WO2023224178A1 - Shc1 단백질 또는 항-shc1 항체를 포함하는 혈관신생성 질환의 예방, 치료 또는 개선용 약학적 조성물 및 건강기능식품 조성물 - Google Patents

Shc1 단백질 또는 항-shc1 항체를 포함하는 혈관신생성 질환의 예방, 치료 또는 개선용 약학적 조성물 및 건강기능식품 조성물 Download PDF

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shc1
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장완진
이경해
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줄리아 연구소 주식회사
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Definitions

  • the present invention relates to pharmaceutical compositions and health functional food compositions for preventing, treating or improving angiogenic diseases, and specifically to pharmaceutical compositions for preventing or treating angiogenic diseases containing SHC1 protein or anti-SHC1 antibody. It relates to compositions and health functional food compositions for improving angiogenic diseases.
  • the angiogenesis process is a multi-step process that creates and branches new blood vessels, and is involved in damaged tissue repair, embryogenesis, and cancer development.
  • the vascularization network penetrates the organs and tissues of the human body and circulates nutrients, signaling substances, oxygen, etc., and is at the center of various biological roles. This angiogenic mechanism depends on the signaling system of vascular endothelial growth factors (VEGFs: VEGF-A, B, C, D, PLGF) and their receptors (VEGFR1, 2, 3), receptor tyrosine phosphatase (TRKs). It is known that it does.
  • VEGFs vascular endothelial growth factors
  • TRKs receptor tyrosine phosphatase
  • Retinopathy refers to deterioration and loss of vision due to damage to the retina of the eye. Retinopathy is caused by proliferative and non-proliferative angiogenesis, and although the mechanisms are different, they are all caused by abnormal blood flow changes in the central retinal vein. Proliferative retinopathy is retinal damage caused by changes in blood flow due to overgrowth of blood vessels and excessive creation of new blood vessels (neovascularizaton) due to abnormal blood vessel growth, while non-proliferative retinopathy is believed to be caused by abnormal blood flow due to direct damage to blood vessels.
  • macular degeneration In conjunction with general retinopathy, macular degeneration is considered one of the degenerative neuroses and is recognized as a very important disease for the population over 50 as it is accompanied by mental damage due to complete blindness.
  • AMD a type of macular degeneration, is a disease caused by abnormal blood vessel growth (choroidal neovascularization) and is known to promote angiogenesis by VEGF.
  • Macular degeneration which is usually triggered by excessive blood vessel production and growth, causes loss of vision, so efforts are being made to prevent it.
  • inhibitors of VEGF which induces specific angiogenesis in macular degeneration, are used as treatments, but existing treatments face various limitations.
  • the present inventor completed the present invention by identifying the mechanism of action of biomarkers through proteomics analysis related to angiogenic diseases such as age-related macular degeneration (AMD) and screening for new target protein substances that may be effective in treating the disease. .
  • AMD age-related macular degeneration
  • the problem to be solved by the present invention is to provide a pharmaceutical composition that can effectively prevent and treat angiogenic diseases such as age-related macular degeneration.
  • Another problem to be solved by the present invention is to provide a health functional food composition that can effectively improve the angiogenic diseases.
  • a pharmaceutical composition for preventing or treating angiogenic diseases includes SHC1 (Src homology 2 domain-containing-transforming protein C1) protein.
  • SHC1 protein may be included as an active ingredient.
  • the SHC1 protein may be a protein having sequence homology of at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99% with the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1. there is.
  • the SHC1 protein may be a protein containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1.
  • the SHC1 protein may be a protein having the same amino acid sequence as SEQ ID NO: 1.
  • the SHC1 protein may be a protein having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1.
  • Proteins having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1 also include their functional equivalents.
  • the “functional equivalent” refers to an amino acid sequence that is at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97% of each amino acid sequence of SEQ ID NO: 1 as a result of addition, substitution, or deletion of amino acids. , having a sequence homology of 98% or more, or 99% or more, means having substantially the same physiological activity as the protein having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1.
  • a protein having the above sequence homology may be one in which one or more amino acids, two or more amino acids, three or more amino acids, four or more amino acids, or five or more amino acids are substituted in the protein having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1.
  • substantially homogeneous physiological activity refers to the prevention or treatment activity of angiogenic diseases due to the structural and functional homology of the protein.
  • the protein may or may not have physicochemical properties as a result of addition, substitution, or deletion of amino acids.
  • the amino acid substitutions may improve the thermal stability of the protein, change the substrate specificity, or change the optimal pH. However, it is not limited to this.
  • the N or C-terminus of the protein having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1 is bound to an acetyl group, fluorenyl methoxy carbonyl group, formyl group, palmitoyl group, myristyl group, stearyl group, or polyethylene glycol (PEG). You can.
  • the stability of the protein can be significantly improved by the modification.
  • the above stability is a concept that includes not only in vivo stability but also storage stability.
  • the protecting group can protect the protein from attack by protein-cleaving enzymes in vivo.
  • Angiogenic disease refers to a disease known to be directly or indirectly affected by angiogenesis, such as being caused, progressing, or worsening by angiogenesis (Seminars in Nephrology, Vol 27, No 2, March 2007, pp 161 -171; Clin Sci (Lond). 2017 Aug 1; 131(15): 1763-1780. etc.).
  • AMD age-related macular degeneration
  • DR diabetic retinopathy
  • ROP retinopathy of prematurity
  • cancer arthritis
  • psoriasis obesity, asthma
  • It may include, but is not limited to, one or more selected from the group consisting of Alzheimer's disease and microbial infectious disease.
  • the AMD may be wet AMD or dry AMD.
  • the arthritis may be rheumatoid arthritis.
  • angiogenic disease may be a disease that is caused, progresses, or worsens by increased or excessive expression of vascular endothelial growth factor (VEGF), one of the angiogenic factors.
  • VEGF may include VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, PLGF, etc., but is not limited thereto.
  • the SHC1 protein may compete with VEGF, an angiogenic factor, to bind to the VEGF receptor (VEGFR), thereby inhibiting the binding between VEGF and VEGFR, thereby inhibiting angiogenesis.
  • VEGFR VEGF receptor
  • a pharmaceutical composition for preventing or treating angiogenic diseases according to another embodiment of the present invention to solve the above problems includes an anti-SHC1 antibody.
  • the anti-SHC1 antibody is an antibody that binds to the above-described SHC1 protein, and may recognize the SHC1 protein as an antigen or recognize at least part of the SHC1 protein sequence as an epitope.
  • Anti-SHC1 antibodies may also inhibit angiogenesis and exhibit preventive or therapeutic efficacy against the above-mentioned angiogenic diseases. That is, the anti-SHC1 antibody may have an angiogenesis inhibitory activity by inhibiting the VEGF signal by binding to the SHC1 protein, but the embodiment of the present invention is not limited thereto.
  • the anti-SHC1 antibody may comprise a sequence complementary to at least a portion of the SHC1 protein sequence.
  • the anti-SHC1 antibody may be a monoclonal antibody.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be prepared and administered in various oral and parenteral dosage forms. When formulated, it can be prepared using commonly used diluents or excipients such as fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrants, and surfactants.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, etc. These solid preparations are prepared by mixing one or more compounds with at least one excipient. Additionally, lubricants other than simple excipients may also be used.
  • Liquid preparations for oral administration include suspensions, oral solutions, emulsions, and syrups, and may include commonly used diluents and excipients.
  • parenteral administration may include subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, or intrathoracic injection.
  • Preparations for parenteral administration include sterilized aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspensions, and emulsions.
  • the pharmaceutical composition may include, for example, 0.1-1,000 ⁇ M of SHC1 protein, but is not limited thereto.
  • a health functional food composition for preventing or improving angiogenic disease includes SHC1 protein.
  • SHC1 protein may be included as an active ingredient.
  • SHC1 protein can be added directly to food or used together with other foods or food ingredients, and can be used appropriately according to conventional methods.
  • the mixing amount of the active ingredient can be appropriately determined depending on the purpose of use (prevention or improvement).
  • SHC1 protein may be included in 0.1 to 90 parts by weight in health foods.
  • composition when the composition is a health functional beverage composition, it may contain various flavoring agents or natural carbohydrates as additional ingredients like ordinary beverages. Furthermore, it may further contain various nutrients, vitamins, flavors, colorants, thickeners, thickeners, pH adjusters, stabilizers, preservatives, carbonating agents, etc. In exemplary embodiments, it may further contain pulp for the production of fruit or vegetable beverages.
  • the present invention may provide a method for preventing or treating an angiogenic disease, including the step of administering SHC1 protein to a patient in need of preventing or treating an angiogenic disease.
  • angiogenic diseases such as age-related macular degeneration can be effectively prevented, treated, and improved through a pharmaceutical composition or health functional food composition containing the SHC1 protein or anti-SHC1 antibody.
  • Figure 1 is an image showing the structure of SHC1 protein identified according to an experimental example of the present invention.
  • Figures 2 and 3 are images showing the binding structure between the SHC1 protein and anthocyanin-based molecules identified according to an experimental example of the present invention.
  • first, second, A, B, (a), and (b) may be used. These terms are only used to distinguish the component from other components, and the nature, sequence, or order of the component is not limited by the term.
  • 'prevention' means suppressing or delaying the occurrence of symptoms or diseases in an individual who does not yet have symptoms or diseases but may develop such symptoms or diseases.
  • 'treatment' or 'improvement' means any action that improves or beneficially changes symptoms in an individual, such as (a) suppressing the development (worsening) of a symptom or disease, (b) suppressing the development (worsening) of a symptom or disease means relief, or (c) elimination of symptoms or disease.
  • 'individual' or 'subject' means a cell, tissue, animal, or human for which a specific disease or condition is to be diagnosed, prevented, or treated using the present invention.
  • 'diagnosis' refers to the act of determining whether or not a specific disease or condition has developed or the risk of developing it using the composition or kit of the present invention, as well as providing information related to the disease or condition, such as confirming the characteristics of the pathological state. It means all actions that can be done.
  • 'possibility of disease means both the possibility of developing a specific disease or disease and the possibility of developing it.
  • 'biological sample' refers to the subject's blood, plasma, serum, cells, tissues, body fluids, saliva, urine, aqueous humor, anterior chamber fluid, etc.
  • 'derived from' may mean not only separation from a specific object or part, but also the object or part itself.
  • 'control group' refers to normal cells or patients that do not have or are not caused by a specific disease or disease.
  • 'level' may also mean content, concentration, etc. that can be confirmed by measuring or analyzing the presence of a specific factor.
  • amino acid sequences may be based on three-letter or one-letter amino acid codes unless there are specifically indicated exceptions.
  • the center of the amino acid structure is indicated by a three-letter code (e.g., Ala, Lys)
  • the D-stereotype e.g., D-Ala, D-Lys
  • D- is specified by writing “D-” in front of the three-letter code.
  • the L-stereotype can be assumed.
  • the amino acid residues that make up a protein or peptide may be natural or non-natural amino acid residues.
  • AMD Age-Related Macular Degeneration
  • RPE Retinal Pigment Epithelium
  • Retinal proteins were concentrated by charge-based spin column chromatography and resolved by 2D gel electrophoresis. Trypsin-digested peptides from the total lysate were concentrated using Ga 3+ /TiO 2 metal ion chromatography. The eluted protein was analyzed using liquid chromatography. Serine, threonine, and tyrosine phosphorylation were confirmed through phospho-Western blot analysis.
  • a macular degeneration protein map for VEGFR2 was created.
  • VEGFR2 protein attraction was mapped.
  • a biomarker interaction map of AMD and oxidative stress was created using the following bioinformatics tools. Specifically, STRING 11.0 (http://string-db.org/), MIPS (http://mips.helmholtz-muenchen.de/proj/ppi), and iHOP (http://www.ihop-net.org). It was created using protein-protein interaction map software and databases including /UniPub/iHOP/). The STRING database currently covers 9,643,763 proteins from 2,031 organisms. The AMD interactome was established by adding proteins found in AMD or oxidative stress conditions.
  • the AMD biomarker interactome was produced using the protein discovered in this experiment. Protein interactions include neighbors (green), gene fusion (red), co-occurrence (dark blue), co-expression (black), binding experiments (purple), databases (blue), homology (cyan), and text mining (lime). It was expressed using 8 categories including . Protein interactions were determined and confirmed through genomic context, high-throughput experiments, co-expression, and data from Pubmed. Protein database analysis showed structure-specific phosphorylation of certain proteins in AMD eyes. Interactions between the AMD proteome were compared to the retina/RPE proteome under stress conditions.
  • the ligands that showed more stable binding results were compressed into hit initial effective substances through 3D protein-ligand molecular modeling method (3D Molecular Dymanics).
  • 3D protein-ligand molecular modeling the target protein structure was obtained from the Protein Data Bank (PDB) DB and the ligand-protein interaction was confirmed using protein-ligand docking servers including SwissDock and GOLD (ver.5.0). VEGFA and VEGFC were used as positive controls for proteins that bind to VEGFR2.
  • SHC1 Src homology 2 domain-containing-transforming protein C1, SH2 domain protein C1
  • Table 1 scores the binding of SHC1 protein to VEGFR2 (KDR) compared to VEGF
  • Figure 1 is an image showing the structure of SHC1.
  • Table 2 calculates the binding constants between SHC1 protein and anthocyanin-based molecules
  • Figures 2 and 3 are images showing the binding structure between SHC1 and anthocyanin-based molecules.
  • SHC1 protein was selected as a new macular degeneration protein target.
  • the amino acid sequence of the SHC1 protein was confirmed to be the same as SEQ ID NO: 1.
  • the SHC1 protein can be expected to have the function of regulating oxidative stress and angiogenesis. That is, based on the binding characteristics of SHC1 protein to VEGFR confirmed through the above experimental example, it is expected that SHC1 protein will prevent and treat angiogenic diseases such as macular degeneration by inhibiting the binding of VEGF and VEGFR, which are angiogenic factors. You can.
  • Oxidative damage to retinal cells is one of the most important pathogenesis of macular degeneration.
  • the first treatment strategy for macular degeneration is to inhibit endogenous oxidized proteins.
  • a retinal cell surface receptor transmits a signal to an intracellular protein, the signal is amplified through the docking domain.
  • the autophosphorylation reaction uses the PTB (Phospho Tyrosine-Binding) domain as a scaffold to bind to the downstream signal ligand.
  • SHC1 is an EGFR response messenger and is one of the most important switches for oncogenic or angiogenic signals.
  • SHC1 is a macular degeneration target newly discovered through the proteomics and metabolomics tools of the above experimental example, and is suitable as a simultaneous target for dry-AMD, where oxidation reaction begins, and wet-AMD, where abnormal angiogenesis is the main mechanism.

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Abstract

본 발명은 혈관신생성 질환의 예방, 치료 또는 개선용 약학적 조성물 및 건강기능식품 조성물에 관한 것으로서, 구체적으로는 SHC1 단백질 또는 항-SHC1 항체를 포함하는 혈관신생성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물과 또는 혈관신생성 질환의 개선용 건강기능식품 조성물에 관한 것이다.

Description

SHC1 단백질 또는 항-SHC1 항체를 포함하는 혈관신생성 질환의 예방, 치료 또는 개선용 약학적 조성물 및 건강기능식품 조성물
본 발명은 혈관신생성 질환의 예방, 치료 또는 개선용 약학적 조성물 및 건강기능식품 조성물에 관한 것으로서, 구체적으로는 SHC1 단백질 또는 항-SHC1 항체를 포함하는 혈관신생성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물과 혈관신생성 질환의 개선용 건강기능식품 조성물에 관한 것이다.
혈관신생(angiogenesis) 과정은 새 혈관을 만들고 분지시키는 여러 단계의 과정으로서, 손상조직복구, 배아발생 및 암 발생에 연관되어 있다. 혈관신생망(vascularization network)은 인체의 기관 및 조직에 침투하여 영양분, 신호전달 물질, 산소 등을 순환시키며 여러 가지 생물학적 역할의 중심에 있다. 이러한 혈관생성기작은 혈관내피세포성장인자들(VEGFs: VEGF-A, B, C, D, PLGF)과 그들의 수용체들(VEGFR1, 2, 3)인 수용체 타이로신인산화효소(TRKs)의 신호전달체계에 의존한다고 알려져 있다. 그러나, 병리학적 견지에서 밝혀진 바에 따르면 억제되지 않은 혈관생성(uncontrolled angiogenesis)은 암, 염증, 당뇨 및 신경변성질환과 밀접한 관계가 있으며, 특히, VEGF를 타겟으로 하는 물질은 항암제로서의 개발 가능성이 커지고 있다. 하지만, 정확한 혈관생성에 대한 미시적인 기작에 대한 분자적 수준에서의 연구는 많은 의문점이 남아 있다.
망막증(Retinophathy)은 눈(eye)의 망막에 손상에 의한 시력의 저하 및 손실을 의미한다. 망막증의 원인은 증식성 및 비증식성 혈관형성에 의하며, 기작은 다르지만 모두 망막중앙정맥의 비정상적인 혈류의 변화에 의한다. 증식성 망막증은 비정상적 혈관성장에 의한 혈관의 과도성장 및 새로운 혈관의 과도한 생성(neovascularizaton)에 의한 혈류의 변화에 의한 망막 손상이고, 비증식성 망막증은 혈관의 직접적 손상에 의한 비정상적 혈류 때문으로 여겨지고 있다. 일반적인 망막증과 연계하여, 황반변성은 퇴행성신경증의 하나로 여겨지며 완전한 실명으로 인한 정신적인 손상도 동반하여 50이상 인구층에 매우 중요한 질환으로 인식되고 있다. 황반변성증 중 습식(Wet) AMD는 비정상적인 혈관성장(abnormal boold vessel growth, choroidal neovascularization)에 의한 병증으로 VEGF에 의한 혈관생성 촉진에 의한 것으로 알려져 있다.
통상 과도한 혈관생성 및 생장에 의하여 촉발되는 황반변성은 시력의 손실을 가져오므로 예방에 주력하고 있는 실정이다. 치료의 경우, 황반변성에서 특이적 혈관생성을 유도하는 VEGF에 대한 억제제를 치료제로 사용하고 있으나, 기존의 치료제들은 여러가지 한계에 봉착해 있는 실정이다.
본 발명자는 노인황반변성(AMD)과 같은 혈관신생성 질환 관련 프로테오믹스 분석을 통해 바이오마커들의 작용 메커니즘을 규명하여 해당 질환의 치료에 효능을 가질 수 있는 새로운 타겟 단백질 물질을 스크리닝함으로써 본 발명을 완성하였다.
이에, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 노인황반변성과 같은 혈관신생성 질환들을 효과적으로 예방 및 치료할 수 있는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 다른 과제는 상기 혈관신생성 질환들을 효과적으로 개선할 수 있는 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 과제들은 이상에서 언급한 기술적 과제로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 기술적 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기 과제를 해결하기 위한 본 발명의 일 실시예에 따른 혈관신생성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 SHC1 (Src homology 2 domain-containing-transforming protein C1) 단백질을 포함한다. SHC1 단백질은 유효성분으로서 포함될 수 있다.
SHC1 단백질은 서열번호 1의 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 상동성을 갖는 단백질일 수 있다. 또는, SHC1 단백질은 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 단백질일 수 있다. 바람직하게는, SHC1 단백질은 서열번호 1의 아미노산 서열과 동일한 서열을 갖는 단백질일 수 있다.
다른 예시적인 실시예에서, SHC1 단백질은 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 단백질일 수 있다. 상기 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 단백질이란 그 기능적 동등물도 포함한다. 상기 “기능적 동등물"은 아미노산의 부가, 치환 또는 결실의 결과, 상기 서열번호 1의 각각의 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 상동성을 가지는 것으로, 상기 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 단백질과 실질적으로 동질의 생리활성을 가지는 것을 의미한다. 예를 들어, 상기 서열 상동성을 갖는 단백질은 상기 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 단백질에서 1개 이상의 아미노산, 2개 이상의 아미노산, 3개 이상의 아미노산, 4개 이상의 아미노산, 또는 5개 이상의 아미노산이 치환(substitution)된 것일 수 있다.
상기 "실질적으로 동질의 생리활성"은 상기 단백질의 구조적, 기능적 상동성으로 인한 혈관신생성 질환의 예방 또는 치료 활성을 의미한다. 또한, 상기 단백질은 아미노산의 부가, 치환 또는 결실의 결과 물리화학적 특성을 수반하거나 수반하지 않을 수 있다. 예시적인 실시예에서, 상기 아미노산 치환은 단백질의 열안정성을 향상시키거나, 기질 특이성을 변경시키거나, 최적의 pH를 변화시킬 수 있다. 다만 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 단백질의 N 또는 C-말단은 아세틸기, 플루오레닐 메톡시 카르보닐기, 포르밀기, 팔미토일기, 미리스틸기, 스테아릴기 또는 폴리에틸렌글리콜(PEG)이 결합될 수 있다. 상기 단백질은 상기 변형에 의해 안정성이 현저히 개선될 수 있다. 상기 안정성은 in vivo 안정성뿐만 아니라, 저장 안정성도 포함하는 개념이다. 상기 보호기는 생체 내의 단백질 절단효소의 공격으로부터 상기 단백질을 보호할 수 있다.
혈관신생성 질환이란 혈관신생(angiogenesis)에 의해 유발되거나 진행 또는 악화되는 등 혈관신생에 직간접적인 영향을 받는 것으로 공지된 질환을 의미한다(Seminars in Nephrology, Vol 27, No 2, March 2007, pp 161-171 ; Clin Sci (Lond). 2017 Aug 1; 131(15): 1763-1780. 등). 예를 들어 노인황반변성(AMD), 당뇨병성 망막병증(DR), 미숙아 망막병증(ROP), 암(cancer), 관절염(arthritis), 건선(psoriasis), 비만(obesity), 천식(asthma), 치매(Alzheimer's disease) 및 미생물 감염성 질환(microbial infectious disease)으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 AMD는 습식(wet) AMD 또는 건식(dry) AMD일 수 있다. 상기 관절염은 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis)일 수 있다.
보다 구체적으로, 혈관신생성 질환은 혈관신생인자 중 하나인 혈관내피성장인자(vascular endothelial growth factor, VEGF)의 증가 또는 과도한 발현에 의해 유발되거나 진행 또는 악화되는 질환일 수 있다. VEGF는 VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, PLGF 등을 모두 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 예시적인 실시예에서, SHC1 단백질은 혈관신생인자인 VEGF와 경쟁하여 VEGF 수용체(VEGFR)에 결합함으로써 VEGF와 VEGFR간의 결합을 방해하여 혈관생성 억제 활성을 갖는 것일 수 있다.
상기 과제를 해결하기 위한 본 발명의 다른 실시예에 따른 혈관신생성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 항-SHC1 항체(anti-SHC1 antibody)를 포함한다. 항-SHC1 항체는 전술한 SHC1 단백질에 결합하는 항체로서, SHC1 단백질을 항원(antigen)으로 인식하거나 SHC1 단백질 서열의 적어도 일부를 항원 결정기(epitope)로 인식하는 것일 수 있다. 항-SHC1 항체 또한, 혈관신생을 억제하여 전술한 혈관신생성 질환에 대해 예방 또는 치료 효능을 나타낼 수 있다. 즉, 항-SHC1 항체는 SHC1 단백질과 결합함으로써 VEGF 시그널을 억제하여 혈관생성 억제 활성을 갖는 것일 수 있으나, 본 발명의 일시예가 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 몇몇 실시예에서, 항-SHC1 항체는 SHC1 단백질 서열 중 적어도 일부에 대해 상보적인 서열을 포함할 수 있다.
본 발명의 예시적인 실시예에서, 항-SHC1 항체는 단클론 항체(monoclonal antibody)일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 제조 및 투여될 수 있다. 제제화할 경우에는 통상적으로 사용되는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제를 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 희석제, 부형제 등이 포함될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 포함할 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제가 포함된다.
비제한적인 실시예에서, 상기 약학적 조성물은 SHC1 단백질을 예를 들어 0.1-1,000 μM으로 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 다른 과제를 해결하기 위한 본 발명의 일 실시예에 따른 혈관신생성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물은 SHC1 단백질을 포함한다. SHC1 단백질은 유효성분으로서 포함될 수 있다.
SHC1 단백질은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합량은 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 예를 들어, SHC1 단백질은 건강식품 중에 0.1 내지 90 중량부로 포함될 수 있다.
또한, 상기 조성물이 건강기능성 음료 조성물일 경우 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 나아가, 여러 가지 영양제, 비타민, 풍미제, 착색제, 중진제, 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 탄산화제 등을 더 함유할 수 있다. 예시적인 실시예에서는, 과일 또는 야채 음료의 제조를 위한 과육을 더 함유할 수 있다.
본 발명은 다른 실시예에 따라 혈관신생성 질환의 예방 또는 치료가 필요한 환자에게 SHC1 단백질을 투여하는 단계를 포함하는 혈관신생성 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공할 수 있다.
기타 실시예의 구체적인 사항들은 상세한 설명에 포함되어 있다.
본 발명의 실시예들에 따르면, SHC1 단백질 또는 항-SHC1 항체를 포함하는 약학적 조성물 또는 건강기능식품 조성물을 통해 노인황반변성과 같은 혈관신생성 질환들을 효과적으로 예방, 치료 및 개선할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 따른 효과는 이상에서 예시된 내용에 의해 제한되지 않으며, 더욱 다양한 효과들이 본 명세서 내에 포함되어 있다.
도 1은 본 발명의 실험예에 따라 규명한 SHC1 단백질의 구조를 나타낸 이미지이다.
도 2 및 3은 본 발명의 실험예에 따라 규명한 SHC1 단백질과 안토시아닌계 분자간의 결합구조를 나타낸 이미지이다.
본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하며, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
본 명세서에서 사용된 용어는 실시예들을 설명하기 위한 것이며 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다. 본 명세서에서, '및/또는'은 언급된 아이템들의 각각 및 하나 이상의 모든 조합을 포함한다. 또, 단수형은 문구에서 특별히 언급하지 않는 한 복수형도 포함한다. 명세서에서 사용되는 '포함한다(comprises)' 및/또는 '포함하는(comprising)'은 언급된 구성요소 외에 하나 이상의 다른 구성요소의 존재 또는 추가를 배제하지 않는다. '-' 또는 '내지'를 사용하여 나타낸 수치 범위는 다른 언급이 없는 한 그 앞과 뒤에 기재된 값을 각각 하한과 상한으로서 포함하는 수치 범위를 나타낸다. '약' 또는 '대략'은 그 뒤에 기재된 값 또는 수치 범위의 20% 이내의 값 또는 수치 범위를 의미한다.
또한, 본 발명의 실시예의 구성 요소를 설명하는 데 있어서, 제1, 제2, A, B, (a), (b) 등의 용어를 사용할 수 있다. 이러한 용어는 그 구성 요소를 다른 구성 요소와 구별하기 위한 것일 뿐, 그 용어에 의해 해당 구성 요소의 본질이나 차례 또는 순서 등이 한정되지 않는다.
다른 정의가 없다면, 본 명세서에서 사용되는 모든 용어(기술 및 과학적 용어를 포함)는 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공통적으로 이해될 수 있는 의미로 사용될 수 있을 것이다. 또 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 용어들은 명백하게 특별히 정의되어 있지 않는 한 이상적으로 또는 과도하게 해석되지 않는다.
그리고 본 발명의 실시예를 설명함에 있어, 관련된 공지 구성 또는 기능에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 실시예에 대한 이해를 방해한다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명은 생략한다.
본 명세서에서, '예방'이란 증상 또는 질환은 아직 없으나, 이러한 증상 또는 질환에 걸릴 수 있는 개체에서 증상 또는 질환의 발생을 억제하거나 지연시키는 것을 의미한다.
본 명세서에서, '치료' 또는 '개선'이란 개체에서 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미하며, 예를 들어 (a) 증상 또는 질환의 발전(악화)의 억제, (b) 증상 또는 질환의 경감, 또는 (c) 증상 또는 질환의 제거를 의미한다.
본 명세서에서, '개체' 또는 '대상'이란 본 발명을 이용하여 특정 질병 또는 질환을 진단, 예방 또는 치료하려는 세포, 조직, 동물 또는 인간을 의미한다.
본 명세서에서, '진단'이란 본 발명의 조성물 또는 키트를 이용하여 특정 질병 또는 질환의 발병 여부 또는 발병 위험성을 판단하는 행위는 물론 병리 상태의 특징을 확인하는 등 상기 질병 또는 질환과 관련된 정보를 제공할 수 있는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서에서, '유병 가능성'이란 특정 질병 또는 질환이 발병하였을 가능성과 발병할 가능성을 모두 포함하는 의미이다.
본 명세서에서, '생물학적 시료'란 대상의 혈액, 혈장, 혈청, 세포, 조직, 체액, 타액, 뇨, 안방수, 전방수 등을 의미한다.
본 명세서에서, '유래'란 특정 대상 또는 특정 부위에서 분리되는 것뿐만 아니라 대상 또는 부위 그 자체를 의미할 수도 있다.
본 명세서에서, '대조군'이란 특정 질병 또는 질환이 없거나 유발되지 않은 정상 세포 또는 환자 등을 의미한다.
본 명세서에서, '수준'이란 특정 인자의 존재량을 측정 또는 분석하여 확인할 수 있는 함량, 농도 등도 의미할 수 있다.
본 명세서에서, 아미노산 서열을 명명하는 일반적인 규칙은 구체적으로 지시된 예외사항이 없는 경우 3문자 또는 1문자 아미노산 코드를 기초로 할 수 있다. 예컨대, 아미노산 구조의 중심부를 3문자 코드(예컨대, Ala, Lys)로 표시하며, 3문자 코드의 앞에 "D-"를 적음으로써 D-입체형태(예컨대, D-Ala, D-Lys)를 구체적으로 지시하지 않은 경우라면 L-입체형태로 가정할 수 있다. 단백질 또는 펩타이드를 구성하는 아미노산 잔기는 천연 또는 비-천연아미노산 잔기일 수 있다.
이하, 본 발명의 실시예들을 제조예와 실험예를 통해 상세하게 설명하나, 본 발명의 효과가 하기 실험예에 의해 제한되지 아니함은 자명하다.
실험예 1: SHC1 단백질의 확인
실험 방법
노인황반변성(Age-Related Macular Degeneration, AMD) 망막(8 mm 황반 및 주변 펀치), 망막색소상피(Retinal Pigment Epithelium, RPE) 세포 (8 mm 중앙 및 주변 펀치) 및 연령 일치 대조군 눈(n = 9, 생물학적 3중 및 기술적 3중 실험)을 라이온스 안구 은행(유타 대학교 모란 안구 센터)에서 기증받았다.
황반(I), 말초 망막(II), 중심 상피세포(III) 및 말초 상피세포(IV)의 단백질체를 연령이 일치하는 대조군 기증자 눈과 비교하여 황반변성이 진행 중인 영역별로 노화 관련 분자 메커니즘을 결정하였다.
망막 단백질은 전하 기반 스핀 컬럼 크로마토그래피로 농축하였고, 2D 겔 전기영동으로 분해하였다. 전체 용해물에서 트립신 분해된 펩티드를 Ga3+/TiO2 금속 이온 크로마토그래피를 사용하여 농축하였다. 용출된 단백질을 액체 크로마토그래피를 사용하여 분석하였다. 세린, 트레오닌 및 티로신 인산화는 포스포 웨스턴 블럿 분석을 통해 확인하였다.
분석된 내용을 바탕으로 VEGFR2(KDR)에 대한 황반변성 단백질 지도를 작성하였다. AMD 관련 단백질 타겟의 기능분석을 위해 VEGFR2 단백질 인력을 지도로 나타내었다. AMD 및 산화 스트레스의 바이오마커 상호작용 지도는 다음과 같은 바이오인포메틱스 도구를 사용하여 제작하였다. 구체적으로, STRING 11.0 (http://string-db.org/), MIPS(http://mips.helmholtz-muenchen.de/proj/ppi) 및 iHOP(http://www.ihop-net.org/UniPub/iHOP/)를 포함한 단백질-단백질 상호작용 지도 소프트웨어 및 데이터베이스를 사용하여 제작하였다. STRING 데이터베이스는 현재 2,031개 유기체의 9,643,763개 단백질을 다루고 있다. AMD 또는 산화 스트레스 조건에서 발견되는 단백질을 추가하여 AMD 상호작용체를 확립하였다.
AMD 바이오마커 상호작용체는 본 실험으로 발견한 단백질을 사용하여 제작하였다. 단백질 상호작용은 이웃(녹색), 유전자 융합(빨간색), 동시 발생(진한 파란색), 공동 발현(검정색), 결합 실험(보라색), 데이터베이스(파란색), 상동성(청록색) 및 텍스트 마이닝(라임)을 포함한 8가지 범주를 사용하여 나타냈다. 단백질 상호 작용은 게놈 컨텍스트, 높은 처리량 실험, 공동 발현 및 Pubmed의 데이터를 통해 결정하고 확인하였다. 단백질 데이터베이스 분석은 AMD 안구에서 특정 단백질의 구조 특이적 인산화를 보여주었다. AMD 프로테옴 간의 상호작용은 스트레스 조건 하에서 망막/RPE 프로테옴과 비교되었다.
선별된 후보물질들에 대해 3D 단백질-리간드의 분자 모델링 방법(3D Molecular Dymanics)을 통해 보다 안정적으로 결합한 결과를 보여 준 리간드들을 hit 초기 유효물질로 압축하였다. 3D 단백질-리간드 분자모델링은 타겟 단백질 구조는 Protein Data Bank(PDB) DB에서 입수하고 SwissDock 및 GOLD(ver.5.0)를 포함한 단백질-리간드 도킹 서버를 활용하여 리간드-단백질 상호작용을 확인하였다. VEGFR2와 결합하는 단백질의 positive control로서 VEGFA와 VEGFC를 사용하였다.
실험 결과
망막세포 사멸과 혈관생성 조절에 관여한 단백질 지도와 축적된 자체 프로테오믹스 데이터베이스를 통해 새로운 황반변성 타겟 단백질인 SHC1 (Src homology 2 domain-containing-transforming protein C1, SH2 domain protein C1)을 발견하였다. 하기 표 1은 SHC1 단백질의 VEGFR2(KDR)에 대한 결합을 VEGF와 비교하여 scoring 한 것이고, 도 1은 SHC1의 구조를 나타낸 이미지이다. 하기 표 2는 SHC1 단백질과 안토시아닌계 분자들과의 결합상수를 계산한 것이고, 도 2 및 3은 SHC1과 안토시아닌계 분자간의 결합구조를 나타낸 이미지이다.
Examples coexpression Experimentally determined interaction Database annotated Automated textmining Combined score
SHC1 0.049 0.911 0.9 0.946 0.999
VEGFA 0.062 0.984 0.9 0.992 0.999
VEGFC 0.062 0.945 0.9 0.991 0.999
Examples FullFitness Estimatated DG
SHC1_DELPHINIDIN -1319.97 kcal/mol -6.88 kcal/mol
SHC1_CYANIDIN -1559.32 kcal/mol -7.22 kcal/mol
SHC1_MALVIDIN -1298.12 kcal/mol -7.20 kcal/mo
SHC1_HIBISCETIN 3-GLUCOSIDE -1242.75 kcal/mol -7.59 kcal/mol
이와 같은 SHC1 단백질에 대한 구조 분석과 문헌 조사를 바탕으로 SHC1 단백질을 신규 황반변성 단백질 타겟으로 선정하였다. SHC1 단백질의 아미노산 서열은 서열번호 1과 같은 것으로 확인되었다.SHC1 단백질은 산화 스트레스를 조절하는 기능과 혈관생성 조절기능이 있는 것으로 기대할 수 있다. 즉, 상기 실험예를 통해 확인된 SHC1 단백질의 VEGFR에 대한 결합 특성을 바탕으로, SHC1 단백질이 혈관신생인자인 VEGF와 VEGFR의 결합을 저해함으로써 황반변성 등의 혈관신생성 질환을 예방 및 치료할 것으로 기대할 수 있다.
망막세포의 산화적 손상은 황반변성의 가장 중요한 발병기전 중 하나이다. 황반변성의 첫번째 치료전략은 내인성 산화 단백질을 억제하는 것이다. 망막 세포 표면 수용체가 세포 내 단백질에 신호전달 시 도킹 도메인을 통해 신호를 증폭한다. SHC1과 같은 수용체 티로신 키나아제(Receptor Tyrosine Kinase)의 경우 자가인산화 반응은 PTB (Phospho Tyrosine-Binding) 도메인을 스캐폴드로 사용하여 하위신호 리간드와 결합한다. SHC1은 EGFR 반응 전달자로서 발암신호 또는 혈관생성신호에 가장 중요한 스위치 중 하나이다. SHC1는 상기 실험예의 프로테오믹스와 메타볼로믹스 도구를 통하여 새롭게 발견된 황반변성 타겟으로서, 산화반응이 시작인 건식-AMD와 이상 혈관생성이 주 메커니즘인 습식-AMD의 동시 타겟으로 적합하다.
이상에서 본 발명의 실시예를 중심으로 설명하였으나 이는 단지 예시일 뿐 본 발명을 한정하는 것이 아니며, 본 발명이 속하는 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 본 발명의 실시예의 본질적인 특성을 벗어나지 않는 범위에서 이상에 예시되지 않은 여러 가지의 변형과 응용이 가능함을 알 수 있을 것이다. 예를 들어, 본 발명의 실시예에 구체적으로 나타난 각 구성 요소는 변형하여 실시할 수 있다. 그리고 이러한 변형과 응용에 관계된 차이점들은 첨부된 청구 범위에서 규정하는 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 할 것이다.
10 20 30 40 50
MDLLPPKPKY NPLRNESLSS LEEGASGSTP PEELPSPSAS SLGPILPPLP
60 70 80 90 100
GDDSPTTLCS FFPRMSNLRL ANPAGGRPGS KGEPGRAADD GEGIVGAAMP
110 120 130 140 150
DSGPLPLLQD MNKLSGGGGR RTRVEGGQLG GEEWTRHGSF VNKPTRGWLH
160 170 180 190 200
PNDKVMGPGV SYLVRYMGCV EVLQSMRALD FNTRTQVTRE AISLVCEAVP
210 220 230 240 250
GAKGATRRRK PCSRPLSSIL GRSNLKFAGM PITLTVSTSS LNLMAADCKQ
260 270 280 290 300
IIANHHMQSI SFASGGDPDT AEYVAYVAKD PVNQRACHIL ECPEGLAQDV
310 320 330 340 350
ISTIGQAFEL RFKQYLRNPP KLVTPHDRMA GFDGSAWDEE EEEPPDHQYY
360 370 380 390 400
NDFPGKEPPL GGVVDMRLRE GAAPGAARPT APNAQTPSHL GATLPVGQPV
410 420 430 440 450
GGDPEVRKQM PPPPPCPGRE LFDDPSYVNV QNLDKARQAV GGAGPPNPAI
460 470 480 490 500
NGSAPRDLFD MKPFEDALRV PPPPQSVSMA EQLRGEPWFH GKLSRREAEA
510 520 530 540 550
LLQLNGDFLV RESTTTPGQY VLTGLQSGQP KHLLLVDPEG VVRTKDHRFE
560 570 580
SVSHLISYHM DNHLPIISAG SELCLQQPVE RKL

Claims (5)

  1. 서열번호 1의 아미노산 서열과 90% 이상의 서열 상동성을 갖는 단백질을 포함하는
    혈관신생성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 혈관신생성 질환은 노인황반변성(AMD), 당뇨병성 망막병증(DR), 미숙아 망막병증(ROP), 암(cancer), 관절염(arthritis), 건선(psoriasis), 비만(obesity), 천식(asthma), 치매(Alzheimer's disease) 및 미생물 감염성 질환(microbial infectious disease)으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 포함하는
    혈관신생성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  3. 청구항 1에 있어서,
    상기 혈관신생성 질환은 노인황반변성 또는 당뇨병성 망막병증인
    혈관신생성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  4. 서열번호 1의 아미노산 서열과 90% 이상의 서열 상동성을 갖는 단백질을 포함하는
    노인황반변성(AMD), 당뇨병성 망막병증(DR), 미숙아 망막병증(ROP), 암(cancer), 관절염(arthritis), 건선(psoriasis), 비만(obesity), 천식(asthma), 치매(Alzheimer's disease) 및 미생물 감염성 질환(microbial infectious disease)으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 혈관신생성 질환 개선용 건강기능식품 조성물.
  5. 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 단백질에 대한 항체를 포함하는
    혈관신생성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
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