WO2023214772A1 - 2,4-다이아미노피리미딘을 포함하는 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

2,4-다이아미노피리미딘을 포함하는 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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김필호
김성환
김은혜
안민정
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Definitions

  • the present invention relates to isobenzofuran-1(3H)-one derivatives and uses thereof, and more specifically, to isobenzofuran-1(3H)-one derivatives having HPK1 inhibitory activity and MLK3 inhibitory activity and cancer containing the same. , relates to a pharmaceutical composition for preventing or treating viral infectious diseases, Parkinson's disease, non-alcoholic steatohepatitis, or tuberculosis.
  • Protein kinase is an enzyme that catalyzes the reaction of transferring the terminal phosphate group of adenosine triphosphate (ATP) to a specific residue (tyrosine, serine, threonine) of a protein, and is responsible for the activity, growth, and differentiation of cells in response to changes in extracellular mediators and environment. Involved in regulating signals.
  • ATP adenosine triphosphate
  • protein kinases are classified into the serine and/or threonine kinase group and the tyrosine kinase group depending on the substrate they phosphorylate (Hanks, SK et al. , FASEB J., 9(8), 576-596, 1995).
  • the serine/threonine kinase group includes the protein kinase C isoform (Newton, AC, J Biol Chem., 270(48), 28495-28498, 1995), the cyclin-dependent kinase group, and cdc2 (Pines, J., Trends Biochem Sci., 18(6), 197, 1993).
  • the tyrosine kinase group includes membrane-spanning growth factor receptors including the epidermal growth factor receptor (Iwashita, S. et al. , Cell Signal., 4(2), 123-132, 1992) and p56tck, p59fYn, and ZAP. -70-containing cytoplasmic non-receptor kinases, and C-terminal Src kinases (Chan, AC et al. , Annu Rev Immunol., 12, 555-592, 1994).
  • epidermal growth factor receptor Iwashita, S. et al. , Cell Signal., 4(2), 123-132, 1992
  • p56tck p59fYn
  • ZAP ZAP.
  • -70-containing cytoplasmic non-receptor kinases and C-terminal Src kinases (Chan, AC et al. , Annu Rev Immunol., 12, 555-592, 1994).
  • Inappropriately high protein kinase activity is directly or indirectly associated with a number of diseases resulting from abnormal cellular function. For example, failure of the proper regulatory mechanisms of the kinase related to mutation, over-expression or inappropriate enzyme activity; Alternatively, the disease may be caused by excessive or deficient production of factors participating in signaling upstream or downstream of cytokines or kinases. Therefore, selective inhibition of kinase activity may be a beneficial target for the development of new drugs for disease treatment.
  • MLK3 is a member of the mixed lineage kinase (MLK) family, and can regulate MAP kinases (particularly JNK), which play an important role in the proliferation and survival of cancer cells, using various signaling systems.
  • MLK mixed lineage kinase
  • Hematopoietic progenitor kinase 1 (HPK1), originally cloned from hematopoietic progenitor cells, is a member of the MAP4K family of progenitors, including MAP4K1/HPK1, MAP4K2/GCK, MAP4K3/GLK, MAP4K4/HGK, MAP4K5/KHS and MAP4K6. /MINK (Hu, MC, et al. , Genes Dev, 1996. 10(18): p. 2251-64).
  • HPK1 is of particular interest because it is mainly expressed in hematopoietic cells such as T cells, B cells, macrophages, dendritic cells, neutrophils, and mast cells (Hu, MC, et al. , Genes Dev, 1996. 10(18): p. 2251-64; Kiefer, F., et al. , EMBO J, 1996. 15(24): p. 7013-25).
  • HPK1 kinase activity is measured by T cell receptor (TCR) (Liou, J., et al. , Immunity, 2000. 12(4): p. 399-408), B cell receptor (BCR) (Liou, J., et al. .
  • TGF- ⁇ R transforming growth factor receptor
  • EP2 and EP4 Gs-coupled PGE2 receptors
  • HPK1 regulates various functions of various immune cells.
  • HPK1 is important in regulating the functions of various immune cells and has been implicated in autoimmune diseases and anti-tumor immunity (Shui, JW, et al. , Nat Immunol, 2007. 8(1): p. 84-91; Wang, X., et al. , J Biol Chem, 2012. 287(14): p. 11037-48). HPK1 knockout mice were more susceptible to the induction of experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) (Shui, JW, et al. , Nat Immunol, 2007. 8(1): p. 84-91).
  • EAE experimental autoimmune encephalomyelitis
  • HPK1 was downregulated in peripheral blood mononuclear cells from patients with psoriatic arthritis and T cells from patients with systemic lupus erythematosus (SLE) (Batliwalla, FM, et al. , Mol Med, 2005. 11(1-12): p.21-9). These observations suggest that the attenuation of HPK1 activity may be due to the patient's autoimmunity. Additionally, HPK1 can also control antitumor immunity through T cell-dependent mechanisms. In a PGE2-producing lung carcinoma tumor model, tumors developed more slowly in HPK1 knockout mice compared to wild-type mice (see US 2007/0087988).
  • CAR-T an anti-cancer immune cell.
  • CAR-T cells such as Her2 CAR-T, BCMA (B cell maturation antigen) CAR-T (Chimeric Antigen Receptor-modified T cell)
  • CAR-T can be used to prevent cancer. It was recently reported that increased immune capacity effectively inhibits cancer cell proliferation and growth (Si, J., et al. , Cancer Cell, 2020, 38(4): p. 551-66).
  • HPK1 may be an excellent drug target for enhancing antitumor immunity.
  • the most important thing in immunotherapy using T cells is ex vivo culture, a technology that rapidly proliferates a large number of high-quality T cells in a culture vessel (Dudley, ME., et al. , Nat. Rev. Cancer, 2003, 3(9): p. 666-75), If technology that can control the differentiation and proliferation of hematopoietic cells in a culture vessel is used in combination, a new T cell culture technology for immunotherapy can be developed. . Therefore, there is a need for new compounds that modulate HPK1 activity.
  • Korean Patent No. 10-0832602 discloses a novel multicyclic compound related to the activity of MLK3 enzyme and its use.
  • the present inventors completed the present invention by confirming both HPK1 inhibitory activity and MLK3 inhibitory activity in the process of studying isobenzofuran-1(3H)-one derivatives.
  • the object of the present invention is to provide isobenzofuran-1(3H)-one derivatives and uses thereof, and more specifically, isobenzofuran-1(3H)-one derivatives having HPK1 inhibitory activity and MLK3 inhibitory activity and the same.
  • the aim is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating diseases including cancer, viral infectious diseases, Parkinson's disease, non-alcoholic steatohepatitis, or tuberculosis.
  • the present invention relates to a compound represented by the following formulas 1, 2, 3 or 4 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to a compound represented by the following formula (1) or formula (2), an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 is independently hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, or C 1 -C 4 alkoxy,
  • the two R 1 and R 1 together with the adjacent C form a 3- to 7-membered saturated spiro ring
  • R 2 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkoxy
  • R 3 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, halo C 1 -C 4 alkyl, hydroxy C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, halo C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkoxy. C 1 -C 4 alkoxy, -COR 4 , -CONH 2 , -CONHR 4 , -CON(R 4 ) 2 , -SO 3 H, or -SO 2 R 4 ;
  • R 4 is substituted or unsubstituted 3-12-membered cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3-12-membered heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted 4-12-membered aryl, substituted or unsubstituted 4-12-membered heteroaryl , substituted or unsubstituted 3-12-membered cycloalkyl C 1 -C 4 alkyl, substituted or unsubstituted 3-12-membered heterocycloalkyl C 1 -C 4 alkyl, substituted or unsubstituted 4-12-membered aryl C 1 -C 4 alkyl, substituted or unsubstituted 4-12-membered heteroaryl C 1 -C 4 alkyl, substituted or unsubstituted C 1 -C 4 alkyl, halo C 1 -C 4 alkyl, hydroxy C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4
  • the substituted cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkylalkyl, heterocycloalkylalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl or alkyl is OH, NO 2 , NH 2 at a position that can be bonded to hydrogen.
  • CN halogen, C 1 -C 4 alkyl, halo C 1 -C 4 alkyl, hydroxy C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, halo C 1 -C 4 alkoxy and C 1 -C 4 alkoxy. is substituted with one or more substituents selected from the group consisting of C 1 -C 4 alkoxy;
  • R 5 is independently hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, or C 1 -C 4 alkoxy,
  • the two R 5 and R 5 together with the adjacent C form a 3- to 7-membered saturated spiro ring
  • A is O or NH
  • B is O or S
  • X is halogen
  • n is an integer from 0 to 6; am.
  • the present invention relates to a compound represented by the following formula (3) or (4), an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 is each independently hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, or C 1 -C 4 alkoxy,
  • the two R 1 and R 1 form a 3- to 7-membered saturated spiro ring together with the adjacent C;
  • R 2 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkoxy
  • R 3 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, halo C 1 -C 4 alkyl, hydroxy C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, halo C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkoxy. C 1 -C 4 alkoxy, -COR 4 , -CONH 2 , -CONHR 4 , -CON(R 4 ) 2 , -SO 3 H, or -SO 2 R 4 ;
  • R 4 is substituted or unsubstituted 3-12-membered cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3-12-membered heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted 4-12-membered aryl, substituted or unsubstituted 4-12-membered heteroaryl , substituted or unsubstituted 3-12-membered cycloalkyl C 1 -C 4 alkyl, substituted or unsubstituted 3-12-membered heterocycloalkyl C 1 -C 4 alkyl, substituted or unsubstituted 4-12-membered aryl C 1 -C 4 alkyl, substituted or unsubstituted 4-12-membered heteroaryl C 1 -C 4 alkyl, substituted or unsubstituted C 1 -C 4 alkyl, halo C 1 -C 4 alkyl, hydroxy C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4
  • the substituted cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkylalkyl, heterocycloalkylalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl or alkyl is OH, NO 2 , NH 2 at a position that can be bonded to hydrogen.
  • CN halogen, C 1 -C 4 alkyl, halo C 1 -C 4 alkyl, hydroxy C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, halo C 1 -C 4 alkoxy and C 1 -C 4 alkoxy. is substituted with one or more substituents selected from the group consisting of C 1 -C 4 alkoxy;
  • R 5 is independently hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, or C 1 -C 4 alkoxy,
  • the two R 5 and R 5 together with the adjacent C form a 3- to 7-membered saturated spiro ring
  • A is O or NH
  • B is O or S
  • X is halogen
  • n is an integer from 0 to 6; am.
  • the compound is 5-((5-chloro-2-((1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)-3,3 -Dimethylisobenzofuran-1(3H)-one (Compound 1);
  • halo and “halogen” are used in their conventional sense to refer to fluoro, chloro, bromo or iodo substituents.
  • alkyl refers to a straight-chain or branched-chain hydrocarbon group with a single bond. Examples include methyl, ethyl, propyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, and 1-methylpropyl.
  • alkoxy refers to an oxygen group to which a single bond of straight or branched saturated hydrocarbon is bonded. Examples include methoxy, ethoxy, propoxy, n-butoxy, tert-butoxy, and 1-methylpropoxy.
  • haloalkyl refers to an alkyl group in which one or more hydrogen atoms of the alkyl group are replaced by a halo group, and the alkyl and halo groups are as disclosed above.
  • haloalkoxy refers to an alkoxy group in which one or more hydrogen atoms of the alkoxy group are replaced by a halo group, and halo and alkoxy are as disclosed above.
  • alkoxyalkoxy refers to an alkoxy group in which one or more hydrogen atoms of the alkoxy group are replaced by another alkoxy group, and the alkoxy group is as disclosed above.
  • cyclic and ring refer to a substituted or aromatic group that may be substituted or unsubstituted and/or may or may not contain heteroatoms and may be monocyclic, bicyclic or polycyclic. It refers to a flag.
  • cycloalkyl refers to a saturated hydrocarbon group with a ring-shaped single bond.
  • heterocycloalkyl refers to a ring-shaped, single-bonded saturated hydrocarbon group containing one or more heteroatoms such as N, O, or S, and may vary depending on the number and type of heteroatoms contained in the ring and the number of carbon atoms.
  • Ridinyl pyrrolidinyl, piperidinyl, oxopiperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, oxopiperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, azepanyl, diazepanil, oxazepanil, thia Zephanil, dioxothiazepanil, azocanyl, tetrahydroisoquinolinyl, phthalanyl, phthalanoyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, oxazolidinyl, dioxanyl, dioxolanyl, etc. There is.
  • aryl refers to an aromatic substituent having at least one ring with a shared pi electron system, for example, phenyl, naphthyl, anthryl, biphenyl, triphenyl, etc.
  • heteroaryl refers to an aromatic ring compound containing one or more heteroatoms such as N, O, or S, and depending on the number and type of heteroatoms contained in the ring and the number of carbon atoms, it may be pyridyl, pyrrolyl, or pyridyl.
  • cycloalkylalkyl refers to a cycloalkyl group substituted with an alkyl group, and cycloalkyl and alkyl are as disclosed above.
  • heterocycloalkylalkyl refers to a heterocycloalkyl group substituted with an alkyl group, and heterocycloalkyl and alkyl are as disclosed above.
  • arylalkyl refers to an aryl group substituted with an alkyl group, and aryl and alkyl are as disclosed above.
  • heteroarylalkyl refers to a heteroaryl group substituted with an alkyl group, and heteroaryl and alkyl are as disclosed above.
  • the compounds of the present invention may contain one or more asymmetric carbon atoms and may exist in racemic and optically active forms. All such compounds and diastereomers are included within the scope of the present invention.
  • the pharmaceutically acceptable salt refers to a salt or complex of a compound represented by Formula 1, 2, 3 or 4 that possesses desirable biological activity.
  • examples of such salts include, but are not limited to, acid addition salts formed with inorganic acids (e.g. hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, etc.), and acetic acid, oxalic acid, tartaric acid, succinic acid, malic acid, fumaric acid, maleic acid, ascorbic acid.
  • benzoic acid tannic acid, pamoic acid, alginic acid, polyglutamic acid, naphthalene sulfonic acid, naphthalene disulfonic acid, and poly-galacturonic acid.
  • the compounds may also be administered as pharmaceutically acceptable quaternary salts known to those skilled in the art, particularly chloride, bromide, iodide, -O-alkyl, toluenesulfonate, methylsulfonate, sulfonate, phosphate, or carboxylic acid.
  • Boxylates e.g., benzoate, succinate, acetate, glycolate, maleate, malate, fumarate, citrate, tartrate, ascorbate, cinnamoate, mandeloate
  • diphenylacetate e.g., benzoate, succinate, acetate, glycolate, maleate, malate, fumarate, citrate, tartrate, ascorbate, cinnamoate, mandeloate
  • the compound represented by Formula 1, 2, 3 or 4 of the present invention may include not only pharmaceutically acceptable salts, but also all salts, hydrates, solvates and prodrugs that can be prepared by conventional methods. .
  • the acid addition salt according to the present invention can be prepared by conventional methods.
  • a derivative of a compound represented by Formula 1, 2, 3 or 4 is dissolved in an organic solvent such as methanol, ethanol, acetone, dichloromethane, acetonitrile, etc. It can be prepared by dissolving it in and adding organic or inorganic acid, filtering and drying the resulting precipitate, or distilling the solvent and excess acid under reduced pressure, drying it, and crystallizing it in an organic solvent.
  • a pharmaceutically acceptable metal salt can be prepared using a base.
  • the alkali metal or alkaline earth metal salt is obtained, for example, by dissolving the compound in an excess of alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide solution, filtering the insoluble compound salt, and evaporating and drying the filtrate. At this time, it is pharmaceutically appropriate to prepare sodium, potassium, or calcium salts as metal salts.
  • the corresponding salt is obtained by reacting an alkali metal or alkaline earth metal salt with a suitable silver salt (eg, silver nitrate).
  • the present invention provides a treatment for cancer, viral infectious disease, Parkinson's disease, It relates to a pharmaceutical composition for preventing or treating non-alcoholic steatohepatitis or tuberculosis, and the compound represented by Formula 1, 2, 3 or 4 has the activity of inhibiting both HPK1 and MLK3.
  • cancers include lung cancer, liver cancer, stomach cancer, colon cancer, bladder cancer, prostate cancer, breast cancer, ovarian cancer, cervical cancer, thyroid cancer, melanoma, blood cancer, colon cancer, non-small cell lung cancer, pancreatic cancer, skin cancer, head and neck cancer, and small intestine.
  • Cancer rectal cancer, endometrial cancer, vaginal cancer, testicular cancer, esophageal cancer, biliary tract cancer, lymph node cancer, gallbladder cancer, endocrine cancer, adrenal cancer, lymphoma, multiple myeloma, thymoma, mesothelioma, kidney cancer, brain cancer, central nervous system tumor, brainstem glioma, and It may be selected from the group consisting of pituitary adenoma, but is not particularly limited thereto.
  • the above viral infectious diseases include ZIKA virus, human immunodeficiency virus (HIV), influenza virus, new influenza A virus subtype H1N1, and avian influenza virus. virus), rhinovirus, adenovirus, coronavirus, parainfluenza virus, respiratory syncytial virus, Herpesvirus (HSV), rotavirus ( It may be a disease infected by one or more viruses selected from the group consisting of rotavirus and hepatitis virus, but is not particularly limited thereto.
  • HSV Herpesvirus
  • rotavirus It may be a disease infected by one or more viruses selected from the group consisting of rotavirus and hepatitis virus, but is not particularly limited thereto.
  • the present invention includes administering an effective amount of a compound represented by Formula 1, 2, 3, or 4, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, to a subject in need of inhibition of kinase activity, including HPK1. It relates to a method of inhibiting kinase activity in the subject.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of cancer, comprising the combined administration of a compound represented by Formula 1, 2, 3 or 4 and an anticancer drug.
  • the anticancer agents include taxane-based anticancer agents, antitumor alkylating agents, antitumor antimetabolites, antitumor antibiotics, plant-derived antitumor agents, antitumor platinum complex, antitumor camptothecin derivatives, antitumor kinase inhibitors, antitumor antibodies, and hormones. It may be selected from sex anti-tumor agents, anti-tumor viral agents, and angiogenesis inhibitors.
  • the taxane-based anticancer agent is paclitaxel, docetaxel, or cabazitaxel,
  • the antitumor alkylating agents include nitrogen mustard N-oxide, cyclophosphamide, ifosfamide, melphalan, busulan, mitobronitol, carboquone, thiotepa, ranimustine, nimustine, temozolomide or carmu. It's Steen,
  • the anti-tumor anti-metabolites include methotrexate, 6-mercaptopurine riboside, mercaptopurine, 5-fluorouracil, tegafur, doxyfluridine, camofur, cytarabine, cytarabine oxophosphate, and enocitabine.
  • the anti-tumor antibiotics include actinomycin D, doxorubicin, daunorubicin, neocasinostatin, bleomycin, peflomycin, mitomycin C, aclarubicin, pyrarubicin, epirubicin, ginostatin stimalamer, idarubicin, sirolimus, or valrubicin,
  • the plant-derived antitumor agent is vincristine, vinblastine, vindesine, etoposide, sobuxasan, docetaxol, paclitaxel or vinorelbine,
  • the antitumor platinum complex is cisplatin, carboplatin, nedaplatin or oxaliplatin,
  • the antitumor camptothecin derivative is irinotecan, topotecan or camptothecin,
  • the anti-tumor kinase inhibitor is gefitinib, imatinib or erlotinib,
  • the anti-tumor antibody is cetuximab, bevacizumab, rituximab, bevacizumab, alemtuzumab or trastuzumab,
  • the hormonal antineoplastic agent is goserelin, leuprolide, or tamoxifen,
  • the anti-tumor viral agent is Imlygic
  • the angiogenesis inhibitors include Avastin, bevacizumab, ranibizumab, pegaptanib, aflibercept, axitinib, cabozantinib, aflibercept, brivanib, tibozanib, It may be ramucirumab or motesanib, but is not particularly limited thereto.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of cancer, comprising the combined administration of a compound represented by Formula 1, 2, 3 or 4 and a cell therapy agent.
  • the cell therapy includes lymphokine activated killer cells (LAK), dendritic cells (DC), natural killer (NK) cells, tumor-infiltrating lymphocytes (TIL), Engineered T cell Receptor Therapy (TCR-T), Chimeric Antigen Receptor-modified T cell (CAR-T), Chimeric Antigen Receptormodified NK cell , CAR-NK).
  • LAK lymphokine activated killer cells
  • DC dendritic cells
  • NK tumor-infiltrating lymphocytes
  • TIL tumor-infiltrating lymphocytes
  • TCR-T Engineered T cell Receptor Therapy
  • CAR-T Chimeric Antigen Receptor-modified T cell
  • CAR-NK Chimeric Antigen Receptormodified NK cell
  • the present invention is to manufacture the therapeutic cells used in the immunomodulatory cell therapy into immune-activated amplified cells through ex vivo culture or to produce amplified immune cells represented by formulas 1, 2, 3, or 4. It relates to a composition containing a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention provides a method of treating a subject with cancer, comprising an effective amount of a compound represented by Formula 1, 2, 3 or 4, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an effective amount of the immunomodulatory cell therapy agent or immunomodulatory agent.
  • a checkpoint inhibitor e.g., an anti-PD-1 antibody, an anti-CTLA4 antibody, or an anti-PD-L1 antibody
  • an inhibitor of tryptophan oxidation e.g., an IDO1, IDO2, or TDO2 inhibitor. It is about methods, including.
  • compositions according to the present invention can be formulated in a suitable form with a commonly used pharmaceutically acceptable carrier.
  • “Pharmaceutically acceptable” refers to a composition that is physiologically acceptable and does not typically cause allergic reactions such as gastrointestinal upset, dizziness, or similar reactions when administered to humans.
  • the composition can be formulated and used in the form of oral dosage forms such as powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups, aerosols, external preparations, suppositories, and sterile injection solutions according to conventional methods.
  • Carriers, excipients, and diluents that may be included in the composition include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, gum arabic, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, cellulose, and methyl. It may include, but is not limited to, cellulose, microcrystalline cellulose, polyvinyl pyrrolidone, water, methyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, talc, magnesium stearate, and mineral oil.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, etc. These solid preparations include the compound of the present invention with at least one excipient, such as starch, microcrystalline cellulose, sucrose or lactose, It is prepared by mixing low-substituted hydroxypropyl cellulose, hypromellose, etc. In addition to simple excipients, lubricants such as magnesium stearate and talc are also used.
  • Liquid preparations for oral use include suspensions, oral solutions, emulsions, syrups, etc.
  • Preparations for parenteral administration include sterilized aqueous solutions, non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, freeze-dried preparations, and suppositories.
  • Non-aqueous solvents and suspensions may include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil, and injectable ester such as ethyl oleate.
  • injectable ester such as ethyl oleate.
  • the isobenzofuran-1(3H)-one derivative compound represented by Formula 1, 2, 3 or 4 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is sterilized or mixed with a preservative, stabilizer or wetting agent.
  • a preservative, stabilizer or wetting agent Alternatively, it can be prepared as a solution or suspension by mixing it in water with emulsification accelerators, auxiliaries such as salts or buffers for adjusting osmotic pressure, and other therapeutically useful substances, and it can be prepared in ampoule or vial unit dosage form.
  • the pharmaceutical composition containing the compound represented by Formula 1, 2, 3 or 4 disclosed in the present invention as an active ingredient can be administered to mammals such as rats, livestock and humans through various routes.
  • All modes of administration are contemplated, for example, oral, rectal or by intravenous, intramuscular, subcutaneous, intrathecal or intracerebrovascular injection.
  • the dosage is determined by the age, gender, and weight of the subject to be treated, the specific disease or pathological state to be treated, the severity of the disease or pathological state, administration time, route of administration, absorption, distribution and excretion rate of the drug, types of other drugs used, and the prescriber's It will vary depending on judgment, etc. Dosage determinations based on these factors are within the level of one skilled in the art, and dosages generally range from 0.01 mg/kg/day to approximately 2000 mg/kg/day. A more preferred dosage is 1 mg/kg/day to 500 mg/kg/day. Administration may be administered once a day, or may be administered in several divided doses. The above dosage does not limit the scope of the present invention in any way.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is used alone for the prevention or treatment of cancer, viral infectious diseases, Parkinson's disease, non-alcoholic steatohepatitis, or tuberculosis, or in methods using surgery, hormonal treatment, chemical treatment, and biological response regulators. Can be used in combination.
  • the present invention relates to isobenzofuran-1(3H)-one derivatives and uses thereof, wherein the isobenzofuran-1(3H)-one derivative is isobenzofuran-1(3H), which has HPK1 inhibitory activity and MLK3 inhibitory activity.
  • )-one derivatives and the same can be usefully used as pharmaceutical compositions for preventing or treating cancer, viral infectious diseases, Parkinson's disease, non-alcoholic steatohepatitis, or tuberculosis, and isobenzofuran-1(3H)- of the present invention.
  • On derivatives relate to pharmaceutical compositions for the prevention or treatment of cancer, which are characterized by excellent anticancer effects when administered in combination with anticancer drugs or cell therapy.
  • Figure 1 shows the results showing the anticancer activity of the compound of the present invention against the A2780 cell line, a human ovarian cancer cell line, and the A2780/cis cell line, a cisplatin-resistant cell line.
  • Figure 2 is a result showing the effect of the compound of the present invention on increasing T cell activity.
  • Step 3 Synthesis of tert-butyl (3,3-dimethyl-1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)carbamate
  • Step 5 5-((2,5-dichloropyrimidin-4-yl)amino)-3,3-dimethylisobenzofuran-1(3 H )-one synthesis
  • Step 6 5-((5-chloro-2-((2-(2,2,2-trifluoroacetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino )-3,3-dimethylisobenzofuran-1(3 H )-one synthesis
  • Step 7 5-((5-chloro-2-((1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)-3,3-dimethylisobenzofuran-1(3 H )-one (compound 1) synthesis
  • Step 4 6-((2,5-dichloropyrimidin-4-yl)amino)-3,3-dimethylisobenzofuran-1(3 H )-one synthesis
  • Step 5 6-((5-chloro-2-((2-(2,2,2-trifluoroacetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino )-3,3-dimethylisobenzofuran-1(3 H )-one synthesis
  • Step 6 6-((5-chloro-2-((1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)-3,3-dimethylisobenzofuran-1(3H) Synthesis of -one (compound 2)
  • Kinase activity inhibition for MLK3 is calculated as follows. Recombinant human MKK3 protein was mixed with the compound in the reaction solution (8 mM MOPS pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 0.33 mg/mL myelin basic protein, 5 mM DTT, 10 mM Magnesium acetate, 45 uM [gamma-33P-ATP]). Then react at room temperature for 40 minutes. Afterwards, the reaction is terminated by adding phosphoric acid to a concentration of 0.5%, and 10 ⁇ l of the reaction solution is added to the P30 filter.
  • the dropped filter was washed four times in 0.425% phosphoric acid solution for 4 minutes, then washed once more in methanol, dried, and the activity of MLK3 was measured through scintillation counting.
  • the activity value from the group without the compound was set as 100% of control to calculate the degree of MLK3 inhibition by the compound.
  • the compound is diluted by 1/3 from the highest concentration of 1 uM and treated at a total of 9 concentrations to evaluate the degree of inhibition, and the concentration that inhibits 50% is defined as the IC 50 value.
  • Kinase activity inhibition for HPK1 is calculated as follows. Recombinant human HPK1 protein was mixed with compounds in the reaction solution (8 mM MOPS pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 0.33 mg/mL myelin basic protein, 10 mM Magnesium acetate, 15 uM [gamma-33P-ATP]) and incubated at room temperature for 40 °C. Let react for a minute. Afterwards, the reaction is terminated by adding phosphoric acid to a concentration of 0.5%, and 10 ⁇ l of the reaction solution is added to the P30 filter.
  • the dropped filter was washed four times in 0.425% phosphoric acid solution for 4 minutes, then washed once more in methanol, dried, and the activity of HPK1 was measured through scintillation counting.
  • the activity value from the group without the compound was set as 100% of control to calculate the degree of HPK1 inhibition by the compound.
  • the compound is diluted by 1/3 from the highest concentration of 1 ⁇ M and treated at a total of 9 concentrations to evaluate the degree of inhibition, and the concentration that inhibits 50% is defined as the IC 50 value.
  • the 50% inhibition concentration (IC 50 ) of HPK1 treated with compound 1 was about 30 nM
  • the IC 50 when treated with compound 2 was about 50 nM
  • the IC 50 when treated with compound 3 was about It was found to be 900 nM.
  • the 50% inhibition concentration (IC 50 ) of MLK3 treated with compound 1 was approximately 140 nM
  • the IC 50 when treated with compound 2 was 200 nM.
  • the isobenzofuran-1(3H)-one derivative compound of the present invention showed high simultaneous inhibitory activity on HPK1 and MLK3 at low concentration (nM).
  • the anticancer activity of MLK3 and HPK1 kinase inhibitory compounds was evaluated using human ovarian cancer cell line A2780 cell line and cisplatin-resistant cell line A2780/cis as follows.
  • A2780 and A2780/cis cells are cultured in a 96-well plate at 4000 cells per well for one day and stabilized.
  • Compounds 1 to 3 of the present invention synthesized in Example 1 are serially diluted starting from 10 ⁇ M and treated with the cells. Cells treated with the compound were cultured for 3 days, treated with CCK8 reagent to measure cell survival, and the concentration at which 50% of cancer cells died was expressed as GI 50 .
  • the 50% growth inhibition concentration (GI 50 ) of the A2780 cell line treated with Compound 1 was approximately 200 nM, and the GI 50 when treated with Compound 2 was approximately 210 nM.
  • the 50% growth inhibition concentration (GI 50 ) of the A2780/cis cell line treated with Compound 1 was approximately 400 nM, and the GI 50 when treated with Compound 2 was 310 nM. It was confirmed that the isobenzofuran-1(3H)-one derivative compounds 1 to 3 of the present invention have anticancer efficacy in both the cancer cell line A2780 and the resistant cancer cell line A2780/cis.
  • cancer cell lines other than ovarian cancer blood cancer, breast cancer, ovarian cancer, lung cancer, brain cancer
  • anticancer drug-resistant cancer cell lines doxorubicin-resistant blood cancer, K562/ADM; paclitaxel-resistant breast cancer, MDA-MB-231/PTX
  • the anticancer activity of the compounds of the present invention is shown in Table 2.
  • T cell activity can be increased by inhibiting HPK1.
  • Human PBMC cells were placed in a 96-well plate at a density of 2 Afterwards, CD3/CD28 dynabeads were treated at a 1:1 ratio with cells and cultured for 6 days. After culturing, the cells and medium are measured on the iQue device using Sartorius' human T cell activation cell and cytokine profiling kit.
  • IL-2 which is used as a biomarker for increasing T cell activity, was measured, and the results were calculated by setting the positive control group treated with only dynabeads as 100%.
  • the characteristic HPK1 and MLK3 inhibitory activity of the isobenzofuran-1(3H)-one derivative of the present invention can be observed in combination with conventional anticancer drugs or when culturing therapeutic cells used in immunomodulatory cell therapy ex vivo. It was confirmed that through combined administration, it was possible to manufacture immune-activated amplified cells or amplify immune cells, and from this, a synergistic anti-cancer effect was confirmed.
  • Tablets were prepared by mixing 100 mg of Compound 1 of the present invention, 100 mg of microcrystalline cellulose, 60 mg of lactose hydrate, 20 mg of low-substituted hydroxypropyl cellulose, and 2 mg of magnesium stearate and tableting according to a conventional tablet manufacturing method. .
  • Compound 1 of the present invention After mixing 100 mg, 100 mg of microcrystalline cellulose, 60 mg of lactose hydrate, 20 mg of low-substituted hydroxypropyl cellulose, and 2 mg of magnesium stearate, the above ingredients are mixed according to a typical capsule manufacturing method and filled into a gelatin capsule. A capsule was prepared.

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Abstract

본 발명은 키나제 억제제인 아이소벤조퓨란-1(3H)-온 유도체 및 이의 용도에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 HPK1 저해 활성 및 MLK3 저해 활성을 갖는 아이소벤조퓨란-1(3H)-온 유도체 및 이를 포함하는 암, 바이러스 감염 질환, 파킨슨병, 비알코올성지방간염 또는 결핵의 예방 또는 치료용 약학 조성물로 유용하다. 또한 상기 화합물은 항암제 약물과 병용투여하거나 세포 치료제와 병용투여를 포함하여 암 예방 또는 치료용 조성물로 유용하게 사용 가능하다.

Description

2,4-다이아미노피리미딘을 포함하는 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
본 발명은 아이소벤조퓨란-1(3H)-온 유도체 및 이의 용도에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 HPK1 저해 활성 및 MLK3 저해 활성을 갖는 아이소벤조퓨란-1(3H)-온 유도체 및 이를 포함하는 암, 바이러스 감염 질환, 파킨슨병, 비알코올성지방간염 또는 결핵의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
단백질 키나제는 아데노신삼인산(ATP)의 말단 인산기를 단백질의 특정 잔기(타이로신, 세린, 트레오닌)에 전이시키는 반응을 촉매하는 효소로서, 세포외 매개체 및 환경의 변화에 대한 세포의 활성, 성장 및 분화를 조절하는 신호에 관여한다.
일반적으로 단백질 키나제는 인산화하는 기질에 따라 세린 및/또는 트레오닌 키나제 그룹과 티로신 키나제 그룹으로 분류된다(Hanks, S. K. et al., FASEB J., 9(8), 576-596, 1995). 세린/트레오닌 키나제 그룹은 단백질 키나제 C 이소폼(isoform)(Newton, A. C., J Biol Chem., 270(48), 28495-28498, 1995), 사이클린-의존 키나제 그룹 및 cdc2(Pines, J., Trends Biochem Sci., 18(6), 197, 1993)를 포함한다. 티로신 키나제 그룹은 표피 성장 인자 수용체를 포함하는 막-스패닝(spanning) 성장인자 수용체(Iwashita, S. et al., Cell Signal., 4(2), 123-132, 1992)와 p56tck, p59fYn, ZAP-70를 포함하는 세포질 비-수용체 키나제, 그리고 C-말단 Src 키나제(Chan, A. C. et al., Annu Rev Immunol., 12, 555-592, 1994)로 나뉜다.
부적절하게 높은 단백질 키나제 활성은 비정상 세포 작용으로부터 기인하는 다수의 질병과 직접적 또는 간접적으로 연관이 있다. 예를 들면, 돌연변이, 과잉-발현 또는 부적절한 효소 활성에 관련된 키나제의 적절한 조절 메카니즘의 실패; 또는 사이토카인 또는 키나제의 업스트림 또는 다운스트림의 신호 전달에 참여하는 인자들의 과잉 또는 결핍 생성에 의해 질병이 야기될 수 있다. 따라서, 키나제 활성의 선택적인 억제는 질병 치료를 위한 신약 개발의 유익한 표적이 될 수 있다.
MLK3는 mixed lineage kinase(MLK) family중 하나로, 암세포의 증식 및 생존에 중요한 역할을 하는 MAP kinases(특히, JNK)를 다양한 신호전달체계를 활용하여 조절할 수 있다.
이 외에도 최근 MLK3의 효소 활성을 억제하는 화합물 개발을 통해 암, 바이러스 감염 질환, 파킨슨병, 비알코올성지방간염 등의 치료제로 개발하고자 하는 다수의 연구들이 진행되고 있다(Chadee, D. N., Can J Physiol Pharmacol., 91(4), 268-274, 2013; Rattanasinchai, C. et al., Cancers (Basel)., 8(5), 51, 2016; Xu, H. et al., J Virol., 93(18), e00758-19, 2019; Saminathan, P. et al., J Neuroimmune Pharmacol., 14(1), 44-51, 2019; Goodfellow, V. S. et al., J Med Chem., 56(20), 8032-8048, 2013; Jiang, J. X. et al., Liver Int., 34(8), 1131-1132, 2014; Tomita, K. et al., JCI Insight., 2(15), 94488, 2017; Ibrahim, S. H. et al., Liver Int., 34(3), 427-437, 2014; Parkinson Study Group PRECEPT Investigators, Neurology, 69(15), 1480-1490, 2007; Kline, E. M. et al., Exp Neurol., 318, 157-164, 2019).
본래 조혈 전구세포로부터 클로닝된 조혈 전구세포 키나제 1(HPK1)은 많은 MAP 키나제 키나제 키나제 키나제(MAP4K) 계열이고, 이는 MAP4K1/HPK1, MAP4K2/GCK, MAP4K3/GLK, MAP4K4/HGK, MAP4K5/KHS 및 MAP4K6/MINK를 포함한다(Hu, M.C., et al., Genes Dev, 1996. 10(18): p. 2251-64). HPK1은 T 세포, B 세포, 대식세포, 수지상세포, 호중구 및 비만 세포와 같은 조혈 세포에서 주로 발현되기 때문에 특히 흥미가 있다(Hu, M.C., et al., Genes Dev, 1996. 10(18): p. 2251-64; Kiefer, F., et al., EMBO J, 1996. 15(24): p. 7013-25). HPK1 키나제 활성도는 T 세포 수용체(TCR)(Liou, J., et al., Immunity, 2000. 12(4): p. 399-408), B 세포 수용체(BCR)(Liou, J., et al., Immunity, 2000. 12(4): p. 399-408), 형질전환 성장 인자 수용체(TGF-βR)(Wang, W., et al., J Biol Chem, 1997. 272(36): p. 22771-5; Zhou, G., et al., J Biol Chem, 1999. 274(19): p. 13133-8), 또는 Gs-커플링된 PGE2 수용체(EP2 및 EP4)(Ikegami, R., et al., J Immunol, 2001. 166(7): p. 4689-96)의 활성화 시에 유도되는 것으로 제시되었다. 그와 같이, HPK1은 각종 면역 세포의 다양한 기능을 조절한다.
HPK1은 각종 면역 세포의 기능을 조절함에 있어서 중요하며, 자가면역 질환 및 항종양 면역에 연루되어 왔다(Shui, J.W., et al., Nat Immunol, 2007. 8(1): p. 84-91; Wang, X., et al., J Biol Chem, 2012. 287(14): p. 11037-48). HPK1 넉아웃 마우스는 실험적 자가면역 뇌척수염(EAE)의 유도에 더욱 민감하였다(Shui, J.W., et al., Nat Immunol, 2007. 8(1): p. 84-91). 인간에서, HPK1은 건선성 관절염 환자의 말초 혈액 단핵 세포 및 전신 홍반 루푸스(SLE) 환자의 T 세포에서 하향 조절되었다(Batliwalla, F.M., et al., Mol Med, 2005. 11(1-12): p. 21-9). 이들 관찰은, HPK1 활성도의 감쇠가 환자의 자가면역에 기인될 수 있다. 또한, HPK1은 또한 T 세포-의존적 기전을 통해서 항종양 면역을 제어할 수 있다. PGE2-생산 폐 암종 종양 모델에서, 종양은 야생형 마우스에 비해서 HPK1 넉아웃 마우스에서 더욱 느리게 발달하였다(US 2007/0087988 참조). 또한, HPK1 결핍 T 세포의 입양 전달이 야생형 T 세포보다 종양 성장 및 전이를 제어함에 있어서 더욱 효과적이었다는 것을 제시하였다(Alzabin, S., et al., Cancer Immunol Immunother, 2010. 59(3): p. 419-29). 마찬가지로, HPK1 넉아웃 마우스로부터의 BMDC는 야생형 BMDC에 비해서 루이스 폐 암종을 근절시키도록 T 세포 반응을 증가시키기 위하여 더욱 효과적이었다(Alzabin, S., et al., J Immunol, 2009. 182(10): p. 6187-94). 또한, HPK1의 높은 발현을 갖고 있는 암 환자는 낮은 발현을 보이는 암 환자에 비해 생존률이 낮다고 보고되었는데, 암세포 자체의 HPK1 발현을 억제하면 암의 성장이 억제되고, 또한 항암면역세포인 CD19 CAR-T, Her2 CAR-T, BCMA (B cell maturation antigen) CAR-T (키메라 항원 수용체 T 세포; Chimeric Antigen Receptor-modified T cell)등의 다양한 CAR-T세포에서 HPK1 발현을 억제하면, CAR-T의 항암 면역 능력이 증대되어 암 세포 증식 및 성장을 효과적으로 저해한다고 최근에 보고되었다(Si, J., et al., Cancer Cell, 2020, 38(4): p. 551-66). 이들 데이터는, 조혈 세포의 HPK1의 제한된 발현 및 면역 세포의 정상 발달에 대한 효과의 결여와 함께, HPK1이 항종양 면역을 증대시키기 위하여 우수한 약물 표적일 수 있는 것을 시사한다. 더불어, T 세포를 이용한 면역치료에서 가장 중요한 것은 생체외(ex vivo) 배양으로, 배양용기 상에서 많은 수의 양질의 T 세포를 빠른 속도로 증식시키는 기술로서(Dudley, ME., et al., Nat. Rev. Cancer, 2003, 3(9): p. 666-75), 조혈세포의 분화, 증식을 배양용기내에서 조절할 수 있는 기술이 병용된다면 면역치료를 위한 새로운 T 세포 배양 기술을 개발할 수 있다. 따라서, HPK1 활성도를 조절하는 새로운 화합물의 필요성이 있다.
한편, HPK1 저해 활성 및 MLK3 저해 활성을 갖는 아이소벤조퓨란-1(3H)-온 유도체 및 이를 포함하는 암, 바이러스 감염 질환, 파킨슨병, 비알코올성지방간염 또는 결핵 예방 또는 치료용 약학 조성물과 관련된 종래 선행문헌으로, 한국등록특허 제10-0832602호에는 MLK3 효소의 활성과 관련된 신규 다중고리 화합물 및 그의 용도에 대해 개시한 바 있다. 그러나, 본 발명 화학식 1 및 2와 같은 아이소벤조퓨란-1(3H)-온 유도체 및 상기 유도체의 HPK1 및 MLK3 저해 활성과 이로부터 암, 바이러스 감염 질환, 파킨슨병, 비알코올성지방간염 또는 결핵에 치료 가능함을 언급한 이전 보고는 없다.
이에 따라, 본 발명자들은 아이소벤조퓨란-1(3H)-온 유도체를 연구하는 과정에서, HPK1 저해 활성과 MLK3에 대한 저해 활성을 모두 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 아이소벤조퓨란-1(3H)-온 유도체 및 이의 용도를 제공하는 것으로, 보다 구체적으로는 HPK1 저해 활성 및 MLK3 저해 활성을 갖는 아이소벤조퓨란-1(3H)-온 유도체 및 이를 포함하는 암, 바이러스 감염 질환, 파킨슨병, 비알코올성지방간염 또는 결핵의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명은 하기 화학식 1, 2, 3 또는 4로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 광학이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2023005982-appb-img-000001
[화학식 2]
Figure PCTKR2023005982-appb-img-000002
상기 화학식 1 또는 화학식 2에서,
R1은 독립적으로 수소, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시이거나,
혹은, 두 R1과 R1이 인접한 C와 함께 3 내지 7원의 포화 스피로고리를 형성하며;
R2는 수소, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시이며;
R3은 수소, C1-C4 알킬, 할로 C1-C4 알킬, 히드록시 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로 C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시 C1-C4 알콕시, -COR4, -CONH2, -CONHR4, -CON(R4)2, -SO3H, 또는 -SO2R4이며;
R4는 치환 또는 비치환된 3-12각 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 3-12각 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 4-12각 아릴, 치환 또는 비치환된 4-12각 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 3-12각 시클로알킬 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 3-12각 헤테로시클로알킬 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 4-12각 아릴 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 4-12각 헤테로아릴 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 할로 C1-C4 알킬, 히드록시 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로 C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 알콕시 C1-C4 알콕시이고,
다시 여기서 상기 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 알킬은 수소로 결합될 수 있는 위치에 OH, NO2, NH2, CN, 할로겐, C1-C4 알킬, 할로 C1-C4 알킬, 히드록시 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로 C1-C4 알콕시 및 C1-C4 알콕시 C1-C4 알콕시로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환되며;
R5는 독립적으로 수소, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시이거나,
혹은, 두 R5과 R5이 인접한 C와 함께 3 내지 7원의 포화 스피로고리를 형성하며;
A는 O 또는 NH이며;
B는 O 또는 S이며;
X는 할로겐이며; 및
n은 0 내지 6의 정수; 이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 3 또는 화학식 4로 표시되는 화합물, 이의 광학이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
[화학식 3]
Figure PCTKR2023005982-appb-img-000003
[화학식 4]
Figure PCTKR2023005982-appb-img-000004
상기 화학식 3 또는 화학식 4에서,
R1은 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시이거나,
혹은, 두 R1과 R1이 인접한 C와 함께 3내지 7원의 포화 스피로고리를 형성하며;
R2는 수소, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시이며;
R3은 수소, C1-C4 알킬, 할로 C1-C4 알킬, 히드록시 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로 C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시 C1-C4 알콕시, -COR4, -CONH2, -CONHR4, -CON(R4)2, -SO3H, 또는 -SO2R4이며;
R4는 치환 또는 비치환된 3-12각 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 3-12각 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 4-12각 아릴, 치환 또는 비치환된 4-12각 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 3-12각 시클로알킬 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 3-12각 헤테로시클로알킬 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 4-12각 아릴 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 4-12각 헤테로아릴 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 할로 C1-C4 알킬, 히드록시 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로 C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 알콕시 C1-C4 알콕시이고,
다시 여기서 상기 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 알킬은 수소로 결합될 수 있는 위치에 OH, NO2, NH2, CN, 할로겐, C1-C4 알킬, 할로 C1-C4 알킬, 히드록시 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로 C1-C4 알콕시 및 C1-C4 알콕시 C1-C4 알콕시로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환되며;
R5는 독립적으로 수소, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시이거나,
혹은, 두 R5과 R5이 인접한 C와 함께 3 내지 7원의 포화 스피로고리를 형성하며;
A는 O 또는 NH이며;
B는 O 또는 S이며;
X는 할로겐이며; 및
n은 0 내지 6의 정수; 이다.
구체적으로, 상기 화합물은 5-((5-클로로-2-((1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-3,3-디메틸이소벤조퓨란-1(3H)-온 (화합물 1);
6-((5-클로로-2-((1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-3,3-디메틸이소벤조퓨란-1(3H)-온 (화합물 2); 및
5,5'-((5-클로로피리미딘-2,4-디일)비스(아자네디일))비스(3,3-디메틸이소벤조퓨란-1(3H)-온) (화합물 3);
로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 1, 2, 3 또는 4로 표시되는 화합물, 이의 광학이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
본 발명에서의 하기 용어는 달리 지시되지 않으면 하기 의미를 가진다. 정의되지 않은 임의의 용어는 당해 분야에서 이해되는 의미를 가진다.
상기 용어 "할로" 및 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도 치환기를 지칭하기 위해서 통상적인 의미로 사용된다.
상기 용어 “알킬”은 단일결합의 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소기를 의미한다. 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 1-메틸프로필 등이 있다.
상기 용어 “알콕시”는 단일결합의 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소가 결합된 산소기를 의미한다. 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, 1-메틸프로폭시 등이 있다.
상기 용어 "할로알킬"은 알킬기의 하나 이상의 수소 원자가 할로기로 대체된 알킬기를 나타내며, 알킬 및 할로기는 상기에서 개시된 바와 같다.
상기 용어 "할로알콕시"는 알콕시기의 하나 이상의 수소 원자가 할로기로 대체된 알콕시기를 나타내며, 할로 및 알콕시는 상기에서 개시된 바와 같다.
상기 용어 "알콕시알콕시"는 알콕시기의 하나 이상의 수소 원자가 또 다른 알콕시기로 대체된 알콕시기를 나타내며, 알콕시는 상기에서 개시된 바와 같다.
상기 용어 "시클릭" 및 "고리"는 치환되거나 치환되지 않을 수 있고/있거나 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않을 수 있고, 모노시클릭, 비시클릭(bicyclic) 또는 폴리시클릭일 수 있는 치환족 또는 방향족기를 지칭한다.
상기 용어 “시클로알킬”은 고리모양의 단일결합의 포화탄화수소기를 의미한다. 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 비시클로[3.1.1]헵틸, 스피로[4.5]데실, 스피로[5.5]운데실, 아다만틸 등을 들 수 있다.
상기 용어 “헤테로시클로알킬”은 N, O, 또는 S와 같은 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 고리모양의 단일결합의 포화탄화수소기를 말하며, 고리에 포함된 헤테로원자의 수 및 종류, 및 탄소수에 따라 아지리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 옥소피페리디닐, 모르포리닐, 피페라지닐, 옥소피페라지닐, 모르폴린일, 티오모르포리닐, 아제파닐, 디아제파닐, 옥사제파닐, 티아제파닐, 디옥소티아제파닐, 아조카닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 프탈라닐, 프탈라노일, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 옥사졸리디닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐 등이 있다.
상기 용어 “아릴”은 공유 파이 전자계를 가지고 있는 적어도 하나의 링을 가지고 있는 방향족치환체를 의미하며, 예를 들어 페닐, 나프틸, 안트릴, 비페닐, 트리페닐 등이 있다.
상기 용어 “헤테로아릴”은 N, O, 또는 S와 같은 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 방향족 고리화합물을 말하며, 고리에 포함된 헤테로원자의 수 및 종류, 및 탄소수에 따라 피리딜, 피롤릴, 피롤리디닐, 피리디닐, 퓨란일, 퀴놀리디닐, 인돌릴, 피리미디닐, 이미다졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 디벤조티오펜일, 디벤조푸라닐, 디벤조셀레노펜, 티오펜, 벤조푸란, 벤조티오페닐, 벤조셀레노페닐, 카르바졸일, 인돌로카르바졸일, 피리딜인돌일, 피롤로디피리딘일, 피라졸일, 이미다졸일, 트리아졸일, 옥사졸일, 티아졸일, 옥사디아졸일, 옥사트리아졸일, 디옥사졸일, 티아디아졸일, 피리딘일, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 옥사진일, 옥사티아진일, 옥사디아진일, 인돌일, 벤즈이미다졸일, 인다졸일, 인독사진일, 벤즈옥사졸일, 벤즈이속사졸일, 벤조티아졸일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 시놀린일, 퀴나졸린일, 퀴녹살린일, 나프티리딘일, 프탈라진일, 프테리딘일, 크산텐일, 아크리딘일, 펜아진일, 페노티아진일, 펜옥사진일, 벤조푸로피리딘일, 푸로디피리딘일, 벤조티에노피리딘일, 티에노디피리딘일, 벤조셀레노페노피리딘일 및 셀레노페노디피리딘일 등이 있다.
상기 용어 “시클로알킬알킬”은 알킬기로 치환된 시클로알킬기를 의미하며, 시클로알킬 및 알킬은 상기에서 개시된 바와 같다.
상기 용어 “헤테로시클로알킬알킬”은 알킬기로 치환된 헤테로시클로알킬기를 의미하며, 헤테로시클로알킬 및 알킬은 상기에서 개시된 바와 같다.
상기 용어 “아릴알킬”은 알킬기로 치환된 아릴기를 의미하며, 아릴 및 알킬은 상기에서 개시된 바와 같다.
상기 용어 “헤테로아릴알킬”은 알킬기로 치환된 헤테로아릴기를 의미하며, 헤테로아릴 및 알킬은 상기에서 개시된 바와 같다.
나아가, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유 할 수 있고, 라세미 형태 및 광학적인 활성 형태로 존재할 수 있다. 이러한 모든 화합물 및 부분입체이성질체는 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명에서 상기 약학적으로 허용 가능한 염이란 바람직한 생물학적 활성을 보유한 화학식 1, 2, 3 또는 4로 표시되는 화합물의 염 또는 복합체를 의미한다. 그러한 염의 예는 이에 한정되지 않지만, 무기산(예. 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산 등)으로 형성되는 산 부가 염, 및 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 호박산, 말산, 푸마르산, 말레산, 아스코르브산, 벤조산, 타닌산, 파모산, 알긴산, 폴리글루타민산, 나프탈렌 술폰산, 나프탈렌 디술폰산, 및 폴리-갈락투론산과 같은 유기산으로 형성된 염을 포함한다. 상기 화합물은 또한 당업자에게 알려진 약학적으로 허용 가능한 사차 염으로 투여될 수 있는데, 특히, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, -O-알킬, 톨루엔술포네이트, 메틸술포네이트, 술포네이트, 포스페이트, 또는 카르복실레이트(예를 들어, 벤조에이트, 숙시네이트, 아세테이트, 글리코레이트, 말리에이트(maleate), 말레이트(malate), 푸마레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 아스코르베이트, 시나모에이트, 만델로에이트 및 디페닐아세테이트)를 포함한다. 본 발명의 화학식 1, 2, 3 또는 4로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 수화물, 용매화물 및 프로드럭을 모두 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1, 2, 3 또는 4로 표시되는 화합물의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 디클로로메탄, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
또 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 화학식 1, 2, 3 또는 4로 표시되는 화합물, 이의 광학이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암, 바이러스 감염 질환, 파킨슨병, 비알코올성지방간염 또는 결핵의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것으로 상기 화학식 1, 2, 3 또는 4로 표시되는 화합물은 HPK1 및 MLK3를 모두 저해하는 활성을 가지고 있다.
또한, 상기 암은 폐암, 간암, 위암, 대장암, 방광암, 전립선암, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 갑상선암, 흑색종, 혈액암, 결장암, 비소세포성폐암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 소장암, 직장암, 자궁내막암, 질암, 고환암, 식도암, 담도암, 임파선암, 담낭암, 내분비선암, 부신암, 림프종, 다발성 골수종, 흉선종, 중피종, 신장암, 뇌암, 중추신경계종양, 뇌간신경교종 및 뇌하수체 선종으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나 특별히 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 바이러스 감염 질환은 지카바이러스(ZIKA virus), 후천성 면역결핍 증후군 바이러스(human immunodeficiency virus, HIV), 인플루엔자바이러스(influenza virus), 신종 인플루엔자A 바이러스(Influenza A virus subtype H1N1), 조류인플루엔자바이러스(avian influenza virus), 리노바이러스(rhinovirus), 아데노바이러스(adenovirus), 코로나바이러스(coronavirus), 파라인플루엔자바이러스(parainfluenza virus), 호흡기 합포체 바이러스(respiratory syncytial virus), 포진 바이러스(Herpesvirus, HSV), 로타바이러스(rotavirus) 및 간염바이러스로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 바이러스에 의해 감염되는 질환일 수 있으나 특별히 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 HPK1을 비롯한 키나아제 활성의 억제를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 1, 2, 3 또는 4로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 키나아제 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 1, 2, 3 또는 4로 표시되는 화합물과 항암제 약물을 병용투여를 포함하는 것을 특징으로 하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
상기 항암제는 탁산계 항암제, 항종양 알킬화제, 항종양 항대사산물, 항종양 항생제, 식물-유래 항종양제, 항종양 백금 컴플렉스, 항종양 캄프토테신 유도체, 항종양 키나제 억제제, 항종양 항체, 호르몬성 항종양제, 항종양 바이러스제, 혈관형성 억제제 중에서 선택될 수 있다.
상기 탁산계 항암제는 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 카바지탁셀이고,
상기 항종양 알킬화제는 질소 머스타드 N-옥사이드, 사이클로포스파미드, 이포스 파미드, 멜팔란, 부설란, 미토브로니톨, 카보쿠온, 티오테파, 라니무스틴, 니무스틴, 테모졸로미드 또는 카르무스틴이고,
상기 항종양 항대사산물은 메토트렉세이트, 6-머캅토푸린 리보사이드, 머캅토푸린, 5-플루오로우라실, 테가푸르, 독시플루리딘, 카모푸르, 시타라빈, 시타라빈 옥포스페이트, 에노시타빈, S-1, 겜시타빈, 플루다라빈 또는 페메트렉세드 이나트륨이고,
상기 항종양 항생제는 악티노마이신 D, 독소루비신, 다우노루비신, 네오카지노스타틴, 블레오마이신, 페플로마이신, 미토마이신 C, 아클라루비신, 피라루비신, 에피루비신, 지노스타틴 스티말라머, 이다루비신, 시롤리무스 또는 발루비신이고,
상기 식물-유래 항종양제는 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 에토포사이드, 소부족산, 도세탁솔, 파클리탁셀 또는 비노렐빈이고,
상기 항종양 백금 콤플렉스는 시스플라틴, 카보플라틴, 네다플라틴 또는 옥살리플라틴이고,
상기 항종양 캄프토테신 유도체는 이리노테칸, 토포테칸 또는 캄프토테신이고,
상기 항종양 키나제 억제제는 게피티니브, 이마티니브 또는 에를로티니브이고,
상기 항종양 항체는 세툭시마브, 베바시주마브, 리툭시마브, 베바시주마브, 알렘투주마브 또는 트라스투주마브이고,
상기 호르몬성 항종양제는 고세살린(goserelin), 류프로라이드(leuprolide) 또는 타목시펜(tamoxifen)이고,
상기 항종양 바이러스제는 임리직(Imlygic)이고,
상기 혈관형성 억제제는 아바스틴, 베바시주맙(bevacizumab), 라니비주맙(ranibizumab), 페갑타닙(pegaptanib), 아플리버셉트, 엑시티닙, 카보잔티닙, 아플리베르셉트, 브리바닙, 티보자닙, 라무시루맙 또는 모테사닙일 수 있으나 특별히 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 화학식 1, 2, 3 또는 4로 표시되는 화합물과 세포 치료제를 병용투여를 포함하는 것을 특징으로 하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
상기 세포 치료제는 림포카인 활성 살해세포(Lymphokine Activated Killer Cell, LAK), 수지상세포(Dendritic cell, DC), 자연살해(Natural Killer, NK)세포, 종양침윤 림프구(Tumor-Infiltrating Lymphocyte, TIL), 공학적 변형 T 세포 수용체 치료용 세포(Engineered T cell Receptor Therapy, TCR-T), 키메라 항원 수용체 T 세포(Chimeric Antigen Receptor-modified T cell, CAR-T), 키메라 항원 수용체 NK 세포(Chimeric Antigen Receptormodified NK cell, CAR-NK)중에서 선택될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 면역조절 세포치료제에 사용되는 치료용 세포를 생체외(ex vivo) 배양을 통해 면역 활성 증폭 세포로의 제조 또는 면역 세포 증폭 생산을 위한 화학식 1, 2, 3 또는 4로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 암을 가진 대상체의 치료 방법으로서, 유효량의 화학식 1, 2, 3 또는 4로 표시되는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 유효량의 상기 면역조절 세포치료제 또는 면역조절 제제 예컨대 관문 억제제 (예를 들면, 항-PD-1 항체, 항-CTLA4 항체 또는 항-PD-L1 항체) 또는 트립토판 산화의 억제제 (예를 들면 IDO1, IDO2 또는 TDO2 억제제)를 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 일반적으로 사용되는 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 적합한 형태로 제형화될 수 있다. “약학적으로 허용 가능”이란 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장 장애, 현기증 등과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 조성물을 말한다. 또한, 상기 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
상기 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토오스, 덱스트로즈, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아라비아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산프로필, 탈크, 스테아르산마그네슘 및 광물유를 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 안정화제, 결합제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 본 발명의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 미결정셀룰로오스, 수크로스 또는 락토오스, 저치환히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아르산마그네슘, 탈크 같은 활택제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 유동파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다. 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1, 2, 3 또는 4로 표시되는 아이소벤조퓨란-1(3H)-온 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 멸균되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질과 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다.
본 발명에 개시된 화학식 1, 2, 3 또는 4로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물은 쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다.
투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 주사에 의해 투여될 수 있다. 투여량은 치료받을 대상의 연령, 성별, 체중, 치료할 특정 질환 또는 병리 상태, 질환 또는 병리 상태의 심각도, 투여시간, 투여경로, 약물의 흡수, 분포 및 배설률, 사용되는 다른 약물의 종류 및 처방자의 판단 등에 따라 달라질 것이다. 이러한 인자에 기초한 투여량 결정은 당업자의 수준 내에 있으며, 일반적으로 투여량은 0.01㎎/㎏/일 내지 대략 2000㎎/㎏/일의 범위이다. 더 바람직한 투여량은 1㎎/㎏/일 내지 500㎎/㎏/일이다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
또한 본 발명의 상기 약학 조성물은 암, 바이러스 감염 질환, 파킨슨병, 비알코올성지방간염 또는 결핵의 예방 또는 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명은 아이소벤조퓨란-1(3H)-온 유도체 및 이의 용도에 관한 것으로, 상기 아이소벤조퓨란-1(3H)-온 유도체는 HPK1 저해 활성 및 MLK3 저해 활성을 갖는 아이소벤조퓨란-1(3H)-온 유도체 및 이를 포함하는 암, 바이러스 감염 질환, 파킨슨병, 비알코올성지방간염 또는 결핵 예방 또는 치료용 약학 조성물로 유용하게 사용가능하며, 또한, 본 발명의 아이소벤조퓨란-1(3H)-온 유도체는 항암제 약물 또는 세포 치료제와의 병용투여로 우수한 항암효과를 갖는 것을 특징으로 하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
도 1은 본 발명 화합물의 인간 난소암 세포주인 A2780세포주 및 cisplatin 저항세포주인 A2780/cis세포주에 대한 항암활성을 나타내는 결과이다.
도 2는 본 발명 화합물의 T세포 활성 증대 효과를 나타내는 결과이다.
이하 본 발명의 바람직한 실시예를 상세히 설명하기로 한다. 그러나 본 발명은 여기서 설명되는 실시예에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 오히려, 여기서 소개되는 내용이 철저하고 완전해지고, 당업자에게 본 발명의 사상을 충분히 전달하기 위해 제공하는 것이다.
<실시예 1. 아이소벤조퓨란-1(3H)-온 유도체 합성 및 물리화학적 특성 확인>
본 발명 화합물 1 내지 3의 합성과정 및 이의 물리화학적 특성은 다음과 같다.
화합물 1. 5-((5-클로로-2-((1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-3,3-디메틸이소벤조퓨란-1(3 H )-온
Figure PCTKR2023005982-appb-img-000005
Step 1: 2-(5-bromo-2-(hydroxymethyl)phenyl)propan-2-ol의 합성
Figure PCTKR2023005982-appb-img-000006
Et2O(30 ml) 중의 화합물 1-1 (6-브로모이소벤조푸란-1(3H)-온; 1.00 g, 4.69 mmol)의 용액에 질소를 5분 동안 충전한 다음 Et2O(4.69 ml, 14.1 mmol) 중의 3 M CH3MgBr을 0℃에서 20분간 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 방치하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 포화 NH4Cl(10 mL)로 켄칭하였다. 조 혼합물을 MC로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켜 화합물 1-2(1.15 g, 4.69 mmol)을 무색 오일로서 수득하였다.
Step 2: 5-bromo-3,3-dimethylisobenzofuran-1(3 H )-one의 합성
Figure PCTKR2023005982-appb-img-000007
THF(10 mL) 중 화합물 1-2(1.15 g, 4.69 mmol)의 용액에 85% 활성화된 MnO2(4.08 g, 46.9 mmol)를 첨가한 다음 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 7시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 잔류물을 농축하고, EA 및 Hex를 사용하여 연화처리하여 화합물 1-3(926 mg, 3.84 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다.
Step 3: tert-butyl (3,3-dimethyl-1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)carbamate의 합성
Figure PCTKR2023005982-appb-img-000008
Pd2(dba)3(57.0 mg, 0.0620 mmol) 및 Xantphos(36.0 mg, 0.0207 mmol)를 오븐 건조된 튜브에 첨가한 다음 진공하에 두고 질소로 재충전하고 무수 1,4-디옥산(2 mL), 화합물 1-3(500 mg, 2.07 mmol), tert-부틸 카바메이트(364 mg, 3.11 mmol)를 반응 튜브에 첨가하였다. Cs2CO3(1.35 g, 4.15 mmol)를 첨가한 후, 튜브를 밀봉하고 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용리액: Hex 중 30% EA)로 정제하여 화합물 1-4(250 mg, 0.901 mmol, 44%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Step 4: 5-amino-3,3-dimethylisobenzofuran-1(3 H )-one의 합성
Figure PCTKR2023005982-appb-img-000009
DCM(1.5 mL) 중 화합물 1-4(250 mg, 0.901 mmol)의 용액에 40% TFA를 첨가한 다음 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 포화 NaHCO3(aq.)로 염기성화하고, DCM(30 ml × 2)으로 추출하였다. 조 혼합물을 MPLC(용리액: Hex 중 15% EA)를 사용하여 정제하여 화합물 1-5(130 mg, 0.901 mmol, 81%)을 백색 고체로 수득하였다.
Step 5: 5-((2,5-dichloropyrimidin-4-yl)amino)-3,3-dimethylisobenzofuran-1(3 H )-one의 합성
Figure PCTKR2023005982-appb-img-000010
IPA(1.5 mL) 중 2,4,5-트리클로로피리미딘(100 mg, 0.545 mmol)의 용액에 DIPEA(114 uL, 0.654 mmol)를 첨가한 다음 교반하였다. 반응 혼합물에 화합물 1-5(116 mg, 0.654 mmol)을 첨가한 다음 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EA에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 회전 증발기를 사용하여 농축시켰다. 반응 혼합물을 MPLC(20% EA/Hex)를 사용하여 정제하여 화합물 1-6(46.0 mg, 0.142 mmol, 26%)를 백색 고체로서 얻었다.
Step 6: 5-((5-chloro-2-((2-(2,2,2-trifluoroacetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)-3,3-dimethylisobenzofuran-1(3 H )-one의 합성
Figure PCTKR2023005982-appb-img-000011
IPA(1 mL) 중 화합물 1-6(43.0 mg, 0.133 mmol) 용액, 화합물 1-7(35.6 mg, 0.146 mmol), PTSA(22.8 mg, 0.123 mmol)를 첨가한 다음 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭한 다음, EA(30 mL × 2)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 반응 혼합물을 MPLC(30% EA/Hex)를 사용하여 정제하여 화합물 1-8(34.0 mg, 0.0064 mmol, 48%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Step 7: 5-((5-chloro-2-((1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)-3,3-dimethylisobenzofuran-1(3 H )-one (화합물 1)의 합성
Figure PCTKR2023005982-appb-img-000012
THF/MeOH/H2O(1 mL) 중 화합물 1-8(30.0 mg, 0.0560 mmol)의 용액에 LiOH·H2O(2.37 mg, 0.0560 mmol)를 첨가한 다음 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl, NaHCO3(산/염기 후처리)를 사용하여 정제하여 화합물 1(19.0 mg, 0.0440 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.27 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 2.88 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.53-2.51 (m, 2H), 1.57 (s, 6H).
LC/MS : 436.39 [M+H]+
화합물 2. 6-((5-클로로-2-((1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-3,3-디메틸이소벤조퓨란-1(3 H )-온
Figure PCTKR2023005982-appb-img-000013
Step 1: 3,3-dimethylisobenzofuran-1(3 H )-one의 합성
Figure PCTKR2023005982-appb-img-000014
질소 하에 1구 둥근바닥 플라스크 내 THF(30 mL) 중 화합물 2-1 (이소벤조푸란-1,3-디온; 1.00 g, 6.75 mmol)의 교반된 용액에 Et2O 중 MeMgBr(3 M, 4.97 mL, 14.9 mmol)을 빙욕에서 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 150 mL의 HCl(10 wt%)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 생성된 용액을 2 × 100 mL의 EtOAc로 추출하고, 합한 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 고체를 여과하고 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/Hex(1:9)로 실리카 겔로부터 용리시켜 화합물 2-2(439 mg, 2.71 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다.
Step 2: 3,3-dimethyl-6-nitroisobenzofuran-1(3 H )-one의 합성
Figure PCTKR2023005982-appb-img-000015
H2SO4(1 mL) 중의 화합물 2-2 (3,3-디메틸이소벤조푸란-1(3H)-온; 33.0 mg, 0.206 mmol)의 용액에 질산(19.2 mg, 0.305 mmol)을 첨가한 다음, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 반응을 켄칭한 다음, EA(20 mL × 2)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시킨 다음 회전 증발기를 사용하여 증발시켜 화합물 2-3(41.2 mg, 0.203 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다.
Step 3: 6-amino-3,3-dimethylisobenzofuran-1(3 H )-one의 합성
Figure PCTKR2023005982-appb-img-000016
EA(5 mL) 중 화합물 2-3 (3,3-디메틸-5-니트로이소벤조푸란-1(3H)-온; 33.0 mg, 0.159 mmol)의 용액에 10% Pd/C(5 mg)를 첨가한 다음 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 필터로 여과한 다음, 증발기를 사용하여 증발시켜 화합물 2-4(28.2 mg, 0.159 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다.
Step 4: 6-((2,5-dichloropyrimidin-4-yl)amino)-3,3-dimethylisobenzofuran-1(3 H )-one의 합성
Figure PCTKR2023005982-appb-img-000017
IPA(1.5 mL) 중 2,4,5-트리클로로피리미딘(20.0 mg, 0.109 mmol)의 용액에 DIPEA(23.0 uL, 0.131 mmol)를 첨가한 다음 교반하였다. 반응 혼합물에 화합물 2-4 (6-아미노-3,3-디메틸이소벤조푸란-1(3H)-온; 20.3 mg, 0.114 mmol)을 첨가한 다음 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EA에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 회전 증발기를 사용하여 농축시켰다. 반응 혼합물을 MPLC(20% EA/Hex)를 사용하여 정제하여 화합물 2-5(33.9 mg, 0.109 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다.
Step 5: 6-((5-chloro-2-((2-(2,2,2-trifluoroacetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)-3,3-dimethylisobenzofuran-1(3 H )-one의 합성
Figure PCTKR2023005982-appb-img-000018
IPA(1 mL) 중 화합물 2-5(20.0 mg, 0.0620 mmol)의 용액에, 1-(6-아미노-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온(16.6 mg, 0.0680 mmol), PTSA(10.6 mg, 0.0620 mmol)를 첨가한 다음, 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭한 다음, EA(30 mL × 2)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 반응 혼합물을 MPLC(30% EA/Hex)를 사용하여 정제하여 화합물 2-6(20.6 mg, 0.0390 mmol, 63%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Step 6: 6-((5-chloro-2-((1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)-3,3-dimethylisobenzofuran-1(3H)-one (화합물 2)의 합성
Figure PCTKR2023005982-appb-img-000019
THF/MeOH/H2O(1 mL) 중 화합물 2-6(20.0 mg, 0.038 mmol)의 용액에 LiOH·H2O(4.74 mg, 0.113 mmol)를 첨가한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 산/염기를 반응시켜 화합물 2(9.5 mg, 0.0220 mmol)을 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.26 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.28-7.13 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.51 (s, 1H), 2.86 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.45-2.40 (m, 2H), 1.65 (s, 6H).
LC/MS: 434.43 [M-H]+
화합물 3. 5,5'-((5-클로로피리미딘-2,4-디일)비스(아자네디일))비스(3,3-디메틸이소벤조퓨란-1(3 H )-온)
Figure PCTKR2023005982-appb-img-000020
IPA(1.5 mL) 중 2,4,5-트리클로로피리미딘(100 mg, 0.545 mmol)의 용액에 DIPEA(114 uL, 0.654 mmol)를 첨가한 다음 교반하였다. 반응 혼합물에 화합물 1-5(116 mg, 0.654 mmol)을 첨가한 다음 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EA에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 회전 증발기를 사용하여 농축시켰다. 반응 혼합물을 MPLC(20% EA/Hex)를 사용하여 정제하여 화합물 3(34.0mg, 0.073 mmol, 13%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 7.97-7.88 (m, 2H), 7.83-7.75 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 1.70 (s, 6H), 1.66 (s, 6H).
<실험예 1. 본 발명 화합물의 MLK3 또는 HPK1에 대한 키나아제 활성 평가>
1-1. MLK3에 대한 키나아제 활성 억제 평가
MLK3에 대한 키나아제 활성 억제는 다음과 같은 방법으로 계산한다. 재조합 인간 MKK3 단백질을 반응액(8 mM MOPS pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 0.33 mg/mL myelin basic protein, 5 mM DTT, 10 mM Magnesium acetate, 45 uM [gamma-33P-ATP])에서 화합물과 혼합한 후 상온에서 40분간 반응시킨다. 이후, phosphoric acid가 0.5%가 되도록 넣어 반응을 종결시키고, 10 μl의 반응액을 P30 필터에 점적한다. 점적한 필터는 4분간 0.425% phosphoric acid 용액에서 씻는 과정을 4회 반복한 후, methanol에서 한번 더 씻은 후 말려서 scintillation counting을 통해 MLK3의 활성을 측정한다. 화합물이 들어가지 않은 군에서 나온 활성값을 100% of control로 정하여 화합물에 의한 MLK3 저해 정도를 환산한다. IC50값을 계산하기 위해서, 화합물은 최고 농도 1 uM부터 1/3씩 희석하여 총 9개의 농도로 처리하여 저해 정도를 평가하여 50% 억제되는 농도를 IC50값으로 정의한다.
1-2. HPK1에 대한 키나아제 활성 억제 평가
HPK1에 대한 키나아제 활성 억제는 다음과 같은 방법으로 계산한다. 재조합 인간 HPK1 단백질을 반응액(8 mM MOPS pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 0.33 mg/mL myelin basic protein, 10 mM Magnesium acetate, 15 uM [gamma-33P-ATP])에서 화합물과 혼합한 후 상온에서 40분간 반응시킨다. 이후, phosphoric acid가 0.5%가 되도록 넣어 반응을 종결시키고, 10 μl의 반응액을 P30 필터에 점적한다. 점적한 필터는 4분간 0.425% phosphoric acid 용액에서 씻는 과정을 4회 반복한 후, methanol에서 한번 더 씻은 후 말려서 scintillation counting을 통해 HPK1의 활성을 측정한다. 화합물이 들어가지 않은 군에서 나온 활성값을 100% of control로 정하여 화합물에 의한 HPK1 저해 정도를 환산한다. IC50값을 계산하기 위해서, 화합물은 최고 농도 1 μM부터 1/3씩 희석하여 총 9개의 농도로 처리하여 저해 정도를 평가하여 50% 억제되는 농도를 IC50값으로 정의한다.
1-3. MLK3 또는 HPK1에 대한 키나아제 활성 억제 결과
상기 실시예 1에서 합성한 본 발명 화합물 1 내지 3을 이용하여 MLK3 또는 HPK1에 대한 키나아제 활성 억제를 확인하고 이의 결과를 표 1에 나타내었다.
Figure PCTKR2023005982-appb-img-000021
결과를 나타낸 표 1을 참고하면, 화합물 1을 처리한 HPK1의 50% 억제농도(IC50)는 약 30 nM, 화합물 2 처리시의 IC50은 약 50 nM, 화합물 3 처리시의 IC50은 약 900 nM으로 나타났다. 또한 화합물 1을 처리한 MLK3의 50% 억제농도(IC50)는 약 140 nM, 화합물 2 처리시의 IC50은 200 nM으로 나타났다. 본 발명 아이소벤조퓨란-1(3H)-온 유도체 화합물은 낮은 농도(nM)에서의 HPK1 및 MLK3 동시 높은 저해 활성을 나타내었다.
<실험예 2. 본 발명 화합물의 항암효능 확인>
MLK3와 HPK1 키나아제 억제 화합물의 항암 활성은 인간 난소암 세포주인 A2780세포주 및 cisplatin 저항세포주 A2780/cis를 활용하여 다음과 같이 평가하였다. A2780, A2780/cis 세포를 96웰 플레이트에 웰당 4000개 세포로 배양하여 하루 안정화시키고, 상기 실시예 1에서 합성한 본 발명 화합물 1 내지 3을 10 μM부터 연속 희석하여 세포에 처리하여 준다. 화합물이 처리된 세포는 3일을 배양하고, CCK8 시약을 처리하여 세포 생존율을 측정하여 암세포가 50% 사멸한 농도를 GI50로 표현한다.
이의 결과를 나타낸 도 1을 참고하면, 화합물 1을 처리한 A2780 세포주의 50% 생장 억제농도(GI50)는 약 200 nM, 화합물 2 처리시의 GI50은 약 210 nM으로 나타났다. 또한 화합물 1을 처리한 A2780/cis 세포주의 50% 생장 억제농도(GI50)는 약 400 nM, 화합물 2 처리시의 GI50은 310 nM으로 나타났다. 본 발명 아이소벤조퓨란-1(3H)-온 유도체 화합물 1 내지 3은 암세포주인 A2780과 저항성 암세포주인 A2780/cis에서 모두 항암 효능을 갖고 있음을 확인하였다.
또한, 난소암이 아닌 다른 암세포주(혈액암, 유방암, 난소암, 폐암, 뇌암) 및 항암제 저항성 암세포주(doxorubicin 저항성 혈액암, K562/ADM; paclitaxel 저항성 유방암, MDA-MB-231/PTX)에서의 항암 활성도 관찰하였다. 본 발명 화합물의 항암 활성 효과를 표 2에 나타내었다.
Figure PCTKR2023005982-appb-img-000022
결과를 나타낸 상기 표 2를 참고하면, 화합물 1, 2 또는 3을 처리하면 다양한 암세포 및 항암제 저항성 암세포에서도 항암 활성을 갖고 있음을 확인하였다.
<실험예 3. 본 발명 화합물의 T세포 활성 증대 평가를 위한 IL-2 측정>
HPK1을 억제하여 T세포의 활성을 증대시킬 수 있음은 다음과 같은 실험을 통해 관찰하였다. 인간의 PBMC 세포를 96웰 플레이트에 웰당 2 X 105가 되도록 하고 상기 실시예 1에서 합성한 본 발명 화합물 1 내지 3을 3 μM부터 연속 희석하여 한시간 동안 전처리한다. 그 후, CD3/CD28 dynabead를 세포수와 1:1로 처리하여 6일 동안 배양한다. 배양 후 세포와 배지를 싸토리우스사의 human T cell activation cell and cytokine profiling kit를 이용하여 iQue 기기에서 측정한다. T세포 활성 증대 바이오마커로 활용되는 IL-2를 측정하였고 dynabead만을 처리한 positive control군을 100%으로 두고 결과 값을 계산한다.
이의 결과를 나타낸 도 2를 참고하면, 화합물 1 또는 2가 IL-2를 증가시키는 것을 볼 때, 해당 화합물은 T세포 활성 증대 활성을 갖고 있음을 알 수 있다.
또한, 본 발명 아이소벤조퓨란-1(3H)-온 유도체의 특징적인 HPK1 및 MLK3 억제활성은 종래 항암제 약물과의 병용 또는 면역조절 세포치료제에 사용되는 치료용 세포를 생체외(ex vivo) 배양시 병용투여를 통해 면역 활성 증폭 세포로의 제조 또는 면역 세포 증폭 생산할 수 있는 것을 확인하였으며 이로부터 상승적인 항암효과를 확인하였다.
<제제예 1. 정제의 제조>
본 발명 화합물 1 100 ㎎, 미결정셀룰로오스 100 ㎎, 유당수화물 60 ㎎, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 20 ㎎ 및 스테아르산마그네슘 2 ㎎을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<제제예 2. 캡슐제의 제조>
본 발명 화합물 1 100 ㎎, 미결정셀룰로오스 100 ㎎, 유당수화물 60 ㎎, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 20 ㎎ 및 스테아르산마그네슘 2 ㎎을 혼합한 후 통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<제제예 3. 주사제의 제조>
본 발명 화합물 1 10 ㎎, 주사용 멸균 증류수 적량 및 pH 조절제 적량을 혼합한 후 통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당(2 ㎖) 상기의 성분 함량으로 제조하였다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 광학이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2023005982-appb-img-000023
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2023005982-appb-img-000024
    상기 화학식 1 또는 화학식 2에서,
    R1은 독립적으로 수소, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시이거나,
    혹은, 두 R1과 R1이 인접한 C와 함께 3 내지 7원의 포화 스피로고리를 형성하며;
    R2는 수소, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시이며;
    R3은 수소, C1-C4 알킬, 할로 C1-C4 알킬, 히드록시 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로 C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시 C1-C4 알콕시, -COR4, -CONH2, -CONHR4, -CON(R4)2, -SO3H, 또는 -SO2R4이며;
    R4는 치환 또는 비치환된 3-12각 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 3-12각 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 4-12각 아릴, 치환 또는 비치환된 4-12각 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 3-12각 시클로알킬 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 3-12각 헤테로시클로알킬 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 4-12각 아릴 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 4-12각 헤테로아릴 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 할로 C1-C4 알킬, 히드록시 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로 C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 알콕시 C1-C4 알콕시이고,
    다시 여기서 상기 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 알킬은 수소로 결합될 수 있는 위치에 OH, NO2, NH2, CN, 할로겐, C1-C4 알킬, 할로 C1-C4 알킬, 히드록시 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로 C1-C4 알콕시 및 C1-C4 알콕시 C1-C4 알콕시로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환되며;
    R5는 독립적으로 수소, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시이거나,
    혹은, 두 R5과 R5이 인접한 C와 함께 3 내지 7원의 포화 스피로고리를 형성하며;
    A는 O 또는 NH이며;
    B는 O 또는 S이며;
    X는 할로겐이며; 및
    n은 0 내지 6의 정수; 이다.
  2. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 3 또는 화학식 4로 표시되는 화합물, 이의 광학이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2023005982-appb-img-000025
    [화학식 4]
    Figure PCTKR2023005982-appb-img-000026
    상기 화학식 3 또는 화학식 4에서,
    R1은 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시이거나,
    혹은, 두 R1과 R1이 인접한 C와 함께 3내지 7원의 포화 스피로고리를 형성하며;
    R2는 수소, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시이며;
    R3은 수소, C1-C4 알킬, 할로 C1-C4 알킬, 히드록시 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로 C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시 C1-C4 알콕시, -COR4, -CONH2, -CONHR4, -CON(R4)2, -SO3H, 또는 -SO2R4이며;
    R4는 치환 또는 비치환된 3-12각 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 3-12각 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 4-12각 아릴, 치환 또는 비치환된 4-12각 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 3-12각 시클로알킬 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 3-12각 헤테로시클로알킬 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 4-12각 아릴 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 4-12각 헤테로아릴 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 할로 C1-C4 알킬, 히드록시 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로 C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 알콕시 C1-C4 알콕시이고,
    다시 여기서 상기 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 알킬은 수소로 결합될 수 있는 위치에 OH, NO2, NH2, CN, 할로겐, C1-C4 알킬, 할로 C1-C4 알킬, 히드록시 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로 C1-C4 알콕시 및 C1-C4 알콕시 C1-C4 알콕시로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환되며;
    R5는 독립적으로 수소, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시이거나,
    혹은, 두 R5과 R5이 인접한 C와 함께 3 내지 7원의 포화 스피로고리를 형성하며;
    A는 O 또는 NH이며;
    B는 O 또는 S이며;
    X는 할로겐이며; 및
    n은 0 내지 6의 정수; 이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    5-((5-클로로-2-((1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-3,3-디메틸이소벤조퓨란-1(3H)-온 (화합물 1);
    6-((5-클로로-2-((1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-3,3-디메틸이소벤조퓨란-1(3H)-온 (화합물 2); 및
    5,5'-((5-클로로피리미딘-2,4-디일)비스(아자네디일))비스(3,3-디메틸이소벤조퓨란-1(3H)-온) (화합물 3);
    로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 1, 2, 3 또는 4로 표시되는 화합물, 이의 광학이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항 또는 제2항의 화학식 1, 2, 3 또는 4로 표시되는 화합물, 이의 광학이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암, 바이러스 감염 질환, 파킨슨병, 비알코올성지방간염 또는 결핵의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 암은 폐암, 간암, 위암, 대장암, 방광암, 전립선암, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 갑상선암, 흑색종, 혈액암, 결장암, 비소세포성폐암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 소장암, 직장암, 자궁내막암, 질암, 고환암, 식도암, 담도암, 임파선암, 담낭암, 내분비선암, 부신암, 림프종, 다발성 골수종, 흉선종, 중피종, 신장암, 뇌암, 중추신경계종양, 뇌간신경교종 및 뇌하수체 선종으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 암, 바이러스 감염 질환, 파킨슨병, 비알코올성지방간염 또는 결핵의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  6. 제4항에 있어서,
    상기 바이러스 감염 질환은 지카바이러스(ZIKA virus), 후천성 면역결핍 증후군 바이러스(human immunodeficiency virus, HIV), 인플루엔자바이러스(influenza virus), 신종 인플루엔자A 바이러스(Influenza A virus subtype H1N1), 조류인플루엔자바이러스(avian influenza virus), 리노바이러스(rhinovirus), 아데노바이러스(adenovirus), 코로나바이러스(coronavirus), 파라인플루엔자바이러스(parainfluenza virus), 호흡기 합포체 바이러스(respiratory syncytial virus), 포진 바이러스(Herpesvirus, HSV), 로타바이러스(rotavirus) 및 간염바이러스로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 암, 바이러스 감염 질환, 파킨슨병, 비알코올성지방간염 또는 결핵의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  7. HPK1을 비롯한 키나아제 활성의 억제를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항 또는 제2항의 화학식 1, 2, 3 또는 4로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 키나아제 활성을 억제하는 방법.
  8. 제1항 또는 제2항의 화학식 1, 2, 3 또는 4로 표시되는 화합물과 항암제 약물을 병용투여를 포함하는 것을 특징으로 하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 항암제는 탁산계 항암제, 항종양 알킬화제, 항종양 항대사산물, 항종양 항생제, 식물-유래 항종양제, 항종양 백금 컴플렉스, 항종양 캄프토테신 유도체, 항종양 키나제 억제제, 항종양 항체, 호르몬성 항종양제, 항종양 바이러스제, 혈관형성 억제제 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  10. 제1항 또는 제2항의 화학식 1, 2, 3 또는 4로 표시되는 화합물과 세포 치료제를 병용투여를 포함하는 것을 특징으로 하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 세포 치료제는 림포카인 활성 살해세포(Lymphokine Activated Killer Cell, LAK), 수지상세포(Dendritic cell, DC), 자연살해(Natural Killer, NK)세포, 종양침윤 림프구(Tumor-Infiltrating Lymphocyte, TIL), 공학적 변형 T 세포 수용체 치료용 세포(Engineered T cell Receptor Therapy, TCR-T), 키메라 항원 수용체 T 세포(Chimeric Antigen Receptor-modified T cell, CAR-T), 키메라 항원 수용체 NK 세포(Chimeric Antigen Receptormodified NK cell, CAR-NK)중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  12. 제11항의 면역조절 세포치료제에 사용되는 치료용 세포를 생체외(ex vivo) 배양을 통해 면역 활성 증폭 세포로의 제조 또는 면역 세포 증폭 생산을 위한 제1항 또는 제2항의 화학식 1, 2, 3 또는 4로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물.
  13. 암을 가진 대상체의 치료 방법으로서, 유효량의 제1항 또는 제2항의 화학식 1, 2, 3 또는 4로 표시되는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 유효량의 제11항의 면역조절 세포치료제 또는 면역조절 제제 예컨대 관문 억제제 (예를 들면, 항-PD-1 항체, 항-CTLA4 항체 또는 항-PD-L1 항체) 또는 트립토판 산화의 억제제 (예를 들면 IDO1, IDO2 또는 TDO2 억제제)를 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
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