WO2023234278A1 - 分子センサーを用いた分析システムおよび方法 - Google Patents

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WO2023234278A1
WO2023234278A1 PCT/JP2023/019998 JP2023019998W WO2023234278A1 WO 2023234278 A1 WO2023234278 A1 WO 2023234278A1 JP 2023019998 W JP2023019998 W JP 2023019998W WO 2023234278 A1 WO2023234278 A1 WO 2023234278A1
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WO
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molecular sensor
sample
measurement
virtual
raman
Prior art date
Application number
PCT/JP2023/019998
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
和男 桶本
プラカッシ スリダラ ムルティ
Original Assignee
アトナープ株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Publication of WO2023234278A1 publication Critical patent/WO2023234278A1/ja

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    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/62—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light
    • G01N21/63—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light optically excited
    • G01N21/65—Raman scattering
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16C—COMPUTATIONAL CHEMISTRY; CHEMOINFORMATICS; COMPUTATIONAL MATERIALS SCIENCE
    • G16C20/00—Chemoinformatics, i.e. ICT specially adapted for the handling of physicochemical or structural data of chemical particles, elements, compounds or mixtures
    • G16C20/10—Analysis or design of chemical reactions, syntheses or processes

Definitions

  • the present invention relates to an analysis system and method using a molecular sensor.
  • the barcode includes a polymeric backbone that may include one or more branched structures. Tags may be attached to backbone and/or branched structures. Barcodes may also include probes that can bind to targets such as proteins, nucleic acids, and other biomolecules or aggregates. Different barcodes can be identified by tag type and location. In other embodiments, barcodes can be created by hybridization of one or more tagged oligonucleotides to a template that includes a container portion and a probe portion. Tagged oligonucleotides may be designed as modular code sections to form different barcodes specific for different targets. In an alternative embodiment, barcodes can be prepared by polymerizing monomer units. Bound barcodes can be detected by various imaging modalities such as surface plasmon resonance, fluorescence or Raman spectroscopy.
  • a molecular sensor that includes a tag, such as a molecular barcode, that can be detected by methods such as Raman spectroscopy, a probe that binds to the target molecule, metal, or ion, and a linker (skeleton) that connects them
  • a tag such as a molecular barcode
  • Raman spectroscopy a probe that binds to the target molecule, metal, or ion
  • a linker skeleton
  • the desired detection range for example, a Raman tag that can be detected by Raman spectroscopy
  • CARS coherent anti-Stokes Raman spectroscopy
  • SRS stimulated Raman scattering
  • One aspect of the present invention is an analysis system using a molecular sensor.
  • This system includes a measurement device that measures an analyte in a sample using a first measurement method, a plurality of probes, a plurality of tags, and a plurality of linkers that can connect any of the plurality of probes and the plurality of tags.
  • a database storing information including structure and optical properties, at least one tag uniquely detectable by a first measurement method among the plurality of probes, an arbitrary probe, and a linker capable of connecting them.
  • a simulator that can virtually synthesize a molecular sensor including the virtual molecular sensor and obtain a virtual measurement result of the virtual molecular sensor using the first measurement method.
  • the system further includes at least one probe targeting at least one of the components to be analyzed contained in the sample, at least one tag detectable at the expected concentration of the target, and at least one probe capable of connecting them.
  • This system further includes an analyzer that analyzes the components of the sample based on the results of measuring the sample using the measuring device using at least one molecular sensor provided by the molecular sensor providing device.
  • the weak component may be a trace component, or may be a component that is difficult to measure using a specific measurement method (first measurement method). Therefore, even if the sample contains components that are difficult to measure with high precision, or components that cannot or are difficult to measure using the first measurement method, the components of the sample can be analyzed through the molecular sensor, and furthermore, the components can be quantitatively analyzed. It may also be possible to perform highly accurate analysis.
  • This system uses at least one molecular sensor provided from a molecular sensor providing device as a virtual molecular sensor for a plurality of virtual samples of a plurality of virtual components containing a target and having different expected concentrations.
  • the learning device may include a learning device that generates a trained model that is trained using replicas of a plurality of measurement results including measurement results as learning data.
  • the analysis device may include an analysis module that analyzes results measured by the trained model.
  • This system may include an addressing device that assigns a two-dimensional or three-dimensional address to at least one molecular sensor provided by the molecular sensor providing device.
  • the measuring device may be configured to measure the sample in units of addresses using the first measuring method. For example, a multi-flow cell, a multi-address substrate, etc. may be used.
  • a typical first measurement method is Raman spectroscopy, for example CARS, and the tag may include a Raman tag.
  • the linker may include an organic molecular skeleton, and the molecular sensor may be a biosensor that detects a target and converts it into a signal using a biological material (enzyme, antibody, nucleic acid, microorganism, etc.) as a probe.
  • the first measurement method is standard Raman scattering, resonant Raman scattering, surface-enhanced resonant Raman scattering (SERS), tip-enhanced Raman scattering (TERS), coherent anti-Stokes Raman spectroscopy (CARS), stimulated Raman scattering (SAS), and reverse Raman spectroscopy, stimulated gain Raman spectroscopy, hyper-Raman scattering, molecular optical laser inspection (MOLE), Raman microprobe, Raman microscopy, confocal Raman microspectroscopy, three-dimensional scanning Raman, Raman saturation spectroscopy, It may be any of time-resolved resonance Raman, Raman decoupling spectroscopy, and UV-Raman microscopy.
  • Another aspect of the present invention is a method of analyzing an analyte in a sample using a system having a measuring device that measures an analyte using the first measuring method.
  • the system includes a database containing information including structural and optical properties regarding probes, tags, and linkers to which any of the probes and tags can be connected; Virtually synthesize a molecular sensor including at least one tag uniquely detectable by the first measurement method, an arbitrary probe, and a linker capable of connecting them, and and a simulator that can obtain virtual measurement results using the measurement method.
  • the method has the following steps.
  • the method may further include the following steps. ⁇ Multiple measurements including virtual measurement results by a simulator using the selected at least one molecular sensor as a virtual molecular sensor for multiple virtual samples of multiple virtual components containing targets and varying expected concentrations. Generating a replica of the result. - Generate a trained model that is trained using replicas of multiple measurement results as learning data. In the analyzing step, results measured by the learned model may be analyzed.
  • a two-dimensional or three-dimensional address may be assigned to at least one selected molecular sensor, and the sample may be measured and analyzed in units of addresses using a measuring device.
  • FIG. 1 is a block diagram showing an example of an information providing system including an analysis system.
  • FIG. 1 shows information for analyzing (identifying) the components of a sample 2 by measuring an analyte in the sample 2 such as a liquid, and for an application 5 to perform a predetermined operation or process, such as health management or diagnostic support.
  • An example of the provision system 1 is shown.
  • This system 1 holds a predetermined amount (quantitative amount) of a sample 2 containing an analyte (analyte substance, measurement target) inside or measures it via a translucent holder 20 that allows it to flow at a predetermined flow rate.
  • a system 10 for analyzing is a system that makes it possible to accurately measure and analyze weak components contained in a sample 2 using a molecular sensor 30.
  • Fluid samples 2 containing liquids (including aqueous solutions and other solutions) or gases to be analyzed include fluids used during the manufacturing process, fluids discarded during the manufacturing process, air, river water, wastewater, and blood. , serum, body fluid, culture fluid, amplification fluid, etc.
  • Applications 5 may be manufactured or developed for various purposes, such as quality control, system monitoring, system control, environmental monitoring, health monitoring, diagnostic support, treatment monitoring, hazard monitoring, etc.
  • the sample 2 may contain a component of an object of interest (region of interest), which is one of the information required for these applications 5 to fulfill their purposes, and the sample 2 may contain components of an object of interest (region of interest), which is one of the information necessary for these applications 5 to fulfill their purposes.
  • the component (substance, specimen) that becomes the object of interest 5a may be provided by the application 5.
  • the analysis result 10a of the analysis system 10 may be fed back to the application 5, and the application 5 can perform processing based on the analysis result 10a and provide information to the user.
  • the sample 2 may be discharged from a living body such as a human body.
  • Sample 2 may be a urine sample, dialysis effluent, or exhaled breath (exhaled gas).
  • FIG. 2 shows an example of the molecular sensor 30.
  • the molecular sensor 30 is programmable and binds to at least one tag 31 that is uniquely detectable by a predetermined measurement method (specific measurement method, first measurement method) and a predetermined molecule, metal, or ion as a target. and a linker 33 that connects at least one tag 31 and the probe 32.
  • An example of the molecular sensor 30 is a molecular barcode, an example of which is disclosed in International Publication WO2005/030996 (Japanese Publication No. 2007-506431), the contents of which are incorporated herein by reference.
  • Molecular sensor 30 may be made of inorganic materials.
  • the linker may include an organic molecular backbone, such as an organic polymer backbone.
  • the molecular sensor 30 may be a biosensor that uses a biological material (enzyme, antibody, nucleic acid, microorganism, etc.) as a probe 32 to detect a target and convert it into a signal.
  • Molecular sensor 30 may be hydrophobic or hydrophilic.
  • An example of the first measurement method is Raman spectroscopy, which is particularly suitable for trace analysis, such as CARS (Coherent Anti-Stokes Raman Scattering), SRS (Stimulated Raman Scattering), and time It may be resolved CARS, surface-enhanced resonance Raman scattering (SERS), or tip-enhanced Raman scattering (TERS).
  • CARS Coherent Anti-Stokes Raman Scattering
  • SRS Stimulated Raman Scattering
  • TERS tip-enhanced Raman scattering
  • An example of a tag 31 that can be uniquely detected by Raman spectroscopy is a molecule (molecular arrangement) called a Raman tag, which repeats the same molecular arrangement or has different groups so as to produce different spectra in each Raman spectroscopic analysis. It can be made in a variety of ways, such as by adhering.
  • the Raman tag 31 may be generated to generate a unique spectrum in the spectral region (fingerprint region) of the main component included in sample 2, or can be generated to generate a unique spectrum in a silent region that does not include the fingerprint region. You may.
  • An example of the Raman tag 31 is a tag made of alkyne and/or nitrile.
  • Raman tags see “Raman and SERS microscopy for molecular imaging of live cells” (Nature Protocols volume 8, pages 677-69) by Almar F Palonpon, Jun Ando, Hiroyuki Yamakoshi, Kosuke Dodo, Mikiko Sodeoka, Satoshi Kawata, Katsumasa Fujita et al. 2 (2013) )).
  • Raman tags are “Super-multiplexed optical imaging and barcoding with engineered polyynes” by Fanghao Hu, Chen Zeng, Rong Long, Yupeng Miao, Lu Wei, Qizhi Xu, WeiMin et al. available in PMC 2018 July 15.).
  • the molecular sensor (molecular barcode) 30 may include a polymeric Raman label as a tag 31 attached to one or more probes for detection of target molecules.
  • polymeric Raman labels are disclosed in International Publication WO 2005/030996.
  • a polymeric Raman label may include from 1 to 25 or more Raman tags, and each individual Raman tag attached to a single polymeric Raman label may be different.
  • a polymeric Raman label may include two or more copies of the same Raman tag.
  • the Raman tag 31 may be attached directly to the linker (skeleton) 33 or may be attached via a spacer molecule.
  • Polymeric Raman labels are among those that can provide a broader variety for spectral differentiation than monomeric labels, while still allowing for the sensitivity of Raman spectroscopic detection.
  • An example of the probe 32 is an affinity ligand, which is a ligand that includes a capture molecule that includes any molecule that can bind to any of a plurality of target analytes.
  • capture molecules include antibodies, antibody fragments, recombinant antibodies, single chain antibodies, receptor proteins, binding proteins, enzymes, inhibitor proteins, lectins, cell adhesion proteins, oligonucleotides, polynucleotides, nucleic acids, and aptamers. These examples include, but are not limited to.
  • the linker 33 can connect and integrate one or more tags 31 and the probe 32. Furthermore, the linker 33 is capable of changing the properties of the tag 31 so that when the probe 32 binds to the target (analyte), it is identified differently depending on the method of measuring the tag 31. For example, it is known that the wavelength of Raman scattering shifts because the overall structure or number of molecules of the molecular sensor 30 changes when the probe 32 binds to a target. Since the probe 32 is adapted to bind to a predetermined target, a change in state after binding, such as a peak position, can be determined during the design of the molecular sensor 30.
  • Linker 33 may include an organic molecule skeleton.
  • the backbone portion may be formed from phosphodiester, peptide and/or glycosidic bonds.
  • the backbone moiety may include nucleotides, amino acids, monosaccharides, or any of a variety of known plastic monomers such as vinyl, styrene, carbonate, acetate, acrylamide, and the like.
  • the molecular sensor 30 is used for the sample 2.
  • peak P1 appears.
  • sample 2 contains a target substance at a concentration higher than expected, there is a possibility that all of the molecular sensors 30 that have come into contact with sample 2 will bind to the target. In that case, as shown in FIG. 3(c), only the peak P2 of the molecular sensor 30 bound to the target appears.
  • the peak P1 of the molecular sensor 30 decreases and the peak P2 of the molecular sensor 30 bound to the target increases, as shown in FIG. 3(b). do.
  • the peak P2 of the molecular sensor 30 in a state bound to the target By increasing or decreasing the concentration, the concentration of the target contained in sample 2 can be measured with high accuracy, and an analysis result of sample 2 can be obtained.
  • the concentration of the target may be analyzed by comparing the increase/decrease in the peak P2 of the molecular sensor 30 bound to the target with the increase/decrease in the peak P1 of the molecular sensor 30.
  • the peak P1 of the molecular sensor 30 may not appear in the measurement region, for example, the detection wavelength region W1.
  • the sample Component 2 can be analyzed with higher accuracy.
  • the target of the molecular sensor 30 is any atom, chemical substance, molecule, compound, composition, microorganism, or aggregate to be measured (detected) and/or identified.
  • the information providing system 1 of this example includes at least one tag 31 that can be uniquely detected by a predetermined measurement method (first measurement method), a probe 32 that binds to a predetermined molecule, metal, or ion as a target.
  • the system includes a system 10 that analyzes a target system (sample) 2 containing multiple components using a molecular sensor 30 that includes these tags 31 and a linker 33 that connects a probe 32.
  • the analysis system 10 includes a measurement device 19 that measures a target system (sample) 2 by a first measurement method (for example, CARS), a plurality of probes 32 that constitute a molecular sensor 30, a tag 31, and a linker 33 that can connect them.
  • a first measurement method for example, CARS
  • a molecular sensor 30 containing a database 11 containing the structure and optical properties of the virtual molecular sensor, an arbitrary probe 32, a tag 31, and a linker 33 capable of connecting them is synthesized virtually, and the first measurement of the virtual molecular sensor is performed.
  • a simulator 12 outputs a virtual measurement result (detection result) 55 according to the method, a sample is obtained from the result of combining the virtual measurement result 55 of the virtual molecular sensor of the simulator 12 and the preliminary measurement result 59 by the measurement device 19.
  • a molecular sensor providing device (providing device) 13 that selects and provides at least one molecular sensor 30 containing a probe, a tag, and a linker suitable for multi-component analysis, and a sample using the provided molecular sensor 30.
  • the analyzer 14 actually analyzes the multiple components of the sample 2 based on the results 50 of the samples 2 measured by the measuring device 19.
  • the database 11 includes information about multiple probes 32, multiple tags 31, and multiple linkers 33, and a simulation that includes spectra when a molecular sensor synthesized from these is measured by the first measurement method, in this example, CARS. information 35 for.
  • the simulator 12 includes at least one probe 32 that targets at least one of the components to be analyzed contained in the sample 2, at least one tag 31 that can be detected at the expected concentration of the target, and at least one probe that can connect them.
  • information 55 including virtual measurement results of at least one virtual molecular sensor 30 including one linker 33 is generated.
  • the information 6 on the target and expected concentration for which the molecular sensor 30 is selected may be obtained from the weak component and its concentration predicted from the preliminary measurement result 59, or the target of interest provided from the application 5.
  • the information 6 regarding the target is provided via the providing device 13 that includes a function of selecting the virtual molecular sensor 30, but it is also provided from the control device 18 of the analysis system 10 that controls each function including the simulator 12. It's okay.
  • One function 12a of the simulator 12 is to assume a molecular sensor 30 useful for a given target, expected concentration, and measurement method, and to generate a hypothetical result 55 when measuring using the molecular sensor 30. This is the function provided.
  • This function (device or function that provides information for selection) 12a assumes a plurality of molecular sensors 30 for a combination of one target and expected concentration, and provides their virtual measurement results 55. Good too.
  • the selection device (selector) 13a of the molecular sensor providing device 13 can select a molecular sensor 30 that provides a result suitable for measuring the sample 2 from among the provided virtual measurement results 55.
  • This function 12a of the simulator 12 may assume a combination of a plurality of molecular sensors 30 for a plurality of targets and generate a virtual measurement result 55 by simultaneously measuring them. Multiple sets of molecular sensors 30 may be assumed for multiple targets, and virtual measurement results 55 may be generated for those molecular sensor sets.
  • An example of the virtual measurement result 55 is a CARS spectrum.
  • Another function 12b of the simulator 12 is a function (learning data generation function) of generating learning data (teacher data) 60 for generating the trained model (artificial intelligence) 16.
  • This function 12b uses a molecular sensor 30 or a set of molecular sensors 30 selected for measurement (as a virtual molecular sensor) to generate a virtual sample of a virtual component 56 whose expected concentration is varied over an expected range. is set, and a virtual measurement result 55 is generated by measuring the virtual sample.
  • the virtual component 56 may include a result 59 of preliminary measurement of the actual sample 2.
  • This function 12b generates virtual measurement results (virtual spectrum )55.
  • this function 12b provides replicas 60 of a plurality of measurement results including a plurality of virtual components 56 and virtual measurement results 55 for each virtual component 56 to the learning device 15 as learning data.
  • the molecular sensor providing device 13 includes a function as an automatic design device for a programmable molecular sensor 30.
  • the molecular sensor providing device 13 includes a function (selector) 13a for selecting a molecular sensor 30 to be used for actual measurement, and a function (generator) 13b for automatically generating the selected molecular sensor 30.
  • the selector 13a selects at least one weak component that can be predicted from the results of preliminary measurement of the sample (object system) 2 by the measuring device 19, and at least one weak component of the analysis target (object of interest) 5a specified by the application 5.
  • Information 6 regarding a target containing at least one of the components is set, and probe 32 corresponding to one or more targets and at least one tag detectable at the expected concentration of the target are set. 31 and at least one linker 33 capable of connecting them, a virtual measurement result (detection result) 55 of at least one virtual molecular sensor 30 is obtained from the simulator 12.
  • the selector 13a further includes at least a probe 32, a tag 31, and a linker 33 suitable for multi-component analysis of the sample 2, based on a virtual analysis result obtained by combining the virtual measurement result 55 and the preliminary measurement result 59.
  • One molecular sensor 30 is selected or automatically designed.
  • the generator 13b automatically generates the selected molecular sensor 30 and prepares it for use in measurement.
  • the generator 13b may provide a molecular sensor 30 selected from a variety of stocked molecular sensors 30 for use in measurement.
  • the component (target) to be measured using the molecular sensor 30 and its expected concentration may be determined from the results of preliminary measurements. For example, it is possible to assume the target contained in the sample 2 and its concentration from weak information close to noise such as side lobes contained in the spectrum of the preliminary measurement result 59.
  • the target and its expected concentration may also be determined by the specifications of the application 5, which provides information based on data of particular analytical interest. For example, if the target system (sample) 2 is blood, the blood concentration of weak components such as target trace components and ions that are difficult to directly measure with the CARS measuring device 19 is determined within a certain range. The same applies to other applications.
  • a molecular sensor 30 that can be detected or is suitable for detection by the CARS measurement device 19 is targeted at a desired weak component contained in the sample 2, and the signal of the molecular sensor 30 obtained by the CARS measurement device 19 is directly detected. It can be selected so as not to interfere with the signal (spectrum) of the component of sample 2 that can be measured, or so as to be easy to separate.
  • the measurement system (CARS measurement device) 19 performs quantitative analysis based on the relationship between the existing signal (spectrum) obtained from the sample 2 and the signal (spectrum) of the other molecular sensor 30.
  • the molecular sensor 30 used to measure the sample 2 can be designed to have an output and resolution that is possible.
  • a design suitable for an analysis system that analyzes the signal of the measurement system 19 employed in the analyzer 14 may be adopted.
  • a combination of molecular sensors 30 may be designed that provides a resolution that allows quantitative analysis in the analysis protocol, and when analysis using a learning model (AI) is adopted, A combination of molecular sensors 30 that can appropriately create an educational model may be designed.
  • FIG. 4 shows some examples of measurement results (detection results) used in the analysis system 10.
  • FIG. 4(a) is an example of the preliminary measurement result 59.
  • the result (spectrum) 59 obtained by directly measuring sample 2 with the CARS measuring device 19 is a fingerprint region FR including peaks F1 to F5 reflecting several components contained in sample 2, and a silent region in which almost no peaks are detected. It may include a region SR.
  • Preliminary measurement results 59 indicate that information from components that do not appear as prominent peaks due to their trace amounts, or weak components that are difficult to detect as molecular motion, is included as a weak signal in the side lobe F10 or silent region SR. It's okay.
  • FIG. 4(b) is an example of a virtual measurement result (spectrum) 55 obtained by measuring the sample 2 using the assumed molecular sensor 30 in the simulator 12. For example, if five molecular sensors 30 are set for five targets, and the peaks P11 to P15 representing their measurement results appear in the silent region SR, the peaks F1 to F5 in the fingerprint region FR of sample 2 The concentration of each target contained in sample 2 can be measured without interfering with the sample.
  • FIGS. 4(c) and (d) show the concentrations of components (main components) that can be measured in the simulator 12 without changing the concentration of the target contained in the sample 2 or without using the molecular sensor 30 contained in the sample 2.
  • An example of a virtual measurement result (result of simulation) 55 is shown in which a virtual component 56 is set with a different value, and the virtual component 56 is measured using the molecular sensor 30.
  • Changes in height and position can be verified in advance as well as changes in height and position of peaks F1-F5 of the fingerprint. Therefore, by subjecting the learning model 16 for analysis to machine learning or deep learning using a replica 60 of measurement results including a combination of virtual components 56 and their virtual measurement results 55, the learned model 16 can be machine learned or deep learned. A learning model 16 can be generated.
  • the analysis system 10 uses a replica 60 of the measurement results provided by the simulator 12 as learning data (teacher data) to generate a trained learning model (trained model) 16 that outputs (estimates) analysis results from the measurement results 50.
  • the learning device 15 includes a learning device 15.
  • the analysis system 10 further performs machine learning on the virtual analysis results 55 of the simulator 12 using at least one selected molecular sensor 30 as a virtual molecular sensor for a large number of expected target systems including different expected targets and expected concentrations. , a learning device 15 that generates a trained learning model (a trained model, a trained learning module (AI)) 16.
  • the analysis system 10 automatically designs the molecular sensor 30, generates a large number of replicas with different measurement results by the automatically designed molecular sensor 30, generates an AI module 16 that has undergone machine learning in advance using these replicas, and performs analysis. May be used for.
  • the trained model may be generated using various conventional techniques related to machine learning as appropriate.
  • the model may be generated using a technique related to supervised machine learning such as SVM (Support Vector Machine).
  • SVM Small Vector Machine
  • the model may be generated using deep learning technology.
  • the model may be generated using various deep learning techniques such as DNN (Deep Neural Network), RNN (Recurrent Neural Network), and CNN (Convolutional Neural Network).
  • the analysis device 14 of the analysis system 10 may include an analysis module 14a that analyzes the actually measured results 55 using the learned model 16.
  • the analysis device 14 may have a function of analyzing multi-component information using another method such as a multivariate analysis module, in addition to or in addition to analysis using the learned model 16.
  • the molecular sensor 30 selected and provided by the molecular sensor providing device 13 may be supplied to the holder 20 together with the sample 2 and measured (detected) by the CARS measurement device 19 in a mixed state with the sample 2.
  • the molecular sensor 30 may be provided fixed to a substrate or a chip so that the CARS measurement device 19 can obtain data regarding the concentration of the target contained in the sample 2 by contacting the sample 2, or by other methods.
  • the label contained in the sample 2 and the probe 32 of the molecular sensor 30 may be provided so as to be able to bind to each other.
  • the selector 13a of the molecular sensor providing device 13 may lead to the solution.
  • the selector 13a may design the measurement method in the measurement device 19 as a program including a combination of time (order) and the molecular sensor 30.
  • the molecular sensor providing device 13 not only provides the molecular sensor 30, but also a cell (holder) 20 that holds the sample 2 for measurement in the measuring device 19, a chip containing a combination of an address and the molecular sensor 30.
  • the providing device 13 selects (designs and provides) the molecular sensor 30 using an appropriate optimization program or a learned model (artificial intelligence) so that the measurement time and resolution in the measuring device 19 are optimized. Good too. As optimization factors, the amount of sample required for measurement, sample deterioration due to continuous measurement, accuracy, economic efficiency, etc. may be added.
  • the holder 20 of this example has an address assigning device 21 that assigns a two-dimensional or three-dimensional address to the molecular sensor 30 provided by the molecular sensor providing device 13.
  • the measuring device 19 includes a scanning unit 19a for measuring the sample 2 by CARS in units of addresses.
  • the analysis device 14 includes an evaluation unit 14b that evaluates the measurement results obtained in units of addresses.
  • FIG. 5 shows several examples of automatically designed or automatically supplied programmable addressing devices (multi-address cells) 21.
  • FIG. 5(a) shows an example of a multi-flow cell 24 having a plurality of flows.
  • This flow cell 24 has two paths: a path 22 in which the sample 2 is flowed and measured without the addition of a molecular sensor 30; and a path 23 in which the sample 2 is measured after being injected with one or more molecular sensors 30 and brought into contact with the sample 2.
  • Flow cell 24 can include a variety of routes, such as a cell that sequentially adds molecular sensors 30.
  • the analyzer 14 analyzes the components contained in the sample 2 by integrating the measurement results at each path (address).
  • the CARS measurement device 19 scans these paths 22 and 23 and obtains measurement results, thereby identifying measurement results for each address, that is, measurement results that do not include the molecular sensor 30 and measurement results that include a different molecular sensor 30. can be obtained.
  • the analyzer 14 accurately qualitatively and quantitatively analyzes the components of the sample 2, including trace or weak components, from the measurement results that do not include the molecular sensor 30 and the measurement results that include different molecular sensors 30. Can be analyzed in detail.
  • These multi-address cells 21 may be automatically generated, or a plurality of flows or paths may be reconfigured, and tags 31 and probes connected to a linker 33 placed at a predetermined address in advance. 32 may be reconfigured.
  • FIG. 5(b) is an example of an addressing device 21 including a multi-address substrate (chip) 25 having a plurality of sections 26 each holding a different molecular sensor 30.
  • Each compartment 26 may hold one or more molecular sensors 30, and may further include a sensor for surface-enhanced Raman light (SERS) with a configuration such as a metal body capable of exciting localized surface plasmon resonance. It may also have a function as a chip.
  • the measuring device 19 is a CARS analysis unit
  • the scanning unit 19a scans the laser light source to obtain measurement results in address units.
  • the chip 25 that fixedly supports the molecular sensor 30 is made of porous glass beads, plastic, polysaccharide, nylon, nitrocellulose, composite material, ceramic, plastic resin, silica, silica-based material, silicon, modified silicon, carbon, metal, or inorganic material. It may include glass, fiber optic bundles, or any other type of solid support known in the art.
  • FIG. 6 shows a flow chart outlining the analysis method using the analysis system 10. This method may be recorded on a suitable recording medium and provided as a program (program product) 18p executed by the control device 18 that controls the analysis system 10.
  • the control device 18 may include computer resources such as a CPU and memory.
  • step 81 the sample 2 is preliminarily measured by the CARS measuring device 19, and the providing device 13 obtains the result 59.
  • step 82 the providing device 13 generates information 6 about the target and its expected concentration for preparing the molecular sensor 30, based on the results 59 of the preliminary measurements and/or the subject of interest of the application 5, and in step 83, the simulator 12 performs a simulation assuming the molecular sensor 30 (as a virtual molecular sensor) and generates virtual measurement results for the virtual molecular sensor.
  • the selection unit (selector) 13 of the providing device 13 selects the molecular sensor 30 to be used for measurement from the preliminary measurement result 59 and the virtual measurement result 55 obtained from the simulator 12.
  • step 85 the simulator 12 generates, as learning data, a replica 60 of the measurement results including the virtual component 56 and the virtual measurement result 55 using the selected molecular sensor 30 (as a virtual molecular sensor). do.
  • step 86 the learning device 15 performs machine learning on the learning model using the replica (learning data) 60 to generate a trained learning model 16.
  • the providing device 13 determines whether or not address setting is necessary, that is, whether or not the address providing device 21 is necessary.If necessary, in step 88, the providing device 13 generates and provides a device for address provision (address setting). do.
  • the CARS measuring device 19 measures the sample 2 using the molecular sensor 30.
  • the analysis device 14 uses the trained model 16 to provide the results of analyzing the sample 2 based on the measurement results 50 of the CARS measurement device 19.
  • any suitable method of Raman spectroscopy or related techniques known in the art may be used.
  • standard Raman scattering resonant Raman scattering, surface-enhanced resonant Raman scattering (SERS), tip-enhanced Raman scattering (TERS), coherent anti-Stokes Raman spectroscopy (CARS), stimulated Raman scattering (SAS), inverse Raman spectroscopy, stimulated gain Raman spectroscopy, hyper-Raman scattering, molecular optical laser inspection (MOLE) or Raman microprobe or Raman microscopy or confocal Raman microspectroscopy, three-dimensional or scanning Raman , Raman saturation spectroscopy, time-resolved resonance Raman, Raman decoupling spectroscopy or UV-Raman microscopy.
  • SERS surface-enhanced resonant Raman scattering
  • TERS tip-enhanced Raman scattering
  • CARS coherent anti-Stokes Raman spectroscopy
  • SAS
  • the present invention can be used with other suitable imaging modalities, such as by fluorescence microscopy, FTIR (Fourier transform infrared) spectroscopy, Raman spectroscopy, electron microscopy, and surface plasmon resonance.
  • a readable tag can be employed.
  • the tag 31 when the probe 32 binds to the target, the tag 31 is activated or inactivated with respect to the first measurement method, or the state detected by the first measurement method changes. It may be selected depending on the nature of the signal detected in the first measurement method. Examples include fluorescence, Raman, nanoparticle, nanotube, fullerene and quantum dot tags.
  • the above includes at least one tag uniquely detectable by the first measurement method, a probe that targets and binds to a predetermined molecule, metal, or ion, and a linker that connects the at least one tag and the probe.
  • a method for analyzing a target system containing multiple components using a molecular sensor comprising: (a) preliminary measurement of the target system by the first measurement method; (b) any probe, tag, and a linker capable of connecting them, and using a simulator that outputs a virtual detection result of the virtual molecular sensor by the first measurement method, at least one probe each targeting a predicted target comprising at least one trace component obtained and/or at least one trace component of the analyte specified by the application, and detection at an expected concentration of said at least one target.
  • This method includes a learning module that performs machine learning on virtual analysis results of the simulator using the at least one selected molecular sensor as a virtual molecular sensor for a large number of expected target systems including different expected targets and expected concentrations.
  • a learning model the actually analyzing may include analyzing measurement results by the learning module.
  • each linker is provided with a two-dimensional or three-dimensional address, and the method includes analyzing the target system in address units using the first measuring method. It may also include measuring.
  • the first measurement method may include CARS, and the tag may include a Raman tag.
  • the linker may include an organic molecular backbone, and the molecular sensor may be a biosensor.
  • the above also includes at least one tag that can be uniquely detected by the first measurement method, a probe that targets and binds to a predetermined molecule, metal, or ion, and the at least one tag and the probe are linked.
  • a system for analyzing a target system containing multiple components using a molecular sensor containing a linker Disclosed is a system for analyzing a target system containing multiple components using a molecular sensor containing a linker.
  • This system includes: (a) a measurement device that measures the target system using the first measurement method; (b) a database that includes structures and optical properties regarding a plurality of probes, tags, and linkers that can connect them; (c ) Targeting a predicted target containing at least one of at least one trace component that can be predicted from the results of preliminary measurement of the target system by the measurement device and at least one trace component of the analysis target specified by the application.
  • a virtual detection result of at least one virtual molecular sensor comprising at least one probe, at least one tag detectable at the expected concentration of said at least one target, and at least one linker capable of connecting them, and said preliminary measurement.
  • a molecular sensor generation device that selects and automatically generates at least one molecular sensor including the probe, tag, and linker suitable for multi-component analysis of the target system from a virtual analysis result synthesized from the above; and an analyzer that actually analyzes multiple components of the target system based on the measurement results obtained by contacting the automatically generated at least one molecular sensor with the target system using a measuring device.
  • This system includes a learning module that performs machine learning on virtual analysis results of the simulator using the at least one selected molecular sensor as a virtual molecular sensor for a large number of expected target systems including different expected targets and expected concentrations.
  • the analysis device may include a learning module for analyzing measurement results.
  • the analysis device assigns a two-dimensional or three-dimensional address to each linker of the at least one automatically generated molecular sensor, and the measurement device converts the target system in address units to the first measurement method. It may be measured by

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Abstract

分析システム（１０）はサンプル（２）の分析対象物を第１の測定方法により測定する測定装置（１９）と、プローブ（３２）、タグ（３１）、およびリンカー（３３）に関する情報を格納したデータベース（１１）と、タグ、プローブ、およびリンカーとを含む分子センサー（３０）を仮想的に合成し、その仮想分子センサーの第１の測定方法による仮想的な測定結果（５５）が得られるシミュレータ（１２）と、仮想的な測定結果と、測定装置によりサンプルを予備測定した結果（５９）とから、サンプルの分析に適した分子センサーを選択して提供する分子センサー提供装置（１３）と、測定装置によりサンプルを、分子センサー提供装置から提供された分子センサーを用いて測定した結果（５０）によりサンプルの成分を分析する分析装置（１４）とを有する。

Description

分子センサーを用いた分析システムおよび方法
　本発明は、分子センサーを用いた分析システムおよび方法に関するものである。
　国際公開ＷＯ２００５／０３０９９６号公報には、分子バーコードを作製および／または使用する方法が開示されている。このバーコードは、1つまたは複数の分岐構造を含んでもよいポリマー骨格を含む。タグは、骨格および／または分岐構造に付着してもよい。バーコードは、また、タンパク質、核酸および他の生体分子または凝集体のような標的に結合できるプローブを含んでもよい。異なるバーコードは、タグの型および位置により識別されうる。他の態様において、バーコードは、コンテナ部およびプローブ部を含む鋳型への1つまたは複数のタグ付きオリゴヌクレオチドのハイブリダイゼーションにより作製されうる。タグ付きオリゴヌクレオチドは、異なる標的に特異的な異なるバーコードを形成するように、モジュラーコード部として設計されてもよい。代替の態様において、バーコードは、モノマーユニットの重合により調製されうる。結合したバーコードは、表面プラズモン共鳴、蛍光またはラマン分光法のような様々なイメージング様式により検出されうる。
　分子バーコードなどの、ラマン分光などの方法により検出され得るタグと、標的となる分子、金属またはイオンと結合するプローブと、それらを接続するリンカー（骨格）とを備えた分子センサーを用いて微量成分を画像化したり、定量的に測定することが検討されている。測定対象は多成分系であることが多く、タグ、プローブおよびリンカーは標的と検出方法とに合わせて多種多様な組み合わせが可能である。しかしながら、所望の検出範囲（測定可能範囲）、例えば、ラマン分光で検出され得るラマンタグであっても、標準ラマン散乱、コヒーレントアンチストークスラマン分光法（ＣＡＲＳ）、誘導ラマン散乱（ＳＲＳ）のそれぞれの測定装置（検出装置）が検出可能な測定範囲（波長範囲）で有効であり、さらに、主成分のフィンガープリント領域とサイレント領域とを使い分け、ラマンタグの検出を効率的に行うことができるかなど、解決すべき課題がある。
　本発明の態様の１つは、分子センサーを用いた分析システムである。このシステムは、サンプルの分析対象物を第１の測定方法により測定する測定装置と、複数のプローブ、複数のタグ、およびそれら複数のプローブおよび複数のタグのいずれかを接続可能な複数のリンカーに関する構造および光学的性質を含む情報を格納したデータベースと、複数のプローブの中の第１の測定方法により一意的に検出可能な少なくとも１つのタグ、任意のプローブ、およびそれらを接続可能なリンカーとを含む分子センサーを仮想的に合成し、その仮想分子センサーの第１の測定方法による仮想的な測定結果が得られるシミュレータとを含む。このシステムは、さらに、サンプルに含まれる分析対象の成分の少なくともいずれかを標的とした少なくとも１つのプローブと、標的の予想濃度において検出可能な少なくとも１つのタグと、それらを接続可能な少なくとも１つのリンカーとを含む少なくとも１つの仮想分子センサーのシミュレータによる仮想的な測定結果と、測定装置によりサンプルを予備測定した結果とから、サンプルに含まれる、標的を含む多成分の分析に適したプローブ、タグおよびリンカーを含む少なくとも１つの分子センサーを選択して提供する分子センサー提供装置を有する。このシステムは、さらに、測定装置によりサンプルを、分子センサー提供装置から提供された少なくとも１つの分子センサーを用いて測定した結果によりサンプルの成分を分析する分析装置を有する。
　このシステムでは、測定方法、測定範囲（検出範囲、例えば、スペクトルの周波数範囲）、測定対象物（サンプル）に含まれる主成分と微弱成分、アプリケーションなどの関心対象の微弱成分などを加味して分子センサーを提供することが可能となる。微弱成分は、微量な成分であってもよく、特定の測定方法（第１の測定方法）では測定が難しい成分であってもよい。このため、精度の高い測定が難しい成分や、第１の測定方法では測定ができない、または難しい成分を含むサンプルであっても、分子センサーを介してサンプルの成分を分析でき、さらに、定量的にも精度の高い分析が可能となり得る。
　このシステムは、標的を含み、予想濃度を変えた複数の仮想成分の複数の仮想サンプルに対して、分子センサー提供装置から提供される少なくとも１つの分子センサーを仮想分子センサーとして用いたシミュレータの仮想的な測定結果を含む複数の測定結果のレプリカを学習データとして学習した学習済みモデルを生成する学習装置を有してもよい。分析装置は、学習済みモデルにより測定した結果を分析する分析モジュールを含んでもよい。
　このシステムは、分子センサー提供装置から提供される少なくとも１つの分子センサーに２次元または３次元のアドレスを付与するアドレス付与装置を有していてもよい。測定装置は、アドレス単位でサンプルを第１の測定方法で測定するように構成されていてもよい。例えば、マルチフローセル、マルチアドレス基板などを用いてもよい。
　典型的な第１の測定方法は、ラマン分光法、例えば、ＣＡＲＳであり、タグはラマンタグを含んでもよい。また、リンカーは有機分子骨格を含み、分子センサーは、生物学的な素材（酵素、抗体、核酸、微生物など）をプローブとして用いて標的を検出して信号化するバイオセンサーであってもよい。第１の測定方法は、標準ラマン散乱、共鳴ラマン散乱、表面増強共鳴ラマン散乱（ＳＥＲＳ）、チップ増強ラマン散乱（ＴＥＲＳ）、コヒーレントアンチストークスラマン分光法（ＣＡＲＳ）、誘導ラマン散乱（ＳＡＳ）、逆ラマン分光法、誘導利得ラマン分光法、ハイパーラマン散乱、分子光学レーザー検査法（ＭＯＬＥ）、ラマンマイクロプローブ、ラマン顕微鏡法、共焦点ラマン顕微分光測定法、３次元スキャンニングラマン、ラマンサチュレーション分光法、時間分解共鳴ラマン、ラマンデカップリング分光法、およびＵＶ－ラマン顕微鏡法のいずれかであってもよい。
　本発明の他の態様の１つは、サンプルの分析対象物を第１の測定方法により測定する測定装置を有するシステムにより分析する方法である。システムは、複数のプローブ、複数のタグ、およびそれら複数のプローブおよび複数のタグのいずれかを接続可能な複数のリンカーに関する構造および光学的性質を含む情報を格納したデータベースと、複数のプローブの中の第１の測定方法により一意的に検出可能な少なくとも１つのタグ、任意のプローブ、およびそれらを接続可能なリンカーとを含む分子センサーを仮想的に合成し、その仮想分子センサーの前記第１の測定方法による仮想的な測定結果が得られるシミュレータとを有する。当該方法は、以下のステップを有する。
・サンプルに含まれる分析対象の成分の少なくともいずれかを標的とした少なくとも１つのプローブと、標的の予想濃度において検出可能な少なくとも１つのタグと、それらを接続可能な少なくとも１つのリンカーとを含む少なくとも１つの仮想分子センサーのシミュレータによる前記仮想的な測定結果を得ること。
・仮想的な測定結果と測定装置によりサンプルを予備測定した結果とから、サンプルに含まれる、標的を含む多成分の分析に適したプローブ、タグおよびリンカーを含む少なくとも１つの分子センサーを選択すること。
・測定装置によりサンプルを、選択された少なくとも１つの分子センサーを用いて測定してサンプルの成分を分析すること。
　この方法は、さらに、以下のステップを含んでいてもよい。
・標的を含み、予想濃度を変えた複数の仮想成分の複数の仮想サンプルに対して、選択された少なくとも１つの分子センサーを仮想分子センサーとして用いてシミュレータにより仮想的な測定結果を含む複数の測定結果のレプリカを生成すること。
・複数の測定結果のレプリカを学習データとして学習した学習済みモデルを生成すること。
そして、分析するステップでは、学習済みモデルにより測定した結果を分析してもよい。
　選択された少なくとも１つの分子センサーに２次元または３次元のアドレスを付与し、測定装置により、アドレス単位でサンプルを測定して分析してもよい。
分析システムを含む情報提供システムの一例を示すブロック図。 分子センサーの一例を示す図。 分子センサーの検出例を示す図。 仮想的な測定結果の例を示す図。 プログラマブルなマルチアドレスセルの例を示す図。 分析システムを用いた分析方法の概要を示すフローチャート。
発明の実施の形態
　図１に、液体などのサンプル２中の分析対象物を測定することによりサンプル２の成分を分析（特定）し、アプリケーション５が所定の動作または処理、例えば、健康管理、診断サポートなどを行う情報提供システム１の一例を示している。このシステム１は、分析対象物（分析対象物質、測定対象物）を含むサンプル２を、所定の量（定量）、内部に保持または、所定の流量で流す透光性のホルダ２０を介して測定および分析するシステム１０を含む。この分析システム１０は、サンプル２に含まれる微弱成分を、分子センサー３０を用いて精度よく測定および分析することを可能とするシステムである。分析対象となる液体（水溶液、その他の溶液を含む）または気体を含む流体状のサンプル２は、製造プロセス中に用いられる流体、製造プロセス中に廃棄される流体、大気、河川水、排水、血液、血清、体液、培養液、増幅液などであってもよい。アプリケーション５は、品質管理、システム監視、システム制御、環境監視、健康監視、診断支援、治療監視、危険監視など、様々な目的のために製造または開発されたものであってもよい。サンプル２は、これらのアプリケーション５が目的を果たすために必要とする情報の１つである関心対象（関心領域）の成分を含むものであってもよく、分析システム１０で分析対象（測定対象）となる成分（物質、検体）はアプリケーション５から関心対象５ａとして提供されてもよい。分析システム１０の分析結果１０ａはアプリケーション５にフィードバックされてもよく、アプリケーション５は分析結果１０ａに基づく処理を行ったり、情報をユーザーなどに提供したりすることができる。例えば、サンプル２は、人体などの生体から排出されるものであってもよい。サンプル２は尿サンプルであってもよく、透析排液であってもよく、呼気（呼気ガス）であってもよい。
　図２に、分子センサー３０の一例を示している。分子センサー３０は、プログラマブルであり、所定の測定方法（特定の測定方法、第１の測定方法）により一意的に検出可能な少なくとも１つのタグ３１と、所定の分子、金属またはイオンを標的として結合するプローブ（アフィニティ）３２と、少なくとも１つのタグ３１およびプローブ３２を連結するリンカー３３とを含む。分子センサー３０の一例は分子バーコードであり、その一例は国際公開ＷＯ２００５／０３０９９６（日本国特表２００７－５０６４３１）に開示されており、その内容は、参照により本明細書に取り込まれる。分子センサー３０は無機物質により生成されてもよい。リンカーは有機ポリマー骨格などの有機分子骨格を含んでもよい。分子センサー３０は、生物学的な素材（酵素、抗体、核酸、微生物など）をプローブ３２として用いて標的を検出して信号化するバイオセンサーであってもよい。分子センサー３０は疎水性であってもよく、親水性であってもよい。
　第１の測定方法の一例は、ラマン分光法であり、特に、微量分析に適したＣＡＲＳ（コヒーレント反ストークスラマン散乱、Coherent Anti-Stokes Raman Scattering）、ＳＲＳ（誘導ラマン散乱、Stimulated Raman Scattering）、時間分解型ＣＡＲＳ、表面増強共鳴ラマン散乱（ＳＥＲＳ）、チップ増強ラマン散乱（ＴＥＲＳ）であってもよい。ラマン分光法により一意的に検出可能なタグ３１の一例はラマンタグと称される分子（分子配列）であり、それぞれのラマン分光分析において異なるスペクトルを生じるように同じ分子配列を繰り返したり、異なる基を付着させるなどの多種多様な方法で作成し得る。ラマンタグ３１は、サンプル２に含まれる主成分のスペクトル領域（フィンガープリント領域）に独自のスペクトを生じるように生成してもよく、フィンガープリント領域を含まないサイレント領域に独自のスペクトルを生じるように生成してもよい。ラマンタグ３１の一例はアルキンおよび／またはニトリルからなるタグである。ラマンタグについては、Almar F Palonpon, Jun Ando, Hiroyuki Yamakoshi, Kosuke Dodo, Mikiko Sodeoka, Satoshi Kawata, Katsumasa Fujitaらの「Raman and SERS microscopy for molecular imaging of live cells」（Nature Protocols volume 8, pages677-692 (2013)）に開示されている。また、ラマンタグの幾つかの例は、Fanghao Hu, Chen Zeng, Rong Long, Yupeng Miao, Lu Wei, Qizhi Xu, WeiMinらの「Super-multiplexed optical imaging and barcoding with engineered polyynes」（Nat Methods. Author manuscript; available in PMC 2018 July 15.）に開示されている。
　分子センサー（分子バーコード）３０は、標的分子の検出のための１つまたは複数のプローブに付着したポリマーラマン標識をタグ３１として含んでもよい。ポリマーラマン標識の幾つかの例は国際公開ＷＯ２００５／０３０９９６に開示されている。ポリマーラマン標識は、１～２５個またはそれ以上のラマンタグを含んでもよく、単一のポリマーラマン標識に付着した個々のラマンタグはそれぞれ異なっていてもよい。または、ポリマーラマン標識は、同じラマンタグの２つまたはそれ以上のコピーを含んでもよい。ラマンタグ３１は、リンカー（骨格）３３に直に付着してもよく、スペーサー分子を介して付着してもよい。ポリマーラマン標識は、ラマン分光検出の感度を考慮しながらも、モノマー標識より、スペクトル区別化のためのより幅広い種類を提供し得るものの１つである。
　プローブ３２の一例はアフィニティーリガンドであり、複数の標的分析対象物質のいずれかに結合しうる任意の分子を含む捕捉分子を含む配位子（リガンド）である。捕捉分子の例としては、抗体、抗体断片、遺伝子組み替え抗体、一本鎖抗体、受容体タンパク質、結合性タンパク質、酵素、インヒビタータンパク質、レクチン、細胞接着タンパク質、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、核酸、およびアプタマーを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
　リンカー３３は、１つまたは複数のタグ３１と、プローブ３２とを接続して一体化できるものである。また、リンカー３３は、プローブ３２が標的（分析対象）と結合するとタグ３１の測定方法により異なって識別されるようにタグ３１の性質を変えることができるものである。例えば、ラマン散乱は、プローブ３２が標的と結合すると分子センサー３０の全体の構造または分子数が変化するために波長がシフトすることが知られている。プローブ３２は所定の標的と結合するようになっているので、結合後の状態の変化、例えばピーク位置は分子センサー３０の設計の際に決定することができる。リンカー３３は、有機分子骨格部分を含でいてもよい。骨格部分は、ホスホジエステル結合、ペプチド結合および/またはグリコシド結合から形成されうる。骨格部分は、ヌクレオチド、アミノ酸、単糖、またはビニル、スチレン、カーボネート、アセテート、アクリルアミドなどのような様々な公知のプラスチックモノマーのいずれかを含んでもよい。
　図３（ａ）に示すように、例えば、サンプル２に分析対象となる物質（標的となる成分、標的）が含まれていない場合は、サンプル２に分子センサー３０を用いて、例えば、分子センサー３０を混入させたり、接触させた状態で測定するとピークＰ１のみが現れる。サンプル２に標的となる物質が想定した濃度以上に含まれていると、サンプル２と接触した分子センサー３０の全てが標的と結合する可能性がある。その場合は、図３（ｃ）に示すように、標的と結合した状態の分子センサー３０のピークＰ２のみが現れる。サンプル２に標的が想定した濃度程度で含まれていると、図３（ｂ）に示すように、分子センサー３０のピークＰ１が縮小し、標的と結合した状態の分子センサー３０のピークＰ２が増加する。
　したがって、サンプル２に含まれる標的が微量であったり、所定の測定方法では他の成分と同じ精度では測定が難しい微弱な成分であっても、標的と結合した状態の分子センサー３０のピークＰ２の増減で、サンプル２に含まれている標的の濃度を精度よく測定でき、サンプル２の分析結果を得ることができる。標的と結合した状態の分子センサー３０のピークＰ２の増減と、分子センサー３０のピークＰ１の増減とを比較することにより、標的の濃度を分析してもよい。また、分子センサー３０のピークＰ１が、測定領域、例えば、検出波長領域Ｗ１に現れないものであってもよい。分子センサー３０のピークＰ１と、標的と結合した分子センサー３０のピークＰ２とが、サンプル２の特徴的なピーク（フィンガープリント）と重ならないように分子センサー３０を設計し、提供することにより、サンプル２の成分をさらに精度よく分析できる。
　分子センサー３０の標的（測定対象物、検出対象物、分析対象物質）は、測定（検出）および／または同定の対象となる任意の原子、化学物質、分子、化合物、組成物、微生物または凝集物であってもよく、例えば、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、糖タンパク質、リポタンパク質、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、核酸、糖、炭水化物、オリゴ糖、多糖、脂肪酸、脂質、ホルモン、代謝産物、サイトカイン、ケモカイン、受容体、神経伝達物質、抗原、アレルゲン、抗体、基質、代謝産物、補助因子、阻害物質、薬剤、製剤、栄養分、プリオン、トキシン、毒物、爆発物、農薬、化学兵器物質、生物学的有害物質、放射線同位体、ビタミン、複素環式芳香族化合物、発癌物質、変異誘発物質、麻薬、アンフェタミン、バルビツール酸塩、幻覚発現物質、廃棄物、および／または汚染物質が挙げられるが、これらに限定されるものではない。微生物としては、ウィルス、細菌、細胞などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
　本例の情報提供システム１は、所定の測定方法（第１の測定方法）により一意的に検出可能な少なくとも１つのタグ３１と、所定の分子、金属またはイオンを標的として結合するプローブ３２と、これらのタグ３１およびプローブ３２を連結するリンカー３３とを含む分子センサー３０を用いて多成分を含む対象系（サンプル）２を分析するシステム１０を含む。分析システム１０は、対象系（サンプル）２を第１の測定方法（例えばＣＡＲＳ）により測定する測定装置１９と、分子センサー３０を構成する複数のプローブ３２、タグ３１およびそれらを接続可能なリンカー３３に関する構造および光学的性質を含むデータベース１１と、任意のプローブ３２、タグ３１、およびそれらを接続可能なリンカー３３とを含む分子センサー３０を仮想的に合成し、その仮想分子センサーの第１の測定方法による仮想的な測定結果（検出結果）５５を出力するシミュレータ１２と、シミュレータ１２の仮想分子センサーの仮想的な測定結果５５と測定装置１９による予備測定の結果５９とを合成した結果から、サンプル２の多成分の分析に適したプローブ、タグおよびリンカーを含む少なくとも１つの分子センサー３０を選択して提供する分子センサー提供装置（提供装置）１３と、提供された分子センサー３０を用いて、サンプル２を測定装置１９により測定した結果５０によりサンプル２の多成分を実際に分析する分析装置１４とを含む。
　データベース１１は、複数のプローブ３２、複数のタグ３１、複数のリンカー３３に関する情報と、それらを合成した分子センサーを第１の測定方法、本例においてはＣＡＲＳにより測定したときのスペクトルなどを含むシミュレーション用の情報３５とを含む。シミュレータ１２は、サンプル２に含まれる分析対象の成分の少なくともいずれかを標的とした少なくとも１つのプローブ３２と、標的の予想濃度において検出可能な少なくとも１つのタグ３１と、それらを接続可能な少なくとも１つのリンカー３３とを含む少なくとも１つの仮想分子センサー３０の仮想的な測定結果を含む情報５５を生成する。分子センサー３０を選択する対象となる標的および予想濃度の情報６は、予備測定した結果５９から予測される微弱成分とその濃度とから得られてもよく、また、アプリケーション５から提供される関心対象の微弱成分の情報５ａから得られてもよい。標的に関する情報６は、本例においては仮想分子センサー３０を選択する機能を含む提供装置１３を介して提供されるが、シミュレータ１２を含む各機能を制御する分析システム１０の制御装置１８から提供されてもよい。
　シミュレータ１２の１つの機能１２ａは、与えられた標的および予想濃度と、測定方法とに対して有用な分子センサー３０を仮定し、その分子センサー３０を用いて測定したときの仮想的な結果５５を提供する機能である。この機能（選択用の情報を提供する装置または機能）１２ａは、１つの標的および予想濃度の組み合わせに対して、複数の分子センサー３０を仮定し、それらの仮想的な測定結果５５を提供してもよい。分子センサー提供装置１３の選択装置（セレクター）１３ａは、提供された仮想的な測定結果５５の中からサンプル２の測定に適した結果が得られる分子センサー３０を選択できる。シミュレータ１２のこの機能１２ａは、複数の標的に対して、複数の分子センサー３０の組み合わせを仮定し、それらを同時に測定した仮想的な測定結果５５を生成してもよい。複数の標的に対して、複数の分子センサー３０のセットを仮定してもよく、それらの分子センサーのセットについて仮想的な測定結果５５を生成してもよい。仮想的な測定結果５５の一例はＣＡＲＳスペクトルである。
　シミュレータ１２の他の１つの機能１２ｂは、学習済みのモデル（人工知能）１６を生成するための学習データ（教師データ）６０を生成する機能（学習データ生成機能）である。この機能１２ｂは、測定用に選択された分子センサー３０または分子センサー３０のセットを用いて（仮想分子センサーとして）、予想濃度を、想定される範囲を含めて変動させた仮想成分５６の仮想サンプルを設定し、その仮想サンプルを測定した仮想的な測定結果５５を生成する。仮想成分５６には、実サンプル２を予備測定した結果５９を含めてもよい。この機能１２ｂは、実際の測定に用いられる分子センサー３０の標的または標的のセットの仮想濃度が変化した複数の仮想成分５６に対し、分子センサー３０を仮定したシミュレーションにより仮想的な測定結果（仮想スペクトル）５５を生成する。さらに、この機能１２ｂは、複数の仮想成分５６と、それぞれの仮想成分５６に対する仮想的な測定結果５５とを含む複数の測定結果のレプリカ６０を学習装置１５に対し学習データとして提供する。
　分子センサー提供装置１３は、プログラマブルな分子センサー３０の自動設計装置としての機能を含む。分子センサー提供装置１３は、実際の測定に用いる分子センサー３０を選択する機能（セレクター）１３ａと、選択された分子センサー３０を自動生成する機能（ジェネレータ）１３ｂとを含む。セレクター１３ａは、測定装置１９によりサンプル（対象系）２を予備測定した結果から予測され得る少なくとも１つの微弱な成分、およびアプリケーション５により指定された分析対象（関心対象）５ａの少なくとも１つの微弱な成分の少なくともいずれかを含む標的に関する情報（予想標的および予想濃度を含む情報）６を設定し、１つまたは複数の標的に対応したプローブ３２と、標的の予想濃度において検出可能な少なくとも１つのタグ３１と、それらを接続可能な少なくとも１つのリンカー３３とを含む少なくとも１つの仮想分子センサー３０の仮想的な測定結果（検出結果）５５をシミュレータ１２から取得する。セレクター１３ａは、さらに、その仮想的な測定結果５５と予備測定の結果５９とを合成した仮想分析結果に基づき、サンプル２の多成分の分析に適したプローブ３２、タグ３１およびリンカー３３を含む少なくとも１つの分子センサー３０を選択または自動設計する。ジェネレータ１３ｂは、選択された分子センサー３０を自動生成して測定に用いられるように準備する。ジェネレータ１３ｂは、ストックされた多様な分子センサー３０の中から、選択された分子センサー３０を測定に用いられるように提供するものであってもよい。
　分子センサー３０を用いた測定の対象となる成分（標的）およびその予想濃度は、予備測定の結果から求めてもよい。例えば、予備測定の結果５９のスペクトルに含まれるサイドローブなどのノイズに近い微弱な情報からサンプル２に含まれる標的およびその濃度を仮定することが可能である。また、標的およびその予想濃度は、特定の分析関心対象のデータに基づいて情報を提供するアプリケーション５の仕様により求めてられてもよい。例えば、対象系（サンプル）２が血液であれば、標的となる微量成分、ＣＡＲＳ測定装置１９では直に測定することが難しいイオンなど微弱な成分の血中濃度はある程度の範囲で定まっている。他のアプリケーションにおいても同様である。ＣＡＲＳ測定装置１９で検出できる、あるいは検出に適した分子センサー３０を、サンプル２に含まれる所望な微弱な成分を標的とし、さらに、ＣＡＲＳ測定装置１９で得られる分子センサー３０の信号が、直に測定できるサンプル２の成分の信号（スペクトル）と干渉しないように、または分離しやすいように選択することができる。
　したがって、分析を目的とする範囲で測定系（ＣＡＲＳ測定装置）１９が、サンプル２から得られる既存のシグナル（スペクトル）と他の分子センサー３０のシグナル（スペクトル）との関係で、定量的な分析が可能な程度の出力と分解能とが得られるように、サンプル２の測定に用いる分子センサー３０を設計することができる。分子センサー３０の設計においては、分析装置１４において採用される測定系１９の信号を解析する解析系に適した設計を採用してもよい。多変量解析の場合は、解析プロトコルで定量的な解析が可能な程度の分解能が得られる組み合わせの分子センサー３０を設計してもよく、学習モデル（ＡＩ）による解析が採用される場合には、教育モデルを適切に作成できる組み合わせの分子センサー３０を設計してもよい。
　図４に、分析システム１０で用いられる測定結果（検出結果）の幾つかの例を示している。図４（ａ）は、予備測定の結果５９の一例である。サンプル２をＣＡＲＳ測定装置１９により、直に測定した結果（スペクトル）５９は、サンプル２に含まれるいくつかの成分を反映したピークＦ１～Ｆ５を含むフィンガープリント領域ＦＲと、ピークがほとんど検出されないサイレント領域ＳＲとを含むことがある。予備測定の結果５９は、成分が微量のために顕著なピークとして表れない成分や、分子運動として検出しにくい微弱な成分からの情報がサイドローブＦ１０あるいはサイレント領域ＳＲの微弱な信号として含まれていてもよい。
　図４（ｂ）は、シミュレータ１２において、仮定した分子センサー３０を用いてサンプル２を測定した仮想的な測定結果（スペクトル）５５の一例である。例えば、５つの標的に対して５つの分子センサー３０を設定し、それらの測定結果を示すピークＰ１１～Ｐ１５がサイレント領域ＳＲに現れるようにすれば、サンプル２のフィンガープリント領域ＦＲのピークＦ１～Ｆ５と干渉せずに、サンプル２に含まれる各標的の濃度を測定できる。
　図４（ｃ）および（ｄ）は、シミュレータ１２において、サンプル２に含まれる標的の濃度を変えたり、さらにサンプル２に含まれる分子センサー３０を用いなくても測定できる成分（主要成分）の濃度を変えたりした仮想成分５６を設定し、仮想成分５６を、分子センサー３０を用いて測定する仮想的な測定結果（シミュレーションの結果）５５の例を示している。標的の濃度を変えたり、主成分の濃度を変更した仮想成分５６を複数設定し、それに対応する仮想的な測定結果５５をシミュレーションにより得ることにより、それにより分子センサー３０のピークＰ１１～Ｐ１５の高さおよび位置の変化を、フィンガープリントのピークＦ１～Ｆ５の高さおよび位置の変化とともに事前に検証できる。したがって、仮想的な成分５６と、それらの仮想的な測定結果５５との組み合わせを含む測定結果のレプリカ６０を用いて、分析用の学習モデル１６を機械学習または深層学習させることで、学習済みの学習モデル１６を生成できる。
　分析システム１０は、シミュレータ１２により提供される測定結果のレプリカ６０を学習データ（教師データ）として、測定結果５０から分析結果を出力（推定）する学習済みの学習モデル（学習済みモデル）１６を生成する学習装置１５を含む。分析システム１０は、さらに、異なる予想標的および予想濃度を含む多数の予想対象系に対して、少なくとも１つの選択された分子センサー３０を仮想分子センサーとしたシミュレータ１２の仮想分析結果５５を機械学習した、学習済みの学習モデル（学習済みモデル、学習済みの学習モジュール（ＡＩ））１６を生成する学習装置１５を含んでもよい。分析システム１０は、分子センサー３０を自動設計するとともに、自動設計された分子センサー３０による測定結果が異なる多数のレプリカを生成し、それらのレプリカにより事前に機械学習したＡＩモジュール１６を生成して分析に用いてもよい。学習済みモデルの生成は、機械学習に関する種々の従来技術を適宜用いて行われてもよい。例えば、モデルの生成は、ＳＶＭ（Support Vector Machine）等の教師あり学習の機械学習に関する技術を用いて行われてもよい。モデルの生成は、深層学習（ディープラーニング）の技術を用いて行われてもよい。例えば、モデルの生成は、ＤＮＮ（Deep Neural Network）やＲＮＮ（Recurrent Neural Network）やＣＮＮ（Convolutional Neural Network）等の種々のディープラーニングの技術を適宜用いて行われてもよい。
　分析システム１０の分析装置１４は、学習済みモデル１６により、実際に測定した結果５５を分析する分析モジュール１４ａを含んでいてもよい。分析装置１４は、学習済みモデル１６を用いた分析（解析）とともに、あるいは異なり、多変量解析モジュールなどの他の方式で多成分系の情報を分析する機能を備えていてもよい。分子センサー提供装置１３により選択され、提供される分子センサー３０は、サンプル２と共にホルダ２０に供給されてサンプル２と混合された状態でＣＡＲＳ測定装置１９により測定（検出）されてもよい。分子センサー３０は、基板やチップに固定されて提供され、サンプル２と接触することによりサンプル２に含まれる標的の濃度に関するデータをＣＡＲＳ測定装置１９で取得できるようにしてもよく、その他の方式でサンプル２に含まれる標識と分子センサー３０のプローブ３２とが結合できるように提供されてもよい。
　多成分系のサンプル２を１つまたは複数の分子センサー３０を用いて同時に測定して所定の分解能が得られることが望ましい。一方、そのような測定方法では分解能が不足するなどの問題が、シミュレーションにより発見される場合がある。分子センサー提供装置１３のセレクター１３ａは、その解決策を導いてもよい。例えば、セレクター１３ａは、測定装置１９における測定方法を、時間（順番）と分子センサー３０との組み合わせを含むプログラムとして設計してもよい。その結果、分子センサー提供装置１３は、分子センサー３０を提供するだけではなく、測定装置１９における測定用にサンプル２を保持するセル（ホルダ）２０を、アドレスと分子センサー３０との組み合わせを含むチップまたはフローサイトとして設計あるいは製造して提供してもよい。提供装置１３は、測定装置１９における測定時間と分解能とが最適になるように、適当な最適化プログラムまたは学習済みのモデル（人工知能）を用いて分子センサー３０を選択（設計・提供）してもよい。最適化の要素としては、さらに測定に必要なサンプル量、連続測定によるサンプルの劣化など、精度、経済性などが加えられてもよい。
　本例のホルダ２０は、分子センサー提供装置１３から提供される分子センサー３０に２次元または３次元のアドレスを付与するアドレス付与装置２１を有する。また、測定装置１９は、アドレス単位でサンプル２をＣＡＲＳにより測定するためのスキャンニングユニット１９ａを含む。さらに、分析装置１４は、アドレス単位で取得された測定結果を評価する評価ユニット１４ｂを含む。
　図５に、自動設計または自動供給されるプログラマブルなアドレス付与装置（マルチアドレスセル）２１のいくつかの例を示している。図５（ａ）は複数のフローを備えたマルチフローセル２４の一例を示す。このフローセル２４は、サンプル２を、分子センサー３０を追加せずに流して測定するパス２２と、１つまたは複数の分子センサー３０をそれぞれ注入してサンプル２と接触させた後に測定するパス２３とを含む。フローセル２４は、シーケンシャルに分子センサー３０を追加するセルなど、様々なルートを含むことができる。分析装置１４は、それぞれのパス（アドレス）における測定結果を総合してサンプル２に含まれる成分を解析する。ＣＡＲＳ測定装置１９は、これらのパス２２および２３をスキャンして測定結果を取得することにより、アドレス毎、すなわち、分子センサー３０を含まない測定結果と、異なる分子センサー３０をそれぞれ含む測定結果とを取得することができる。分析装置１４は、分子センサー３０を含まない測定結果と、異なる分子センサー３０をそれぞれ含む測定結果とからサンプル２の成分を、微量または微弱な成分を含めて精度よく、定性的に、また、定量的に分析できる。これらのマルチアドレスセル２１は、自動生成されてもよく、複数のフローあるいはパスが再構成されるものであってもよく、予め所定のアドレスに配置されたリンカー３３に接続されるタグ３１およびプローブ３２が再構成されるものであってもよい。
　図５（ｂ）は異なる分子センサー３０がそれぞれ保持された複数の区画（セクション）２６を備えたマルチアドレス基板（チップ）２５を含むアドレス付与装置２１の一例である。それぞれの区画２６には１つまたは複数の分子センサー３０が保持されていてもよく、さらに、局在表面プラズモン共鳴を励起可能な金属体などの構成を備えた表面増強ラマン光（ＳＥＲＳ）用のチップとしての機能を備えていてもよい。測定装置１９がＣＡＲＳ分析ユニットであれば、スキャンニングユニット１９ａによりレーザー光源をスキャンしてアドレス単位の測定結果を取得する。すなわち、チップ２５の表面のそれぞれのセクション２６の位置（領域、レーザースポット、スポット）に、サンプル２を介してレーザー光源から得られたレーザー光であるポンプ光およびストークス光をスキャン（照射、集光）することにより増強用チップ２５の各セクション２６で増強された散乱光を測定することができる。分子センサー３０を固定支持するチップ２５は、多孔性ガラスビーズ、プラスチック、多糖、ナイロン、ニトロセルロース、複合材料、セラミック、プラスチック樹脂、シリカ、シリカ系物質、ケイ素、改質ケイ素、炭素、金属、無機ガラス、光ファイバー束、または公知の固体支持体の任意の他の型を含んでもよい。
　図６に、分析システム１０を用いた分析方法の概要をフローチャートにより示している。この方法は、分析システム１０を制御する制御装置１８が実施するプログラム（プログラム製品）１８ｐとして適当な記録媒体に記録して提供されてもよい。制御装置１８は、ＣＰＵおよびメモリなどのコンピュータ資源を備えていてもよい。
　まず、ステップ８１において、ＣＡＲＳ測定装置１９によりサンプル２を予備測定し、その結果５９を提供装置１３が取得する。ステップ８２において、提供装置１３が、予備測定の結果５９および／またはアプリケーション５の関心対象に基づき、分子センサー３０を用意するための標的およびその予想濃度に関する情報６を生成し、ステップ８３において、シミュレータ１２が分子センサー３０を仮定して（仮想分子センサーとして）シミュレーションを行い、仮想分子センサーに対する仮想的な測定結果を生成する。ステップ８４において、提供装置１３の選択ユニット（セレクター）１３は、予備測定の結果５９とシミュレータ１２から得られた仮想的な測定結果５５とから測定に使用する分子センサー３０を選択する。シミュレータ１２は、ステップ８５において、仮想成分５６と、それに対する選択された分子センサー３０を用いた（仮想分子センサーとした）仮想的な測定結果５５とを含む測定結果のレプリカ６０を学習データとして生成する。
　ステップ８６において、学習装置１５は、レプリカ（学習データ）６０を用いて学習モデルを機械学習させて学習済みの学習モデル１６を生成する。ステップ８７において、提供装置１３は、アドレス設定の要否、すなわち、アドレス付与装置２１の要否を判断し、必要であれば、ステップ８８においてアドレス付与（アドレス設定）用のデバイスを生成して提供する。ステップ８９において、ＣＡＲＳ測定装置１９は、分子センサー３０を用いてサンプル２を測定する。ステップ９０において、分析装置１４は、学習済みモデル１６を用い、ＣＡＲＳ測定装置１９の測定結果５０に基づいてサンプル２を分析した結果を提供する。
　上記においてタグ３１の検出を含む測定方法（第１の測定方法）としてラマン分光の一例としてＣＡＲＳを用いた例を示しているが、ラマン分光法または当技術分野において公知の関連技術の任意の適切な形式または構造を用いることができ、例えば、標準ラマン散乱、共鳴ラマン散乱、表面増強共鳴ラマン散乱（ＳＥＲＳ）、チップ増強ラマン散乱（ＴＥＲＳ）、コヒーレントアンチストークスラマン分光法（ＣＡＲＳ）、誘導ラマン散乱（ＳＡＳ）、逆ラマン分光法、誘導利得ラマン分光法、ハイパーラマン散乱、分子光学レーザー検査器（ＭＯＬＥ）またはラマンマイクロプローブまたはラマン顕微鏡法または共焦点ラマン顕微分光測定法、３次元またはスキャンニングラマン、ラマンサチュレーション分光法、時間分解共鳴ラマン、ラマンデカップリング分光法またはＵＶ－ラマン顕微鏡法が含まれる。
　さらに、本発明は他の適当なイメージング様式と共に使用することが可能であり、例えば、蛍光顕微鏡法、ＦＴＩＲ（フーリエ変換赤外）分光法、ラマン分光法、電子顕微鏡法、および表面プラズモン共鳴法により読み取ることができるタグを採用することができる。また、分子センサー３０は、プローブ３２が標的と結合したことによりタグ３１が第１の測定方法に対して活性化または不活性化したり、第１の測定方法により検出される状態が変化したりするものであればよく、第１の測定方法において検出されるシグナルの性質に依存して選択されるものであってもよい。例えば、蛍光、ラマン、ナノ粒子、ナノチューブ、フラーレンおよび量子ドットタグなどを挙げることができる。
　上記には、第１の測定方法により一意的に検出可能な少なくとも１つのタグと、所定の分子、金属またはイオンを標的として結合するプローブと、前記少なくとも１つのタグおよび前記プローブを連結するリンカーとを含む分子センサーを用いて多成分を含む対象系を分析する方法であって、（ａ）前記対象系を前記第１の測定方法により予備測定することと、（ｂ）任意のプローブ、タグ、およびそれらを接続可能なリンカーとを含む分子センサーを仮想的に合成し、その仮想分子センサーの前記第１の測定方法による仮想的な検出結果を出力するシミュレータを用いて、前記予備測定から予測され得る少なくとも１つの微量成分、およびアプリケーションにより指定された分析対象の少なくとも１つの微量成分の少なくともいずれかを含む予想標的をそれぞれ標的とした少なくとも１つのプローブと、前記少なくとも１つ標的の予想濃度において検出可能な少なくとも１つのタグと、それらを接続可能な少なくとも１つのリンカーとを含む少なくとも１つの仮想分子センサーの仮想検出結果と前記予備測定とを合成した仮想分析結果から、前記対象系の多成分の分析に適した前記プローブ、タグおよびリンカーを含む少なくとも１つの分子センサーを選択して自動生成することと、（ｃ）前記対象系に前記自動生成された少なくとも１つの分子センサーを接触させて前記第１の測定方法により前記対象系の多成分を実際に分析することを有する方法が開示されている。
　この方法は、異なる前記予想標的および予想濃度を含む多数の予想対象系に対して、前記少なくとも１つの選択された分子センサーを仮想分子センサーとした前記シミュレータの仮想分析結果を機械学習した学習モジュール（学習モデル）を生成することを有し、前記実際に分析することは前記学習モジュールにより測定結果を分析することを含んでもよい。前記自動生成された少なくとも１つの分子センサーは、それぞれのリンカーが２次元または３次元のアドレスを備えており、当該方法は、前記分析することはアドレス単位で前記対象系を前記第１の測定方法で測定することを含んでいてもよい。前記第１の測定方法はＣＡＲＳを含み、前記タグはラマンタグを含んでもよい。前記リンカーは有機分子骨格を含み、前記分子センサーはバイオセンサーであってもよい。
　また、上記には、第１の測定方法により一意的に検出可能な少なくとも１つのタグと、所定の分子、金属またはイオンを標的として結合するプローブと、前記少なくとも１つのタグおよび前記プローブを連結するリンカーとを含む分子センサーを用いて多成分を含む対象系を分析するシステムが開示されている。このシステムは、（ａ）前記対象系を前記第１の測定方法により測定する測定装置と、（ｂ）複数のプローブ、タグおよびそれらを接続可能なリンカーに関する構造および光学的性質を含むデータベースと、任意のプローブ、タグ、およびそれらを接続可能なリンカーとを含む分子センサーを仮想的に合成し、その仮想分子センサーの前記第１の測定方法による仮想的な検出結果を出力するシミュレータと、（ｃ）前記測定装置により前記対象系を予備測定した結果から予測され得る少なくとも１つの微量成分、およびアプリケーションにより指定された分析対象の少なくとも１つの微量成分の少なくともいずれかを含む予想標的をそれぞれ標的とした少なくとも１つのプローブと、前記少なくとも１つ標的の予想濃度において検出可能な少なくとも１つのタグと、それらを接続可能な少なくとも１つのリンカーとを含む少なくとも１つの仮想分子センサーの仮想検出結果と前記予備測定とを合成した仮想分析結果から、前記対象系の多成分の分析に適した前記プローブ、タグおよびリンカーを含む少なくとも１つの分子センサーを選択して自動生成する分子センサー生成装置と、（ｄ）前記測定装置により前記対象系に前記自動生成された少なくとも１つの分子センサーを接触させて測定した結果により前記対象系の多成分を実際に分析する分析装置とを有する。
　このシステムは、異なる前記予想標的および予想濃度を含む多数の予想対象系に対して、前記少なくとも１つの選択された分子センサーを仮想分子センサーとした前記シミュレータの仮想分析結果を機械学習した学習モジュールを生成する学習装置を有し、前記分析装置は、測定結果を分析するための前記学習モジュールを含んでもよい。前記分析装置は、前記自動生成された少なくとも１つの分子センサーは、それぞれのリンカーに２次元または３次元のアドレスを付与し、前記測定装置は、アドレス単位で前記対象系を前記第１の測定方法で測定してもよい。
　また、上記においては、本発明の特定の実施形態を説明したが、様々な他の実施形態および変形例は本発明の範囲および精神から逸脱することなく当業者が想到し得ることであり、そのような他の実施形態および変形は以下の請求の範囲の対象となり、本発明は以下の請求の範囲により規定されるものである。

Claims (12)

  1. 　サンプルの分析対象物を第１の測定方法により測定する測定装置と、
    　複数のプローブ、複数のタグ、およびそれら複数のプローブおよび複数のタグのいずれかを接続可能な複数のリンカーに関する構造および光学的性質を含む情報を格納したデータベースと、
    　前記複数のプローブの中の前記第１の測定方法により一意的に検出可能な少なくとも１つのタグ、任意のプローブ、およびそれらを接続可能なリンカーとを含む分子センサーを仮想的に合成し、その仮想分子センサーの前記第１の測定方法による仮想的な測定結果が得られるシミュレータと、
    　前記サンプルに含まれる分析対象の成分の少なくともいずれかを標的とした少なくとも１つのプローブと、前記標的の予想濃度において検出可能な少なくとも１つのタグと、それらを接続可能な少なくとも１つのリンカーとを含む少なくとも１つの仮想分子センサーの前記シミュレータによる前記仮想的な測定結果と、前記測定装置により前記サンプルを予備測定した結果とから、前記サンプルに含まれる、前記標的を含む多成分の分析に適したプローブ、タグおよびリンカーを含む少なくとも１つの分子センサーを選択して提供する分子センサー提供装置と、
    　前記測定装置により前記サンプルを、前記分子センサー提供装置から提供された少なくとも１つの分子センサーを用いて測定した結果により前記サンプルの成分を分析する分析装置とを有する、システム。
  2. 　請求項１において、
    　前記標的を含み、前記予想濃度を変えた複数の仮想成分の複数の仮想サンプルに対して、前記分子センサー提供装置から提供される前記少なくとも１つの分子センサーを前記仮想分子センサーとして用いた前記シミュレータの前記仮想的な測定結果を含む複数の測定結果のレプリカを学習データとして学習した学習済みモデルを生成する学習装置を有し、
    　前記分析装置は、前記学習済みモデルにより前記測定した結果を分析する分析モジュールを含む、システム。
  3. 　請求項１または２において、
    　前記分子センサー提供装置の前記標的は、前記予備測定した結果から予測される微弱成分、および関心対象の微弱成分の少なくともいずれかを含む、システム。
  4. 　請求項１ないし３のいずれかにおいて、
    　前記分子センサー提供装置から提供される前記少なくとも１つの分子センサーに２次元または３次元のアドレスを付与するアドレス付与装置を有し、前記測定装置は、アドレス単位で前記サンプルを前記第１の測定方法で測定するように構成されている、システム。
  5. 　請求項１ないし４のいずれかにおいて、
    　前記タグはラマンタグを含む、システム。
  6. 　請求項１ないし５のいずれかにおいて、
    　前記リンカーは有機分子骨格を含む、システム。
  7. 　請求項１ないし６のいずれかにおいて、
    　前記第１の測定方法は、標準ラマン散乱、共鳴ラマン散乱、表面増強共鳴ラマン散乱（ＳＥＲＳ）、チップ増強ラマン散乱（ＴＥＲＳ）、コヒーレントアンチストークスラマン分光法（ＣＡＲＳ）、誘導ラマン散乱（ＳＡＳ）、逆ラマン分光法、誘導利得ラマン分光法、ハイパーラマン散乱、分子光学レーザー検査法（ＭＯＬＥ）、ラマンマイクロプローブ、ラマン顕微鏡法、共焦点ラマン顕微分光測定法、３次元スキャンニングラマン、ラマンサチュレーション分光法、時間分解共鳴ラマン、ラマンデカップリング分光法、およびＵＶ－ラマン顕微鏡法のいずれかを含む、システム。
  8. 　サンプルの分析対象物を第１の測定方法により測定する測定装置を有するシステムにより分析する方法であって、
    　前記システムは、複数のプローブ、複数のタグ、およびそれら複数のプローブおよび複数のタグのいずれかを接続可能な複数のリンカーに関する構造および光学的性質を含む情報を格納したデータベースと、
    　前記複数のプローブの中の前記第１の測定方法により一意的に検出可能な少なくとも１つのタグ、任意のプローブ、およびそれらを接続可能なリンカーとを含む分子センサーを仮想的に合成し、その仮想分子センサーの前記第１の測定方法による仮想的な測定結果が得られるシミュレータとを有し、
    　当該方法は、前記サンプルに含まれる分析対象の成分の少なくともいずれかを標的とした少なくとも１つのプローブと、前記標的の予想濃度において検出可能な少なくとも１つのタグと、それらを接続可能な少なくとも１つのリンカーとを含む少なくとも１つの仮想分子センサーの前記シミュレータによる前記仮想的な測定結果を得ることと、
    　前記仮想的な測定結果と前記測定装置により前記サンプルを予備測定した結果とから、前記サンプルに含まれる、前記標的を含む多成分の分析に適したプローブ、タグおよびリンカーを含む少なくとも１つの分子センサーを選択することと、
    　前記測定装置により前記サンプルを、選択された少なくとも１つの分子センサーを用いて測定して前記サンプルの成分を分析することとを有する、方法。
  9. 　請求項８において、
    　前記標的を含み、前記予想濃度を変えた複数の仮想成分の複数の仮想サンプルに対して、前記選択された少なくとも１つの分子センサーを前記仮想分子センサーとして用いて前記シミュレータにより前記仮想的な測定結果を含む複数の測定結果のレプリカを生成することと、
    　前記複数の測定結果のレプリカを学習データとして学習した学習済みモデルを生成することとを有し、
    　前記分析することは、前記学習済みモデルにより前記測定した結果を分析することを含む、方法。
  10. 　請求項８または９において、
    　前記標的は、前記予備測定した結果から予測される微弱成分、および関心対象の微弱成分の少なくともいずれかを含む、方法。
  11. 　請求項８ないし１０のいずれかにおいて、
    　前記選択された少なくとも１つの分子センサーに２次元または３次元のアドレスを付与することを有し、
    　前記分析することは、前記測定装置により、アドレス単位で前記サンプルを測定することを含む、方法。
  12. 　サンプルの分析対象物を第１の測定方法により測定する測定装置を有するシステムの制御プログラムであって、
    　前記システムは、複数のプローブ、複数のタグ、およびそれら複数のプローブおよび複数のタグのいずれかを接続可能な複数のリンカーに関する構造および光学的性質を含む情報を格納したデータベースと、
    　前記複数のプローブの中の前記第１の測定方法により一意的に検出可能な少なくとも１つのタグ、任意のプローブ、およびそれらを接続可能なリンカーとを含む分子センサーを仮想的に合成し、その仮想分子センサーの前記第１の測定方法による仮想的な測定結果が得られるシミュレータとを有し、
    　当該プログラムは、前記システムの制御装置が、前記サンプルに含まれる分析対象の成分の少なくともいずれかを標的とした少なくとも１つのプローブと、前記標的の予想濃度において検出可能な少なくとも１つのタグと、それらを接続可能な少なくとも１つのリンカーとを含む少なくとも１つの仮想分子センサーの前記シミュレータによる前記仮想的な測定結果を得ることと、
    　前記仮想的な測定結果と前記測定装置により前記サンプルを予備測定した結果とから、前記サンプルに含まれる、前記標的を含む多成分の分析に適したプローブ、タグおよびリンカーを含む少なくとも１つの分子センサーを選択することと、
    　前記測定装置により前記サンプルを、選択された少なくとも１つの分子センサーを用いて測定して前記サンプルの成分を分析することとを実行するための命令を有する、プログラム。
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