載してある場合には、重クロロホルム（ＣＤＣｌ_３）、重ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ_６）又は重メタノール（ＣＤ_３ＯＤ）を溶媒とし、テトラメチルシランを内部標準として、ＡＶＡＮＣＥＩＩＩ　ＨＤ４００型（４００ＭＨｚ、ブルカー・バイオスピン（株）製）で測定した。
　^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルの化学シフトの測定結果は、δ値をｐｐｍで示し、結合定数のＪ値をＨｚで示した。略号のｓはｓｉｎｇｌｅｔ、ｄはｄｏｕｂｌｅｔ、ｔはｔｒｉｐｌｅｔ、ｑはｑｕａｒｔｅｔ、ｍはｍｕｌｔｉｐｌｅｔ、ｂｒはｂｒｏａｄを意味する。

　ＬＣ／ＭＳは以下の条件で、ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）法を用いて測定し、「［Ｍ＋Ｈ］^＋」はＥＳＩ正イオンモード、「［Ｍ−Ｈ］⁻」はＥＳＩ負イオンモードを意味する。各クロマトグラフィー及び実験操作において、「数字／数字」は、特に記載のない限り各溶媒の体積比を意味する。
装置：質量分析装置（Ｅｘａｃｔｉｖｅ）（サーモフィッシャーサイエンティフィック（株）製）（ＬＣ部分：ｎａｎｏｓｐａｃｅ　ＳＩ−２／ＮＡＳＣＡ（（株）資生堂製））
カラム：なし
溶媒：
　Ａ液：蒸留水
　Ｂ液：アセトニトリル
　Ａ液とＢ液の混合比は５０／５０で固定
流速：０．２ｍＬ／ｍｉｎ．
検出器（波長）：ＵＶ検出器（２５４ｎｍ）

　マイクロウェーブ反応装置はバイオタージ・ジャパン（株）製Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ　ｓｉｘｔｙを用いた。

　また、以下の図中のＲｅｆ．−番号の記載は、参考合成例化合物を、Ｅｘ．−番号の記載は実施例化合物をそれぞれ意味する。また、実施例番号は同一番号の実施例化合物の製造を意味する。

実施例１

工程１
　氷冷下、参考合成例化合物１（５．００ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（９０ｍＬ）を混合した後、炭酸カリウム（４．１０ｇ，２９．７ｍｍｏｌ）及びエチルアミン／ＴＨＦ溶液（２．０ｍｏｌ／Ｌ，１２ｍＬ）を加え、５０℃に昇温して４時間攪拌した。放冷した反応液に水及び酢酸エチル／ノルマルヘキサン（３／１）混合液を加えて攪拌し、水層を分取した。分取した水層に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（４０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去することにより、参考合成例化合物２（収量４．２２ｇ）を得た。
工程２
　参考合成例化合物２（４．２２ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（８０ｍＬ）を混合した後、３−アミノ−２−フルオロベンズアミド（２．６９ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）及び１−メチルイミダゾール（２．８７ｍＬ，３６．４ｍｍｏｌ）を加え、氷冷し、ＴＣＦＨ（５．１１ｇ，１８．２ｍｍｏｌ）を加えて室温で１５時間攪拌した。反応液に水を加え、析出物をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、参考合成例化合物３（収量５．５６ｇ）を得た。
工程３
　参考合成例化合物３（１．０５ｇ，２．５３ｍｍｏｌ）及びメタノール（５０ｍＬ）を混合し、　１０％パラジウム／炭素（２５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、減圧下で溶媒を留去した。残渣にクロロホルム／メタノール混合液を加えて、析出した固体をろ取した（Ａ）。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（Ｂ）。ろ取した固体Ａとカラムクロマトグラフィーによる精製分Ｂをあわせて参考合成例化合物４（収量９１０ｍｇ）を得た。
工程４
　参考合成例化合物５（５．００ｇ，２０．８ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１０４ｍＬ）を混合した後、水素化ナトリウム（６０％　ｉｎ　ｏｉｌ）（１．２５ｇ，３１．３ｍｍｏｌ）を加えて１０分間攪拌した。反応液にヨウ化メチル（２．６ｍＬ，４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２３時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を順次加え、析出物をろ取することにより参考合成例化合物６（収量４．９８ｇ）を得た。
工程５
　参考合成例化合物６（４．９８ｇ，１９．６ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（５．２５ｇ，３９．２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１２．８ｇ，３９．３ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン／水（５／１）（９８ｍＬ）を混合した後に脱気し、ビス［ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６９５ｍｇ，０．９８１ｍｍｏｌ）を加えて、アルゴン雰囲気下、９０℃で４時間攪拌した。放冷し、セライト（登録商標）ろ過した。ろ液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、参考合成例化合物７（収量２．０４ｇ）を得た。
工程６
　氷冷下、参考合成例化合物７（２．０４ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）と１，４−ジオキサン（１０１ｍＬ）を混合した後、水（３４ｍＬ）、２，６−ジメチルピリジン（２．３５ｍＬ，２０．２ｍｍｏｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム（８．６６ｇ，４０．５ｍｍｏｌ）及び四酸化オスミウム／ｔｅｒｔ−ブチルアルコール溶液（２．５ｗ／ｖ％）（５．１５ｍＬ，０．５１ｍｍｏｌ）を順次加えて室温で２時間攪拌した。反応液を氷冷し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液及び水を順次加え、酢酸エチルで抽出した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより参考合成例化合物８（収量１．８８ｇ）を得た。
工程７
　参考合成例化合物４（１００ｍｇ，０．２６０ｍｍｏｌ）及びエタノール（５ｍＬ）を混合した後、参考合成例化合物８（６９ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）及び酢酸（１４９μＬ，２．６０ｍｍｏｌ）を加え、酸素雰囲気下、８５℃で１８時間攪拌した。放冷した反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出物をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、実施例化合物１（収量１０６ｍｇ）を得た。

実施例２

工程１−Ａ
　参考合成例化合物９（１．００ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）とＴＦＡ（５．２ｍＬ）を混合した後、ヘキサメチレンテトラミン（９５７ｍｇ、６．８３ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で２４時間攪拌した。放冷した反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより参考合成例化合物１０（収量８２６ｍｇ）を得た。
工程１−Ｂ
　参考合成例化合物２（５００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）及びメタノール（２０ｍＬ）を混合した後、２０％水酸化パラジウム／炭素（５０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下（０．３ＭＰａ）、室温で４時間攪拌した。反応液をろ過し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより参考合成例化合物１１（収量４１０ｍｇ）を得た。
工程２
　参考合成例化合物１１（１００ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）とエタノール（４ｍＬ）を混合した後、参考合成例化合物１０（１１４ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）及び酢酸（２３１μＬ、４．０３ｍｍｏｌ）を加え、酸素雰囲気下、７０℃で２時間攪拌した。反応液を放冷した後、析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄することにより参考合成例化合物１２（収量８６．７ｍｇ）を得た。
工程３
　参考合成例化合物１２（１５ｍｇ、０．０３５９ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（５００μＬ）を混合した後、３−アミノ−２−フルオロベンズアミド（６．６ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、１−メチルイミダゾール（７．０μＬ、０．０８９ｍｍｏｌ）及びＴＣＦＨ（１２．２ｍｇ、０．０４３５ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応液に水を加え、析出した固体をろ取し、水で洗浄した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより実施例化合物２（収量５．７ｍｇ）を得た。

実施例３~１０
　前述の実施例１~２あるいは後述の実施例１１~１４に示した方法、又はそれらに準じた方法に従って、実施例化合物３~１０を製造した。

実施例１１

工程１
　参考合成例化合物１３（２４６ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチルピロリジン−２−オン（１００ｍｇ，０．８８４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（８．４ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）及びリン酸三カリウム（３７５ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（８ｍＬ）及びＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（１０μＬ，０．０９３ｍｍｏｌ）を加えて、アルゴン雰囲気下、１２０℃で１４時間攪拌した。反応液を放冷し、水及び酢酸エチルを加えて攪拌した後、有機層を分取した。分取した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると同時にジアステレオマーを分割することにより、参考合成例化合物１４（第一ピークのジアステレオマー）（収量１０１ｍｇ）及び参考合成例化合物１５（第二ピークのジアステレオマー）（収量８０．２ｍｇ）を得た。
工程２
　参考合成例化合物２（１．５０ｇ，５．３９ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（２５ｍＬ）を混合した後、３−アミノベンズアミド（８８１ｍｇ，６．４７ｍｏｌ）、１−メチルイミダゾール（１．０２ｍＬ，１２．９ｍｍｏｌ）及びＴＣＦＨ（１．８２ｇ，６．４９ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応液に水を加え、析出した固体をろ取することにより参考合成例化合物１６（収量１．７６ｇ）を得た。
工程３
　参考合成例化合物１６（１５６ｍｇ，０．３９４ｍｍｏｌ）とメタノール（３．９ｍＬ）を混合した後、　２０％水酸化パラジウム／炭素（１５．６ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応液を濾過し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより参考合成例化合物１７（収量１３３ｍｇ）を得た。
工程４
　参考合成例化合物１７（１５ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に、参考合成例化合物１５（１０ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）及び酢酸（２３μＬ）を加え、酸素雰囲気下、８０℃で１７時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出物をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、実施例化合物１１（収量１６．８ｍｇ）を得た。

実施例１２及び１３

工程１
　分取ＬＣシステム（ＬＣ−Ｆｏｒｔｅ／Ｒ、株式会社ワイエムシィ製）に分取用キラルカラム（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＩＣ、株式会社ダイセル製）を取り付け、エタノール／ノルマルヘキサン（１／１）混合液を、室温、流速８．０ｍＬ／ｍｉｎで通液して平衡化した。実施例化合物１１（１２．０ｍｇ，０．０２１３ｍｍｏｌ）のエタノール（７ｍＬ）に溶解し溶液Ａとした。溶液Ａ（３．５ｍＬ）を注入し、ＵＶ検出器（検出波長：２５４ｎｍ）を観察しながら第一ピーク（保持時間約１８分）及び第二ピーク（保持時間約１９分）を分取した（本操作を２回実施した）。それぞれのフラクションに含まれる溶媒を減圧下で留去することより、第一ピークに由来するフラクションから実施例化合物１２（収量５．８ｍｇ）、第二ピークに由来するフラクションから実施例化合物１３（収量５．１ｍｇ）をそれぞれ得た。

実施例１４

工程１
　参考合成例化合物１８（３．００ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（５４ｍＬ）を混合した後、炭酸カリウム（２．３９ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）及び２−メトキシエチルアミン（１．２ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去することにより参考合成例化合物１９を、一部不純物を含む状態（収量３．６５ｇ）で得た。
工程２
　工程１に記載の方法で得られた不純物混じりの参考合成例化合物１９（３．６５ｇ）及びメタノール（１１０ｍＬ）を混合した後、４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２１ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を氷冷し、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去することにより参考合成例化合物２０を、一部不純物を含む状態（収量３．４７ｇ）で得た。
工程３
　工程２に記載の方法で得られた不純物混じりの参考合成例化合物２０（３．４７ｇ）とアセトニトリル（５４．４ｍＬ）を混合した後、３−アミノベンズアミド（１．７８ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、１−メチルイミダゾール（２．１ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）及びＴＣＦＨ（３．６６ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応液に水を加え、析出した固体をろ取し、水で洗浄することにより参考合成例化合物２１（収量４．５３ｇ）を得た。
工程４
　参考合成例化合物２１（４．４５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）とエタノール（１０１ｍＬ）を混合した後、酢酸（５．８ｍＬ）及び還元鉄（２．８３ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２０時間攪拌した。反応液を放冷した後、セライト（登録商標）ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより参考合成例化合物２２（収量１．６８ｇ）を得た。
工程５
　参考合成例化合物２２（１．１５ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）とエタノール（５６ｍＬ）を混合した後、Ｎ−（４−ホルミルフェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド（５０３ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）及び酢酸（１．６ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を加え、酸素雰囲気下、７０℃で３時間攪拌した。反応液に水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより実施例化合物１４（収量１．１３ｇ）を得た。

　前述の実施例１~２及び実施例１１~１４に示した方法、又はそれらに準じた方法に従って、以下の表中の実施例化合物１~１４を製造した。また、これら実施例化合物の^１Ｈ−ＮＭＲデータ及び／又はＬＣ／ＭＳデータを表に示す。

実施例１５

工程１
　参考合成例化合物２３（４．０２ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（７０ｍＬ）を混合し、氷冷下、水素化ナトリウム（６０％　ｉｎ　ｏｉｌ）（９４９ｍｇ，２３．７ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。ヨウ化メチル（２．９５ｍＬ，４７．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。氷冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより参考合成例化合物２４（収量３．８３ｇ）を得た。
工程２
　参考合成例化合物２４（２５０ｍｇ，０．９３２ｍｍｏｌ）と１，４−ジオキサン（５ｍＬ）を混合した後、ビス（ピナコラート）ジボロン（３５５ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１８３ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）及び［１，１‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６８．２ｍｇ，０．９３２ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３時間攪拌した。反応液を放冷し、セライト（登録商標）濾過した。水及び酢酸エチルを加えて攪拌し、有機層を分取した。分取した有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより参考合成例化合物２５（収量９０ｍｇ）を得た。
工程３
　参考合成例化合物２６（７５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、参考合成例化合物２５（８５ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を混合した後、水（６００μＬ）、炭酸セシウム（１３４ｍｇ，０．４１１ｍｍｏｌ）及び［１，１‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７．３ｍｇ，０．０１０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３時間攪拌した。放冷し、水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより参考合成例化合物２７（収量５９．８ｍｇ）を得た。
工程４
　参考合成例化合物２７（５８ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（２ｍＬ）を混合した後、メタノール（３ｍＬ）及び４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）を加えて６０℃で４時間攪拌した。放冷し、反応液に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２．２ｍＬ）を加えた後に水で希釈し、酢酸エチル／メタノール（１０／１）で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去することにより参考合成例化合物２８（収量５５ｍｇ）を得た。
工程５
　参考合成例化合物２８（１２ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（３００μＬ）を混合した後、３−アミノ−２−フルオロベンズアミド（６．５ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）、１−メチルイミダゾール（６．０μＬ，０．０７６ｍｍｏｌ）及びＴＣＦＨ（９．１ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液を水で希釈し、析出物をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより実施例化合物１５（収量３．２ｍｇ）を得た。

実施例１６

工程１
　参考合成例化合物２９（５．１４ｇ，２３．５ｍｍｏｌ）とＴＦＡ（４０ｍＬ）を混合した後、ＮＩＳ（５．８０ｇ，２５．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。減圧下で反応液を濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加えて攪拌し、有機層を分取した。分取した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより参考合成例化合物３０（収量７．６４ｇ）を得た。
工程２
　参考合成例化合物３０（５．４９ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（５９ｍＬ）を混合した後、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（５５８ｍｇ，０．７９５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１５２ｍｇ，０．７９８ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルアセチレン（２．８１ｍＬ，１９．９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で３時間攪拌した。反応液にクロロホルム及び水を加えて攪拌し、有機層を分取した。分取した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより参考合成例化合物３１（収量４．８２ｇ）を得た。
工程３
　カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．３５ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）とＮＭＰ（１８ｍＬ）を混合し、氷冷下、参考合成例化合物３１（１．８０ｇ，５．７１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１８ｍＬ）溶液を滴下し、氷冷下で１時間攪拌した後、室温で４時間攪拌した。氷冷した飽和塩化アンモニウム水溶液中に反応液を滴下した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液にノルマルヘキサンを加え、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより参考合成例化合物３２（収量９８１ｍｇ）を得た。
工程４
　参考合成例化合物３２（４１０ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１０ｍＬ）を混合した後、氷冷下、水素化ナトリウム（６０％　ｉｎ　ｏｉｌ）（８８ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）を加え１０分間攪拌した。２−ブロモエチルメチルエーテル（４７５μＬ，５．０６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１６時間攪拌した。氷冷した飽和塩化アンモニウム水溶液に反応液を滴下した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液にノルマルヘキサンを加え、水及び飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより参考合成例化合物３３（収量４０７ｍｇ）を得た。
工程５
　参考合成例化合物３３（５５４ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（８ｍＬ）を混合した後、−７８℃に冷却し、１．０ｍｏｌ／ＬのＬＤＡ　ｉｎ　ノルマルヘキサン／ＴＨＦ（約１／７）溶液（２．８ｍＬ，２．８ｍｍｏｌ）を加えて１時間攪拌した。四臭化炭素（９７６ｍｇ，２．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３６８μＬ）溶液を滴下し、−７８℃で３時間攪拌した。氷冷した飽和塩化アンモニウム水溶液に反応液を滴下した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより参考合成例化合物３４（収量３０４ｍｇ）を得た。
工程６
　参考合成例化合物３４（１２０ｍｇ，０．３１６ｍｍｏｌ）、参考合成例化合物２５（９８ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（４ｍＬ）を混合した後、水（８００μＬ）、炭酸セシウム（２０６ｍｇ，０．６３２ｍｍｏｌ）及び［１，１‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１１．２ｍｇ，０．０１５８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１８時間撹拌した。放冷し、水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより参考合成例化合物３５（収量６０．３ｍｇ）を得た。
工程７
参考合成例化合物３５（６０．３ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）とメタノール（１．５ｍＬ）を混合した後、４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で４時間攪拌した。放冷し、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えた後、酢酸エチル／メタノール（１０／１）で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去することにより、参考合成例化合物３６（収量４１．０ｍｇ）を得た。
工程８
　参考合成例化合物３６（１０ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（５００μＬ）を混合した後、５−アミノ−２−フルオロベンズアミド（６．５ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）、１−メチルイミダゾール（７μＬ，０．０９ｍｍｏｌ）及びＴＣＦＨ（１１．８ｍｇ，０．０４２１ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１５時間攪拌した。２ｍｏｌ／Ｌ塩酸で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより実施例化合物１６（収量８．９ｍｇ）を得た。

実施例１７

工程１
　参考合成例化合物３７（５．４ｇ，３１ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１００ｍＬ）を混合した後、氷冷下、水素化ナトリウム（６０％　ｉｎ　ｏｉｌ）（１．５９ｇ，３９．８ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９．１ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより参考合成例化合物３８（収量７．１１ｇ）を得た。
工程２
　ジイソプロピルアミン（１０．８ｍＬ，７７．５ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１０３ｍＬ）を混合した後、−７８℃に冷却し、２．５６ｍｏｌ／Ｌノルマルブチルリチウム／ノルマルヘキサン溶液（２０．２ｍＬ，５１．７ｍｍｏｌ）を加え、０℃に昇温して１５分間攪拌した。反応液を−７８℃に冷却し、参考合成例化合物３８（７．１１ｇ，２５．８ｍｍｏｌ）を加えて１時間攪拌した。四臭化炭素（８．７ｇ，２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．５ｍＬ）溶液を滴下し、室温に昇温して３時間攪拌した。氷冷した飽和塩化アンモニウム水溶液に反応液を滴下した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより参考合成例化合物３９（収量７．７ｇ）を得た。
工程３
　参考合成例化合物３９（７．７ｇ，２２ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（２５ｍＬ）を混合した後、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／酢酸エチル溶液（７２ｍＬ，２８８ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより参考合成例化合物４０（収量２．６ｇ）を得た。
工程４
　参考合成例化合物４０（１．１ｇ，４．３ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（８．８ｍＬ）を混合した後、氷冷下、水素化ナトリウム（６０％　ｉｎ　ｏｉｌ）（０．３５ｇ，８．８ｍｍｏｌ）を加え１０分間攪拌した。反応液にヨウ化エチル（０．７ｍＬ，９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。氷冷した飽和塩化アンモニウム水溶液中に反応液を滴下し、水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液にノルマルヘキサンを加え、水及び飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより参考合成例化合物４１（収量１．０ｇ）を得た。
工程５
　参考合成例化合物４１（１８０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、参考合成例化合物２５（３００ｍｇ，０．９５２ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（６．４ｍＬ）を混合した後、炭酸セシウム（４１６ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）及びＡＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ３（２０ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウェーブ照射下、１４０℃で１時間攪拌した。放冷し、水を加えて攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、参考合成例化合物４２（収量１９８ｍｇ）を得た。
工程６
　参考合成例化合物４２（１９８ｍｇ，０．５０７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（０．９ｍＬ）及びメタノール（３．２ｍＬ）を混合した後、氷冷下、４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応液を中和した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより参考合成例化合物４３（収量１３９ｍｇ）を得た。
工程７
　参考合成例化合物４３（６８ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−フルオロベンズアミド（４２ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（２ｍＬ）を混合し、１−メチルイミダゾール（０．０４３ｍＬ，０．５４ｍｍｏｌ）及びＴＣＦＨ（８１ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。水を加えて攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより実施例化合物１７（収量７１．６ｍｇ）を得た。

実施例１８

工程１
　参考合成例化合物４４（１０ｇ，３９ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１９６ｍＬ）を混合した後、氷冷下、水素化ナトリウム（６０％　ｉｎ　ｏｉｌ）（２．４ｇ，６０ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（７．４ｍＬ，１２０ｍｍｏｌ）を順次加えて、室温で３時間攪拌した。反応液を氷冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残渣にＭＴＢＥを加えてスラリー洗浄し、固体をろ取することにより参考合成例化合物４５（収量７．７８ｇ）を得た。
工程２
　参考合成例化合物４５（４．４７ｇ，１６．７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（０．０８０Ｌ）及びトリエチルアミン（７．０ｍＬ，５０ｍｍｏｌ）を混合した後、脱気した。［１，１‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．２２ｇ，１．６７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．３１８ｇ，１．６７ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルアセチレン（３．０ｍＬ，２１ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、７５℃で１．５時間攪拌した。放冷後、減圧下で溶媒を留去した。残渣にクロロホルムと水を加えて攪拌した後にセライト（登録商標）濾過し、ろ液の有機層を分取した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより参考合成例化合物４６（収量４．７６ｇ）を得た。
工程３
　参考合成例化合物４６（４．７６ｇ，１６．７ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（０．０６７Ｌ）を混合した後、１ｍｏｌ／ＬのＴＢＡＦ／ＴＨＦ溶液（０．０２８Ｌ，２８ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより参考合成例化合物４７（収量２．８３ｇ）を得た。
工程４
　参考合成例化合物４８（２．００ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）と酢酸（４０ｍＬ）を混合した後、ＮＩＳ（２．９ｇ，１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。減圧下で反応液を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びクロロホルムを加えて攪拌し、有機層を分取した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより参考合成例化合物４９（収量３．４ｇ）を得た。
工程５
　参考合成例化合物４９（１．０ｇ，３．４ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（１０ｍＬ）を混合した後、炭酸カリウム（１．４ｇ，１０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３８ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（１４４ｍｇ，０．３３８ｍｍｏｌ）及び参考合成例化合物４７（８８２ｍｇ，４．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応容器をアルゴン置換し、密封した後、反応混合物をマイクロウェーブ照射下、１４０℃で１時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより参考合成例化合物５０（収量２８４ｍｇ）を得た。
工程６
　参考合成例化合物５０（２８４ｍｇ，０．７４６ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（６ｍＬ）を混合した後、脱気し、反応容器をアルゴン置換し、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２１２ｍｇ，０．８１７ｍｍｏｌ）を加えて１００℃で２時間攪拌した。放冷した後、セライト（登録商標）濾過した。ろ液に酢酸エチル、水及び少量の飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて攪拌し、有機層を分取した。有機層を水及び飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより参考合成例化合物５１（収量１４４ｍｇ）を得た。
工程７
　参考合成例化合物５１（１４４ｍｇ，０．３７８ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１ｍＬ）を混合した後、氷冷下、水素化ナトリウム（６０％　ｉｎ　ｏｉｌ）（３０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を加え１０分間攪拌した。ヨウ化エチル（０．０６１ｍＬ，０．７６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。氷冷した飽和塩化アンモニウム水溶液中に反応液を滴下した後、水及び酢酸エチルを加えて攪拌し、有機層を分取した。有機層にノルマルヘキサンを加え、水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより参考合成例化合物５２（収量７０．７ｍｇ）を得た。
工程８
　参考合成例化合物５２（７０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、メタノール（１．６ｍＬ）及びＴＨＦ（０．３ｍＬ）を混合した後、氷冷下、４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．８６ｍＬ，３．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に希塩酸を加えた後、減圧下で濃縮することにより参考合成例化合物５３を塩化ナトリウムとの混合物（収量０．２７ｇ）として得た。
工程９
　工程８に記載の方法で得られた参考合成例化合物５３の塩化ナトリウム混合物（０．１３ｇ）に５−アミノ−２−フルオロベンズアミド（１９ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（０．０４３ｍＬ，０．２５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより実施例化合物１８（収量１２．２ｍｇ）を得た。

実施例１９

工程１
　参考合成例化合物５４（１０．０ｇ，５７．８ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（２８９ｍＬ）を混合した後、氷冷下、クロロぎ酸４−ニトロフェニル（１１．７ｇ，５８．０ｍｍｏｌ）及びピリジン（７．０ｍＬ，８７ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、残渣に１，４−ジオキサン（２８９ｍＬ）を加えて懸濁液とした後、ヒドラジン一水和物（８．４ｍＬ，１７０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間攪拌した。反応液を放冷した後、水を加えて攪拌し、沈殿物をろ取することにより参考合成例化合物５５（収量１１．７ｇ）を得た。
工程２
　参考合成例化合物５５（９．００ｇ，３９．０ｍｍｏｌ）とエタノール（９７ｍＬ）を混合した後、オルト酢酸トリエチル（８．６ｍＬ，４７ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（７４１ｍｇ，３．９０ｍｍｏｌ）を加え、還流下で１６時間攪拌した。反応液を放冷し、水を加えて攪拌した。沈殿物をろ取することにより参考合成例化合物５６（収量３．４８ｇ）を得た。
工程３
　参考合成例化合物５６（３．００ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（３０ｍＬ）を混合した後、氷冷下、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（１．９８ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（２．２ｍＬ，３５ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で４時間撹拌した。氷冷下、反応液に水を加えて攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより参考合成例化合物５７（収量１．８５ｇ）を得た。
工程４
　参考合成例化合物５８（１０．０ｇ，４１．１ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１６４ｍＬ）を混合した後、氷冷下、水素化ナトリウム（６０％　ｉｎ　ｏｉｌ）（２．１４ｇ，５３．５ｍｍｏｌ）を加え、２０分間攪拌した。ヨウ化エチル（４．９ｍＬ，６１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。氷冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて攪拌し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより参考合成例化合物５９（収量７．３４ｇ）を得た。
工程５
　参考合成例化合物５９（３．２７ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１３ｍＬ）及びホウ酸イソプロピル（３．１ｍＬ，１３ｍｍｏｌ）を混合した後、氷冷下、１．０９ｍｏｌ／ＬのＬＤＡ　ｉｎ　ノルマルヘキサン／ＴＨＦ溶液（８．６ｍＬ，９．４ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。リン酸三カリウム（２．１３ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の水（１３ｍＬ）溶液、参考合成例化合物５７（１．８０ｇ，６．６９ｍｍｏｌ）及びクロロ（クロチル）（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２６７ｍｇ，０．６６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３ｍＬ）溶液を加え、５０℃で２時間撹拌した。反応液を放冷し、水を加えて攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより参考合成例化合物６０（収量２．５８ｇ）を得た。
工程６
　参考合成例化合物６０（５００ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２．７ｍＬ）及びメタノール（２．７ｍＬ）を混合した後、４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２．７ｍＬ，１０．８ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。氷冷下、反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、沈殿物をろ取することにより参考合成例化合物６１（収量３００ｍｇ）を得た。
工程７
　参考合成例化合物６１（１００ｍｇ，０．２２５ｍｍｏｌ）、３−アミノ−２−フルオロベンズアミド（５１．９ｍｇ，０．３３７ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１．１ｍＬ）を混合した後、１−メチルイミダゾール（７１μＬ，０．９０ｍｍｏｌ）及びＴＣＦＨ（１２６ｍｇ，０．４４９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応液に水を加えて攪拌し、沈殿物をろ取することにより実施例化合物１９（収量５８．９ｍｇ）を得た。

実施例２０

工程１
　参考合成例化合物６２（４．００ｇ，２３．１ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１１６ｍＬ）を混合した後、氷冷下、クロロぎ酸４−ニトロフェニル（４．６６ｇ，２３．１ｍｍｏｌ）及びピリジン（２．８ｍＬ，３５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、残渣を１，４−ジオキサン（１１６ｍＬ）に溶解させた後、ヒドラジン一水和物（３．３７ｍＬ，６９．３ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で５時間攪拌した。放冷した反応液を氷冷した水（５００ｍＬ）に投入し、３０分間攪拌した。沈殿物をろ取して水で洗浄し、減圧下で乾燥することにより参考合成例化合物６３（収量４．４３ｇ）を得た。
工程２
　参考合成例化合物６３（４．４３ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）とエタノール（４８ｍＬ）を混合した後、オルト酢酸トリエチル（５．７ｍＬ，３９ｍｍｏｌ）及びパラトルエンスルホン酸一水和物（３６５ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で６時間攪拌した。放冷した反応液を氷冷した水（５００ｍＬ）に投入して３０分間攪拌した。沈殿物をろ取して水で洗浄し、減圧下で乾燥することにより参考合成例化合物６４（収量４．６１ｇ）を得た。
工程３
　参考合成例化合物６４（４．６１ｇ，１８．１ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（６０ｍＬ）を混合した後、氷冷下、リン酸三カリウム（５．７５ｇ，２７．１ｍｍｏｌ）を加えて１０分間攪拌した。ヨウ化メチル（１．６９ｍＬ，２７．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。氷冷した水（５００ｍＬ）に反応液を投入し、３０分間攪拌した。沈殿物をろ取し、水で洗浄することにより参考合成例化合物６５（収量３．３３ｇ）を得た。
工程４
　参考合成例化合物５９（１．０９ｇ，４．０２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４．５ｍＬ）及びホウ酸イソプロピル（１．０３ｍＬ，４．４６ｍｍｏｌ）を混合し、脱気した後、氷冷下、１．０９ｍｏｌ／ＬのＬＤＡ　ｉｎ　ノルマルヘキサン／ＴＨＦ溶液（２．８６ｍＬ，３．１２ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。リン酸三カリウム（７１０ｍｇ，３．３４ｍｍｏｌ）の水（４．５ｍＬ）溶液、参考合成例化合物６５（６００ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ）及びクロロ（クロチル）（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（８０．９ｍｇ，０．２０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１ｍＬ）溶液を順次加え、４０℃で２．５時間撹拌した。反応液を放冷した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより参考合成例化合物６６（収量６６４ｍｇ）を得た。
工程５
　参考合成例化合物６６（９４５ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）、メタノール（５．１ｍＬ）及びＴＨＦ（５．１ｍＬ）を混合した後、４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２．５７ｍＬ，１０．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。氷冷下、反応液に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて酸性とした後、クロロホルム／メタノール（４／１）混合液で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することにより参考合成例化合物６７（収量１．０６ｇ）を溶媒混合物として得た。
工程６
　工程５に記載の方法で得られた参考合成例化合物６７の溶媒混合物（１．０６ｇ）とアセトニトリル（２１ｍＬ）を混合した後、５−アミノ−２−フルオロベンズアミド（６３４ｍｇ，４．１１ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（１．１５ｇ，４．１０ｍｍｏｌ）及び１−メチルイミダゾール（６４９μＬ，８．２２ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で終夜攪拌した。反応液を水で希釈した後、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣に２−プロパノール（３０ｍＬ）を加えてスラリー洗浄し、固体をろ取して減圧下で乾燥することにより実施例化合物２０（収量１．２４ｇ）を得た。

実施例２１

工程１
　参考合成例化合物６８（６９４ｍｇ，３．６６ｍｍｏｌ）とＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を混合した後、ＤＩＰＥＡ（１．８９ｍＬ，１１．０ｍｍｏｌ）及び２．０ｍｏｌ／Ｌエチルアミン／ＴＨＦ溶液（２．２ｍＬ，４．４ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３時間攪拌し、室温で１６時間攪拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加えて攪拌し、有機層を分取した。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することにより参考合成例化合物６９（収量６９４ｍｇ）を得た。
工程２
　参考合成例化合物６９（３００ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（５ｍＬ）を混合した後、炭酸カリウム（５８０ｍｇ，４．２０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１５．７ｍｇ，０．０６９９ｍｍｏｌ）、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（６０．０ｍｇ，０．１４１ｍｍｏｌ）及び参考合成例化合物４７（４４７ｍｇ，２．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器をアルゴン置換し、密封した後、反応混合物をマイクロウェーブ照射下、１４０℃で１．５時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより参考合成例化合物７０（収量２４４ｍｇ）を得た。
工程３
　参考合成例化合物７０（５．８１ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）とメタノール（０．０３７Ｌ）を混合し、脱気し、反応容器をアルゴン置換した後、クロロ（トリフェニルホスフィン）金（Ｉ）（１．４７ｇ，２．９７ｍｍｏｌ）及びビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミド銀（１．１５ｇ，２．９６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間攪拌した。放冷した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより参考合成例化合物７１（収量５．３８ｇ）を得た。
工程４
　参考合成例化合物７１（２３．３ｍｇ，０．０５９５ｍｍｏｌ）、メタノール（０．５ｍＬ）及びＴＨＦ（０．５ｍＬ）を混合した後、４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１５０μＬ，０．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応液に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．５ｍＬ）を加えた後、減圧下で溶媒を留去することにより、参考合成例化合物７２を塩化ナトリウム混合物（収量６２．３ｍｇ）として得た。
工程５
　工程４に記載の方法で得られた参考合成例化合物７２の塩化ナトリウム混合物（３０ｍｇ）とアセトニトリル（１ｍＬ）を混合した後、５−アミノ−２−フルオロベンズアミド（９．２ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）、１−メチルイミダゾール（１４μＬ，０．１８ｍｍｏｌ）及びＴＣＦＨ（１６．９ｍｇ，０．０６０２ｍｍｏｌ）を順次加えて４０℃で１５時間攪拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸及び酢酸エチルを加えて攪拌し、有機層を分取した。分取した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、ノルマルヘキサン／酢酸エチル（３／１）混合液でスラリー洗浄し、固体をろ取して減圧下で乾燥することにより実施例化合物２１（収量９．２ｍｇ）を得た。

実施例２２

工程１
　実施例２１の工程４に記載の方法で得られた参考合成例化合物７２の塩化ナトリウム混合物（３０ｍｇ）とアセトニトリル（１ｍＬ）を混合した後、３−アミノ−２−フルオロベンズアミド（９．２ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）、１−メチルイミダゾール（１４μＬ，０．１８ｍｍｏｌ）及びＴＣＦＨ（１６．９ｍｇ，０．０６０２ｍｍｏｌ）を順次加えて４０℃で１５時間攪拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸及び酢酸エチルを加えて攪拌し、有機層を分取した。分取した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより実施例化合物２２（収量９．３ｍｇ）を得た。

実施例２３

工程１
　参考合成例化合物７３（５０９ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（８ｍＬ）を混合した後、炭酸カリウム（６１９ｍｇ，４．４８ｍｍｏｌ）及び２．０ｍｏｌ／Ｌエチルアミン／ＴＨＦ溶液（１．３ｍＬ，２．６ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で３時間攪拌した。放冷した反応液に水及び酢酸エチルを加えて攪拌し、有機層を分取した。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することにより参考合成例化合物７４を、一部不純物を含む状態（収量６１０ｍｇ）で得た。
工程２
　工程１に記載の方法により得られた不純物混じりの参考合成例化合物７４（３００ｍｇ）とアセトニトリル（１０ｍＬ）を混合した後、ＮＢＳ（３２３ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）及び酢酸（６９μＬ，１．２１ｍｍｏｌ）を加え、８５℃で１７時間攪拌した。放冷した反応液に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水を順次加えて攪拌し、有機層を分取した。分取した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより参考合成例化合物７５（収量１１８ｍｇ）を得た。本工程では、想定外なアミノ基の脱エチル化も同時に生じた。
工程３
　参考合成例化合物７５（１１６ｍｇ，０．３８８ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（５ｍＬ）を混合した後、参考合成例化合物４７（１６５ｍｇ，０．７７４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１６２μＬ，１．１７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３．７ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）及び［１，１‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１４．２ｍｇ，０．０１９４ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、９０℃で３時間攪拌した。放冷後、反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより参考合成例化合物７６（収量１０４ｍｇ）を得た。
工程４
　参考合成例化合物７６（１０３ｍｇ，０．２３８ｍｍｏｌ）とエタノール（１．５ｍＬ）を混合し、脱気し、反応容器をアルゴン置換した後、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）金（Ｉ）（３０．６ｍｇ，０．０４７６ｍｍｏｌ）及びビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミド銀（１８．４ｍｇ，０．０４７４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３時間攪拌した。室温で反応液を放冷後、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより参考合成例化合物７７（収量９８ｍｇ）を得た。
工程５
　参考合成例化合物７７（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１ｍＬ）を混合した後、氷冷下、水素化ナトリウム（６０％　ｉｎ　ｏｉｌ）（７．０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を加え１０分間攪拌した。反応液にヨウ化エチル（４６μＬ，０．５８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。氷冷した飽和塩化アンモニウム水溶液中に反応液を滴下した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより参考合成例化合物７８（収量３２．０ｍｇ）を得た。
工程６
　参考合成例化合物７８（３２ｍｇ，０．０７０ｍｍｏｌ）、メタノール（１ｍＬ）及びＴＨＦ（０．５ｍＬ）を混合した後、４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１７４μＬ，０．６９６ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で５時間攪拌した。反応液に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．５ｍＬ）及び水を順次加えた後、減圧下で溶媒を留去することにより参考合成例化合物７９の塩化ナトリウム混合物（収量７４．３ｍｇ）を得た。
工程７
　工程６に記載の方法で得られた参考合成例化合物７９の塩化ナトリウム混合物（３７ｍｇ）とアセトニトリル（１ｍＬ）を混合した後、５−アミノ−２−フルオロベンズアミド（８．０ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）、１−メチルイミダゾール（１７μＬ，０．２２ｍｍｏｌ）及びＴＣＦＨ（１９．５ｍｇ，０．０６９５ｍｍｏｌ）を加えて４０℃で１５時間攪拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加えて攪拌し、有機層を分取した。分取した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後、ノルマルヘキサン／酢酸エチル（３／１）混合溶媒でスラリー洗浄し、固体をろ取した。得られた固体を減圧下で乾燥することにより実施例化合物２３（収量９．７ｍｇ）を得た。

実施例２４

工程１
　参考合成例化合物６８（３．００ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）とＤＭＳＯ（４０ｍＬ）を混合した後、ＤＩＰＥＡ（８．２ｍＬ，４８ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルメチルアミン（１．７ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより参考合成例化合物８０（収量２．８３ｇ）を得た。
工程２
　酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１３ｍｇ，０．４９９ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（４７６ｍｇ，０．９９９ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（２５ｍＬ）を混合し、脱気した後、アルゴン雰囲気下、室温で５分間攪拌した。参考合成例化合物４７（２．６６ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６．５０ｇ，１９．９ｍｍｏｌ）及び参考合成例化合物８０（２．４０ｇ，９．９７ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で２時間撹拌した。反応液を放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより参考合成例化合物８１（収量３．０５ｇ）を得た。
工程３
　参考合成例化合物８１（３．００ｇ，７．１９ｍｍｏｌ）とメタノール（１８ｍＬ）を混合し、脱気し、反応容器をアルゴン置換した後、クロロ（トリフェニルホスフィン）金（Ｉ）（７１１ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）及びビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミド銀（５５８ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間攪拌した。放冷した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより参考合成例化合物８２（収量２．８９ｇ）を得た。
工程４
　参考合成例化合物８２（２．８９ｇ，６．９２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１７ｍＬ）及びメタノール（１７ｍＬ）を混合した後、４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（８．７ｍＬ，３５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で４時間攪拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液を加えて酸性にした後、減圧下で有機溶媒を留去した。残留物にエタノール（２ｍＬ）を加えて、氷冷下で１時間攪拌した後、沈殿物をろ取することにより参考合成例化合物８３（収量１．３７ｇ）を得た。
工程５
　参考合成例化合物８３（１．００ｇ，２．４８ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−フルオロベンズアミド（５７３ｍｇ，３．７２ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１２ｍＬ）を混合した後、１−メチルイミダゾール（７８３μＬ，９．９２ｍｍｏｌ）及びＴＣＦＨ（１．３９ｇ，４．９５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応液に水を加えて攪拌し、沈殿物をろ取した。ろ取した固体を、減圧下で乾燥した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製することにより実施例化合物２４（収量８０８ｍｇ）を得た。

実施例２５

工程１
　参考合成例化合物８４（１０．０ｇ，４１．７ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（０．１０Ｌ）を混合した後、水素化ナトリウム（６０％　ｉｎ　ｏｉｌ）（２．５０ｇ，６２．５ｍｍｏｌ）を加えて室温で１０分間攪拌した。ヨウ化メチル（７．９ｍＬ，１３０ｍｍｏｌ）を加えて室温で２．５時間攪拌した。水素化ナトリウム（６０％　ｉｎ　ｏｉｌ）（１．５０ｇ，３７．５ｍｍｏｌ）を追加して室温で３０分間攪拌した。水（２００ｍＬ）を加えて攪拌し、析出した固体をろ取した。ろ取した固体を減圧下で乾燥することにより参考合成例化合物８５（収量１０．６ｇ）を得た。
工程２
　参考合成例化合物８５（３．００ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（０．０６０Ｌ）及びトリエチルアミン（４．９２ｍＬ，３５．４ｍｍｏｌ）を混合した後、脱気し、アルゴン置換した。［１，１‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．８６４ｇ，１．１８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２２５ｇ，１．１８ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルアセチレン（２．１ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、５０℃で４時間攪拌した。放冷後、酢酸エチルで希釈し、セライト（登録商標）濾過した。減圧下でろ液中の溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより参考合成例化合物８６（収量２．７１ｇ）を得た。
工程３
　参考合成例化合物８６（２．７１ｇ，９．９９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（０．０３８Ｌ）を混合した後、１ｍｏｌ／ＬのＴＢＡＦ／ＴＨＦ溶液（０．０１６Ｌ，１６ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより参考合成例化合物８７（収量１．７４ｇ）を得た。
工程４
　ＸＰｈｏｓ（０．２８９ｇ，０．６０６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６８．６ｍｇ，０．３０３ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（０．０１５Ｌ）を混合した後、参考合成例化合物８７（１．５１ｇ，７．５８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．９５ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）及び参考合成例化合物６９（１．３０ｇ，６．０６ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、９５℃で１．５時間攪拌した。放冷し、クロロホルム及び水で希釈した後、セライト（登録商標）ろ過した。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、ノルマルヘキサン／酢酸エチル（１／１）混合液（２５ｍＬ）でスラリー洗浄した。固体をろ取し、減圧下で乾燥することにより参考合成例化合物８８（収量１．４０ｇ）を得た。
工程５
　参考合成例化合物８８（１．４０ｇ，３．７１ｍｍｏｌ）及びメタノール（９．３ｍＬ）を混合した後、脱気し、反応容器をアルゴン置換し、クロロ（トリフェニルホスフィン）金（Ｉ）（０．３６７ｇ，０．７４２ｍｍｏｌ）及びビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミド銀（０．２８８ｇ，０．７４２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間攪拌した。放冷した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより参考合成例化合物８９（収量１．２３ｇ）を得た。
工程６
　参考合成例化合物８９（１．２０ｇ，３．１８ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（０．０１２Ｌ）を混合した後、メタノール（０．０１２Ｌ）及び４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３．２ｍＬ，１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１０ｍＬ）を反応液に滴下した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣に約１０ｍＬのトルエンを加えて減圧下で溶媒を留去し、この操作を２回繰り返した後、減圧下で乾燥することにより参考合成例化合物９０を塩化ナトリウム混合物（収量２．０１ｇ）として得た。
工程７
　工程６に記載の方法で得られた参考合成例化合物９０の塩化ナトリウム混合物（１．２０ｇ）及びアセトニトリル（０．０１９Ｌ）を混合した後、５−アミノ−２−フルオロベンズアミド（０．５８４ｇ，３．７９ｍｍｏｌ）、１−メチルイミダゾール（０．７５ｍＬ，９．５ｍｍｏｌ）及びＴＣＦＨ（１．０６ｇ，３．７８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１５時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、水及びクロロホルムで希釈した後、ろ過した。ろ液をクロロホルムで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後、エタノール（１５ｍＬ）を加えてスラリー洗浄し、固体をろ取して減圧下で乾燥することにより実施例化合物２５（収量０．７２７ｇ）を得た。

実施例２６

工程１
　参考合成例化合物６９（５００ｍｇ，２．６３ｍｍｏｌ）とＤＭＳＯ（６．６ｍＬ）を混合した後、ＤＩＰＥＡ（１．３６ｍＬ，７．９１ｍｍｏｌ）及び２−メトキシメチルアミン（３９６ｍｇ，５．２７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４時間攪拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加えて攪拌し、有機層を分取した。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去することにより参考合成例化合物９１（収量５６６ｍｇ）を得た。
工程２
　参考合成例化合物９１（１９７ｍｇ，０．８０５ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（２ｍＬ）を混合した後、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９．２ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（３９．０ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）、参考合成例化合物４７（１８０ｍｇ，０．８４４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（７９９ｍｇ，２．４５ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、１００℃で３．５時間攪拌した。放冷し、水及び酢酸エチルを加えて攪拌し、ろ過した。ろ液の有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより参考合成例化合物９２（収量９９．９ｍｇ）を得た。
工程３
　参考合成例化合物９２（９９．９ｍｇ，０．２３７ｍｍｏｌ）とエタノール（３ｍＬ）を混合し、脱気し、反応容器をアルゴン置換した後、クロロ（トリフェニルホスフィン）金（Ｉ）（３０．５ｍｇ，０．０４７４ｍｍｏｌ）及びビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミド銀（１８．４ｍｇ，０．０４７４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１６時間攪拌した。放冷後、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより参考合成例化合物９３（収量８０．１ｍｇ）を得た。
工程４
　参考合成例化合物９３（７７．７ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）、メタノール（１ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）を混合した後、４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（４６０μＬ，１．８４ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で３時間攪拌した。反応液に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１．５ｍＬ）を加えた後、減圧下で溶媒を留去することにより、参考合成例化合物９４を塩化ナトリウム混合物（収量１９４ｍｇ）として得た。
工程５
　工程４に記載の方法で得られた参考合成例化合物９４の塩化ナトリウム混合物（４０ｍｇ）にアセトニトリル（１ｍＬ）、３−アミノ−２−フルオロベンズアミド（１２．０ｍｇ，０．０７７９ｍｍｏｌ）、１−メチルイミダゾール（１９μＬ，０．２４１ｍｍｏｌ）及びＴＣＦＨ（２１．８ｍｇ，０．０７７７ｍｍｏｌ）を順次加え、４０℃で１５時間攪拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加えて攪拌し、有機層を分取した。分取した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、ノルマルヘキサン／酢酸エチル（３／１）混合液を加えてスラリー洗浄し、固体をろ取した。ろ取した固体を減圧下で乾燥することにより実施例化合物２６（収量１１．０ｍｇ）を得た。

実施例２７

　実施例２６の工程４に記載の方法で得られた参考合成例化合物９４の塩化ナトリウム混合物（４０ｍｇ）にアセトニトリル（１ｍＬ）、５−アミノ−２−フルオロベンズアミド（１２．０ｍｇ，０．０７７９ｍｍｏｌ）、１−メチルイミダゾール（１９μＬ，０．２４１ｍｍｏｌ）及びＴＣＦＨ（２１．８ｍｇ，０．０７７７ｍｍｏｌ）を順次加え、４０℃で１５時間攪拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加えて攪拌し、有機層を分取した。分取した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、ノルマルヘキサン／酢酸エチル（３／１）混合液を加えてスラリー洗浄し、固体をろ取した。ろ取した固体を減圧下で乾燥することにより実施例化合物２７（収量１１．２ｍｇ）を得た。

実施例２８

工程１
　参考合成例化合物９５（２．４ｇ，１２ｍｍｏｌ）にニトロメタン（２０ｍＬ）及び２，２−ジエトキシ酢酸エチル（２．５２ｇ，１４．３ｍｍｏｌ）を加えた後に氷冷し、塩化チタン（ＩＶ）（４．３８ｍＬ，３９．９ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で２０時間攪拌した。水及び酢酸エチルを順次加えて攪拌し、有機層を分取した。分取した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより参考合成例化合物９６（収量２．７１ｇ）を得た。
工程２
　参考合成例化合物９６（１．５ｇ，５．３ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（２５ｍＬ）及びトリエチルアミン（２．２ｍＬ，１６ｍｍｏｌ）、［１，１‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．４３ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１００ｍｇ，０．５２５ｍｍｏｌ）及びトリメチルアセチレン（１．１ｍＬ，７．８ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、７５℃で１．５時間攪拌した。放冷し、反応液をクロロホルムで希釈した後、セライト（登録商標）ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより参考合成例化合物９７（収量１．６４ｇ）を得た。
工程３
　参考合成例化合物９７（１．６４ｇ，５．４２ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（２５ｍＬ）及び１ｍｏｌ／ＬのＴＢＡＦ／ＴＨＦ溶液（１０．８ｍＬ，１０．８ｍｍｏｌ）を順次加えて、室温で３０分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより参考合成例化合物９８を得た。
工程４
　参考合成例化合物９９（１．０５ｇ，５．９８ｍｍｏｌ）とＤＭＳＯ（３０ｍＬ）を混合した後、氷冷下、炭酸カリウム（１．２４ｇ，８．９７ｍｍｏｌ）を加えて１０分間攪拌した。ベンジルブロミド（８５３μＬ，７．１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２１時間攪拌した。水及び酢酸エチルを加えて攪拌し、有機層を分取した。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより参考合成例化合物１００（収量１．０１ｇ）を得た。
工程５
　参考合成例化合物１００（１．０１ｇ，３．８０ｍｍｏｌ）にＤＭＳＯ（１０ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（１．９６ｍＬ，１１．４ｍｍｏｌ）及び２．０ｍｏｌ／Ｌエチルアミン／ＴＨＦ溶液（２．３ｍＬ，４．６ｍｍｏｌ）を順次加え、８０℃で４時間攪拌した。水冷下、酢酸エチル及び水を加えて攪拌し、有機層を分取した。分取した有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより参考合成例化合物１０１（収量９８０ｍｇ）を得た。
工程６
　酢酸パラジウム（ＩＩ）（２３．７ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（９９．８ｍｇ，０．２０９ｍｍｏｌ）と脱気したアセトニトリル（１０ｍＬ）を混合した後、参考合成例化合物９８（０．４８２ｇ，２．０９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．３６ｇ，４．１７ｍｍｏｌ）及び参考合成例化合物１０１（０．９８０ｇ，３．３７ｍｍｏｌ）を加えて、アルゴン雰囲気下、９５℃で１．５時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより参考合成例化合物１０２（収量０．５５４ｇ）を得た。
工程７
　参考合成例化合物１０２（５５４ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）とエタノール（１０ｍＬ）を混合し、脱気し、反応容器をアルゴン置換した後、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）金（Ｉ）（７３．５ｍｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）及びビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミド銀（４４．３ｍｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３時間攪拌した。放冷後、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより参考合成例化合物１０３（収量２７２ｍｇ）を得た。
工程８
　参考合成例化合物１０３（２７０ｍｇ，０．５５７ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（５ｍＬ）及び１０％パラジウム／炭素（４０ｍｇ）を順次加え、水素雰囲気下、室温で１７時間攪拌した。反応液をろ過し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより参考合成例化合物１０４（収量１３５ｍｇ）を得た。
工程９
　参考合成例化合物１０４（２５ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（１ｍＬ）、５−アミノ−２−フルオロベンズアミド（２０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、１−メチルイミダゾール（３０μＬ，０．３８ｍｍｏｌ）及びＴＣＦＨ（３５．６ｍｇ，０．１２７ｍｍｏｌ）を順次加えて４０℃で１５時間攪拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加えて攪拌し、有機層を分取した。分取した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、ノルマルヘキサン／酢酸エチル（３／１）混合液を加えてスラリー洗浄し、固体をろ取することにより参考合成例化合物１０５を、一部不純物を含む状態（収量４３ｍｇ）で得た。
工程１０
　工程９に記載の方法により得られた不純物混じりの参考合成例化合物１０５（４３ｍｇ）をメタノール（５００μＬ）及びＴＨＦ（５００μＬ）と混合し、４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２０３μＬ）を加えて、４０℃で２時間攪拌した。反応液に塩酸を加えて中和した後、減圧下で濃縮乾固することにより、参考合成例化合物１０６を塩化ナトリウム混合物（収量９１ｍｇ）として得た。
工程１１
　工程１０に記載の方法により得られた参考合成例化合物１０６の塩化ナトリウム混合物（９１ｍｇ）に塩化アンモニウム（１４５ｍｇ，２．７１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（４６７μＬ，２．７２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１３８ｍｇ，０．３６３ｍｍｏｌ）を順次加えて室温で１８時間攪拌した。水及び酢酸エチルを加えて攪拌し、有機層を分取した。分取した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、酢酸エチル／ノルマルヘキサン（１／３）混合液でスラリー洗浄し、固体をろ取することにより実施例化合物２８（収量１９．８ｍｇ）を得た。

実施例２９

工程１~３
　実施例１の工程１~３と同様の方法により、参考合成例化合物１から参考合成例化合物１０９を得た。
工程４
　参考合成例化合物９６（３００ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（２８１ｍｇ，２．１０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６８６ｍｇ，２．１１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン／水（５／１）混合液（４ｍＬ）懸濁液を脱気し、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３８ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）を加えてアルゴン雰囲気下９０℃で５時間撹拌した。反応液を放冷した後、ろ過した。ろ液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより参考合成例化合物１１０（収量２１３ｍｇ）を得た。
工程５
　参考合成例化合物１１０（２１２ｍｇ，０．９１３ｍｍｏｌ）と１，４−ジオキサン（９ｍＬ）を混合した後、水（３ｍＬ）、２，６−ジメチルピリジン（２１２μＬ，１．８３ｍｍｏｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム（７８１ｍｇ，３．６５ｍｍｏｌ）及び四酸化オスミウムのｔｅｒｔ−ブチルアルコール溶液（２．５ｗ／ｖ％）（４６０μＬ，０．０４５ｍｍｏｌ）を順次加えて室温で２時間撹拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え、有機層を分取した。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより参考合成例化合物１１１（収量１８７ｍｇ）を得た。
工程６
　参考合成例化合物１０９（１００ｍｇ，０．２５２ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）溶液に、参考合成例化合物１１１（７１ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）及び酢酸（８６μＬ，１．５０ｍｍｏｌ）を加え、酸素雰囲気下８０℃で１７時間攪拌した。反応液を放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加えて攪拌した後、有機層を分取した。分取した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより参考合成例化合物１１２（収量１３５ｍｇ）を得た。
工程７
　参考合成例化合物１１２（１２２ｍｇ，０．２００ｍｍｏｌ）とメタノール（２ｍＬ）を混合した後、４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３００μＬ）を加え、５０℃で３時間攪拌した。反応液に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（６００μＬ）を加えた後、水で希釈し、析出した固体をろ取した。ろ取した固体を減圧下で乾燥することにより実施例化合物２９（収量７４．５ｍｇ）を得た。

実施例３０

工程１
　参考合成例化合物１１３（５００ｍｇ）とＤＭＦ（３．８ｍＬ）を混合した後、氷冷し、水素化ナトリウム（６０％　ｉｎ　ｏｉｌ）（９８．４ｍｇ，２．４６ｍｍｏｌ）を加え１０分間攪拌した。反応液にヨウ化エチル（０．２１ｍＬ，２．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。氷冷した飽和塩化アンモニウム水溶液中に反応液を滴下した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液にノルマルヘキサンを加え、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより参考合成例化合物１１４（収量３５６ｍｇ）を得た。
工程２
　参考合成例化合物１１４（３５６ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）とＭＴＢＥ（４ｍＬ）を混合した後、−７８℃に冷却し、２．５６ｍｏｌ／Ｌのノルマルブチルリチウム／ノルマルヘキサン溶液（０．７２ｍＬ）を加え、１時間攪拌した。クロロぎ酸メチル（２３０ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ溶液を滴下し、室温に昇温して３時間攪拌した。氷冷した飽和塩化アンモニウム水溶液に反応液を滴下した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより参考合成例化合物１１５（収量２５４ｍｇ）を得た。
工程３
　Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．３９ｍＬ，２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．７ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、２．５６ｍｏｌ／Ｌのノルマルブチルリチウム／ノルマルヘキサン溶液（０．７３ｍＬ）を加え、０℃に昇温して１５分間攪拌した。−７８℃に冷却し、参考合成例化合物１１５（２５４ｍｇ，０．９３５ｍｍｏｌ）を加えて１時間攪拌した後、四臭化炭素（０．３ｇ，０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３６８μＬ）溶液を滴下し、室温に昇温して３時間攪拌した。氷冷した飽和塩化アンモニウム水溶液に反応液を滴下した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより参考合成例化合物１１６（収量１７６ｍｇ）を得た。
工程４
　参考合成例化合物１１６（１７４ｍｇ，０．４９６ｍｍｏｌ）、参考合成例化合物２５（２３４ｍｇ，０．７４２ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（５ｍＬ）を混合した後、炭酸セシウム（３２３ｍｇ，０．９９１ｍｍｏｌ），ＡＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ３（１５．８ｍｇ，０．０２４９ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウェーブ照射下、１４０℃で１時間撹拌した。放冷した反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を希塩酸で中和した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより参考合成例化合物１１７（収量２２．３ｍｇ）を得た。
工程５
　参考合成例化合物１１７（２２．３ｍｇ，０．０４８６ｍｍｏｌ）、メタノール（２．４ｍＬ）及びＴＨＦ（０．６ｍＬ）を混合した後、氷冷下、４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．２４ｍＬ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応液を中和した後、減圧下で溶媒を留去することにより参考合成例化合物１１８を塩化ナトリウム混合物（収量７８．５ｍｇ）として得た。
工程６
　工程５に記載の方法によって得られた参考合成例化合物１１８の塩化ナトリウム混合物（３９ｍｇ）、５−アミノ−２−フルオロベンズアミド（５．６ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（０．２ｍＬ）を混合した後、１−メチルイミダゾール（５．９μＬ，０．０７４ｍｍｏｌ）及びＴＣＦＨ（１０．８ｍｇ，０．０３８５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した後、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー及び分取用ＴＬＣで順次精製することにより実施例化合物３０（収量４．２ｍｇ）を得た。

実施例３１

工程１
　参考合成例化合物５８（１．００ｇ，４．１１ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（２１ｍＬ）を混合した後、ＤＭＡＰ（５０．３ｍｇ，０．４１２ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．１７ｇ，５．３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより参考合成例化合物１１９（収量１．１６ｇ）を得た。
工程２
　氷冷下、参考合成例化合物１１９（６００ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）及びほう酸トリイソプロピル（０．６４ｍＬ，２．８ｍｍｏｌ）ＴＨＦ（１．２ｍＬ）溶液に、１．８ｍｏｌ／ＬのＬＤＡ／ノルマルヘキサン−ＴＨＦ溶液（１．２ｍＬ）を加え、０℃で１時間撹拌した。反応液に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することにより参考合成例化合物１２０（収量３１７ｍｇ）を得た。
工程３
　参考合成例化合物１２０（１３４ｍｇ，０．４６７ｍｍｏｌ）、４−（４−ブロモフェニル）モルホリン−３−オン（８０．０ｍｇ，０．３１２ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１．６ｍＬ）及び水（０．６３ｍＬ）を混合した後、炭酸セシウム（１５３ｍｇ，０．４７０ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（１４．９ｍｇ，０．０３１３ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ−パラジウム（クロチル）クロリド（２１．１ｍｇ，０．０３１３ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で２時間撹拌した。反応液を放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより参考合成例化合物１２１（収量１２９ｍｇ）を得た。
工程４
　氷冷した参考合成例化合物１２１（１２９ｍｇ，０．３０８ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（３．１ｍＬ）を混合した後、水素化ナトリウム（６０％　ｉｎ　ｏｉｌ）（１６．０ｍｇ，０．４００ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間攪拌した。ヨウ化エチル（７４μＬ，０．９３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した後、５０℃に昇温して３時間攪拌した。反応液を氷冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより参考合成例化合物１２２を、一部不純物を含む状態（収量１０８ｍｇ）で得た。
工程５
　工程４に記載の方法により得られた不純物混じりの参考合成例化合物１２２（１２９ｍｇ）、メタノール（１．４ｍＬ）及びＴＨＦ（１．４ｍＬ）を混合した後、４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．７２ｍＬ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応液に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．５３ｍＬ）を加えた後、減圧下で溶媒を留去することにより参考合成例化合物１２３を塩化ナトリウム混合物（収量２８４ｍｇ）として得た。
工程６
　工程５に記載の方法により得られた参考合成例化合物１２３の塩化ナトリウム混合物（４０．０ｍｇ）、５−アミノ−２−フルオロベンズアミド（１２．１ｍｇ，０．０７８５ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（３９３μＬ）を混合した後、１−メチルイミダゾール（１４μＬ，０．１８ｍｍｏｌ）及びＴＣＦＨ（２４．３ｍｇ，０．０８６６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより実施例化合物３１（収量９．６ｍｇ）を得た。

　前述の実施例１５~３１に示した方法、又はそれらに準じた方法に従って、以下の表中の実施例化合物１５~１２８を製造した。また、これら実施例化合物の^１Ｈ−ＮＭＲデータ及び／又はＬＣ／ＭＳデータを表に示す。

実施例１２９

工程１
　参考合成例化合物１２４（１．３２ｇ，７．７ｍｍｏｌ）、２−メチル−オキソペンタン酸（１．０ｇ，７．７ｍｍｏｌ）及びフェニルシラン（８３１ｍｇ，７．７ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に酢酸インジウム（ＩＩＩ）（２２．５ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、１１０℃で２０時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液へ注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。以上の反応操作を１５回実施し、得られた粗生成物をあわせて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝３０／１）で精製すると同時にジアステレオマーを分割することにより参考合成例化合物１２５（第一ピークのジアステレオマー）（収量１５ｇ）及び参考合成例化合物１２６（第二ピークのジアステレオマー）（収量７．０ｇ）を得た。
工程２
　分取ＬＣシステム（ＬＣ−Ｆｏｒｔｅ／Ｒ、株式会社ワイエムシィ製）に分取用キラルカラム（ＣＨＩＲＡＬＡＲＴ　Ｃｅｌｌｌｏｓｅ−ＳＢ、株式会社ワイエムシィ製）を取り付け、ノルマルヘプタン／２−プロパノール（９／１）混合液を、室温、流速２１ｍＬ／ｍｉｎで通液して平衡化した。参考合成例化合物１２６（３．５５ｇ）に２−プロパノールを加えて溶解させ、５０ｍｇ／ｍＬの溶液を調製し、この溶液にノルマルヘプタンを加え、濃度５ｍｇ／ｍＬの参考合成例化合物１２６の溶液（溶液Ａ）を調製した。溶液Ａを約３０ｍＬ注入し、ＵＶ検出器（検出波長：２５０ｎｍ）を観察しながら第一ピーク（保持時間約１４．５分）及び第二ピーク（保持時間約１８．８分）を分取した（本操作を、溶液Ａ全量を注入するまで繰り返し実施した）。それぞれのフラクションに含まれる溶媒を減圧下で留去することより、第一ピークに由来するフラクションから参考合成例化合物１２７（収量１．７２ｇ，光学純度＞９９．９％ｅｅ）、第二ピークに由来するフラクションから参考合成例化合物１２８（収量１．６９ｇ，光学純度９９．４％ｅｅ）をそれぞれ得た。
工程３
　参考合成例化合物１２７（１．４０ｇ，５．２２ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（０．０２６Ｌ）を混合した後、トリエチルアミン（２．２ｍＬ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．４２６ｇ，０．５２２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０９９ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルアセチレン（０．９３ｍＬ，６．６ｍｍｏｌ）を順次加え、アルゴン雰囲気下、７５℃で１．５時間攪拌した。放冷後、反応液をクロロホルムで希釈し、セライト（登録商標）ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより参考合成例化合物１２９（収量１．３８ｇ）を得た。
工程４
　参考合成例化合物１２９（１．３９ｇ，４．８７ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（２０．０ｍＬ）を混合した後、１ｍｏｌ／ＬのＴＢＡＦ／ＴＨＦ溶液（７．８ｍＬ，７．８ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより参考合成例化合物１３０（収量０．３４８ｇ）を得た。
工程５
　酢酸パラジウム（ＩＩ）（１８．３ｍｇ，０．０８０８ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ（７７．１ｍｇ，０．１６２ｍｍｏｌ）を脱気したアセトニトリル（４．０ｍＬ）に懸濁させ、参考合成例化合物１３０（０．３４５ｇ，１．６２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．０５ｇ，３．２２ｍｍｏｌ）及び参考合成例化合物６９（０．６９４ｇ，３．２３ｍｍｏｌ）を加えて、アルゴン雰囲気下、９５℃で１．５時間攪拌した。放冷後、反応液を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより参考合成例化合物１３１（収量０．３７０ｇ）を得た。
工程６
　参考合成例化合物１３１（０．３６５ｇ，０．９３２ｍｍｏｌ）とメタノール（２．３ｍＬ）を混合し、脱気し、反応容器をアルゴン置換した後、クロロ（トリフェニルホスフィン）金（Ｉ）（９２．２ｍｇ，０．１８６ｍｍｏｌ）及びビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミド銀（７２．３ｍｇ，０．１８６ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で２時間攪拌した。放冷した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより参考合成例化合物１３２（収量０．３３２ｇ）を得た。
工程７
　参考合成例化合物１３２（０．３３０ｇ，０．８４３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）及びメタノール（２．０ｍＬ）を混合した後、氷冷下、４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．４２ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。氷冷下、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１．５ｍＬ）を反応液に滴下した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣にトルエンを加えて攪拌し、減圧下で溶媒を留去することにより参考合成例化合物１３３を塩化ナトリウム混合物（収量０．４４７ｇ）として得た。
工程８
　工程７に記載の方法により得られた参考合成例化合物１３３の塩化ナトリウム混合物（３０．０ｍｇ）とアセトニトリル（０．５７ｍＬ）を混合した後、５−アミノ−２−フルオロベンズアミド（１７．４ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）、１−メチルイミダゾール（２２．３μＬ，０．２８２ｍｍｏｌ）及びＴＣＦＨ（３１．７ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１５時間攪拌した。水で希釈し、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後、エタノール（６００μＬ）を加えてスラリー洗浄した。固体をろ取し、減圧下で乾燥することにより実施例化合物１２９（収量１８．０ｍｇ）を得た。

実施例１３０

工程１~６
　実施例１２９の工程３~８と同様な方法により、参考合成例化合物１２６から実施例化合物１３０（収量１１．３ｍｇ）を得た。

実施例１３１

工程１
　実施例１２９の工程８と同様な方法により、参考合成例化合物１３８から実施例化合物１３１（収量５．０ｍｇ）を得た。

実施例１３２

工程１~５
　実施例２３の工程３~７と同様な方法により参考合成例化合物１３５及び参考合成例化合物７５から実施例化合物１３２（収量１６．６ｍｇ）を得た。

実施例１３３

工程１
　実施例２３の工程７と同様な方法により参考合成例化合物１４２から実施例化合物１３３（収量１８．４ｍｇ）を得た。

実施例１３４

工程１~３
　実施例２３の工程５~７と同様な方法により参考合成例化合物１４０から実施例化合物１３４（収量２３．３ｍｇ）を得た。

実施例１３５

工程１
　実施例２３の工程７と同様な方法により参考合成例化合物１４４から実施例化合物１３５（収量１８．４ｍｇ）を得た。

実施例１３６

工程１~４
　実施例２６の工程２~５と同様な方法により参考合成例化合物１３５及び参考合成例化合物９１から実施例化合物１３６（収量８．６ｍｇ）を得た。

実施例１３７

工程１
　実施例２６の工程５と同様な方法により参考合成例化合物１４７から実施例化合物１３７（収量９．５ｍｇ）を得た。

　前述の実施例１２９~１３７に示した方法、又はそれらに準じた方法に従って、以下の表中の実施例化合物１２９~１３７を製造した。また、これら実施例化合物の^１Ｈ−ＮＭＲデータ及び／又はＬＣ／ＭＳデータを表に示す。

実施例１３８

工程１
　参考合成例化合物３５（５００ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１０ｍＬ）を混合した後、４ｍｏｌ／Ｌの水素化ホウ素リチウム／ＴＨＦ溶液（１ｍＬ）を加え、６０℃で４．５時間攪拌した。放冷した反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後、酢酸エチル／ノルマルヘキサン（１／５）混合溶媒でスラリー洗浄し、固体をろ取することにより参考合成例化合物１４８（収量４０５ｍｇ）を得た。
工程２
　参考合成例化合物１４８（２０．０ｍｇ，０．０４３４ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（２２０μＬ）を混合した後、３−ヒドロキシベンズアミド（７．２ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１３．７ｍｇ，０．０５２２ｍｍｏｌ）及び１．９ｍｏｌ／ＬのＤＩＡＤ／トルエン溶液（２７μＬ）を加えて、室温で１６時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後、酢酸エチル／ノルマルヘキサン（１／３）でスラリー洗浄し、析出した固体をろ取することにより実施例化合物１３８（収量１８．３ｍｇ）を得た。

実施例１３９

工程１
　参考合成例化合物１４８（１５０ｍｇ，０．３２６ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（３．３ｍＬ）を混合した後、氷冷し、トリエチルアミン（１８１μＬ，１．３０ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（５０．７μＬ，０．６５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより参考合成例化合物１４９を、一部不純物を含む状態（収量１６５ｍｇ）で得た。
工程２
　工程１に記載の方法により得られた一部不純物を含む状態の参考合成例化合物１４９（１５ｍｇ）とＤＭＦ（３１３μＬ）を混合した後、トリエチルアミン（１３．１μＬ，０．０９４２ｍｍｏｌ）及び３−アミノベンズアミド（８．５ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１６時間攪拌した。放冷した反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後、酢酸エチル／ノルマルヘキサン（１／３）でスラリー洗浄し、固体をろ取することにより実施例化合物１３９（収量６．２ｍｇ）を得た。

　前述の実施例１３８~１３９に示した方法に従って、以下の表中の実施例化合物１３８~１３９を製造した。また、これら実施例化合物の^１Ｈ−ＮＭＲデータ及びＬＣ／ＭＳデータを表に示す。

実施例１４０

工程１
　参考合成例化合物１５０（３００ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）とＤＭＳＯ（５ｍＬ）を混合した後、ＤＩＰＥＡ（６１８μＬ，３．６０ｍｍｏｌ）及び２．０ｍｏｌ／Ｌのエチルアミン−ＴＨＦ溶液（９００μＬ）を加え、７０℃で３時間攪拌した。放冷した反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することにより参考合成例化合物１５１を、一部不純物を含む状態（収量３１９ｍｇ）で得た。
工程２
　工程１に記載の方法により得られた不純物を含んだ参考合成例化合物１５１（１５０ｍｇ）とＴＨＦ（２．５ｍＬ）を混合した後、参考合成例化合物４７（１８３ｍｇ，０．８５８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２４１μＬ，１．７３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２１．２ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、９０℃で１８時間攪拌した。放冷した反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより参考合成例化合物１５２（収量２２４ｍｇ）を得た。
工程３
　参考合成例化合物１５２（５０．０ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１ｍＬ）を混合した後、ヨウ化銅（Ｉ）（１５ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、１１０℃で１８時間攪拌した。放冷した反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより参考合成例化合物１５３（収量３８ｍｇ）を得た。
工程４
　参考合成例化合物１５３（３４．０ｍｇ，０．０６５７ｍｍｏｌ）、メタノール（０．５ｍＬ）及びＴＨＦ（０．５ｍＬ）を混合した後、４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１６４μＬ）を加え、６０℃で４時間攪拌した。放冷した反応液に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸及び水を加えた後、減圧下で溶媒を留去することにより参考合成例化合物１５４を塩化ナトリウムとの混合物（収量７２ｍｇ）として得た。
工程５
　工程４に記載の方法により得られた参考合成例化合物１５４と塩化ナトリウムの混合物（７２ｍｇ）とアセトニトリル（１ｍＬ）を混合した後、５−アミノ−２−フルオロベンズアミド（１４．８ｍｇ，０．０９６０ｍｍｏｌ）、１−メチルイミダゾール（３０．３μＬ，０．３８４ｍｍｏｌ）及びＴＣＦＨ（３５．９ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）を順次加え、４０℃で１．５時間攪拌した。反応液に水、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、ノルマルヘキサン／酢酸エチル（３／１）混合溶媒でスラリー洗浄することにより実施例化合物１４０（収量３０．１ｍｇ）を得た。

実施例１４１

工程１
　参考合成例化合物３２（２５５ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（５ｍＬ）を混合した後、氷冷し、水素化ナトリウム（６０％　ｉｎ　ｏｉｌ）（５４．５ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）を加え１０分間攪拌した。反応液にヨウ化エチル（１１８μＬ，１．４７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を氷冷した飽和塩化アンモニウム水溶液中に滴下し、水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液にノルマルヘキサンを加え、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより参考合成例化合物１５５（収量２１４ｍｇ）を得た。
工程２
　参考合成例化合物１５５（２１２ｍｇ，０．７８２ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（５ｍＬ）を混合した後、氷冷し、ＮＣＳ（１３５ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を滴下し、室温で３時間攪拌した。ＤＭＦ（５ｍＬ）を加え、６０℃で３時間攪拌した。放冷した反応液を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより参考合成例化合物１５６（収量１７０ｍｇ）を得た。
工程３
　参考合成例化合物１５６（１６８ｍｇ，０．５５０ｍｍｏｌ）と四塩化炭素（５ｍＬ）を混合した後、氷冷し、ＮＢＳ（１１８ｍｇ，０．６６３ｍｍｏｌ）を加えて６０℃で１３時間攪拌した。放冷した反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより参考合成例化合物１５７（収量１１７ｍｇ）を得た。
工程４~６
　実施例１７の工程５~７と同様な方法により参考合成例化合物１５７（１１５ｍｇ，０．３００ｍｍｏｌ）から実施例化合物１４１（収量１０．２ｍｇ）を得た。

前述の実施例１４０~１４１に示した方法、又はそれらに準じた方法に従って、以下の表中の実施例化合物１４０~１４３を製造した。また、これら実施例化合物の^１Ｈ−ＮＭＲデータ及び／又はＬＣ／ＭＳデータを表に示す。

実施例１４４

工程１~２
　実施例１５の工程１~２と同様な方法により参考合成例化合物１６０から参考合成例化合物１６２を得た。
工程３
　参考合成例化合物１６３（３．００ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（８５ｍＬ）を混合した後、氷冷し、水素化ナトリウム（６０％　ｉｎ　ｏｉｌ）（８８５ｍｇ，２２．１ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。反応液にパラトルエンスルホニルクロリド（４．８７ｇ，２５．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。氷冷した反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより参考合成例化合物１６４（収量２．３６ｇ）を得た。
工程４
　参考合成例化合物１６４（２．３６ｇ，７．１４ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（３６ｍＬ）を混合した後、−７８℃に冷却し、ＬＤＡ／ノルマルヘキサン−ＴＨＦ溶液（１．０９ｍｏｌ／Ｌ，９．２ｍＬ）を加え、−７８℃で３０分間攪拌した。反応液にヨウ素（２．７２ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で３０分間攪拌した後、室温に昇温して１時間撹拌した。反応液を氷冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより参考合成例化合物１６５（収量１．５３ｇ）を得た。
工程５
　参考合成例化合物１６５（１．２０ｇ，２．６３ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１３ｍＬ）を混合した後、氷冷し、ナトリウムメトキシド／メタノール溶液（５ｍｏｌ／Ｌ，２．６ｍＬ）を加えて氷冷下で１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより参考合成例化合物１６６（収量４２９ｍｇ）を得た。
工程６
　参考合成例化合物１６６（４２９ｍｇ）とＤＭＦ（１４ｍＬ）を混合した後、氷冷し、水素化ナトリウム（６０％　ｉｎ　ｏｉｌ）（８５．２ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下で２０分間攪拌した。反応液にヨウ化エチル（３４１μＬ，４．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。氷冷した反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより参考合成例化合物１６７（収量１６８ｍｇ）を得た。
工程７
　参考合成例化合物１６７（１６８ｍｇ，０．４８８ｍｍｏｌ）、メタノール（１．２ｍＬ）及びＴＨＦ（１．２ｍＬ）を混合した後、４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（６１０μＬ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液を加えて攪拌した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣に少量のエタノールと水を加え、析出物をろ取することにより参考合成例化合物１６８（収量１１２ｍｇ）を得た。
工程８
　参考合成例化合物１６８（１００ｍｇ，０．３１６ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−フルオロベンズアミド（７３．１ｍｇ，０．４７４ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１．６ｍＬ）を混合した後、１−メチルイミダゾール（１００μＬ，１．２７ｍｍｏｌ）及びＴＣＦＨ（１７８ｍｇ，０．６３４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応液に水を加え、析出物をろ取することにより参考合成例化合物１６９（収量９７．３ｍｇ）を得た。
工程９
　参考合成例化合物１６９（２０．０ｍｇ，０．０４４２ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（４４２μＬ）及び水（５８μＬ）を混合した後、参考合成例化合物１６２（２０．０ｍｇ，０．０６６３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２１．６ｍｇ，０．０６６３ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（１．１ｍｇ，０．００２３ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ−パラジウム（クロチル）クロリド（１．５ｍｇ，０．００２２ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で２時間撹拌した。放冷した反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより実施例化合物１４４（収量１３．６ｍｇ）を得た。

実施例１４５

工程１
　実施例１５の工程２と同様な方法により参考合成例化合物６５（１００ｍｇ，０．３７２ｍｍｏｌ）から参考合成例化合物１７０（収量１１０ｍｇ）を得た。
工程２~８
　実施例１４４の工程３~９と同様な方法により参考合成例化合物２８から実施例化合物１４５（収量１５．６ｍｇ）を得た。

実施例１４６

工程１
　参考合成例化合物１１９（１０．０ｇ，２９．１ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（２９０ｍＬ）を混合した後、−２０℃に冷却し、ＬＤＡ／ノルマルヘキサン−ＴＨＦ溶液（１．０９ｍｏｌ／Ｌ）（２９ｍＬ）を加え、−２０℃で３０分間攪拌した。反応液にヨウ素（８．８７ｇ，３４．９ｍｍｏｌ）を加え、−２０℃で１時間撹拌した後、室温に昇温して２時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより参考合成例化合物１７７（収量７．４１ｇ）を得た。
工程２
　参考合成例化合物１７７（７．４１ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）と１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（３４ｍＬ）を混合し、マイクロウェーブ照射下、１５０℃で３０分間攪拌した。放冷後、減圧下で溶媒を留去することにより参考合成例化合物１７８（収量５．４３ｇ）を得た。
工程３
　参考合成例化合物１７８（５．００ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（６８ｍＬ）を混合した後、氷冷し、水素化ナトリウム（６０％　ｉｎ　ｏｉｌ）（８１３ｍｇ，２０．３ｍｍｏｌ）を加え、１０分間攪拌した。反応液にヨウ化エチル（５．４ｍＬ，６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。氷冷した反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、参考合成例化合物１７９（収量４．６２ｇ）を得た。
工程４~６
　実施例１４４の工程７~９と同様な方法により参考合成例化合物１７９から実施例化合物１４６（収量２９．５ｍｇ）を得た。

実施例１４７

工程１
　実施例１４４の工程８と同様な方法によって、参考合成例化合物１６８及び５−アミノ−２−フルオロ安息香酸メチルより参考合成例化合物１８３（収量１４２ｍｇ）を得た。
工程２
　参考合成例化合物１８３（１４２ｍｇ，０．３０４ｍｍｏｌ）、メタノール（１．５ｍＬ）及びＴＨＦ（１．５ｍＬ）を混合した後、４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３８０μＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１．２ｍＬ）を加えた後、減圧下で溶媒を留去することにより参考合成例化合物１８４を塩化ナトリウム混合物（収量２５４ｍｇ）として得た。
工程３
　工程２の方法によって得られた参考合成例化合物１８４の塩化ナトリウム混合物（２５４ｍｇ）をアセトニトリル（５．０ｍＬ）と混合し、２−アミノアセトニトリル塩酸塩（３３．８ｍｇ，０．３６５ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（１７１ｍｇ，０．６０９ｍｍｏｌ）及び１−メチルイミダゾール（１２０μＬ，１．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、参考合成例化合物１８５（収量１１４ｍｇ）を得た。
工程４
　実施例１４４の工程２と同様な方法によって、参考合成例化合物１２７（１００ｍｇ，０．３７３ｍｍｏｌ）より参考合成例化合物１８６（収量１０３ｍｇ）を得た。
工程５
　参考合成例化合物１８５（１５．０ｍｇ，０．０３０５ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）及び水（４００μＬ）を混合し、脱気した後、参考合成例化合物１８６（１９．２ｍｇ，０．０６０９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１９．９ｍｇ，０．０６１１ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４．５ｍｇ，０．００６２ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で２時間攪拌した。放冷した反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、実施例化合物１４７（収量１２．１ｍｇ）を得た。

　前述の実施例１４４~１４７に示した方法、又はそれらに準じた方法に従って、以下の表中の実施例化合物１４４~１５６を製造した。また、これら実施例化合物の^１Ｈ−ＮＭＲデータ及び／又はＬＣ／ＭＳデータを表に示す。

実施例１５７

工程１
　参考合成例化合物１８７（２００ｍｇ，０．８４４ｍｍｏｌ）と１，４−ジオキサン（２．８ｍＬ）を混合した後、３，５−ジメチルピロリジン−２−オン（１０５ｍｇ，０．９２８ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（２６９ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ−ＰＤ−Ｇ３（６８．０ｍｇ，０．０８４５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で４時間攪拌した。放冷した反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると同時にジアステレオマーを分割することにより、参考合成例化合物１８８（収量８６．３ｍｇ）及び参考合成例化合物１８９（７９．５ｍｇ）をそれぞれ得た。
工程２
　参考合成例化合物１８９（５０．０ｍｇ，０．１８６ｍｍｏｌ）と１，４−ジオキサン（１．９ｍＬ）を混合した後、ビス（ピナコラート）ジボロン（７０．８ｍｇ，０．２７９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３６．５ｍｇ，０．３７２ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１３．６ｍｇ，０．０１８６ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３時間撹拌した。放冷した反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、参考合成例化合物１９０（収量５３．６ｍｇ）を得た。
工程３
　参考合成例化合物１８１（３０．０ｍｇ，０．０５７８ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（５７８μＬ）及び水（５８μＬ）を混合した後、参考合成例化合物１９０（２７．４ｍｇ，０．０８６７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２８．２ｍｇ，０．０８６６ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（１．４ｍｇ，０．００２９ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ−パラジウム（クロチル）クロリド（２．０ｍｇ，０．００３０ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で２時間撹拌した。放冷した反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、実施例化合物１５７（収量２２．５ｍｇ）を得た。

実施例１５８

工程１−Ａ
　実施例１５７の工程２と同様な方法により参考合成例化合物１２６（１．００ｇ，３．７３ｍｍｏｌ）から参考合成例化合物１９１（収量１．４２ｇ）を得た。
工程１−Ｂ
　実施例１４５の工程７と同様な方法により参考合成例化合物１７５（５０．０ｍｇ，０．１５９ｍｍｏｌ）から参考合成例化合物１９２（収量３８．８ｍｇ）を得た。
工程２
　実施例１５７の工程３と同様な方法により参考合成例化合物１９１（３１．４ｍｇ，０．０９９６ｍｍｏｌ）及び参考合成例化合物１９２（３０．０ｍｇ，０．０６６５ｍｍｏｌ）から実施例化合物１５８（収量１８．９ｍｇ）を得た。

実施例１５９

工程１~３
　実施例１５の工程３~５と同様な方法により参考合成例化合物１９１から実施例化合物１５９（収量１０．６ｍｇ）を得た。

実施例１６０

工程１
　実施例１５の工程５と同様な方法により参考合成例化合物１９４（２２ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）から実施例化合物１６０（収量１７．２ｍｇ）を得た。

実施例１６１

工程１
　実施例１５の工程５と同様な方法により参考合成例化合物１９４（２２ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）から実施例化合物１６１（収量５．４ｍｇ）を得た。

　前述の実施例１５７~１６１に示した方法に従って、以下の表中の実施例化合物１５７~１６１を製造した。また、これら実施例化合物の^１Ｈ−ＮＭＲデータ及びＬＣ／ＭＳデータを表に示す。

実施例１６２

工程１
　参考合成例化合物３６（１．５０ｇ，３．１６ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（０．０３２Ｌ）、３−アミノ安息香酸メチル（０．７１７ｇ，４．７４ｍｍｏｌ）、１−メチルイミダゾール（１．０ｍＬ，１３ｍｍｏｌ）及びＴＣＦＨ（１．３３ｇ，４．７４ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１６時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチル及び１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて攪拌した後、有機層を分取した。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣にクロロホルムを加えてろ過した。ろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後、酢酸エチル／ノルマルヘキサン（１／３）混合液（１０ｍＬ）でスラリー洗浄を行い、固体をろ取することで参考合成例化合物１９５（収量１．５６ｇ）を得た。
工程２
　参考合成例化合物１９５（４０７ｍｇ，０．６７０ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（４．１ｍＬ）、メタノール（４．１ｍＬ）及び４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．７ｍＬ，６．８ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で５時間攪拌した。２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（８ｍＬ）を反応液に滴下して攪拌した後、水で希釈し、クロロホルム／メタノール（１０／１）混合液で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去することにより実施例化合物１６２（収量３９７ｍｇ）を得た。

実施例１６３

工程１
　実施例化合物１６２（１０ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（５００μＬ）及びＴＣＦＨ（９．５ｍＬ，０．０３４ｍｍｏｌ）を加えて１０分間攪拌した後、１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２．８ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）及び１−メチルイミダゾール（５．３μＬ，０．０６７ｍｍｏｌ）を加えて６０℃で１４時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（シリカゲル）及びシリカゲルカラムクロマトグラフィーで順次精製することにより、実施例化合物１６３（収量９．１ｍｇ）を得た。

実施例１６４

工程１
　実施例２１の工程４と同様な方法によって得られた参考合成例化合物７２の塩化ナトリウム混合物（５０．０ｍｇ）をアセトニトリル（０．７７ｍＬ）と混合した後、３−アミノ安息香酸メチル（２３．３ｍｇ，０．１５４ｍｍｏｌ）、１−メチルイミダゾール（３０．５μＬ，０．３８６ｍｍｏｌ）及びＴＣＦＨ（４３．３ｍｇ，０．１５４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１５時間攪拌した。反応液をクロロホルム及び水で希釈し、有機層を分取した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより参考合成例化合物１９６（収量３９．４ｍｇ）を得た。
工程２
　参考合成例化合物１９６（０．３４０ｇ，０．６６６ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１．７ｍＬ）を混合した後、メタノール（１．７ｍＬ）及び４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．６６６ｍＬ，２．６６ｍｍｏｌ）を加え、室温２時間攪拌した。２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２．０ｍＬ）を反応液に滴下した後、減圧下で溶媒を留去し、少量のトルエンを加えて共沸脱水した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより実施例化合物１６４（収量０．２９８ｇ）を得た。

実施例１６５

工程１
　実施例化合物１６４（１３．０ｍｇ，０．０２６２ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（０．２６ｍＬ）を混合した後、３−アミノ−１，５−ジメチル−ピリジン−２−オン（３．６ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）、１−メチルイミダゾール（１０．３μＬ，０．１３０ｍｍｏｌ）及びＴＣＦＨ（１４．６ｍｇ，０．５２０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１５時間攪拌した。反応液をクロロホルム及び水で希釈し、有機層を分取した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより実施例化合物１６５（収量１０．２ｍｇ）を得た。

実施例１６６

工程１
　参考合成例化合物１９６（３８．０ｍｇ，０．０７４４ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（０．１９ｍＬ）を混合した後、メタノール（０．１９ｍＬ）及び４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（７４．４μＬ，０．２９８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。２ｍｏｌ／Ｌの塩酸（０．２５ｍＬ）を反応液に滴下した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣にトルエンを加えて共沸脱水した後、減圧下で乾燥することにより参考合成例化合物１９７を塩化ナトリウム混合物（収量５１．２ｍｇ）として得た。
工程２
　参考合成例化合物１９７の塩化ナトリウム混合物（２５．０ｍｇ）とアセトニトリル（０．３３ｍＬ）を混合した後、５−アミノ−１，３−ジメチル−ピリミジン−２，４−ジオン（５．６ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）、１−メチルイミダゾール（１２．９μＬ，０．１６３ｍｍｏｌ）及びＴＣＦＨ（１８．３ｍｇ，０．０６５２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１５時間攪拌した。反応液をクロロホルム及び水で希釈し、有機層を分取した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより実施例化合物１６６（収量１８．８ｍｇ）を得た。

実施例１６７

工程１
　実施例１６６の工程２の方法によって得られた参考合成例化合物１９７の塩化ナトリウム混合物（２０．０ｍｇ）とアセトニトリル（０．２６ｍＬ）を混合した後、５−アミノ−３−メチル−ピリミジン−４−オン（３．９ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）、１−メチルイミダゾール（１０．３μＬ，０．１３０ｍｍｏｌ）及びＴＣＦＨ（１４．６ｍｇ，０．０５２０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１５時間攪拌した。反応液をクロロホルム及び水で希釈し、有機層を分取した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより実施例化合物１６７（収量９．３ｍｇ）を得た。

実施例１６８

工程１
　実施例２１の工程４と同様な方法により得られた参考合成例化合物７２の塩化ナトリウム混合物（１５０ｍｇ）にアセトニトリル（５ｍＬ）、５−アミノ−２−フルオロ−安息香酸メチル（７８．３ｍｇ，０．４６３ｍｍｏｌ）、１−メチルイミダゾール（１８３μＬ，２．３２ｍｍｏｌ）及びＴＣＦＨ（１３０ｍｇ，０．４６３ｍｍｏｌ）を順次加え、４０℃で１５時間攪拌した。反応液に水、酢酸エチルを加えて攪拌し、有機層を分取した。分取した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、参考合成例化合物１９８を、一部不純物を含む状態（収量１２７ｍｇ）で得た。
工程２
　工程１の方法により得られた不純物混じりの参考合成例化合物１９８（１２２ｍｇ）、メタノール（１．５ｍＬ）及びＴＨＦ（１．５ｍＬ）を混合した後、４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３４６μＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて中和した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた固体を減圧下で乾燥することにより参考合成例化合物１９９の塩化ナトリウム混合物（収量２１０ｍｇ）を得た。
工程３
　工程２の方法により得られた参考合成例化合物１９９の塩化ナトリウム混合物（３０ｍｇ）に２−アミノアセトニトリル塩酸塩（３９．０ｍｇ，０．４２１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（３５μＬ，０．２０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２５．３ｍｇ，０．０６６５ｍｍｏｌ）を順次加え、５５℃で４時間攪拌した後、室温で１６時間攪拌した。水及び酢酸エチルを加えて攪拌し、有機層を分取した。分取した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後、得られた固体をノルマルヘキサン／酢酸エチル（４／１）混合液でスラリー洗浄し、固体をろ取することにより、実施例化合物１６８（収量１２．９ｍｇ）を得た。

実施例１６９

工程１
　参考合成例化合物２００（２００ｍｇ，０．８４３ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（５００μＬ）、ＴＣＦＨ（３５５ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）及び１−メチルイミダゾール（２００μＬ，２．５３ｍｍｏｌ）を順次加えて１０分間攪拌した後、３−アミノ−１−メチル−ピリジン−２−オン（１５７ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）を加えて４０℃で２時間攪拌した。酢酸エチル及び飽和食塩水を加えて攪拌し、有機層を分取した。減圧下で溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した後、酢酸エチル／ノルマルヘキサン混合液でスラリー洗浄し、固体をろ取することにより参考合成例化合物２０１（収量２６７ｍｇ）を得た。
工程２
　氷冷下、参考合成例化合物２０１（４１９ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）に４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（５ｍＬ）を加えて室温で２時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去することにより参考合成例化合物２０２（収量２６７ｍｇ）を得た。
工程３
　実施例２１の工程４と同様な方法により得られた参考合成例化合物７２の塩化ナトリウム混合物（１５ｍｇ）にアセトニトリル（５００μＬ）、ＴＣＦＨ（１３ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）及び１−メチルイミダゾール（１８．３μＬ，０．２３２ｍｍｏｌ）を順次加え、１０分間攪拌した。参考合成例化合物２０２（１３ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１４時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去した後、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した後、得られた固体をノルマルヘキサン／酢酸エチル混合液でスラリー洗浄することにより実施例化合物１６９（収量３．１ｍｇ）を得た。

　前述の実施例１６２~１６９に示した方法、又はそれらに準じた方法に従って、以下の表中の実施例化合物１６２~２０２を製造した。また、これら実施例化合物の^１Ｈ−ＮＭＲデータ及び／又はＬＣ／ＭＳデータを表に示す。

実施例２０３

工程１
　実施例化合物１４（３９．８ｍｇ，０．０７０５ｍｍｏｌ）、参考合成例化合物２０３（５４．３ｍｇ，０．３６７ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（７００μＬ）及び水（６４μＬ）を混合した後、炭酸セシウム（３３．２ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（３．９ｍｇ，０．００８２ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ−パラジウム（クロチル）クロリド（４．７ｍｇ，０．００７０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２時間撹拌した。放冷した反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、実施例化合物２０３（収量３３．６ｍｇ）を得た。

実施例２０４

工程１
　実施例化合物２０３（２３．０ｍｇ，０．０４３８ｍｍｏｌ）とメタノール（１ｍＬ）を混合した後、２０％水酸化パラジウム／炭素（４．８ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１７時間攪拌した。反応液をセライト（登録商標）ろ過し、減圧下で溶媒を留去することにより実施例化合物２０４（収量１８．６ｍｇ）を得た。

実施例２０５

工程１
　実施例化合物１４（５０．３ｍｇ，０．０８９１ｍｍｏｌ）と１，４−ジオキサン（８８６μＬ）を混合した後、参考合成例化合物２０４（４６．９ｍｇ，０．４７８ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１３．１ｍｇ，０．０１７９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４．０ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２５μＬ，０．１７９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、１００℃で３時間撹拌した。放冷した反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、参考合成例化合物２０５（収量２２．０ｍｇ）を得た。
工程２
　参考合成例化合物２０５（１８．０ｍｇ，０．０３０９ｍｍｏｌ）とメタノール（１ｍＬ）を混合した後、２０％水酸化パラジウム／炭素（３．５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下（常圧）、室温で１７時間攪拌した。反応液をセライト（登録商標）ろ過し、減圧下で溶媒を留去することにより実施例化合物２０５（収量１８．２ｍｇ）を得た。

実施例２０６

工程１
　実施例化合物１４（３９．７ｍｇ，０．０７０３ｍｍｏｌ）と１，４−ジオキサン（７００μＬ）を混合した後、トリメチルシリルアセチレン（５０μＬ，０．３５ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（５．８ｍｇ，０．００８３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３．３ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１９．８μＬ，０．１４２ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、１００℃で３時間撹拌した。放冷した反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、参考合成例化合物２０６（収量１１．３ｍｇ）を得た。
工程２
　参考合成例化合物２０６（７．０ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（０．４ｍＬ）を混合した後、ＴＢＡＦ／ＴＨＦ溶液（１．００ｍｏｌ／Ｌ）（２４μＬ）を加えて室温で２時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、実施例化合物２０６（収量６．０ｍｇ）を得た。

　前述の実施例２０３~２０６に示した方法、又はそれらに準じた方法に従って、以下の表中の実施例化合物２０３~２１２を製造した。また、これら実施例化合物の^１Ｈ−ＮＭＲデータ及び／又はＬＣ／ＭＳデータを表に示す。

実施例２１３

工程１
　実施例化合物２０７（２８０ｍｇ，０．５４７ｍｍｏｌ）と１，４−ジオキサン（５．５ｍＬ）を混合した後、氷冷下、水（１．８ｍＬ）、２，６−ジメチルピリジン（１２７μＬ，１．０９ｍｍｏｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム（４７０ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）及び四酸化オスミウム／ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（２．５ｗ／ｖ％）（２８０μＬ）を順次加えて室温で１．５時間撹拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより参考合成例化合物２０７（収量２８０ｍｇ）を得た。
工程２
　参考合成例化合物２０７（１９．３ｍｇ，０．０３７６ｍｍｏｌ）とメタノール（３９０μＬ）を混合した後、氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム（１４．７ｍｇ，０．３８９ｍｍｏｌ）を加えて室温で７時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、実施例化合物２１３（収量９．６ｍｇ）を得た。

実施例２１４

工程１
　実施例化合物２１３（７３ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（１．４ｍＬ）を混合した後、氷冷し、トリエチルアミン（１１８μＬ，０．８４９ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（４４μＬ，０．５７ｍｍｏｌ）を加えて室温で２３時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、参考合成例化合物２０８（収量３８．５ｍｇ）を得た。
工程２
　参考合成例化合物２０８（９．８ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）とＤＭＳＯ（３７０μＬ）を混合した後、シアン化ナトリウム（５．１ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後、酢酸エチル／ノルマルヘキサン（１／４）混合溶媒でスラリー洗浄することにより実施例化合物２１４（収量４．１ｍｇ）を得た。

実施例２１５

工程１
　参考合成例化合物２０８（１８．７ｍｇ，０．０３５０ｍｍｏｌ）とメタノール（７００μＬ）を混合した後、ナトリウムメトキシド（５．９ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加えて室温で４８時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、実施例化合物２１５（収量２．１ｍｇ）を得た。

実施例２１６

工程１
　実施例化合物１４０（２５．４ｍｇ，０．０３９７ｍｍｏｌ）、エタノール（１ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）を混合した後、２０％水酸化パラジウム／炭素（２ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応液をろ過した後、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、実施例化合物２１６（収量１７．２ｍｇ）を得た。

実施例２１７

工程１
　実施例化合物９５（２０ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）とピリジン（５００μＬ）を混合した後、メタンスルホニルクロリド（４μＬ，０．０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、実施例化合物２１７（収量１２．７ｍｇ）を得た。

　前述の実施例２１３~２１７に示した方法に従って、以下の表中の実施例化合物２１３~２１７を製造した。また、これら実施例化合物の^１Ｈ−ＮＭＲデータ及び／又はＬＣ／ＭＳデータを表に示す。

実施例２１８

工程１~３
　実施例１１の工程２~４と同様な方法によって、参考合成例化合物２から実施例化合物２１８（収量２７．０ｍｇ）を得た。

実施例２１９、２２０

工程１
　分取ＬＣシステム（ＬＣ−Ｆｏｒｔｅ／Ｒ、株式会社ワイエムシィ製）に分取用キラルカラム（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＩＣ、株式会社ダイセル製）を取り付け、エタノール／ノルマルヘキサン（１／１）混合液を、室温、流速８．０ｍＬ／ｍｉｎで通液して平衡化した。実施例化合物２１８（１２．８ｍｇ，０．０２２０ｍｍｏｌ）をエタノール（８ｍＬ）に溶解し溶液Ａとした。溶液Ａ（４ｍＬ）を注入し、ＵＶ検出器を観察しながら第一ピーク（保持時間約２４分）及び第二ピーク（保持時間約３７分）を分取した（本操作を２回実施した）。それぞれのフラクションに含まれる溶媒を減圧下で留去することより、第一ピークに由来するフラクションから実施例化合物２１９（収量４．９ｍｇ）、第二ピークに由来するフラクションから実施例化合物２２０（収量４．５ｍｇ）をそれぞれ得た。

実施例２２１及び２２２

工程１~５
　実施例２１の工程１~５と同様な方法により、参考合成例化合物６８から参考合成例化合物２１５（収量２６．２ｍｇ）を得た。
工程６
　分取ＬＣシステム（ＬＣ−Ｆｏｒｔｅ／Ｒ、株式会社ワイエムシィ製）に分取用キラルカラム（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＩＣ、株式会社ダイセル製）を取り付け、エタノール／ノルマルヘキサン（４／１）混合液を、室温、流速２０．０ｍＬ／ｍｉｎで通液して平衡化した。参考合成例化合物２１５（２６．２ｍｇ，０．０４２７ｍｍｏｌ）をエタノール（５．２ｍＬ）に溶解し溶液Ａとした。溶液Ａ（２~３ｍＬ）を注入し、ＵＶ検出器を観察しながら第一ピーク（保持時間約１１．５分）及び第二ピーク（保持時間約１４．０分）を分取した（本操作を２回実施した）。それぞれのフラクションに含まれる溶媒を減圧下で留去することより、第一ピークに由来するフラクションから実施例化合物２２１（収量１２．０ｍｇ）、第二ピークに由来するフラクションから実施例化合物２２２（収量１１．４ｍｇ）をそれぞれ得た。

実施例２２３及び２２４

工程１
　実施例２１の工程５と同様な方法により参考合成例化合物２１４から参考合成例化合物２１６（収量３１．２ｍｇ）を得た。
工程２
　分取ＬＣシステム（ＬＣ−Ｆｏｒｔｅ／Ｒ、株式会社ワイエムシィ製）に分取用キラルカラム（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＩＣ、株式会社ダイセル製）を取り付け、エタノール／ノルマルヘキサン（４／１）混合液を、室温、流速２０．０ｍＬ／ｍｉｎで通液して平衡化した。参考合成例化合物２１６（３１．２ｍｇ，０．０４３１ｍｍｏｌ）をエタノール（６．２ｍＬ）に溶解し溶液Ａとした。溶液Ａ（約３ｍＬ）を注入し、ＵＶ検出器を観察しながら第一ピーク（保持時間約１１．０分）及び第二ピーク（保持時間約１３．５分）を分取した（本操作を２回実施した）。それぞれのフラクションに含まれる溶媒を減圧下で留去することより、第一ピークに由来するフラクションから実施例化合物２２３（収量１０．８ｍｇ）、第二ピークに由来するフラクションから実施例化合物２２４（収量１１．４ｍｇ）をそれぞれ得た。

　前述の実施例２１８~２２４に示した方法に従って、以下の表中の実施例化合物２１８~２２４を製造した。また、これら実施例化合物の^１Ｈ−ＮＭＲデータ及び／又はＬＣ／ＭＳデータを表に示す。

試験例１：蛍光偏光法によるヒトＳＴＡＴ６／ｐＩＬ−４Ｒα間の結合阻害活性測定
１）ヒスチジンタグ融合型リコンビナントヒトＳＴＡＴ６（１２３—６５８領域）の構築
　大腸菌にヒスチジンタグ融合型リコンビナントヒトＳＴＡＴ６（以下ｒｈＳＴＡＴ６）発現ベクター［ヒトＳＴＡＴ６（１２３—６５８領域）を含む核酸配列をｐＥＴ２８ａ（＋）ベクター（Ｎｏｖａｇｅｎ製）に挿入したプラスミドＤＮＡ］を組み込み、１７℃培養条件下でＩＰＴＧ処理して一晩培養した。高圧ホモジナイザー（ＥｍｕｌｓｉＦｌｅｘ—Ｃ３、ＡＶＥＳＴＩＮ製）で大腸菌を破砕後、Ｎｉ—ＮＴＡアガロース（Ｑｉａｇｅｎ製）を用いたアフィニティー精製、ＨｉＴｒａｐ（登録商標）ＣＭ—ＦＦ（ＧＥ　ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ製）を用いた陽イオン交換クロマトグラフィー、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ（登録商標）２００　１０／３００ＧＬ（ＧＥ　ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ製）を用いたゲルろ過クロマトグラフィーを行い、ｒｈＳＴＡＴ６を得た。
２）蛍光偏光法によるヒトＳＴＡＴ６／ｐＩＬ—４Ｒα間の結合阻害活性測定
　実施例化合物のＤＭＳＯ溶液をアッセイバッファー［例として、５０ｍｍｏｌ／Ｌ　ＮａＣｌ、１０ｍｍｏｌ／Ｌ　ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．０）、１ｍｍｏｌ／Ｌ　ＤＴＴ、１ｍｍｏｌ／Ｌ　ＥＤＴＡ及び０．０１ｖｏｌ％　ＮＰ−４０からなるバッファー等］で希釈して化合物添加溶液を調製した。化合物添加溶液中のＤＭＳＯ濃度は１又は２ｖｏｌ％となるようにした。化合物添加溶液及び１又は２ｖｏｌ％ＤＭＳＯ含有アッセイバッファーを、３８４ウェルプレートの各ウェルに１０μＬずつ添加した。ｒｈＳＴＡＴ６含有アッセイバッファー溶液（ｒｈＳＴＡＴ６濃度：例えば１μｍｏｌ／Ｌ等）又はアッセイバッファーを３８４ウェルプレートの各ウェルに５μＬずつ添加した。遮光下室温で３０分間静置した後、ＦＡＭ標識リン酸化ＩＬ—４Ｒαペプチド（配列：ＦＡＭ—Ａｌａ—ｐＴｙｒ—Ｌｙｓ—Ｐｒｏ—Ｐｈｅ—Ｇｌｎ—Ａｓｐ—Ｌｅｕ—Ｉｌｅ—ＮＨ_２）（以下、ＦＡＭ—ｐＩＬ—４Ｒｐ）を含むアッセイバッファー溶液（ＦＡＭ—ｐＩＬ—４Ｒｐ濃度：例えば８０ｎｍｏｌ／Ｌ等）、又は２ｖｏｌ％ＤＭＳＯ含有アッセイバッファーを３８４ウェルプレートの各ウェルに５μＬずつ添加した。遮光下室温で３０分間静置した後、遠心（２００ｇ、１分間、室温）した。インフィニット（登録商標）Ｆ５００（テカンジャパン株式会社製）で蛍光偏光値を測定した（Ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ：４８５ｎｍ、Ｅｍｉｓｓｉｏｎ：５３５ｎｍ）。実施例化合物を添加せず、ｒｈＳＴＡＴ６及びＦＡＭ—ｐＩＬ—４Ｒｐを添加した条件の蛍光偏光値（Ａ）、実施例化合物及びｒｈＳＴＡＴ６を添加せず、ＦＡＭ—ｐＩＬ—４Ｒｐを添加した条件の蛍光偏光値（Ｂ）、各実施例化合物、ｒｈＳＴＡＴ６及びＦＡＭ—ｐＩＬ—４Ｒｐを添加した条件の蛍光偏光値（Ｃ）を用いて、次式にて各実施例化合物の阻害率を算出した。
阻害率（％）＝（（Ａ—Ｃ）／（Ａ—Ｂ））×１００
各実施例化合物の評価において、５０％をはさむ２点を結んだ直線の一次関数式から、各実施例化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ_５０）を算出した。実施例化合物のＩＣ_５０値を下記表に示す。また、比較例として本評価系における化合物ＰＭ−３０１Ｈ（参考文献：ＷＯ２０１４／１８２９２８）のＩＣ_５０値も併記した。

試験例２：ヒトＳＴＡＴ６依存的レポーター活性測定
１）ヒトＳＴＡＴ６−ＨＥＫ２９３細胞の構築
　培養培地［ＤＭＥＭ　ｈｉｇｈ　ｇｌｕｃｏｓｅ（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ製）にＰｅｎｉｃｉｌｌｉｎ−Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ製）及びＦＢＳをそれぞれ１ｖｏｌ％及び１０ｖｏｌ％ずつ添加］で維持培養したＨＥＫ２９３細胞（ＡＴＣＣ製）を回収し、１０ｍＬの０．５％ＢＳＡ／ＰＢＳに懸濁した。１×１０^６ｃｅｌｌｓ分を回収し、遠心分離にて上清を除いた後、細胞をＮｕｃｌｅｏｆｅｃｔｏｒ　ｓｏｌｕｔｉｏｎ　Ｖ（ロンザジャパン株式会社製）１００μＬで懸濁した。２μｇのＳＴＡＴ６ベクター［ヒトＳＴＡＴ６の配列をｐｃＤＮＡ３．１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ製）に組み込んだプラスミドＤＮＡ］を添加後、Ｎｕｃｌｅｏｆｅｃｔｏｒ（登録商標）２ｂに初期登録されているプログラムＱ−００１を使用してＳＴＡＴ６ベクターをＨＥＫ２９３細胞に導入した。Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ（登録商標）（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ製）含有培地で耐性細胞を選択してＳＴＡＴ６を恒常的に発現した細胞株（ＳＴＡＴ６−ＨＥＫ２９３細胞）を取得した。
２）ＳＴＡＴ６−ＨＥＫ２９３細胞を用いたＳＴＡＴ６レポーターアッセイ
　アッセイ培地［培養培地にＧｅｎｅｔｉｃｉｎ（登録商標）を１ｖｏｌ％添加］で維持培養したＳＴＡＴ６−ＨＥＫ２９３細胞を回収し、３×１０^６ｃｅｌｌｓ分を１０ｃｍディッシュに播種した。Ｏｐｔｉ−ＭＥＭ（登録商標）（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ製）５００μＬに３μｇのＳＴＡＴ６レポーターベクター［ＳＴＡＴ６結合配列及びＣ／ＥＢＰ結合配列をタンデムに含む配列をｐＧＬ４．２７（Ｐｒｏｍｅｇａ製）に組み込んだプラスミドＤＮＡ］、及び９μＬのＦｕＧＥＮＥ（登録商標）　ＨＤ　ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ　ｒｅａｇｅｎｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ製）を添加してトランスフェクション溶液を調製した。トランスフェクション溶液をボルテックスして約５分間静置し、ＳＴＡＴ６−ＨＥＫ２９３細胞に滴下後、ＣＯ_２インキュベーター内で一晩培養してＳＴＡＴ６レポーター細胞を作製した。
　作製したＳＴＡＴ６レポーター細胞をＢ＆Ｗ　ｉｓｏｐｌａｔｅ−９６　ＴＣ（パーキンエルマージャパン株式会社製）に播種し（３×１０^４ｃｅｌｌｓ／５０μＬ／ｗｅｌｌ）、ＣＯ_２インキュベーター内で一晩培養した（３７℃、５％ＣＯ_２）。ＳＴＡＴ６レポーター細胞の代わりにアッセイ培地を５０μＬ添加したウェルを設けた。化合物添加溶液は、実施例化合物のＤＭＳＯ溶液をアッセイ培地で２５０倍希釈して調製した。プレートに化合物添加溶液又は０．４ｖｏｌ％ＤＭＳＯ含有アッセイ培地を２０μＬ添加後、ＣＯ_２インキュベーター内で１時間培養した。各ウェルに８０ｎｇ／ｍＬ　ヒトＩＬ−４溶液（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ製）又はアッセイ培地を１０μＬ添加後、ＣＯ_２インキュベーター内で６時間培養した。
　生細胞率は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｆｌｕｏｒ（登録商標）　Ｃｅｌｌ　Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ　Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ製）を用いて測定した。各ウェルに希釈したＣｅｌｌＴｉｔｅｒ試薬を２０μＬ添加後、ＣＯ_２インキュベーター内で１時間培養し、インフィニット（登録商標）Ｆ５００で蛍光値を測定した（Ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ：３４０ｎｍ，Ｅｍｉｓｓｉｏｎ：４９５ｎｍ）。実施例化合物を添加せずＩＬ−４刺激を行った条件の蛍光値（Ｄ）、ＳＴＡＴ６レポーター細胞を播種しない条件の蛍光値（Ｅ）及び各実施例化合物を処置してＩＬ−４刺激を行った条件の蛍光値（Ｆ）を用いて、次式にて各実施例化合物の生細胞率を算出した。
生細胞率（％）＝［（Ｆ−Ｅ）／（Ｄ−Ｅ）］×１００
　ＳＴＡＴ６レポーター活性は、Ｂｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏ（登録商標）　Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ　Ａｓｓａｙ　Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ製）を用いて測定した。各ウェルにＢｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬を１００μＬ添加し、インフィニット（登録商標）Ｆ５００でルシフェラーゼ活性を測定した。実施例化合物を添加せず、ＩＬ−４刺激を行った条件のルシフェラーゼ活性値（Ｇ）、実施例化合物を添加せずＩＬ−４刺激を行わない条件のルシフェラーゼ活性値（Ｈ）及び各実施例化合物を処置してＩＬ−４刺激を行った条件のルシフェラーゼ活性値（Ｉ）を用いて次式にて各実施例化合物の抑制率を算出した。
抑制率（％）＝［（Ｇ−Ｉ）／（Ｇ−Ｈ）］×１００
　各実施例化合物の濃度が１μｍｏｌ／Ｌ及び０．１μｍｏｌ／Ｌのときの抑制率（％）を表１３に示す。なお、各条件の生細胞率は７０％以上であり、各実施例化合物のルシフェラーゼ活性抑制作用は適切に評価されたと判断した。

　本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、優れたＳＴＡＴ６阻害作用を有しているため、ＳＴＡＴ６が関連する種々の疾患の治療剤及び／又は予防剤の有効成分として有用である。例えば、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬は、アトピー性皮膚炎等の炎症性疾患やアレルギー性疾患の治療薬として有用である。

Claims

　一般式（Ｉ）：

［式中、
　Ｒ^１は、置換されていてもよい５員環ヘテロアリール基、置換されていてもよい５~６員環非芳香族複素環基、置換されていてもよいピリドニル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^ａＲ^ｂ又は−ＮＲ^ｃ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｄであり、ここで、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、それぞれ独立して、水素原子又はＣ_１−Ｃ_６アルキル基であり、
　Ｒ^２は、水素原子、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル基又は置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６ハロアルキル基であり、
　あるいは、Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する炭素原子と一体となって、置換されていてもよい５~６員非芳香族複素環基を形成していてもよく、Ｒ^３は、水素原子、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル基又は置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６ハロアルキル基であり、
　Ｒ^４は、水素原子、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル基、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_３アルコキシ−Ｃ_２−Ｃ_６アルキル基、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_３ハロアルコキシ−Ｃ_２−Ｃ_６アルキル基、置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基であり、
　Ｑ^１は、Ｃ（＝Ｏ）又はＣＨ_２であり、
　Ｑ^２は、ＮＨ又はＯであり、
　Ｘ^１は、Ｎ又はＣＲ^５であり、ここで、Ｒ^５は、水素原子又はハロゲン原子であり、
　Ｘ^２、Ｘ^３及びＸ^４は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ^６であり、ここで、Ｒ^６は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル基、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６ハロアルキル基、置換されていてもよいヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、置換されていてもよいシアノ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、置換されていてもよいＣ_２−Ｃ_６アルケニル基、置換されていてもよいＣ_２−Ｃ_６アルキニル基、又は置換されていてもよいフェニル基であり、
　Ｙ^１及びＹ^２は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ^７であり、ここで、Ｒ^７は、水素原子、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル基又は置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６ハロアルキル基であり、
　環Ａは、置換されていてもよいフェニル基又は置換されていてもよい５~６員環ヘテロアリール基であり、ここで、当該フェニル基又は５~６員環ヘテロアリール基は、さらに他の環と縮合して、置換されていてもよい８~１０員縮環を形成していてもよい。］
　で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
　前記一般式（Ｉ）中、Ｑ^１がＣ（＝Ｏ）であり、Ｑ^２がＮＨである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
　前記一般式（Ｉ）中、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^４がそれぞれ独立してＣＨ又はＮである、請求項１又は請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
　前記一般式（Ｉ）中、
　（ｉ）Ｘ^１がＣＨであり、Ｘ^２がＣＨであり、及びＸ^４がＣＨである、
　（ｉｉ）Ｘ^１がＮであり、Ｘ^２がＣＨであり、及びＸ^４がＣＨである、又は
　（ｉｉｉ）Ｘ^１がＣＨであり、Ｘ^２がＣＨであり、及びＸ^４がＮである、
請求項１から請求項３のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
　前記一般式（Ｉ）中、Ｙ^１及びＹ^２がそれぞれ独立してＣＨ又はＮである、請求項１から請求項４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
　前記一般式（Ｉ）中、
　（ｉ）Ｙ^１がＣＨであり、Ｙ^２がＣＨである、
　（ｉｉ）Ｙ^１がＮであり、Ｘ^２がＣＨである、又は
　（ｉｉｉ）Ｙ^１がＣＨであり、Ｙ^２がＮである、
請求項１から請求項５のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
　前記一般式（Ｉ）中、環Ａが置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいピリジニル基、置換されていてもよいピラゾリル基又は置換されていてもよいチアジアゾリル基である、請求項１から請求項６のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
　前記一般式（Ｉ）中、環Ａが下記式

　（式中、Ｒ^８は、水素原子、シアノ基、水酸基、アミノ基、メタンスルホニルアミノ基、スルホンアミド基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル基、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル基、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｎ−アセチルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルバモイル基、Ｎ−メチル−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルバモイル基、イミダゾリル基、チアゾリル基又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^ｅであり、ここで、Ｒ^ｅは、水素原子、シアノ基で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル基、ジメチルアミノ基で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル基又は置換されていてもよい５~６員環ヘテロアリール基であり、
　Ｒ^９は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ_１−Ｃ_６アルキル基である。）
からなる群より選択される環である、請求項１から請求項７のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
　前記一般式（Ｉ）中、環Ａが下記式

　（式中、Ｒ^８及びＲ^９は、請求項８の定義と同一である。）
からなる群より選択される環である、請求項１から請求項７のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
　前記一般式（Ｉ）中、環Ａが下記式

［式中、
　Ｒ^８は、水素原子、シアノ基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、イミダゾリル基、チアゾリル基又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ^ｅであり、
　Ｒ^ｅは、水素原子、シアノ基で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル基、ジメチルアミノ基で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル基又は下記式

｛式中、Ｒ^１０は、水素原子、シアノ基で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルで置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６−アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル基又はＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル基であり、Ｒ^１１は、水素原子、ハロゲン原子又はシアノ基であり、Ｒ^１２は、水素原子又はＣ_１−Ｃ_６アルキル基であり、Ｒ^１３は、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル基であり、Ｒ^１４は、水素原子又はＣ_１−Ｃ_６アルキル基であり、Ｒ^１５は水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基又Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基である｝から選択される環である］
　で表される、請求項１から請求項７のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
　前記一般式（Ｉ）中、
Ｒ^１が下記式

｛式中、
Ｒ^１６は、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基又はＣ_１−Ｃ_６ハロアルキル基である。｝
　からなる群より選択される環、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^ａＲ^ｂ又は−ＮＲ^ｃ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｄであり、ここで、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、それぞれ独立して、水素原子又はＣ_１−Ｃ_６アルキル基である。
　あるいは、Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する炭素原子と一体となって、下記式

｛式中、
＊^１は、Ｒ^１が結合する炭素原子であり、
＊^２は、Ｒ^２が結合する炭素原子である｝
　で表される環を形成する、請求項１から請求項１０のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
　前記一般式（Ｉ）中、
Ｒ^４が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ−Ｃ_２−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルコキシ−Ｃ_２−Ｃ_６アルキル基、シアノ基で置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基である請求項１から請求項１１のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
　前記一般式（Ｉ）中、
Ｘ^２がＣＨであり、Ｘ^３がＣＲ^６であり、ここで、Ｒ^６は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル基、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、シアノ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルケニル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキニル基又はフェニル基である請求項１から請求項１２のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
　前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、

のいずれかである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
　請求項１から請求項１４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
　ＳＴＡＴ６が関与する疾病の予防又は治療剤である、請求項１から請求項１４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
　ＳＴＡＴ６が関与する疾病がアレルギー性疾患及び炎症性疾患である請求項１６に記載の医薬。
　請求項１６又は請求項１７に記載の医薬であって、ＳＴＡＴ６が関与する疾病が慢性閉そく性肺疾患、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、水疱性類天疱瘡、鼻ポリープ、慢性副鼻腔炎、アレルギー性鼻炎、好酸球性食道炎、痒疹及び蕁麻疹からなる群より選択される１つ以上の疾患である医薬。
　請求項１から請求項１４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を必要とする患者に投与することを含む、慢性閉そく性肺疾患、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、水疱性類天疱瘡、鼻ポリープ、慢性副鼻腔炎、アレルギー性鼻炎、好酸球性食道炎、痒疹及び蕁麻疹からなる群より選択される１つ以上の疾患の予防又は治療方法。
　ＳＴＡＴ６が関与する疾病の予防又は治療剤を製造するための請求項１から請求項１４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
　ＳＴＡＴ６が関与する疾病がアレルギー性疾患及び炎症性疾患である請求項２０に記載の使用。
　ＳＴＡＴ６が関与する疾病が慢性閉そく性肺疾患、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、水疱性類天疱瘡、鼻ポリープ、慢性副鼻腔炎、アレルギー性鼻炎、好酸球性食道炎、痒疹及び蕁麻疹からなる群より選択される１つ以上の疾患である、請求項２０又は請求項２１に記載の使用。