WO2024042858A1 - 角膜障害治療剤 - Google Patents

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WO2024042858A1
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四郎 三田
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株式会社エムズサイエンス
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    • A61P27/02—Ophthalmic agents

Definitions

  • the present invention relates to a novel corneal disorder treatment agent (eye drops), etc.
  • the cornea is located at the outermost part of the eyeball, and its surface is exposed to the outside. Therefore, they are often injured by foreign objects (dust) or by wearing contact lenses. In addition, a decrease in tear fluid often results in a condition called dry eye, which often results in injury.
  • corneal disorders often occur due to various diseases such as bacterial or viral infections, disorders due to allergic reactions, inflammation in the cornea, or Stevens-Johnson syndrome. Corneal damage is caused by a variety of causes, and the degree of damage varies from severe cases such as corneal ulcers and extensive abrasion of corneal epithelial cells to mild cases such as dry eye. be.
  • corneal epithelial cells proliferate, spread, and migrate to cover the damaged area.
  • tear supplements such as artificial tears and drugs that protect the cornea by increasing moisture retention are used, and these drugs are more effective in treating serious corneal disorders.
  • the search for substances that have a therapeutic effect on corneal disorders has been actively conducted, and polysaccharides such as chondroitin sulfate and hyaluronic acid have been reported to have therapeutic effects on corneal disorders (Patent Documents 1, 2, 3). ).
  • Non-Patent Documents 1, 2 The main effect of these polysaccharides is thought to be corneal protective action based on their high moisturizing properties (Non-Patent Documents 1, 2), and their effects on severe corneal disorders such as corneal ulcers are insufficient. , there is a strong need for novel therapeutic agents for corneal disorders.
  • An object of the present invention is to provide a novel corneal disorder treatment agent (eye drops) and the like.
  • polysaccharides are used as eye drops to treat corneal diseases, but among polysaccharides, polysaccharides that are classified as glycosaminoglycans are particularly effective in promoting healing for corneal disorders. It has been reported that it is effective (Patent Documents 1, 2, and 3).
  • Glycosaminoglycans consist of a repeating structure of disaccharides in which amino sugars such as glucosamine are bound to uronic acid or galactose.
  • the molecular weight of glycosaminoglycans present in living organisms is distributed over a wide range, but they are usually large molecules ranging from several hundred thousand to several million.
  • glycosaminoglycans have therapeutic effects on corneal disorders, but all of them state that glycosaminoglycans with large molecular weights are necessary or preferable (patent patent).
  • Glycosaminoglycans with a specific molecular weight or number of constituent monosaccharides (e.g., average molecular weight of 10,000 or less) and their analogues (analogs, derivatives, e.g., amino sugars constituting glycosaminoglycans can contain glucosamine and galactosamine) containing at least one type of glycosaminoglycans selected from polysaccharides substituted with polysaccharides containing polysaccharides, and polysaccharides in which the amino sugars constituting the glycosaminoglycans are replaced with polysaccharides containing amino sugars that are neither glucosamine nor galactosamine.
  • Corneal disorder treatment and/or prevention agent (agent or composition for the treatment and/or prevention of corneal disorder, hereinafter the same).
  • [5] The agent according to any one of [1] to [4], wherein the average number of sulfate groups per monosaccharide constituting the glycosaminoglycans is 1.1 or more.
  • the glycosaminoglycan is at least one selected from heparin (low molecular weight heparin) and heparinoid (low molecular weight heparinoid).
  • the average molecular weight of the glycosaminoglycans is 8,000 or less, the average number of sulfate groups per monosaccharide constituting the glycosaminoglycans is 1.2 or more, and the glycosaminoglycans are similar to heparin. and heparinoids, the agent according to any one of [1] to [6].
  • the glycosaminoglycans are at least one selected from dalteparin, reviparin, valnaparin, enoxaparin, danaparoid, bemiparin, nadroparin, certoparin, tinzaparin, fondaparinux, and salts of these compounds, [1] to [7] The agent according to any of the above. [9] The agent according to any one of [1] to [8], wherein the glycosaminoglycan is at least one selected from fondaparinux and fondaparinux salts.
  • glycosaminoglycans with a specific molecular weight or number of constituent monosaccharides (e.g., average molecular weight of 10,000 or less) and their analogues (analogs, derivatives, e.g., amino sugars constituting glycosaminoglycans can contain glucosamine and galactosamine) At least one type of glycosaminoglycan (or agents or compositions containing glycosaminoglycans) to treat and/or administer corneal disorders, e.g.
  • the average molecular weight of the glycosaminoglycans is 8,000 or less, the average number of sulfate groups per monosaccharide constituting the glycosaminoglycans is 1.2 or more, and the glycosaminoglycans are similar to heparin. and at least one selected from heparinoids, the method according to any one of [11] to [16].
  • the glycosaminoglycans are at least one selected from dalteparin, reviparin, valnaparin, enoxaparin, danaparoid, bemiparin, nadroparin, certoparin, tinzaparin, fondaparinux, and salts of these compounds, [11] to [17] The method described in any of the above. [19] The method according to any one of [11] to [18], wherein the glycosaminoglycan is at least one selected from fondaparinux and fondaparinux salts.
  • glycosaminoglycans or the agent or composition containing glycosaminoglycans
  • the glycosaminoglycans are (in the form of) an eye drop, an eye drop gel, or an eye ointment. The method described in.
  • Glycosaminoglycans of a specific molecular weight or number of constituent monosaccharides for use in the treatment and/or prevention of corneal disorders (migration, spreading and/or proliferation of corneal epithelial cells) and similar substances (analogs, derivatives, such as polysaccharides in which the amino sugars constituting the glycosaminoglycans are replaced with those containing glucosamine and galactosamine, and the amino sugars constituting the glycosaminoglycans being neither glucosamine nor galactosamine)
  • At least one glycosaminoglycan (or an agent or composition containing the glycosaminoglycan) selected from polysaccharides substituted with polysaccharides containing amino sugars.
  • glycosaminoglycans (or the agent or composition containing the glycosaminoglycans) according to [21], wherein the glycosaminoglycans have an average molecular weight of 8,000 or less.
  • glycosaminoglycans (or the glycosaminoglycans) according to any one of [21] to [23], wherein the average number of sulfate groups per monosaccharide constituting the glycosaminoglycans is 0.2 or more. agents or compositions containing saminoglycans).
  • glycosaminoglycans according to any one of [21] to [25], wherein the glycosaminoglycans are at least one selected from heparin (low molecular weight heparin) and heparinoid (low molecular weight heparinoid). (or an agent or composition containing the glycosaminoglycans).
  • the average molecular weight of the glycosaminoglycans is 8,000 or less, the average number of sulfate groups per monosaccharide constituting the glycosaminoglycans is 1.2 or more, and the glycosaminoglycans are similar to heparin.
  • glycosaminoglycans are at least one selected from dalteparin, reviparin, valnaparin, enoxaparin, danaparoid, bemiparin, nadroparin, certoparin, tinzaparin, fondaparinux, and salts of these compounds, [21] to [27]
  • the glycosaminoglycans (or agents or compositions containing the glycosaminoglycans) according to any one of the above.
  • glycosaminoglycans according to any one of [21] to [28], wherein the glycosaminoglycans are at least one selected from fondaparinux and fondaparinux salts (or the glycosaminoglycans). agents or compositions). [30] Any one of [21] to [29], wherein the glycosaminoglycans (or the agent or composition containing the glycosaminoglycans) are (in the form of) an eye drop, an eye drop gel, or an eye ointment.
  • the present invention can provide novel agents or compositions for the treatment and prevention of corneal disorders.
  • Such agents or compositions contain glycosaminoglycans or polysaccharides or oligosaccharides similar to glycosaminoglycans with a molecular weight of 10,000 or less as specific components, and are effective for the treatment of corneal epithelial disorders. can be effective. Therefore, the agent or composition of the present invention can be suitably used for treating corneal epithelial disorders.
  • the agent or composition of the present invention can be suitably used for ophthalmology and the like.
  • the agent or composition of the present invention can be expected to have the effect of improving corneal disorders by promoting the migration, spread, and/or proliferation of corneal epithelial cells.
  • the agent or composition of the present invention can be used for the purpose of treating and/or preventing corneal disorders (these may be collectively referred to as "treatment” etc.).
  • Corneal disorders range in severity from long-term severe cases such as extensive abrasion of the corneal epithelium, resulting in corneal ulcers, to mild cases of corneal epithelial disorders caused by contact lenses or foreign objects, or decreased lachrymal fluid. .
  • Causes of corneal epithelial disorders include physical disorders such as surgery and foreign bodies, and disorders caused by drugs.
  • Corneal epithelial disorders caused by diseases include bacterial keratitis, herpetic keratitis, epidemic keratoconjunctivitis, and dry skin.
  • Examples include eye disease, meibomian gland insufficiency, Sjögren's syndrome, Stevens-Johnson syndrome, chronic superficial keratitis, corneal erosion, punctate superficial keratopathy, filamentous keratitis, neuroparalytic keratopathy, and diabetic keratopathy.
  • the agent or composition may be used for the treatment and/or prevention of one or more of these corneal disorders.
  • glycosaminoglycan and its composition comprises at least one kind selected from glycosaminoglycans and their analogues (analogues, derivatives) (hereinafter collectively referred to as glycosaminoglycans, glycosaminoglycans, etc.). ).
  • Glycosaminoglycan is a polysaccharide whose basic unit is usually a disaccharide structure in which amino sugar and uronic acid or galactose are bonded, and which repeats many times.
  • the amino sugar that constitutes glycosaminoglycan is either glucosamine or galactosamine, but substances related to the present invention (substances similar to glycosaminoglycan) include those containing both of these amino sugars, mannose, fucose, etc. There may also be amino sugars in which an amino group is added to other monosaccharides.
  • the amino sugar may contain at least a glucosamine unit, or may be composed only of glucosamine units.
  • uronic acids examples include iduronic acid and glucuronic acid.
  • the uronic acid may have these alone or in combination of two or more.
  • the glycosamin glycans may have at least a uronic acid unit, or may only have a uronic acid unit (and may have no galactose unit). ).
  • the constituent sugars (amino sugar, uronic acid, galactose) of glycosaminoglycans may be derivatized, for example, acylated, sulfated, crosslinked, etc.
  • sulfation examples include sulfation of amino groups constituting amino sugars (N-sulfation), sulfation of hydroxy groups of sugars constituting glycosaminoglycans such as amino sugars, uronic acid, and galactose (O -sulfation), etc.
  • derivatization may include derivatization (e.g., sulfation) of one amino group or hydroxy group in the same constituent sugar, or derivatization (e.g., sulfation) of one amino group or hydroxy group in the same constituent sugar, or two or more amino groups and/or Hydroxy groups may be derivatized (eg, sulfated).
  • the sulfated glycosaminoglycans preferably have at least a sulfated amino sugar unit, and a sulfated amino sugar unit and a sulfated uronic acid unit and/or a sulfated amino sugar unit. It may have a converted galactose unit.
  • the degree of sulfation may be about 0.1 or more per constituent monosaccharide (as an average value per monosaccharide), and preferably The number may be 0.5 or more, more preferably 1 or more, particularly more than 1 (for example, 1.1 or more, 1.2 or more, 1.3 or more, 1.4 or more). Note that the upper limit of the degree of sulfation is not particularly limited, and for example, per constituent monosaccharide (as an average value per monosaccharide), 3, 2.5, 2.2, The number may be 2, 1.8, 1.7, 1.6, etc.
  • the general degree of sulfation is, for example, about 1 sulfation per monosaccharide for heparan sulfate, about 1 sulfation per monosaccharide for chondroitin sulfate, Heparin (low molecular weight heparin) has about 1.5 molecules per monosaccharide, heparinoid (low molecular weight heparinoid) has about 1.5 molecules per monosaccharide, and hyaluronic acid has about 0 molecules per monosaccharide. It is about 1 piece.
  • Glycosaminoglycans sulfated to such a degree tend to exhibit the functions of the present invention (for example, promoting corneal cell migration) more efficiently, perhaps in combination with their molecular weight.
  • sulfated glycosaminoglycans may or may not be derivatized.
  • Glycosaminoglycans may form pharmacologically acceptable salts.
  • the salt include alkali metal salts (eg, sodium salts, potassium salts, etc.), alkaline earth metal salts (eg, magnesium salts, calcium salts, barium salts, etc.), ammonium salts, and the like.
  • salts may be used alone or in combination of two or more to form a salt of glycosaminoglycans.
  • glycosaminoglycans include those classified as low molecular weight polysaccharides (for example, low molecular weight heparin, low molecular weight heparinoid) and those containing such low molecular weight polysaccharides. good.
  • glycosaminoglycans include, for example, hyaluronic acid, chondroitin sulfate, keratan sulfate, heparan sulfate, heparin, dermatan sulfate, heparinoid (heparin-like substance), and salts thereof (for example, sodium salt, calcium salt) etc.
  • glucosamines include dalteparin, reviparin, valnaparin, enoxaparin, danaparoid, bemiparin, nadroparin, certoparin, tinzaparin, fondaparinux, and salts thereof (e.g., sodium salt, calcium salt). ) etc.
  • fondaparinux or its salt is a compound represented by the following formula [methyl O-(2-deoxy-6-O-sulfo-2-sulfamino- ⁇ -D-glucopyranosyl )-(1 ⁇ 4)-O-( ⁇ -D-glucopyranosyluronic acid)-(1 ⁇ 4)-O-(2-deoxy-3,6-di-O-sulfo-2-sulfamino- ⁇ -D-glucopyranosyl)-(1 ⁇ 4)-O-(2-O-sulfo- ⁇ -L-idopyranosyluronic acid)-(1 ⁇ 4)-2-deoxy-6-O-sulfo- 2-sulfamino- ⁇ -D-glucopyranoside sodium salt, molecular weight 1,728.08, approximately 1.6 sulfations per monosaccharide].
  • Fondaparinux or a salt thereof is a chemically synthesized product and can be suitably used because it is not affected by biological contamination.
  • the molecular weight of the glycosaminoglycans may be selected from a range of 10,000 or less, 8,000 or less, preferably 6,000 or less.
  • Glycosaminoglycans may be polysaccharides (eg, those containing more than 10 monosaccharides) or oligosaccharides (eg, those containing up to 10 monosaccharides).
  • the number of monosaccharides constituting the glycosaminoglycans may be, for example, 30 or less, preferably 20 or less, and more preferably 15 or less.
  • the lower limit of the number of monosaccharides constituting the glycosaminoglycans may be, for example, 2 or more.
  • Glycosaminoglycans with such a relatively small molecular weight or number of constituent sugars tend to efficiently exhibit the functions of the present invention (for example, promoting corneal cell migration).
  • the molecular weight and number of sugars (degree of polymerization) of glycosaminoglycans may be average values [average molecular weight, average number (average degree of polymerization)] depending on the size, measurement method, etc.
  • glycosaminoglycans can be measured by conventional analytical means, for example, high performance liquid chromatography.
  • Glycosaminoglycans may be used alone or in combination of two or more.
  • the form of the agent or composition may be an eye drop, an eye drop gel, an eye ointment, etc. as long as it is in a form that can be dropped into the eye.
  • the agent or composition may be adjusted (prepared) by mixing with appropriate pharmacologically acceptable additives.
  • additives such as tonicity agents, buffers, pH adjusters, solubilizers, thickeners, stabilizers, preservatives, etc. are appropriately added. It can be formulated by a method.
  • tonicity agent examples include glycerin, propylene glycol, sodium chloride, potassium chloride, sorbitol, and mannitol.
  • buffering agents include phosphoric acid or its salts (sodium monohydrogen phosphate, etc.), boric acid or its salts, citric acid or its salts (sodium citrate, etc.), tartaric acid or its salts (sodium tartrate, etc.), ⁇ -aminocaproic acid, etc.
  • Thickeners and dispersants include, for example, cellulose polymers such as hydroxypropylmethylcellulose or hydroxypropylcellulose, polyvinyl alcohol, or polyvinylpyrrolidone, and stabilizers include, for example, edetic acid or sodium edetate. etc. can be mentioned.
  • preservatives examples include general-purpose sorbic acid, potassium sorbate, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, methyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, or chlorobutanol. They can also be used in combination.
  • ophthalmic ointment it may be an ophthalmic ointment formulation commonly used in the pharmaceutical field, and it can be manufactured based on the method described in the ophthalmic ointment section of the Japanese Pharmacopoeia General Rules for Preparations.
  • an eye ointment can be prepared by appropriately mixing purified lanolin, white petrolatum, and liquid paraffin as an ointment base.
  • the pH of the eye drops may be within the range acceptable for ophthalmic preparations, but it is preferably set to 4.0 to 8.5.
  • the target of administration of the agent or composition may be a non-human animal (for example, a mammal such as a dog or a cat), and preferably a human.
  • the concentration of glycosaminoglycans is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the dosage form, dosage, etc.
  • the concentration of glycosaminoglycans can be set in the range of 0.00001% to 5% (w/v).
  • agent or composition (or glycosaminoglycans) of the present invention can treat corneal disorders in relation to this function.
  • HCE-T immortalized human corneal epithelial cells [isolated and established from human corneal epithelium, obtained from RIKEN Cell Bank] were cultured using DMEM/F12 medium containing 5% fetal bovine serum. Culture was carried out at 37°C in a CO 2 incubator. HCE-T cells grown to 60-80% confluence in a T75 flask were detached and collected with trypsin-EDTA and suspended in DMEM/F12 medium containing fresh fetal bovine serum. From this cell suspension, 60,000 cells per well were seeded into a 96-well multi-plate with a cell seeding stopper attached to each well. After culturing overnight at 37° C.
  • the cell stopper was removed and the cells were washed twice with serum-free medium. Thereafter, the medium was replaced with a serum-free medium supplemented with the test substance or a control serum-free medium, and cultured for 28 hours.
  • the serum-free medium supplemented with the test substance contained fondaparinux sodium [obtained from Selleck] at a concentration of 0.1% (w/v) or 0.3% (w/v); A material containing .5% (w/v) sodium chondroitin sulfate (obtained from Tokyo Kasei Kogyo, average molecular weight approximately 30,000) was used.
  • the cells were stained with Calcein-AM (obtained from Nacalai Tesque), and the fluorescence from HCE-T cells that had migrated to the area where the stopper was located was measured. Further, after measuring the fluorescence intensity, fluorescence microscopic photography was performed, and the cell migration area was measured by image analysis using a BZ-X analyzer.
  • Calcein-AM obtained from Nacalai Tesque
  • the table below shows the fluorescence intensity and the fluorescence intensity (relative fluorescence intensity) with respect to the control calculated based on this fluorescence intensity.
  • the relative fluorescence intensity is expressed as a percentage of the fluorescence intensity of each test substance added group, with the fluorescence intensity of the non-additive group (control) taken as 100%, and indicates the degree of cell migration relative to the control. .
  • fondaparinux sodium which corresponds to the specific glycosaminoglycans of the present invention, increased the fluorescence intensity and promoted cell migration.
  • fetal bovine serum was not added to the medium in this experiment, it is thought that the increase in fluorescence intensity is mostly due to cell spreading and migration, but an increase in cell proliferation may also be involved to some extent. considered to be a thing.
  • the fluorescence intensity was clearly increased in the fondaparinux sodium addition group compared to the non-addition control group, and this was also confirmed from the fluorescence microscopy images. Therefore, the cell migration area was calculated (measured) by image analysis from images taken with a fluorescence microscope, and based on this area, the area (relative migration area) with respect to the additive-free control group was calculated.
  • the results are shown in the table below.
  • the relative migration area is expressed as a percentage of the relative cell migration area of each test substance added group, with the cell migration area of the non-additive control group being 100%.
  • fondaparinux sodium promotes the migration and spread of human corneal epithelial cells, and in turn, fondaparinux sodium is effective in improving or treating corneal epithelial disorders. It became clear that.
  • HCE-T cells immortalized human corneal epithelial cells
  • hyaluronate average molecular weight 887,000
  • sodium heparan sulfate average molecular weight 23,000
  • low molecular weight heparin average molecular weight 5,400
  • Table 3 shows the results of staining live cells that migrated into the stopper with Calcein-AM.
  • the present invention can provide novel agents or compositions for treating corneal disorders.

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Abstract

新規な剤又は組成物（角膜障害治療及び／又は予防のための剤又は組成物）等を提供する。剤又は組成物に、平均分子量が１０，０００以下のグリコサミノグリカン及びその類似物質（類似物、誘導体）から選択された少なくとも１種のグリコサミノグリカン類を含有させる。

Description

角膜障害治療剤
　本発明は、新規な角膜障害治療剤（点眼剤）等に関する。
　角膜は眼球の一番外側に位置し、表面は外部に晒されている。従って外来性の異物（ゴミ）やコンタクトレンズの装着などにより、傷害を受けることが多い。また、涙液の減少などによってドライアイという症状を呈して傷害を受けることも多い。一方、細菌やウイルスの感染、アレルギー性の反応による障害や角膜における炎症の発生、あるいはスティーブンス・ジョンソン症候群などの各種疾患によって角膜障害が生じることも多い。このように角膜障害は種々の原因によって引き起こされるが、障害の程度としては、角膜潰瘍や、角膜上皮細胞の大幅な剥脱を生じる重篤なものからドライアイのように軽度のものまで、様々である。
　このような種々の角膜障害に対しては重症度にかかわらず角膜上皮細胞が増殖、伸展、遊走して障害部位を被覆することが角膜障害の治癒の基本である。しかしながら、実際の角膜障害の治療には人工涙液のような涙液補充的なものや保湿性を高めて角膜を保護するといった薬物しか使われておらず、重篤な角膜障害に対し、より効果の高い薬剤が求められている。角膜障害に治療効果のある物質の探索は精力的に行われており、多糖類のあるもの、たとえばコンドロイチン硫酸やヒアルロン酸は角膜障害の治療効果が報告されている（特許文献１，２，３）。これらの多糖類の効果は高い保湿性に基づく角膜保護的な作用が効果の中心と考えられており（非特許文献１，２）、角膜潰瘍など重症化した角膜障害に対する効果は不十分であり、新規な角膜障害治療剤が強く求められている。
特開平１０－２２６７０４号公報 特開２０１８－８９４４号公報 特許第４９４２６８１号
コンドロイチン点眼液１％「日点」添付文書 ヒアレイン点眼液０．３％添付文書
　本発明の目的は、新規な角膜障害治療剤（点眼剤）等を提供することにある。
　前記のように、多糖類のあるものは、角膜疾患の治療点眼剤として使用されているが、多糖類のうち、特にグリコサミノグリカンに分類される多糖類は角膜障害に対し、治癒促進の効果があることが報告されている（特許文献１，２，３）。
　グリコサミノグリカンはグルコサミンなどのアミノ糖とウロン酸またはガラクトースが結合した２糖の繰り返し構造からなっている。生体内に存在するグリコサミノグリカンの分子量は広い範囲に分布するが、通常、数十万から数百万の大きな分子である。グリコサミノグリカンが角膜障害に対し、治療的効果を表すことを示唆する報告はいくつか存在するが、いずれも分子量が大きいグリコサミノグリカンであることが必要もしくは好ましいと記されている（特許文献１，２，３）。グリコサミノグリカンの基本構成単位である単糖や２糖、あるいは、オリゴ糖あるいは分子量が小さい、例えば分子量１０，０００以下の多糖に角膜障害に対する治療効果があることは実証されていない。このような中、本発明者は、グリコサミノグリカンの構成糖であるアミノ糖やウロン酸等を含むオリゴ糖あるいは低分子量の多糖は高分子量のグリコサミノグリカンと同等もしくはそれを上回る角膜障害の治療や予防等に有効でありうることを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、以下の発明等に関する。
［１］
　特定の分子量又は構成単糖数（例えば、平均分子量が１０，０００以下）のグリコサミノグリカン及びその類似物質（類似物、誘導体、例えば、グリコサミノグリカンを構成するアミノ糖がグルコサミン及びガラクトサミンを含むものに置換した多糖、グリコサミノグリカンを構成するアミノ糖がグルコサミン及びガラクトサミンのいずれでもないアミノ糖を含む多糖に置換した多糖）から選択された少なくとも１種のグリコサミノグリカン類を含む、角膜障害治療及び／又は予防剤（角膜障害の治療及び／又は予防のための剤又は組成物、以下同じ）。
［２］
　グリコサミノグリカン類の平均分子量が８，０００以下である、［１］記載の剤。
［３］
　グリコサミノグリカン類が、グルコサミン単位を少なくとも含む、［１］又は［２］記載の剤。
［４］
　グリコサミノグリカン類を構成する単糖１個あたりの硫酸基の平均個数が０．２個以上である、［１］～［３］のいずれかに記載の剤。
［５］
　グリコサミノグリカン類を構成する単糖１個あたりの硫酸基の平均個数が１．１個以上である、［１］～［４］のいずれかに記載の剤。
［６］
　グリコサミノグリカン類が、ヘパリン（低分子量ヘパリン）及びへパリノイド（低分子量へパリノイド）から選択された少なくとも１種である、［１］～［５］のいずれかに記載の剤。
［７］
　グリコサミノグリカン類の平均分子量が８，０００以下、グリコサミノグリカン類を構成する単糖１個あたりの硫酸基の平均個数が１．２個以上であり、グリコサミノグリカン類が、ヘパリン及びへパリノイドから選択された少なくとも１種である、［１］～［６］のいずれかに記載の剤。
［８］
　グリコサミノグリカン類が、ダルテパリン、レビパリン、バルナパリン、エノキサパリン、ダナパロイド、ベミパリン、ナドロパリン、セルトパリン、チンザパリン、フォンダパリヌクスおよびこれら化合物の塩から選択された少なくとも１種である、［１］～［７］のいずれかに記載の剤。
［９］
　グリコサミノグリカン類が、フォンダパリヌクス及びフォンダパリヌクス塩から選択された少なくとも１種である、［１］～［８］のいずれかに記載の剤。
［１０］
　点眼液剤、点眼ゲル剤、又は眼軟膏剤である、［１］～［９］のいずれかに記載の剤。
［１１］
　特定の分子量又は構成単糖数（例えば、平均分子量が１０，０００以下）のグリコサミノグリカン及びその類似物質（類似物、誘導体、例えば、グリコサミノグリカンを構成するアミノ糖がグルコサミン及びガラクトサミンを含むものに置換した多糖、グリコサミノグリカンを構成するアミノ糖がグルコサミン及びガラクトサミンのいずれでもないアミノ糖を含む多糖に置換した多糖）から選択された少なくとも１種のグリコサミノグリカン類（又は当該グリコサミノグリカン類を含む、剤又は組成物）を用いて［又は投与して、例えば、点眼して（例えば、角膜に適用して又は角膜に接触させて）］、角膜障害を治療及び／又は予防（角膜上皮細胞の遊走、伸展及び／又は増殖）する方法。
［１２］
　グリコサミノグリカン類の平均分子量が８，０００以下である、［１１］記載の方法。
［１３］
　グリコサミノグリカン類が、グルコサミン単位を少なくとも含む、［１１］又は［１２］記載の方法。
［１４］
　グリコサミノグリカン類を構成する単糖１個あたりの硫酸基の平均個数が０．２個以上である、［１１］～［１３］のいずれかに記載の方法。
［１５］
　グリコサミノグリカン類を構成する単糖１個あたりの硫酸基の平均個数が１．１個以上である、［１１］～［１４］のいずれかに記載の方法。
［１６］
　グリコサミノグリカン類が、ヘパリン（低分子量ヘパリン）及びへパリノイド（低分子量へパリノイド）から選択された少なくとも１種である、［１１］～［１５］のいずれかに記載の方法。
［１７］
　グリコサミノグリカン類の平均分子量が８，０００以下、グリコサミノグリカン類を構成する単糖１個あたりの硫酸基の平均個数が１．２個以上であり、グリコサミノグリカン類が、ヘパリン及びへパリノイドから選択された少なくとも１種である、［１１］～［１６］のいずれかに記載の方法。
［１８］
　グリコサミノグリカン類が、ダルテパリン、レビパリン、バルナパリン、エノキサパリン、ダナパロイド、ベミパリン、ナドロパリン、セルトパリン、チンザパリン、フォンダパリヌクスおよびこれら化合物の塩から選択された少なくとも１種である、［１１］～［１７］のいずれかに記載の方法。
［１９］
　グリコサミノグリカン類が、フォンダパリヌクス及びフォンダパリヌクス塩から選択された少なくとも１種である、［１１］～［１８］のいずれかに記載の方法。
［２０］
　グリコサミノグリカン類（又はグリコサミノグリカン類を含む、剤又は組成物）が、点眼液剤、点眼ゲル剤、又は眼軟膏剤（の形態）である、［１１］～［１９］のいずれかに記載の方法。
［２１］
　角膜障害治療及び／又は予防（角膜上皮細胞の遊走、伸展及び／又は増殖）における使用のための、特定の分子量又は構成単糖数（例えば、平均分子量が１０，０００以下）のグリコサミノグリカン及びその類似物質（類似物、誘導体、例えば、グリコサミノグリカンを構成するアミノ糖がグルコサミン及びガラクトサミンを含むものに置換した多糖、グリコサミノグリカンを構成するアミノ糖がグルコサミン及びガラクトサミンのいずれでもないアミノ糖を含む多糖に置換した多糖）から選択された少なくとも１種のグリコサミノグリカン類（又は当該グリコサミノグリカン類を含む、剤又は組成物）。
［２２］
　グリコサミノグリカン類の平均分子量が８，０００以下である、［２１］記載のグリコサミノグリカン類（又は当該グリコサミノグリカン類を含む、剤又は組成物）。
［２３］
　グリコサミノグリカン類が、グルコサミン単位を少なくとも含む、［２１］又は［２２］記載のグリコサミノグリカン類（又は当該グリコサミノグリカン類を含む、剤又は組成物）。
［２４］
　グリコサミノグリカン類を構成する単糖１個あたりの硫酸基の平均個数が０．２個以上である、［２１］～［２３］のいずれかに記載のグリコサミノグリカン類（又は当該グリコサミノグリカン類を含む、剤又は組成物）。
［２５］
　グリコサミノグリカン類を構成する単糖１個あたりの硫酸基の平均個数が１．１個以上である、［２１］～［２４］のいずれかに記載のグリコサミノグリカン類（又は当該グリコサミノグリカン類を含む、剤又は組成物）。
［２６］
　グリコサミノグリカン類が、ヘパリン（低分子量ヘパリン）及びへパリノイド（低分子量へパリノイド）から選択された少なくとも１種である、［２１］～［２５］のいずれかに記載のグリコサミノグリカン類（又は当該グリコサミノグリカン類を含む、剤又は組成物）。
［２７］
　グリコサミノグリカン類の平均分子量が８，０００以下、グリコサミノグリカン類を構成する単糖１個あたりの硫酸基の平均個数が１．２個以上であり、グリコサミノグリカン類が、ヘパリン及びへパリノイドから選択された少なくとも１種である、［２１］～［２６］のいずれかに記載のグリコサミノグリカン類（又は当該グリコサミノグリカン類を含む、剤又は組成物）。
［２８］
　グリコサミノグリカン類が、ダルテパリン、レビパリン、バルナパリン、エノキサパリン、ダナパロイド、ベミパリン、ナドロパリン、セルトパリン、チンザパリン、フォンダパリヌクスおよびこれら化合物の塩から選択された少なくとも１種である、［２１］～［２７］のいずれかに記載のグリコサミノグリカン類（又は当該グリコサミノグリカン類を含む、剤又は組成物）。
［２９］
　グリコサミノグリカン類が、フォンダパリヌクス及びフォンダパリヌクス塩から選択された少なくとも１種である、［２１］～［２８］のいずれかに記載のグリコサミノグリカン類（又は当該グリコサミノグリカン類を含む、剤又は組成物）。
［３０］
　グリコサミノグリカン類（又はグリコサミノグリカン類を含む、剤又は組成物）が、点眼液剤、点眼ゲル剤、又は眼軟膏剤（の形態）である、［２１］～［２９］のいずれかに記載のグリコサミノグリカン類（又は当該グリコサミノグリカン類を含む、剤又は組成物）。
　本発明では、角膜障害の治療および予防のための新規な剤又は組成物等を提供できる。
　このような剤又は組成物は、特定の成分すなわち構成成分としては分子量が１０，０００以下のグリコサミノグリカンあるいはグリコサミノグリカン類似の多糖もしくはオリゴ糖を含有しており、角膜上皮障害の治療に有効でありうる。
　そのため、本発明の剤又は組成物等は、角膜上皮障害の治療用途等に好適に使用しうる。
［用途・機能］
　本発明の剤又は組成物は、眼科用等として好適に使用しうる。
　特に、本発明の剤又は組成物は、角膜上皮細胞の遊走、伸展及び／又は増殖等を促進することにより、角膜障害の改善効果が期待できる。
　そのため、本発明の剤又は組成物は、角膜障害の治療及び／又は予防（これらをまとめて「治療」等ということがある）を目的として使用することができる。
　角膜障害としては、角膜上皮が広範囲に剥離し、角膜潰瘍を起こすなど遷延化して重症なものや、コンタクトレンズや異物による障害あるいは、涙液減少などによる軽度の角膜上皮障害など重症度は多岐にわたる。角膜上皮障害の原因としては、手術や異物による物理的な障害、薬物などによる障害が挙げられるが、疾患による角膜上皮障害としては、細菌性角膜炎、ヘルペス性角膜炎、流行性角結膜炎、ドライアイ、マイボーム腺不全、シェーグレン症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群、慢性表層角膜炎、角膜糜爛、点状表層角膜症、糸状角膜炎、神経麻痺性角膜症、糖尿病角膜症等が挙げられる。
　剤又は組成物は、これらの１種又は２種以上の角膜障害の治療及び／又は予防のために使用してもよい。
［グリコサミノグリカン及びその組成物］
　本発明の剤又は組成物は、グリコサミノグリカン及びその類似物質（類似物、誘導体）から選択された少なくとも１種（以下、これらをまとめてグリコサミノグリカン、グリコサミノグリカン類等ということがある）を含む。
　グリコサミノグリカンは、通常、アミノ糖と、ウロン酸又はガラクトースが結合した２糖構造を基本単位とし、それが何回も繰り返す構造を持つ多糖である。
　グリコサミノグリカンを構成するアミノ糖はグルコサミンもしくはガラクトサミンのどちらか一方であるが、本発明に関連した物質（グリコサミノグリカンの類似物質）としてこれら両方のアミノ糖を含むものやマンノースやフコース等の他の単糖にアミノ基が付加したアミノ糖を含むものもあり得る。
　アミノ糖は、代表的には、グルコサミン単位を少なくとも含んでいてもよく、グルコサミン単位のみで構成してもよい。
　ウロン酸としては、イズロン酸、グルクロン酸が挙げられる。
　ウロン酸は、これらを単独で又は２種以上組み合わせて有していてもよい。
　グリコサミングリカン類は、ウロン酸単位及び／又はガラクトース単位のうち、特に、少なくともウロン酸単位を有していてもよく、ウロン酸単位のみを有していてもよい（ガラクトース単位を有していなくてもよい）。
　グリコサミノグリカン類の構成糖（アミノ糖、ウロン酸、ガラクトース）は、誘導体化、例えば、アシル化、硫酸化、架橋化等されていてもよい。
　硫酸化の態様としては、例えば、アミノ糖を構成するアミノ基の硫酸化（Ｎ－硫酸化）、アミノ糖、ウロン酸、ガラクトース等のグリコサミノグリカンの構成糖のヒドロキシ基の硫酸化（Ｏ－硫酸化）等が挙げられる。
　また、誘導体化（例えば、硫酸化）は、同じ構成糖における１つのアミノ基又はヒドロキシ基が誘導体化（例えば、硫酸化）されていてもよく、同じ構成糖の２以上のアミノ基及び／又はヒドロキシ基が誘導体化（例えば、硫酸化）されていてもよい。
　硫酸化されたグリコサミノグリカン類は、好ましくは、硫酸化されたアミノ糖単位を少なくとも有していてもよく、硫酸化されたアミノ糖単位と、硫酸化されたウロン酸単位及び／又は硫酸化されたガラクトース単位とを有していてもよい。
　硫酸化されたグリコサミノグリカン類において、硫酸化の程度は、構成する単糖１個あたり（単糖１個あたりの平均値として）、０．１個以上程度であってもよく、好ましくは０．５個以上、さらに好ましくは１個以上、特に１個超（例えば、１．１個以上、１．２個以上、１．３個以上、１．４個以上）であってもよい。
　なお、硫酸化の程度の上限値は、特に限定されず、例えば、構成する単糖１個あたり（単糖１個あたりの平均値として）、３個、２．５個、２．２個、２個、１．８個、１．７個、１．６個等であってもよい。
　なお、具体的なグルコサミノグルカン類について、概ねの硫酸化の程度を挙げると、例えば、ヘパラン硫酸では単糖１個あたり約１個程度、コンドロイチン硫酸では単糖１個あたり約１個程度、ヘパリン（低分子量ヘパリン）では単糖１個あたり約１．５個程度、へパリノイド（低分子量へパリノイド）では単糖１個あたり約１．５個程度、ヒアルロン酸では単糖１個あたり約０個程度である。
　このような程度で硫酸化されたグリコサミノグリカン類は、その分子量等との組み合わせもあいまってか、本発明の機能（例えば、角膜細胞の遊走促進）をより一層効率よく発揮しやすい。
　硫酸化されたグリコサミノグリカン類は、硫酸化以外に誘導体化されていてもよく、されていなくてもよい。
　グリコサミノグリカン類は、薬理学的に許容可能な塩を形成していてもよい。塩としては、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム塩、カルシウム塩、バリウム塩等）、アンモニウム塩等が挙げられる。
　これらの塩は、１種で又は２種以上組み合わせてグリコサミノグリカン類の塩を形成してもよい。
　なお、グリコサミノグリカン類は、低分子量多糖（類）に分類されるもの（例えば、低分子量ヘパリン、低分子量へパリノイド）や、このような低分子量多糖（類）を含むものであってもよい。
　具体的なグリコサミノグリカン類としては、例えば、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、ケラタン硫酸、へパラン硫酸、ヘパリン、デルマタン硫酸、ヘパリノイド（ヘパリン類似物質）、これらの塩（例えば、ナトリウム塩、カルシウム塩）等が挙げられる。
　また、具体的なグルコサミン類［製品（商品名）］としては、ダルテパリン、レビパリン、バルナパリン、エノキサパリン、ダナパロイド、ベミパリン、ナドロパリン、セルトパリン、チンザパリン、フォンダパリヌクス、これらの塩（例えば、ナトリウム塩、カルシウム塩）等が挙げられる。
　なお、化合物名を含めた一例を挙げると、フォンダパリヌクス又はその塩は、下記式で示される化合物［メチル　Ｏ－（２－デオキシ－６－Ｏ－スルホ－２－スルホアミノ－α－Ｄ－グルコピラノシル）－（１→４）－Ｏ－（β－Ｄ－グルコピラノシルウロン酸）－（１→４）－Ｏ－（２－デオキシ－３，６－ジ－Ｏ－スルホ－２－スルホアミノ－α－Ｄ－グルコピラノシル）－（１→４）－Ｏ－（２－Ｏ－スルホ－α－Ｌ－イドピラノシルウロン酸）－（１→４）－２－デオキシ－６－Ｏ－スルホ－２－スルホアミノ－α－Ｄ－グルコピラノシド　ナトリウム塩，分子量１，７２８．０８、単糖１個あたり約１．６個の硫酸化］である。
　フォンダパリヌクス又はその塩は、化学的に合成された製品であり、生物学的汚染の影響が無いという点でも好適に使用しうる。
　グリコサミノグリカン類の分子量は、１０，０００以下の範囲から選択してもよく、８，０００以下、好ましくは６，０００以下であってもよい。
　グリコサミノグリカン類は、多糖（類）（例えば、単糖数が１０を超えるもの）であってもよく、オリゴ糖（例えば、単糖数が１０個までのもの）であってもよい。
　グリコサミノグリカン類を構成する単糖の数は、例えば、３０以下、好ましくは２０以下、さらに好ましくは１５以下であってもよい。
　なお、グリコサミノグリカン類を構成する単糖の数の下限値は、例えば、２以上であってもよい。
　このような比較的小さい分子量ないし構成糖数のグリコサミノグリカン類によれば、本発明の機能（例えば、角膜細胞の遊走促進）を効率よく発揮しやすい。
　グリコサミノグリカン類の分子量や糖の数（重合度）は、その大きさや測定方法等によっては、平均値［平均分子量、平均数（平均重合度）］であってもよい。
　グリコサミノグリカン類の各種物性（平均分子量等）は、慣用の分析手段、例えば、高速液体クロマトグラフィーによって測定できる。
　グリコサミノグリカン類は、単独で又は２種以上組み合わせて使用してもよい。
　剤または組成物の形態は点眼可能な剤型であれば、点眼液剤、点眼ゲル剤、眼軟膏剤などが挙げられる。
　剤または組成物は、適宜の薬理学的に許容される添加剤と混合して調整（調製）してもよい。
　点眼液剤および点眼ゲル剤の場合は、添加剤として、等張化剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤、防腐剤等を適宜配合することにより、周知の方法で製剤化することができる。
　等張化剤としては、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ソルビトール若しくはマンニトール等を挙げることができる。
　緩衝剤としては、例えば、リン酸又はその塩（リン酸１水素ナトリウム等）、ホウ酸又はその塩、クエン酸又はその塩（クエン酸ナトリウム等）、酒石酸又はその塩（酒石酸ナトリウム等）、ε－アミノカプロン酸等を挙げることができる。
　増粘剤及び分散剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース若しくはヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース系高分子、ポリビニルアルコール、又はポリビニルピロリドン等を、また、安定化剤としては、例えば、エデト酸若しくはエデト酸ナトリウム等を挙げることができる。
　保存剤（防腐剤）としては、例えば、汎用のソルビン酸、ソルビン酸カリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル若しくはクロロブタノール等が挙げられ、これらの保存剤を組み合わせて使用することもできる。
　眼軟膏剤の場合は、製剤分野で通常使用される眼軟膏製剤でよく、日本薬局方製剤総則、眼軟膏剤の項に記載された方法に基づき、製造することができる。例えば、軟膏基剤として精製ラノリン、白色ワセリン、流動パラフィンを適宜ずつ混合して使用することにより、眼軟膏を調整（調製）できる。
　点眼剤のｐＨは眼科製剤に許容される範囲内にあればよいが、４．０～８．５に設定することが望ましい。
　剤又は組成物の投与対象としては、非ヒト動物（例えば、犬、猫等の哺乳類）であってもよく、好ましくはヒトであってもよい。
　剤又は組成物において、グリコサミノグリカン類の濃度は、特に限定されず、剤形、投与量等に応じて適宜選択できる。例えば、剤又は組成物において、グリコサミノグリカン類の濃度は、０．００００１％～５％（ｗ/ｖ）の範囲で設定できる。
［方法等］
　本発明の剤又は組成物（又はグリコサミノグリカン類）によれば、前述のように、角膜上皮細胞の遊走、伸展及び／又は増殖等を促進しうる。
　また、本発明の剤又は組成物（又はグリコサミノグリカン類）は、この機能に関連して、角膜障害を治療しうる。
　以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
［実験１］
　ＨＣＥ－Ｔ（不死化ヒト角膜上皮）細胞［ヒト角膜上皮より分離樹立されたもの、理研セルバンク（RIKEN Cell Bank）より入手］を、５％のウシ胎仔血清を含むＤＭＥＭ／Ｆ１２培地を用いて、３７℃でＣＯ２インキュベーター中にて培養した。
　Ｔ７５フラスコで６０～８０％コンフルエントに増殖したＨＣＥ－Ｔ細胞をトリプシン－ＥＤＴＡで剥離回収し、新たなウシ胎児血清を含むＤＭＥＭ／Ｆ１２培地に懸濁した。
　各ウェルにｃｅｌｌ　ｓｅｅｄｉｎｇ　ｓｔｏｐｐｅｒを装着した９６穴のマルチプレートに１ウェルあたり６０，０００個の細胞をこの細胞懸濁液から播種した。
　ＣＯ２インキュベーター内で３７℃にて一晩培養後、ｃｅｌｌ　ｓｔｏｐｐｅｒを除去し、無血清培地で２回洗浄した。その後、被験物質を添加した無血清培地あるいは無添加コントロールの無血清培地に交換し、２８時間培養した。
　被験物質を添加した無血清培地には、フォンダパリヌクスナトリウム［セレック（Selleck）より入手］を０．１％（ｗ/ｖ）又は０．３％（ｗ/ｖ）の濃度で含むもの、０．５％（ｗ/ｖ）のコンドロイチン硫酸ナトリウム（東京化成工業より入手、平均分子量約３０，０００）を含むものを用いた。
　培養後、Ｃａｌｃｅｉｎ－ＡＭ（ナカライテスクより入手）で細胞を染色し、ｓｔｏｐｐｅｒのあった部分へ遊走したＨＣＥ－Ｔ細胞による蛍光を測定した。また、蛍光強度測定後、蛍光顕微鏡撮影を行い、ＢＺ－Ｘアナライザーを用いた画像解析により細胞遊走面積を測定した。
［結果］
　下記表に、蛍光強度と、この蛍光強度をもとに算出したコントロールに対する蛍光強度（相対蛍光強度）を示した。相対蛍光強度は、無添加群（コントロール）の蛍光強度を１００％とし、各被験物添加群の蛍光強度を％で表したものであり、コントロールに対する相対的な細胞遊走の程度を示すものとなる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　なお、表中の値はそれぞれ３例の平均値および標準誤差を示し、＊はＤｕｎｎｅｔｔの検定法でＰ＜０．０５で統計学的に有意であることを示す。
　上記表の結果から明らかなように、本発明の特定のグリコサミノグリカン類に相当するフォンダパリヌクスナトリウムの添加によって、蛍光強度が増し、細胞遊走が促進されたことが判る。なお、本実験では培地中にウシ胎仔血清は添加されていないことから、蛍光強度の増加はほとんどが細胞の伸展、遊走によるものであると考えられるが、細胞増殖の増加も多少はかかわっているものと考えられる。
　このように、フォンダパリヌクスナトリウム添加群では、無添加コントール群に比べて明らかに蛍光強度が増しており、このことは、蛍光顕微鏡の画像からも確認された。
　そのため、蛍光顕微鏡で撮影した画像から、画像解析によって細胞遊走面積を算出（測定）するとともに、この面積をもとに算出した無添加コントロール群に対する面積（相対遊走面積）を算出した。
　結果を下記表に示す。
　相対遊走面積は、無添加コントロール群の細胞遊走面積を１００％とし、各被験物添加群の相対的な細胞遊走面積を％で表したものである。
　なお、表中の値はそれぞれ３例の平均値および標準誤差を示し、＊はＤｕｎｎｅｔｔの検定法でＰ＜０．０５で統計学的に有意であることを示す。
　以上のように（いずれの解析方法によっても）、フォンダパリヌクスナトリウムによって、ヒト角膜上皮細胞の遊走、伸展が促進されること、ひいては、フォンダパリヌクスナトリウムが、角膜上皮障害の改善ないし治療に有効であることが明らかになった。
［実験２］
　実験１と同じく不死化ヒト角膜上皮細胞のＨＣＥ-Ｔ細胞を使用し、ＨＣＥ-Ｔ細胞の遊走に対して被験物がどの程度影響するかを調べた。被験物としては、フォンダパリヌクスナトリウム、高分子量ヒアルロン酸ナトリウム（平均分子量８８７，０００）、ヘパラン硫酸ナトリウム（平均分子量２３，０００）、低分子量ヘパリン（平均分子量５，４００）を用いた。これら被験物のうちフォンダパリヌクスナトリウムは前述の通りセレック社より、他のグリコサミノグリカン類はすべて岩井化学薬品株式会社より入手した。被験物の濃度は、それぞれ０．３％（ｗ/ｖ）とした。
　ストッパー内に遊走した生細胞をＣａｌｃｅｉｎ－ＡＭで染色した結果を表３に示す。
　また、実験１と同様にストッパー内に遊走した細胞面積を写真から計算した結果を表４に示す。
　なお、表中の値はそれぞれ４例の平均値および標準誤差を示し、＊はＤｕｎｎｅｔｔの検定法で、Ｐ＜０．０５を示し、統計学的に有意であることを示す。
　以上の結果は、ヒト角膜上皮細胞の遊走に対しては、フォンダパリヌクスのみならず低分子量ヘパリンに強い促進作用があることを示している。このことは、総じて分子量が小さい（例えば、分子量１００００以下のような）グリコサミノグリカン（特に、硫酸化されたもの）が、ヒト角膜上皮細胞の遊走を強く促進することを示すものである。分子量が大きい多糖ほど角膜上皮細胞の遊走、伸展を促進する効果が強いと言われてきたが、角膜上皮に対する作用は、むしろ分子量が小さい（例えば、１０，０００以下）のものに強い効果があることが見出された。
　本発明では、新規な角膜障害治療のための剤又は組成物等を提供できる。

Claims (10)

  1. 　平均分子量が１０，０００以下のグリコサミノグリカン及びその類似物質から選択された少なくとも１種のグリコサミノグリカン類を含む、角膜障害治療及び／又は予防剤。
  2. 　グリコサミノグリカン類の平均分子量が８，０００以下である、請求項１記載の剤。
  3. 　グリコサミノグリカン類が、グルコサミン単位を少なくとも含む、請求項１又は２記載の剤。
  4. 　グリコサミノグリカン類を構成する単糖１個あたりの硫酸基の平均個数が０．２個以上である、請求項１又は２記載の剤。
  5. 　グリコサミノグリカン類を構成する単糖１個あたりの硫酸基の平均個数が１．１個以上である、請求項１又は２記載の剤。
  6. 　グリコサミノグリカン類が、ヘパリン及びへパリノイドから選択された少なくとも１種である、請求項１又は２記載の剤。
  7. 　グリコサミノグリカン類の平均分子量が８，０００以下、グリコサミノグリカン類を構成する単糖１個あたりの硫酸基の平均個数が１．２個以上であり、グリコサミノグリカン類が、ヘパリン及びへパリノイドから選択された少なくとも１種である、請求項１又は２記載の剤。
  8. 　グリコサミノグリカン類が、ダルテパリン、レビパリン、バルナパリン、エノキサパリン、ダナパロイド、ベミパリン、ナドロパリン、セルトパリン、チンザパリン、フォンダパリヌクスおよびこれら化合物の塩から選択された少なくとも１種である、請求項１又は２記載の剤。
  9. 　グリコサミノグリカン類が、フォンダパリヌクス及びフォンダパリヌクス塩から選択された少なくとも１種である、請求項１又は２記載の剤。
  10. 　点眼液剤、点眼ゲル剤、又は眼軟膏剤である、請求項１又は２記載の剤。
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