WO2023241597A1 - 一种用于细胞分选的管路系统、细胞分选设备及控制方法 - Google Patents

一种用于细胞分选的管路系统、细胞分选设备及控制方法 Download PDF

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pipeline
sorting
parallel
cell
container
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张昊
王林
葛诚
钱红
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南京金斯瑞生物科技有限公司
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M1/00—Apparatus for enzymology or microbiology
    • C12M1/36—Apparatus for enzymology or microbiology including condition or time responsive control, e.g. automatically controlled fermentors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M1/00—Apparatus for enzymology or microbiology
    • C12M1/42—Apparatus for the treatment of microorganisms or enzymes with electrical or wave energy, e.g. magnetism, sonic waves
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor

Definitions

  • Cell sorting is to separate a type of cells from a multi-cell sample. Specifically, by labeling the cells with antibodies, the antibodies used are fluorescently labeled or connected to immunomagnetic beads, and the properties of fluorescent or immunomagnetic beads are used to separate the cells.
  • the immunomagnetic bead cell sorting process is simple and does not require high technical personnel.
  • the sorted cells have high sensitivity, good purity, good cell activity and recovery rate, have little impact on downstream applications, and have broad application prospects.
  • the existing immunomagnetic bead cell sorting methods mainly include manual magnetic column sorting and automatic sorting instrument sorting.
  • the existing immunomagnetic bead cell sorting equipment has a limited single sample sorting volume and a long sorting time. for a long time and has a greater impact on cell viability and normal cell functions.
  • the magnetic field assembly includes a magnetic field module, wherein the plurality of sorting containers share one magnetic field module.
  • the magnetic field assembly includes multiple magnetic field modules, wherein the number of the sorting containers is greater than the number of the magnetic field modules, and at least two of the sorting containers share one magnetic field module.
  • the pipeline system further includes a cell transfer bag, a first pipeline and a second pipeline; wherein both ends of the first pipeline are respectively connected to the outlet end of the rough sorting container and The first interface of the cell transfer bag, and the second pipeline are provided between the second interface of the cell transfer bag and the inlet ends of the plurality of sorting containers.
  • the pipeline system includes a first parallel pipeline, a second parallel pipeline and an intersection pipeline; wherein one end of the first parallel pipeline and the second parallel pipeline is connected to the The outlet end and the other end of the rough sorting container are connected to the intersection pipeline; at least one sorting container is respectively provided on the first parallel pipeline and the second parallel pipeline.
  • the pipeline system includes a third parallel pipeline, the third parallel pipeline is arranged in parallel with the first parallel pipeline and the second parallel pipeline, and the third parallel pipeline One end of the road is connected to the outlet end of the rough sorting container, and the other end is connected to the intersection pipeline.
  • the pipeline system further includes a third waste liquid bag and a fifth pipeline, and both ends of the fifth pipeline are respectively connected to the third waste liquid bag and the intersection pipeline.
  • the pipeline system further includes a first terminal pipeline, a second terminal pipeline, a first waste liquid bag, and a target cell bag; wherein the two ends of the first terminal pipeline are respectively connected to all The intersection pipeline and the first waste liquid bag, the two ends of the second end pipeline are connected to the intersection pipeline and the target cell bag respectively.
  • the pipeline system further includes a buffer bag and a buffer pipeline; wherein both ends of the buffer pipeline are respectively connected to the intersection pipeline and the buffer bag.
  • the pipeline system further includes a second waste liquid bag and a third pipeline; wherein both ends of the third pipeline are connected to the rough sorting container and the second waste liquid respectively. bag.
  • the pipeline system further includes a sample bag, a fourth pipeline and a second bubble sensor, wherein both ends of the fourth pipeline are connected to the sample bag and the rough sorting container respectively.
  • the second bubble sensor is arranged on the fourth pipeline.
  • the pipeline system further includes a plurality of pumps; wherein each pump in the plurality of pumps is configured corresponding to one of the rough sorting container and the sorting container, so The pumping speed of the pump corresponding to the rough sorting container is greater than the pumping speed of the pump corresponding to the sorting container.
  • Embodiments of this specification provide a cell sorting device, which includes the pipeline system described in this specification.
  • the method further includes: before performing the alternating sorting or the simultaneous sorting, using rough The sorting container performs rough sorting control operations or filtering operations.
  • the rough sorting control operation includes: activating the rough sorting magnetic field component; controlling the cell sample to flow through the rough sorting container, and collecting the target cells flowing out of the rough sorting container into a cell transfer bag.
  • the cell sorting device includes a fourth pipeline, and a second bubble sensor disposed on the fourth pipeline; the method further includes: triggering a stop based on the second bubble sensor detecting signal to stop executing the coarse sorting control operation or filtering operation.
  • the cell sorting device includes a second pipeline, and a first bubble sensor disposed on the second pipeline; the method further includes: triggering a stop based on the first bubble sensor detecting signal to stop the alternating sorting or the simultaneous sorting.
  • Figure 1 is a schematic structural diagram of a pipeline system for cell sorting according to some embodiments of this specification
  • Figure 2 is a schematic structural diagram of a pipeline system for cell sorting according to some embodiments of this specification
  • Figure 3 is a schematic structural diagram of a pipeline system for cell sorting according to some embodiments of this specification.
  • Figure 4 is a schematic structural diagram of a sorting container according to some embodiments of this specification.
  • Figure 5A is a schematic structural diagram of a pipeline system for cell sorting according to some embodiments of this specification.
  • Figure 5C is a schematic structural diagram of a pipeline system for cell sorting according to some embodiments of this specification.
  • Figure 6 is an exemplary flow chart of a control method of a cell sorting system according to some embodiments of this specification.
  • system means of distinguishing between different components, elements, parts, portions or assemblies at different levels.
  • said words may be replaced by other expressions if they serve the same purpose.
  • the purpose of cell sorting is to obtain ideal target cells.
  • High-quality cell sorting not only requires high purity and high yield of target cells, but also needs to be reproducible and ensure cell viability and normality after sorting.
  • Cell functions, etc. in actual detail During the cell sorting process, it is often necessary to process a larger sample volume and at the same time, it is desired to have a shorter sorting time and lower impact on cell activity.
  • the existing immunomagnetic bead cell sorting equipment has a limited single sample sorting volume and a long sorting time. On the one hand, it is difficult to meet the sample volume requirements. On the other hand, it needs to run for a long time when sorting larger volume samples. Cell viability and normal cell functions are greatly affected.
  • the pipeline assembly may further include a rough sorting container, and the rough sorting container is arranged in series before the plurality of sorting containers.
  • the rough sorting container is a container used to perform a rough sorting operation.
  • the rough sorting operation means that the magnetic field component acts on the rough sorting container, and the cell sample flows through the rough sorting container at a faster speed.
  • the rough sorting container may be called a filter container or a pre-sorting container. At this time, the cell sample flows through the filter container at a faster speed to perform the filtering operation.
  • the sorting container is a container used to perform a subdividing operation.
  • the sorting container may also be called a subdividing container.
  • the subdividing operation refers to allowing the sample solution to flow through the sorting at a slower speed. container. Since the flow rate of the fine sorting operation is slower and more precise, non-target cells and other impurities can be removed more comprehensively, and purer target cells can be obtained.
  • the pipeline system 100 may include a magnetic field assembly 110 and a plurality of sorting containers 120 , and the plurality of sorting containers 120 may be disposed in the magnetic field assembly 110 .
  • multiple sorting containers 120 may be arranged in parallel.
  • N may represent the number of sorting containers 120, and N sorting containers 120 may be arranged in parallel.
  • N may be a positive integer greater than 1, such as 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, etc.
  • multiple sorting containers 120 can be divided into multiple groups, such as group A and group B.
  • At least two of the plurality of sorting vessels 120 can perform cell sorting operations simultaneously in the magnetic field assembly 110 .
  • the cell sample can be flowed through at least two of the sorting containers 120 at the same time to perform the cell sorting operation simultaneously.
  • the cell sample flows through at least two sorting containers 120 of N sorting containers 120 at the same time (where N is greater than 2), so that at least two sorting containers 120 perform cell sorting at the same time. operate.
  • the sorting time of the pipeline system set up in parallel as shown in Figure 1 can be reduced by 67%, or in the same sorting time, the sorting time of the pipeline system set up in parallel as shown in Figure 1 can be reduced by 67%.
  • the sorting operation is performed through the pipeline system set up in parallel as shown in Figure 1
  • the sorting time can be reduced by 80% through the parallel setup of the pipeline system shown in Figure 1, or at the same sorting time, through Figure 1
  • the parallel arrangement of the piping system shown can increase the sorted sample volume by 80%.
  • the magnetic field assembly 110 may include a magnetic field module, and multiple sorting containers 120 may share a magnetic field module.
  • one magnetic field module can be fixedly installed, and multiple sorting containers 120 can be moved sequentially. After one sorting container 120 completes the cell sorting operation in the magnetic field module, the next sorting container 120 can be moved to in the magnetic field module to complete the next cell sorting operation, and so on to complete the cell sorting operations in multiple sorting containers 120.
  • multiple sorting containers 120 can be fixedly arranged, and a magnetic field module moves in sequence so that multiple sorting containers 120 are located in the magnetic field module in sequence, and a cell sorting operation is completed in one sorting container 120 in the magnetic field module. Then, the magnetic field module is moved to the next sorting container 120 to complete the next cell sorting operation, and so on to complete the cell sorting operations in multiple sorting containers 120.
  • the number of sorting containers 120 may be greater than the number of magnetic field modules, and at least two sorting containers 120 may share one magnetic field module.
  • Group A or Group B respectively includes at least two There are two sorting containers 120 and one magnetic field module. In group A or group B, at least two sorting containers 120 can share one magnetic field module.
  • the magnetic field module in group A can be fixedly set, and multiple sorting containers 120 can be moved in sequence, and the cell sorting operation is completed in one sorting container 120 in the magnetic field module.
  • the next sorting container 120 is moved to the magnetic field module to complete the next cell sorting operation, and so on to complete the cell sorting operations in multiple sorting containers 120.
  • multiple sorting containers 120 in group A can be fixedly arranged, and a magnetic field module is moved in sequence so that multiple sorting containers 120 are located in the magnetic field module in sequence, and one sorting container 120 is completed in the magnetic field module.
  • the magnetic field module is moved to the next sorting container 120 to complete the next cell sorting operation, and so on to complete the cell sorting operations in multiple sorting containers 120 in group A.
  • multiple groups in Figure 3 eg, Group A and Group B) can perform cell sorting operations simultaneously.
  • performing cell sorting operations simultaneously on multiple groups in FIG. 3 may be to simultaneously flow cell samples through the sorting containers 120 in the magnetic field module in multiple groups (for example, group A and group B), This allows multiple groups to perform cell sorting operations simultaneously.
  • multiple groups in Figure 3 eg, Group A and Group B
  • the sequential execution of cell sorting operations by multiple groups in Figure 3 may be to sequentially flow the cell samples through the sorting container 120 in the magnetic field module in one of the groups (for example, group A or group B), By analogy, one cell sorting operation for multiple groups is completed in sequence.
  • the next sorting container 120 in each group can be moved to the magnetic field module or moved to the magnetic field module.
  • One magnetic field module in each group moves so that the next sorting container 120 is located in the magnetic field module, again causing the cell sample to flow sequentially through the sorting container in the magnetic field module in one of the groups (eg, group A or group B) 120, and so on to complete the next cell sorting operation of multiple groups.
  • each group performing cell sorting operations is equivalent to the pipeline system in Figure 2 performing cell sorting operations.
  • Figure 4 is a schematic structural diagram of a sorting container according to some embodiments of this specification.
  • the sorting container 120 can be used to adsorb cells labeled with magnetic particles to achieve the purpose of cell sorting.
  • the outer shell of the sorting container 120 consists of an upper shell 121 and a lower shell 122.
  • the upper shell 121 and the lower shell 122 are respectively provided with a first open end 123 and a second open end 124.
  • the upper shell 121 and the lower shell 122 can form a cavity, and the cavity is filled with a plurality of magnetic conductor pellets 125. There are gaps between the plurality of magnetic conductor pellets 125 to allow sample cells to pass.
  • the magnetically conductive ball 125 may include a steel ball or an iron ball, and the magnetically conductive ball 125 will have magnetism under the action of the magnetic field module.
  • a magnetic field needs to be applied to the sorting container 120 to form a high magnetic gradient in the sorting container 120, thereby helping to adsorb cells labeled with magnetic particles in the sample into the sorting container 120.
  • the cells labeled by magnetic particles can be target cells or non-target cells.
  • cells labeled with magnetic particles flow through the sorting container 120 from the first open end 123, they can be adsorbed by the magnetic field with a high magnetic gradient and suspended between the gaps of several magnetic permeable beads 125, whereas cells labeled with non-magnetic particles can It can pass smoothly through the gaps between several magnetic conductor balls 125 and flow out of the sorting container through the second open end 124. 120.
  • the magnetic field is removed, the high magnetic gradient in the sorting container 120 disappears, which helps to release the magnetic particle-labeled cells adsorbed in the sorting container 120, thereby achieving the purpose of cell sorting.
  • Figure 5 is a schematic structural diagram of a pipeline system for cell sorting according to some embodiments of this specification
  • Figure 5B is a structural diagram of a pipeline system for cell sorting according to some embodiments of this specification.
  • Schematic diagram
  • Figure 5C is a schematic structural diagram of a pipeline system for cell sorting according to some embodiments of this specification.
  • cell sorting operations may include coarse sorting operations and fine sorting operations.
  • the coarse sorting operation may be set before the fine sorting operation.
  • the sorting container corresponding to the subdivision sorting operation may include one sorting container.
  • the sorting container corresponding to the subdivision sorting operation may include multiple sorting containers arranged in parallel.
  • the pipeline system 100 may also include a rough sorting container 150 (for example, a rough sorting container I).
  • the rough sorting container 150 may be arranged in series on multiple sorting containers 120 (for example, a sorting container I). Before container II, III, IV, V).
  • the number of rough sorting containers 150 may be one or more.
  • multiple coarse sorting containers 150 may be arranged in parallel or in series.
  • the pipeline system 100 may further include a coarse sorting magnetic field assembly, and the coarse sorting container 150 may be disposed in the coarse sorting magnetic field assembly.
  • the coarse sorting magnetic field component is similar to the magnetic field component 110 in Figures 1-3. For more information about the coarse sorting magnetic field component, please refer to the description of the magnetic field component 110 in Figure 1-3, and will not be described again here.
  • the pipeline system 100 may further include a cell transfer bag 161 , a first pipeline 171 and a second pipeline 172 .
  • the cell transfer bag 161 can be used to store cell samples processed by rough sorting operations.
  • both ends of the first pipeline 171 can be connected to the outlet end of the rough sorting container 150 and the first interface of the cell transfer bag 161 respectively, for transferring the rough sorting operation in the rough sorting container 150
  • the processed cell sample is transported to the cell transfer bag 161 .
  • the first interface of the cell transfer bag 161 may be an inlet of the cell sample processed by the rough sorting operation.
  • the parallel pipelines of the pipeline system 100 may include a first parallel pipeline 173-1, a second parallel pipeline 173-2, and an intersection pipeline 174.
  • the first parallel pipeline 173-1 and the second parallel pipeline 173-2 Can be set up in parallel.
  • one end of the first parallel pipe 173-1 and the second parallel pipe 173-2 may be connected to the outlet end of the rough sorting container 150.
  • the other ends of the first parallel pipeline 173-1 and the second parallel pipeline 173-2 may be connected to the intersection pipeline 174 and located in front of the intersection pipeline 174.
  • a valve for example, valve 9 as shown in FIGS.
  • a valve for example, the valve 10 shown in FIGS. 5A-5B
  • a valve may be provided on the second parallel pipeline 173 - 2 to allow fluid to flow through the second parallel pipeline 173 by opening or closing the valve.
  • At least two sorting containers 120 may be disposed on the first parallel pipeline 173-1, and at least two sorting containers 120 may be disposed in parallel.
  • a sorting container 120 may be provided on the second parallel pipeline 173-2.
  • at least two sorting containers 120 may be disposed on the second parallel pipeline 173-2, and at least two sorting containers 120 may be disposed in parallel.
  • a first branch 173-4 may be provided on the first parallel pipeline 173-1.
  • the first branch 173-4 may be provided in parallel with one or more sorting containers 120 on the first parallel pipeline 173-1.
  • a valve eg, valve 17 as shown in FIGS. 5B-5C
  • a second branch 173-5 can be provided on the second parallel pipeline 173-2.
  • the second branch 173-5 may be provided in parallel with one or more sorting containers 120 on the second parallel pipeline 173-2.
  • a valve eg, valve 18 as shown in FIGS. 5B-5C
  • the sorting containers on the first parallel pipeline and the second parallel pipeline can be flushed at the same time.
  • the sorting container II on the first parallel pipeline and the second parallel pipeline can be flushed at the same time.
  • the sorting container IV on the road, and then flush the sorting container III on the first parallel pipeline and the sorting container V on the second parallel pipeline at the same time, without flushing the sorting containers one by one, can improve the flushing efficiency (for example, Figure 5B-
  • the flushing efficiency of the pipeline system shown in Figure 5C is doubled compared to the flushing efficiency of the pipeline system shown in Figure 5A), shortening the total time of sorting and flushing operations.
  • the parallel pipeline of the pipeline system 100 may include a third parallel pipeline 173-3.
  • the third parallel pipeline 173-3 may be provided in parallel with the first parallel pipeline 173-1 and the second parallel pipeline 173-2.
  • one end of the third parallel pipeline 173-3 can be connected to the outlet end of the coarse sorting container 150, and the other end can be connected to the intersection pipeline 174.
  • a valve eg, valve 11 as shown in FIG. 5A
  • the second pipeline can be directly connected to the intersection pipeline without subdividing the sample cells.
  • the intersection pipeline 174 may be provided between the first parallel pipeline 173-1 and the second parallel pipeline 173-1. After parallel pipe 173-2.
  • a valve eg, valve 13 as shown in FIGS. 5A-5C
  • Pipeline 174 The fluid flowing through the first parallel pipeline 173-1, the second parallel pipeline 173-2, and the third parallel pipeline 173-3 can be collected into one pipeline through the intersection pipeline 174.
  • the pipeline system 100 may also include a first terminal pipeline 175 , a second terminal pipeline 176 , a first waste liquid bag 191 and a target cell bag 162 .
  • two ends of the first terminal pipeline 175 may be connected to the intersection pipeline 174 and the first waste liquid bag 191 respectively.
  • the first waste bag 191 may be an independent cell bag or a waste bag.
  • a valve eg, valve 14 as shown in FIGS. 5A-5C ) may be provided on the first end pipeline 175 to allow or prevent fluid flow through the first end pipeline 175 by opening or closing the valve. Fluid flows through first end line 175 .
  • the fluid flowing through the intersection pipe 174 can be collected in the first waste liquid bag 191 .
  • two ends of the second terminal pipeline 176 can be connected to the intersection pipeline 174 and the target cell bag 162 respectively.
  • a valve eg, valve 15 as shown in FIGS. 5A-5C
  • the fluid flowing through the intersection pipe 174 can be collected in the target cell bag 162.
  • the pipeline system 100 may also include a buffer bag 193 and a buffer line 177 .
  • two ends of the buffer pipeline 177 may be connected to the intersection pipeline 174 and the buffer liquid bag 193 respectively.
  • a valve eg, valve 12 as shown in FIGS. 5A-5C
  • Pipeline 177 Through the buffer bag, buffer pipes and pipes related to the cell transfer bag, the buffer in the buffer bag can be filled into the cell transfer bag, and the remaining cells in the cell transfer bag can be washed.
  • the components of the buffer may be different, and the buffer may at least include PBS (Phosphate Buffered Saline) buffer and ethylenediamine tetraacetic acid (Ethylene Diamine Tetraacetic Acid, EDTA).
  • PBS Phosphate Buffered Saline
  • ethylenediamine tetraacetic acid Ethylene Diamine Tetraacetic Acid, EDTA
  • the pipeline system 100 may also include a first intermediate pipeline 177-1.
  • both ends of the first intermediate pipeline 177-1 may be connected to the buffer bag 193 and the fourth pipeline 179 respectively.
  • a valve (for example, valve 1 as shown in Figures 5A-5C) may be provided on the first intermediate pipeline 177-1. By opening or closing the valve, fluid is allowed to flow through the first intermediate pipeline or Prevent fluid from flowing through the first intermediate pipe.
  • the buffer bag can be directly connected to the fourth pipeline to facilitate cleaning of the rough sorting container 150 .
  • the pipeline system 100 may also include a second intermediate pipeline 177-2.
  • both ends of the second intermediate pipeline 177-2 can be respectively connected to the buffer bag 193 and the first parallel pipeline 173-1, the second parallel pipeline 173-2 or the third parallel pipeline 173- 3.
  • a valve eg, valve 6 as shown in FIGS. 5A-5C
  • the buffer bag can be directly connected to the first parallel pipeline, the second parallel pipeline, or the third parallel pipeline to facilitate cleaning of the sorting container 120.
  • the pipeline system 100 may also include a third intermediate pipeline 177-3.
  • both ends of the third intermediate pipeline 177-3 may be connected to the rough sorting container 150 and the first parallel pipeline 173-1 and the first parallel pipeline 173-1, respectively.
  • a valve eg, valve 7 as shown in FIGS. 5A-5C
  • the coarse sorting container can be directly connected to the first parallel pipeline, the second parallel pipeline or the third parallel pipeline, and the fine sorting operation can be directly performed after the coarse sorting operation.
  • the pipeline system 100 may also include a fourth intermediate pipeline 177-4.
  • both ends of the fourth intermediate pipeline 177-4 may be connected to the second intermediate pipeline 177-2 or the third intermediate pipeline 177-3 and the second pipeline 172 respectively.
  • a valve eg, valve 16 shown in FIG. 5B
  • a valve may be provided on the fourth intermediate pipeline 177 - 4 to allow fluid to flow through the fourth intermediate pipeline or to prevent fluid flow by opening or closing the valve. Pass through the fourth intermediate pipeline.
  • the coarse sorting operation can be performed by closing the valve 16 during the fine sorting operation.
  • the container and related pipelines are flushed without hindering the continuation of the subdivision sorting operation, which can improve the sorting efficiency and shorten the total time of the sorting operation.
  • the pipeline system 100 may also include a second waste liquid bag 192 and a third pipeline 178 .
  • both ends of the third pipeline 178 may be connected to the rough sorting container 150 and the second waste liquid bag 192 respectively.
  • the second waste bag 192 may be an independent cell bag or waste bag.
  • a valve eg, valve 4 as shown in FIGS. 5A-5B
  • the tubing system 100 may also include a sample bag 130 and a fourth tubing 179 .
  • both ends of the fourth pipeline 179 may be connected to the sample bag 130 and the rough sorting container 150 respectively.
  • a valve (for example, valve 2 as shown in FIGS. 5A-5C ) may be provided on the fourth pipeline 179 to allow fluid to flow through the fourth pipeline 179 or to prevent fluid from flowing through the valve by opening or closing the valve.
  • Fourth pipeline 179 Through the fourth pipeline, the sample cells in the sample bag can flow into the rough sorting container for rough sorting operation.
  • tubing system 100 may also include a second bubble sensor 182 .
  • the second bubble sensor 182 may be disposed on the fourth line 179 . In some embodiments, when the second bubble sensor 182 detects that there is no fluid in the fourth pipeline 179 (that is, the liquid in the sample bag 130 runs out), a detection signal can be sent to the control device to stop rough sorting. operate.
  • piping system 100 may also include a fifth intermediate piping 177-5.
  • both ends of the fifth intermediate pipeline 177-5 may be connected to the fourth pipeline 179 and the third pipeline 178 respectively.
  • a valve eg, valve 3 as shown in FIGS. 5A-5B
  • a valve may be provided on the fifth intermediate pipeline 177 - 5 to allow fluid to flow through the fifth intermediate pipeline 177 by opening or closing the valve. -5 or prevent fluid from flowing through the fifth intermediate pipe 177-5.
  • a valve (for example, valve 3) can be provided on the third pipeline 178, and both ends of the third pipeline 178 can be connected to the fourth pipeline 179 and the second waste liquid bag respectively. 192.
  • the pumping speed of the pump corresponding to the coarse sorting container 150 may be greater than the pumping speed of the pump corresponding to the sorting container 120 .
  • the flow rate and flow rate of the driven liquid can meet the flow rate and flow rate of the liquid required in multiple sorting containers arranged in parallel.
  • the non-purpose cells marked by the magnetic particles are adsorbed by the rough sorting container 150, and the target cells flowing through the rough sorting container 150 are Collected in the cell transfer bag 161; when the second bubble sensor 182 detects that the liquid in the sample bag 130 has flowed out, the detection signal is sent to the control component, and the control component stops the rough sorting operation process.
  • Step 4 Backflush the cell transfer bag.
  • the main operation process includes: causing the magnetic field assembly 110 to act on each sorting container 120, and opening the valve 8 on the second pipeline 172, the valve 9 on the first parallel pipeline 173-1, or the second parallel pipeline 173 respectively.
  • the valve 10 on -2, the valve 12 on the buffer line 177, and the valve 13 on the intersection line 174 fill at least part of the buffer in the buffer bag 193 as backflush liquid into the cell transfer bag 161 to clean the cell transfer bag.
  • the valve 15 on the second end pipeline 176 is opened again, and the backwash liquid containing the target cells in the cell transfer bag 161 is finely sorted.
  • Step two is rough sorting operation.
  • step two in the cell sorting process shown in Figure 5B please refer to the description of step two in the cell sorting process shown in Figure 5A, and will not be described again here.
  • Step 3 Subdivide the selection operation.
  • step three in the cell sorting process shown in Figure 5B please refer to the description of step three in the cell sorting process shown in Figure 5A, and will not be described again here.
  • Step 4 Backflush the cell transfer bag.
  • step four in the cell sorting process shown in Figure 5B please refer to the description of step four in the cell sorting process shown in Figure 5A, and will not be described again here.
  • the order of flushing and sorting containers II, III, IV, and V can be exchanged arbitrarily.
  • process 600 may be performed by a processing device (or control component).
  • the process 600 may be stored in a storage device in the form of a program or instructions, and when the processing device executes the program or instructions, the process 600 may be implemented.
  • process 600 may utilize one or more additional operations not described below, and/or be completed without one or more operations discussed below.
  • the order of operations shown in FIG. 6 is not limiting.
  • the cell sorting device can be started by operating the control module (eg, switch button, start control on the interface).
  • control module eg, switch button, start control on the interface.
  • Step 620 Perform rough sorting control operation or filtering operation.
  • a coarse sorting control operation or a filtering operation may be performed before performing a fine sorting operation of alternating sorting or simultaneous sorting.
  • a coarse sorting container may be utilized to perform coarse sorting control operations.
  • the control component can control the coarse sorting magnetic field component, the rough sorting container, and open valves on corresponding pipelines to use the rough sorting container to perform rough sorting control operations. Specifically, the control component can control the activation of the coarse sorting magnetic field component, causing the coarse sorting magnetic field component to act on the coarse sorting container, and then control the cell sample to flow through the coarse sorting container, and collect the target cells flowing out of the coarse sorting container into the cells.
  • the cell sorting device may include a fourth pipeline, and a second bubble sensor (eg, second bubble sensor 182) disposed on the fourth pipeline.
  • Step 630 Use multiple sorting containers arranged in parallel to perform alternate sorting or simultaneous sorting.
  • the sorting containers arranged in parallel may be multiple sorting containers 120 in FIGS. 1-3 and 5A-5C.
  • alternating sorting may be that the sorting operations of multiple sorting containers are performed alternately. For example, at the current moment, at least one sorting container is sorting, and at least one sorting container is not sorting. After a period of time (for example, 3 minutes), at least one sorting container is not sorting, and at least one sorting container is sorting. .
  • simultaneous sorting may be for multiple sorting containers. Sorting operations are performed simultaneously.
  • the cell sorting device may include a second pipeline, and a first bubble sensor (eg, first bubble sensor 181 in Figures 5A-5B) disposed on the second pipeline.
  • the control component may stop alternating sorting or simultaneous sorting based on the first bubble sensor detecting a trigger stop signal.
  • step 620 can be omitted, and the cells can be directly sorted alternately or simultaneously.
  • step 630 may also include steps such as backflushing the cell transfer bag, flushing the sorting container and pipeline, releasing the adsorbed non-target cells in the sorting container, or flushing the rough sorting container at high speed.
  • this application uses specific words to describe the embodiments of the application.
  • “one embodiment”, “an embodiment”, and/or “some embodiments” means a certain feature, structure or characteristic related to at least one embodiment of the present application. Therefore, it should be emphasized and noted that “one embodiment” or “an embodiment” or “an alternative embodiment” mentioned twice or more at different places in this specification does not necessarily refer to the same embodiment. .
  • certain features, structures or characteristics in one or more embodiments of the present application may be appropriately combined.
  • numbers are used to describe the quantities of components and properties. It should be understood that such numbers used to describe the embodiments are modified by the modifiers "about”, “approximately” or “substantially” in some examples. Grooming. Unless otherwise stated, “about,” “approximately,” or “substantially” means that the stated number is allowed to vary by ⁇ 20%. Accordingly, in some embodiments, the numerical parameters used in the specification and claims are approximations that may vary depending on the desired features of the individual embodiment. In some embodiments, numerical parameters should account for the specified number of significant digits and use general digit preservation methods. Although the numerical fields and parameters used to confirm the breadth of the ranges in some embodiments of the present application are approximations, in specific embodiments, such numerical values are set as accurately as feasible.

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Abstract

一种用于细胞分选的管路系统、细胞分选设备及控制方法，所述管路系统包括：磁场组件以及设置在所述磁场组件中的多个分选容器；其中，所述多个分选容器并联设置。

Description

一种用于细胞分选的管路系统、细胞分选设备及控制方法
优先权信息
本发明要求2022年06月14日提交的申请号为202210667841.2的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本说明书涉及细胞分选技术领域，特别涉及一种用于细胞分选的管路系统、细胞分选设备及控制方法。
背景技术
随着细胞治疗和基因治疗技术的不断发展，关于细胞的相关研究已经逐渐成为当前医学乃至整个生命科学领域中的研究热点，目的细胞的获取是细胞治疗中的关键环节，而要获得较纯的目的细胞，细胞分选、纯化已成为关键的问题。细胞分选是把一种细胞从多细胞样本中分离出来，具体地，通过用抗体标记细胞，同时所用的抗体被荧光标记或连接免疫磁珠，利用荧光或免疫磁珠的特性来分离细胞。
免疫磁珠细胞分选流程简便，对技术人员要求不高，分选所得细胞灵敏度高、纯度好且细胞活性和复苏率较好，对于下游应用影响较小，应用前景较广。现有的免疫磁珠细胞分选方式主要有手动磁力柱分选和自动分选仪器分选等方式，但是现有的免疫磁珠细胞分选设备单次样本分选体积有限，分选时间较长，对细胞活力和正常细胞功能影响较大。
因此，有必要提供一种用于细胞分选的管路系统、细胞分选设备及控制方法，以在短时间内实现大体积、高纯度、高得率、可重现性以及正常的细胞活力和细胞功能的高质量细胞分选。
发明内容
本说明书实施例提供一种用于细胞分选的管路系统，所述管路系统包括：磁场组件以及设置在所述磁场组件中的多个分选容器；其中，所述多个分选容器并联设置。
在一些实施例中，所述管路系统还包括样本袋，以及设置在所述样本袋与所述多个分选容器之间的并联管路。
在一些实施例中，所述磁场组件包括多个磁场模块，其中，所述多个分选容器中的每个分选容器分别设置在一个所述磁场模块中。
在一些实施例中，所述磁场组件包括一个磁场模块，其中，所述多个分选容器共用一个所述磁场模块。
在一些实施例中，所述磁场组件包括多个磁场模块，其中，所述分选容器的数量大于所述磁场模块的数量，至少两个所述分选容器共用一个所述磁场模块。
在一些实施例中，所述管路系统还包括粗分选容器，所述粗分选容器串联设置在所述多个分选容器之前。
在一些实施例中，所述管路系统还包括细胞中转袋、第一管路和第二管路；其中，所述第一管路的两端分别连接所述粗分选容器的出口端和所述细胞中转袋的第一接口，所述第二管路设置于所述细胞中转袋的第二接口与所述多个分选容器的入口端之间。
在一些实施例中，所述管路系统还包括第一气泡传感器，所述第一气泡传感器设置在所述第二管路上。
在一些实施例中，所述管路系统包括第一并联管路、第二并联管路和交汇管路；其中，所述第一并联管路、所述第二并联管路的一端连接所述粗分选容器的出口端、另一端连接所述交汇管路；所述第一并联管路和所述第二并联管路上分别设置至少一个分选容器。
在一些实施例中，所述管路系统包括第三并联管路，所述第三并联管路与所述第一并联管路、所述第二并联管路并联设置，所述第三并联管路的一端连接所述粗分选容器的出口端、另一端连接所述交汇管路。
在一些实施例中，所述第一并联管路上设置第一支路，所述第一支路与所述第一并联管路上的所述至少一个分选容器并联设置。
在一些实施例中，所述第二并联管路上设置第二支路，所述第二支路与所述第二并联管路上的所述至少一个分选容器并联设置。
在一些实施例中，所述管路系统还包括第三废液袋和第五管路，所述第五管路的两端分别连接所述第三废液袋和所述交汇管路。
在一些实施例中，所述管路系统还包括第一末端管路、第二末端管路、第一废液袋以及目的细胞袋；其中，所述第一末端管路的两端分别连接所述交汇管路和所述第一废液袋，所述第二末端管路的两端分别连接所述交汇管路和所述目的细胞袋。
在一些实施例中，所述管路系统还包括缓冲液袋和缓冲管路；其中，所述缓冲管路的两端分别连接所述交汇管路和所述缓冲液袋。
在一些实施例中，所述管路系统还包括第二废液袋以及第三管路；其中，所述第三管路的两端分别连接所述粗分选容器和所述第二废液袋。
在一些实施例中，所述管路系统还包括样本袋、第四管路以及第二气泡传感器，其中，所述第四管路的两端分别连接所述样本袋和所述粗分选容器，所述第二气泡传感器设置在所述第四管路上。
在一些实施例中，所述管路系统还包括多个泵；其中，所述多个泵中的每个泵分别与所述粗分选容器以及所述分选容器中的一个对应设置，所述粗分选容器对应设置的泵的泵送速度大于所述分选容器对应设置的泵的泵送速度。
本说明书实施例提供一种细胞分选设备，所述细胞分选设备包括本说明书所述的管路系统。
本说明书实施例提供一种细胞分选系统的控制方法，其特征在于，所述方法包括：启动细胞分选设备，利用多个并联设置的分选容器进行交替式分选或同时分选。
在一些实施例中，所述方法还包括：在进行所述交替式分选或所述同时分选之前，利用粗 分选容器进行粗分选控制操作或过滤操作。
在一些实施例中，所述粗分选控制操作包括：启动粗分选磁场组件；控制细胞样本流经粗分选容器，将流出所述粗分选容器的目的细胞收集于细胞中转袋。
在一些实施例中，所述细胞分选设备包括第四管路，以及设置在所述第四管路上的第二气泡传感器；所述方法还包括：基于所述第二气泡传感器检测到触发停止信号，停止执行所述粗分选控制操作或过滤操作。
在一些实施例中，所述细胞分选设备包括第二管路，以及设置在所述第二管路上的第一气泡传感器；所述方法还包括：基于所述第一气泡传感器检测到触发停止信号，停止进行所述交替式分选或所述同时分选。
附图说明
本申请将以示例性实施例的方式进一步说明，这些示例性实施例将通过附图进行详细描述。这些实施例并非限制性的，在这些实施例中，相同的编号表示相同的结构，其中：
图1是根据本说明书一些实施例所示的用于细胞分选的管路系统的结构示意图；
图2是根据本说明书又一些实施例所示的用于细胞分选的管路系统的结构示意图；
图3是根据本说明书又一些实施例所示的用于细胞分选的管路系统的结构示意图；
图4是根据本说明书一些实施例所示的分选容器的结构示意图；
图5A是根据本说明书又一些实施例所示的用于细胞分选的管路系统的结构示意图；
图5B是根据本说明书又一些实施例所示的用于细胞分选的管路系统的结构示意图；
图5C是根据本说明书又一些实施例所示的用于细胞分选的管路系统的结构示意图；
图6是根据本说明书一些实施例所示的细胞分选系统的控制方法的示例性流程图。
具体实施方式
为了更清楚地说明本申请实施例的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单的介绍。显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请的一些示例或实施例，对于本领域的普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图将本申请应用于其它类似情景。除非从语言环境中显而易见或另做说明，图中相同标号代表相同结构或操作。
应当理解，本文使用的“系统”、“装置”、“单元”和/或“模块”是用于区分不同级别的不同组件、元件、部件、部分或装配的一种方法。然而，如果其他词语可实现相同的目的，则可通过其他表达来替换所述词语。
如本申请和权利要求书中所示，除非上下文明确提示例外情形，“一”、“一个”、“一种”和/或“该”等词并非特指单数，也可包括复数。一般说来，术语“包括”与“包含”仅提示包括已明确标识的步骤和元素，而这些步骤和元素不构成一个排它性的罗列，方法或者设备也可能包含其它的步骤或元素。
细胞分选的目的是获得理想的目的细胞，高质量的细胞分选不仅在于所得目的细胞的高纯度、高得率，还需要具备可重现性，以及确保分选后的细胞活力、正常的细胞功能等。在实际的细 胞分选过程中，往往在需要处理较大体积的样本量的同时又希望分选时间较短，对细胞活性影响更低。现有的免疫磁珠细胞分选设备单次样本分选体积有限，分选时间较长，一方面难以满足样本量要求，另一方面在分选较大体积样本时需要运行过长时间，对细胞活力和正常细胞功能影响较大。
本说明书实施例提供了一种用于细胞分选的管路组件。该管路组件包括磁场组件以及设置在磁场组件中的多个分选容器，其中，多个分选容器并联设置。通过泵驱动细胞样本在管路系统中流动，使得多个并联设置的分选容器在磁场模块中交替分选或同时分选，增大样本处理量，缩短分选时间，减少因分选时间较长而导致的细胞活性降低和细胞死亡，突破现有设备的单次样本分选体积和分选时间限制，以在短时间内实现大体积、高纯度、高得率、可重现性以及正常的细胞活力和细胞功能的高质量细胞分选。
在一些实施例中，该管路组件还可以包括粗分选容器，粗分选容器串联设置在多个分选容器之前。在一些实施例中，粗分选容器是用于执行粗分选操作的容器，粗分选操作是指磁场组件作用于粗分选容器，细胞样本以较快的速度流经粗分选容器。在一些实施例中，磁场组件不作用于粗分选容器时，粗分选容器可以称为过滤容器或预分选容器，此时细胞样本以较快的速度流经过滤容器以执行过滤操作。由于粗分选操作或过滤操作中细胞样本的流速较快、较为粗略，获得的目的细胞溶液或过滤液中可能仍含较多杂质，因此还可以在粗分选操作或过滤操作之后再进行细分选操作。在一些实施例中，分选容器是用于执行细分选操作的容器，分选容器也可以称为细分选容器，细分选操作是指让样本溶液以较慢的速度流经分选容器。由于细分选操作流速较慢、较为精细，能够较全面的去除非目的细胞及其它杂质，获得较纯的目的细胞。通过将粗分选操作或过滤操作和细分选操作结合，先对细胞样本进行粗分选操作或过滤操作，再对细胞样本进行细分选操作，使得分选后细胞的纯度更高，提高细胞分选效率。
下面将结合附图对本说明书实施例提供的管路组件进行详细描述。
图1是根据本说明书一些实施例所示的用于细胞分选的管路系统的结构示意图；图2是根据本说明书又一些实施例所示的用于细胞分选的管路系统的结构示意图；图3是根据本说明书又一些实施例所示的用于细胞分选的管路系统的结构示意图。
如图1-3所示，管路系统100可以包括磁场组件110以及多个分选容器120，多个分选容器120可以设置在磁场组件110中的。在一些实施例中，多个分选容器120可以并联设置。在一些实施例中，如图1-2所示，N可以表示分选容器120的数量，N个分选容器120可以并联设置。在一些实施例中，N可以为大于1的正整数，例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10等。在一些实施例中，如图3所示，多个分选容器120可以划分为多个组，例如，A组、B组。在一些实施例中，N1、N2或N3可以表示多个组中一个组的分选容器120的数量，例如，A组中共有N1个分选容器120、B组中共有N2个分选容器120。在一些实施例中，(N1+N2+N3)个分选容器120可以并联设置。在一些实施例中，N1、N2或N3可以为正整数，例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10等。在一些实施例中，N1、N2或N3可以不同，例如，N1为1，N2为2，N3为4。在一些实施例中，若N1、N2和N3都为1，图3所示的管路系统100与图1所示的管路系统100类似。
在一些实施例中，管路系统100还可以包括样本袋130和并联管路140，并联管路140可以设置在样本袋130与多个分选容器120之间。在一些实施例中，样本袋130的数量可以为一个或多个。在一些实施例中，样本袋130为多个时，多个样本袋130中为相同种类的细胞样本，并且多个样本袋130与并联管路140可以封闭连接。在一些实施例中，如图1-2所示，并联管路140可以包括N个并联的分支管路和分选容器120。在一些实施例中，如图3所示，并联管路140可以包括(N1+N2+N3)个并联的分支管路和分选容器120。
在一些实施例中，如图1和图3所示，磁场组件110可以包括多个磁场模块。在一些实施例中，如图1所示，分选容器120的数量与磁场模块的数量可以相同，多个分选容器120中的每个分选容器可以分别设置在一个磁场模块中。在一些实施例中，多个分选容器120可以在磁场组件110中同时执行细胞分选操作。在一些实施例中，同时执行细胞分选操作可以是使细胞样本同时流经多个分选容器120，以同时执行细胞分选操作。例如，如图1所示，细胞样本同时流经N个分选容器120，以同时执行细胞分选操作。在一些实施例中，多个分选容器120中的至少两个可以在磁场组件110中同时执行细胞分选操作。在一些实施例中，若包括两个以上分选容器120，可以使细胞样本同时流经其中至少两个分选容器120，以同时执行细胞分选操作。例如，如图1所示，细胞样本同时流经N个分选容器120中的至少两个分选容器120(其中，N大于2)，以使至少两个分选容器120同时执行细胞分选操作。相比于单个分选容器，通过图1所示的并联设置的管路系统进行细胞分选操作，当N＝3时，3个分选容器120同时执行细胞分选操作，对于同样的细胞样本量进行分选操作，通过图1所示的并联设置的管路系统的分选时间可以减少67％，或者在同样分选时间内，通过图1所示的并联设置的管路系统的分选样本量可以提高67％；当N＝4时，4个分选容器120同时执行细胞分选操作，对于同样的细胞样本量进行分选操作，通过图1所示的并联设置的管路系统的分选时间可以减少75％，或者在同样分选时间内，通过图1所示的并联设置的管路系统的分选样本量可以提高75％；当N＝5时，5个分选容器120同时执行细胞分选操作，对于同样的细胞样本量进行分选操作，通过图1所示的并联设置的管路系统的分选时间可以减少80％，或者在同样分选时间时，通过图1所示的并联设置的管路系统的分选样本量可以提高80％。
在一些实施例中，如图2所示，磁场组件110可以包括一个磁场模块，多个分选容器120可以共用一个磁场模块。在一些实施例中，可以将一个磁场模块固定设置，多个分选容器120可以依次移动，在一个分选容器120在磁场模块中完成细胞分选操作后，将下一个分选容器120移动至磁场模块中以完成下一次细胞分选操作，依次类推完成多个分选容器120中的细胞分选操作。在一些实施例中，可以将多个分选容器120固定设置，一个磁场模块依次移动使得多个分选容器120依次位于磁场模块中，在一个分选容器120在磁场模块中完成细胞分选操作后，将该磁场模块移动至下一个分选容器120处以完成下一次细胞分选操作，依次类推完成多个分选容器120中的细胞分选操作。
在一些实施例中，如图3所示，分选容器120的数量可以大于磁场模块的数量，至少两个分选容器120可以共用一个磁场模块。在一些实施例中，如图3所示，A组或B组分别包含至少两 个分选容器120和一个磁场模块，在A组或B组中，至少两个分选容器120可以共用一个磁场模块。在一些实施例中，以A组为例进行说明，可以将A组中的磁场模块固定设置，多个分选容器120可以依次移动，在一个分选容器120在磁场模块中完成细胞分选操作后，将下一个分选容器120移动至磁场模块中以完成下一次细胞分选操作，依次类推完成多个分选容器120中的细胞分选操作。在一些实施例中，可以将A组中的多个分选容器120固定设置，一个磁场模块依次移动使得多个分选容器120依次位于磁场模块中，在一个分选容器120在磁场模块中完成细胞分选操作后，将该磁场模块移动至下一个分选容器120处以完成下一次细胞分选操作，依次类推完成A组中的多个分选容器120中的细胞分选操作。在一些实施例中，图3中的多个组(例如，A组和B组)可以同时执行细胞分选操作。在一些实施例中，图3中的多个组同时执行细胞分选操作可以是使细胞样本同时流经多个组(例如，A组和B组)中处于磁场模块中的分选容器120，以使得多个组同时执行细胞分选操作。在一些实施例中，图3中的多个组(例如，A组和B组)可以依次执行细胞分选操作。在一些实施例中，图3中的多个组依次执行细胞分选操作可以是使细胞样本依次流经其中一个组(例如，A组或B组)中处于磁场模块中的分选容器120，依次类推依次完成多个组的一次细胞分选操作。在一些实施例中，图3中的所有组依次执行完细胞分选操作后，若细胞分选操作还未完成，可以将每个组中的下一个分选容器120移动至磁场模块中或者将每个组中的一个磁场模块移动使得下一个分选容器120位于该磁场模块中，再次使细胞样本依次流经其中一个组(例如，A组或B组)中处于磁场模块中的分选容器120，依次类推依次完成多个组的下一次细胞分选操作。在一些实施例中，图3中的多个组依次执行细胞分选操作时，每个组执行细胞分选操作时相当于图2中的管路系统执行细胞分选操作。
图4是根据本说明书一些实施例所示的分选容器的结构示意图。在一些实施例中，分选容器120可以用于吸附磁性颗粒标记的细胞，达到细胞分选的目的。
如图4所示，分选容器120的外壳由上壳121和下壳122，上壳121和下壳122上分别设置有第一开口端123和第二开口端124。上壳121和下壳122可以形成一个腔体内，该腔体内填充有若干个导磁体小球125，若干个导磁体小球125之间具有间隙，可允许样本细胞通过。在一些实施例中，导磁体小球125可以包括钢球或铁球，在磁场模块的作用下导磁体小球125会具有磁性。在一些实施例中，分选容器120的腔体的上下两端分别设置有第一筛板126和第二筛板127，若干导磁体小球125位于第一筛板126和第二筛板127所限制的腔体空间内，以防止导磁体小球125掉出分选容器120。在一些实施例中，第一筛板126和第二筛板127上开设有微孔，以便于流体在分选容器120内的流动。
当样本进入分选容器120前，需要对分选容器120施加磁场，使分选容器120内形成高磁性梯度，从而有助于将样本中磁性颗粒标记的细胞吸附在分选容器120内。其中，磁性颗粒标记的细胞可以是目的细胞，也可以是非目的细胞。当磁性颗粒标记的细胞从第一开口端123流经分选容器120时，可被高磁性梯度的磁场吸附，悬浮在若干个导磁体小球125的间隙之间，而非磁性颗粒标记的细胞可以从若干个导磁体小球125的间隙之间顺利通过，经第二开口端124流出分选容器 120。当磁场移除后，分选容器120内的高磁性梯度消失，有助于释放吸附在分选容器120内的磁性颗粒标记的细胞，从而达到细胞分选的目的。
图5是根据本说明书又一些实施例所示的用于细胞分选的管路系统的结构示意图；图5B是根据本说明书又一些实施例所示的用于细胞分选的管路系统的结构示意图；图5C是根据本说明书又一些实施例所示的用于细胞分选的管路系统的结构示意图。
在一些实施例中，细胞分选操作可以包括粗分选操作和细分选操作。在一些实施例中，粗分选操作可以设置于细分选操作之前。在一些实施例中，细分选操作对应的分选容器可以包括一个分选容器。在一些实施例中，细分选操作对应的分选容器可以包括多个并联设置的分选容器。通过将粗分选操作和细分选操作结合，可以使得分选后细胞的纯度更高，提高细胞分选效率。
如图5A-5C所示，管路系统100还可以包括粗分选容器150(例如，粗分选容器Ⅰ)，粗分选容器150可以串联设置在多个分选容器120(例如，分选容器Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ)之前。在一些实施例中，粗分选容器150的数量可以为一个或多个。在一些实施例中，多个粗分选容器150可以并联设置或串联设置。在一些实施例中，管路系统100还可以包括粗分选磁场组件，粗分选容器150可以设置在粗分选磁场组件中。粗分选磁场组件与图1-3中的磁场组件110类似，关于粗分选磁场组件的更多内容可以参见图1-3中关于磁场组件110的描述，在此不作赘述。
在一些实施例中，如图5A-5B所示，管路系统100还可以包括细胞中转袋161、第一管路171和第二管路172。在一些实施例中，细胞中转袋161可以用于储存经粗分选操作处理的细胞样本。在一些实施例中，第一管路171的两端可以分别连接粗分选容器150的出口端和细胞中转袋161的第一接口，用于将在粗分选容器150中经过粗分选操作处理的细胞样本输送至细胞中转袋161。在一些实施例中，细胞中转袋161的第一接口可以为经过粗分选操作处理的细胞样本的入口。在一些实施例中，第一管路171上可以设置阀门(例如，如图5A-5B所示的阀5)，通过打开或关闭阀门，使得允许流体流过第一管路171或阻止流体流过第一管路171。在一些实施例中，第二管路172可以设置于细胞中转袋161的第二接口与多个分选容器120的入口端之间，用于将储存在细胞中转袋161中的细胞样本输送至多个分选容器120中进行细分选操作。在一些实施例中，细胞中转袋161的第二接口可以为储存在细胞中转袋161中的细胞样本的流出口。在一些实施例中，多个分选容器120的入口端可以为流入分选容器120中的细胞样本的入口。在一些实施例中，第二管路172上可以设置阀门(例如，如图5A-5B所示的阀8)，通过打开或关闭阀门，使得允许流体流过第二管路172或阻止流体流过第二管路172。
在一些实施例中，如图5A-5B所示，管路系统100还可以包括第一气泡传感器181，第一气泡传感器181可以用于检测管路上是否有流体。在一些实施例中，第一气泡传感器181可以设置在第二管路172上。在一些实施例中，当第一气泡传感器181检测到第二管路172中没有流体(即，细胞中转袋161中的液体流完)时，可以将检测信号发给控制设备，以停止细分选操作。
在一些实施例中，如图5A所示，管路系统100的并联管路可以包括第一并联管路173-1、第二并联管路173-2和交汇管路174。在一些实施例中，第一并联管路173-1和第二并联管路173-2 可以并联设置。在一些实施例中，第一并联管路173-1和第二并联管路173-2的一端可以连接粗分选容器150的出口端。在一些实施例中，第一并联管路173-1和第二并联管路173-2的另一端可以连接交汇管路174并位于交汇管路174之前。在一些实施例中，第一并联管路173-1上可以设置阀门(例如，如图5A-5B所示的阀9)，通过打开或关闭阀门，使得允许流体流过第一并联管路173-1或阻止流体流过第一并联管路173-1。在一些实施例中，第二并联管路173-2上可以设置阀门(例如，如图5A-5B所示的阀10)，通过打开或关闭阀门，使得允许流体流过第二并联管路173-2或阻止流体流过第二并联管路173-2。通过同时设置第一并联管路173-1和第二并联管路173-2，可以将流经第二管路172中的流体分散到至少三个管路中。在一些实施例中，第一并联管路173-1上可以设置一个分选容器120。在一些实施例中，第一并联管路173-1上可以设置至少两个分选容器120，至少两个分选容器120可以并联设置。在一些实施例中，第二并联管路173-2上可以分别设置一个分选容器120。在一些实施例中，第二并联管路173-2上可以设置至少两个分选容器120，至少两个分选容器120可以并联设置。通过在第一并联管路和/或第二并联管路上设置至少一个分选容器，可以形成用于细分选操作的多条流体路径，多条流体路径均经过第一并联管路和/或第二并联管路以及分选容器，以实现细胞细分选操作中的各个步骤。
在一些实施例中，如图5B-5C所示，第一并联管路173-1上可以设置第一支路173-4。在一些实施例中，第一支路173-4可以与第一并联管路173-1上的一个或多个分选容器120并联设置。在一些实施例中，第一支路173-4上可以设置阀门(例如，如图5B-5C所示的阀17)，通过打开或关闭阀门，使得允许流体流过第一支路或阻止流体流过第一支路。在一些实施例中，如图5B-5C所示，第二并联管路173-2上可以设置第二支路173-5。在一些实施例中，第二支路173-5可以与第二并联管路173-2上的一个或多个分选容器120并联设置。在一些实施例中，第二支路173-5上可以设置阀门(例如，如图5B-5C所示的阀18)，通过打开或关闭阀门，使得允许流体流过第二支路或阻止流体流过第二支路。通过设置第一支路和第二支路，可以同时冲洗第一并联管路和第二并联管路上的分选容器，例如，同时冲洗第一并联管路上的分选容器II以及第二并联管路上的分选容器IV，再同时冲洗第一并联管路上的分选容器III以及第二并联管路上的分选容器V，而无需逐个冲洗分选容器，可以提高冲洗效率(例如，图5B-5C所示的管路系统的冲洗效率比图5A所示的管路系统的冲洗效率提高了一倍)，缩短分选和冲洗操作的总时长。
在一些实施例中，如图5A所示，管路系统100的并联管路可以包括第三并联管路173-3。在一些实施例中，第三并联管路173-3可以与第一并联管路173-1、第二并联管路173-2并联设置。在一些实施例中，第三并联管路173-3的一端可以连接粗分选容器150的出口端、另一端可以连接交汇管路174。在一些实施例中，第三并联管路173-3上可以设置阀门(例如，如图5A所示的阀11)，通过打开或关闭阀门，使得允许流体流过第三并联管路173-3或阻止流体流过第三并联管路173-3。通过设置第三并联管路，可以将第二管路与交汇管路直接连接，不对样本细胞进行细分选操作。
在一些实施例中，如图5A-5C所示，交汇管路174可以设置于第一并联管路173-1和第二 并联管路173-2之后。在一些实施例中，交汇管路174上可以设置阀门(例如，如图5A-5C所示的阀13)，通过打开或关闭阀门，使得允许流体流过交汇管路174或阻止流体流过交汇管路174。通过交汇管路174可以将流经第一并联管路173-1、第二并联管路173-2和第三并联管路173-3中的流体汇总到一个管路中。
在一些实施例中，如图5A-5B所示，管路系统100还可以包括第一末端管路175、第二末端管路176、第一废液袋191以及目的细胞袋162。在一些实施例中，第一末端管路175的两端可以分别连接交汇管路174和第一废液袋191。在一些实施例中，第一废液袋191可以是独立的细胞袋或废液袋。在一些实施例中，第一末端管路175上可以设置阀门(例如，如图5A-5C所示的阀14)，通过打开或关闭阀门，使得允许流体流过第一末端管路175或阻止流体流过第一末端管路175。通过第一末端管路175，可以将流经交汇管路174中的流体收集在第一废液袋191中。在一些实施例中，第二末端管路176的两端可以分别连接交汇管路174和目的细胞袋162。在一些实施例中，第二末端管路176上可以设置阀门(例如，如图5A-5C所示的阀15)，通过打开或关闭阀门，使得允许流体流过第二末端管路176或阻止流体流过第二末端管路176。通过第二末端管路176，可以将流经交汇管路174中的流体收集在目的细胞袋162中。
在一些实施例中，如图5A-5C所示，管路系统100还可以包括缓冲液袋193和缓冲管路177。在一些实施例中，缓冲管路177的两端可以分别连接交汇管路174和缓冲液袋193。在一些实施例中，缓冲管路177上可以设置阀门(例如，如图5A-5C所示的阀12)，通过打开或关闭阀门，使得允许流体流过缓冲管路177或阻止流体流过缓冲管路177。通过缓冲液袋、缓冲管路以及细胞中转袋相关的管路，可以将缓冲液袋中的缓冲液充入细胞中转袋，清洗细胞中转袋中的残留细胞。在一些实施例中，在不同的应用场景下，缓冲液的成分可以不同，缓冲液可以至少包括PBS(Phosphate Buffered Saline)缓冲液、乙二胺四乙酸(Ethylene Diamine Tetraacetic Acid,EDTA)。
在一些实施例中，如图5A-5C所示，管路系统100还可以包括第一中间管路177-1。在一些实施例中，第一中间管路177-1的两端可以分别连接缓冲液袋193和第四管路179。在一些实施例中，第一中间管路177-1上可以设置阀门(例如，如图5A-5C所示的阀1)，通过打开或关闭阀门，使得允许流体流过第一中间管路或阻止流体流过第一中间管路。通过设置第一中间管路，可以将缓冲液袋与第四管路直接相连，便于清洗粗分选容器150。
在一些实施例中，如图5A-5C所示，管路系统100还可以包括第二中间管路177-2。在一些实施例中，第二中间管路177-2的两端可以分别连接缓冲液袋193以及第一并联管路173-1、第二并联管路173-2或者第三并联管路173-3。在一些实施例中，第二中间管路177-2上可以设置阀门(例如，如图5A-5C所示的阀6)，通过打开或关闭阀门，使得允许流体流过第二中间管路或阻止流体流过第二中间管路。通过设置第二中间管路，可以将缓冲液袋与第一并联管路、第二并联管路或者第三并联管路直接相连，便于清洗分选容器120。
在一些实施例中，如图5A-5C所示，管路系统100还可以包括第三中间管路177-3。在一些实施例中，第三中间管路177-3的两端可以分别连接粗分选容器150以及第一并联管路173-1、第 二并联管路173-2或者第三并联管路173-3。在一些实施例中，第三中间管路177-3上可以设置阀门(例如，如图5A-5C所示的阀7)，通过打开或关闭阀门，使得允许流体流过第三中间管路或阻止流体流过第三中间管路。通过设置第三中间管路，可以将粗分选容器与第一并联管路、第二并联管路或者第三并联管路直接相连，经粗分选操作后直接进行细分选操作。
在一些实施例中，如图5A-5B所示，管路系统100还可以包括第四中间管路177-4。在一些实施例中，第四中间管路177-4的两端可以分别连接第二中间管路177-2或第三中间管路177-3以及第二管路172。在一些实施例中，第四中间管路177-4上可以设置阀门(例如，图5B所示的阀16)，通过打开或关闭阀门，使得允许流体流过第四中间管路或阻止流体流过第四中间管路。
通过在第四中间管路上设置阀16，在细分选操作过程中，如果粗分选操作已经完成，可以通过关闭阀16，在细分选操作过程中对执行粗分选操作的粗分选容器和相关管路进行冲洗，而不妨碍细分选操作继续进行，可以提高分选效率，缩短分选操作的总时长。
在一些实施例中，如图5A-5B所示，管路系统100还可以包括第二废液袋192以及第三管路178。在一些实施例中，第三管路178的两端可以分别连接粗分选容器150和第二废液袋192。在一些实施例中，第二废液袋192可以是独立的细胞袋或废液袋。在一些实施例中，第三管路178上可以设置阀门(例如，如图5A-5B所示的阀4)，通过打开或关闭阀门，使得允许流体流过第三管路178或阻止流体流过第三管路178。通过第三管路，可以将在粗分选容器中经过粗分选操作后的流体，收集在第二废液袋中。
在一些实施例中，如图5A-5C所示，管路系统100还可以包括样本袋130和第四管路179。在一些实施例中，第四管路179的两端可以分别连接样本袋130和粗分选容器150。在一些实施例中，第四管路179上可以设置阀门(例如，如图5A-5C示的阀2)，通过打开或关闭阀门，使得允许流体流过第四管路179或阻止流体流过第四管路179。通过第四管路，可以将样本袋中的样本细胞流入粗分选容器中进行粗分选操作。在一些实施例中，管路系统100还可以包括第二气泡传感器182。在一些实施例中，第二气泡传感器182可以设置在第四管路179上。在一些实施例中，当第二气泡传感器182检测到第四管路179中没有流体(即，样本袋130中的液体流完)时，可以将检测信号发给控制设备，以停止粗分选操作。
在一些实施例中，管路系统100还可以包括第五中间管路177-5。在一些实施例中，第五中间管路177-5的两端可以分别连接第四管路179和第三管路178。在一些实施例中，第五中间管路177-5上可以设置阀门(例如，如图5A-5B所示的阀3)，通过打开或关闭阀门，使得允许流体流过第五中间管路177-5或阻止流体流过第五中间管路177-5。通过设置第五中间管路177-5，可以将第四管路和第三管路直接相连，不对粗分选容器150进行清洗。
在一些实施例中，如图5C所示，第三管路178上可以设置阀门(例如，阀3)，第三管路178的两端可以分别连接第四管路179和第二废液袋192。
在一些实施例中，如图5C所示，管路系统100可以包括第五管路170和第三废液袋194。在一些实施例中，第五管路170的两端可以分别连接交汇管路174和第三废液袋194。通过设置第 五管路和第三废液袋，可以在细分选操作过程中将流穿的溶液收集入第三废液袋194中。
在一些实施例中，管路系统100还可以包括多个泵(图中未示出)。在一些实施例中，多个泵可以为非接触式泵，例如，蠕动泵。在一些实施例中，多个粗分选容器150可以对应设置一个泵。在一些实施例中，一个或多个粗分选容器150中的每一个可以对应设置一个泵。粗分选容器对应的泵可以称为粗选泵。在一些实施例中，粗分选容器150的数量可以大于或等于粗选泵的数量。在一些实施例中，多个分选容器120可以对应设置一个泵。在一些实施例中，多个分选容器120中的每一个可以对应设置一个泵。分选容器对应的泵可以称为细选泵。在一些实施例中，多个分选容器120的数量可以大于或等于细选泵的数量。在一些实施例中，泵的数量可以与粗分选容器150以及多个分选容器120的数量之和相同。通过设置泵的数量与粗分选容器以及分选容器的数量之和相同，可以使得粗分选容器以及每一个分选容器都对应配置有一个泵，通过泵驱动管路中的液体流动，提高液体流通速率，提高分选效率。
在一些实施例中，粗分选容器150对应设置的泵的泵送速度可以大于分选容器120对应设置的泵的泵送速度。通过将粗分选容器对应设置的泵的泵送速度设置较大，使得驱动的液体的流量和流速能够满足多个并联设置的分选容器中所需的液体的流量和流速。
在一些实施例中，细胞分选流程中的各个步骤是由流体(例如，样本流体和/或缓冲流体)沿对应的流体路径流动来实现的。下面将结合图5A-5C所示的不同管路系统100分别对细胞分选的部分关键流程进行详细的说明。
在一些实施例中，基于图5A所示管路系统100的细胞分选流程可以包括以下步骤：
步骤一，分选前的准备。其中，主要操作流程包括：在启动分选设备后，对管路系统100用缓冲液进行填充或灌注，以去除管路中的空气；清洗粗分选容器150和分选容器120，在此过程中磁场组件110不作用于粗分选容器150和分选容器120。
步骤二，粗分选操作。其中，主要操作流程包括：使磁场组件110作用于粗分选容器150，打开第四管路179上的阀2和第一管路171上的阀5，样本袋130中的液体流经粗分选容器150，粗分选容器150对应的蠕动泵以较快的速度匀速运行，此时被磁性颗粒标记的非目的细胞被粗分选容器150吸附，流穿粗分选容器150的目的细胞被收集在细胞中转袋161中；当第二气泡传感器182检测到样本袋130中的液体流完时，将检测信号发送给控制组件，控制组件停止粗分选操作流程。
步骤三，细分选操作。在一些实施例中，在粗分选操作开始一段时间(例如，1min、3min或5min)之后可以并行进行细分选操作。其中，细分选操作的主要操作流程包括：使磁场组件110作用于分选容器120(例如，分选容器Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ)，分别打开第二管路172上的阀8、第一并联管路173-1上的阀9、第二并联管路173-2上的阀10、交汇管路174上的阀13以及第二末端管路176上的阀15，对细胞中转袋161中的液体进行进一步的细分选操作。此时分选容器120(例如，分选容器Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ)对应的蠕动泵以较慢的速度匀速运行，细胞中转袋161中的液体均匀地被泵入分选容器120(例如，分选容器Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ)中，在此过程中，液体中剩余的被标记的非目的细胞被分选容器Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ吸附，流穿分选容器120的目的细胞被收集在目的细胞袋162 中；当第一气泡传感器181检测到细胞中转袋161中的液体流完时，将检测信号发送给控制组件，控制组件停止细分选操作流程。
步骤四，反冲细胞中转袋。其中，主要操作流程包括：使磁场组件110作用于各分选容器120，分别打开第二管路172上的阀8、第一并联管路173-1上的阀9或第二并联管路173-2上的阀10、缓冲管路177上的阀12以及交汇管路174上的阀13，将缓冲液袋193中的至少部分缓冲液作为反冲液体充入细胞中转袋161，清洗细胞中转袋161中残留的目的细胞。然后，在前面的基础上，再打开第二末端管路176上的阀15，对细胞中转袋161中的含目的细胞反冲液体进行细分选操作。
步骤五，冲洗分选容器和管路。其中，主要操作流程包括：使磁场组件110作用于粗分选容器150和各分选容器120，分别打开缓冲液袋193和样本袋之间的管路上的阀1和第三管路178上的阀4，对粗分选容器150和所在的第四管路179进行冲洗，将第四管路179中残留的细胞冲洗入第二废液袋192。然后，分别打开缓冲液袋193和第二管路172之间的管路上的阀6、第一并联管路173-1上的阀9、交汇管路174上的阀13以及第一末端管路175上的阀14，按次序运行分选容器Ⅱ和Ⅲ对应的蠕动泵，对分选容器Ⅱ、Ⅲ和所在的第一并联管路173-1进行冲洗，将管路中残留的细胞冲洗入第一废液袋191。相应地，分别打开缓冲液袋193和第二管路172之间的管路上的阀6、第二并联管路173-2上的阀10、交汇管路174上的阀13以及第一末端管路175上的阀14，按次序运行分选容器Ⅳ、Ⅴ对应的蠕动泵，对分选容器Ⅳ、Ⅴ和所在的第二并联管路173-2进行冲洗，将管路中残留的细胞冲洗入第一废液袋191。
步骤六，释放分选容器中吸附的非目的细胞并冲洗管路。其中，主要操作流程包括：撤去所有分选容器(粗分选容器150和分选容器120)上作用的磁场组件110，分别打开缓冲液袋193和样本袋之间的管路上的阀1、第三管路178上的阀4和粗分选容器150对应的蠕动泵，冲洗粗分选容器150和所在的第四管路，将之前被吸附的非目的细胞冲洗入第二废液袋192中。然后，分别打开缓冲液袋193和第二管路172之间的管路上的阀6、第一并联管路173-1上的阀9、交汇管路174上的阀13、第一末端管路175上的阀14和分选容器Ⅱ对应的蠕动泵，冲洗分选容器Ⅱ和对应的管路(第一并联管路173-1)，将之前被吸附的非目的细胞冲洗入第一废液袋191中。相应地，分别打开缓冲液袋193和第二管路172之间的管路上的阀6、第一并联管路173-1上的阀9、交汇管路174上的阀13、第一末端管路175上的阀14和分选容器Ⅲ对应的蠕动泵，冲洗分选容器Ⅲ和对应的管路(第一并联管路173-1)，将之前被吸附的非目的细胞冲洗入第一废液袋191中。然后，分别打开缓冲液袋193和第二管路172之间的管路上的阀6、第二并联管路173-2上的阀10、交汇管路174上的阀13、第一末端管路175上的阀14和分选容器Ⅳ对应的蠕动泵，冲洗分选容器Ⅳ和对应的管路(第二并联管路173-2)，将之前被吸附的非目的细胞冲洗入第一废液袋191中。然后，分别打开缓冲液袋193和第二管路172之间的管路上的阀6、第二并联管路173-2上的阀10、交汇管路174上的阀13、第一末端管路175上的阀14和分选容器Ⅴ对应的蠕动泵，冲洗分选容器Ⅴ和对应的管路(第二并联管路173-2)，将之前被吸附的非目的细胞冲洗入第一废液袋191中。
在一些实施例中，基于图5B所示管路系统100的细胞分选流程可以包括以下步骤：
步骤一，分选前的准备。关于图5B所示的细胞分选流程中步骤一的相关描述可以参见图5A所示的细胞分选流程中步骤一的描述，在此不作赘述。
步骤二，粗分选操作。关于图5B所示的细胞分选流程中步骤二的相关描述可以参见图5A所示的细胞分选流程中步骤二的描述，在此不作赘述。
步骤三，细分选操作。关于图5B所示的细胞分选流程中步骤三的相关描述可以参见图5A所示的细胞分选流程中步骤三的描述，在此不作赘述。
步骤四，反冲细胞中转袋。关于图5B所示的细胞分选流程中步骤四的相关描述可以参见图5A所示的细胞分选流程中步骤四的描述，在此不作赘述。
在一些实施例，可以关闭阀16，同时执行步骤三和步骤四。
步骤五，冲洗分选容器和管路。其中，主要操作流程包括：同时打开阀9、阀10、阀17和阀18，同时运行分选容器Ⅱ和Ⅳ对应的泵，在第一并联管路173-1和第二并联管路173-2的两个独立的循环管路里冲洗其对应的分选容器Ⅱ和Ⅳ，冲洗完成后停止泵运行；然后再同时运行分选容器Ⅲ、Ⅴ对应的泵，在第一并联管路173-1和第二并联管路173-2的两个独立的循环管路里冲洗其对应的分选容器Ⅲ、Ⅴ。在一些实施例中，同时运行分选容器对应的泵的顺序可以是任意组合。例如，可以先同时运行分选容器Ⅱ和Ⅴ对应的泵，后运行分选容器Ⅲ和Ⅳ对应的泵。又例如，可以先同时运行分选容器Ⅲ和Ⅴ对应的泵，后运行分选容器II和Ⅳ对应的泵。
步骤六，释放分选容器中吸附的非目的细胞并冲洗管路。关于图5B所示的细胞分选流程中步骤六的相关描述可以参见图5A所示的细胞分选流程中步骤六的描述，在此不作赘述。
在一些实施例中，基于图5C所示管路系统100的细胞分选流程可以包括以下步骤：
步骤一，分选前的准备。其中，主要操作流程包括：启动分选设备后，对管路系统100用缓冲液进行填充或灌注，以去除管路中的空气，并清洗粗分选容器150和分选容器120；在此过程中磁场组件110不作用于粗分选容器150和分选容器120。需要说明的是，在图5C所示管路系统100中，由于磁场组件110在整个过程中都不作用于粗分选容器150，粗分选容器150不进行粗分选操作过程，仅作为过滤容器或预分选容器，粗分选容器150也可以称为过滤容器或预分选容器。
步骤二，细胞分选操作，包括预分选操作和细分选操作。其中，主要操作流程包括：使磁场组件110作用于分选容器120，无需作用于粗分选容器150(不进行粗分选操作，仅执行过滤操作，作为预分选操作的容器)，打开阀2、阀7、阀9、阀10、阀13、阀19，对样本袋130中的样本溶液经过粗分选容器150进行过滤操作，然后流至分选容器120中进行分选，此时分选容器120对应的蠕动泵以较慢的速度匀速运行，样本袋130中的液体均匀的被泵送经过分选容器120，在此过程中样本溶液中被标记的目的细胞被分选容器120吸附，流穿的溶液收集入第三废液袋194中；当第二气泡传感器182检测到样本袋130中的液体流完，即停止细胞分选流程。
步骤三，反冲样本袋。其中，主要操作流程包括：使磁场组件110作用于各个分选容器120，打开阀2、阀7、阀9、阀10、阀12、阀13，通过蠕动泵泵送将一部分缓冲液充入样本袋130，清洗样本袋130和相关管路中的残留细胞。然后再打开阀2、阀7、阀9、阀10、阀13、阀19，重复 上述步骤二，对反冲入样本袋130中的含目的细胞的反冲液体再次进行分选操作。
在一些实施例中，步骤三的操作可以重复循环多次，每次循环都以第二气泡传感器182检测到样本袋130中的液体流完即停止当次循环操作流程。
步骤四，冲洗分选容器和相关管路。其中，主要操作流程包括：使磁场组件110作用于各个分选容器120，打开阀1和阀3，冲洗该段管路，冲洗液流进第二废液袋192。然后，打开阀1、阀7、阀9、阀10、阀17、阀18、阀13、阀14，冲洗粗分选容器150和相关管路，冲洗液流入第一废液袋191。然后，打开阀6、阀9、阀13、阀15，运行第一并联管路173-1上的分选容器120(例如，分选容器Ⅱ)对应的蠕动泵，冲洗第一并联管路173-1上的分选容器Ⅱ及其所在管路，冲洗液流进第一废液袋191。然后，打开阀6、阀9、阀13、阀14，运行第一并联管路173-1上的分选容器120(例如，分选容器Ⅲ)对应的蠕动泵，冲洗分选容器Ⅲ及其所在管路，冲洗液流进第一废液袋191。然后，打开阀6、阀10、阀13、阀14，运行第二并联管路173-2上的分选容器120(例如，分选容器Ⅳ)对应的蠕动泵，冲洗分选容器Ⅳ及其所在管路，冲洗液流进第一废液袋191。然后，打开阀6、阀10、阀13、阀14，运行第二并联管路173-2上的分选容器120(例如，分选容器Ⅴ)对应的蠕动泵，冲洗分选容器Ⅴ及其所在管路，冲洗液流进第一废液袋191。
在一些实施例中，冲洗分选容器Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ的顺序可以任意调换。
步骤五，释放目的细胞。其中，主要操作流程包括：撤去分选容器120(例如，分选容器Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ)对应的磁场组件110；然后打开阀17和阀18，同时运行第一并联管路173-1上的分选容器120(例如，分选容器Ⅱ、Ⅲ)中任意一个分选容器对应的蠕动泵，以及第二并联管路173-2上的分选容器120(例如，分选容器Ⅳ、Ⅴ)中任意一个分选容器对应的蠕动泵，利用该段管路内的溶液反复冲洗出分选容器120内被吸附的目的细胞；然后再运行第一并联管路173-1上的分选容器120(例如，分选容器Ⅱ、Ⅲ)中另一个分选容器对应的蠕动泵，以及第二并联管路173-2上的分选容器120(例如，分选容器Ⅳ、Ⅴ)中另一个分选容器对应的蠕动泵，利用该段管路内的溶液反复冲洗出分选容器120内被吸附的目的细胞。然后，打开阀6、阀9、阀10、阀17、阀18、阀13、阀15，将该段管路中的目的细胞冲洗入目的细胞袋162。然后，打开阀6、阀9、阀13、阀15，运行分选容器Ⅱ对应的蠕动泵，冲洗分选容器Ⅱ及其所在管路，冲洗液流进目的细胞袋162。然后打开阀6、阀9、阀13、阀15，运行分选容器Ⅲ对应的蠕动泵，冲洗分选容器Ⅲ及其所在管路，冲洗液流进目的细胞袋162。然后打开阀6、阀10、阀13、阀15，运行分选容器Ⅳ对应的蠕动泵，冲洗分选容器Ⅳ及其所在管路，冲洗液流进目的细胞袋162。然后打开阀6、阀10、阀13、阀15，运行分选容器Ⅴ对应的蠕动泵，冲洗分选容器Ⅴ及其所在管路，冲洗液流进目的细胞袋162。
在一些实施例中，冲洗分选容器Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ的顺序可以任意调换。
本说明书一些实施例还提供了一种细胞分选设备，该细胞分选设备包括本说明书所述的管路系统。有关管路系统的更多技术细节可参见图1至图5的相关描述，在此不再赘述。
在一些实施例中，图1至图5所示的管路系统可以独立于细胞分选设备制作。在使用时，可以将管路系统安装于细胞分选设备上，用于执行细胞分选过程，细胞分选完成后可以拆除。在一 些实施例中，图1至图5所示的管路系统可以与细胞分选设备一体化制作和使用。
在一些实施例中，细胞分选设备还可以包括控制组件，控制组件用于控制图1-图5所示的管路系统执行细胞分选过程。
图6是根据本说明书一些实施例所示的细胞分选系统的控制方法的示例性流程图。
在一些实施例中，流程600可以由处理设备(或控制组件)执行。例如，流程600可以以程序或指令的形式存储在存储设备中，当处理设备执行程序或指令时，可以实现流程600。在一些实施例中，流程600可以利用以下未描述的一个或以上附加操作，和/或不通过以下所讨论的一个或以上操作完成。另外，如图6所示的操作的顺序并非限制性的。
步骤610，启动细胞分选设备。
在一些实施例中，可以通过操作控制模块(例如，开关按钮、界面上的启动控件)，启动细胞分选设备。
在一些实施例中，在启动分选设备后，可以进行分选前的准备操作。关于分选前的准备操作的更多内容可以参见前述所述(例如，图5A-5B以及步骤一)，在此不作赘述。
步骤620，进行粗分选控制操作或过滤操作。
在一些实施例中，在进行交替式分选或同时分选的细分选操作之前，可以执行粗分选控制操作或过滤操作。
在一些实施例中，可以利用粗分选容器进行粗分选控制操作。在一些实施例中，控制组件可以控制粗分选磁场组件、粗分选容器以及打开对应管路上的阀门，以利用粗分选容器进行粗分选控制操作。具体地，控制组件可以控制启动粗分选磁场组件，使粗分选磁场组件作用于粗分选容器，然后控制细胞样本流经粗分选容器，将流出粗分选容器的目的细胞收集于细胞中转袋中。在一些实施例中，细胞分选设备可以包括第四管路，以及设置在第四管路上的第二气泡传感器(例如，第二气泡传感器182)。在一些实施例中，控制组件可以基于第二气泡传感器检测到触发停止信号，停止执行粗分选控制操作。关于粗分选控制操作的更多内容可以参见前述所述(例如，图5A-5B以及步骤二)，在此不作赘述。
在一些实施例中，可以利用过滤容器进行过滤操作。在一些实施例中，控制组件可以控制过滤容器以及打开对应管路上的阀门，以利用过滤容器进行过滤操作。具体地，控制组件可以控制细胞样本流经过滤容器进行过滤操作，流出过滤容器的细胞样本将流至分选容器120中进行细分选操作。在一些实施例中，控制组件可以基于第二气泡传感器检测到触发停止信号，停止执行过滤操作。关于过滤操作的更多内容可以参见前述所述(例如，图5C以及步骤二)，在此不作赘述。
步骤630，利用多个并联设置的分选容器进行交替式分选或同时分选。
在一些实施例中，并联设置的分选容器可以为图1-3和图5A-5C中的多个分选容器120。在一些实施例中，交替式分选可以为多个分选容器的分选操作是交替进行的。例如，当前时刻至少一个分选容器进行分选，至少一个分选容器未进行分选，一段时间(如，3min)后，至少一个分选容器未进行分选，至少一个分选容器进行分选。在一些实施例中，同时分选可以为多个分选容器的 分选操作是同时进行的。在一些实施例中，细胞分选设备可以包括第二管路，以及设置在第二管路上的第一气泡传感器(例如，图5A-5B中的第一气泡传感器181)。在一些实施例中，控制组件可以基于第一气泡传感器检测到触发停止信号，停止进行交替式分选或同时分选。关于细分选控制操作的更多内容可以参见前述所述(例如，图5A-5C以及步骤三)，在此不作赘述。
应当注意的是，上述有关流程600的描述仅仅是为了示例和说明，而不限定本说明书的适用范围。对于本领域技术人员来说，在本说明书的指导下可以对流程600进行各种修正和改变。然而，这些修正和改变仍在本说明书的范围之内。例如，步骤620可以省略，直接对细胞进行交替式分选或同时分选。又例如，步骤630之后还可以包括反冲细胞中转袋、冲洗分选容器和管路、释放分选容器中吸附的非目的细胞或高速冲洗粗分选容器等步骤。
本说明书实施例可能带来的有益效果包括但不限于：(1)通过并联设置的多个分选容器，可以在分选过程中实现多个分选容器交替式分选或同时分选，增大样本处理量，缩短分选时间，提高分选效率，减少因分选时间较长而导致的细胞活性降低和细胞死亡，突破现有设备的单次样本分选体积和分选时间限制，在短时间内实现大体积、高纯度、高得率、可重现性以及正常的细胞活力和细胞功能的高质量细胞分选；(2)通过将粗分选操作和细分选操作结合，使得分选后细胞的纯度更高，提高细胞分选效率。需要说明的是，不同实施例可能产生的有益效果不同，在不同的实施例里，可能产生的有益效果可以是以上任意一种或几种的组合，也可以是其他任何可能获得的有益效果。
上文已对基本概念做了描述，显然，对于本领域技术人员来说，上述详细披露仅仅作为示例，而并不构成对本申请的限定。虽然此处并没有明确说明，本领域技术人员可能会对本申请进行各种修改、改进和修正。该类修改、改进和修正在本申请中被建议，所以该类修改、改进、修正仍属于本申请示范实施例的精神和范围。
同时，本申请使用了特定词语来描述本申请的实施例。如“一个实施例”、“一实施例”、和/或“一些实施例”意指与本申请至少一个实施例相关的某一特征、结构或特点。因此，应强调并注意的是，本说明书中在不同位置两次或多次提及的“一实施例”或“一个实施例”或“一个替代性实施例”并不一定是指同一实施例。此外，本申请的一个或多个实施例中的某些特征、结构或特点可以进行适当的组合。
此外，除非权利要求中明确说明，本申请所述处理元素和序列的顺序、数字字母的使用、或其他名称的使用，并非用于限定本申请流程和方法的顺序。尽管上述披露中通过各种示例讨论了一些目前认为有用的发明实施例，但应当理解的是，该类细节仅起到说明的目的，附加的权利要求并不仅限于披露的实施例，相反，权利要求旨在覆盖所有符合本申请实施例实质和范围的修正和等价组合。例如，虽然以上所描述的系统组件可以通过硬件设备实现，但是也可以只通过软件的解决方案得以实现，如在现有的服务器或移动设备上安装所描述的系统。
同理，应当注意的是，为了简化本申请披露的表述，从而帮助对一个或多个发明实施例的理解，前文对本申请实施例的描述中，有时会将多种特征归并至一个实施例、附图或对其的描述中。 但是，这种披露方法并不意味着本申请对象所需要的特征比权利要求中提及的特征多。实际上，实施例的特征要少于上述披露的单个实施例的全部特征。
一些实施例中使用了描述成分、属性数量的数字，应当理解的是，此类用于实施例描述的数字，在一些示例中使用了修饰词“大约”、“近似”或“大体上”来修饰。除非另外说明，“大约”、“近似”或“大体上”表明所述数字允许有±20％的变化。相应地，在一些实施例中，说明书和权利要求中使用的数值参数均为近似值，该近似值根据个别实施例所需特点可以发生改变。在一些实施例中，数值参数应考虑规定的有效数位并采用一般位数保留的方法。尽管本申请一些实施例中用于确认其范围广度的数值域和参数为近似值，在具体实施例中，此类数值的设定在可行范围内尽可能精确。
针对本申请引用的每个专利、专利申请、专利申请公开物和其他材料，如文章、书籍、说明书、出版物、文档等，特此将其全部内容并入本申请作为参考。与本申请内容不一致或产生冲突的申请历史文件除外，对本申请权利要求最广范围有限制的文件(当前或之后附加于本申请中的)也除外。需要说明的是，如果本申请附属材料中的描述、定义、和/或术语的使用与本申请所述内容有不一致或冲突的地方，以本申请的描述、定义和/或术语的使用为准。
最后，应当理解的是，本申请中所述实施例仅用以说明本申请实施例的原则。其他的变形也可能属于本申请的范围。因此，作为示例而非限制，本申请实施例的替代配置可视为与本申请的教导一致。相应地，本申请的实施例不仅限于本申请明确介绍和描述的实施例。

Claims (24)

  1. 一种用于细胞分选的管路系统，其特征在于，所述管路系统包括：磁场组件以及设置在所述磁场组件中的多个分选容器；其中，
    所述多个分选容器并联设置。
  2. 根据权利要求1所述的管路系统，其特征在于，所述管路系统还包括样本袋，以及设置在所述样本袋与所述多个分选容器之间的并联管路。
  3. 根据权利要求1所述的管路系统，其特征在于，所述磁场组件包括多个磁场模块，其中，所述多个分选容器中的每个分选容器分别设置在一个所述磁场模块中。
  4. 根据权利要求1所述的管路系统，其特征在于，所述磁场组件包括一个磁场模块，其中，所述多个分选容器共用一个所述磁场模块。
  5. 根据权利要求1所述的管路系统，其特征在于，所述磁场组件包括多个磁场模块，其中，所述分选容器的数量大于所述磁场模块的数量，至少两个所述分选容器共用一个所述磁场模块。
  6. 根据权利要求1所述的管路系统，其特征在于，所述管路系统还包括粗分选容器，所述粗分选容器串联设置在所述多个分选容器之前。
  7. 根据权利要求6所述的管路系统，其特征在于，所述管路系统还包括细胞中转袋、第一管路和第二管路；其中，所述第一管路的两端分别连接所述粗分选容器的出口端和所述细胞中转袋的第一接口，所述第二管路设置于所述细胞中转袋的第二接口与所述多个分选容器的入口端之间。
  8. 根据权利要求7所述的管路系统，其特征在于，所述管路系统还包括第一气泡传感器，所述第一气泡传感器设置在所述第二管路上。
  9. 根据权利要求6所述的管路系统，其特征在于，所述管路系统包括第一并联管路、第二并联管路和交汇管路；其中，所述第一并联管路、所述第二并联管路的一端连接所述粗分选容器的出口端、另一端连接所述交汇管路；所述第一并联管路和所述第二并联管路上分别设置至少一个分选容器。
  10. 根据权利要求9所述的管路系统，其特征在于，所述管路系统包括第三并联管路，所述第三并联管路与所述第一并联管路、所述第二并联管路并联设置，所述第三并联管路的一端连接所述粗分选容器的出口端、另一端连接所述交汇管路。
  11. 根据权利要求9所述的管路系统，其特征在于，所述第一并联管路上设置第一支路，所述第一支路与所述第一并联管路上的所述至少一个分选容器并联设置。
  12. 根据权利要求9所述的管路系统，其特征在于，所述第二并联管路上设置第二支路，所述第二支路与所述第二并联管路上的所述至少一个分选容器并联设置。
  13. 根据权利要求9所述的管路系统，其特征在于，所述管路系统还包括第三废液袋和第五管路，所述第五管路的两端分别连接所述第三废液袋和所述交汇管路。
  14. 根据权利要求9所述的管路系统，其特征在于，所述管路系统还包括第一末端管路、第二末端管路、第一废液袋以及目的细胞袋；其中，所述第一末端管路的两端分别连接所述交汇管路和所述第一废液袋，所述第二末端管路的两端分别连接所述交汇管路和所述目的细胞袋。
  15. 根据权利要求14所述的管路系统，其特征在于，所述管路系统还包括缓冲液袋和缓冲管路；其中，所述缓冲管路的两端分别连接所述交汇管路和所述缓冲液袋。
  16. 根据权利要求6所述的管路系统，其特征在于，所述管路系统还包括第二废液袋以及第三管路；其中，所述第三管路的两端分别连接所述粗分选容器和所述第二废液袋。
  17. 根据权利要求6所述的管路系统，其特征在于，所述管路系统还包括样本袋、第四管路以及第二气泡传感器，其中，所述第四管路的两端分别连接所述样本袋和所述粗分选容器，所述第二气泡传感器设置在所述第四管路上。
  18. 根据权利要求6或15所述的管路系统，其特征在于，所述管路系统还包括多个泵；其中，所述多个泵中的每个泵分别与所述粗分选容器以及所述分选容器中的一个对应设置，所述粗分选容器对应设置的泵的泵送速度大于所述分选容器对应设置的泵的泵送速度。
  19. 一种细胞分选设备，其特征在于，所述细胞分选设备包括权利要求1至18任一项所述的管路系统。
  20. 一种细胞分选系统的控制方法，其特征在于，所述方法包括：
    启动细胞分选设备，利用多个并联设置的分选容器进行交替式分选或同时分选。
  21. 根据权利要求20所述的控制方法，其特征在于，所述方法还包括：
    在进行所述交替式分选或所述同时分选之前，利用粗分选容器进行粗分选控制操作或过滤操作。
  22. 根据权利要求21所述的控制方法，其特征在于，所述粗分选控制操作包括：
    启动粗分选磁场组件；
    控制细胞样本流经粗分选容器，将流出所述粗分选容器的目的细胞收集于细胞中转袋。
  23. 根据权利要求21所述的控制方法，其特征在于，所述细胞分选设备包括第四管路，以及设置在所述第四管路上的第二气泡传感器；所述方法还包括：
    基于所述第二气泡传感器检测到触发停止信号，停止执行所述粗分选控制操作或过滤操作。
  24. 根据权利要求20所述的控制方法，其特征在于，所述细胞分选设备包括第二管路，以及设置在所述第二管路上的第一气泡传感器；所述方法还包括：
    基于所述第一气泡传感器检测到触发停止信号，停止进行所述交替式分选或所述同时分选。
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